Sesión MonográficaServicio de Hematología

Isidro Jarque7 de julio de 2011

Novedades Terapéuticas en Neoplasias Linfoides:

Bendamustina

Sintetizado en 1962 en la Alemania del EsteDr. Ozegowski y Dr. KrebsInstitute for Microbiology and Experimental Therapy, JenaJournal für praktische Chemie, Verlag Ambrosius Barth in Leipzig, Vol. 20, issue 3–4, 1963

Un fármaco del “otro lado del muro”

Dr Ozegowski y su equipo Drs Schulze, Werner, Ulbricht, Heinrich

Los padres de la bendamustina

Estructura química

CH2

N

CH2

CH2

H2C

Cl

Cl

CH2

COOH

CH3

N

N

CH2

H2C CH2

COOH

NH2C

CH2

Cl

Cl

Mostaza nitrogenada(fracción alquilante)

Mostaza nitrogenada(fracción alquilante)

Grupo ácido butírico

Grupo ácido butírico

Anillo benzimidazólico(análogo de purina)

Anillo benzimidazólico(análogo de purina)

N

N

N

N

NH2

Cl

O

OH

HOCH2

Alquilante Clorambucilo

Análogo de purinaCladribina

Acción dual

Mecanismo de acción

Rápido y extenso daño en el DNA

Reparación ineficaz del DNA

Inhibición de los puntos de control mitóticos

Activación de la apoptosis “tradicional”P53, , NOXA, Bax, caspasas

Ape-1, Rad2, MSH6

PLK-1, Aurora-like-kinasa

BendamustinaBendamustina

Catástrofe mitótica y muerte “no apoptótica”

Reducción Reducción del tumordel tumor

Amplificación

Daño sobre el ADN como un ALQUILANTE……Impide la reparación del ADN como un ANÁLOGO DE PURINAS

Indicaciones de bendamustina Tratamiento de primera línea en LLC (estadio B o C)

cuando no es adecuada una quimioterapia de combinación

con fludarabina

Monoterapia en linfomas indolentes que hayan progresado

durante o en los 6 meses siguientes a un tratamiento con

rituximab (solo o combinado)

Primera línea en mieloma múltiple (estadio II con

progresión o estadio III) en combinación con prednisona

en pacientes > 65 años no candidatos a ATSP que tengan

una neuropatía clínica al diagnóstico que impide el uso de

talidomida o bortezomib

Indicación de bendamustina en LLC

Tratamiento de primera línea

Estadio B o C de Binet

En pacientes en los que NO es

adecuada una QT de combinación con

fludarabina

Monoterapia Bendamustina 100 mg/m2 iv durante 30-60 minutos,

Días 1 y 2, ciclos de 4 semanas

Clorambucilo 0,8 mg/kg oral Días 1 y 15

En algunos casos dividido en días 1 y 2 + 15 y 16, para la comodidad del paciente. Ciclos 4 semanas - Máximo 6 ciclos

Bendamustina 100 mg/m² iv Días 1 + 2 Ciclos 4 semanas - Máximo 6 ciclos

Diseño del estudio

AA

Pacientes con LLC, estadio B-C, < 75 años, sin tratamiento previo

Aleatorización estratificada por estadio de la enfermedad

Knauf et al. J Clin Oncol 2009. Sep 10;27(26):4378-84

Objetivo primario: Tasa de remisión global y SLPTasa de respuesta valorada por un Comité Independiente para la evaluación de la respuesta

(ICRA)

Respuesta

 Bendamustina

(n=162)Clorambucil

(n=157)

Respuesta global, n (%) 110 (68%) 48 (31%)

Respuesta completa, n (%) 50 (31%) 3 (2%)

Respuesta parcial nodular, n (%) 17 (11%) 4 (3%)

Respuesta parcial, n (%) 43 (27%) 41 (26%)

Diferencia en tasa de respuesta global : 37% (95%CI: 27%-47%), p<0.0001

Knauf W et al. J Clin Oncol 2009;27:4378–84

Supervivencia Libre de Progresión

Supervivencia

0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Tiempo (meses)

Bendamustina (n= 162) : 21,6 meses

Clorambucil (n=157) : 8,3 meses

P<0,0001

Tiempo de seguimiento (Mediana [extremos]) 35 (1-68) mesesKnauf et al. J Clin Oncol 2009. Sep 10;27(26):4378-84

