Seminario 1. NEFROPATÍA DIABÉTICA

7/22/2019 Seminario 1. NEFROPATA DIABTICA

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K. Torres, C. Ulloa, K. Valds, R. Zumaran

Qu es?

La nefropata diabtica es el nombre que se da a las alteraciones en el rin que se producen enpersonas con diabetes cuando su control de la glucosa en sangre y otros factores asociados no hasido adecuado. Forma parte de las complicaciones crnicas de la diabetes mellitus. Es unaenfermedad microangiopatica progresiva, irreversible caracterizada por microalbuminuria, proteinuriay disminucin continua de la FG que sin tratamiento oportuno terminar en IRCT. 1

La Nefropata puede aparecer tanto en el tipo 1 como en el tipo 2. La epidemiologa se conoce mejoren el tipo 1 porque generalmente se puede precisar el comienzo clnico, pero no hay diferenciassustanciales entre ambos tipos en cuanto a hemodinmica y morfologa renal y progresin dela nefropata establecida 2

En la DM tipo 1 los primeros signos aparecen tras 5-10 aos de enfermedad. A partir de entonces laincidencia de nefropata diabtica aumenta considerablemente, alcanza un pico a los 15-18 aos ydespus disminuye. Es raro que aparezca nefropata con menos de 10 aos de evolucin diabtica odespus de 30. La incidencia acumulativa es del 40% a los 40 aos de enfermedad. Por tanto, elriesgo no es constante: si a los 35 aos de diabetes no hay nefropata casi seguro que no sedesarrollar. La duracin de la diabetes no explica totalmente el desarrollo de nefropata, existiendouna poblacin genticamente susceptible con claras diferencias raciales 3

La nefropata diabtica produce una ERC, adems del dao vascular que genera La hiperglicemiasostenida ha sido reconocida recientemente como un problema de salud pblica global, por sucarcter epidmico y las complicaciones devastadoras que produce. 4, 5, 6

El aumento de su prevalencia es fruto de dos factores: aumento de prevalencia de la DM y menormortalidad por hipertensin y cardiovascular, de modo que los enfermos viven ms, lo suficientepara desarrollar nefropata e IRT. Por supuesto el pronstico de los diabticos en tratamiento

1 Haffner SM: Epidemiology of type 2 diabetes: risk factors.Diabetes Care 21 (Supl. 3): C3- C6, 1998.2 Ritz E, Stefanski A: Diabetic nephropathy in type II diabetes.Am J Kidney Dis 27: 167-194, 1996.3 Borch-Johnsen K: Epidemiology of microangiopathy in type 1 diabetes mellitus. A review. Diabete-Metab 19: 133-137, 1993.4 JC Flores, M Alvo, H Borja, JMorales, JVega, C Ziga, H Mller, J Mnzenmayer7,9. Et al. Sociedad Chilena de Nefrologa. Clinicalguidelines on identification, management and complications of chronic kidney disease. Rev Md Chile 2009; 137: 137-177

5 Hoogeveen EK, Kostense PJ, Jager A, Heine RJ, Jakobs C, Bouter LM, Donker AJM, Stehouwer CDA: Serum homocysteine level andprotein intake are related to risk of6 . Becker BN, Pintar T, Becker YT, Odorico JS, Pirch JD, Sollinger HW, Brazy PC: The survival benefit of simultaneous kidney - pancreastransplantation. 1998; 31 st. Annual Meeting & Scientific Exposition, American Society of Nephrology, October 25 - 28, Philadelphia.7. Ritz E, Rychlik I, Locatelli F, Halimi S. End-stage renal failure in type 2 diabetes: A medical catastrophe of worldwide dimensions.Am JKidney Dis 34: 795-808, 1999.8. 26. Bojesting M, Arnqvist HJ, Hermansson G , Karlberg BE, Ludvigsson J. Declining incidence of nephropathy in insulin-dependent

diabetes mellitus. N Eng J Med330: 15-18, 1994.

NEFROPATA DIABTICA


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sustitutivo es peor que el de los no diabticos, probablemente porque cuando empiezan a dializarseya tienen patologa cardiovascular significativa 7, 8

Enfermedad Renal Crnica

Enfermedad Renal Crnica (ERC) es tener una Velocidad de Filtracin Glomerular (VFG)


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Aproximadamente un tercio de los pacientes con diabetes tipo 1 desarrollan microalbuminuria en un

perodo de 20 aos, apareciendo casi siempre despus de los 5 aos del inicio de la enfermedad. Lahistoria natural de la mayora de ellos es progresin a proteinuria clnica e insuficiencia renal,pudiendo llegar a la fase terminal entre 50% y 75% a los 10 y 20 aos respectivamente 4

Entre 20% y 30% de pacientes con diabetes tipo 2 tendr albuminuria patolgica en el momento del

diagnstico; de stos, 75% tendr microalbuminuria y 25% proteinuria clnica. Esto indica que ladiabetes generalmente ha estado presente durante varios aos antes del diagnstico. Sinintervencin especfica, 20%-40% de diabticos tipo 2 con microalbuminuria desarrollan nefropataclnica, pero slo 20% de ellos progresarn a la fase terminal. 4

En nuestro pas, el nmero de pacientes en dilisis crnica (una terapia de sustitucin renal dealto costo), ha experimentado un aumento de ms de 30 veces en los ltimos 25 aos. 4

La enfermedad renal terminal progresa a un ritmo aproximado de 8-9% anualmente 10, sereporta hasta en el 30% de los pacientes diabticos 11.

*De acuerdo a los datos recientes, la diabetes mellitus representa la causa ms frecuente deinsuficiencia renal crnica en los Estados Unidos de Norteamrica (34.2%), seguida por lahipertensin arterial (29.4%), glomerulonefritis (14.2%), enfermedad renal poliqustica (3.4%) y nefritistbulo intersticial (3.4%), desarrollndose en ms del 45% de los pacientes con diabetes mellitus 10, 12

Factores de Riesgo:

1. Tiempo de evolucin de la diabetes.

2. La hiperglucemia, de modo que su control estricto reduce el riesgo de progresin en un 50%.13

La base, tanto en diabetes tipo 1 c om o tipo 2, es el co ntro l glicm ico.

