BAB IPENDAHULUAN

Meskipun dianggap langka, Sindrom Conn atau aldosteronisme primer adalah kondisi medis yang ditandai dengan produksi berlebihan hormon aldosterone oleh kelenjar adrenal. Sindrom Conn merupakan salah satu penyebab dari hipertensi sekunder. Sindrom Conn diperkenalkan pertama kali pada tahun 1955 oleh Jerome W. Conn seorang endokrinologi dari Amerika di University Of Michigan pada tahun 1955. 30Berdasarkan data, awalnya diperkirakan bahwa aldosteronisme primer menyumbang kurang dari 1 % dari semua pasien dengan hipertensi sekunder . Data berikutnya, menunjukkan bahwa Sindrom Conn dapat menjadi latar belakang 5-15 % dari pasien dengan hipertensi sekunder. Prevalensi aldosteronisme primer mungkin lebih tinggi pada pasien yang memiliki tingkat kalium serum rendah, pada pasien yang berusia 30-50 tahun dan berjenis kelamin wanita. Beberapa laporan menunjukkan prevalensi yang lebih tinggi di Afrika Amerika, orang-orang asal Afrika asli dan orang kulit hitam lainnya. 30Diagnostic pada Sindrom Conn tidak mudah namun mengenali gejala sangat penting karena Sindrom Conn terkait dengan hipertensi sekunder sering dapat disembuhkan paling tidak dapat dikontrol secara optimal. Diagnosis meliputi 3 hal yaitu screening, konfirmasi diagnosis dan penentuan subtype spesifik dari aldosteronisme primer. 371. Meskipun penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa aldosteronomas adalah penyebab paling umum dari aldosteronisme primer (70-80%) kasus. Kemudian muncul penelitian baru menunjukkan bahwa prevalensi aldosteronisme karena idiopatik hiperplasia adrenal (IAH) lebih tinggi dari sebelumnya telah diyakini. Laporan-laporan ini merujuk bahwa IAH mungkin bertanggung jawab untuk sebanyak 75% kasus aldosteronisme primer. 34

BAB IISINDROM CONN

I. Kelenjar Adrenal

Gambar 1. Korteks adrenal menghasilkan beberapa hormon steroid, yang paling penting adalah kortisol, aldosteron dan androgen adrenal. Kelainan pada kelenjar adrenal menyebabkan endokrinopati yang klasik seperti sindroma Cushnig, penyakit Addison, hiperaldosteronisme dan sindroma pada hiperplasia adrenal kongenital. Sumber : Lecturer: Sakharova I.Ye. M.D.

Korteks adrenal terdiri dari daerah yang secara anatomi dapat dibedakan :1. Lapisan luar zona glomerulosa, merupakan tempat dihasilkannya mineralokorticoid (aldosterone), ysng terutama diatur oleh angiotensin II, kalium, dan ACTH. Juga dipengaruhi oleh dopamine, atrial natriuretic peptide (ANP) dan neuropeptides.2. Zona fasciculata pada lapisan tengah, dengan tugas utama sintesis glukokortikoid, terutama diatur oleh ACTH. Juga dipengaruhi oleh beberapa sitokin (IL-1, IL-6, TNF) dan neuropeptida3. Lapisan terdalam zona reticularis, tempat sekresi androgen adrenal (terutama dehydroepiandrostenedion [DHEA], DHEA sulfat dan androstenedion) juga glukokortikoid (kortisol and corticosteron). 37

