PREVOD ČLANKA:Tandon, R., Nasrallah, H.A., & Keshavan M.S. (2009). Schizophrenia, Part 4 - Just the facts. Clinical features and conceptualization. Schizophrenia Research, 110(1-3), 1-23.

Shizofrenija „samo činjenice“ Klinička svojstva i konceptualizacija

AbstraktIako je demencija prekoks ili šizofrenija u prošlom veku bila posmatrana kao jedinstvena

kategorija bolesti, definicije shizofrenije i njene granice nastavile su da se menjaju tokom ovog perioda. Menjanje koncepta šizofrenije bilo je pod uticajem dostupnih dijagnostičkih instrumenata i tretmana, sličnih poremećaja od kojih ih je bilo neophodno razlikovati, postojećih znanja i naučnih paradigmi. Postoji značajna heterogenost u etiopatologiji, simptomatologiji i toku šizofrenije. Šizofreniju karakteriše sklop pozitivnih, negativnih, kognitivnih, emocionalnih i motornih simptoma čija težina varira od pacijenta do pacijenta i kroz tok bolesti. Pozitivni simptomi obično počinju u adolescenciji ili u ranom odraslom dobu, i često im prethode negativni i kognitivni simptomi različite težine. Šizofrenija ima tendenciju da bude hronični poremećaj sa relapsima, nepotpunim remisijama i različitim stepenom oštećenja funkcionalnosti osobe i socijalne invalidnosti, često je komorbidna sa zloupotrebom supstanci, i povezana je sa skraćenim životnim vekom. Iako šizofrenija verovatno ne predstavlja jednu bolest sa jedinstvenom etiologijom ili patogenetski procesom, alternativni pristupi su do sada bili neuspešni u boljem objašnjavanju ovog sindroma ili njegovih komponenti. Simptomatologija, tok i etiopatološka heterogenost se može adekvatno rešiti korišćenjem dimenzionalnog pristupa psihopatologiji, kliničkog pristupa toku bolesti kao i rasvetljavanjem endofenotipova i markera nepredovanja bolesti. Ovo će omogućiti pristup ka dekonstrukciji šizofrenije na njene sastavne delove i razmatranje njenih komponenti na smisleniji način. Moguće implikacije za DSM-V i ICD-11 definicije šizofrenije su razmotrene u radu.

1. Uvod Iako je šizofrenija bila detaljno proučavana i opisivana kao kategorija bolesti u prošlom

veku, njena precizna klinička priroda i dalje je ostala nedefinisana. Od svog imenovanja kao demencije prekoks od strane Krepelina (1919) i šizofrenije od strane Blojlera, obe ove definicije su varirale. Čini se da je menjanje definicije šizofrenije ometalo istraživanje njene prirode. Nasuprot tome, utvrđeno je da samo bolje razumevanje šizofrenije može da dovede do preciznije definicije. U ovom članku ćemo razraditi osnovne kliničke odlike šizofrenije i diskutovati o njenim dijagnostičkim kriterijumima. Pošto definicija poremećaja i opis njegove prirode predstavljaju dva aspekta iterativnog procesa, počinjemo sa diskusijom njene definicije i nastavićemo sa trenutno važećim dijagnostičkim kriterijumima.

2. Evolucija koncepta šizofrenije od Krepelina do DSM-IV-TRNaša sadašnja konceptualizacija demencije prekoks i šizofrenije potiče iz radova

Krepelina (1919), Blojlera (1911) i Šnajdera (1959). Razlike u njihovim idejama o bazičnoj prirodi ove bolesti uzrokovale su razlike u definicijama shizofrenije tokom prošlog veka. Grisindžer (1861) je opisao fenomen pod kojim danas podrazumevamo hroničnu šizofreniju, kao posledicu primarnog poremećaja raspoloženja, i postulirao psihozu kao jedinstveni entitet. Heker

(1871) i Kalbaum (1874) su opisali katatoniju i hebefreniju kao distinktivne kategorije mentalne deterioracije (demencije). Falret (1854) je prethodno opisao cirkularno ludilo (sadašnji bipolarni poremećaj). Krepelin (1899, 1919) je uočio da postoji sličnost između osoba sa katatonijom, hebefrenijom i paranoidnom demencijom, na osnovu toga što počinju u adolescenciji ili ranom odraslom dobu sa tendencijom ka pogoršanju, i krajnjim ishodom u vidu demencije. On je odvojio ovaj poremećaj (koji je nazvao demencija prekoks) od cirkularnog ludila (koje je on nazvao manično depresivno ludilo), koje se odlikovalo epizodičnim tokom, odsustvom pogoršanja i povoljnijim ishodom. Krepelin je verovao da šizofrenija predstavlja jedinstvenu bolest sa jednom etiologijom i definisanom patologijom. Kako su dostupni metodi bili nedovoljni da se opiše etiologija i patologija on je naglašavao celu kliničnu sliku kako bi definisao ovaj entitet. Pod uticajem generalne pareze ludila (neurosifilisa ili tercijarnog sifilisa) čiji su prepoznatljiv tok i ishod bili povezani sa jasnim uzročnikom u vidu spirohete, Krepelin je smatrao da tok i ishod najbolje odvajaju psihijatrijske bolesti; dakle on je identifikovao šizofreniju na osnovu nastanka (u adolescenciji ili ranom odraslom dobu), toku (hroničnom ili deteriorirajućem) i ishodu (stalnih i opštih pogoršanja u mentalnim funkcijama). Iako je Krepelin priznao da demencija prekoks i manično depresivno ludilo mogu da koegzistiraju i da se oporavak može javiti i kod šizofrenije, njegovi početni stavovi su prevladali.

Eugen Blojler (1911) je definisao skup bazičnih ili fundamentalnih simptoma koje on smatra jedinstvenim za šizofreniju i koji se uvek pojavljuju u ovoj grupi bolesti. On je ustanovio da su tok i ishod promenljivi. On je verovao da suština šizofrenije nisu sumanure ideje i halucinacije (koje je on posmatrao kao dodatne simptome), već raspad različitih psihičkih funkcija koji vodi do njenih fundamentalnih simptoma u vidu gubitka asocijacija, inkongruentnog afekta, ambivalencije, autizma (Blojlerova 4A koji danas predstavljaju negativne simptome) koji su bili prisutni u svim slučajevima. Verovao je i da postoje i blaži slučajevi šizofrenije (jednostavne šizofrenije), koji su znatno proširili granice ovog poremećaja.

Jaspers (1946) je verovao da je oštećenje sposobnosti empatičke komunikacije osnovni defekt šizofrenije i da je nemogućnost razumevanja iskustva individue, jedinstvena karakteristika shizofrenije. Operacionalizujući ovaj koncept Kurt Šnajder (1959) je definisao 11 simptoma prvog ranga koji su proglašeni patognomoničkim – ovi simptomi se odnose na ono što danas zovemo pozitivnim simptomima. Vremenom, elementi nerazumljivosti i Šnajderov naglasak na formi pre nego na sadržaju prilikom definisanja psihoze su izbledeli i ovi simptomi nisu bili potvrđeni kao specifični za šizofreniju.

Postoje jasne razlike između tri stanovišta definisanja šizofrenije. Krepelin nije dao specifične kriterijume za dijagnozu (tj. kompletnu kliničku sliku), ali je naglasio tok i ishod. Nasuprot tome, i Blojler i Šnajder su ponudili specifične kriterijume, mada su njihovi kriterijumi bili vrlo različiti i fokusirali se na različite aspekte bolesti. Trenutna definicija šizofrenije (u ICD-10 i DSM-IV-TR) uključuje Krepelinovu hroničnost, Blojlerove negativne simpotme, Šnajderove pozitivne simptome.

Prateći evoluciju koncepta šizofrenije od 1920-ih, u prvih 40 godina nekoliko psihijatara kao što su Langfeldt (1960), Leonhardt (1957) i Kleist (1960) pokušali su da dodatno preciziraju Krepelinovu definiciju šizofrenije, ograničavanjem njegove dijagnoze na one sa trajnim oštećenjima, i razvijanjem detaljnog klasifikacijskog sistema različitih tipova psihoze. Napori u Evropi da se razdvoje prava šizofrenija i pseudo-šizofrenije ili šizofrenoformne psihoze, bili su primetni i u Sjedinjenim državama u vidu pokušaja da se razdvoji proces od reaktivne psihoze i da se odvoji dobra od loše prognoze šizofrenije. Jedina perspektiva sa dosta uticaja bila je Šnajderova, koji je razvijao Jeaspersove ideje, i definisao psihoze na osnovu neobičnih shizofrenih iskustava, nesvodljivih na raspoloženja, okolnosti ili prethodno iskustvo osobe.

