■ SESION ANATOMO CLINICA.

■ HOSPITAL DE LA AXARQUIA.

■ 23/Mayo/07

Mujer de 33 años de edad remitida a la consulta de Hematología desde Atención Primaria para estudio de trombopenia.

Antecedentes Personales

-H.T.A. en tratamiento con Atenolol.

-Dos embarazos y partos normales.

-No hábitos tóxicos.

-No intervenciones quirúrgicas.

Antecedentes familiares

Dos hijos sanos.

Hermana sin patología conocida.

Madre con artritis reumatoide.

Padre sin patología de interés.

Anamnesis :

Dolores óseos ocasionales desde la infancia sin filiar.

Astenia intensa,

Epistaxis frecuentes que cesaron tras terapia antihipertensiva.

Exploración física:

Buen estado general, buena coloración de piel y mucosas .

Esplenomegalia palpable de 5 traveses.

Hepatomegalia de tres traveses.

No se palpan adenopatias a nivel periférico (cervical, axilar e inguinal).

Extremidades: sin hallazgos de interés.

Analítica básica

■ Hemograma: Hb: 10.9Hb: 10.9 g/dl,leuc: 3670.10 ³/µl (2090N 1340L, 190M), Plt: 54.000.10 ³/µl .Ret: 4.69%.

■ Hemostasia : TP:77% TPTa.: 54.7s.(control:33.5).Fibrinógeno: 316 mg/dl, VSG: 37 mm.

■ Bioquimica:,ac.úrico: 7.3 mg/dl. BT: 1.6mg/dl, ASAT: 70 U/l ,ALAT:65 U/l, GGT: 47 U/l LDH: 539 U/l. Fe: 103 µgr/dl. Ferritina: 645 ng/ml.. Gluc, creatinina e iones: normales, 2 µglobulina: 5.2 mg/l.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

■ Esplenomegalia

■ Bicitopenia

CAUSAS DE ESPLENOMEGALIA

Congestivas

■ Cirrosis.■ Fallo cardiaco .■ Trombosis portal, hepática o venas

esplénicas.

Tumores

■ Linfoma ,generalmente variante indolente del linfoma.

■ Leucemias agudas o crónicas■ Mieloma Múltiple y variantes.■ SMPC: Trombocitemia esencial, Metaplasia

mieloide agnogénica, Policitemia vera ■ Tumores esplénicos primarios.■ Metástasis de tumores sólidos.

Infección

■ Virus : hepatitis, mononucleosis infecciosa, CMV.

■ Bacterias : salmonella, brucella, TBC. ■ Parasitos - malaria, schistosomiasis,

toxoplasmosis, leishmaniasis ■ Endocarditis ■ Micosis.

Inflamacion

■ Sarcoidosis.

■ Enfermedad del suero.

■ Lupus eritematoso sistémico.

■ S. de Felty.

Enf. Infiltrativas no malignas

■ Enfermedad de Gaucher.■ Enfermedad de Niemann-Pick .■ Amiloidosis. ■ Enfermedades de depósito de

glucógeno.■ Histiocitosis.

Hiperesplenismo de causas hematológicas .

■ Anemias hemolíticas agudas y crónicas de distintas etiologias .

■ Drepanocitosis.

■ Tras uso de factor estimulante de colonias granulocíticas.

Anamnesis+analítica básica +esplenomegalia■ Hepatopatía crónica.■ Linfoma indolente■ Linfoma esplénico primario.■ Tricoleucemia.■ Metaplasia mieloide agnogénica.■ SMD con mielofibrosis.■ Tumor esplénico primario■ Metástasis de tumor sólido.■ S. Mononucleósico.■ Lupus eritematoso sistémico.■ Anemia hemolítica crónica hereditaria■ SIDA.

Nuevas determinaciones.

■ Serología HIV, VHB, CMV, EBV, VHC : negativos.

■ Gen hemocromatosis: mutación H63D heterozigoto.

■ Frotis: algún eliptocito y esquistocito, no esferocitos ni esquistocitos.

■ Coombs dir: neg.

■ Inmunofenotipo en SP: CD19+CD5-CD22+CD23+h,CD 25-CD11c-CD10-FMC7+d,CD24+CD20++CD79 ++ CD38+policlonales.

■ ANA: negativo.

Radiodiagnóstico

■ TAC TORACO-ABDOMINO-PELVICO.

■ ECOGRAFIA ABDOMINAL.

Nuevo diagnóstico diferencial

Hepatopatía crónica ■ A favor:

– Bicitopenia– Transaminasas y BT ligeramente aumentadas

■ En contra:

– No hipertensión portal: eje esplenoportal de calibre normal.

– No marcadores positivos de VHC, VHB.– No homozigosis para gen hemocromatosis (sólo

heterozigosis para gen H63D).