Observaciones censuradas

Toxicidad

Bendamustina Clorambucilo

Neutropenia/granulocitopenia, % 23 11

Leucopenia, % 14 1

Trombocitopenia, % 12 8

Infeciones, % 8 3

Piel, % 2,5 2

Alteraciones gastrointestinales, % 3 1

Anemia, % 3 0

Síndrome de lisis tumoral, % 1 0

Knauf W et al. J Clin Oncol 2009;27:4378–84

Estudio CLL2M- BR en LLC en 1ª línea

Fischer, 2009 Estudio fase II Pacientes con LLC, que requieren tto. Sin tratamiento previo

Bendamustina 90 mg/m2 iv, días 1 y 2 del cicloRituximab 1er ciclo: 375 mg/m2, día 1

Ciclos posteriores: 500 mg/m2, día 1 Ciclos de 4 semanasMáximo 6 ciclos

Fischer et al. ASH 2009, abstract 205

Respuesta y SLP ERM

RG 90,9%

RC 32,7%

RP nodular 2,7%

RP 55,5%

EE 9,1%

PE 0 %

18 meses seguimiento

remisión 75%

SLP (Mediana) no alcanzada

Sangre periférica

ERM < 10-4 58%

29 / 50

Médula ósea

ERM < 10-4 28%

7 / 25

Fisher et al. ASH 2009, abstract 205

RBLLC en 1ª línea

Alteración n RG n (%)

RC n (%)

RP n (%)

11q– 21 19 (90,5) 9 (42,9) 10 (47,6)

+12 19 17 (89,5) 3 (15,8) 14 (73,7)

17p– 7 3 (42,9) 0 3 (42,9)

IvGH no mutado 63 56 (88,9) NR NR

Tras una media de 5.ciclos

RB en LLC en 1ª línea. Respuesta por alteración genética

Fisher et al. ASH 2009, abstract 205

n=114Grado 3/4, % de ciclos

Efectos adversos hematológicos

Leucopenia 14,6

Neutropenia 6,5

Trombocitopenia 6,1

Anemia 4,9

• 29 episodios of infecciones grado CTC >3 (5,1% del total de ciclos)

• Mortalidad relacionada con el tratamiento: 2,6%• 1 fallo hepático tras intento de suicidio con antihistamínicos; 1 neumonía mortal; 1 sepsis en neutropenia

RB en LLC en 1ª línea. Toxicidad

Fisher et al. ASH 2009, abstract 205

Indicación en linfomas indolentes

Tratamiento en monoterapia

Progresión durante el tratamiento o en los 6 meses siguientes a un tratamiento con rituximab

Bendamustina 120 mg/m2 iv durante 30-60 minutos, Días 1 y 2, ciclos de 21 días

Seguimiento (mediana)34 meses

Rummel. NHL 1ª línea: BR vs CHOP-R. Respuesta

Rummel MJ et al. Blood 2009;114: Abs 405

B-R CHOP-R

(n=260) (n=253)

RG 92,7 % 91,3 %

RC 39,6 % 30,0 % = 0,023

EE 2,7 % 3,6 %

Progresión/recaída n = 78 n = 111

Muerte n = 35 n = 33

B-R: B-R: 54,8 meses54,8 meses

CHOP-R:34,8 meses

SLP (meses, mediana)

P<0,002

Objetivo principal

Rummel. NHL 1ª línea: BR vs CHOP-R. Supervivencia Libre de Progresión

B-RB-R

CHOP-RCHOP-R

Pro

bab

ilida

d

0.00.0

0.10.1

0.20.2

0.30.3

0.40.4

0.50.5

0.60.6

0.70.7

0.80.8

0.90.9

1.01.0

00 1212 2424 3636 4848 6060 72 72 Meses

0 12 24 36 48 60 720.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0 Manto

p = 0.0146

B-R. n=45

CHOP-R. n= 48

0 12 24 36 48 60 720.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0 Folicular p = 0.0281

B-R. n=139

CHOP-R. n=140

0 12 24 36 48 60 720.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0 Marginal

p = 0,6210

B-R. n=37

CHOP-R. n=30

0 12 24 36 48 60 720.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0 Waldenström