Uprkos podacima koji ukazuju na njihove nespecifičnosti, Šnajderovi simptomi prvog ranga postali su osnova definicije šizofrenije. Do 1960-ih Blojlerova stanovišta su postalo dominantna u USA dok su Šnajderovi i Krepelinovi koncepti dominirali u ostatku sveta. Dok osma i deveta revizija međunarodne klasifikacije bolesti (ICD-8 i ICD-9) naglašavaju pozitivne simptome, hroničnost i loš ishod kao definišuće simptome šizofrenije, drugo izdanje DSM-a (DSM-II) definiše šizofreniju na osnovu gubitka ego granica. Ove razlike dovode do velike razlike u simptomima šizofrenije u USA i ostatku sveta, i ta činjenica je dramatično ilustrovana u američno-britanskoj studiji koja je utvrdila da pacijenti smešteni u mentalne bolnice u Njujorku i Londonu imaju slične simptome, ali da pacijenti smešteni u Njujorku imaju dva puta veću šansu da budu dijagnostikovani kao šizofreni nego oni u Londonu, gde dominira dijagnoza manično-depresivnog poremećaja. To je između ostalog dovelo i do sužavanja granica šizofrenije u DSM-III (1980). Pored toga, javila se hitna potreba za pouzdanošću, koja je dovela do uvođenja operacionalnih definicija kriterijuma šizofrenije. Dok je DSM-II dao najširu definiciju šizofrenije, DSM-III je dao najužu. Od DSM-III preko DSM-III-R do DSM-IV i sadašnje DSM-IV-TR, dolazi do umerenog proširenja granica šizofrenije, pre svega kao reakcije na previše usku definiciju u DSM-III. ICD kriterijumi su se menjali na isti način i kriterijumi za šizofreniju u ICD-10 i DSM-IV su slični. Ovi kriterijumi zahtevaju prisustvo psihotičnih simptoma koji moraju trajati minimalno mesec dana, uz isključivanje poremećaja raspoloženja, zloupotrebe supstanci, ili drugih organski uzrokovanih psihotičnih simptoma. Pored toga, DSM-IV-TR zahteva postojanje disfunkcionalnosti u socijalnom funkcionisanju u periodu dužem od šest meseci, koji isključuje pervazivne razvojne poremećaje (npr. autizam) kao objašnjenje postojećeg stanja.

Mnogi faktori su uticali na promene u konceptualizaciji šizofrenije tokom prošlog veka. Oni uključuju generacije novih istraživanja, novih podataka, dostupnost specifičnih tretmana ili nedostatka istog, poremećaje od kojih treba razlikovati šizofreniju, i preispitivanje kliničkih dilema tog perioda. Uzimajući u obzir naš trenutni stepen znanja o šizofreniji i ostale faktore postavlja se pitanje kako bi trebali konceptualizovati i definisati šizofreniju? Vrlo je verovatno da šizofrenija nije jedinstvena bolest sa nekoliko etioloških faktora i patofizioloških procesa koji su od značaja za njen razvoj. S obzirom da je gotovo izvesno da naš konstrukt šizofrenije obuhvata ne samo jednu već nekoliko bolesti, precizno definisanje „pojedinih bolesti“ unutar šizofrenije trenutno nije moguće. Da li postojeći konstrukt šizofrenije ima neku svrhu? Kako bismo je najbolje definisali i opisali? Pre nego što odgovorimo na ova pitanja razmotrićemo kliničke odlike šizofrenije.

3.Klinička slika shizofrenijeIako nema saglasnosti u vezi sa ključnim kriterijumima koji moraju da se zadovolje kako

bi se donela konačna dijagnoza shizofrenije, postoji široko slaganje oko uopštenih kliničkih kriterijuma shizofrenog sindroma. Tabela 1 sumira naša trenutna uverenja o kliničkoj slici shizofrenije. Ukratko ćemo raspravljamo o svakom kliničkom svojstvu (psihopatologiji, ishodu i toku), nakon čega ćemo da istražimo njihovo različito ispoljavanje (heterogenost).

3.1 Dimenzije ili domeni shizofrene psihopatologijeShizofrene poremećaje karakteriše raznolik sklop znakova i simptoma, koji uključuje

karakteristične distorzije mišljenja i opažanja, kognitivna oštećenja, motorne abnormalnosti, abuliju i apatiju, teškoće u komunikaciji i ograničenu emocionalnu ekspresiju. Ove abnormalnosti se najčešće klasifikuju na pozitivne, negativne, kognitivne, dezorganizovane, emocionalne i

motorne simptoma, sa različitim psihopatološkim ispoljavanjem kod različitih pacijenata tokom razvoja bolesti. Uz nekoliko razlika u postojećim istraživanjima, ovi klasteri simptoma su dobijeni kod velikog broja pacijenata, tokom različitih stadijuma shizofrenije, i uz korišćenje različitih kliničkih instrumenata (van der Does, 1993; Kitamura et al., 1995; Lenzenweger and Dworkin, 1996; Bell et al., 1998; Grube et al., 1998; Ratakonda et al., 1998; van Os et al., 1999; Nakaya et al., 1999; Lykouras et al., 2000; Peralta and Cuesta, 2001; Serretti et al., 2001; Scully et al., 2002; Drake et al., 2003; Loza et al., 2003; Alves et al., 2005; Murray et al., 2005; Klingberg et al., 2006; Tirupati et al., 2006; Villalta-Gil et al., 2006; Boks et al., 2007; Levine and Rabinowitz, 2007).

3.2 Pozitivni simptomiPozitivni simptomi obuhvataju narušeno testiranje realnosti, sumanute ideje, halucinacije i

ostale distorzije realnosti. Nekoliko vrsta sumanutih ideja mogu da se pojave i one mogu da variraju po stepenu uverenosti u njih i sistematičnosti, i po uticaju na funkcionisanje individue. Iako su sumanute ideje kontrole, ubacivanja misli, krađe i emitovanja misli (sve Schneiderovi simptomi prvog reda (Mellor, 1970) najčešće povezivane se shizofrenijom, persekutorne sumanute ideje i interpretativne sumanute ideje su najčešće. Niz drugih sumanutih ideja takođe može da se javi, a specifični sadržaj sumanutih ideja je pod uticajem životnih uslova i sociokulturnog okruženja osobe.

Halucinacije mogu da se jave u bilo kojem od pet čulnih modaliteta, iako su auditorne halucinacije najčešće. Glasovi koji razgovaraju međusobno ili komentarišu o pacijentu, smatraju se karakterističnim (Šnajderova lista simptoma prvog reda), ali preteći ili optužujući glasovi koji govore sa individuoom su češći. Iako nijedan simptom nije patognomoničan, bizarni sadržaj i neusklađenost psihotičnih simptoma sa afektom su dva elementa koja ukazuju na dijagnozu shizofrenije. Distorzija realnosti obeležava formalni početak shizofrenije (iako su patofiziološki procesi mogli da budu u toku mnogo pre), sa početkom pozitivnih simptoma generalno u adolescenciji i ranom odraslom dobu. Dopaminergička mezolimbička hiperaktivnost izgleda da stoji u osnovi pozitivnih simptoma, koji najviše reaguju na antipsihotike (Keshavan et al., 2008).

3.3 Negativni simptomiNegativni simptomi obuhvataju oštećenje ili gubitak određenih afektivnih i konativnih

funkcija. Ovo podrazumeva oštećenje u afektivnom doživljaju i ekspresiji, abuliju (gubitak motivacije), alogiju (siromašan govor), anhedoniju (nesposobnost doživljavanja zadovoljstva), avoliciju (nedostatak inicijative), apatiju (nedostatak interesovanja), i smanjeni socijalni nagon (Crow, 1980; Andreasen, 1982; Carpenter et al., 1988). Kako određeni etiološki faktori mogu da doprinesu ekspresiji negativnih simptoma u kontekstu shizofrenije, veoma je bitno da se razlikuju primarni od sekundarnih negativnih simptoma (Carpenter et al., 1988; Kirkpatrick et al., 2006), jer su primarni negativni simptomi fundamentalni kod shizofrene bolesti.

Sekundarni negativni simptomi su uzrokovani spoljašnjim faktorima povezanim sa shizofrenijom, kao što su sredinska deprivacija, neuroleptički tretmani i depresija. Smatra se da je samo subgrupa shizofrenih pacijenata manifestovala trajne primarne negativne simptome ili simptome deficita, i da je njihovo prisustvo razlikovalo shizofreniju sa deterioracijom od shizofrenije bez deterioracije (Carpenter, 2004). Iako je ova hipoteza bila od velike heurističke vrednosti, čini se da bi se deficit mogao bolje zamisliti kao dimenzija (“stepen deficita”) nego dihotomna baza za kategorizaciju dve subgrupe shizofrenije. Takođe, bilo je predloženo da

negativni simptomi specifični za shizofreniju, mogu da se razviju u jednoj od tri faza bolesti (premorbidnoj, psihotičnoj fazi i fazi deterioracije) i da je moguće da jedinstveni patognomonični mehanizmi stoje u njihovom razvoju (Tandon et al., 2000). Patofiziologija negativnih simptoma je slabo shvaćena (Keshavan et al., 2008) i ona ostaje relativno otporna na terapiju kao (Erhart et al., 2006; Stahl and Buckley, 2007).

3.4 Dezorganizacija mišljenja i ponašanjaFormalni poremećaj mišljenja se odnosi na fragmentaciju logičke, progresivne, ciljno

orijentisane prirode normalnih procesa mišljenja i može da varira u ozbiljnosti od relativno blagog tangencijalnog mišljenja do jake inkoherencije i salate od reči (Andreasen, 1979). Uključuje disocijaciju i neologizme (“pozitivni poremećaj mišljenja po formi”) i siromaštvo sadržaja misli, blok misli (“negativni poremećaj mišljenja po formi”). Hecker (1871) je dao prvi jasan opis “čudnog odstupanja od normalne logičke strukture rečenice sa frekventnim promenama u direkciji, koji može ili ne mora da vodi ka gubitku toka misli”.