Linfoma indolente.

■ A favor: ²microglobulina ↑ VSG ↑ esplenomegalia.

■ En contra: – No se objetivan

adenopatias significativas en TAC.

Tricoleucemia

■ A favor: – Esplenomegalia gigante.– Hepatomegalia.– No adenopatías.– Monocitopenia (0.180.10 ³/µl ).

■ En contra:– Inmunofenotipo: CD11,CD25

neg.– No tricoleucocitos en frotis.

SMD + Mielofibrosis

■ A favor: – esplenomegalia +

bicitopenia.

■ En contra: – No displasias en

granulocitos, serie roja ni plaquetaria, no punteado basófilo.

Linfoma esplénico

■ A favor:– esplenomegalia

gigante, ²↑↑↑.

■ En contra:– habitualmente no

hepatomegalia

– inmunofenotipo no sugestivo.

– no linfocitos vellosos en frotis.

Infecciones víricas: CMV, Mononucleosis infecciosa■ A favor:

– esplenomegalia gigante, astenia intensa, , transaminasas ↑↑.

■ En contra: – no linfadenopatías,

no linfocitos activados, serología

negativa.

Lupus eritematoso sistémico

■ A favor : – dolores

articulares/óseos.– VSG ↑ .

■ En contra: – ANA neg.

Anemia hemolítica crónica hereditara

■ A favor:– BT ↑ de pred. Ind.(BT:

1.6mg/dl,BD:0.6mg/dl).– LDH: 548 UI/l– Esplenomegalia

■ En contra: – Frotis no sugestivo: no

esferocitosis , no eliptocitosis ↑, estomatocitosis, etc…

Metástasis de tumor sólido

■ A favor:– Esplenomegalia,

astenia e hiporexia progresiva.

■ En contra:– no evidencia de tumor

solido en TAC, ni en ecografía.

Metaplasia mieloide agnogénica■ A favor:

– Esplenomegalia masiva + hepatomegalia.

– Bicitopenia.– Transaminasas ↑.– Dolores óseos.

■ En contra:– Edad– Frotis no típico: no

dacriocitosis significativa,no eritroblastosis , no blastosis.

Diagnósticos más probables■ 1- Metaplasia mieloide agnogénica:

Mielofibrosis aunque no dacriocitos en SP ni edad típica de aparicion

■ 2- Metástasis de tumor sólido.■ 3- Linfoma esplénico sin expresión

periférica.■ 4- Tbc, Leishmaniasis

Medulograma Medulograma

Medulograma■ Aspirado muy dificultoso

y no es posible cilindro.■ Tras varios intentos se

extrae un producto medular muy escaso. Aspirado blanco??

■ Mielofibrosis?? Esperar la biópsia??

■ Pero observando bien en varios campos………

Sorpresa!!!!!!!!!!!!!!

Medulograma

■ Médula muy hipocelular.

■ Células gandes ( 30-50 micr) con núcleo pequeño ( 10 micr) de cromatina condensada .

■ Citoplasma muy espumoso gris claro-azulado como pergamino o papel de seda arrugado.

Células tesarismóticas sugestivas de Gaucher

Medulograma

Fosfatasa ácida tartrato resistente

Obtenemos cilindro ósea que

enviamos a Anatomía Patológica

La Enfermedad de Gaucher.

Philip Ernest

Gaucher

Generalidades, sintomatología y diagnóstico.

-Descrita en 1882 por Philip Ernest Gaucher.

-1er diagnóstico premortem Brill 1905.

-La Enfermedad de Gaucher tipo 1 es la más frecuente de la LSDs (1/40.000- 60.000, según etnias)

-Población Judía Ashkenazi:

-1/450 Enfermos

-1/10-14 Portadores

- Enfermedad rara: <5/10.000 (Europa)

EPIDEMIOLOGIA

Glucocerebrosidasa (- glucosidasa ácida)

Dvir et al; 2003

Gen GBA

Defecto en el gen de la Defecto en el gen de la Glucocerebrosidasa (GBA)Glucocerebrosidasa (GBA)

localizado en la región localizado en la región q21 del cromosoma 1.q21 del cromosoma 1.

Enfermedad de origen genético

Glucosilceramida(glucocerebrosido)

Glucosa

Ceramida

Base Citológica

-Gucocerebrósidos: componentes estructurales de membranas celulares.

-Sistema monocito-macrófago: degradación fisiológicade material celular.

-Déficit enzimático: bloqueo en la degradación fisiológicade membranas (eritrocitos principalmente).

-Acumulación de componentes de membranas en lisosomas de macrófagos (LSDs).