(Esto se demostr en diabetes tipo 1 en el Estudio de Control y Complicaciones de Diabetes(DCCT)14 y en diabetes tipo 2 en el Estudio Kumamoto

15en Japn y el Estudio Prospectivo de

Diabetes del Reino Unido (UKPDS)16

10. Jacobsen P, Rossing K, Rossing P, Tarnow L, Mallet C, Poirier O, Cambien F, Parving HH: Angiotensin converting enzyme

gene polymorphism and ACE inhibition in diabetic nephropathy. Kidney Int 1998; 53: 1002 - 1006.

11 . Bach LA, Dean R, Youssef S, Cooper ME: Aminoguanidine ameliorates changes in the IGF system in experimental

diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant 15: 347 - 354, 2000.12. Weiss MF, Rodby RA, Justice AC, Hricik DE and the Collaborative Study Group: Free pentosidine and neopterin as

markers of progression rate in diabetic nephropathy. Kidney Int 1998; 54: 193 - 202.

13 . Bojesting M, Arnqvist HJ, Hermansson G , Karlberg BE, Ludvigsson J. Declining incidence of nephropathy in insulin-dependentdiabetes mellitus. N Eng J Med330: 15-18, 1994.

14. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.The effect of intensive treatment of diabetes on the

development and progression of long- term complications in insulin-dependent diabetes

mellitus. N Engl J Med. 1993;329(14):977-986.

15 Shichiri M, Kishikawa H, Ohkubo Y, Wake N. Long- term results of the Kumamoto Study on optimal diabetes control

in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2000;23

Suppl 2:B21-29.


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Un estudio reciente de autores suecos ha sealado una disminucin enorme de la nefropata clnicaal 8,9% a los 25 aos, como presunto reflejo de un mejor control de la glucemia 13. El promedio deHbA1c en la ltima parte del perodo estudiado fue del 7%; los enfermos sin proteinuria clnica tenan7,1% y los proteinricos 8,1%. No se apreci reduccin en otro estudio que no logr un controlsemejante de la glucemia 17

3. Estudios prospectivos de cohorte confirman que la microalbuminuria es un fuerte predictorde nefropata y que la tensin arterial es un factor de riesgo importante y modificable en suprogresin. 13, 17

Sabemos que la microalbuminuria es un poderoso predictor de riesgorenal. Pero debemos notar que no slo la microalbuminuria franca, sino tambin la excrecin dealbmina en el rango normal alto (20 a 30 mg/d) aumenta progresivamente elriesgo de desarrollar microalbuminuria franca (RR de 12,4) y de presentar eventoscardiovasculares 18

(RR de 10) (tabla 1).

Riesgo Relat ivoProgresin a

Albuminuria (mg/da) Microalbuminuria Evento CV

0-10 1 110-20 2,34 1,920-30 12,4 9,8

Tabla 1: Albuminuria en rangos normales como predictor de riesgo renal ycardiovascular. 18

4. Hipertensin arterial. La presencia de hipertensin arterial es uno de los factores de riesgo enlos diabticos ms importante para el desarrollo de nefropata.

Algunos ensayos clnicos han demostrado que los IECAs enlentecen la progresinindependientemente de su efecto antihipertensivo 19

Actu almente no est del todo claro si los inhib id ores de la ECA (iECA) o losantagon istas del recepto r de angio tensin a II (ARA II) reduc en especficamente la

aparicin de microalbumi nuria.

16. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulincompared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS33). Lancet

1998; 352 (9131):837-853

17 . Rossing P, Rossing K, Jacobsen P, Parving HH: Unchanged incidence of diabetic nephropathy in IDDM patients. Diabetes 44: 739-743,1995.18 Rachmani R, Levi Z, Lidar M, Slavachevski I, Half- Onn E, Ravid M. Considerations about the threshold value ofmicroalbuminuria in patients with diabetes mellitus: lessons from an 8-year follow-up study of 599 patients.

Diabetes Res Clin Pract 2000;49(2-3):187-194.

19. Brancati FL, Cusumano AM: Epidemiology and prevention of diabetic nephropathy. Curr Opin Nephrol Hypertens 4: 223- 229, 1995.


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Los datos del estudio EUCLID en diabetes tipo 1 y del estudio MICROHOPE20 en

diabetes tipo 2 son sin duda muy sugerentes, pero no estadsticamente significativos.

No obstante, ya que hay una estrecha relacin entre retinopata y nefropata (el sndrome

retino-renal), vale la pena decir que en el estudio EUCLID los iECA, dados a pacientes diabticos

normotensos, redujeron el riesgo de aparicin de retinopata (y por tanto posiblemente tambin el

de nefropata).

Sest muy cl aro que la r edu cc indepresinarterial per se, inclus o en pacientesnormo tenso s, reduc e el riesgo de m icr oalbum inu ria y retarda la ins talacin de nefro pata,

como se demostr en el estudio Control Apropiado de Presin arterial y Diabetes (ABCD)21de

Bob Schrier en Denver. Los pacientes fueron asignados al azar a Enalapri l o Nitrendipino.

La seleccin del agente antih ipertensivo n o marc diferencia, pero la reducc in de presin s

lo hizo.

5. Otros factores de riesgo para el desarrollo de nefropata son la susceptibilidad gentica, laraza, la hiperfiltracin, el aumento de actividad prorenina plasmtica y el mayor cotransporte

sodio-litio y sodio-hidrgeno. 13, 17

6. Un factor importante es el tabaco.

En un estudio retrospectivo de casos y controles (figura 1)22, Orth y Ritz, enpacientes con nefropatas primarias, que el riesgo relativo de progresin a insuficienciarenal terminal es 10 veces mayor para los fumadores que para los no fumadores. Esto sloera cierto si no reciban iECA. Si eran tratados con iECA, el aumento del riesgo ya no eraestadsticamente significativo, pero esto no significa que los fumadores puedan sentirseabsolutamente seguros, debido al reciente hallazgo de Chuahirun 23

(figura2). l examin a 32pacientes diabticos con nefropata y creatinina normal. Fueron tratados con iECA y tuvieronadecuada reduccin de la presin arterial media hasta 92 mm Hg. Tras 61 meses, las

concentraciones de creatinina srica fueron significativamente ms altas en losfumadores, a pesar de tener presin arterial normal y recibir iECA, ilustrando que el fumarsigue siendo definitivamente daino para el rin.

20. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular

outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet2000;355(9200):253-259.

21. Schrier RW, Estacio RO, Esler A, Mehler P. Effects of aggressive blood pressure control in normotensive type 2

diabetic patients on albuminuria, retinopathy and strokes (ABCD Trial). Kidney Int 2002;61(3):1086-1097.

22 Orth SR, Ritz E et al. Smoking as a risk factor for end-stage renal failure in men with primary renal disease. Kidney

Int 1998;54(3):926-931.

23 Chuahirun T, Wesson DE. Cigarette smoking predicts faster progression of type 2 established diabetic nephropathydespite ACE inhibition. Am J Kidney Dis

2002;39(2):376-382.


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Figura 1: aumento del riesgo renal en fumadores y efecto protector de iECA.

Figura 2: persistencia de riesgo renal en fumadores pese a tratamiento con iECA.

Sawicki mostr que en pacientes diabticos que haban dejado de fumar, la tasa deprdida de velocidad de filtracinglomerular (VFG) es significativamente menor 24. Estaobservacin documenta que dejar de fumar trae beneficios

Para resumir lo que hemos dicho hasta ahora:

1. debemos mejorar el control glicmico,2. debemos reducir la presin arterial3. y posiblemente respecto a esto los iECA o ARA iison superiores a la reduccin de

presin per se.4. Cese del habito tabquico

*Esta conc lusin se basa en observacio nes que mu estran que laprogresin demic roalbumi nuria puede prevenirse

24. Sawicki PT, Didjurgeit U, Muhlhauser I, Bender R, Heinemann L, Berger M. Smoking is associated with progression

of diabetic nephropathy. Diabetes Care 1994;17(2):126-31.


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HISTORIA NATURAL

En la evolucin global de la Nefropata Diabtica, se describen clsicamente 5 etapas25

La Etapa I

1. Fase inicial de la enfermedad2. Un 40% de los pacientes se encuentra aumento de volumen renal acompaado en 25 a 30%

de los casos de aumento de la filtracin glomerular (hiperfiltracin).3. Se observa tambin aumento de la eliminacin de albmina por la orina, situacin que es

rpidamente revertida con la instalacin del tratamiento insulnico.4. Lo mismo ocurre con la hiperfiltracin glomerular, no as con el tamao renal, que tiende a

permanece aumentado. En esta etapa, no se encontraran lesiones histolgicas glomerularesni vasculares.

La Etapa II

1. 2 y 5 aos de evolucin de la diabetes.

2. Aumento moderado de la filtracin glomerular y albuminuria transitoria en relacin con malcontrol metablico.

3. Se pueden detectar alteraciones histopatolgicas como engrosamiento de la membrana basaldel glomerulo y expansin del rea mesangial.

La Etapa III

1. Despus de 10 a 20 aos de evolucin de la diabetes (raro que se produzca antes de los 5aos de evolucin)

2. 30 a 40% de los pacientes entra en la Etapa III,.3. Queda definida por la presencia de albuminuria en rango de 20 a 200 mg/min

(microalbuminuria) en a lo menos tres muestras de orina analizadas en un lapso de 6 mesesPara contrarrestar el hecho de que inicialmente la albuminuria pueda presentar una variabilidad, ypermite a la vez descartar albuminuria producida por otras situaciones como mal control metablico,ejercicio fsico o infeccin urinaria

*Es interesante sealar que de los pacientes que presentan microalbuminuria, 80% va aprogresar a nefropata 25.

4. En esta etapa comienza a disminuir la filtracin glomerular, generalmente con albuminurias de70 ug/min o ms, as como a observarse otras complicaciones tardas de la diabetes: anemia,alteraciones del metabolismo del calcio/fosforo, retinopata, dislipidemia, etc.

La Etapa IV

1. Se define por la aparicin de proteinuria persistente en cifras mayores de 200 mg/min o de250 mg/24 horas en ausencia de infeccin urinaria, otras nefropatas o insuficienciacardaca,

2. Asociada prcticamente siempre a retinopata e hipertensin arterial.

25 F Ugarte P.1y C Carranza B.2Nefropata Diabtica. Rev. Chil. Pediatr. 73 (5); 455-460, 2002.
http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0370-41062002000500002#01http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0370-41062002000500002#01http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0370-41062002000500002#01http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0370-41062002000500002#02http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0370-41062002000500002#02http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0370-41062002000500002#02http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0370-41062002000500002#02http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0370-41062002000500002#01


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3. En estaetapa

se iniciala

necesidad de terapia de remplazo renal con dilisis pues la evolucin hacia la fasesiguiente es progresiva y se produce en promedio en 10 aos, existiendo gran variabilidadindividual.

4. **La velocidad de declinacin de la funcin se correlaciona con la evolucin de las cifras

de hipertensin arterial, el adecuado control glicmico y el manejo de la HTA coninhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los que disminuiran la velocidad deprogresin a la etapa V.

La Etapa V

1. corresponde a la fase de insuficiencia renal crnica terminal, en la que la dilisis y eltransplante renal son necesarios.

FISIOLOGA


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Al momento de revisar la literatura, se encuentra con la interrogante de que es lo que en verdadproduce el dao renal y la progresin a dao renal terminal, ya que hay mucho estudios al respectopero la mayora con resultados inciertos.

A partir de estas interrogantes iremos desglosando de manera fcil y didctia los postulados a comose genera la nefropata diabtica.

AGE se forman en personas diabticas en pesencia de hiperglicemia crnica y pueden acumularseen protenas de larga vida como en el cristalino o en le colgeno de las membranas basales de loscapilares retinales y glomerulares.