Bleuler (1911) je smatrao da je poremećaj mišljenja po formi direktna ekspresija gubitka asocijacija i fundamentalni deficit u shizofreniji. Ovo je vodilo kao dugo održanom verovanju da je poremećaj mišljenja po formi specifičan za shizofreniju i prisutan kod svih osoba koje imaju ovaj poremećaj. Nijedna od ovih tvrdnji se nije održala, jer gubitak asocijacija postoji kod manjeg broja osoba sa shizofrenijom, i uopšte nije neobičan za maniju (Solovay et al., 1987). Dezorganizacija ponašanja (neadekvatan afekat ili specifičan neadekvatan način oblačenja) se često javlja paralelno sa poremećajem mišljenja po formi. Dezorganizovano mišljenje i ponašanje je nasledno (Shenton et al., 1989; Romney,1990), mnogo upadljivije tokom akutnog pogoršanja, relativno perzistentno i povezano sa lošim ishodom. Iako je velik broj kognitivnih oštećenja povezan sa poremećajem mišljenja po formi (Kerns and Berenbaum, 2002), tačni mehanizmi koji stoje u osnovi dezorganizacije i shizofrenije nisu jasni.

3.5 Emocionalni simptomi Oštećenja u doživljavaju i ekspresiji emocija je dugo bilo smatrano glavnim obeležjem

shizofrenije i često je, nekoliko godina prethodilo početku psihoze (Yung and McGorry, 1996; Hafner and an der Heiden, 1999). Suprotno ovim afektivnim oštećenjima (negativnim simptomima), shizofreni pacijenti češće manifestuju emocionalne simptome i imaju pojačano emocionalno uzbuđenje i reaktivnost, u sklopu sa pozitivnim simptomima - fenomen nazvan “emocionalni paradoks” shizofrenije (Aleman and Kahn, 2005). Depresija je česta kod shizofrenije, i može da bude deo prodromalne faze, faze sa naglašenim simtomima, da prati akutnu epizodu (postpsihotična depresija), ili može da se javi između psihotičnih egzacerbacija (Planansky and Johnston, 1978).

Naglašeni depresivni simptomi su prisutni kod većine shizofrenih pacijenata u nekom momentu tokom bolesti, mnogo su ozbiljniji kod onih sa komorbidnim poremećajima korišćenja psihoaktivnih supstanci, mogu da se jave u svakoj fazi bolesti, povećavaju se tokom akutne psihotične egzecerbacije i delimično nestaju paralelno sa psihotičnim simptomima, a doprinose težini shizofrene bolesti (Bartels and Drake, 1988; Sands and Harrow, 1999; Siris and Bench, 2003; Conley et al., 2007; Potvin et al., 2007). Nekoliko mehanizama može da objasni javljanje depresije u kontekstu shizofrene bolesti, npr.: da je integralni deo bolesti, da je njena pojava posledica razvitka uvida u bolest, može da bude posledica druge bolesti, kao što je komorbidna pojava teške kliničke depresije kod shizofrenije, ili može da bude posledica neželjenih efekata antipsihotika (neuroleptička disforija).

3.6. Motorički simptomi i katatoniaShizofreni pacijenti često manifestuju abnormalnosti i u stepenu i u prirodi psihomotorne

aktivnosti (Marsden, 1982). Usporenost psihomotorne aktivnosti je česta kod shizofrenije (Morrens et al., 2007), različito je povezana sa negativnim i depresivnim simptomima i ukazuje na loš ishod (Lehoux et al., 2003). Pojačana motorna aktivnost, često očigledno besciljna, češće je povezana sa pogoršanjem pozitivnih simptoma. Poremećaji psihomotorne aktivnosti mogu da variraju od jednostavnih izdvojenih pokreta u vidu poziranja, manirizma i stereotipija (Morrens et al., 2006), do mnogo komplikovanijih oblika pokreta koji su primetni u mnogim katatonim stanjima (Ungvari et al., 2007).Ove abnormalnosti kod shizofrenije su opisane mnogo pre uvođenja antipsihotika u 1950-tim i poremećaji nevoljnih pokreta su primetni kod jedne četvrtine pacijenata koji primaju ovu terapiju (Cortese et al., 2005; Honer et al., 2005; McCreadie et al., 2005).

Katatoni sindrom može da se pojavi u sklopu stupora ili egzaltacije i karakteriše ga eholalija, ehopraksija, automatska poslušnost, voštana savitljivost i ekstremni negativizam (Weder et al., 2008). U kontekstu hronične shizofrenije, prisustvo katatonih simptoma je povezano sa većom ozbiljnošću bolesti i više oštećenja (Ungvari et al., 2005; Bonnot et al., 2008). Povezanost sa poremećajima kretanja indukovanim antipsihoticima, takođe je primećena (McKenna et al., 1991). Pomenuti katatoni simptomi su postali dosta retki kao simptom shizofrenije u poslednjim decenijama (Stompe et al., 2002), i mnogo češće se viđaju u poremećajima raspoloženja (Taylor and Fink, 2003), zbog čega se smatra da katatonija možda nije deo srži psihopatologije kod shizofrenije (Taylor and Fink, 2003; Tandon and Maj, 2008). Iako su abnormalnosti dopamina bile implicirane, tačna neurobiološka osnova motoričkih poremećaja u shizofreniji nije razjašnjena. 3.7 Kognicija

Tokom poslednje decenija dolazi do eksplozije informacija koje naglašavaju bitnost prirode kognitivnih abnormalnosti kod shizofrenije. Iako je Kraepelin (1919), uveo termin “dementia praecox”, što bukvalno znači “kognitivno propadanje sa početkom u mladalaštvu”, kako bi objasnio poremećaj, Bleuler (1911) je ostao pri mišljenju da je kognitivno funkcionisanje u suštini neoštećeno u shizofreniji. Iako su intelektualni deficiti konstantno bili prisutni u izveštajima o shizofreniji u poslednjih pola veka (Johnstone et al., 1978), postojao je ograničen broj istraživanja ove teme sve do poslednje tri decenije. Zainteresovanost za ovu temu je bila podstaknuta nalazima o uvećanjima moždanih komora kod shizofrenih pacijenata (Johnstone et al., 1976), razvijanjem metoda neuropsihološkog testiranja i neuroimaging tehnika (Keshavan et al., 2008), pervazivnom prirodom kognitivnih deficita u shizofreniji (Heinrichs, 2005) i njihovim dubokim uticajem na ishod poremećaja (Green, 1996; van Winkel et al., 2007; Bowie et al., 2008).

Sledeća zapažanja o prirodi kognitivnih abnormalnosti kod shizofrenije mogu da se iznesu sa priličnom dozom poverenja: (i) kognitivno oštećenje je visoko učestalo (ako ne i univerzalno) kod shizofrenih pacijenata, iako u različitom stepenu (Saykin et al., 1991; Keefe et al., 2005); (ii) kognitivno oštećenje razlikuje pacijente sa shizofrenijom i zdrave subjekte u velikoj meri - prosečna veličina efekta kognitivnog oštećenja je otprilike dva puta veća nego što to pokazuju studije sa rezultatima o strukturnim abnormalnostima mozga dobijenih preko magnetne rezonance (Heinrichs and Zakzanis, 1998; Dickinson et al., 2007; Reichenberg and Harvey, 2007; Keshavan et al., 2008); (iii) kognitivni deficit kod shizofrenije je suštinski globalne prirode (Lencz et al., 2006; Dickinson et al., 2008), sa dodatnim oštećenjima u specifičnim domenima epizodičke memorije (Aleman et al., 1999; Achim and LePage, 2005; Ranganath et al., 2008), brzine obrade podataka (Dickinson et al.,2007), verbalne fluentnosti (Henry and Crawford,

