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I
"Ser mãe não é uma profissão; não é nem mesmo um dever: é apenas um direito entre tantos outros."
Oriana Fallaci
I
AGRADECIMENTOS
À minha família pelo apoio incondicional e aos meus colegas de curso que me
acompanharam durante todo este percurso.
À minha orientadora, Drª Cláudia Macário Lourenço.
II
RESUMO
A infertilidade, uma constante preocupação médica com origem multifatorial, resulta
de uma falência orgânica, por disfunção dos orgãos reprodutores, dos gâmetas ou da
conceção. Em definição, considera-se que um casal tem um problema de infertilidade
quando, após um ano de relações sexuais regulares e desprotegidas, não consegue
alcançar uma gravidez viável.
Estima-se que a prevalência da infertilidade conjugal seja cerca de 15-20% na
população em idade reprodutiva, número que tem vindo a aumentar nos países
industrializados. Simultaneamente, assiste-se a um aumento ao recurso a
procedimentos laboratoriais para o tratamento destes casais - Técnicas de Procriação
Medicamente Assistida (PMA).
O controlo do processo da indução da ovulação é um dos passos mais importantes
nas técnicas de reprodução assistida, por forma a prevenir a Síndrome de
Hiperestimulação do Ovário (SHEO). Esta, corresponde a uma complicação
iatrogénica rara e potencialmente fatal, resultante da excessiva estimulação ovárica
em resposta às gonadotrofinas exógenas, variando de acordo com o tratamento
realizado.
A sua fisiopatologia é controversa, considerando-se como fatores importantes o
crescimento excessivo dos ovários, a hiperfunção das células granulosas luteínicas,
com libertação na circulação sistémica de estradiol, componetes do sistema renina-
angiotensina e mediadores inflamatórios, como o fator de crescimento vascular
endotelial.
As principais características desta síndrome são: aumento da permeabilidade
capilar, com extravasamento de líquido do espaço intravascular para o terceiro espaço
- ascite, hemoconcentração e hipovolémia. Várias estratégias para a prevenção desta
síndrome foram propostas: infusão de albumina, coasting, anti-inflamatórios, bloqueio
do sistema renina-angiotensina, agonistas dopaminérgicos, redução da dose de
gonadotrofina coriónica humana e maturação in vitro dos ovócitos.
Este trabalho tem como principal objetivo fazer uma revisão sistematizada do tema,
bem como tentar dar resposta à pergunta que é inicialmente feita, de acordo com as
recentes estratégias propostas, culminando esta tese com a apresentação de um caso
clínico demonstrativo, que se anexa.
Palavras-Chave: Técnicas de reprodução assistida/ Síndrome de hiperestimulação
do ovário (SHEO) / Estimulação controlada dos ovários / Prevenção / Tratamento.
III
ABSTRACT
Infertility has been a constant medical concern with multi-factorial origin,
developing from organic failure of the reproductive organs, gametes or conception. In
definition, we tell a infertile couple when after one year of regular and unprotected
sexual relationship/intercourse, cannot achieve pregnancy.
The prevalence of couple infertility it’s about 15-20% in the reproductive population,
one increase number in industrialized countries. Simultaneous, we assist to the
development of laboratorial treatment for these couples – Assisted Reproductive
Techniques (ART).
A controlled ovarian induction process it is the most important step on this
techniques, to prevent the ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS), which is an
iatrogenic and potentially life-threatening complication, which results from an excessive
ovarian stimulation to exogenous gonadotrophins, with variations with the treatment
realized.
It is a controversy pathophysiology, with important factors, such as excessive
increase of ovarian volumes, hyper function of granulosa cells, with systemic liberation
of estradiol, rennin-angiotensin components and inflammatory mediators, like the
endothelial vascular growth factor.
The main characteristics of this syndrome are: increased capillary permeability with
a massive shift of fluid from the intra-vascular compartment to the third space- ascites,
haemoconcentration and hypovolemia. Several strategies for the prevention of this
syndrome were proposed: albumin infusion, coasting, anti-inflammatory drugs, rennin-
angiotensin system blockage, dopaminergic agonists, human chorionic gonadotrophin
dose reduction and in vitro maturation of oocytes.
The principal objective of this work is a systemized revision of the subject and
answers the question from the beginning, according to the recent publication and
concluding with a demonstrative clinical case, which is attached.
Key words: Assisted reproductive techniques / Ovarian hyperstimulation syndrome
(OHSS) / Controlled ovarian stimulation / Prevention / Treatment.
IV
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
AMH Hormona Anti-Mϋlleriana
ARDS Síndrome de Dificuldade Respiratória Aguda
Ang Angiopoietina
COH Hiperestimulação Ovárica controlada
Eco TV Ecografia Tranvaginal
E2 Estradiol
FF Fluído Folicular
FIV Ferlilização in vitro
FSD Fundo de saco de Douglas
FSH Hormona Folículo Estimulante
FSHr Hormona Folículo Estimulante Recombinante
GnRH Hormona Libertadora de Gonadotrofinas
hCG Gonadotrofina Coriónica Humana
HIF Fator Indutor de Hipóxia
ICSI Microinjeção Intra-Citoplasmática de Espermatozóides
Ig Imunoglobulina
IIU Inseminação Intra-Uterina
IMC Índice de Massa Corporal
MJD Maternidade Júlio Dinis
mRNA Ácido ribonucleico mensageiro
PMA Procriação Medicamente Assistida
PV Permeabilidade Vascular
SHEO Síndrome de Hiperestimulação dos Ovários
SOP Síndrome dos Ovários Policísticos
TGO Transaminase glutâmico-oxalacética
V
TGP Transaminase glutâmico-pirúvica
VEGF Fator de Crescimento Endotelial Vascular
VEGFR1 Recetor do Fator de Crescimento Endotelial Vascular tipo 1
VEGFR2 Recetor do Fator de Crescimento Endotelial Vascular tipo 2
α-2M Alfa-2- Macroglobulina
βhCG Fracção β da Gonadotrofina Coriónica Humana
VI
LISTA DE SÍMBOLOS
µL microlitro
< menor que
> maior que
ºC graus Celsius
cm centímetro
dl decilitro
g/dL grama por decilitro
h hora
mEq miliequivalente
mg miligrama
mg/dL miligrama por decilitro
min minuto
ml mililitros
ml/24h mililitro em 24 horas
ml/min mililitro por minuto
mm milímetro
nm nanómetro
pg/mL picograma por mililitro
U/ml unidades por mililitros
UI unidades Internacionais
OR Odds ratio
VII
ÍNDICE
Folha de Rosto
Agradecimentos
Resumo
Abstract
Lista de Siglas e Abreviaturas
Lista de Símbolos
Índice
I.Introdução 1
II.Estimulação Ovárica 2
III.Etiologia/Patofisiologia 5
IV.Manifestações Clínicas 10
V.Classificação 13
VI.Fatores de Risco 15
i) Primários
ii) Secundários
VII.Estratégias de Prevenção 16
i) Primárias
ii) Secundárias
VIII.Conclusão 22
Referências Bibliográficas 24
Anexo I - Caso Clínico
Anexo II - Tratamento da SHEO
Anexo III - Consentimento Informado da FIV
1
I. INTRODUÇÃO
A reprodução medicamente assistida tem vindo a ajudar milhões de casais pelo
mundo a atingir a paternidade. Desde o nascimento de Louise Brown em 1978, a primeira
pessoa a nascer por FIV as técnicas de PMA evoluíram dramaticamente, com um
constante esforço de otimizar a probabilidade de gravidez num casal subfertil.
Apesar de muitos ensaios clínicos, a gestão da fraca resposta ovárica depois de uma
estimulação, é considerada uma das mais exigentes tarefas para um especialista, [1,2]
uma vez que o pequeno número de gâmetas femininos, obtidos nas fracas
respondedoras, está associado a significativa diminuição da probabilidade de gravidez.
Existe sempre algum grau de hiperestimulação em todas as mulheres que respondem à
indução da ovulação, mas este deverá ser distinguido da SHEO.[2] Consequentemente, o
processo de estimulação ovárica controlada é um passo importante nas técnicas de PMA.