Iniciacion: glucosa reacciona con residuos epsilonamino del aminocido usina que asoma sobre lasuperficie de toda protena. Al persistir la hiperglicemia en el curso de horas se forma el producto de

Amadori (ej: hemoglobina glicosilada, donde la glucosa se combina con la globina de lahemoglobina). Dependiendo de se la glicemia se normaliza el producto de Amadori tiene dosdestinos: 1 desglicosilarse producindose radicales libres violentamente oxidantes (cuando senormaliza la glicemia). 2 avanzar de fase al no normalizarse la glicemia

Propagacin: en esta fase ocurren varias reacciones de glicolisacin proteica todas ellas tendientes aformar productos de glicolisacin

AGE: puentes DOLD y GOLD, puentes glucosespano y pentosidina (entre arginina y lisina)


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Capilar normal: celula mesangial montada entre los capilares del asa glomerular. Al contraersemediante angiotensina 2 tracciona la lmina densa y la lmina rara interna de la membrana basal,reduciendo el dimetro capilar, con lo que la resistencia intrarrenal aumenta y la presin hidrostticadisminuye, reduciendo la filtracin glomerular . Una segunda funcin de la celula mesangial essintetizar la matriz mesangial la que es empujada entre ambas laminas rara interna y externaformando y renovando la lamina densa de la membrana basal. Finalmente la celula mesangialdegrada la matriz y la lmina densa envejecida.


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ClnicaLa nefropata diabtica es una glomerulopata definido por los cambios estructurales y funcionalescaractersticos. Los cambios estructurales predominantes incluyen la expansin mesangial,engrosamiento de la membrana basal glomerular y esclerosis glomerular.

La nefropata diabtica generalmente no causa sntomas, y las personas que tienen la condicin a

menudo producen cantidades normales de orina. Para detectar la nefropata diabtica, Se debenhacer en pruebas que miden los niveles de protena en la orina y de sangre para evaluar el nivel de lafuncin renal.

Se debe considerar en los pacientes que tienen diabetes mellitus (DM) y una historia de uno o ms delos siguientes:

Orina espumosa. Proteinuria no explicada. Retinopata diabtica. La fatiga y el edema del pie secundaria a hipoalbuminemia (si el sndrome nefrtico es presente) Otros trastornos asociados tales como la enfermedad oclusiva vascular perifrica, la hipertensin, o

la enfermedad de la arteria coronaria

Los pacientes pueden tener sntomas fsicos asociados con la DM de larga data, tales como:

Hipertensin. Enfermedad oclusiva vascular perifrica (disminucin de los pulsos perifricos, soplos carotdeos). Evidencia de la neuropata diabtica: disminucin de las sensaciones finas y reflejos tendinosos

disminuidos. lceras en la piel que no sanan / osteomielitis.

Las principales manifestaciones clnicas de la nefropata diabtica son albuminuria, hematuria con

menos frecuencia, y, en muchos pacientes, la enfermedad renal crnica progresiva, que puede serms lento o prevenirse con un tratamiento ptimo.

Albuminuria

Las caractersticas funcionales de la nefropata diabtica incluyen:

Hiperfiltracin: en la enfermedad muy temprana (principalmente en la diabetes tipo1).

Microalbuminuria : llamada alta albuminuria en la nueva nomenclatura definido comourinaria de albmina excrecin de entre 30 y 300 mg / da o entre 30 y 300 mg / g decreatinina en una muestra de orina al azar.

Macroalbuminuria: llamada muy alta la albuminuria en la nueva nomenclatura,definida como la excrecin urinaria de albmina superior a 300 mg / da o por encimade 300 mg / g de creatinina en una muestra de orina al azar.

La microalbuminuria precede al desarrollo de macroalbuminuria y se considera que es unhallazgo que predice un alto riesgo de nefropata. El inicio de la macroalbuminuria (muy altaalbuminuria) es, en la ausencia de una terapia eficaz, seguido por una disminucin lenta y progresivaen la tasa de filtracin glomerular (TFG) y, dado el tiempo suficiente, la enfermedad renal en etapaterminal.

Progresin de la enfermedad con poco albuminuria:
http://www.uptodate.com/contents/albumin-solutions-drug-information?source=see_linkhttp://www.uptodate.com/contents/albumin-solutions-drug-information?source=see_link


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Por razones que no se entienden, el grado de albuminuria no est necesariamente vinculada a laprogresin de la enfermedad en pacientes con nefropata diabtica asociada con tipo 1 o diabetestipo 2. Los factores responsables de la progresiva disminucin de la TFG en la nefropata diabtica noproteinrica no se conocen. Una posibilidad es la enfermedad vascular intrarrenal. Sin embargo, enun estudio de pacientes con diabetes tipo 2 y una tasa de filtracin glomerular por debajo de 60 ml /min, la resistencia vascular intrarrenal en el eco-Doppler renal fue elevado a un grado similar en

pacientes con y sin proteinuria. Adems, la progresin no proteinrica se produce en la diabetes tipo1, una poblacin que por lo general es mucho ms joven que las personas con diabetes tipo 2 ymenos propensos a tener la enfermedad vascular intrarrenal.

Hematuria

El sedimento de la orina en la nefropata diabtica es generalmente til, puede haberhematuria microscpica como en cualquier forma de la enfermedad glomerular, incluyendo trastornostales como nefropata membranosa que no estn asociados con la glomerulonefritis. Este es un temaimportante en la nefropata diabtica ya que la enfermedad renal no diabtica, ya sea slo o connefropata diabtica, no es infrecuente en pacientes con diabetes.

La prevalencia de la hematuria en pacientes con nefropata diabtica y si es debido a la nefropata

diabtica o una enfermedad renal concurrente se ha evaluado en unos pocos estudios. En un informede Japn de 154 pacientes con diabetes mellitus, hematuria glomerular fue observada en 26 (17 porciento), 10 de los cuales haban nefropata por IgA y uno de los cuales tena nefropatamembranosa. Los restantes 15 pacientes con hematuria, en comparacin con los 128 pacientes sinhematuria, tenan nefropata diabtica ms severa en la biopsia renal, como se manifiesta porlesiones avanzadas glomerulares difusas y de las lesiones intersticiales, y por una concentracin decreatinina en suero significativamente ms alta.