2005), pažnje (Orzack and Kornetsky, 1966; Fioravanti et al., 2005), i egzekutivnih funkcija i radne memorije (Laws, 1999; Leeand Park, 2005; Reichenberg and Harvey, 2007; Barch and Smith, 2008); (iv) kognitivni deficiti su prisutni u premorbidnoj fazi shizofrenije sa prosečnom veličinom efekta od otprilike 0,5 (Aylward et al., 1984; Heinrichs and Zakzanis, 1998; Henry and Crawford, 2005; Woodberry et al., 2008); (v) kognitivni deficiti su prisutni celim tokom shizofrenije (Rund, 1998; Hoff et al., 2005b); (vi) skromna napredovanja (prosečna veličina efekta od 0.5, Klingberg et al., 2008; Szoke et al., 2008) u kognitivnom funkcionisanju su uočena tokom primene antipsihotika, bez suštinskih razlika između antipsihotika prve i druge generacije (Keefe et al., 2007) uz kontrolu razlike u ekstrapiramidalnim nus-efektima (Tandon et al., 2008c); (vii) tok kognitivnog funkcionisanja u shizofreniji nije potpuno opisan: počinje sa određenim premorbidnim oštećenjem, verovatnom deterioracijom pre ili oko početka psihotičnih simptoma, a posle toga dolazi do skromnog delimičnog poboljšanja putem tretmana i relativne stabilnosti, uz heterogenost efekata kod pacijenata (Bilder et al., 2006; Kremen et al., 2008); (viii) sličan obrazac kognitivnog oštećenja, ali sa manje ozbiljnosti, prisutan je kod nepsihotičnih rođaka (Sitskoorn et al., 2004; Hoff et al., 2005a; Hughes et al., 2005; Szoke et al., 2005; Whyte et al., 2005; Trandafir et al., 2006; Whalley et al., 2007) i verovatno je povezan sa pacijentovom genetičkom vulnerabilnošću za shizofreniju (Snitz et al., 2006; Fusar-Poli et al., 2007; Touloupolou et al., 2007); (ix) kognitivno oštećenje je snažan prediktor lošeg socijalnog i poslovnog funkcionisanja (van Winkel et al., 2007; Bowie et al., 2008), uz oštećenja u socijalnoj kogniciji – posebno teoriji uma (Vauth et al., 2004; Sprong et al., 2007; Penn et al., 2008; van Hooren et al., 2008); i (x), iako su kognitivni deficiti kod shizofrenih pacijenata mnogo ozbiljnijeg i trajnijeg karaktera u poređenju sa pacijentima sa psihotičnim i nepsihotičnim afektivnim poremećajima, oni nisu kvalitativno različiti (Barch et al., 2003; Daban et al., 2006; Kitamura et al., 2007; Heinrichs et al., 2008). Visoka prevalencija i prožimajuća priroda kognitivnih deficita u shizofreniji je dovela do toga da se oni predlože kao dijagnostički kriterijum za ovu bolest, ali problemi sa nespecifičnošću dijagnoze ograničavaju da se to primeni u praksi (Tandon and Maj, 2008).

3.8. AnksioznostSimptomi anksioznosti bili su opisani kao centralno obeležje shizofrenije, još od

definisanja shizofrenije kao jedinstvenog entiteta bolesti (Kraepelin, 1919; Bleuler, 1911). Iako se anksioznost u kontekstu shizofrenije danas razmatra iz ugla komorbidnosti (Craig et al., 2002; Goodwin et al., 2003), treba da se naglasi da je anksioznost upadljiv simptom u ranom razvitku bolesti (Chapman, 1966) i da ovaj pogled na anksiozne poremećaje pre kao “komorbidnost” nego kao kliničku ekspresiju shizofrenije, može biti artefakt trenutnog nozološkog sistema (Maj, 2005). Anksiozni poremećaji (posebno, komorbidna socijalna fobija, opsesivno-kompulsivni poremećaj i panični poremećaj) česti su kod shizofrenije i negativno utiču na ishod (Craig et al., 2002; Braga et al., 2004; Muller et al., 2004; Ciapparelli et al., 2007). U skladu sa postojećom praksom, rezimiraće se informacije o anksioznim poremećajima u shizofreniji u kasnijem poglavlju o komorbidnosti.

3.9 Nedostatak uvida u bolestNedostatak uvida je glavno obeležje shizofrenije (Carroll et al., 1999) i velika većina

shizofrenih pacijenata ili veruje da nema nikakav poremećaj, ili priznaje simptome ali ih pogrešno objašnjava drugim uzrocima, ili poriču bilo kakvu potrebu za tretmanom (World Health Organization, 1973; Amador and David, 1998; American Psychiatric Association, 2000). Smatra se da je uvid slabo povezan sa jačinom psihopatoloških simptoma (Mintz et al., 2003; Aleman et

al., 2006), ali snažno povezan sa merama ishoda poremećaja (Schwartz et al., 1997; Amador and David, 1998).

U skladu sa anozognozijom u drugim neurološkim poremećajima (Pia and Tamietto, 2006), postoje pokušaji da se objasni neurobiološka osnova slabog uvida u bolest kod shizofrenije (Shad et al., 2006). Trenutno su u toku studije koje pokušavaju bolje da objasne fenomenologiju oštećenja uvida kod shizofrenije (Dam, 2006), kao i ispitivanja koja imaju za cilj da integrišu neurobiološke i psihološke nalaze (Osatuke et al.,2008). Uvid u bolest je snažno povezan sa pacijentovim doživljajem svoje bolesti i poboljšano razumevanje ovog oštećenja kod shizofrenije, značajno će da omogući opis prirode poremećaja i poboljša ishod.

3.10 Manje fizičke anomalije“Manje fizičke anomalije” se odnose na suptilne morfološke abnormalnosti na glavi, licu,

rukama ili stopalima. Ovakve devijacije se javljaju u mnogo većoj frekvenciji kod ljudi sa shizofrenijom u poređenju sa generalnom populacijom (Waddington et al., 1999; Weinberg et al., 2007) i obeležavaju razvojne aberacije za koje se smatra da odražavaju prenatalne povrede u vreme razvoja mozga u materici. Ovakve manje fizičke anomalije kod shizofrenije se uočavaju u svim etničkim grupama (Dean et al., 2007), nisu povezane sa globalnom ozbiljnošću bolesti ili bilo kojim simptomima (McGrath et al., 1995; Compton et al., 2007) i pokazuju određeni stepen sličnosti (Compton et al., 2007). Dodatno, dermatološke abnormalnosti su konstantno opisivane u shizofreniji (Bramon et al., 2005). Uprkos robusnosti ovih nalaza koji reflektuju poremećaj u ektodermalnom razvitku tokom trudnoće, njihova važnost za shizofreniju je nejasna.

3.11 Neurološki indikatori - “tvrdi” i “meki”Neurološki deficiti su uočeni kod većine pacijenata sa shizofrenijom (Heinrichs and

Buchanan, 1988): ovo uključuje “tvrde” indikatore koji reflektuju oštećenja u motornom, senzornom i refleksnom funkcionisanju, a koji su lokalizovani u specifičnom delu/regiji mozga, kao i “meke” nelokalizovane deficite, koji ne impliciraju specifičnu moždanu regiju ili specifičan neurološki sindrom. Uz prethodno razmatrane motorne abnormalnosti koje odražavaju piramidalne i ekstrapiramidalne disfunkcije, tvrdi neurološki indikatori obuhvataju hipoalgeziju, oštećenje olfaktornih funkcija i okulomotorne abnormalnosti.

Kraepelin (1919) i Bleuler (1911) su dokumentovali smanjenu osetljivost za bol kod shizofrenih pacijenata i ovo je bilo potvrđeno u nekoliko narednih istraživanja (Dworkin, 1994; Potvin and Marchand, 2008). Precizna patofiziologija hipoalgezije, važna za shizofreniju, slabo je shvaćena. Postoji visoka prevalencija olfaktorne disfunkcije kod shizofrenih pacijenata, sa oštećenjem u identifikaciji, prepoznavanju i diskriminaciji mirisa (Atanasova et al., 2008). Oštećenje olfaktornih funkcija se pokazalo kao prediktor verovatnoće za razvitak shizofrenije kod individua sa visokim rizikom (Brewer et al., 2003), slični olfaktorni deficiti su uočeni kod najbližih rođaka (Turetsky et al., 2008), postoje dokazi za disregulaciju rada olfaktornih receptora kod shizofrenih pacijenata, i ozbiljnost olfaktornih deficita povezana je sa stepenom izraženosti negativnih simptoma (Malaspina and Coleman, 2003).

Meki neurološki indikatori obuhvataju oštećenje motorne spretnosti (Ho et al., 2004), prisustvo primitivnih refleksa (Tweedy et al., 1982; Walterfang and Velakoulis, 2005), poteškoće u ispravnom izvođenju složenih motoričkih zadataka (Walker and Green, 1982), i deficite u senzornoj integraciji (Tucker et al., 1975); iako ovi znakovi nisu specifično lokalizovani u konkretnoj moždanoj regiji, oni verovatno uključuju mali mozak, frontalni lobus, prefrontalni korteks i parijetalni lobus. Meki neurološki indikatori su mnogo češće uočljivi kod shizofrenih pacijenata i povezani su sa ozbiljnošću kognitivnih deficita, negativnim i dezorganizovanim

simptomima (King et al., 1991; Bombin et al., 2005; Tosato and Dazzan, 2005). Veoma su stabilni tokom razvitka bolesti i nezavisni od antipsihotičnog tretmana (Keshavan et al., 2003; Emsley et al., 2005; Chan and Gottesman, 2008;), češće se pojavljuju kod dece (Rieder and Nichols, 1979) i ostalih rođaka prvog kolena (Compton et al., 2007; Gabalda et al., 2008) shizofrenih osoba, nego kod opšte populacije.