Macrófagos

Glucocerebrosidasa: Enzima lisosomal.Glucocerebrosidasa: Enzima lisosomal.Acumulación Acumulación lisosomas sistema monocito-macrófagolisosomas sistema monocito-macrófago

Sistema Monocito-Macrófago:

-Células de Kupffer – Hígado-Macrófagos pulmonares – Pulmones-Osteoclastos - Huesos

Medula Ósea

Hígado

Células de Kuppfer(Hepatocitos no dañados)

Hueso

Osteoclastos

Monocitos

Macrófagos

Bazo

Macrófagos Tisulares

Pulmones

Macrófagos Alveolares

■ Herencia autosómica recesiva:

Enfermedad de origen genético

•Mas de 120 mutaciones descritas. Las más Mas de 120 mutaciones descritas. Las más frecuentes: N370S y L444P, 84GG , frecuentes: N370S y L444P, 84GG , IVS2+1IVS2+1

Variantes de la Enfermedad de Gaucher

•No neuropática (adulto) – Tipo I

•Neuropática:

•Neuropática Aguda (Infantil) – Tipo II

•Neuropática Subaguda (Crónica, juvenil) – Tipo III

Asintomático Tipo 1 Tipo 3Tipo 2

No Neuropática Neuropática

Gravedad

Diagnostico enzimático

Diagnóstico confirmatorio de la E. de Gaucher

-Medición de la actividad glucocerebrosidasa (-Glucosiddasa acida)

Cultivos de Fibroblastos

Cultivos de Leucocitos de sangre periférica

- Resultado compatible con EG:Actividad GBA ≤ 30% del normal

Beutler et al Blood 1990

CONFIRMACION

ANALISIS ANALISIS MUTACIONALMUTACIONAL

ESTUDIO FAMILIARESTUDIO FAMILIAR

Estudio genético de la hermana: homozigosis

Estudio genético padres

Estudio genético hijos

ESTUDIO GENETICO FAMILIAR DE PADRES, HERMANA E HIJOS

■ Hermana: Mutación N370 pos.homozigoto

■ 2 hijos: Mutación N370 pos.heterozigoto

■ Padre: Mutación N370 pos.heterozigoto■ Madre: Mutación N370

pos.heterozigoto

Enfermedad de Gaucher

Clínica:•Alteración hematológica/bioquímica •Afectación visceral•Afectación ósea•Afectación pulmonar•Afectación cardiovascular•Afectación neurológica.

Gran Impacto en: Calidad de Vida

Alteraciónes hematológicas

•Bicitopenia:

- Anemia- Trombocitopenia (Hematomas, Sangrados)

Afectación visceral

■Esplenomegalia (90 %)

■Aumento de volumen esplénico x 5-75,

■ media :x15

■ Sintomas de Hiperesplenismo

■Infartos esplénicos

■Fibrosis

Afectación visceral

■ Hepatomegalia (75%)– Aumento del volumen hepático: x2-3– Daño local en hepatocitos y obstrucción

del sistema hepático-biliar debido a infiltración de células de Gaucher

– Función hepática mantenida– Hipertensión portal (no frec.)

– Fibrosis

Afectación pulmonar y cardiovascular

■ Afectación pulmonar.■ 1- Cels. Gaucher en alveolos.■ 2- Paso a intersticio: enf intesticial.■ 3- Oclusion de capilares pulmonares.■ 4- Hipertensión pulmonar y

enfermedad cardiovascular.

■ Espirometría normal.

■ Buena función ventricular dcha y no signos de H.T.Pulmonar.

Afectación neurológica.■ Sólo en tipo II y III.■ Disfunción oculomotora.■ Paresia/parálisis bulbar.■ Mioclonias.■ Disfagia.■ Demencia, etc…..

■ La enferma: exploracion neurologica normal confirmada por neurólogo.

“Los efectos de la Enfermedad de Gaucher no neuropática sobre el esqueleto son probablemente los aspectos menos entendidos de la enfermedad, pero son los mas incapacietantes y tienen un impacto negativo sobre la calidad de vida del paciente”

Wenstrup et al. 2002; Pastores et al 2000; Stowens et al. 1985

Afectación esquelética

Afectación esquelética

■ Infiltración en médula ósea por Células de Gaucher (Erosión y compromiso vascular)

- Presión mecánica intraósea.

- Liberación de enzimas y otras sustancias por las Células de Gaucher (IL-6, IL-10)

Afectación esquelética

■ Remodelación inadecuada■ Desmineralización cortical y pérdida de hueso

trabecular ■ Osteopenia.■ Lesiones líticas .■ Compresión vertebral.■ Crisis óseas (Pseudo-osteomielitis).■ Osteonecrosis o necrosis avascular.

Cabeza femoral, fémur distal, tibia proximal.

■ Fracturas patológicas■ Niños: retraso en crecimiento

Informe radiológico.