Los cilindros de glbulos rojos tambin se han descrito en pacientes con nefropata diabtica. Laimportancia clnica de este hallazgo se ha evaluado en un estudio de ocho pacientes con hematuria,cilindros de glbulos rojos y la diabetes conocida por 6 a 18 aos.

LABORATORIO

Anlisis de orina

Un anlisis de orina de 24 horas para la urea, la creatinina y protena es extremadamente til en lacuantificacin de las prdidas de protenas y la estimacin de la tasa de filtracin glomerular(TFG). Tpicamente, los resultados de anlisis de orina de un paciente con nefropata diabticaestablecida, tienen proteinuria que vara de 150 mg / dl a superior a 300 mg / dl, glucosuria, y cilindroshialinos ocasionales.

La microalbuminuria se define como la excrecin de albmina de ms de 20 g / min, o la relacin de

albmina a creatinina (mg / g)> 30. Esta fase indica nefropata diabtica incipiente y requieretratamiento agresivo, en qu etapa de la enfermedad puede ser potencialmente.

El realizar un anlisis de orina microscpico, puede ayudar a descartar un cuadro potencialmentenefrtico, que puede conducir a una serie de anlisis para descartar otras glomerulopatas primarias,especialmente en el mbito de la funcin renal deteriorada rpidamente (por ejemplo,glomerulonefritis rpidamente progresiva). En general, la aparicin de proteinuria franca con menosde 5 aos de la aparicin de la diabetes, un sedimento urinario activo con las clulas rojasdismrficos y cilindros, o una disminucin abrupta de la funcin renal sugieren una etiologa nodiabtica de la enfermedad renal.


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Pruebas de sangre

Exmenes de sangre, incluyendo el clculo de la tasa de filtracin glomerular (por diversas frmulas,como la modificacin de la dieta en la enfermedad renal [MDRD] formula), son tiles en elseguimiento de la progresin de la enfermedad renal y en la evaluacin de su etapa.

La electroforesis srica y urinaria

Electroforesis srica y urinaria se realiza principalmente para ayudar a excluir mieloma mltiple (en laconfiguracin adecuada) y para clasificar la proteinuria (que es predominantemente glomerular en lanefropata diabtica).

La ecografa renal

Observa para el tamao del rin, que es generalmente normal a un aumento en las etapas inicialesy, ms tarde, disminuido o encogido con enfermedad renal crnica. Descartar obstruccin. Realizarestudios de ecogenicidad para la enfermedad renal crnica.

Biopsia renal

La biopsia renal no est indicado de forma rutinaria en todos los casos de la nefropata diabtica,especialmente en personas con una historia tpica y una progresin tpica de la enfermedad. Se

indica si el diagnstico es dudoso, si se sugiere otra enfermedad renal, o si las caractersticas atpicasestn presentes.

Hallazgos histolgicos

Tres grandes cambios histolgicos se producen en los glomrulos de las personas con nefropatadiabtica:

En primer lugar, la expansin mesangial es inducida directamente por la hiperglucemia, tal vez atravs de aumento de la produccin de matriz o glicosilacin de protenas de la matriz.

En segundo lugar, se produce un engrosamiento de la membrana basal glomerular (MBG). En tercer lugar, la esclerosis glomerular es causado por la hipertensin intraglomerular (inducida por

la vasodilatacin renal o de una lesin isqumica inducida por el estrechamiento hialina de los vasos

que irrigan los glomrulos).Estos diferentes patrones histolgicos parecen tener importancia pronstico similar.

DIAGNSTICOCriterios diagnsticos:

Albuminuria persistente (> 300 mg / da o> 200 mg / min) que se confirm en al menos 2 ocasiones3-6 meses de diferencia.

Una disminucin incesante de la tasa de filtracin glomerular (TFG) Presin arterial elevada

La tasa de disminucin de la TFG en diversas etapas de tipo 1 y la diabetes tipo 2 se muestra en laimagen de abajo.


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Los exmenes de orina se recomienda una vez al ao en personas con diabetes tipo 1, a partir de 5

aos despus del diagnstico, y en personas con diabetes tipo 2, a partir del momento deldiagnstico.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL

La nefropata diabtica debe ser diferenciada de:

La embolizacin de colesterol. La amiloidosis. Otras glomerulopatas que afectan a los pacientes con diabetes. Enfermedad por deposicin de cadenas ligeras Mieloma mltiple Nefritis intersticial Nefroesclerosis Sndrome nefrtico Estenosis de la arteria renal Trombosis venosa renal Hipertensin renovascular

ENFERMEDAD RENAL NO DIABTICALa proteinuria y / o hematuria en la diabetes mellitus puede ser debido a una enfermedad glomerularque no sea la nefropata diabtica vez en cuando. Como ejemplos, la nefropata membranosa, laenfermedad de cambios mnimos, nefropata IgA, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, prpura

de Henoch-Schnlein (IgA vasculitis), enfermedad de membrana basal delgada, glomerulonefritisproliferativa y glomerulonefritis semilunar pauciinmune. Puesto que la enfermedad renal en elcontexto de la diabetes a menudo se atribuye a la diabetes, puede ser subestimada la coincidencia dela enfermedad renal no diabtica en personas con diabetes.

Los principales indicios clnicos que sugieren la presencia de enfermedad glomerular no diabticason:


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La aparicin de proteinuria inferior a cinco aos a partir de la aparicin documentada de ladiabetes tipo 1, ya que el perodo de latencia para la nefropata diabtica manifiesta sueleser por lo menos 10 a 15 aos. El perodo de latencia es probablemente similar enpacientes con diabetes tipo 2, pero el tiempo de inicio es a menudo difcil de determinar.

El inicio agudo de la enfermedad renal. La nefropata diabtica es un trastorno lentamenteprogresivo que se caracteriza por el aumento de la excrecin de protenas y laconcentracin de creatinina en suero durante un perodo de aos.

