SECUENCIA MOEBIUS. Análisis retrospectivo de 30 pacientes · métodos: Estudio retrospectivo, transversal, observacional y descriptivo. Se analizaron 30 historias clínicas de pacientes

78 Medicina Infantil Vol. XXII N° 2 Junio 2015

TRABAJOS ORIGINALES

SECUENCIA MOEBIUS. Análisis retrospectivo de 30 pacientes

Dres. B. López1, C. Polo1, M. C. Martín2, G. Mercado2, B. Groisman2, M. P. Bidondo2, R. Liascovich2, P. Barbero2

1 Servicio de Oftalmología. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan.2 Centro Nacional de Genética Médica. “Dr. Eduardo E. Castilla”, ANLIS, Ministerio de Salud de la Nación.Correspondencia: Beatriz López.Pichincha 1850, CABA.

RESUMENIntroducción: La secuencia Moebius se caracteriza por el compromiso congénito de los nervios motor ocular externo y facial, y se puede asociar al compromiso de otros pares craneales y a otros defectos congénitos. Su etiología es multifactorial y no bien definida, actualmente la teoría más aceptada es la disrupción vascular durante el desarrollo del romboencéfalo. Su incidencia exacta se desconoce, pero impresiona estar en aumento y asociada a la exposición prenatal a teratógenos. Objetivos: Analizar las historias clínicas de 30 pacientes con secuencia Moebius y las características de su compromiso ocular. Materiales y métodos: Estudio retrospectivo, transversal, observacional y descriptivo. Se analizaron 30 historias clínicas de pacientes con secuencia Moebius atendidos por vez primera entre el mes de Julio de 1999 y Junio de 2012 por el servicio de Oftalmología del Hospital Garrahan. Resultados: Se estudiaron 30 pacientes 15 de sexo femenino y 15 de sexo masculino, dentro de los antecedentes maternos 7 madres refirieron ingesta de misoprostol y 4 tuvieron metrorragias durante el primer trimestre de embarazo. Todos los pacientes tuvieron compromiso del VII nervio; en 20 pacientes fue bilateral y simétrico; y en los restantes asimétrico. Todos los pacientes tuvieron compromiso del VI nervio bilateral, a algunos de los cuáles se les efectuó cirugía de estrabismo otros están en plan de cirugía y unos pocos no la requirieron por presentar fijación de ambos ojos en posición primaria de la mirada. Conclusión: la secuencia Moebius es una rara patología genética y congénita multifactorial y de compromiso multisistémico que ha visto incrementada su frecuencia desde el uso de ciertos fármacos teratógenos y que obliga a una intervención quirúrgica precoz de neuroortopedistas, oftalmólogos, cirujanos plásticos y control clínico multidisciplinario para brindarles a estos niños las mejores posibilidades de desarrollo funcional y estético reparador.

Palabras clave: Secuencia Moebius, esotropia, parálisis facial.

Medicina Infantil 2015; XXII: 76 - 82.

ABSTRACTIntroduction: Moebius syndrome is characterized by conge-nital palsy of the external and facial oculomotpr nerves, and may be associated with involvement of other cranial nerves and congenital defects. The etiology is multifactorial and not well defined. Currently, the most widely accepted theory is a rhombencephalic maldevelopment. The true incidence of Moebius syndrome is unknown, but it seems to be increa-sing associated with prenatal exposure to teratogenic factors. Objectives: To analyze the clinical charts of 30 patients with Moebius syndrome assessing ocular involvement. Material and methods: A retrospective, cross-sectional, observational study. Thirty clinical charts of patients with Moebius syndrome that were first seen at the Department of Ophthalmology of Hospital Garrahan between July 1999 and June 2012 were assessed. Results: Of the 30 patients 15 were female and 15 male. Maternal history showed seven mothers that received mi-soprostol and four that had metrorrhagia in the first trimester of pregnancy. All patients had VII cranial nerve involvement; the involvement was bilateral and symmetric in 20 and asymmetric in the remaining patients. All patients had bilateral VI nerve involvement, some of whom underwent surgery for strabismus, others are on the list for surgery, and a few do not require sur-gery because of fixation of both eyes in primary gaze position. Conclusion: Moebius syndrome is a rare multifactorial genetic and congenital pathology with multisystemic involvement and increased incidence because of the use of teratogenic drugs requiring early surgical intervention by neuroorthopedic and plastic surgeons, and ophthalmologists, and a multidisciplinary follow-up to provide these children with the best possibilities for functional development and aesthetic repair.