A síndrome de hiperestimulação dos ovários (SHEO), consiste na mais preocupante
complicação iatrogénica das técnicas de PMA - por fecundação in vitro (FIV) e
Microinjeção Intracitoplasmática de Espermatozóides (ICSI) - correspondendo a uma
resposta exagerada à indução da ovulação por gonadotrofinas exógenas e administração
exógena da gonadotrofina coriónica humana (hCG), que poderá ser fatal. [3,4,5]
A forma mais comum ocorre poucos dias após a indução da rotura folicular pela
administração de hCG, num ciclo de crescimento folicular induzido medicamente pelo
citrato de clomifeno ou gonadotrofinas, eventualmente em associação com agonistas e
antagonistas de GnRH.[6,7] A susceptibilidade individual pode ser a consequência para o
aumento da sensibilidade ovárica às gonadotrofinas ou altos níveis de gonadotrofinas
endógenas, bem como moléculas gonadotrofinas-like. Este aumento da sensibilidade foi
bem documentado em mulheres com SOP, em idade jovem, com baixo índice de massa
corporal e história de alergias. [8,9,10] Contudo, existem relatos da ocorrência desta
síndrome de forma espontânea, no decorrer de uma gravidez espontânea[11,12] ou
associada a outras condições como, por exemplo: adenoma gonadotrófico;[13]
hipotiroidismo, com moléculas que mimetizam a ação das gonadotrofinas;[14,15]
hipertiroidismo primário[16,17] e nas gestações múltiplas ou molares.[18]
A incidência da SHEO tem aumentado com a expansão das técnicas de PMA, estando
presente em cerca 14%[19] de todos os ciclos realizados. A forma moderada da síndrome
está presente em cerca 3-6% [6,20,21] sendo que 0,5 a 5% destas doentes desenvolvem a
forma severa.[22] Entre as doentes de alto risco, a incidência é cerca de 20%.[23] Já a
incidência dos casos que requerem hospitaliazação é superior a 2%.[19]
Estudos relataram um aumento significativo das complicações relacionadas com a
gravidez em mulheres que desenvolveram SHEO na gravidez, por FIV,
2
comparativamente com aquelas com FIV controlo.[24,25] Contudo, a consequência mais
significativa da SHEO é a ameaça à vida da doente. O número de mortes pode ser
esporádico,[26,27] no entanto, resultados de estudos sobre taxas de mortalidade no Reino
Unido e Holanda, demonstraram uma incidência de 3 mortes por 100 000 ciclos de
FIV.[28,29] Estes números são preocupantes quando analisamos os números anuais de
ciclos de FIV/ICSI realizados em 32 países Europeus - mais de 450 000 em 2006 e cerca
150 000 em 2008 nos USA.[30,31] Apesar destes resultados, o número total de mortes
mundial relacionadas com a SHEO pode ser muito maior do que o esperado inicialmente
e a sua incidência poderá ainda estar subestimada.[32] Deste modo, por se tratar de uma
condição predominantemente iatrogénica, a sua prevenção é de extrema importância.
II. ESTIMULAÇÃO OVÁRICA
Para o crescimento folicular nos ciclos de PMA, é usada a hormona folículo
estimulante recombinante (FSHr) exógena, levando a uma circulação supranormal e
recrutamento de folículos, sendo o limiar à sensiblidade FSH excedido.[33,34] Quando esta
é administrada, o número de folículos induzidos para crescer depende do número de
folículos que alcançam a sensibilidade à FSH. Nas mulheres com grande número de
folículos antrais, a administração de alta dose de FSHr pode induzir uma resposta
excessiva do ovário, levando ao desenvolvimento de SHEO. A escolha apropriada da
dose inicial de FSHr é secundária à predição da produção de ovócitos, após a
estimulação ovárica máxima. Se esta previsão é sugestiva de uma resposta ovárica
excessiva, então a dose inicial de FSHr deverá ser mais baixa do que aquela que levou à
máxima estimulação.
Vários estudos compararam doses de 150UI com 200-250UI/dia, sugerindo que a
dose de estimulação máxima andará por volta dos 150 a 225UI/dia.[35] Um estudo recente
demonstrou que o número de ovócitos e a taxa de cancelamento do ciclo por resposta
inapropriada são semelhantes nas mulheres jovens a receber 225 ou 300UI de
FSH/dia.[36] Todas as observações indicam que em mulheres jovens (< 40 anos), a dose
FSH indutora de máxima estimulação será cerca de 225UI/dia. A resposta ovárica à FSH
depende da idade da mulher e da sua reserva ovárica, devendo a dose inicial ser
individualizada.[37] Neste sentido, vários investigadores [38,39] propuseram a criação de um
normograma, com 3 marcadores da reserva ovárica: idade, AMH e FSH. Os autores
verificaram que em mulheres com < 35 anos, o valor calculado da dose de FSH inicial foi
3
inferior a 225 UI em 55,1%, mas inferior a 225 UI em apenas 25.9% das mulheres com
>35 anos. Este modelo pode ser útil na seleção da dose inicial de FSHr e o seu ajuste
consoante a resposta ovárica, uma vez que, uma dose superior nunca compensará a
falta de substrato (foliculos recrutáveis).[40,41]
Deste modo, a individualização da dose é o ideal devido à variabilidade da reserva
ovárica entre as mulheres; umas respondem à dose standard de 150 UI; outras com
menos; outras com mais.[38,42] É possível que a maior parte da SHEO seja prevenível pela
redução da dose de FSHr inicial nas mulheres com risco de resposta ovárica excessiva e
aquelas com grande número de folículos recrutáveis.[43] Em alguns casos, a
hipersensibilidade ovárica às gonadotrofinas deve-se a mutações no recetor da FSH, que
permitem que a hCG se ligue a ele.[44,45,46,47] Nestes casos, a história familiar é
importante.[45,46]
A melhoria do bem-estar das doentes começa com a otimização do protocolo de
estimulação, por forma a minimizar os riscos e stress psicológico,[48] além da inibição do
pico prematuro de LH, estando os antagonistas GnRH associados a menos efeitos
laterais, quando comparados com os agonistas.[49] O análogo antagonista tem uma ação
imediata e pode ser administrado só quando há necessidade de supressão da LH,
resultando numa estimulação de menor duração e ausência de efeitos laterais causados
por hipoestrogenemia.[50,51] Não existe diferença significativa entre as taxas de
nascimento com os antagonistas e os agonistas GnRH [52,53] ou, a haver não tem valor
clínico significativo.[48] A grande maioria dos estudos defende que os antagonistas GnRH
resultam numa incidência de SHEO significativamente mais baixa, quando comparados
com os agonistas,[54] principalmente a forma severa da síndrome, mas esta não pode ser
excluída quando a ovulação é induzida com hCG.
Embora a hCG tenha sido apontada como o goldstandard para a indução da ovulação
por décadas, devido à sua semi-vida longa com níveis que se mantêm elevados depois
de 6 dias da administração, esta é responsável pelo aumento da incidência de SHEO.[55]
A indução com 5000 ou 10 000 UI parece ser efetiva na recuperação de ovócitos.
Contudo, ambos os protocolos podem levar a SHEO severa.[56] A concentração sérica de
hCG no dia da administração é também um fator determinante na incidência de SHEO.[57]
A utilização de agonistas GnRH, para induzir a ovulação em ciclos antagonistas,
contribuiu para o decréscimo da síndrome.[58] Foi claramente demonstrado que esta
associação é uma alternativa efetiva à hCG, com um benéfico potencial preventivo.[59,60]
Os primeiros estudos controlados, que compararam a indução da ovulação com a
admnistração de GnRHa versus hCG, verificaram que as taxas de gravidez decresciam
com o uso dos agonistas, com efeito na função do corpo lúteo e do endométrio.[52,61,62,63]
4
O uso de progesterona intramuscular de forma intensiva na fase lútea combinada com E2
tem provado ser benéfico, nestes casos.[64,65]
O uso de 1500 UI de hCG na recuperação de ovócitos tem mostrado que corrige a fase
lútea e as taxas de gravidez têm sido normalizadas, nos ciclos combinados de
antagonistas e agonistas GnRH.[66,67]
Vários estudos verificaram uma maior recuperação de ovócitos maduros após a
indução com GnRH e aumento fisiológico de tamanho do folículo, do pico de FSH e de
LH.[62,63,68,69,70] O protocolo de GnRHa usado para induzir a final maturação variou entre os
estudos: 4 estudos usaram buserelin (0.2-0.5mg); 3 o triptorelin (0.2mg); 1 o leuprorelin
(1.0 mg) e 1 estudo usou leuprorelin (0.5 mg ou triptonelin 0.2 mg). O LPS também diferiu
entre os estudos, três usaram o LPS[62,71,72] convencional, enquanto que seis usaram o
LPS modificado.[69, 73,74,75,76,77]
A grande vantagem da indução da ovulação com GnRH na hiperestimulação ovárica é
a eliminação da SHEO. É o método escolhido por muitos programas de doação de
ovócitos, resultando, em grande quantidade, de ovócitos recuperados de alta qualidade e
eliminação da síndrome com excelentes taxas de gravidez nas doentes.[78,79]
O VEGF provou ser significativamente mais baixo nas doentes a receber GNRHa em
vez de hCG, tanto ao nível do mRNA como das proteínas.[80,81] Estes achados sugerem
que o pico de LH endógeno induzido por GnRHa não é apenas de curta duração, mas
também um ativador fraco do recetor LH/hCG.[82] O VEGF é melhor avaliado por estudo
direto do FF e/ou células da granulosa. Um outro sinal de transdução da via, controlo de
células endoteliais, sobrevivência e maturação vascular é a angiopoietina (tirosina cinase
contendo Ig).[83,84] Enquanto a Ang-1 induz fosforilação e estabilização dos vasos, a Ang-2
atua como antagonista do Ang-1, pela destabilização vascular e atuação sinérgica com o
VEGF.[84] Num estudo, Cerrillo[81] não encontrou diferenças no mRNA-Ang ou expressão
de proteínas, quando hCG ou GnRHa foram usadas. Na globalidade da amostra, o grupo
antagonista apresentou menor duração do tratamento com FSHr e menor dose de
administrada, com um número superior de ovócitos obtidos, bem como de embriões. No
grupo agonista verificou-se maior espessura do endométrio, e melhores taxas de
fertilização e implantação. As taxas de gravidez são idênticas em ambos os protocolos de
tratamento, à exceção da taxa de gravidez clínica, superior no grupo agonista. A
ocorrência da síndrome foi semelhante em ambos os grupos.
Quando comparado com o grupo agonista, o protocolo antagonista é mais curto e
cómodo para a doente, sendo igualmente seguro relativamente à ocorrência de casos da
síndrome. Contudo, apesar do protocolo antagonista ter maior probabilidade de obter
mais ovócitos e mais embriões de qualidade, as que seguem o protocolo agonista têm
uma maior probabilidade de engravidar.[81] Todavia, não só o protocolo afeta os
5
resultados. Fatores como a idade, o FSH basal, o nível de E2 no dia da hCG, o número
de tentativas, a espessura do endométrio e a dose de FSHr devem também ser
analisados quando se pretende optar por uma terapêutica e avaliar as possibilidades de
sucesso num tratamento de PMA.