Iako nije u pitanju abnormalnost, shizofreniju takođe odlikuje veća prevalencija levorukosti, promena sa desnorukosti na levorukost, i istovremeno korišćenjem leve i desne ruke, nego u opštoj populaciji (Somner et al., 2001; Dragovic et al., 2005). Ova pojava se često uzima kao dokaz u prilog pretpostavljene uloge nenormalne cerebralne dominatnosti u etiopatogenezi shizofrenije. 3.12 Početak i tok bolesti

Za shizofreniju su karakteristične određene faze kroz koje prolazi osoba koja pati od nje. Premorbidnu fazu odlikuju suptilni i nespecifični kognitivni, motorni i/ili socijalni poremećaji (Schenkel and Silverstein, 2004); prodromalna faza je obeležena pozitivnim simptomima ili bazičnim simptomima slabojeg intenziteta, kao i opadanjem funkcionalnosti (Rossler and Rossler, 1998; Schultze-Lutter, 2009); fazu prve psihotične epizode koja nagoveštava formalni početak shizofrenije; prvu dekadu bolesti koju odlikuju ponavljane epizode psihoze sa delimičnim remisija, i akumulacija oštećenja u svakoj epizodi bolesti (narušavanje funkcionisanja je najviše izraženo u prvih pet godina nakon prve psihotične epizode), i konačno stabilnu ili rezidualnu fazu, kada su psihotični simptomi manje upadljivi, a preovlađuju negativni simptomi i stabilni kognitivni deficiti.

Oporavak, različitog stepena, može da se desi u bilo kom stadijumu bolesti (Harding et al., 1987) i suprotno Krepelinovom mišljenju o potpunoj progresivnoj deterioraciji, značajan broj individua sa shizofrenijom doživi značajan oporavak (Bleuler, 1972; Ciompi, 1980). Iako se tok bolesti opisuje korišćenjem ovih faza, treba da se naglasi da je granica između različitih faza shizofrenije neprecizna: (i) sličnost između premorbidne disfunkcije i prodromalnih simptoma zasniva se na nedokazanoj pretpostavci da premorbidna oštećenja odražavaju faktore rizika za razvitak shizofrenije, u odnosu na prodromalne simptome koji se smatraju ranom manifestacijom same bolesti. (ii) preko polovine osoba sa blažim psihotičnim simptomima koji ukazuju na prodromalnu shizofreniju, ne razviju shizofreniju; (iii) početak “inicijalne psihotične epizode” može da bude podmukao ili nedefinisan; (iv) psihotične manifestacije često nisu čisto epizodične; i (v) postoje ogromne razlike u progresivnosti bolesti između pacijenata. Razmotrićemo proizvoljnost razlikovanja stadijuma bolesti i značajnu heterogenost toka među pacijentima. Za potrebe ovog odeljka, početak bolesti definišemo na osnovu početka distorzije realnosti i pozitivnih simptoma.

Fig. 2. Evolucija shizofrenije sa fazama bolesti

3.13 Premorbidna fazaOsobe koje su razvile shizofreniju pokazuju razvojne probleme u bihejvioralnom,

emocionalnom i kognitivnom funkcionisanju, uz premorbidna oštećenja u akademskom i socijalnom funkcionisanju. Abnormalnosti obuhvataju kašnjenje u motornom razvoju, poremećaje pažnje, deficite u recepciji jezika, loše akademsko postignuće, socijalnu izolaciju i emocionalno otuđenje (Schenkel and Silverstein, 2004). Među ljudima koji razviju shizofreniju, loše premorbidno funkcionisanje je povezano sa ranim početkom psihoze i većom ozbiljnošću negativnih i kognitivnih simptoma tokom bolesti (Schmael et al., 2007; Jeppesen et al., 2008; Macbeth and Gumley, 2008). Iako karakteristike ovog premorbidnog perioda mogu da osvetle patofiziologiju rane latentne vulnerabilnosti za shizofreniju, one nisu ni univerzalne niti specifične za osobe koje razviju shizofreniju.

3.14. Prodromalna fazaPeriod vremena koji prethodi prvoj epizodi psihoze se opisuje kao "prodromalni" i

karakterišu ga blagi psihotični simptomi, kao i niz drugih kliničkih znakova uključujući kognitivne deficite, negativne simptome, emocionalne simptome, kao i smanjena funkcionalnost. Prodromalni period je prvobitno opisan kroz retrospektivne studije pacijenata sa prvom epizodom. U današnje vreme informacije u vezi sa prodromalnim periodom se dobijaju kroz longitudinalne studije individua koje su pod velikim rizikom da razviju šizofreniju, zbog postojanja šizofrenije u porodičnoj istoriji bolesti ili zbog toga što manifestuju blaže znakove ove bolesti. Prodromalna faza može trajati od nekoliko meseci do nekoliko godina, a prosek joj je oko 5 godina trajanja. Kognitivni, negativni i depresivni simptomi se u proseku pojavljuju oko 5 godina pre prvog kliničkog kontakta, a socijalna disfukncionalnost se javlja otprilike 1-3 godine kasnije. Pozitivni simptomi se javljaju otprilike jednu godine pre potpunog razvoja poremećaja. Od individua sa najvišim rizikom za razvijanje šizofrenije, 1/6 - 1/2 njih zaista razviju šizofreniju, a rezultat zavisi i od populacije koja je uzeta i od kriterijuma koji su korišćeni.

Neurobiološki mehanizmi koji su u osnovi su nejasni. Ozbiljniji pozitivni simptomi i veći stepen socijalnog oštećenja predviđaju veći rizik da se "pređe" u šizofreniju.

Tokom protekle decenije su postojali pokušaji da se prevenira razvoj ovih prodromalnih subpsihotičnih simptoma u akutnu shizofreniju, tako što bi se koristili lekovi i psihološki tretmani kod onih koji imaju visok rizik za razvoj shizofrenije. Dosadašnji rezultati su različiti.

3.15. Početak bolesti i inicijalna psihotična epizodaDefinisanje početka shizofrenije može biti teško zbog toga što imamo različite definicije

početka (prvi znak psihičke uznemirenosti, prvi pozitivni simptomi, prvi znak socijalne disfunkcionalnosti, prvi dolazak kod psihijatra ili prva hospitalizacija), i takođe zbog obično kontinuiranog procesa razvoja bolesti od prodromalne faze do očigledne psihoze. Zbog praktičnih razloga, simptomi koji obeležavaju formalni početak prve epizode shizofrenije, u skladu su sa Kriterijumom A u DSM-IV-TR, koji navodi halucinacije, iluzije, dezorganizovani govor ili ponašanje, i negativne simptome. Da bi ispunila ovaj kriterijum osoba mora da doživi dva od ovih pet simptoma u trajanju od mesec dana, osim ako osoba ima neki od Šnajderovih simptom prvog ranga onda i jedan simptom je dovoljan da zadovolji Kriterijum A. ICD-10 koristi sličnu definiciju shizofrenije.

Tako definisan početak shizofrenije se uglavnom dešava između 15-45 godina starosti, a može da počne, iako retko, i pre puberteta i posle pedesete godine života. Za razliku od onih kojima se bolest javlja u kasnijim godinama, bolesnici kod kojih nastaje ranije, pre dvadesetih ili čak pre trinaeste godine, manifestuju teže premorbidno funkcionisanje, češće negativne simptome i dezorganizaciju, veće kognitivne deficite, i lošu prognozu ishoda bolesti.

Blaži psihotični simptomi, glavno obeležje prodromalnog sindroma, predstavljaju forme fruste psihotičnih simptoma ispoljenih u punoj formi; u stvari, izgleda da postoji kontinuitet u kliničkoj psihopatologiji prodromalne faze ka prvoj akutnoj psihotičnoj epizodi. Zloupotreba supstanci i životni stresori mogu da ubrzaju pojavu prve epizode, iako u većini slučajeva tačan okidač nije poznat. Kao i kasnije epizode psihoze, i prva epizoda počinje sa povišenim raspoloženjem i negativnim simptomima (pre-psihotična faza) koji prate rastuće pozitivne simptome, a zatim vrhunac ekspresije pozitivnih simptoma (psihotična faza), praćena prestankom pozitivnih simptoma i sporijim nestajanjem depresivnih i negativnih simptoma (post-psihotična depresija), i konačno tranziciona faza ili faza prestanka simptoma tokom koje su psihotični simptomi privremeno neaktivni ali se lako mogu povratiti.

Iako je rizik za shizofreniju približno jednak kod muškaraca i žena, početak bolesti se prosečno dešava 5-7 godina kasnije kod žena. Studije iz zemalja u razvoju ređe dobijaju polne razlike u početku bolesti; osnova ove pojave je nejasna. Distribucija godina kada počinje bolest je unimodalna za muškarce, a bimodalna za žene, sa vrhuncem od 18-30 godina za oba pola, a dodatni vrh se javlja kod žena, u kasnijim godinama. U poređenju sa muškarcima žene sa shizofrenijom imaju bolje premorbidno funkcionisanje, ispoljavaju ozbiljnije afektivne simptome, a manje ozbiljne negativne simptome, manifestuju slabije kognitivno oštećenje, imaju manju stopu izvršenih suicida, bolje reaguju na tretman i imaju bolje prognoze. Razlike u polu su manje naglašene u ne-zapadnim zemljama.

3.16. Hroničnost i oporavak: plato koji prati inicijalnu deterioracijuTok shizofrenije, nakon prve psihotične epizode, značajno se razlikuje kod različitih

pacijenata. Tok odlikuju pogoršanja i remisije, sa psihotičnim simptomima različitog stepena. Psihotična pogoršanja mogu biti uzrokovana stresom, nepridržavanjem tretmana i zloupotrebom supstanci. Pozitivni simptomi najčešće postaju manje teški, a negativni više istaknuti tokom

godina. Kognitivni simptomi su generalno stabilni tokom trajanja bolesti dok ozbiljnost emocionalnih simptoma varira. Suprotno Krepelinovom mišljenjem o neizbežnoj progresivnoj deterioraciji, otprilike četvrtina pacijenata pokaže punu psihopatološku remisiju, a polovina socijalnu remisiju.