Key words: Moebius syndrome, esotropia, facial palsy.

Medicina Infantil 2015; XXII: 76 - 82.

INTRODUCCIONLa secuencia Moebius (SM) (OMIM)1, también lla-

mado Síndrome de Möbius es, en su descripción más simple, una parálisis facial congénita no progresiva

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con alteración de la abducción ocular. El nervio fa-cial y el nervio motor ocular externo son los nervios craneales más frecuentemente implicados, pero otros también pueden estar afectados. Otras característi-cas variables de este síndrome incluyen dismorfias orofaciales, defectos de miembros y discapacidad intelectual (OMIM)1. La definición y sus criterios diag-nósticos han sido controversiales. Fué definido en la Conferencia de la Fundación de Investigación de Síndrome de Moebius (Moebius Syndrome Foun-dation Research Conference) en el año 2.007 como una debilidad facial congénita y no progresiva, con limitación de la abducción en uno o en ambos ojos. Características adicionales pueden incluir hipoacusia y disfunción de otros nervios craneales, además de problemas motores, orofaciales, musculoesqueléti-cos, del neurodesarrollo y psicosociales (OMIM)1. El SM puede asociarse también con otros síndromes, como el Poland, neuropatía periférica e hipogonadis-mo hipogonadotrófico (OMIM)1.

En 1.880 Von Graafe fue el primer autor que des-cribió a un paciente con diplegía facial congénita, y en 1.888 Möbius ya había asociado a la diplegía facial congénita con otras anomalías2.

La etiología de la SM es multifactorial y no bien de-finida, aunque en general se acepta la teoría por dis-rupción vascular durante el desarrollo del romboen-céfalo3. Su incidencia exacta se desconoce, varía en la literatura de 1/10.0004 a 1/500.000 nacimientos5, y sería de 4/189.000 nacimientos (0,002%) en pobla-ción holandesa (OMIM)1. Sin embargo, su frecuencia impresiona estar en aumento y asociada a la exposi-ción prenatal a teratógenos, especialmente al fárma-co misoprostol.

OBJETIVOSAnalizar las historias clínicas de 30 pacientes

con SM atendidos en el servicio de Oftalmología del Hospital Garrahan. Evaluar las características de su compromiso ocular y las anomalías congénitas aso-ciadas. Evaluar también los antecedentes prenatales, especialmente la exposición a teratógenos como el misoprostol.

MATERIAL Y METODOSSe realizó un estudio epidemiológico retrospecti-

vo, transversal, observacional y descriptivo. Se anali-zaron 30 historias clínicas de pacientes con SM, aten-didos por primera vez en el servicio de Oftalmología del Hospital Garrahan entre Julio de 1999 y Junio de 2012. La información anonimizada se recolectó me-diante un formulario especialmente diseñado.

En el formulario se incluyeron datos sociodemo-gráficos de los padres, antecedentes reproductivos maternos, genealogía, antecedentes prenatales (es-pecialmente la exposición a teratógenos como el misoprostol) y perinatales, presencia de anomalías congénitas (especialmente las asociadas a la exposi-

ción prenatal a misoprostol: SM, Síndrome de Poland, hipoglosia-hipodactilia, bandas amnióticas y artrogri-fosis), resultados de estudios complementarios y pau-tas madurativas.

A todos los pacientes se les efectúo un examen oftalmológico completo, que incluyó valoración de la visión, utilizando en cada caso la técnica apropiada según la edad del paciente: valoración de la motilidad ocular, biomicroscopía, refracción con esquiascopía o autorefractometría, oftalmoscopía binocular indirecta.

El presente trabajo de investigación forma parte del proyecto “Exposición a agentes potencialmente teratogénicos y Secuencia Moebius: Un estudio caso-control”, que se encuentra en curso, aprobado por el Comité de Ética del Hospital Garrahan.

RESULTADOSSe evaluaron las historias clínicas de 30 pacientes

con SM atendidos en el Servicio de Oftalmología del Hospital Garrahan.