III. ETIOLOGIA/PATOFISIOLOGIA
A etiologia da SHEO é ainda indeterminada, sendo aceite que a hCG, tanto exógena,
quanto endógena (no caso de uma gravidez), seja o fator precipitante desta síndrome. O
mecanismo pelo qual a hCG aumenta a permeabilidade vascular (PV) induzindo a ascite
e outras complicações, ainda não está totalmente esclarecido. Certas substâncias vaso-
ativas como o fator de necrose tumoral, interleucinas e sistema renina-angiotensina-
aldosterona têm sido associadas com SHEO mas, atualmente, considera-se o VEGF
como o elemento fundamental na sua fisiopatologia. [97,98,99,100]
Mediadores químicos, responsáveis por modificações da microcirculação do sistema
endotelial, foram associados ao VEGF, sendo produzidos sob estímulo do Fator Indutor
de Hipóxia (HIF)[85,86] do tecido celular ovárico. O rápido crescimento do volume gonadal,
devido à ação das gonadotrofinas, não acompanhado por um aumento adequado da
vascularização, pode expôr as células a esta condição de hipóxia, que induz a libertação
de grande quantidade de HIF. Um estudo[87] verificou as concentrações de VEGF no
plasma e no fluído folicular (FF) de mulheres, sob tratamento de FIV, para avaliar os
efeitos da hCG, tendo concluído que 1 a 14 dias depois da transferência do embrião, os
níveis plasmáticos de VEGF eram superiores nas mulheres grávidas comparativamente
às não grávidas. Posteriormente, dois estudos[88,89] constaram que o risco de SHEO se
associava a concentrações plamáticas elevadas de VEGF, depois da administração de
hCG. Em 2002, Gómez[90] avaliou as variações da PV e expressão de VEGF-mRNA do
ovário e a nível do mesentério, como mecanismos da SHEO. O resultado foi que 48h
depois da hiperestimulação, ambas as expressões de PV e VEGF-mRNA aumentaram
significativamente a nível do ovário, enquanto que a nível do mesentério não foi verificado
aumento. Estes achados mostraram que o ovário expressa isoformas de VEGF(120) e
VEGF(164) e que estas glicoproteínas representam mediadores químicos da hCG na
árvore vascular, com função a nível de um recetor.
A produção de VEGF, a nível do ovário, está estritamente relacionada com o
desenvolvimento da SHEO, especialmente nas formas tardias, associadas à gravidez.
6
Segue-se uma breve exposição de todos os fatores implicados na ocorrência desta
síndrome:
- Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)
O VEGF é uma glicoproteína vaso-ativa com a propriedade de aumentar a PV, a
proliferação celular do endotélio e a angiogénese in vivo.[91,92,93,94,95] Foram detetados nos
humanos cinco tipos diferentes de VEGF-mRNA, sendo que, as isoformas VEGF(121) e
VEGF(165), também chamadas de VEGF-A, são produzidas pelo ovário.[96,97]
Os recetores do VEGF fazem parte do grupo das tirosinas-cinase. Os dois principais
são o VEGFR-1 (Flt-1) e VEGFR-2 (Flk1/KDR).[97,98] Estes recetores estão presentes
principalmente no endotélio, mas é possível identificá-los, também, nos folículos
ováricos.[99,100] Quando ligados ao VEGF-A ocorre fosforilação do domínio intracelular,
estimulando o desenvolvimento de novos vasos e hipermeabilidade
vascular.[101,102,103,104,105,106] Apesar de distúrbios ocasionais sistémicos, há forte evidência
que os eventos patofisiológicos típicos da SHEO sejam atribuídos às gónadas. O ovário é
a principal fonte de VEGF e outras citocinas produzidas durante a hiperestimulação,
[107,108] assim como o aumento da PV e ascite.[109]
A administração de hCG é um dos fatores que aumenta a produção de VEGF-mRNA
pelas células luteínicas da granulosa[96], principalmente em mulheres com risco de
desenvolver a SHEO.[89,95,110,111] Desta forma, a atenção recai na expressão do VEGF e os
seus recetores durante o processo de estimulação ovárica, uma vez que os seus níveis
séricos estão associados com a probabilidade de desenvolverem SHEO e com o quadro
clínico apresentado.[88,112,113,114] Sabe-se que as doentes com níveis elevados de VEGF
estão mais predispostas a desenvolver a síndrome e apresentar formas mais graves,[115]
uma vez que este estimula a atividade mitótica das células endoteliais e aumenta a PV
para proteínas de grande peso molecular.[116,117]
Estudos inicialmente em animais e posteriormente confirmados em humanos[100,110]
demonstraram que a PV, os níveis de VEGF e VEGFR estão elevados durante a fase de
estimulação pela gonadotrofina, precedendo a injeção de hCG. Antes da estimulação, o
VEGFR só pode ser encontrado dos vasos do corpo lúteo, mas, depois da estimulação
pela hCG, estes recetores podem ser encontrados fora do mesmo.[110]
O VEGF causa um aumento da PV por rearranjo na junção das proteínas endoteliais,
incluindo a caderina e claudina 5. Quando avaliamos as células endoteliais humanas,
pelas veias umbilicais (modelo in vitro de SHEO), verificamos que a hCG e VEGF
causam alterações nas fibras de actina, que contribuem para o aumento da PV. A
7
concentração de caderina eleva-se quando hCG e VEGF são adicionados, mas tal não
acontece com a adição de estradiol,[118] já a expressão de claudina 5 nas células
endoteliais sofre uma redução.[119]
Nos ovários de mulheres tratadas com gonadotrofinas, a presença de VEGF nas
células endoteliais pode explicar a produção de VEGF por estas células, ou como
resultado de uma libertação rápida de VEGF das células luteínicas da granulosa para os
vasos. Outra questão que requer clarificação é saber se são só os vasos do ovário ou a
árvore vascular completa que precipitam o desenvolvimento da SHEO. Outras células
endoteliais do corpo podem também ser alvo do VEGF e isto pode explicar o porquê da
acumulação de fluído na cavidade abdominal, como um distúrbio da circulação geral em
determinados casos.[120,121]
Os parâmetros da atividade ovárica durante a estimulação (níveis de E2 e número de
ovócitos recuperados) correlacionam-se com a expressão do gene VEGF,[122] mas
apesar disso, só algumas desenvolvem SHEO. Esta discrepância pode estar relacionada
com proteínas solúveis que se ligam ao VEGF. O recetor VEGFR-1 está identificado
como modulador da bioatividade do VEGF.[123] Um outro ponto de análises futuras são as
doentes que ficaram grávidas depois da doação de ovócitos e não desenvolveram SHEO,
apesar de apresentarem altos níveis de VEGF livre.[91]
Por forma a avaliar a possível associação entre as formas precoce e tardia de SHEO,
os níveis de VEGF e VEGFR-1 foram medidos nas mulheres que desenvolveram SHEO
depois da estimulação FIV e um grupo controlo.[91] Durante a fase lútea, as doentes
hiperestimuladas apresentaram uma expressão de VEGF livre, significativamente mais
elevada, comparativamente àquelas que não sofreram hiperestimulação, incluíndo as
mulheres com forte resposta ovárica (> 20 ovócitos recuperados). As mulheres que não
desenvolveram SHEO, tinham níveis plasmáticos mais elevados do natural antagonista
VEGFR-1. Na forma tardia de SHEO, também foi verificado a mesma coisa.[91]
- Estradiol
O nível elevado de estradiol (E2) tem estado fortemente associado a esta síndrome,
segundo muitos investigadores.[124] Contudo, foi demonstrado que mulheres com um
défice na atividade da 17,20-desmolase, desenvolveram esta síndrome, apesar de
apresentarem valores baixos de E2.[111,125] Adicionalmente, verificou-se que altos níveis
de E2 isolado não despoletam a SHEO, sendo para isso necessário o aumento
simultâneo de hCG.[126] Atualmente, a associação entre o aumento dos níveis séricos de
8
E2 e o desenvolvimento da SHEO é considerado um marcador da atividade das células
da granulosa.[127] No entanto, a elevada concentração de estradiol é ainda considerado
um dos melhores preditores da ocorrência de SHEO em mulheres com risco - pela dose
absoluta elevada (> 2,500 pg/mL) ou pelo aumento rápido dos níveis séricos.[3] Outros
estudos sobre a molécula de E2, demonstraram o seu efeito vaso-ativo direto.[6,118]
- LH e hCG
A hormona hCG é usada durante os ciclos de PMA na estimulação dos recetores de
LH para indução da maturação final dos folículos. A sua atividade biológica é
aproximadamente 6 a 7 vezes superior que a LH, pela semi-vida superior e afinidade com
o recetor.[127] Apesar da hCG ser considerada como fundamental no desenvolvimento da
SHEO, esta hormona sozinha é pouco provável que seja responsável pela síndrome.