Značajan stepen funkcionalnog propadanja je vidljiv na početku bolesti. Izgleda da postoji dodatna deterioracija kod mnogih pacijenata tokom ranih faza bolesti, i najčešće se dešava 3-5 godina posle prvih simptoma. Stepen ove deterioracije je izgleda delom povezan sa periodom u kom nije lečena psihoza, predpostavljajući time da nelečena psihoza može ošetetiti mozak. Ova hipoteza ostaje nedokazana, mada postoji nalazi o oštećenjima na mozgu. Nakon početne godine vulnerabilnosti za dalju deterioraciju, plato se često doseže, a okarakterisan je ili remisijom ili hroničnošću. Nakon toga, bolest se stabilizuje i iako može biti kasnijih pogoršanja, najčešće nema više dodatnog propadanja u funkcionisanju, niti pogoršanja rezidualnih simptoma. Samo kod manjeg broja pacijenta se primećuje dalje pogoršanje tokom starosti. Iako tretman antipsihoticima poboljšava ishod bolesti smanjivanjem psihotičnih simptoma i prevencijom relapsa, stepen u kom modifikuje dugotrajni tok bolesti ostaje nepoznat.

3.17. Ishod i komorbiditetKraepelin (1899) je prvobitno definisao shizofeniju na osnovu ishoda, naglašavajući da

pod terminom dementia praecox mi možemo da obuhvatimo niz bolesti kojima je zajednička karakteristika ishod. Kraepelin je kasnije tokom svoje karijere priznao da je ishod shizofrenije visoko varijabilan i manje zloćudan nego što je ranije verovao. Razlika između toka i ishoda shizofrenije je u suštini semantička, i kao što je prethodno rečeno, shizofrenija se može izlečiti potpuno, završiti u teškom stanju, ili u različitim stepenima delimičnog ili punog oporavka. Osobe sa shizofenijom pokazaju povećan mortalitet, visok rizik suicida, povećan stepen raspona komorbidnih medicinskih i psihijatrijskih bolesti, pogoršanje kvaliteta života.

U kontekstu shizofrenije, ishod predstavlja multidimenzionalni konstrukt koji obuhvata različite aspekte psihopatologije, socijalnog funkcionisanja i kvaliteta života. Na ishod shizofrenije utiče nekoliko faktora uključujući okolnosti pod kojima se bolest razvija, karakteristike bolesti, premorbidne ličnosti i sposobnosti osobe u vreme početka bolesti, dostupnost tretmana, socijalno okruženje i faktore okoline. Tok shizofrenije je postao manje zloćudan tokom poslednjeg veka, sa velikom proporcijom pacijenata koji pokazuju benigni ishod. Tretman antipsihoticima i psihoterapija doprinose boljem ishodu. Ishod je bolji u ne-zapadnim zemljama, iako je verodostojnost ovih razlika u ishodu dovedena u pitanje. Prediktori za bolji ishod uključuju akutan početak bolesti, bolje premorbidno funkcionisanje, bolje kognitivno funkcionisanje, odsustvo zloupotrebe supstanci, ženski pol i kasniji početak bolesti.

3.18. MortalitetIndividue sa shizofenijom pokazuju povećanu smrtnost. Stepen mortaliteta među osobama

sa shizofenijom je približno duplo veći nego kod opšte populacije a životni vek je skraćen za 15-20 godina. Otprilike četvrtina povišenog mortaliteta kod shizofrenije je uzrokovan visokom stopom suicida, a 10% usled većeg rizika za nesreće. Kardiovaskularne bolesti doprinose najvećem broju iznenadnih smrti. Suicid je uzrok najvećeg broja smrti kod muškaraca, a kardiovaskularne bolesti kod žena sa shizofrenijom. Razlika u smrtnosti kod osoba sa shizofrenijom i opšte populacije se progresivno povećao tokom poslednje tri decenije. Velika prevalenca komorbidnih medicinskih poremećaja i niži kvalitet opšte zdravstvene nege se pokazuju kao glavni faktori u koji doprinose visokoj smrtnosti kod osoba sa shizofrenijom.

3.19. SuicidShizofrenija je udružena sa znatno višim rizikom za pokušaj suicida i značajno većim

izgledima za smrt od suicida nego kod opšte populacije. Otprilike jedna trećina osoba sa shizofrenijom pokuša suicid jednom ili više puta, a 5% osoba sa shizofrenijom umre zbog suicida. Rizik za ovakav ishod je veći na samom početku bolesti, posebno ako je udružen sa boljim premorbidnim funkcionisanjem i dobrom sposobnošću opažanja. U faktore koji povećavaju rizik suicida spadaju i: postojeći depresivni poremećaji, istorija prethodnih pokušaja suicida, zloupotreba supstanci, muški pol, slabo pridržavanje tretmana i slab odgovor na tretman, visok medicinski komorbiditet, akatizija i impulsivnost. Za razliku od povezanosti visokog rizika za suicid sa motoričkim simptomima i simptomima raspoloženja, dosledna veza sa pozitivnim, negativnim, kognitivnim ili dezorganizovanim simptomima ne postoji. Zaštitni faktori protiv suicida su: podrška porodice i socijalna povezanost. Tretman sa klozapinom u poređenju sa drugim antipsihoticima može da smanji rizik od suicida.

3.20. Nasilno ponašanjeIako ih se drugi obično plaše, većina osoba sa shizofrenijom nije nasilan. U stvari, češće

su oni potencijalne žrtve nasilja. Ipak, postoji mala, ali statistički značajna veza između shizofrenije i rizika za nasilno ponašanje. Značajan deo ove veze je određen ozbiljnošću pozitivnih simptoma, dok preostali deo objašnjavaju komorbidna zloupotreba supstanci i impulsivnost. Kod manjeg broja pacijenata, komorbidna psihopatija ili drugi poremećaj ličnosti zajedno sa istorijom fizičkog i seksualnog zlostavljanja u detinjstvu udruženi su sa nasilnim ponašanjem. Usred ove etiološke heterogenosti psihopatološka osnova nasilnog ponašanja je slabo definisana.

3.21. Komorbidni psihijatrijski poremećajiKao što smo ranije diskutovali, anksioznost i depresivni sindromi se često javljaju u

sklopu shizofrenije. Dok su ranije smatrani sastavnim delom ekspresije shizofrene bolesti, danas se smatra da predstavljaju komorbidna stanja. Ohrabrenje DSM-IV-TR, da se daje više dijagnoza, značajno je doprinelo povećanju komorbiditeta kod shizofrenije. Depresivni sindromi u kontekstu shizofrenije su diskutovani ranije u tekstu. Nekoliko anksioznih poremećaja se često javljaju u kontekstu shizofrenije, sa prevalencom 20% za socijalne fobije, 15% za opsesivno-kompulzivni poremećaj, 10% za generalni anksiozni poremećaj i oko 5% za panični poremećaj, specifične fobije i posttraumatski stresni poremećaj. U većem broju slučajeva osoba sa shizofrenijom su primetni anksiozni simptomi, a ne potpuno manifestovani anksiozni sindromi. Anksiozni simptomi često prethode psihotičnim simptomima u ranim fazama shizofrene bolesti. Priroda veze između shizofrenije i komorbidnih anksioznih sindroma je slabo shvaćena: da li se jedan javlja kao deo drugog poremećaja, da li su to jedinstveni sindromi sa zajedničkim faktorima rizika ili dele psihopatologiju, da li je jedno komplikacija drugog itd.? Bez obzira na to, prisustvo ovih anksioznih poremećaja uzrokuje dodatnu patnju i disfunkcionalnost.

3.22. Komorbidna intelektualna oštećenjaNekoliko kognitivnih oštećenja su ranije u tekstu diskutovane kao srž kliničke slike

shizofrenije. Približno 3-5% osoba sa intelektualnim oštećenjima ima shizofreniju, ali pokazaju veći mortalitet i veću disfunkcionalnost nego osobe koje imaju samo shizofreniju.

3.23. Komorbiditet zloupotrebe supstanci

Postoji jaka povezanost shizofrenije i zloupotrebe supstanci, visoka prevalenca zloupotrebe supstanci u shizofreniji kao i povećan broj psihotičnih simptoma kod osoba koje zloupotrebljavaju supstance. Zloupotreba supstanci može da prethodi ili prati prvu psihotičnu epizodu u shizofreniji. Razlikovanje psihoze indukovane zloupotrebom substanci i shizofrenije, može da stvori tešku dijagnostičku dilemu, naročito tokom prve psihotične epizode kod zloupotrebe supstance. Zloupotrebe alkohola, nikotina i kanabisa su česte i vode do dodatnog oštećenja, pogoršanja psihoze, i ograničavaju efekte antipsihotika. Kao što je diskutovano, upotreba kanabisa je faktor rizika za razvoj shizofrenije i raniji početak poremećaja. Nikotinska zavisnost ili pušenje je često kod shizofrenih pacijenata (pet puta češće nego u opštoj populaciji) i ovo je jedan faktor koji doprinosi povećanoj smrtnosti kod osoba sa sizofrenijom.

