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Sesión MonográficaServicio de Hematología
Isidro Jarque7 de julio de 2011
Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides:
Bendamustina
Sintetizado en 1962 en la Alemania del EsteDr. Ozegowski y Dr. KrebsInstitute for Microbiology and Experimental Therapy, JenaJournal für praktische Chemie, Verlag Ambrosius Barth in Leipzig, Vol. 20, issue 3–4, 1963
Un fármaco del “otro lado del muro”
Dr Ozegowski y su equipo Drs Schulze, Werner, Ulbricht, Heinrich
Los padres de la bendamustina
Estructura química
CH2
N
CH2
CH2
H2C
Cl
Cl
CH2
COOH
CH3
N
N
CH2
H2C CH2
COOH
NH2C
CH2
Cl
Cl
Mostaza nitrogenada(fracción alquilante)
Mostaza nitrogenada(fracción alquilante)
Grupo ácido butírico
Grupo ácido butírico
Anillo benzimidazólico(análogo de purina)
Anillo benzimidazólico(análogo de purina)
N
N
N
N
NH2
Cl
O
OH
HOCH2
Alquilante Clorambucilo
Análogo de purinaCladribina
Acción dual
Mecanismo de acción
Rápido y extenso daño en el DNA
Reparación ineficaz del DNA
Inhibición de los puntos de control mitóticos
Activación de la apoptosis “tradicional”P53, , NOXA, Bax, caspasas
Ape-1, Rad2, MSH6
PLK-1, Aurora-like-kinasa
BendamustinaBendamustina
Catástrofe mitótica y muerte “no apoptótica”
Reducción Reducción del tumordel tumor
Amplificación
Daño sobre el ADN como un ALQUILANTE……Impide la reparación del ADN como un ANÁLOGO DE PURINAS
Indicaciones de bendamustina Tratamiento de primera línea en LLC (estadio B o C)
cuando no es adecuada una quimioterapia de combinación
con fludarabina
Monoterapia en linfomas indolentes que hayan progresado
durante o en los 6 meses siguientes a un tratamiento con
rituximab (solo o combinado)
Primera línea en mieloma múltiple (estadio II con
progresión o estadio III) en combinación con prednisona
en pacientes > 65 años no candidatos a ATSP que tengan
una neuropatía clínica al diagnóstico que impide el uso de
talidomida o bortezomib
Indicación de bendamustina en LLC
Tratamiento de primera línea
Estadio B o C de Binet
En pacientes en los que NO es
adecuada una QT de combinación con
fludarabina
Monoterapia Bendamustina 100 mg/m2 iv durante 30-60 minutos,
Días 1 y 2, ciclos de 4 semanas
Clorambucilo 0,8 mg/kg oral Días 1 y 15
En algunos casos dividido en días 1 y 2 + 15 y 16, para la comodidad del paciente. Ciclos 4 semanas - Máximo 6 ciclos
Bendamustina 100 mg/m² iv Días 1 + 2 Ciclos 4 semanas - Máximo 6 ciclos
Diseño del estudio
AA
Pacientes con LLC, estadio B-C, < 75 años, sin tratamiento previo
Aleatorización estratificada por estadio de la enfermedad
Knauf et al. J Clin Oncol 2009. Sep 10;27(26):4378-84
Objetivo primario: Tasa de remisión global y SLPTasa de respuesta valorada por un Comité Independiente para la evaluación de la respuesta
(ICRA)
Respuesta
Bendamustina
(n=162)Clorambucil
(n=157)
Respuesta global, n (%) 110 (68%) 48 (31%)
Respuesta completa, n (%) 50 (31%) 3 (2%)
Respuesta parcial nodular, n (%) 17 (11%) 4 (3%)
Respuesta parcial, n (%) 43 (27%) 41 (26%)
Diferencia en tasa de respuesta global : 37% (95%CI: 27%-47%), p<0.0001
Knauf W et al. J Clin Oncol 2009;27:4378–84
Supervivencia Libre de Progresión