Num estudo de 27 gravidezes, com valores de concentração de hCG > 150,000 UI/ml
(máximo de 344,350 UI/ml), nenhuma mulher desenvolveu SHEO espontanemente.[12]
Embora outros mecanismos - o aumento da dilatação periférica arteriolar[128] - tenham
sido propostos como causa das alterações hemodinâmicas na SHEO, atualmente existe
um consenso geral que uma mulher exposta primeiramente a FSH/LH e posteriormente a
hCG desenvolve um quadro clínico, com aumento da PV.[21] Uma vez que a hCG não tem
propriedades vaso-ativas[90] os investigadores verificaram que a presença da atividade
LH-like e a função ovárica são absolutamente necessários para a SHEO, e que esta
síndrome desaparece ou diminui quando uma ooforectomia é preconizada.[129] O mesmo
se verifica quando a hCG não é administrada no final de uma COH.[126]
- Alfa-2- Macroglobulina (α- 2M)
A α- 2M é uma globulina que pertence aos inibidores da protease e que tem um
papel multifatorial no transporte hormonal, podendo ser encontrada no sistema
circulatório e no FF. Condiciona a ação do VEGF, inibindo-o e modificando a ligação de
citocinas a diferentes fatores de crescimento, estando então relacionada a baixo risco de
desenvolver SHEO.[130] Depois da ovulação, esta continua a ser produzida pelo corpo
lúteo. Um estudo[130] avaliou a correlação entre as concentrações plasmáticas de VEGF e
α- 2M em doentes com risco de SHEO, tendo concluído que enquanto as concentrações
de VEGF nos ovários não eram significativamente diferentes entre as mulheres sob
9
estimulação e as controlo, já o nível plasmático de α- 2M era diferente nos dois grupos,
sendo mais elevado nas mulheres sem SHEO. De acordo com o estudo, a α- 2M poderia
ter um papel protetor nas mulheres com risco e o seu nível plasmático pode ser um
critério seletivo de decisão para a transferência de embriões. Noutro estudo, os níveis
séricos de α- 2M foram comparados entre as formas precoce e tardia de SHEO,[91]
verificando-se níveis superiores na forma tardia, durante a 9ª semana de gravidez.
- Caderinas e cateninas
Mais recentemente foi proposta outra teoria, envolvendo 2 proteínas, caderinas e
cateninas, que controlam os mecanismos de adesão entre as células no epitélio e
endotélio, ao nível da junção intracelular, presentes em todos os tecidos.[130,131] Segundo
este modelo, mulheres que sofrem de SHEO poderão apresentar níveis plasmáticos
superiores de caderinas endoteliais vasculares (VE-caderinas)[132] A melhoria da
sintomatologia clínica poderá estar associada à redução da concentração plasmática
destas moléculas de adesão.[133]
Uma experiência modelo in vitro, das células endoteliais das veias umbilicais
tratadas com doses variáveis de E2, hCG, VEGF e anticorpos anti-VEGF humanos,
mostrou que o aumento da PV e desenvolvimento de SHEO, era modulado pela
expressão de caderinas endoteliais mediadas pelo VEGF e hCG.[133] A adição posterior
do anticorpo anti-VEGF à cultura, não só inibia as alterações morfológicas induzidas pelo
VEGF nas células, como diminuía o rearranjo de proteínas junção endotelial - as VE-
caderinas.[104]
A adesão de moléculas como VE-caderinas parece ter um papel importante no
desenvolvimento e progressão do aumento da PV na SHEO severa. Tal fato, é
clinicamente relevante no grupo de mulheres que desenvolveram SHEO durante uma
COH, pela observação do aumento de 4 vezes dos níveis de VE-caderinas após
administração de hCG, que se mantém elevada até à resolução da SHEO.[118]
- Mediadores Inflamatórios
Alguns produtos do sistema imune estão implicados na patofisiologia da SHEO.
Algumas interleucinas podem ser encontradas em concentrações elevadas nestas
doentes, sendo que o aumento da expressão da interleucina 6 (il-6), por exemplo, está
associado ao aumento da PV, hemoconcentração, elevação sérica de E2 e inibição da
10
produção hepática de albumina.[107] Pela análise do líquido ascítico destas mulheres,
foram encontradas citocinas e fatores de crescimento (ex: il-2, il-6, il-8, il-10, il-18, VEGF),
que fazem parte de eventos em cascata, implicados no processo inflamatório associado à
maturação folicular tardia, ovulação, função do corpo lúteo e implantação do embrião,
bem como a neovascularização ovárica e inibição da produção da albumina
hepática.[127,134] Outras substâncias como a histamina, prolactina, prostaglandinas e
renina-angiotensina foram também associadas a esta síndrome.[107]
- Sistema Renina-angiotensina
A correlação direta entre a atividade da renina plasmática e a severidade da SHEO
tem sido descrita por mais de duas décadas.[134] Os ovários são capazes de sintetizar pro-
renina e renina.[135,136] Adicionalmente, a concentração de angiotensina II no fluído
folicular e ascítico é superior à encontrada no plasma de uma mulher com SHEO[152] e a
elevação da enzima de conversão plasmática da angiotensina já foi associada a casos de
SHEO severa.[137] Contudo, a ativação do sistema renina-angiotensina é provavelmente
um efeito e não a causa do SHEO. Todas as condições hipovolémicas estão associadas
com hiperaldosteronismo secundário reativo, pela ativação da cascata renina-
angiotensina.[138]
IV. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
A incidência de SHEO varia de mulher para mulher, dependo do protocolo
farmacológico usado, o perfil hormonal base, o peso corporal e a história clínica prévia.
São consideradas mulheres em risco, aquelas que já desenvolveram SHEO,
especialmente em idade jovem e que mostram um rápido aumento de E2 durante a
estimulação. Outro fator de risco concreto é a presença de ovários micropoliquisticos.
Nestes casos, o perfil hormonal é caraterizado pela inversão da razão FSH/LH no 3º dia
do ciclo, associado a sinais clínicos de hiperandrogenismo.[130]
O desenvolvimento de mais de 2 ou 3 folículos em ciclos de IIU ou o desenvolvimento
de 10-12 folículos maduros com níveis de E2 entre 2000-3000 pg/ml nos ciclos de FIV é
suprafisiológico e está frequentemente associado a ligeiro desconforto abdominal,
11
facilmente tolerado por muitas das doentes. Contudo, distinguir esta comum e
desejadada resposta às gonadotrofnas - COH, de uma potencial condição ameaçadora
da vida - SHEO, é por vezes difícil.
Normalmente há 2 fases no curso clínico da síndrome. A primeira ocorre em cerca de
1-2 dias após a administração de hCG, a segunda fase pode ocorrer em cerca de 2-3
semanas depois até à gravidez, pela produção endógena de hCG pelo trofoblasto.[139]
O elemento chave para desenvolver esta síndrome é o aumento da PV que leva à
transudação de fluídos do espaço intravascular para o espaço intersticial ou terceiro
espaço.[140,141] De entre as principais caraterísticas o aumento da PV e o aumento do
volume dos ovários são os mais notórios.
As manifestações clínicas advêm da combinação da diminuição do espaço
intravascular e acumulação de fluído rico em proteínas nas cavidades corporais e espaço
intersticial. A perda de volume intravascular leva a modificações hemodinâmicas,
manifestadas por hipotensão, taquicardia severa, diminuição da perfusão renal, bem
como, hemoconcentração. A hemoconcentração, com o aumento da coagulabilidade do
sangue, é responsável por fenómenos trombóticos venosos e arteriais nestas doentes. A
perda de volume intravascular, combinada com diminuição da perfusão renal resulta em
anormalidades electrolíticas (ex:hipercalémia, hiponatremia), com o aumento do
hematócrito e leucocitose, assim como a diminuição da clearance de creatinina.[142]
O sintoma mais comum é o desconforto abdominal devido ao desenvolvimento da
ascite. A acumulação de fluído na cavidade peritoneal leva à distensão abdominal e
aumento da pressão intra-abdominal. A compressão dos vasos renais retroperitoneais,
comprometem a função renal e atuam sinergicamente reduzindo o fluxo sanguíneo renal.
O mesmo se verifica com vasos intra-abdominais que irrigam os intestinos, inicialmente
causando edema do parênquima e posterior perda da integridade capilar. O edema
intestinal é responsável pelas náuseas e diarreia, muitos frequentes nestas doentes. O
edema do fígado é verificado pela alteração da função hepática. Já a função pulmonar
pode ficar comprometida em casos severos da síndrome, devido à elevação do
diafragma, derrame pleural e edema intersticial.
As formas moderadas têm relevância clínica, com necessidade de vigilância apertada
da sintomatologia,[143] e por vezes necessidade de internamento.[144] Já as formas severas
caraterizam-se por grande dilatação cística dos ovários, com dor abdominal severa,
vómitos incoercíveis, ascite tensa, hipovolémia com hipotensão, dispneia, oligúria ou
anúria, desequilíbrio eletrolítico, hemoconcentração e fenómenos tromboembólicos,
podendo mesmo ocorrer falência hepatorrenal ou ARDS, com necessidade de
permanência numa Unidade de Cuidados Intensivos.[143]
12
A nível molecular uma variedade de fatores tem sido investigada, incluíndo o sistema
renina-angiotensina do ovário, prostaglandinas, histamina, prolactina e o VEGF.[145,146]
Durante este processo, os ovários aumentados de tamanho e o peritoneu secretam o
fluído folicular que apresenta elevação dos níveis de pró-renina e ocorrem alterações na
PV mediadas pela angiotensina e VEGF.[147]
A génese da ascite não é clara; esta pode dever-se ao aumento da PV devido ao dano
capilar, com perda de fluídos e proteínas do espaço vascular ou substâncias vaso-ativas,
produzidas pelos ovários (ex: proteínas, prostaglandinas, estrogénio), que intervêm na
génese do dano capilar. A administração de anti-histamínicos e inibidores das
prostaglandinas reduz a severidade da sintomatologia.