Ya tenemos las piezas del puzzle

Variantes y clínicaVariantes y clínica

Edad de inicioEdad de inicio InfanciaInfancia// InfanciaInfancia InfanciaInfancia

Edad adultaEdad adulta

EsEsplenomegalplenomegaliaia + + +++ +++ ++++ + + +++ +++

HepatomegalHepatomegaliaia + + +++ +++ ++++ + + +++ +++

Afectación esqueléticaAfectación esquelética// - - +++ +++ ---- ++ ++ +++ +++

Crisis óseasCrisis óseas

Afectación SNCAfectación SNC -- ++++++ + + +++ +++

((1ª - 5ª decada1ª - 5ª decada))

Expectativa de vidaExpectativa de vida 6 6 aa 80 80+ años+ años ~2 ~2 añosaños 2 2 a a 60 60 añosaños

Alcance demográficoAlcance demográfico// PanétnicaPanétnica PanétnicaPanétnica PanétnicaPanétnica

Grupos étnicosGrupos étnicos Judíos Judíos AshkenaziAshkenazi NorrbottnianNorrbottnian

FreFrecuenciacuencia ~ 1/60,000 ~ 1/60,000 a a 1/200,0001/200,000 1/100,0001/100,000 1/50,0001/50,000

~ 1/500 ~ 1/500 aa 1/1,000 ( 1/1,000 (JJA)A)

ClClíínicanica TTiippoo II TTiippoo IIII TTiippoo IIIIII

No neuropática+edad adulta+N370S

ENFERMEDAD DE

GAUCHER

VARIANTE TIPO I

Enfermedad de Gaucher tipo I

■ Es la variedad más frecuente 90%■ Es la variedad no neuropática.■ La que mejor responde al tto. E.

sustitutivo■ Curso clínico variable.■ Asintomáticos de por vida.

Tratamiento de la E.G.

■ Antes: Esplenectomia ■ Desde 1993 tto con glucosidasa

recombinante : IMIGLUCERASA 60 UI/kg cada 15 dias

o bien oral por inhibición del sustrato(2002) de la enzima deficiente (Miglustat).

■ Apenas efectos secundarios.■ Respuesta muy favorable en casi todos los

pacientes con E.G. tipo I

PERO : CARISIMO!!!!!!!!!!!!!

Dolarani.gif

Indicaciones registradas de Consenso Internacional

■ Niños sintomáticos y/o■ Hígado > 2.5 veces y/o■ Bazo > 15 veces y/o■ Enfermedad ósea radiológica y/o■ Cifra de plaquetas menor de 60.000/µl.

Regitro Español de E.G.

■ España: 277 pacientes

En tto: 142 “

■ Andalucía: 61 “

En tto: 40 “

A favor de tratar ya:

■ Síntomas: gran esplenomegalia, dolores óseos.

■ Plaquetas bajas.

■ Afectación ósea radiológica.

A favor de tratar en Hermana

■ Apenas hepatoesplenomegalia ,anemia ni trombopenia .

■ Pero sí alteraciones óseas radiológicas y dolores óseos.

HAY QUE TRATAR A LAS DOS y así lo exponemos a la Dirección.

RESPUESTA A TTO.

Inicio de tto enzimatico sustitutivo con IMIGLUCERASA a 60 UI / Kg cada 2 semanas.

Desaparición de la astenia a los 15 días.Menos dolores óseos.

Desaparición de la hiporexia : aumento de peso

Que metas tenemos a corto y

largo plazo con el tratamiento ?

Objetivos panel internacional de expertos.

Hemoglobina:

Plaquetas:

Bazo:

Hígado:

Afectación ósea:

Quitotriosidasa:

Aumentar la cifra en 2.1 gr/dl en 12 meses

Aumentar la cifra 80% en 12 meses

Reducción 34% en 12 meses

Reducción 20% en 12 meses

En dos años :52% pacientes sin dolores óseos y 94% paciente sin crisis óseasIncrementos en DEXA en 3-5 a.

a los 24 meses: descenso de 70%

Evolución quitotriosidasa

■ Al inicio del tto: 3060 nmol/mlxh.■ Tras 6 meses: 1750 nmol/mlxh ■ Tras 16 meses: 252 nmol/mlxh

( descenso de 92% en 16 meses)

Menos dolores óseos.

DEXA sin mejoria apreciable.

Afectación Osea

115.054.050.060.0Plaquetas (x10³/µl)

-1750-3060Quitotriosidasa

1 trav.--3 trav.Hígado

2 trav --5 trav. Bazo

12.412.611.510.2 Hb (g/dl)

1 año6meses3 meses

Inicio tto

Resultados de la TSE

Mejora de la calidad de vida.

■ SESION ANATOMO CLINICA.

■ HOSPITAL DE LA AXARQUIA.

■ 23/Mayo/07