II. Definisi Sindrom ConnSindrom Conn atau aldosteronisme primer adalah kondisi medis yang ditandai dengan produksi berlebihan hormon aldosterone oleh kelenjar adrenal. Kelenjar adrenal adalah kelenjar yang terletak pada puncak ginjal. Aldosteron adalah hormone yang mengatur kadar natrium, kalium, dan volume darah.30 Konsensus yang disusun oleh para ahli endokrinologi menganjurkan bahwa skrining aldosteronisme harus dikerjakan pada pasien: (1) Hipertensi stage 2 menurut JNC-7 (sistolik/diastolik >160-179/100-109 mmHg); (2) Pasien dengan hipertensi resisten; (3) Hipertensi dengan hipokalemia tanpa pencetus; (4) Hipertensi dengan massa adrenal; (5) Onset hipertensi atau kejadian serebrovaskular saat usia muda (< 40 tahun); (6) Pasien yang keluarganya pernah terdiagnosis hiperaldosteronisme.3 Kriteria (1) sampai (5) dapat ditemukan pada kasus Ny. DL, maka langkah selanjutnya adalah memeriksa kadar aldosteron, PRA dan menghitung rasio aldosteron: PRA.3,5III. EtiologiSindrom Conn dapat disebabkan karena hiperaktivitas dari satu ( unilateral) atau sepasang (bilateral) kelenjar adrenal. Unilateral disease disebabkan karena terdapat adenoma dan sedikit kasus disebabkan karena adrenal hyperplasia. Bilateral disease disebabkan karena hyperplasia kedua kelenjar adrenal. Gen keluarga dari aldosteronisme primer, dikenal dasar molekul GRA. GRA gen yang dihasilkan dari produk gen hibrida. GRA dan aldosteron sintetase gen yang biasanya terletak dekat satu sama lain pada kromosom 8 menyeberang untuk menciptakan produk gen hybrid baru. Gen hibrida ini terdiri dari urutan kortikotropin, responsif regulasi gen 11beta- hidroksilase (CYP11B1) dan dengan komponen struktural gen aldosteron sintetase (CYP11B2). 30Aldosteronomas sporadis muncul dari zona fasiculata. Hiperplasia sering terjadi dekat dengan adenoma. Hal ini menunjukkan bahwa respon proliferasi sel dalam zona ini hyperplasia. Perubahan kolonal dalam satu sel diyakini berlangsung, sehingga memberikan nidus untuk adenoma berkembang (Ambar dan Hanna, 2010).Terdapat enam subtipe hiperaldosteronisme primer, namun tidak semuanya dihubungkan dengan tumor adrenal. Secara histologi, sel-sel korteks adrenal yang fungsional bisa normoplasia, hiperplasia maupun neoplasia (benigna maupun maligna).1,2 Sebagian besar kasus (~90%) hiperaldosteronisme primer terjadi karena adanya hiperplasia adrenal pada idiopathic hyperaldosteronism (IHA) dan APA (tabel 1), kebanyakan adalah kasus sporadis.2 Tabel 1. Subtipe aldosteronisme primer.No.KLASIFIKASI PREVALENSI KASUS

1.Bilateral idiopathic hyperplasia (IHA) 65 70%

2. Aldosterone-producing adenoma (APA)30 35%

3. Hiperplasia adrenal unilateral2%

4. Aldosterone-producing adrenocortical carcinoma +10 HU) berhubungan dengan kandungan lemak yang lebih rendah seperti pada lipid-poor adenoma (10-40% adenoma) Jika massa adrenal > +10 HU, penghitungan washout setelah 10 menit penyengatan kontras intravena menunjukkan washout > 50% terjadi pada lesi benigna (adenoma).Tabel 3. Karakteristik pasien pada tiga penelitian aldosteronoma.Lee dkk., 2009 Giachetti dkk., 2009Omura dkk., 2006