A formação de ascite inclui hipovolémia, hipoproteinemia e hipotensão: hipoperfusão
renal, com retenção hidrossalina, oligoanúria e formação de hiperaldosteronismo
secundário.[148,149] Adicionalmente, a ascite causa hemoconcentração, com possível
trombose e evolução para coagulação intravascular disseminada (CID).
Estão também descritos na literatura, casos raros de trombose, sobretudo em doentes
com predisposição trombótica: trombose combinada das veias jugular e subclávia,[150]
trombose intracraniana do seio venoso e trombose da artéria cerebral média esquerda,
condicionando esta última, no caso descrito, sequelas neurológicas irreversíveis.[151]
Estão, também, descritos dois casos fatais de úlcera duodenal perfurada, neste
contexto.[152]
A síndrome é considerada potencialmente grave e de alta morbilidade já que podem
ocorrer diversas complicações: Fenómenos tromboembólicos (TEP, TVP); Infecções
graves (incluindo peritonite); ARDS; Hemorragias intracranianas e AVC; Derrame pleural;
Hidrotórax; Derrame pericárdico; Torção anexial; Insuficiência renal aguda; Distúrbios
hidroeletrolíticos; Ascite volumosa e Síndrome compartimental abdominal, sendo esta
última uma das complicações mais temidas devido às graves repercussões
hemodinâmicas e disfunções orgânicas que acarreta, em muitos casos, sendo necessário
realizar paracentese de repetição e/ou culdocentese.
13
V. CLASSIFICAÇÃO
A SHEO apresenta diferentes graus de severidade de acordo com sua apresentação
clínica e achados laboratoriais. Ao longo dos anos, diversas classificações foram
propostas, procurando contemplar o seu amplo espectro de sinais e sintomas. Assim, foi
tradicionalmente classificada em ligeira, moderada ou severa,[8,153,154,155] sendo a forma
“crítica” da síndrome adicionada posteriormente.
A forma ligeira de SHEO é muito difusa, ocorrendo em 20-33% dos casos
diagnosticados e é caraterizada por diâmetro ovárico até 5cm. Ocorre distensão
abdominal e náuseas, com altos níveis plasmáticos de E2 e progesterona. Não requer
nenhum tratamento.[8]
A forma moderada ocorre menos frequentemente. Nesta, o diâmetro ovárico pode
atingir um valor de 5-12cm. Em adição à distensão abdominal, as doentes queixam-se de
desordens intestinais, que variam desde diarreia, náuseas e vómitos. A ascite pode estar
presente como consequência da hiperpermeabilidade vascular. Esta forma requer
monitorização clínica da doente, hematoquimicamente e biofisicamente, por ter um risco
concreto de evoluir para uma forma severa. Consequentemente, a confirmação do líquido
ascítico, através da eco TV, permite o diagnóstico desta forma.[8]
A forma severa de SHEO, é mais rara e é ameaçadora da vida, sendo caraterizada
por grande aumento do volume ovárico, com diâmetro > 12 cm e ascite. Associa-se a
hidrotórax, desordens eletrolíticas e hemoconcentração, com risco de trombose, pelo
aumento do número de plaquetas, fibrinogénio e alguns fatores de coagulação, entre eles
o factor V.[156,157] Na avaliação clínica, estas doentes aparecem com aumento do
perímetro abdominal, pálidas, com queixas de astenia e dificuldade em vestir-se por
causa do aumento abdominal progressivo. Alguns destes sintomas devem-se à ascite e
consequente elevação da cúpula diafragmática, hipovolémia e oligúria.[8]
No início de 1990, Navot[154] introduziu a ideia da forma crítica de SHEO, referindo-se
aos casos muitos severos da síndrome, caraterizados por perda extrema de líquido do
compartimento vascular para o terceiro espaço. Nesta forma, todos os sinais e sintomas
presentes na forma severa são ampliados, como os parâmetros hematoquímicos:
Hematócrito >55%, Leucocitose >25.000 mm3, Creatina >1,6mg/mL e Clearance de
creatinina <50mL/min. Atualmente, esta diferença apresenta ligeiras modificações,
apresentadas na Tabela 1. – Protocolo Vigente na MJD.
14
Tabela 1. Distinção entre SHEO grave e crítico
SHEO grave grupo C SHEO crítico
Ascite volumosa
Ascite volumosa sob tensão
Ht>45% (ou>30% do valor basal)
Ht>55%
Leucócitos >15 000
Leucócitos >35 000
Oligúria
Oligúria
Creatinina = 1.1-1.5
Creatinina ≥1,6
Clearence creatinina ≥ 50ml/min
Clearence creatinina < 50ml/min
Disfunção hepática
Insuficiência renal
Anasarca
Fenómenos tromboembólicos
ARDS
Em 1999, Rizk e colegas[155] propuseram uma nova classificação, descrevendo 3
graus de SHEO, grau A - requer admissão no hospital e cuidados de suporte, grau B -
requer cuidados intensivos e grau C - inclui complicações severas da síndrome.
Em 2008, o Comité Americano da Sociedade de Medicina Reprodutiva[143] propôs
uma simples classificação da síndrome em ligeira, moderada e severa, com 6
graus[8,158,159] (Tabela 2.), definindo também critérios de internamento (ver anexo 1),
atualmente em vigor.
A SHEO pode ainda ser classificada em relação ao seu momento de aparecimento
em duas formas: SHEO forma precoce, que geralmente se apresenta 3 a 7 dias após a
administração de hCG, como efeito agudo desta medicação, é mais frequente nas
mulheres que apresentam ovários micropoliquisticos; SHEO forma tardia, induzida pelo
hCG endógeno do trofoblasto, aparecendo 12 a 17 dias após a administração do hCG.[160]
O grau de severidade da síndrome não difere entre estas duas formas.
15
Tabela 2. Classificação do SHEO em graus
Grau Leve Moderado Grave
G1 Distensão e desconforto
abdominal
G2
G1 + náuseas, vómitos e/ou diarreia.
Ovários de 5-12cm
G3 G2 + sinais ecográficos
de ascite
G4
G3 + ascite clínica e/ou derrame pleural e
dispneia
G5
G4 + hipovolémia, hemoconcentração, hiperviscosidade,
alteração da coagulação,
hiponatrémia, hipercaliémia
G6 SHEO severo grupo C
SHEO crítico
VI. FATORES DE RISCO
O reconhecimento dos fatores de risco e sinais precoces da SHEO é a chave para a
prevenção desta síndrome. Deste modo, na prática clínica, estratificamos as doentes
consoante:
i. Factores de risco primários:
- Idade < 35 anos;
- IMC baixo;
- Doentes com caraterísticas de SOP (≥ 10 folículos de 4 -10mm, em cada ovário, antes
da estimulação; LH/FSH >2; Oligomenorreia anovulatória; Hiperandrogenismo);
- História prévia de SHEO;
- Predisposição alérgica.
16
ii. Factores de risco secundários:
- Uso de altas doses de Gonadotrofinas exógenas;
- E2 > 3.000 -4.000 ng/L;
- Número de folículos por ovário (>20-25);
- Protocolo de estimulação ovárica com agonista GnRH (ciclo longo).[3,9,161,162,163]
Recentemente, têm sido realizados estudos com a finalidade de determinar outras
variáveis, que possam contribuir para identificar as doentes de risco. Entre elas,
destacam-se a AMH, cujos níveis basais elevados têm sido associados ao
desenvolvimento de SHEO e ao VEGF, com açao direta na evolução clínica.[164,165,166]
Outras associações foram verificadas, como maior incidência do tipo sanguíneo grupo
A e predisposição alérgica nestas doentes, sugerindo este último, que mecanismos
imunológicos podem estar envolvidos no desenvolvimento da síndrome.[167,168]
VII. ESTRATÉGIAS PARA A PREVENÇÃO
A prevenção da SHEO baseia-se no juízo clínico da indução da ovulação e o
conhecimento ou reconhecimento dos fatores de risco.[3] Uma vez identificados, várias
estratégias têm sido descritas para reduzir a incidência desta síndrome.
i) Prevenção primária:
A atual falta de dispositivos terapêuticos, de ação rápida, faz com que a prevenção
tenha uma importância crucial. Neste âmbito, um papel importante é o controlo dos níveis
plasmáticos de E2 e identificação da dose inicial exata de gonadotrofina a administrar a
cada doente; se necessário modificar o agente desencadeante da ovulação; uso
preferencial de ciclos com antagonista GnRH (ciclo curto), por permitirem o
prolongamento da estimulação, uma vez que previnem um pico espontâneo de LH,
inibindo também, a luteinização folicular precoce - única defesa fisiológica do organismo
à hiperestimulação.[169]
Ao longo dos anos, numerosos parâmetros têm sido propostos para determinar a
resposta ovárica. Entre eles, a Inibina B e o fluxo sanguíneo estromal - determinam o
valor de FSH plasmática no 3º dia do ciclo e podem variar de ciclo para ciclo na mesma
17
pessoa. Outro critério é a contagem ecográfica, do número de folículos antrais, muitas
vezes associado ao volume potencial dos ovários.
ii) Prevenção secundária:
- Cancelamento do ciclo
Em situações de elevado risco, ou quando existem más condições de follow-up, pode
ser ponderado o cancelamento do tratamento. A não administração da hCG previne a
forma precoce e os casais devem ser aconselhados a manter abstinência sexual, de
forma a prevenir a forma tardia, por eventual gravidez; para reduzir riscos de torção e
hemorragia ovárica. Elimina, desta forma o risco de desenvolvimento da SHEO mas, ao
mesmo tempo, elimina também, a possibilidade de gravidez naquele ciclo, podendo
causar grande impacto, a nível psicológico e financeiro, ao casal.[170]
- “Coasting”
Consiste na redução da dose ou suspensão da administração de gonadotrofinas cerca
de 2-5 dias, continuando a administração do agonista GnRH (ciclos longos), de forma a
que os folículos grandes continuem a crescer e os folículos médios e pequenos entrem
em atrésia.[171] Como estes folículos são os principais responsáveis pela alta
concentração sérica de E2 e de substâncias vaso-ativas, ocorre redução do nível de E2
(< 3,000pg/mL); da secreção folicular e expressão génica de VEGF.[171,172,173] É benéfico
para as mulheres com risco[174] - cerca de 20 folículos por ovário, nível de E2 (2,500-
3,000pg/mL) ou com desenvolvimento folicular adequado e com grandes folículos
(>15mm de diâmetro).[175]
Não parece influenciar a qualidade dos ovócitos nem a recetividade do endométrio, se
realizado por um período curto.[176,177]
As evidências ainda são insuficientes para determinar se o coasting é uma estratégia
segura na preverção da SHEO, que pode ocorrer em até 10% das mulheres que
adotaram esta estratégia.[171]
Mais recentemente, estudos[174,178] sugerem que a redução da dose de hCG, diminui a
incidência da síndrome, mas não elimina as formas severas.