Supervivencia
0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Tiempo (meses)
Bendamustina (n= 162) : 21,6 meses
Clorambucil (n=157) : 8,3 meses
P<0,0001
Tiempo de seguimiento (Mediana [extremos]) 35 (1-68) mesesKnauf et al. J Clin Oncol 2009. Sep 10;27(26):4378-84
Observaciones censuradas
Toxicidad
Bendamustina Clorambucilo
Neutropenia/granulocitopenia, % 23 11
Leucopenia, % 14 1
Trombocitopenia, % 12 8
Infeciones, % 8 3
Piel, % 2,5 2
Alteraciones gastrointestinales, % 3 1
Anemia, % 3 0
Síndrome de lisis tumoral, % 1 0
Knauf W et al. J Clin Oncol 2009;27:4378–84
Estudio CLL2M- BR en LLC en 1ª línea
Fischer, 2009 Estudio fase II Pacientes con LLC, que requieren tto. Sin tratamiento previo
Bendamustina 90 mg/m2 iv, días 1 y 2 del cicloRituximab 1er ciclo: 375 mg/m2, día 1
Ciclos posteriores: 500 mg/m2, día 1 Ciclos de 4 semanasMáximo 6 ciclos
Fischer et al. ASH 2009, abstract 205
Respuesta y SLP ERM
RG 90,9%
RC 32,7%
RP nodular 2,7%
RP 55,5%
EE 9,1%
PE 0 %
18 meses seguimiento
remisión 75%
SLP (Mediana) no alcanzada
Sangre periférica
ERM < 10-4 58%
29 / 50
Médula ósea
ERM < 10-4 28%
7 / 25
Fisher et al. ASH 2009, abstract 205
RBLLC en 1ª línea
Alteración n RG n (%)
RC n (%)
RP n (%)
11q– 21 19 (90,5) 9 (42,9) 10 (47,6)
+12 19 17 (89,5) 3 (15,8) 14 (73,7)
17p– 7 3 (42,9) 0 3 (42,9)
IvGH no mutado 63 56 (88,9) NR NR
Tras una media de 5.ciclos
RB en LLC en 1ª línea. Respuesta por alteración genética
Fisher et al. ASH 2009, abstract 205
n=114Grado 3/4, % de ciclos
Efectos adversos hematológicos
Leucopenia 14,6
Neutropenia 6,5
Trombocitopenia 6,1
Anemia 4,9
• 29 episodios of infecciones grado CTC >3 (5,1% del total de ciclos)
• Mortalidad relacionada con el tratamiento: 2,6%• 1 fallo hepático tras intento de suicidio con antihistamínicos; 1 neumonía mortal; 1 sepsis en neutropenia
RB en LLC en 1ª línea. Toxicidad
Fisher et al. ASH 2009, abstract 205
Indicación en linfomas indolentes
Tratamiento en monoterapia
Progresión durante el tratamiento o en los 6 meses siguientes a un tratamiento con rituximab
Bendamustina 120 mg/m2 iv durante 30-60 minutos, Días 1 y 2, ciclos de 21 días
Seguimiento (mediana)34 meses
Rummel. NHL 1ª línea: BR vs CHOP-R. Respuesta
Rummel MJ et al. Blood 2009;114: Abs 405
B-R CHOP-R
(n=260) (n=253)
RG 92,7 % 91,3 %
RC 39,6 % 30,0 % = 0,023
EE 2,7 % 3,6 %
Progresión/recaída n = 78 n = 111
Muerte n = 35 n = 33
B-R: B-R: 54,8 meses54,8 meses
CHOP-R:34,8 meses
SLP (meses, mediana)
P<0,002
Objetivo principal
Rummel. NHL 1ª línea: BR vs CHOP-R. Supervivencia Libre de Progresión
B-RB-R
CHOP-RCHOP-R
Pro
bab
ilida
d
0.00.0
0.10.1
0.20.2
0.30.3
0.40.4
0.50.5
0.60.6
0.70.7
0.80.8
0.90.9
1.01.0
00 1212 2424 3636 4848 6060 72 72 Meses
0 12 24 36 48 60 720.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0 Manto
p = 0.0146
B-R. n=45
CHOP-R. n= 48
0 12 24 36 48 60 720.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0 Folicular p = 0.0281
B-R. n=139
CHOP-R. n=140
0 12 24 36 48 60 720.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0 Marginal
p = 0,6210
B-R. n=37
CHOP-R. n=30
0 12 24 36 48 60 720.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0 Waldenström
B-R. n= 22