3.24. Medicinska komorbidnostKao što je pomenuto shizofrenija je povezana sa duplo većom smrtnošću. Komorbidna

medicinska stanja doprinose sa oko 60% povećanoj smrtnosti zbog: (1) povećane prevalence nekoliko komorbidnih medicinskih poremećaja; (2) neprepoznavanja i neadekvatnog tretmana komorbidnih medicinskih stanja; i (3) povećane verovatnoće za nepovoljni ishod tretmana komorbidnih medicinskih stanja. Na primer, povećana smrtnost zbog kardiovaskularnih problema u shizofreniji se dešava zbog povećanog rizika za kardiovaskularne bolesti (zbog gojaznosti, hiperlipidemije, dijabetesa, pušenja, "sedeći" način života, nepovoljni efekti antipsihotičkih lekova, i drugi faktori).

3.25. Slabiji rizik za neke medicinske bolesti u shizofrenijiSlučajevi specifičnih fizičkih bolesti u shizofreniji su bili od interesa u proteklom veku, sa

izveštajima o visokoj prevalenciji nekih stanja i smanjenoj prevalenci drugih. Iz etiološko-psihopatološkog ugla, izveštaji o negativnoj povezanosti nekolicine fizičkih bolesti sa shizofenijom su zaslužili posebnu pažnju zbog implikacija da jedna može biti zaštita protiv druge. Na primer, nalazi o smanjenoj stopi kancera kod osoba sa shizofrenijom i njihovih rođaka prvog stepena, sugerisali su da neki zajednički etiološki ili psihopatološki faktor simultano povećava rizik za shizofreniju dok smanjuje izglede za kancer. Treba napomenuti ipak da su nalazi o smanjenoj stopi kancera kod shizofrenije pod znakom pitanja. Takođe postoje slični izveštaji o smanjenoj pojavi reumatoidnog artritisa i tipa 1 dijabetes melitusa, a takođe postoje izveštaji o povećanoj pojavi celiac poremećaja i niza autoimunih bolesti u vezi sa shizofrenijom.

3.26. Uticaj shizofrenije na individualni kvalitet života i na društvo u globalu Shizofenija je jedan od najviše onesposobljavajućih psihijatrijskih poremećaja i ima značajne efekte, kako na obolele, tako i na njihove porodice. Društvene posledice shizofrenije su neproporcionalno velike u poređenju sa njenom prevalencom koja je manja od 1%, zbog više udruženih funkcionalnih oštećenja, i promenljive i delimične efikasnosti trenutno dostupnih tretmana. Shizofrenija je značajno povezana sa izgledima da osoba bude nezaposlena i beskućnik; iako su postotci zavisni od konteksta, tek manje od jedne petine obolelih je zaposleno. Oko dve trećine obolelih nije nikad bilo u braku, a smanjen kontakt sa porodicom i postojanje malog broja prijatelja karakteriše veći deo njihovog života. U poređenju sa porodicama obolelih obolelih od drugih hroničnih bolesti, porodice shizofrenih pacijenata imaju manju podršku socijalne mreže i profesionalaca. I subjektivni i objektivni aspekt individualnog kvaliteta života i stepen teškoća porodice, značajno su povezani sa dostupnošću tretmana, kvalitetom socijalne podrške, finansijskim stanjem i bliskim vezama.

Iz socijalne perspektive, shizofrenija je ekstremno skupa bolest prvenstveno zbog značajno smanjene produktivnosti obolelih koja je udružena sa beskućništvom i nezaposlenošću, visokog medicinskog komorbiditeta i zloupotrebe supstanci. Kontinuirana stigmatizacija i povećano zatvaranje (u bolnice, azile) individua sa shizofrenijom značajno doprinosi individualnim i društvenim troškovima shizofrene bolesti.

4.1 Rekonceptualizacija šizofrenijeAutori predlažu da je, iako prerano potpuno izbaciti sam koncept šizofrenije, neophodno

odbaciti postojeći konstrukt, rastaviti njegove komponente i rekonstruisati validniji i smisleniji entitet.

S obzirom na izrazitu heterogenost kliničkog ispoljavanja shizofrenije, kao i etiologije i patofiziologije koje su diskutovane u prethodno objavljenim člancima ove serije (Keshavan et al., 2008; Tandon et al., 2008b), neki autori su predložili da je vreme da se potpuno napusti konstrukt šizofrenije (Bentall et al.,1988; Craddock and Owen, 2005; Greene, 2007). Kao podršku njihovom pristupu, treba primetiti da uprkos energičnim istraživanjima tokom proteklog veka, etiologija i patofiziologija šizofrenije ostale su relativno nepoznate, a dostupni tretmani su samo umereno efikasni. Možda je vreme da se mi, kao nauka, sasvim otarasimo ovog koncepta. Bilo kako bilo, pre nego što se to uradi, bilo bi neophodno ispitati od čega odustajemo i uporediti snage i slabosti alternativnih paradigmi.

Da li nam konstrukt šizofrenije govori išta korisno? Za početak, dijagnoza šizofrenije zaista podrazumeva klinički profil hronične bolesti sa psihotičnim simptomima i kognitivnim deficitima koja reaguje na tretman antipsihoticima, ali ima nepotpune remisije, a manifestuje se kao mešavina kognitivnih, pozitivnih, negativnih, motoričkih i emocionalnih simptoma i odlikuje se nizom neurobioloških abnormalnosti koji su posmatrani kao mogući etiološki faktori (Keshavan et al., 2008; Tandon et al., 2008b). Drugo, šizofrenija zadovoljava kriterijume za validni dijagnostički entitet bolje od ijedne druge psihijatrijske dijagnoze: npr. dijagnoza jeste jedna od najstabilnijih kod individua tokom vremena, bez obzira na populaciju, uslove ili dijagnostički kriterijum koji se koristi (Kendell, 1974, Maziade et al., 1996; Peralta and Cuesta, 2003; Veen et al., 2004; Baca-Garcia et al., 2007; Subramaniam et al., 2007; Fraguas et al., 2008; Haahr et al., 2008; Pihlajamaa et al., 2008). Treće, šizofrenija je konceptualizovana slično širom sveta i sada konzistentno pokazuje jednu od najviših dijagnostičkih pouzdanosti između procenjivača, među svim psihijatrijskim dijagnozama(Regier et al., 1994; Jakobsen et al., 2006)

Jedna varijanta predloga da se napusti konstrukt šizofrenije je da se zadrži koncept ali pod nekim drugim nazivom (Levin, 2006; Sato, 2006; Chopra and Doody, 2007; Kingdon et al., 2008). Potencijalne koristi menjanja naziva u ovom kontekstu su upitne (Penn & Nowlin-Drummond, 2001), a bolje objašnjenje prirode šizofrenije i razvoj efektnijih tretmana su važniji nego semantika (Lieberman and First; 2007). Dalje, promena u nazivu bi sugerisala da smo naučili neku novu fundamentalnu istinu o šizofreniji, a jedna činjenica ne može da preuzme primat nad svim ostalima da bi mogla da opravda takvu promenu u nazivu.

Dakle, konstrukt šizofrenije daje korisne informacije pacijentima, kliničarima, istraživačima i društvu u celini i čini se da je to parsimonični koncept koji trenutno obezbeđuje najveću količinu ovih informacija (Wing, 1988, Tandon and May, 2008). Međutim, ima i ozbiljne nedostatke. Prvo, njene kliničke manifestacije su toliko različite da taj ekstremni varijabilitet neki smatraju suštinskom karakteristikom (van der Velde, 1976; Wyatt et al., 1988); ova značajna različitost mora biti objašnjena. Drugo, šizofrenija najverovatnije nije samo entitet jedne bolesti – kao što je diskutovano u prethodnim radovima ove serije (Keshavan et al., 2008; Tandon et al.,

2008b), postoji nekoliko etioloških faktora i patoloških mehanizama. Treće, njene granice su pato-definisane i treba ih bolje opisati i razgraničiti.

Mi pokušavamo da bolje razumemo heterogenost šizofrenije, tako što ćemo prvo dekonstruisati koncept a potom rekonstruisati izvedene elemente. Dodatno ćemo razmatrati status šizofrenije kao sindroma. Dalje, pokušaćemo da bolje razjasnimo granice šizofrenije i predložićemo neke promene u nozološkoj klasifikaciji i taksonomiji.