18
- Administração endovenosa de albumina
A albumina é um componente plasmático de baixo peso molecular, utilizada no dia da
administração da hCG, em mulheres de alto risco, como forma de prevenção da
síndrome.O uso da mesma tem sido associada no tratamento das condições associadas
à perfusão capilar e acumulação de fluídos no terceiro espaço. Entretanto, a eficácia
ainda é objeto de discussão. Um estudo que avaliou mulheres com alto risco, às quais foi
administrada 40 g de albumina humana imediatamente após a captação dos
ovócitos[179]não foram detetadas diferenças significativas nos parâmetros de
hemoconcentração, disfunção renal ou hepática entre as participantes. Concliu, que a
administração de albumina humana intravenosa no dia de recrutamento dos ovócitos não
é útil na prevenção de SHEO moderado e severo. Outros agentes como o
hidroxietilamido (HES)[180] e o Dextrano de baixo peso molecular,[181] têm sido mais
eficazes.
- Substituição do hCG por agonista de GnRh na maturação folicular final
Esta técnica pode ser realizada nos ciclos com antagonistas GnRH, diminuindo a
incidência de SHEO, no entanto, as taxas de gravidez parecem ser inferiores às obtidas
com o uso de hCG.[182]
Dois investigadores,[183,184]demonstraram não haver diferença significativa na
incidência da SHEO severa, quando compararam doentes induzidas com antagonistas
com outras induzidas com agonistas do GnRH. No entanto outro estudo,[185] verificou uma
menor incidência desta síndrome nas doentes que utilizaram o antagonista de GnRH.
São necessários mais estudos comparativos para conclusões definitivas em relação às
vantagens do uso dos antagonistas de GnRH, como medida preventiva no
desenvolvimento desta síndrome.
- Uso de agonistas dopaminérgicos
Os agonistas da dopamina são potentes inibidores do VEGF, pela inibição do VEGFR-
2.[186] A maior preocupação no uso de destes fármacos, é que reduzem a PV e a
angiogénese, podendo diminuir a taxa de implantação do embrião.
O uso clínico da cabergolina (0,5mg/dia), por três semanas,[160] bem como de
quinagolida (200µg/dia) por 3 semanas depois da administração de hCG, não teve
impacto negativo no sucesso terapêutico, mostrando ser eficaz na prevenção da SHEO
em doentes sob FIV, mesmo em baixas doses.[160] Nas doentes que não ficaram grávidas,
a quinagolida preveniu a SHEO moderada/severa, diminuindo a ascite, segundo
19
dose/resposta. Comparativamente, à cabergolina nas doentes a fazer COH,[160] a
quinagolida não teve efeito na incidência de SHEO moderado e severo, da forma tardia.
Nos presentes estudos, não há diferença nas taxas de gravidez e abortos, o que leva
a concluir que a angiogénese do endométrio não está afetada.[160,187,188]
- Peri punção folicular
A aspiração precoce unilateral folicular tem sido proposta como um meio preventivo,
contudo é invasivo. Consiste numa terapia realizada durante a fase de seleção folicular,
12h depois da administração de hCG, com a remoção de altas quantidades de células da
granulosa - responsáveis pela produção de E2. Poderá ocorrer hemorragia endofolicular
durante aspiração avançada, causando efeitos negativos no corpo lúteo. Contudo, de
acordo com um estudo[184] a aspiração não tem efeito protetor na SHEO, por se ter
verificado que não houve diferença significativa no número de casos da síndrome após a
técnica.[189]
- Uso de anti-inflamatórios
O uso de aspirina em baixa dose (100 mg/dia), durante todo o período de estimulação
ovárica, em mulheres de alto risco mostrou-se eficaz na diminuição da ocorrência de
SHEO[190] cerca de 0,25% no grupo a receber tratamento e cerca de 8,4% no grupo
controlo, com taxas de gravidez semelhantes.[191] Estudos em modelos animais
mostraram que o uso de Meloxicam foi capaz de reduzir o peso ovárico e a expressão de
VEGF, contudo são necessários mais estudos.
- Bloqueio do sistema Renina-Angiotensina
Apesar de permanecer em discussão se a ativação do sistema renina-angiotensina
representa uma causa ou consequência da SHEO. Dois estudos[191,192] realizados com
mulheres de alto risco, analisaram a associação de um inibidor da enzima conversora de
angiotensina e um bloqueador do seu recetor, tendo concluído que apenas se verificaram
2 casos de SHEO (14%). Além da dúvida quanto ao possível fator causal, o uso destes
fármacos, tem de ser criterioso, pois o especialista deve ter em atenção o efeito
deletérico para o embrião e a possibilidade do agravamento de uma insuficiência renal
aguda, pré-renal, associada à SHEO.[193]
20
- Redução da dose de hCG
Outra medida proposta é a redução da dose da hCG utilizada na indução da
maturação folicular. Num estudo retrospectivo, que incluiu 250 ciclos,[194] a dose habitual
de 5.000UI de hCG foi comparada com a dose de 3.300 UI, administrada em mulheres
que apresentavam valores séricos mais altos de E2 (entre 4.000 e 5.500 pg/ml).
Verificou-se uma eficácia semelhante no número de ovócitos maduros, taxas de
fertilização e de gravidez em ambas as doses, tendo os autores concluído que a dose
mais baixa poderia trazer menos riscos do desenvolvimento da síndrome, sem
comprometer as possibilidades de gravidez.[194] Mais recentemente, um outro estudo[195]
avaliou o uso de metade da dose habitual de hCG (2.500UI), apresentando uma taxa de
gravidez de 61,9%, isto é, a redução da dose não se associou a pior outcome de
gravidezes.
- Substituição do uso de hCG
Não usar a hCG poderia, teoricamente, reduzir drasticamente a incidência da
síndrome. O substituto ideal seria a hormona luteinizante recombinante (LHr), contudo a
dose de LHr equivalente a 5.000 UI de hCG estaria entre 15.000 e 30.000 UI,[196] o torna
o seu uso economicamente inviável. Mais recentemente, o uso de agonistas GnRH para
a indução da ovulação, em substituição à hCG, em ciclos cuja estimulação tenha sido
realizada com antagonistas de GnRH,[197,198] tem-se mostrado economicamente viável,
além de apresentar bons resultados na taxa de gravidez e risco consideravelmente
menor de SHEO.[118,199] Uma metanálise comparou protocolos de estimulação com
antagonistas versus agonistas longos de GnRH, verificando piores resultados quando os
antagonistas eram usados (taxa de gravidez, OR=0,83) mas, a redução na ocorrência de
SHEO moderada ou severa foi significativa entre os dois.[200,201] Um estudo recente
comparou várias doses de LHr com a de hCG (5,000 UI), tendo constatado que uma dose
única de LHr (15-30,000UI), consegue atingir adequada maturação folicular, além de
reduzir a incidência de SHEO moderado.[196]
- Maturação in vitro de ovócitos
A melhor e mais segura forma de prevenção da SHEO seria a não estimulação
ovárica.[175] Por não estimular os ovários, a técnica de maturação in vitro (MIV), de
ovócitos, recebeu muita atenção nos últimos anos. A ausência de estimulação ovárica, na
MIV, apresenta várias vantagens como a redução de custos com medicamentos
indutores de ovulação, ausência de riscos fisiológicos como a SHEO, menor número de
21
procedimentos de acompanhamento das doentes durante os procedimentos clínicos e
laboratoriais, além do aspeto socioeconómico, por permitir o acesso de mais casais às
técnicas de PMA.[175] Estudos clínicos de MIV em pacientes com SOP, mostraram taxas
de gravidez por embrião transferido, variando entre 20 e 54% e de implantação, variando
entre 5,5 e 34,5%.[175]Os aumentos nas taxas de gravidez, publicados recentemente não
resultaram apenas de avanços nas técnicas de laboratório, mas também devido às
melhorias na condução dos ciclos de MIV. Estas incluem o uso de hCG, antes da
captação de ovócitos para melhorar a taxa de maturação dos ovócitos, melhor
preparação do endométrio para a nidação, elevando a taxa de gravidez clínica para cerca
de 40%.[202]
- Criopreservação de ovócitos
A criopreservação de ovócitos parece ser a melhor opção nas doentes com risco
aumentado de SHEO. Um estudo mostrou que os programas de doação de ovócitos,
com o uso de ovócitos criopreservados, resultam em taxas semelhantes de gravidez,
quando comparados com o uso de ovócitos frescos, sendo, por isso, uma modalidade
viável.[203] Estes resultados vão de encontro a um outro estudo que compara as taxas de
gravidez depois de ICSI, que são semelhantes tanto para ovócitos frescos como
criopreservados; outro, ainda, mostra taxas de gravidez de 80%, com o uso de ovócitos
criopreservados.[204] Os resultados demonstraram que a esta técnica não só decresce o
risco de SHEO, mas também resulta em taxas de gravidez superiores, comparativamente
ao “coasting” nas doentes com risco.[205] É claro que, depois da criopreservação, a
implantação potencial do embrião transferido está relacionada com o protocolo usado
para a preparação do endométrio.[206] Ciclos naturais, com ou sem administração de hCG
têm sido usados, bem como a preparação do endométrio com E2 e progesterona
exógena, com ou sem a adição de GnRHa.[207]
22
VIII. CONCLUSÃO
A SHEO pode ser considerada como a morbilidade mais grave relacionada com as
técnicas de PMA. Estas, além de dispendiosas, representam um grande aporte
emocional para as mulheres envolvidas. A minimização do risco de SHEO é uma questão
fundamental, principalmente para o grupo considerado de alto risco, cuja probabilidade
de desenvolver a síndrome pode ser de 20% e também para aquelas mulheres que se
submetem a estes procedimentos com o objetivo de doação dos ovócitos.