MikroadenomaMakroadenoma

Pasien (n)25422742

Usia (tahun)429.2501154105211

Durasi hipertensi (tahun)4.55.28.311Tidak ada dataTidak ada data

SBP (mmHg)17521.9156241771817919

DBP (mmHg)10715.5100151011310111

Na (mMol/L)1432.71432.4Tidak ada dataTidak ada data

K (mMol/L)2.50.73.350.443.70.43.30.7

K+ Urin (mMol/24 jam)Tidak ada data54.417.3Tidak ada dataTidak ada data

Aldosteron (ng/dL)49.417.651.132.918.67.626.214.7

PRA (ng/mL per jam)0.50.350.3 (0.20.6)0.40.30.30.3

RasioTidak ada data105 (67186)8985191165

Ukuran adenoma (mm)196 (1235)219 (848)< 7 7

Sumber: Lee PH, et al. Acta Nephrol 2009; Omura M, et al. Hypertens Res 2006; Giacchetti G. Eur J Endocrinol 2009.Secara makroskopik, adenoma adalah massa soliter yang berbatas tegas, memiliki tepi yang memisahkan dengan korteks adrenal disekitarnya namun tidak berkapsul. Tepi jaringan tumor dapat terbentuk dari jaringan ikat jarang yang membentuk pseudokapsul. Tumor berwarna kuning jingga oleh karena kaya simpanan lemak (terutama kolesterol), sumber sintesis hormon korteks adrenal. Ukuran tumor bervariasi, namun jika massa tumor didapati > 100 gram harus secara seksama dievaluasi sebagai tampilan malignansi.11,15 Lebih lanjut lagi, Omura dkk. melakukan pembedaan dari gambaran histopatologi, aldosteronoma dengan nodul yang kecil (diameter < 7 mm) memiliki gambaran klinis yang lebih baik, hipokalemia lebih ringan dan tekanan darah meningkat namun tidak setinggi kelompok populasi makroadenoma (diameter 7 mm). Pemeriksaan hormonal juga tampaknya memiliki perbedaan antara dua subtipe aldosteronoma, yakni mikro dan makroadenoma.16Secara mikroskopik, arsitektur sel tumor terdiri atas sel-sel yang menyerupai sel pada zona glomerulosa atau fasikulata (clear cell) atau campuran keduanya, tersusun seperti jaring, trabekula atau berkelompok.15 Beberapa adenoma menunjukkan pleomorfisme nukleus karena proses degeneratif berupa lesi kistik. Jarang ada nekrosis dan perdarahan.17 Karena pasien ini telah mendapat diterapi dengan spironolakton, sel tumor dan zona glomerulosa dapat mengandung badan inklusi eosinofilik intrasitoplasma, disebut spironolactone bodies seperti diperlihatkan pada gambar 2d.15bca

d

Gambar 2. Adenoma korteks adrenal sebagai penyebab sindrom Conn. (a) Aldosteronoma, tumor berwarna kuning-jingga. (b) Tumor hampir seluruhnya terdiri atas sel dengan sitoplasma yang jernih (clear cell). (c) HIstopatologi adenoma: Pada sisi kiri atas gambar, sel-sel adrenal menyerupai zel zona fasikulata. Pada bagian bawah, sel-sel menyerupai sel zona glomerulosa. Tampak sel hibrida yang memiliki gambaran keduanya. (d) Spironolactone bodies. Struktur eosinofilik yang tersebar dan berlapis-lapis pada sekelompok sel dengan sitoplasma yang eosinofilik. Sumber: Erickson LA. Endocrine pathology. 2011; McNicol AM. Semin Diagn Pathol 2013.