La presencia de un sedimento urinario activo que contiene clulas rojas (especialmenteacantocitos) y cilindros celulares. Sin embargo, hematuria y los cilindros tambin puedenser vistos con la nefropata diabtica aislada.

En la diabetes tipo 1, la ausencia de la retinopata diabtica o neuropata. Por el contrario,la falta de retinopata en la diabetes tipo 2 no excluye la nefropata diabtica,

Los signos y / o sntomas de otra enfermedad sistmica. Reduccin significativa de la tasa de filtracin glomerular (> 30 por ciento) en dos o tres

meses de la administracin de inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores deangiotensina II.

Nefroesclerosis

Adems de las enfermedades glomerulares no diabticas, la insuficiencia renal y proteinuria tambinpuede ser inducida por otras enfermedades, como la enfermedad vascular arterioesclertica enparticular (nefroesclerosis) en diabticos tipo ms antiguo 2. Este trastorno generalmente no puededistinguirse de la nefropata diabtica sin realizar una biopsia renal, lo que rara vez es necesaria, yaque esta distincin no es de valor clnico. Una pista potencial favoreciendo la presencia denefroesclerosis, es un aumento en la concentracin de creatinina en plasma, debido a la interferenciacon la autorregulacin renal, despus de la institucin de un inhibidor de la enzima conversora de laangiotensina para tratar la hipertensin o para disminuir la velocidad de progresin de la enfermedadrenal. Sin embargo, esto tambin es consistente con estenosis de la arteria renal.

PATOLOGAS CONCOMITANTESTrastornos asociados:

Anemia: en pacientes con proteinuria (albmina/creatinina > 300 mg/g), debido a laprdida de transferrina y a una escasa produccin de eritropoyetina.

Hiperpatatiroidismo secundario: debido a un dficit de viamina D, una concentracinbaja de calcio y un aumento del fosfato srico.

Hiperpotasemia: el rin no es capaz de excretar cantidades significativas de K+ porla orina.

Trastornos cidos bsicos: debido al deterioro de la enfermedad renal, el rin sevuelve incapaz de excretar correctamente cantidades suficientes de cidos, lo cualproduce acidosis metbolica; y para compensar, se liberan amortiguadores alcalinosdesde el esqueleto, producindose trastornos cidos bases.

Pacientes con nefropata crnica tienen un mayor riesgo de enfermedad ymortalidad cardiovascular.

Se deben evaluar cuando la TFGe sea < 60 ml/min por 1,73 m2 ; o en la nefropata crnica en

fase 3.


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La nefropata diabtica y la enfermedad vascularLa enfermedad renal crnica (ERC), incluida la nefropata diabtica, es un factor de riesgo importantepara la enfermedad vascular y est asociada con un aumento de mortalidad de los pacientes. A suvez, la enfermedad aterosclertica es una complicacin importante de DM 2 y esto se asocia con unaumento de la morbilidad del paciente y la mortalidad. Por lo tanto, la Diabetes tipo 2 y la disfuncinrenal, de cualquier etiologa, se establecen como factores de riesgo cardiovascular.

Los principales mecanismos fisiopatolgicos subyacentes asociadas con la enfermedad vascular endiabetes tipo 2 son resistencia a la insulina, el aumento del estrs oxidativo y la disfuncin endotelial.Los estudios Clnicos han demostrado el aumento de los marcadores plasmticos de disfuncinendotelial que se asocia con la enfermedad diabtica renal y con la enfermedad vascular. Lamicroalbuminuria es tambin un factor de riesgo para la enfermedad vascular en diabetes tipo 2 y porlo tanto requiere manejo agresivo.

Muchos estudios realizados en los ltimos 10 aos han hecho hincapi en los estrechos vnculosentre la nefropata diabtica y la enfermedad cardiovascular (cuadro 3). Como la albuminuria

aumenta, el riesgo cardiovascular se eleva, en el tipo 1 y diabetes tipo 2. En la DM 1, los pacientescon microalbuminuria aumentan el riesgo relativo de morir por enfermedad cardiovascular 1,2 vecesen comparacin a los DM 1 normoalbuminricos, y los pacientes con proteinuria, incrementa elriesgo 10 veces. En la DM 2, un meta-anlisis sugiere una Aumento de 2 a 3 veces en el riesgocardiovascular en la microalbuminuria en comparacin con los pacientes DM normoalbuminricos yen pacientes con proteinuria, el riesgo se incrementa 10 veces.

Otras asociacionesAdems de una mayor presin sangunea, la retinopata y la enfermedad cardiovascular prematura;los pacientes diabticos con nefropata, tienen ms neuropata, tienen ms dislipidemias(Particularmente baja lipoprotena de alta densidad-colesterol y superior triglicridos), un control de laglucemia no ptimo, una ms marcada resistencia a la insulina y una hipertrofia ventricular izquierda,en comparacin a los individuos diabticos con la excrecin normal de albmina. Estas anomalastienden a empeorar a medida que aumenta la proteinuria. Los dos factores ms importantes en elinicio y la progresin de la nefropata son la glucemia y la presin arterial.

El Fumar es un factor de riesgo modificable importante para la enfermedad vascular y tiene tambinha demostrado que puede exacerbar la nefropata diabtica.


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MANEJO

Screening.

Como mtodo de screening se utiliza la medicin de la albmina en muestra de orina, ya sea laprimera de la maana o una aleatorizada. Los resultados deben expresarse en concentracin de

albmina urinaria o cociente albmina/creatinina (tambin puede usarse un Dipstick [cintasreactivas]).

Diabetes Mellitis tipo 1: El screening debe hacerse de forma anual, a partir del 5 ao despusde realizado el diagnstico, y al ao de realizado el diagnstico si hay mal control metablico o siel paciente est en etapa de pubertad (factor de riesgo de microalbuminuria).

Diabetes Mellitus tipo 2: Screening anual, a partir del momento del diagnstico, pues muchodiabticos tipo 2 tienen microalbuminuria antes de ser diagnosticados. Este screening hamostrado ser ms eficaz en DM 1 que en DM 2 para detectar ERC, pero ayuda como predictor deriesgo de enf. Cardiovascular.