A abordagem a esta patologia é complexa, uma vez que não podendo atuar na
patogénese, podemos atuar na sintomatologia. De modo a não interromper a gravidez,
estudos nos fatores de risco e prevenção precoce da trombose das veias são de crucial
importância.
Acredita-se que, para a diminuição da ocorrência da SHEO, mantendo um custo
financeiro aceitável, se deve investir em pesquisas e na elaboração de protocolos
ajustados para a realização de ciclos com antagonistas e agonistas de GnRH, além da
realização de procedimentos de MIV. É importante que estudos prospectivos controlados,
com metodologias bem definidas e tamanho amostral expressivo sejam realizados para
que se tenha um melhor entendimento acerca da profilaxia da SHEO, por forma a atuar-
se rapidamente. A experiência clínica demonstra que, na maior parte das SHEO, as
gravidezes são levadas a termo.
Após a revisão bibliográfica do tema, conclui-se que nenhuma das abordagens
descritas é totalmente eficaz na prevenção da SHEO, embora a maioria pareça contribuir
para um decréscimo da incidência, principalmente em doentes de alto risco. Assim, como
resposta à questão inicialmente colocada, pode-se afirmar que a SHEO futuramente será
uma patologia em vias de extinção.
Há consenso de que, uma mulher cujos ovários tenham sido primeiramente expostos
a FSH/LH e subsequentemente a hCG, terá maior probabilidade de desenvolver um
quadro clínico de SHEO. Os estudos revelaram uma correlação linear entre o aumento da
expressão de VEGF/VEGFR-2 mRNA e a VP, com um pico 48h após injeção de hCG.
Foi demonstrado que o ovário é a principal fonte de VEGF e outras citocinas que
produzem hiperestimulação, demonstrada pela hiperpermeabilidade capilar e ascite. As
proteínas solúveis que se ligam ao VEGF podem exercer um efeito protetor contra a
SHEO, por reduzirem a viabilidade de VEGF livre. Os altos níveis de VEGFR parecem
reduzir o risco de hiperestimulação ovárica e a sua resposta clínica; contudo o papel de
α-2M é menos claro. A natureza destes mecanismos na qual recetores-ligandos de VEGF
alteram a VP está gradualmente a ficar mais evidente. As moléculas de adesão, como
VE-caderinas têm um papel no desenvolvimento e progressão do aumento da PV na
23
SHEO severa. Estudos in vitro mostraram que a hCG e VEGF alteram a concentração
destas nas células endoteliais e determinam as mudanças na posição de fibras de actina,
forma celular e PV. Todas estas mudanças são prevenidas por anticorpos anti-VEGF
humanos. Já o facto de que o E2 sozinho é incapaz de modificar o libertação de VE-
caderinas, sugere que é irrelevante para a patogénese da síndrome. Estudos mostraram
uma diminuição da incidência de SHEO quando o LHr ou análogo de GnRH é usado para
ativar os passos finais da maturação dos ovócitos.
A administração profilática de C2b, está associada a uma redução significativa da
incidência de sintomas e sinais de SHEO moderado/severo, sem alteração do outcome
da FIV ou associação a complicações obstétricas e/ou neonatais.
A estratégia para se obter uma clínica livre de SHEO, segue um conceito segmentar,
que consiste na otimização da estimulação ovárica, incluindo a associação de agonista
GnRH num ciclo antagonista. O segundo passo consiste em métodos de criopreservação
otimizados para ovócitos e embriões. Assim, é da máxima importância o reconhecimento
dos fatores de risco precoces, possibilitando a adequação de estratégias de prevenção e,
quando estas falharem, a aplicação do melhor tratamento possível, que deverá ser
ponderado caso a caso.
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Avoiding the use of human chorionic gonadotropin combined withoocyte vitrification and
GnRH agonist triggering versus coasting: a new strategy to avoid ovarian hyperstimulation
syndrome. Fertil Steril. 95:1137–1140.
206. Glujovsky D, Pesce R, Fiszbajn G, Sueldo C, Hart RJ, Ciapponi A. 2010.
Endometrial preparation for women undergoing embryo transfer with frozen embryos or
embryos derived from donor oocytes. Cochrane Database Syst Rev. 20:CD006359.
207. Surrey E, Keller J, Stevens J, Gustofson R, Minjarez D, Schoolcraft W. 2010.
Freeze-all: enhanced outcomes with cryopreservation at the blastocyst stage versus
pronuclear stage using slow-freeze techniques. Reprod Biomed Online 21:411–417.
VIII
Anexos
IX
Anexo I - CASO CLÍNICO
O caso clínico que se segue foi aprovado pela Comissão de Ética do Centro
Hospitalar do Porto - Hospital de Santo António (CHP-HSA) e pela direção da PMA, da
Maternidade Júlio Dinis.
Descrição do Caso clínico:
Mulher de 37 anos, raça caucasiana, professora, nulípara, com história de
infertilidade conjugal primária de causa ovulatória, com a duração de 7 anos. Sem
antecedentes de patologia ginecológica. Na história progressa tem um tratamento de
PMA prévio – 1 FIV em 2011, com o desenvolvimento de SHEO moderado com
necessidade de internamento, com a criopreservação de 4 embriões; e 2 TEC sem
gravidezes clínicas. História de hipotiroidismo, medicada com Euthirox 100 mg. Sem
antecedentes de cirurgias anteriores ou alergias medicamentosas. Grupo sanguíneo
ORh+; sem hábitos tabágicos.
No dia 1 de Fevereiro iniciou o 2º ciclo de FIV, apresentando, à data, os seguintes
dados antropométricos: peso (59 kg), altura (1.70cm), IMC (24 kg/m2); e analíticos:
FSH de 7,8; LH de 5,4 e E2 29,7.
Para a estimulação ovárica fez FSHr (Gonal F®- 150); iniciando Cetrotide® (0,25
mg) ao 9 º dia de estimulação. A doente foi monitorizada por ecografia TV. Para a
maturação ovocitária final, utilizou-se hCG recombinante (Ovitrelle® 250mg/0,5ml),
apresentando à data níveis de E2 de 2,091 e o endométrio com 12 mm. Ao todo
realizou 11 dias de estimulação.
Realizou a punção folicular a 15/02 obtendo-se 12 ovócitos, colocados em FIV; o nº
de embriões obtidos (2PN) foi de 9. Ao D5 realizou a transferência de 2 embriões do
tipo blastócisto expandido. Sem critérios para criopreservação em relação aos
embriões excedentários.
X
Desde a data da punção estava
medicada com Dostinex® e Lovenox® pelo
risco de SHEO. Tem recorrido ao Serviço
de Urgência (SU) da MJD por dores
pélvicas, sem necessidade de internamento.
No dia 26/2 vem ao SU por epigastralgias;
sem dispneia ou dores pélvicas.
Apresentava-se hemodinamicamente
estável, com auscultação cardíaca e
pulmonar sem alterações. Ao exame físico
apresentava o abdómen distendido e
doloroso à palpação. O exame com o
espéculo foi normal. Realizou uma eco TV,
onde se verificou presença de líquido no
fundo de Saco de Douglas (FSD) com 7 cm
de maior diâmetro e ovários aumentados de
volume: ovário direito com 5,97 x 4,27cm e
ovário esquerdo com 4,95 x 4,51cm,
endométrio com 19mm (Figura 1).
Figura 1.