IV.2. Karsinoma Korteks AdrenalKarsinoma korteks adrenal menurut World Health Organization (WHO) adalah tumor maligna yang berasal dari korteks adrenal. Kasus karsinoma primer dari adrenal dilaporkan sangat jarang; prevalensi diestimasi 12 diantara 1.000.000 populasi umum. Karsinoma korteks adrenal agak lebih sering dilaporkan pada wanita dan menunjukkan distribusi bimodal dengan dua puncak insidensi, dekade pertama dan dekade kelima kehidupan.15,18 Presentasi klinis tergantung besarnya tumor dan status fungsional tumor. Biasanya karsinoma non-fungsional ditemukan pada tahap agak lanjut dari perjalanan penyakitnya, kecuali kanker fungsional mungkin gejala hormonal dapat timbul lebih awal dari efek pendesakan lokal dan metastasisnya.18 Kemungkinan 10-18% karsinoma korteks adrenal sudah bermetastasis saat terdiagnosis. Lokasi metastasis yang dilaporkan antara lain vena kava inferior (3%), liver dan diafragma (3%), liver (6%) dan kelenjar getah bening (6%).19 McNicol melaporkan insidens tumor yang fungsional dilaporkan pada rentang 24 75% kasus, berkaitan dengan sekresi prekursor glukokortikoid, mineralokortikoid, androgen dan/atau estrogen.11 Tumor fungsional lebih sering pada wanita sedangkan tumor non-fungsional lebih predominasi pada pria yang umumnya bermanifestasi sebagai massa abdomen.4,15,16 Karsinoma korteks adrenal sering aktif memproduksi beberapa hormon adrenal sekaligus (35%), sebagai sindrom Cushing (30%), sindrom virilisasi (22%) dan feminisasi pada pria (10%).17 Karsinoma korteks adrenal yang memproduksi mineralokortikoid sangat jarang, diperkirakan menyumbang sebesar 2-2.5% kasus hiperaldosteronisme primer.10,17 Pada pasien-pasien yang datang dengan hiperaldosteronisme seperti pada kasus yang dipresentasikan, filosofinya tetap harus menyingkirkan kasus malignansi yang persentasenya sangat kecil namun prognosisnya buruk. Karsinoma korteks adrenal adalah tumor agresif, Erickson menyebutkan harapan hidup 5 tahun hanya 25%.15 Penurunan berat badan > 10 pon dalam tempo 3 bulan juga salah satu kriteria klinis malignansi,15 merupakan temuan negatif pada kasus ini.Lesi benigna dan maligna dapat dibedakan berdasarkan ukuran dan berat tumor, dimana tumor maligna biasanya lebih besar dibandingkan tumor benigna.9 Karsinoma dapat menginvasi secara lokal atau bermetastasis, diameternya biasanya lebih dari 6 cm dengan area nekrosis dan nukleus pleiomorfik (Gambar 3). Jika ditimbang beratnya lebih dari 100 gram. Kemungkinan karsinoma adrenal primer pada sebuah tumor < 4 cm adalah ~2% dan 6% pada pasien dengan tumor 4-6 cm. Risiko melonjak sampai lebih dari 25% pada ukuran tumor > 6 cm. Terdapat beberapa seri laporan kasus melaporkan karsinoma berukuran kurang dari 5 cm dengan berat tumor < 50 gram, insidensinya yang berkisar 2.0% sampai 46.7%.15,17 Kebanyakan karsinoma non-fungsional sudah sedemikian besar saat pertama kali ditemukan karena tidak bergejala sampai efek mekanis pendesakan atau metastasis ke organ terjadi. Karsinoma yang fungsional biasanya memiliki ukuran yang lebih kecil saat presentasi karena manifestasi gejala hormonal. 17 Seccia dkk. mengamati semua kasus karsinoma korteks adrenal (n=58) yang dilaporkan sejak kasus pertama karsinoma pada tahun 1955 dengan klinis hiperaldosteronisme. Diameter tumor rata-rata adalah 70 mm, dengan rentang yang terkecil 25 mm dan paling besar 150 mm. Dari observasi tersebut, kadar aldosteron plasma biasanya meningkat sangat tinggi sampai 14 kali lipat, tekanan darah sangat tinggi (1884 / 1112 mmHg) dan hipokalemia berat hampir pada semua kasus (rerata kadar kalium 2.300.08 mMol/L).18 Gejala yang berprogresi secara cepat dan kadar hormon yang sangat tinggi memberi sugesti malignansi.10,19Membedakan adenoma dari karsinoma secara klinis memang sangat sulit. Ukuran dan berat tumor merupakan penentu utama malignansi yang secara tradisional telah lama dipergunakan, namun batasan yang ideal belum ditentukan.15 Dari pencitraan, karsinoma digambarkan sebagai tumor yang cukup besar (> 6cm) dengan tepi yang tidak teratur, disertai densitas dan penyengatan kontras yang heterogen. Densitas karsinoma pada CT tanpa kontras biasanya > +25 HU dan menunjukkan washout kontras lambat setelah injeksi kontras intravena.12 Jika mengesampingkan ukuran tumor, Proye dkk. menguraikan tampilan-tampilan berikut yang sangat sugestif akan karsinoma primer korteks adrenal:17Tabel 4. Karakteristik karsinoma korteks adrenalKRITERIAKARAKTERISTIK

KLINIS Onset penyakit terjadi secara tiba-tiba Disertai demam Nyeri abdomen Massa abdomen Obstruksi atau kompresi vena kava inferior Mixed secretion Perubahan androgenik Sindrom feminisasi pada pria

BIOKIMIAWI Produksi ketosteroid urin > 30 40 mg/hari Kadar DHEA meningkat (80%) Sekresi pregnenolon dan 18-hidroksilase (hormon prekursor inaktif)

PENCITRAAN (CT) Kalsifikasi Bentuk linea buruk, kasar pada kurang lebih seperempat permukaan tumor. Kadang tampak tonjolan-tonjolan (prominent bud). Terdapat area nekrosis Limfadenopati aorto-kava Terdapat bukti invasi local

Sumber: Proye CAG, et al. Adrenal glands: Diagnostic aspects and surgical therapy. Springer. 2005.Secara makroskopik, karsinoma korteks adrenal memperlihatkan massa tumor yang besar. Tumor dapat berwarna merah muda sampai kekuningan, tergantung kandungan lemak dari sel tumor, berlobus-lobus dengan area fibrosis, nekrosis, perdarahan serta tampak invasi ke struktur sekitarnya. Karsinoma menunjukkan berbagai perubahan arsitektur dan pola pertumbuhan difus. Gambaran histologi dari malignansi antara lain invasi angiolimfatik dan kapsuler, nekrosis, peningkatan laju mitosis (>5 per LPB) dengan gambaran mitosis atipikal dan inti sel yang pleomorfik.15-1730 mabcd

