settima lezione

fisiopatologia dell’emostasi

emostasi:

insieme di processi attraverso i quali:

1) si forma un coagulo efficace a livello di una lesione vascolare 2) l’estensione del coagulo viene limitata alla sede della lesione

3) il coagulo viene successivamente lisato;

emorragia trombosi

Componenti dell’emostasi:

• vasi sanguigni (endotelio)

• piastrine

• fattori plasmatici della coagulazione

• sistema fibrinolitico

• sistema di controllo (inibitori)

Ruolo di ciascun componente:

vasi: vasocostrizione dei vasi danneggiati

piastrine: formazione del tappo piastrinico coagulazione: formazione del tappo di fibrina fibrinolisi: risoluzione del coagulo

Sequenza degli eventi secondari al danno vascolare:

• danno vascolare con esposizione del subendotelio (TF, vWF) • adesione piastrinica mediata dal HMWvWF

• aggregazione piastrinica mediata dal fibrinogeno

• attivazione dei fattori della coagulazione (TF+ VIIa)

• formazione del trombo

• stabilizzazione del trombo mediata dalle piastrine e dalla fibrina

• risoluzione del trombo

emostasi primaria

emostasi secondaria

valori nel sangue: 150 - 450 x 10 /L.

circa 2/3 circolano, mentre 1/3 risiede nella milza o sedi extravascolari;

Alfa-granuli: PDGF, PF4, fattore V, fattore XIII, fibrinogeno

Dense bodies: serotonina, ADP, calcio

Le piastrine

• ciascun megacariocita durante la sua vita genera circa 4,000 piastrine • le piastrine vivono mediamente da 9-12 giorni

• ogni giorno sono prodotte 30.000-40.000 piastrine per mmc;

• in caso di necessita’, la produzine di piastrine puo’ aumentare 8 volte;

megacariocita

granuli piastrinici:

alfa granulivWFFibrinogenoPF4Beta tromboglobulinaPDGFVEGFfattore Vfattore XIII

delta granuli (granuli densi)ADPserotoninacalcio

vWF

Fibrinogeno

fattori coagulazione

alfa-granuli

granuli densi

recettori

granuli

actina

Ligando Recettore

collagene GPIa/IIaGPIIb/IIIaGPIV

fbrinogeno GPIIb/IIIa

fibronectina GPIc/IIa

trombospondina VTN receptorGPIV

vitronectina VTN receptorGPIIb/IIIa

vVW GPIIb/IIIaGPIb/IX

laminina GPIc/IIA

Ruolo delle piastrine nell’emostasi

Step 1: Adesione

Step 2: Rilascio contenuto dei granuli (ADP, trombina, catecolamine)

Step 3: Aggregazione

Step 4: Formazione del coagulo (fibrina)

Step 5: Retrazione del coagulo

TF

VIIa

Factor MW Plasma Concentration Required for Hemostasis (µg/ml) (% of normal concentration)

Fibrinogen 330,000 3000 30

Prothrombin 72,000 100 40

Factor V 300,000 10 10-15

Factor VII 50,000 0.5 5-10

Factor VIII 300,000 0.1 10-40

Factor IX 56,000 5 10-40

Factor X 56,000 10 10-15

Factor XI 160,000 5 20-30

Factor XIII 320,000 30 1-5

Factor XII 76,000 30 0

Prekallikrein 82,000 40 0

HMWK 108,000 100 0

Fattori plasmatici della coagulazione:

Fattori procoagulanti (zimogeni)(I):

Fattori procoagulanti (zimogeni)(II):

Cofattori plasmatici della coagulazione:

Cofattore localizzazione MW attivato da cofattore per

Fattore V plasma 300,000 Trombina Fattore Xa

Fattore VIII plasma 300,000 Trombina Fattore IXa

TF membrana 40,000 Fattore VIIa

HMWK plasma 110,000 Fattore XIIa

Acceleration of Prothrombin Activation by Factor Va and Platelets

Purified Components Thrombin Generation

(RR) (time) (1) Prothrombin, Xa, Ca++ 1 (35 days)(2) Prothrombin, Xa, PL, Ca++ 50 (17 hours)(3) Prothrombin, Xa, Va, Ca++ 350 (2.4 hours)(4) Prothrombin, Xa, Va, PL, Ca++ 19,000 (2.5 min)(5) Prothrombin, Xa, Va, platelets, Ca++ 300,000 (10 sec)

Tests di uso comune per valutare la coagulazione

• tempo di stillicidio • PT• aPTT• emocromo• dosaggio fibrinogeno• dosaggio At-III• dosggio D-dimero

• aggregazione piastrinica• dosaggio fattori

Tempo di protrombina (PT)

Identifica i deficit acquisiti o congeniti dei fattori VII, X, V, protrombina (II)e fibrinogeno (I). Monitoraggio della terapia anticoagulante orale con dicumarolici (INR)

I dicumarolici inibiscono l’attivita’ dei fattori VII, IX, X e della protrombina.

PT corto --> - privo di significato patologico

PT lungo --> - epatopatia. - deficit vitamina K

- CID - sindrome nefrotica- farmaci

Tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT)

Identifica i deficit acquisiti o congeniti dei fattori IX, VIII, e XI Monitoraggio della terapia anticoagulante orale con eparina

Test di screening per LAC

Identifica con minor sensibilita’ del PT deficit dei fattori X, V, protrombina (II)e fibrinogeno (I).

aPTT corto --> - privo di significato patologico

aPTT lungo --> - deficit di fattori - presenza di inibitori (anti-fattore VIII, LAC)- terapia con eparina

PT normale, PTT

PT normale, PTT normale

PT , PTT

PT , PTT normale

Ripetere test con mix 50:50 di plasma normale (pooled)

Se mix normale Se mix normaleSe mix normale

Dosare i singoli fattori

deficit singoli XI, IX, VIII(frequenti)deficit multiplo (rari)

Dosare i singoli fattori

deficit singolo VII (raro)deficit multiplo (frequenti)

Dosare i singoli fattori

deficit singolo X, V,IIfibrinogeno deficit multiplo (frequenti)

Se mix Se mix Se mix

Cercare inibitori

specifici: XI, IX, VIII(rari)non-specifici: APL(frequenti)

Cercare inibitori

specifici: VII(rari)non-specifici: APL(rari)

Cercare inibitori

specifici: V, X, II,fibrinogenInon-specifici: APL(frequenti)

disfibrinogenemia

deficit fattore XIII

MGUS/MM

vasculopatie

piastrinopatiepiastrinopenie

deficit lievi (>25% < 40%)

deficit alfa-2 antiplasmina

Meccanismi di controllo:

cellule endoteliali • recettori di membrana (TM,EPCR)• inibitori della fibrinolisi (PAI-1)

inibitori circolanti• sistema della proteina C/proteina S

sistema fibrinolitico• componente endoteliale• componente plasmatica

Sistema del plasminogeno

plasminogeno plasmina

fibrina

FDP

alfa2-antiplasmina

t-PAu-PA

PAI-1PAI-2

+

-

Fattori fibrinolitici:

inibitore sede di sintesi target

TFPI endotelio Xa, VIIa/TF

AT-III fegato trombina, Xa

TM endotelio trombina, proteina C

EPCR endotelio proteina C

Proteina C fegato Va, VIIIa

Proteina S fegato proteina C

Fattori anticoagulanti (inibitori):