XI
Analiticamente: Hb 18,1g/dL; Htc 50,6%; Leucócitos 19,66 x 103; Neutrófilos 80,4%;
Função hepática e renal normais; Albumina 4g/dL; ProteÍnas Totais 7g/dL;, PCR 12,1
µg/L; β- hCG 59,92 (em 24/2 tinha 14,8). Ficou internada após preencher o
consentimento livre e esclarecido para o tratamento médico da SHEO. No D2 mantém a
sintomatologia inicial, sem outras queixas. Com um peso corporal de 60 kg, perímetro
abdominal de 86cm e distensão abdominal dolorosa à palpação. No D3 internamento
refereriu enfartamento gástrico precoce, com vómitos alimentares, mas sem SDR. Ao
exame físico: abdómen mais distendido, doloroso à palpação, com ascite. Presença de
perfil tensional sustentado, do tipo hipotensivo, com aumento do peso corporal (+2) e do
perímetro abdominal. Iniciou terapia com albumina humana , furosemida e enoxaparina
sódica em dose profilática. No D4 apresentou dispneia moderada mesmo na posição
ortostática, com MV diminuídos nos 2/3 pulmonares bilateralmente, com crepitações na
base direita e ascite ainda não sob tensão. Iniciou oxigenoteraia por cânula nasal com
elevação da cabeceira. Neste contexto, foi efetuada culdocentese sob sedação, com
aspiração de 2L de líquido, sem intercorrências e reposição de fluídos com albumina.
Durante o internamento manteve a vigilância clínica dos sinais vitais, hemograma,
bioquímica, diurese, bem como ecográfica. Melhoria da clínica, com alta hospitalar ao 19º
dia - a ecografia revelava ovários com dimensões moderadas e escassa quantidade de
líquido no FSD, sem queixas.
A gravidez foi documentada analiticamente a 02/03, com um resultado β-hCG positivo
de 220,7. A ecografia realizada a 5/04 revelou: feto único, com boa vitalidade, biometrias
compatíveis com 9 semanas, placenta e líquido amniótico normais; ovários aumentados
de volume (o direito com 5,2 x 2,8 cm e o esquerdo com 6,8 x 3,8 cm), sem líquido no
FSD. Na ecografia do 3º T a 25/10: sem anomalias fetais aparentes, fluxometria doppler
normal. Data prevista para o parto, pela última menstruação e ecograficamente para 7/11.
A gravidez decorreu sem intercorrências. Às 40 semanas + 5 dias (12/11/2012), recorre
à MJD para indução do trabalho de parto - parto eutócico, não instrumentado, com o
nascimento de um recém-nascido do sexo feminino, com 3140 g. O puerpério decorreu
sem complicações. No pós-parto encontrava-se assintomática e sem alterações ao
exame objetivo.
Discussão:
O mecanismo fisiopatológico da SHEO embora não totalmente esclarecido parece
depender da libertação de substâncias vaso-activas secretadas pelos ovários
hiperestimulados, causando uma hiperpermeabilidade mesotelial com extravasamento de
líquido do espaço intravascular para o extravascular, gerando um terceiro espaço. Alguns
XII
dos possíveis mediadores do estado de hiperpermeabilidade vascular são o VEGF,
constituintes do sistema renina-angiotensina e diversas citocinas. A perda de fluido e
proteínas para a cavidade abdominal gera hipovolémia e hemoconcentração
responsáveis pelas perturbações de circulação e excreção renal.
A intensidade desta síndrome está relacionada com o grau de resposta folicular
ovárica. Os estrogénios produzidos pelos folículos em desenvolvimento podem atingir
níveis muito elevados, podendo ser utilizados como marcadores do grau de
hiperestimulação.
No caso apresentado, a doente tinha como fator de risco a história prévia de
desenvolvimento de SHEO, o que predispõe a nova recorrência.
Recorreu ao SU por epigastralgias persistentes, sem outras queixas. Apresentado-se
hemodinamicamente estável, sem alterações ao exame físico. Contudo, quando realizou
a ecoTV, verificou-se o aumento dos ovários bilateralmente e presença de líquido no
FSD. Ficou internada por cumprir critérios. Ainda durante o internamento, tem um
agravamento do quadro clínico, com dispneia e necessidade de oxigenoterapia. Realizou
uma culdocentese, com melhoria sintomática. Evolução favorável durante o internamento,
com alta hospitalar ao 19º dia. Gravidez clínica documentada nesse período que
culminou num parto de termo.
Apesar da SHEO poder ser grave e potencialmente fatal, geralmente é ligeira a
moderada, como neste caso, devendo-se adotar uma atitude conservadora da vigilância
clínica. A realização de paracentese é controversa, não sendo necessária na maioria dos
casos. Apesar de benéfica em casos muito sintomáticos, nomeadamente de dificuldade
respiratória por ascite volumosa, apresenta riscos como a infeção e desequilíbrio
hidroelectrolítico (se realizada drenagem de grandes volumes), hemorragia por punção
acidental do ovário, com agravamento do quadro clínico. No caso descrito, apesar da
exuberância do volume ovárico, a ascite era ligeira/moderada, mas a doente apresentou-
se sintomática, necessitando de uma abordagem mais invasiva. No entanto, as terapias
de suporte com albumina humana na fase aguda, parecem ser muito úteis na prevenção
e tratamento da ascite.
Este caso foi um bom exemplo de como uma forma ligeira de SHEO pode evoluir, em
pouco tempo, para uma apresentação grave, demonstrando a necessidade de
internamento destas doentes nos casos moderados devido ao prognóstico incerto desta
síndrome.
.
XIII
Anexo II
Tratamento
Dontes não internados (SHEO leve -G1,G2 e moderado G3)
Diminuição da actividade física
Abstinência sexual
Ingestão de líquidos >1L/dia
Suplementos hiperproteicos (Fortimel®/Fortepudim® 1-2x/dia)
Peso diário
Vigiar diurese e perímetro abdominal
Contactar UMR se houver diminuição do apetite ou aumento do peso (3Kg),
dificuldade respiratória e diminuição da diurese
Avaliação médica cada 48-72h: análises sanguíneas, ecografia
Critérios para internamento
Clínicos:
Dor abdominal grave ou sinais peritoneais
Náuseas e vómitos persistentes, intolerância alimentar
Hipotensão, tonturas
Oligúria ou anúria
Ascite de médio volume
Dispneia ou taquipneia
Síncope
Laboratoriais:
Hemoconcentração
Leucocitose
Hiponatrémia, Hipercaliémia
Aumento das enzimas hepáticas
Aumento da creatinina sérica
Objectivos no internamento
Manter a diurese (volume sanguíneo) e equilíbrio hidroelectrolítico
Profilaxia do tromboembolismo
Tratar complicações secundárias:
1. Ascite (paracentese)
2. Derrame pleural (toracocentese)
3. Rutura de quisto do ovário
4. Torção do ovário (laparotomia/ laparoscopia
XIV
Avaliação inicial no internamento
Sinais vitais
Ecografia abdomino-pélvica (tamanho dos ovários, avaliação de ascite)
Hemoleucograma
Função renal e hepática
Ionograma
Oximetria de pulso
Rx pulmonar (com protecção) se compromisso pulmonar
ECG ou ecocardiograma (suspeita de derrame pericárdico)
Avaliação diária
Sinais vitais (periodicidade adaptada a cada caso)
Peso diário
Perímetro abdominal dário (ao nível do umbigo)
Balanço hídrico
Dieta hipoproteica fraccionada
Hemoleucograma , função renal e hepática, ionograma, estudo da coagulação
(periodicidade adaptada a cada caso)
XV
Terapêutica
Se hipotensão ou oligúria
Hidratação inicial rápida (500-100 ml de soro fisiológico) durante 1 h
Avaliar débito urinário e hematócrito
Se débito urinário ≥20-30ml/h e diminuição da hemoconcentração
Iniciar soro polielectrolítico com glicose 5% (125-150ml/h) de forma a manter o débito urinário >20-30ml/h e reverter hemoconcentração
Se não se obtiver estabilidade hemodinâmica e débito urinário adequado
Albumina 20% (2 a 4 frascos de 50ml de albumina 20%) em intervalos de 8/8horas (25-75 g/dia)
Repetir hematócrito e manter albumina até Hc ≤36-38%
Quando hematócrito ≤38%
Iniciar furosemida (20mg EV), conjuntamente com albumina
Manter soro polielectrolítico, albumina e furosemida até paciente euvolémica e diurese espontânea
Quando a paciente estiver euvolémica e com débito urinário adequado, suspender gradualmente os soros e restringir a ingestão de líquidos a 1litro/dia
Profilaxia do tromboembolismo
Uso de meias elásticas
Fraxiparina 0,6 cc/dia sc /Enoxaparina 40mg/dia sc
Analgesia Paracetamol 1g 8/8h
Antiemético Metoclopramida
Considerar paracentese ecoguiada se:
Dor devido à ascite
Compromisso pulmonar
Oligúria ou anúria que não responde à fluidoterapia (podem ser necessárias paracenteses repetidas para manter função renal e pulmonar adequadas)
XVI
Terapêutica invasiva
Observações Indicação Contra-indicação
Paracentese
Transabdominal ou transvaginal
Controlo ecográfico
Drenagem gradual: máximo 4L em 12h
Administração de
albumina
Desconforto abdominal
grave
Dispneia
Diminuição do débito urinário e
hemoconcentração presentes
Instabilidade
hemodinâmica
Hemoperitoneu
Toracocentese Rx pulmonar (avental
Pb) Derrame pleural
associado a dipneia grave
Interrupção da gravidez
IRA Tromboembolismo
ARDS
Cuidados intensivos
SHEO crítico:
IRA
Insuficiência respiratória (ARDS)
Tromboembolismo
XVII
Anexo III
XVIII
XIX
![O Estado não faz desporto nem lhe compete organizar manifestações esportivas[...]. Mas é seu dever fomentar práticas desportivas como direito de todos](https://img.dokumen.tips/doc/110x75/552fc15f497959413d8e6dc1/o-estado-nao-faz-desporto-nem-lhe-compete-organizar-manifestacoes-esportivas-mas-e-seu-dever-fomentar-praticas-desportivas-como-direito-de-todos.jpg)