Gambar 3. Karsinoma korteks adrenal. (a) Gambaran CT karsinoma korteks adrenal memperlihatkan kontur tumor yang ireguler dan nekrorsis ditengahnya. (b) Secara makroskopik, karsinoma korteks adrenal memperlihatkan area nekrosis dan hemorajik. (c) Inti sel yang atipikal, hiperkromatik dan pleomorfik. Sitoplasma tampak pucat.(d) Zona nekrosis pada karsinoma dengan latar belakan sel uniform dengan sitoplasma yang jernih. Sumber: Proye CAG, et al. Adrenal glands: Diagnostic aspects and surgical therapy. 2005; McNicol AM. Semin Diagn Pathol 2013.Tumor adrenal selalu dinilai secara histopatologi terhadap kemungkinan malignansi. Jika tidak ada metastasis, diagnosis biasanya karsinoma selalu dibandingkan dengan adenoma. Diagnosis histopatologi karsinoma dan pembedaannya dengan adenoma berdasarkan 9 kriteria: struktur nukleus, tingkat mitosis, mitosis atipikal, kurang dari 26% clear cells, arsitektur difus, invasi struktur intratumor sinusoidal, invasi pembuluh darah, invasi kapsul, dan nekrosis. Tumor yang menunjukkan setidaknya 3 tampilan morfologis dianggap sebagai karsinoma. Karsinoma sendiri memiliki beberapa varian tersendiri: karsinoma onkositik, miksoid karsinoma, varian sarkomatoid dan kasus karsinoma korteks adrenal pada pediatrik.15 Tidak setiap lesi dilakukan pemeriksaan imunohistokimia, terutama dikerjakan jika diagnosis karsinoma masih ambigu. Profil imunohistokimia yang spesifik untuk karsinoma korteks adrenal adalah ekspresi chromogranin A, keratin, inhibin, melan A, kalretin dan synaptophysin yang negatif, positif untuk Ki-67 dan p53.17,20 Aktivitas proliferasi yang dikaji dengan indeks Ki-67 biasanya lebih tinggi pada karsinoma dibandingkan adenoma. Indeks Ki-67 harus melebihi 3% pada karsinoma. p53 positif pada 50% karsinoma sedangkan pada adenoma hampir selalu negatif. Karsinoma juga biasanya mengekspresikan insulin-like growth factor-2 (IGF-2).11 Dalam prakteknya, pemeriksaan imunohistokimia umumnya diaplikasikan dalam diagnosis diferensial karsinoma korteks adrenal dari karsinoma sel renal, karsinoma hepatoselular, tumor medula adrenal dan metastasis sekunder.11,17Karsinoma korteks adrenal adalah tumor yang progresif dan besarnya tumor tetaplah prediktor sifat biologis tumor yang paling baik. Pada kasus ini, besar tumor relatif stabil pada 6 tahun evaluasi CT adrenal, sejak Juli 2008 sampai pemeriksaan ini pada April 2014 dan tidak ada penurunan berat badan. Jika tumor adalah malignansi, dalam kurun waktu 6 tahun perjalanan penyakit biasanya tumor sudah mengalami perubahan sifat dan bentuk disertai densitas tumor dari CT < +25 HU. Kemungkinan karsinoma tetap difikirkan karena ada tepi tumor yang ireguler dan terdapat limfadenopati aorta-kava.17-19 IV.3. Hiperplasia Korteks AdrenalJika hiperplasia adrenal bilateral merupakan penyebab 60% hiperaldoseronisme primer, kasus hiperplasia unilateral sangatlah jarang.2 Sejak kasus pertama dilaporkan oleh Ross pada tahun 1965, selanjutnya tidak sampai 50 kasus hiperaldosteronisme akibat hiperplasia adrenal unilateral pada literatur barat.21 Hiperplasia adrenal unilateral maupun bilateral juga mungkin memiliki tampilan yang mirip dengan adenoma adrenal pada pencitraan, jelas dari namanya bahwa hiperplasia bukanlah neoplasma. Hiperplasia adrenal merupakan pembesaran korteks adrenal, yang pada kasus hiperaldosteronisme, bagian yang terlibat adalah zona glomerulosa.15 Hiperplasia korteks adrenal dapat bersifat primer atau sekunder akibat perngaruh ACTH. Dari sonografi biasanya didapati korteks adrenal yang hipoekoik, bentuknya lebih besar dan memanjang namun masih mempertahankan bentuk aslinya. Terkadang juga hiperplasia ini memperlihatkan bentuk pembesaran nodular yang mirip dengan adenoma korteks adrenal.22 Tabel 5. Karakteristik pasien pada hiperplasia adrenal unilateralLaporan kasusWoo, 2000 Goh, 2007Iacobone, 2012