B-R. n= 22

CHOP-R. n=19

p = 0,0024

Rummel. NHL 1ª línea: BR vs CHOP-R. SLP por entidad

B-R, n CHOP-R, n p

Infecciones 96 127 0.0025Sepsis 1 8 0.0190

Alopecia 39 161 < 0.0001

Fatiga 36 28

Parestesias 18 73 < 0.0001

Diarrea 30 26

Estomatitis 16 47 < 0.0001

Naúseas 88 99

Emesis 36 39

Piel (eritema) 42 23 0.0122

Reacción alérgica (piel) 40 15 0.0003

B-R (n=260) CHOP-R (n=253)

% of ciclos % of ciclos p

Leucopenia grado 3 + 4 12,1 38,2 < 0.0001

Neutropenia grado 3 + 4 10,7 46,5 < 0.0001

G-CSF administrado 4,0 20,0 < 0.0001Anemia grado 3 + 4 1,4 1,9

Rummel. Abs. 405

(Todas grado I)

Bendamustina Aspectos prácticos

Profilaxis de infecciones

No más infecciones que CHOP No recomendada en 1ª línea Recaídas/tratados con FLU/AloTPH:

cotrimoxazol Pacientes VHB +: lamivudina (o similares)

con monitorización de carga viral

B-R, n CHOP-R, n p

Infecciones 96 127 0.0025Sepsis 1 8 0.0190

Alopecia 39 161 < 0.0001

Fatiga 36 28

Parestesias 18 73 < 0.0001

Diarrea 30 26

Estomatitis 16 47 < 0.0001

Náuseas 88 99

Emesis 36 39

Piel (eritema) 42 23 0.0122

Reacción alérgica (piel) 40 15 0.0003

B-R (n=260) CHOP-R (n=253)

% de ciclos % de ciclos p

Leucopenia grado 3 + 4 12,1 38,2 < 0.0001

Neutropenia grado 3 + 4 10,7 46,5 < 0.0001

G-CSF administrado 4,0 20,0 < 0.0001Anemia grado 3 + 4 1,4 1,9

Rummel. Abs. 405

(Todas grado I)

Reacciones post-infusión y anafilaxia

Síntomas: Fiebre, escalofríos, prurito, exantema En raras ocasiones: reacciones anafilácticas,

especialmente en 2º-3er ciclo del tratamiento

En pacientes que hayan mostrado reacciones post-infusión Grados 1-2, se recomienda premedicación (antihistamínicos, antipiréticos y corticoides) en los ciclos siguientes

En casos de Grados 3-4, se debería considerar suspender el tratamiento

Bendamustina y daño hepático

Reducción de dosis del 30–40% si bilirrubina > 1,3 mg/dL

Teichert J. Br J Clin Pharmacol 2009; 68(Suppl 1):13

Bendamustina e Insuficiencia Renal

Insuficiencia renal Aclaramiento de creatinina >10 ml/min, incluidos

pacientes en diálisis Farmacocinética sin cambios

Pacientes de edad avanzada Estudios en personas de hasta 84 años de

edad Farmacocinética sin cambios

Cardiotoxicidad

No altera función cardiaca entre 35-50% FEV A altas dosis (200 mg/m2, días 1+2) no altera función

cardiaca

Anemia hemolítica autoinmune

Puede utilizarse con pacientes con AHAI/Coombs+

Fertilidad

Anticoncepción y embarazo y lactancia (apartado 4.6)Agente teratógeno y mutágeno.

Mujeres Evitar embarazos durante el tratamiento.Contraindicado durante el período de lactancia No se sabe si pasa a la leche materna

Varones no procrear durante el tratamiento y hasta 6 meses después

Puede producirse una esterilidad irreversible. Asesorarse sobre la conservación de espermatozoides

Alopecia No produce alopecia. En caso de producirla lo hace en un grado muy leve.

Pautas de uso de bendamustina en LLC y LNH

LLC LNH

Monoterapia

1ª línea100 mg/m2 días 1 y

2 cada 28 días

2ª línea120 mg/m2 días 1 y 2

cada 21 días

Combinación con rituximab

(día 1)

375 mg/m2 (ciclo 1)500 mg/m2 (ciclos

siguientes)375 mg/m2

1ª línea90 mg/m2 días 2 y 3

cada 28 días

2ª línea70 mg/m2 días 2 y 3

cada 28 días90 mg/m2 días 2 y 3

cada 21-28 días