4.1. Heterogenost je problem koji zahteva rešenjeOd začinjanja koncepta, heterogenost šizofrenije je bila dobro prepoznana i bilo je

nekoliko napora da se definiše njena suština objašnjavajući njena različita ispoljavanja. Krepelin (1919) je smatrao krajnji stadijum (mentalna tupost ili demencija) njenom fundamentalnom karakteristikom i opisivao različite tokove ovog ishoda. Blojler (1911) je smatrao gubljenje veza među različitim psihičkim funkcijama njenim objedinjavajućim elementom, dok je smatrao da su drugi simptomi, tokovi i ishodi različiti. Jaspers (1946) je prema Šnajderu (1959), smatrao je nerazumljivost zaštitni znak shizofrenije, dok su drugi elementi varijabilni. Trenutni dijagnostički kriterijumi (ICD-10, 1992; DSM-IV-TR, 2000) opisuju neophodne kliničke odlike dok pokušavaju da objasne heterogenost, razvrstavanjem shizofrenije u sledeće podtipove izvorno definisane od strane Krepelina: 1) katatoni tip karakterističan po izraženoj psihomotornoj uznemirenosti, uključujući stupor, negativizam, rigidnost, uzbuđenost i manirizam; 2) dezorganizovani tip je povezan sa izraženim gubitkom asocijacija, inkoherentnošću, veoma dezorganizovanim ponašanjem, i zaravnjenim ili veoma neprikladnim afektom; 3) paranoidni tip karakteriše preokupiranost jednom ili više sistematskih sumanutih ideja ili prisustvom čestih halucinacija koje su u vezi sa jednom temom; 4) šizoafektivni tip je povezan sa mešavinom upadljivih promena raspoloženja i psihotične simptomatologije; 5) nediferenciranim tip je kada pacijent ima psihotične simptome koji zadovoljavaju kriterijume za šizofreniju, ali ni za jednan specifičan podtip; 6) rezidualni tip se dijagnostikuje ako je postojala barem jedna floridna epizoda šizofrenije, sa trenutnom kliničkom slikom koja je bez upadljivih psihotičnih simptoma, ali sa minimalnim „rezidualnim“ simptomima bolesti (prvenstveno kognitivnim i negativnim). ICD-10, ali ne i DSM-IV-TR uključuje dva dodatna podtipa: 7) jednostavna šizofrenija, koja se dijagnostikuje postepenim početkom amotivisanosti u odsustvu upadljivih sumanutih ideja i halucinacija; i 8) latentna šizofrenija, karakteristična po izraženom povlačenju i čudnim ponašanjima (slično šizotipalnom poremećaju ličnosti iz DSM-IV-TR).

Klinička i istraživačka korist od ovih tradicionalnih podtipova je ograničena. Klinički gledano, ovi podtipovi šizofrenije su nestabilni tokom toka bolesti (Fenton and McGlasham, 1991; Deister and marneros, 1992; van der Does et al., 1993; Helmes and Landmark, 2003); i ne razlikuju pacijente s obzirom na odgovor na tretman ili prognozu (Regier, 2007; Suvisaari et al., 2009). Takođe, ovi klasični podtipovi ne mogu svrsishodno da objasne etiologiju i patofiziologiju heterogenosti šizofrenije (Kendler et al., 1988; Tsuang and Faraone, 1995; Jablensky, 2006; Peralta and Cuesta, 2007; Fanous and Kendler, 2008). U svetlu činjenice da su ovi podtipovi pokazali malu kliničku ili istraživačku korisnost, predlažemo da oni treba da se napuste.

Predloženi su alternativni dihotomni pristupi za podelu šizofrenije na subtipove: oni uključuju: procesnu-reaktivnu, sa dobrom nasuprot lošoj prognozi, ranom nasuprot kasnom početku, pozitivna nasuprot negativnoj, razvojna nasuprot degenerativnoj, Krepelinska nasuprot ne-Krepelinske, deficitarna nasuprot nedeficitarnoj. Oni su se takođe pokazali neadekvatnima u objašnjavanju heterogenosti poremećaja (Roy et al., 2001). Pre se često pozivalo na heterogenost poremećaja kao objašnjenje neuspeha u repliciranju jednog ili drugog neurobiološkog korelata

šizofrenije. Slažemo se da se treba uhvatiti u koštac sa heterogenošću kao problemom koga treba rešiti, a ne koristiti ga kao soluciju za objašnjenje neočekivanih nalaza.

4.2 Dimenzije šizofrenije i prelazni fenotipovi (endofenotipovi)

Kliničke odlike šizofrenije mogu biti raščlanjene na niz dimenzija (pozitivne, negativne, dezorganizovane, kognitivne, raspoloženje, motoričke), čija ozbiljnost i zastupljenost mogu varirati u zavisnosti od pacijenta ili toka bolesti. Kao što je diskutovano u prethodnom poglavlju, ovi klasteri simptoma su bili široko replicirani na velikom broju kohorti pacijenata u različitim stadijumima šizofrenije, koristeći širok raspon oruđa za merenje. Takođe, ove dimenzije pokazuju značajnu sličnost i diskriminaciju s obzirom na tok ili odgovor na tretman. Dimenzije su analogne podtipovima ( pozitivne – paranoidnom; negativne – jednostavnom; dezorganizovane – dezorganizovanom; raspoloženje – šizoafektivnom; motorne – katatonom) uz jednu bitnu razliku – umesto osoba sa šizofrenijom koje ispoljavaju samo jedan sindrom (podtip), one ispoljavaju različite proporcije različitih kompleksa simptoma (dimenzije).

Dijagnostički kriterijumi za šizofreniju i ICD-11/DSM-V nozologijaNozološke granice između šizofrenije i drugih psihijatrijskih poremećaja ostaju nejasne

uprkos nekoliko promena u dijagnostičkim kriterijumima tokom proteklog veka (Adler and Strakowski, 2003). Nejasne su granice između šizofrenije i poremećaja ličnosti, razvojnih poremećaja, poremećaja raspoloženja, psihotičnih poremećaja indukovanih supstancama i ostalih psihotičnih poremećaja. Nigde tako nejasne granice nisu energičnije diskutovane nego između šizofrenije i poremećaja raspoloženja. Na primer, „tačka razgraničenja“ između šizofrenije i afektivnih poremećaja nije demonstrirana (Kendell and Brockington, 1980) i nalazi iz neurobioloških i genetskih istraživanja takođe potkrepljuju ove nejasne granice (Owen et al, 2007). Šizoafektivni poremećaj, definisan kao poseban entitet između šizofrenije i poremećaja raspoloženja, ostaje zagonetka. Zbog svoje niske pouzdanosti i longitudinalne stabilnosti zajedno sa ograničenom kliničkom upotrebom (Schwartz et al., 2000; Jager et al., 2004; Vollmer-Larsen et al., 2006; Cheniaux et al., 2008), preporučujemo da se ovi dijagnostički kriterijumi izbrišu iz DSM-V i ICD-11 (Malhi et al., 2008; Tandon and Maj, 2008). Umesto njih, mnogi pacijenti koji imaju mešavinu psihotičnih i poremećaja raspoloženja mogli bi biti bolje okarakterisani pomoću preciznog opisa emocionalnih i psihotičnih simptoma tokom toka bolesti, uz dijagnozu ili psihotičnog poremećaja raspoloženja ili šizofrenije. Ovo bi bilo daleko korisnije i informativnije i iz kliničke i iz istraživačke perspektive.

Kao što je diskutovano u prethodnom odlomku, postojeći podtipovi šizofrenije u DSM-IV-TR i ICD-10 treba da budu izbrisani. Umesto njih, heterogenost šizofrenije je bolje opisana kliničkim dimenzijama (Regier, 2007; Fiedorowitz et al., 2008) i fazama (kako je objašnjeno prethodno). I simptomi dimenzija i faze šizofrenije treba jasno operacionalizovati i validirati instrumente za jasniju i pouzdaniju procenu.

Šizotipalni poremećaj ličnosti predstavlja sledeći važan problem. Iako je predložena genetska veza sa šizofrenijom (Siever and Davis, 2004; Seeber and Cadenhead, 2005), njegove veze sa prodromalnom šizofrenijom treba bolje razjasniti. Granice sa razvojnim poremećajima i psihotičnim poremećajima indukovanim supstancama su objašnjene u prethodnim pasusima.

5. Zaključak

Klinički opis šizofrenije je obeležen sa nekoliko paradoksa. Vrlo je malo verovatno da je u pitanju jedinstven entitet bolesti, a ipak je ona jedna od najbolje validiranih psihijatrijskih dijagnoza. Uprkos odsustvu patognomoničnih kliničkih odlika ili specifičnih laboratorijskih testova, ima visoku dijagnostičku pouzdanost između procenjivača i univerzalno prihvaćene prognostičke i tretmanske implikacije. Mi znamo dovoljno o postojećem konstruktu šizofrenije da možemo da prepoznamo da je možda u pitanju konglomeracija nejednakih entiteta, ali je naše trenutno znanje nedovoljno da ih objedinimo. Samo bolje razdvajanje elemenata šizofrenije i reformulacije izvedene iz testiranja hipoteza će objasniti njenu osnovnu prirodu i omogućiti preciznije definisanje. Kao što je prikazano u ovom članku, prikupljena je pozamašna količina informacija o kliničkom ispoljavanju šizofrenije. Ipak, mnoga važna pitanja su ostala nerešena. Predlažemo strogi dimenzionalni/endofenotipalni pristup u kombinaciji sa kliničkim stradijumima da bi se objasnila heterogenost shizofrenije.

Pošto smo sistematizovali poznate kiliničke činjenice o šizofreniji korisno je da se setimo sledeće Lihtenbergove opomene od pre 200 godina „Ništa nije štetnije za razvoj nauke nego da verujemo da znamo ono što još ne znamo“ (Lichtenberg, 2000).