Pasien (n)13026

Usia (tahun)5249 (10-62)48.69.6

Rasio pria/wanitaPria1.7 / 117 / 9

SBP (mmHg)188170 (135-250)17126

DBP (mmHg)120110 (75-140)9717

K+ (mMol/L)2.62.8 (1.4-3.9)3.40.7

Aldosteron, mean (ng/dL)6538.66 (7.6 193.0)46.821.7

PRA (ng/mL per jam)< 0.2< 0.1 2.1Tidak ada data

RasioTidak ada dataTidak ada data140.4123.6

Ukuran tumor (mm)6Tidak ada data186

Letak tumorKiriKanan > KiriUnilateral 17:9

Sumber: Woo K, dkk. Rev Urol 2000; Goh BKP, World J Surg 2003; Iacobeone M, dkk. Surgery 2012.Dari pengamatan 35 pasien yang terbukti lateralisasi sekresi aldosteron melalui pemeriksaan adrenal venous sampling (AVS), hiperplasia adrenal hiperplasia mencakup 74.2% kasus (26 pasien) dan selebihnya adalah adenoma. Iacobone dkk. melaporkan perbedaan antara usia, jenis kelamin, ukuran massa adrenal dari pencitraan, kadar aldosteron, rasio aldosteron/PRA, kadar kalium serum dan tekanan darah pre-operatif antara hiperplasia adrenal dan adenoma.22 Perbedaan definitif adenoma dari hiperplasia tidak mungkin dengan cara teknik pencitraan (Gambar 4a). Temuan ini mungkin tidak tegas bahkan pada pemeriksaan histopatologi karena nodul hiperplastik dapat berkapsul. Evaluasi harus komprehensif dan mencakup ada tidaknya kapsul, tanda-tanda pertumbuhan yang luas dengan kompresi atrofi jaringan di sekitarnya, dan jumlah fokus, dengan nodul soliter yang agak menunjukkan adenoma dan yang beberapa hiperplasia. Pengambilan keputusan klinis secara signifikan dibantu dengan menemukan klinis kelebihan hormon yang unilateral dengan AVS.23ab

Gambar 4. Hiperplasia korteks adrenal unilateral. (a) Hiperplasia nodular difus korteks adrenal. (b) Penebalan zona glomerulosa secara difus. Sumber: Woo K, et al. Rev Urol 2000.IV.4.MielolipomaMielolioma adrenal adalah neoplasma non-epitelial yang secara makroskopik mengandung lemak adiposa dan jaringan hematopoetik.12 Mielolipoma paling sering didapatkan secara insidensial sebagai lesi soliter pada pencitraan atau otopsi. Kloos RT, dkk. melaporkan mielolipoma terhitung sebanyak 7 15% lesi adrenal. Tumor adrenal ini tidak pernah bertransformasi maligna dengan pertumbuhan tumor yang lambat. Jika mencapai ukuran yang sangat besar akan menyebabkan nyeri. Karena asalnya dari metaplasia sel retikuloendotelial, mielolioma tidak pernah aktif mensekresikan hormon kecuali pada beberapa laporan kasus pengecualian yang melaporkan hiperaldosteronisme karena mielolipoma.24,25 Beberapa laporan kasus mielolipoma menyebabkan perubahan fungsi endokrin seperti defisiensi 21-hidroksilase, sindrom Cushing, insufisiensi adrenal, feokromositoma, termasuk juga hiperaldosteronisme primer.24-27 Presentasi klinis lainnya terkait gejala sekunder karena perdarahan retroperitoneal, infark atau efek penekanan terhadap organ lain disekitarnya.24Mielolipoma adrenal paling sering dilaporkan angka kejadiannya pada dekade ke-5 sampai ke- 7 tanpa predileksi jenis kelamin tertentu. Prevalensi dan insidensinya belum pernah dipublikasikan karena kasusnya yang sangat jarang. Mielolipoma adrenal adalah tumor yang unilateral, mielolipoma adrenal kanan lebih sering dibandingkan yang kiri dengan rasio 3 : 2.1.28 Mielolipoma juga sering menyertai lesi utama seperti adenoma, feokromositoma atau hiperplasia adrenal.12 Ukurannya sangat bervariasi mulai dari sekecil 2 mm sampai ada mielolipoma yang dilaporkan 34 cm dengan berat 5.9 kg.27 Tampilan radiologis mielolipoma tergantung pada komponen lemak tumor. Pada ultrasonografi tampak hiperekoik jika mengandung komponen terutama lemak dan heterogen atau hipoekoik jika sel-sel mieloid yang mendominasi. Diagnosis dapat dibuat jika densitas CT scan mengkonfirmasi daerah redaman lemak (< -30 HU) dalam massa adrenal.12 Jarang tampak kalsifikasi dan biasanya berhubungan dengan perdarahan.25ortexabcd