Se debe buscarmicroalbuminuria:Concentracin albmina urinaria > 17 mg/l (en general se usa 30 como lmite, pero con 17 se tiene100% sensibilidad y 82% especificidad)Cociente albmina/creatinin > 30 mg/g (macroalbuminuria es > 300 mg/g)

Si alguno de estos resulta positivo, se debe repetir el examen a los 3 y 6 meses para confirmar (seconfirma con al menos 2 positivas). Si la albuminuria est ausente, el screening debe repetirseanualmente.

*Microalbuminura ahora se llama albuminuria moderadamente aumentada y la macroalbuminuria se

llama albuminuria severamente aumentada.

El screening no debera realizarse en condiciones que aumenten la excrecin urinaria de albmina,como ITUs, hematuria, sd. Febril agudo, ejercicio vigoroso, hiperglicemia reciente aislada, HTA nocontrolada, e insuficienca cardaca.

TRATAMIENTO.El tratamiento de la nefropata diabtica se centra en prevenir o enlentecer la progresin de laenfermedad, y consta de tres pilares fundamentales; el control estricto de la glicemia, control estricto

de la presin arterial, y la disminucin de la proteinuria.

Control de glicemia:

Es fundamental para retrasar la aparicin de la ERC o para retardar su progresin a enfermedadrenal terminal. Se ha visto que un control glicmico intensificado atena la alteracin de la GFR y sereduce en un 10% el inicio de la nefropata en diabticos tipo 1. En diabticos tipo 2 la terapia coninsulina ha demostrado revertir parcialmente la hipertrofia glomerular y la hiperfiltracin, puederetrasar la excrecin elevada de albmina, estabilizar o disminuir la excrecin de protenas en


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pacientes con elevada albuminuria, y al igual que en la diabetes tipo 1, puede enlentecer laprogresin del decline de la TFG. Se ha visto incluso que el control estricto de la glicemia puederetrasar el proceso de injuria renal, an despus de confirmar presencia de proteinuria con dipstick.

El control debe ser personalizado, ya que deber evaluarse qu medicamentos son seguros paracada paciente, teniendo en cuenta, por ejemplo, la tasa de filtracin glomerular o los niveles sricosde creatinina de cada individuo, y ajustando la dosis en los casos correspondientes, teniendo encuenta estos criterios.

El agente preferido para tratar a los diabticos tipo 2 es la glipizida (sulfonilurea de 2 generacin) endosis de 2,5 a 10 mg/da, y como alternativa se presenta la repaglinida.

Se debe evitar los siguientes medicamentos:

Sulfonilureas de primera generacin.

Metformina: si la creatinina srica > 1,5 mg/dL en hombres o >1,4 mg/dL en mujeres.Inhibidores de -glucosidasa: si GFR < 30 ml/min/1,73 mt2.Mimticos de incretinas: si GFR < 60 ml/min/1,73 mt2.

Para los pacientes en hemodilisis se prefiere el uso de insulina por sobre la terapia oral.

Control de la presin arterial.

El control estricto de la presin arterial es fundamental para evitar la progresin de la nefropatadiabtica, pues ayuda a disminuir la presin intraglomerular, pero no se tiene muy claro el lmiteinferior para la presin sistlica. Presiones sistlicas menores a 120 mmHg aumentan el riesgo demuerte por causa cardiovascular y causa general, adems de insuficiencia cardaca.

*En la DM1 generalmente la hipertensin comienza junto al inicio de la nefropata.

Disminucin de la proteinuria.

La disminucin en la excrecin de protenas inducida por tratamiento disminuye la presinintraglomerular, mejorando los resultados y disminuyendo el riesgo de llegar a enfermedad renalterminal. Al parecer existe una relacin dosis respuesta, con una mayor disminucin de la proteinuria,asociada a una gran disminucin del riesgo de falla renal.

Pacientes con una baja deseada en la presin intraglomerular deberan tener tambin una reduccinen la excrecin de protenas y en el grado de respuesta a antiproteinricos, relacionada con laproteccin contra el avance de la enfermedad.

Para controlar tanto la hipertensin arterial, como la excrecin de protenas se utilizan bsicamentelos mismos medicamentos.

En diabticos tipo 1 con microalbuminuria persistente: Si la presin arterial > 130/80 mmHg, seadministrar un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), como enalapril ocaptopril.

En diabticos tipo 2 se debe inhibir la angiotensina, ya sea con un IECA o de preferencia con unantagonista de los receptores de angiotensina II (ARA II),como losartn o ibesartn. A esto se suma


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una dieta con restriccin de sodio (< 90 meq/da) para potenciar el efecto antiproteinrico de losfrmacos, (ya que la sobrecarga subclnica de fluidos har que persista la hipertensin en pacientescon ERC), y un diurtico de asa, como la furosemida, que ayude a alcanzar la meta establecida parala presin arterial.

Tanto los IECA como los ARA II se han comprobado como renoprotectores. A pesar de la buenarespuesta que hay ante ambos, no se recomienda la asociacin de estos, ya que no hay estudios queavalen su beneficio y pueden generar mayores efectos adversos que al utilizarlos por separado. Hayevidencia controversial sobre la indicacin de IECAs o ARA II en pacientes con proteinuria < 30 mg/g.

Los beneficios que se asocian a los IECA y ARA II son independientes de la baja en la presinarterial.

Es conveniente utilizar un IECA en diabetes tipo 1, y un ARA II en diabetes tipo 2, ya que handemostrado mayor magnitud en la disminucin de la proteinuria en cada una respectivamente,aunque no presentan mayor complicacin al intercambiarlos en caso de efectos adversos u otrosinconvenientes.

A este tratamiento base se puede agregar: bloqueadores de canales de calcio nodihidropiridnicos (vasodilatacin) si es necesario, como diltiazem o verapamil (NO administrar conbetabloqueadores, si el paciente ya est en tratamiento con betabloqueadores, se recomienda unbloqueador de canales de calcio dihidropiridnico de larga accin), es decir si no se alcanzan lasmetas propuestas para la presin arterial y la proteinuria, y estatinas para reducir riesgocardiovascular, ya que la mayora de los pacientes diabticos presentan tambin alteracioneslipdicas que aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares, aunque se aconseja no iniciartratamiento con estatinas en pacientes sometidos a dilisis.