CHOP-R. n=19
p = 0,0024
Rummel. NHL 1ª línea: BR vs CHOP-R. SLP por entidad
B-R, n CHOP-R, n p
Infecciones 96 127 0.0025Sepsis 1 8 0.0190
Alopecia 39 161 < 0.0001
Fatiga 36 28
Parestesias 18 73 < 0.0001
Diarrea 30 26
Estomatitis 16 47 < 0.0001
Naúseas 88 99
Emesis 36 39
Piel (eritema) 42 23 0.0122
Reacción alérgica (piel) 40 15 0.0003
B-R (n=260) CHOP-R (n=253)
% of ciclos % of ciclos p
Leucopenia grado 3 + 4 12,1 38,2 < 0.0001
Neutropenia grado 3 + 4 10,7 46,5 < 0.0001
G-CSF administrado 4,0 20,0 < 0.0001Anemia grado 3 + 4 1,4 1,9
Rummel. Abs. 405
(Todas grado I)
Bendamustina Aspectos prácticos
Profilaxis de infecciones
No más infecciones que CHOP No recomendada en 1ª línea Recaídas/tratados con FLU/AloTPH:
cotrimoxazol Pacientes VHB +: lamivudina (o similares)
con monitorización de carga viral
B-R, n CHOP-R, n p
Infecciones 96 127 0.0025Sepsis 1 8 0.0190
Alopecia 39 161 < 0.0001
Fatiga 36 28
Parestesias 18 73 < 0.0001
Diarrea 30 26
Estomatitis 16 47 < 0.0001
Náuseas 88 99
Emesis 36 39
Piel (eritema) 42 23 0.0122
Reacción alérgica (piel) 40 15 0.0003
B-R (n=260) CHOP-R (n=253)
% de ciclos % de ciclos p
Leucopenia grado 3 + 4 12,1 38,2 < 0.0001
Neutropenia grado 3 + 4 10,7 46,5 < 0.0001
G-CSF administrado 4,0 20,0 < 0.0001Anemia grado 3 + 4 1,4 1,9
Rummel. Abs. 405
(Todas grado I)
Reacciones post-infusión y anafilaxia
Síntomas: Fiebre, escalofríos, prurito, exantema En raras ocasiones: reacciones anafilácticas,
especialmente en 2º-3er ciclo del tratamiento
En pacientes que hayan mostrado reacciones post-infusión Grados 1-2, se recomienda premedicación (antihistamínicos, antipiréticos y corticoides) en los ciclos siguientes
En casos de Grados 3-4, se debería considerar suspender el tratamiento
Bendamustina y daño hepático
Reducción de dosis del 30–40% si bilirrubina > 1,3 mg/dL
Teichert J. Br J Clin Pharmacol 2009; 68(Suppl 1):13
Bendamustina e Insuficiencia Renal
Insuficiencia renal Aclaramiento de creatinina >10 ml/min, incluidos
pacientes en diálisis Farmacocinética sin cambios
Pacientes de edad avanzada Estudios en personas de hasta 84 años de
edad Farmacocinética sin cambios
Cardiotoxicidad
No altera función cardiaca entre 35-50% FEV A altas dosis (200 mg/m2, días 1+2) no altera función
cardiaca
Anemia hemolítica autoinmune
Puede utilizarse con pacientes con AHAI/Coombs+
Fertilidad
Anticoncepción y embarazo y lactancia (apartado 4.6)Agente teratógeno y mutágeno.
Mujeres Evitar embarazos durante el tratamiento.Contraindicado durante el período de lactancia No se sabe si pasa a la leche materna
Varones no procrear durante el tratamiento y hasta 6 meses después
Puede producirse una esterilidad irreversible. Asesorarse sobre la conservación de espermatozoides
Alopecia No produce alopecia. En caso de producirla lo hace en un grado muy leve.
Pautas de uso de bendamustina en LLC y LNH
LLC LNH
Monoterapia
1ª línea100 mg/m2 días 1 y
2 cada 28 días
2ª línea120 mg/m2 días 1 y 2
cada 21 días
Combinación con rituximab
(día 1)
375 mg/m2 (ciclo 1)500 mg/m2 (ciclos
siguientes)375 mg/m2
1ª línea90 mg/m2 días 2 y 3
cada 28 días
2ª línea70 mg/m2 días 2 y 3
cada 28 días90 mg/m2 días 2 y 3
cada 21-28 días