Gambar 5. Mielolipoma adrenal pada wanita 63 tahun dengan hiperaldosteronisme. (a) Mielolipoma dengan penonjolan yang berwarna merah gelap. (b) Tampilan panoramik mielolipoma dengan fatty core pada pusat tumor dikelilingi oleh sel sumsum tulang. (c) Mikroskopik (pembesaan asli x100, pewarnaan HE) memperlihatkan sel lemak dengan korteks adrenal yang tersisa (Cortex). (d) Mikroskopik (pembesaran original x200, pewarnaan HE) menunjukkan sel lemak (f), seri mieloid (panah lurus), seri eritroid (panah berkurva) dan megakariosit (kepala panah). Sumber: Rao P, et al. Radiographics 1997; Erickson LA, Endocrine pathology 2011.Temino-Camarero dkk. dari Spanyol melaporkan kasus mielolipoma sebesar 12.5 cm dengan hiperaldosteronisme primer. Pasien berusia 54 tahun dengan klinis hipertensi yang refrakter walau telah menggunakan enam obat antihipertensi yang berbeda disertai hipokalemia. Aldosteron plasma 109 pg/dL dan renin yang tersupresi (0.13 ng/mL per jam), tidak berbeda dengan pemeriksaan hormonal pada adenoma maupun hiperplasia seperti diterakan pada tabel 3 dan tabel 5. Setelah adrenalektomi, tekanan darah lebih mudah dikendalikan hanya dengan dua obat dan kalium serum kembali normal.25 Kasus mielolipoma dengan klinis aldosteronisme memang biasanya berupa laporan kasus pengecualian dari mielolipoma yang umumnya tidak pernah mensekresikan hormon korteks adrenal. IV.5 Metastasis SekunderKalenjar adrenal yang kaya akan vaskularisasi memungkinkan penyebaran sel malignan dari tumor ditempat lain, yang paling sering berasal dari kegananan paru-paru (22.5%, kolon-rektum (13%), pankreas (13%), payudara (11%), prostat (11%), gaster (7%), kandung kemih (4%) dan ovarium (4%). Metastasis adrenal ditemukan pada 19-27% pasien yang sekarat karena karsinoma. Secara tipikal, metastasis sekunder akan cenderung melibatkan adrenal secara bilateral (56%) dan ukuran tumor > 3cm, namun bisa saja unilateral dengan ukuran yang bervariasi. Gambaran metastasis adrenal biasanya merupakan manifestasi metastasis lanjut dari tumor ditempat lain sebagai bagian dari metastasis sekunder dari banyak organ.29 Metastasis sering non-fungsional dan bilateral tapi ada beberapa laporan kasus metastases adrenal bersifat unilateral. Metastasis adrenal tidak pernah bermanifestasi sebagai hipersekresi hormon adrenal. Gejala endokrin yang dapat terjadi adalah insufisiensi adrenal (penyakit Addison) karena berkurangnya massa kelenjar yang fungsional jika lebih dari 90% kerusakan kedua adrenal. Biasanya pasien sudah meninggal oleh karena komplikasi tumor primer sebelum adrenal dirusak sedemikian hebat. Oleh karena itu, penyakit Addison sebagai manifestasi endokrin dari metastasis sangat-sangat jarang.29Jika setting klinis yang kita hadapi adalah pasien dengan suatu malignansi ekstra-adrenal, jika didapati tumor adrenal maka besar kemungkinan (50-70%) tumor tersebut adalah metastasis sekunder tanpa memandang besar atau lateralisasinya.7 Sebaliknya, Song dkk., dikutip dari Low dkk., melaporkan dari pemeriksaan 1.049 massa adrenal yang diperiksa (ukuran rata-rata tumor 2 cm, dengan rentang antara 0.4-8.2 cm) pada pasien tanpa riwayat kanker ekstra-adrenal, tidak menemukan satupun lesi adrenal tersebut merupakan tumor sekunder.12Tabel 6. Karakteristik pasien dengan adenoma, hiperplasia, karsinoma, mielolipoma