Adems se encuentran en estudio los antagonistas de la aldosterona, que han demostrado unadisminucin de la albuminuria en pacientes con diabetes tipo 1 microalbuminrica, al asociarse al

tratamiento renoprotector estndar, y el alopurinol, ya que se ha visto que las concentraciones decido rico plasmtico ayudan a predecir futuros inicios de diabetes y de nefropata, y laadministracin de alopurinol ha demostrado capacidad para atenuar la disminucin de la filtracinglomerular.

METAS TERAPUTICAS.Se recomienda niveles similares a los propuestos en pacientes no diabticos. Mantener una presinarterial < 140/90 mmHg en los hipertensos en general, y < 130/90 mmHg en los hipertensos queadems presenten proteinuria > 500 mg/da.

NO se recomienda presiones sistlicas menores de 110 mmHg y diastlicas menores a 75 mmHg,sobre todo en pacientes con enfermedades cardiovasculares concomitantes, por aumento del riesgode hipotensin ortosttica y muerte cardiovascular. Adems los beneficios vistos al disminuir ms lapresin arterial no son estadsticamente significativos, o lo son slo en un reducido grupo depacientes.


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Proteinuria: Idealmente se recomienda una reduccin de la proteinuria de


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Manejo GESDerivar a especialista (diabetlogo o internista) a todo paciente que no logra un adecuado control dela presin arterial (


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de progresin desde macroalbuminuria a enfermedad renal terminal, en ambas formas de diabetes esde alrededor de siete aos.

Pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal avanzada muy probablemente progresarninevitablemente a enfermedad renal terminal, a pesar del tratamiento con IECA o ARA II, aunque mslentamente.

La microalbuminuria y la macroalbuminuria estn asociadas a un aumento del riesgo de muerte porenfermedades cardiovasculares.

La enfermedad renal terminal es la principal causa de muerte, con un 59% 66% en diabticos tipo 1.La cifra es similar en diabticos tipo 2, pero se asocia a la mayor prevalencia de diabetes tipo 2.

La sobrevivencia de los pacientes diabticos en dilisis de mantencin es ms baja que la vista en nodiabticos con falla renal terminal.

Las enfermedades cardiovasculares son la causa de muerte ms comn en diabticos tipo 2,llegando alrededor de 50% de los casos. La falta de condiciones adecuadas de la dilisis y el

deterioro de la condicin nutricional pueden tambin contribuir a este peor resultado en diabticos. Lamuerte por retiro de la dilisis tambin es ms frecuente en pacientes diabticos

Pacientes trasplantados tienen una sobrevida promedio a 5 aos de 67% - 77%, lo que es mejor quela sobrevida de los pacientes en dilisis (30% a 5 aos). El trasplante tambin est asociado a unamejor calidad de vida y mayor grado de rehabilitacin. Por estas razones, el trasplante deberaofrecerse a los diabticos que sean candidatos adecuados (criterios escapan al tema de estapresentacin).

PREVENCIN

Control de la hiperglicemia (tratamiento insulinico intensivo evita la progresin de laenfermedad renal)

Dieta hipoproteica (disminuye la presin en el ovillo glomerular con lo que se logra unretardo en el dao, no se hace en peditricos porque interfiere en el desarrollo ycrecimiento de este)

Tratamiento de la hipertensin arterial (retarda la evolucin de la nefropata diabticahacia su fase terminal

Control del peso (IMC alto est asociado a mayor ndice de riesgo de nefropata) Cese de hbito tabquico (fumar produce un aumento en la albuminuria y el riesgo de

enfermedad renal en etapa terminal y disminucin de la supervivencia una ves que secomienza con dilisis.

Bloqueo sistema renina

angiotensina (disminuye proteinuria siendo renoprotector. Elbeneficio es mucho mayor al combinar un anticuerpo anti TGF-beta mas un inhibidor de laECA lo que normaliza completamente la proteinuria en ratas con nefropata diabtica)


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DISCUSIN Diagnstico oportuno de DM. Control metablico de la DM: se cumple por parte de los mdicos? Screanning Nefropata diabtica. Concientizar a los pacientes sobre los riesgos a los que se expone si no controla su

enfermedad y la importancia de que tomen un rol pro activo en el manejo de sta.

CONCLUSIONES Los factores de riesgo modificables ms importantes son la Hipertensin y la Diabetes La nefropata diabtica tiene una alta incidencia Participan factores de riesgo propios del manejo de la enfermedad como tambin

genticos y conductuales del pacientes La fisiopatologa no esta del todo clara pero existen consensos claros al respecto de los

puntos a investigar La clnica debe ser investigada y se debe hacer control a los pacientes diabticos en

atencin primaria para evitar las complicaciones de su enfermedad y con ello disminuirle

molestias al paciente y costos al pas Los pacientes diabticos tienen un mundo de enfermedades concomitantes de las queno se debe olvidar el mdico tratante a la hora de ejercer una accin teraputica porquepuede incidir de alguna manera en la salud del paciente

Referencias (van en el ppt, estas son solo algunas) Bakris G, Glassock R, Nathan D, Forman J. Overview of diabetic nephropathy. 2012.

Disponible en:http://www.uptodate.com/contents/overview-of-diabetic-nephropathy [Consultado el 12 de Agosto del 2013].

Batuman V, Schmidt R, Soman A, Aronoff G, TK Rao S, Talavera F. Diabetic Nephropathy.2012. Disponible en: http://emedicine.medscape.com/article/238946-overview [Consultado el12 de Agosto del 2013].

Marshall S. Recent advances in diabetic nephropathy. Postgrad Med J 2004;80:624633. doi:10.1136/pgmj.2004.021287

Shah I, Mackay S, McKay G. Therapeutic Strategies in the Treatment of Diabetic Nephropathy a Translational Medicine Approach. Current Medicinal Chemistry, 2009, 16, 997-1016 997
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Seminario 1. NEFROPATÍA DIABÉTICA