V. Patofisiologi Sindrom Conn

Gambar 6. Proses hipertensihttp://www.endocrine-abstracts.org/Aldosteron merupakan hormon yang mengatur darah dalam tubuh dengan merangsang ginjal untuk menahan natrium dan mengekskresikan kalium sehingga air akan diserap kembali oleh ginjal kembali ke dalam tubuh. Oleh karena ini juga aldosterone juga mengatur jumlah natrium dan kalium dalam darah. Pada penderita Sindrom Conn, aldosterone yang berlebihan di dalam tubuh menyebabkan natrium tertahan dan terlalu banyak kalium yang keluar melalui urin. Maka dari itu terjadi peningkatan cairan tubuh yang lebih dari normal dan peningkatan volume darah yang menyebabkan hipertensi. Ciri-ciri hipertensi pada Sindrom Conn adalah pasien sudah diberikan 4 varian obat atau lebih namun tekanan darah tidak turun. 31Pengeluaran kalium melalui urin menyebabkan kadar kalium darah berkurang. Peningkatan ekskresi kalium juga dipicu oleh peningkatan aliran cairan menuju tubulus distal. Hal ini mengakibatkan tubuh kekurangan kalium dan timbul gejala seperti lemas. 35Hipokalemi yang terjadi akan merangsang peningkatan ekskresi ion H di tubulus proksimal melalui pompa NH3+, sehingga reabsorbsi bikarbonat meningkat di tubulus proksimal dan kemudian terjadi alkalosis metabolik. Hipokalemi bersama dengan hiperaldosteron juga akan merangsang pompa H-K-ATPase di tubulus distal yang mengakibatkan peningkatan ekskresi ion H, selanjutnya akan memelihara keadaan alkalosis metabolik pada pasien ini. 35

VI. Gejala Sindrom ConnGejala Sindrom Conn meliputi :1. Hipertensi2. Retinopati hipertesi3. Berdebar-debar4. Poliuri5. Polidipsi6. Sering haus7. Lemas 8. Pusing9. Kelemahan otot10. Kesemutan di jariKelumpuhan sementara36VII. Penegakan diagnosis Sindrom Conn1. Serum Elektrolit Kenaikan kadar natrium Penurunan kadar kalium2. Asidosis metabolic3. Peningkatan kadar serum aldosteron4. Penurunan Renin325. Tabel 7. Perbedaan diagnostik IAH dan NeoplasmaPengukuranIAHNeoplasma / Hiperplasia

Serum 18- hydroxycorticosterone

100 ng/dL

CT scan

Normal kelenjar adrenal

Tumor (ukuran 15 ng/mL Aldosterone/renin rasio >50(setelah 2 jam konsumsi)Setelah konsumsi captopril, aldosterone >15 ng/mL Aldosterone/renin rasio >50(setelah 2 jam konsumsi)

Sumber : DE Wood. 2009. Conns Syndrom and hypertension. J Investig Med. 49:119-126.

VIII. Peatalaksanaan Sindrom Conn

Goal penatalaksanaan Sindrom Conn :1. Menormalkan tekanan darah 2. Spinorolacton 100-400 mg per hari3. Apabila ditemukan tumor pada kelenjar, maka kelenjar akan di buang dengan laparoscopy4. Apabila ditemukan adrenal adenoma, maka dilakukan eksisi (adrenalectomi unilateral) 5. Kebanyakan penyakit adrenal yang membutuhkan pembedahan dapat dilakukan secara minimal invasif (laparoskopi) teknik operasi. Adrenalektomi Laparoskopi adalah teknik pilihan untuk penyakit adrenal non-kanker, termasuk yang berikut: Sindrom Conn Tumor adrenal kortisol mensekresi (sindrom Cushing) Tumor adrenal Adrenalin (Pheochromocytoma) Hiperplasia adrenal primer Hiperplasia adrenal setelah gagal pengobatan penyakit Cushing Besar nonfunctioning tumor adrenal (