Según la información disponible, 15 de los pacien-tes fueron de sexo femenino y 15 de sexo masculino. Las edades de los pacientes al momento de la pri-mera consulta variaron entre 1 y 96 meses, con una media de 22 meses.

En cuanto a los antecedentes familiares, la edad media materna fue de 22 años y la paterna, de 25 años, al momento del nacimiento del bebé. 28 parejas no eran consanguíneas y 23 parejas eran estables. En cuanto a los antecedentes prenatales, 16 de los casos correspondieron a primeras gestas.

En cuanto a la exposición a teratógenos, en 5 ca-sos se constató la exposición prenatal a misoprostol durante el primer trimestre de la gestación; en 8 casos las madres tuvieron metrorragia durante el embarazo, y 3 de ellas a su vez habían utilizado misoprostol.

Todos los pacientes tuvieron compromiso del VII nervio craneal. En 20 casos el compromiso fue bila-teral y simétrico, y en los casos restantes, asimétrico.

Todos los pacientes tuvieron compromiso del VI ner-vio craneal bilateral. A algunos de ellos se les efectuó cirugía de estrabismo, otros están en plan de cirugía, y unos pocos no requirieron cirugía por presentar fijación de ambos ojos en posición primaria de la mirada.

Dentro de nuestra población de estudio, se ana-lizaron además la presencia de anomalías multisis-témicas asociadas y alteraciones del desarrollo ma-durativo (Tabla 1). Las anomalías asociadas más frecuentemente fueron pie bot (22 casos), trastornos deglutorios (16 casos), trastornos de la succión en el período neonatal (14 casos), alteraciones auditivas (13 casos), hipotonía (12 casos), fisuras orales (7 ca-sos) y trastornos del sistema nervioso. Otras anoma-lías menos frecuentes fueron parálisis recurrencial o de cuerdas vocales, ptosis palpebral, trastorno gene-ralizado del desarrollo, conducta atípica o estereoti-pias, foramen oval permeable, angiomas, pielectasia, divertículo paravesical e hipospadias.




En cuanto a las alteraciones neurológicas, 23 ca-sos presentaron retraso en pautas madurativas y, se-gún los resultados de los estudios complementarios, 11 casos además presentaron hidrocefalia, ventri-culomegalia o aumento de los espacios subaracnoi-deos, 6 casos hipoplasia cerebelosa o megacisterna magna, 6 casos alteración del cuerpo calloso o hipo-plasia del septum pellucidum, 5 casos microcefalia, y 5 casos calcificaciones en el sistema nervioso central.

Entre las otras anomalías congénitas asociadas en la literatura a SM y también a la exposición prenatal a misoprostol, se encontraron hipoglosia-hipodactilia y trastornos dentarios (5 casos), artrogriposis (2 casos), Secuencia de Pierre Robin (2 casos) y Síndrome de Poland (1 caso).

En cuanto a la evaluación por Genética Médica, se realizó en 12 pacientes y los 12 tuvieron cariotipos normal.

Desde el compromiso oftalmológico se observa-ron las siguientes características:• En el fondo de ojo, hubo 2 casos con fondo de

características miópicas, 1 con palidez de papila

asociado a la presencia de epilepsia, y el resto de los pacientes tuvieron fondo de ojo normal.

• En el examen con lámpara de hendidura o bio-microscopía, 8 pacientes presentaron queratitis bilateral y 1 queratitis unilateral; 1 caso presentó absceso corneal bilateral de grado 3; 3 casos leu-comas corneales residuales y 2 casos unilatera-les; 1 caso presentó luxación de cristalino; y los 11 casos restantes tenían el segmento anterior sin patologias. Desde la primera consulta oftalmoló-gica se instruyó a los padres sobre la importancia de la lubricación ocular sistemática para prevenir complicaciones asociadas a exposición corneal por la alteración del parpadeo de la parálisis fa-cial y se les dieron pautas de alarma para evitar lesiones corneales con la consiguiente ambliopía por opacidades corneales secuelares. Además es importante recordar que muchos pacientes por compromiso del V nervio tienen anestesia corneal por lo cual las lesiones corneales pueden ser asin-tomáticas.

• En cuanto a la agudeza visual, en los lactantesse valoró su fijación y seguimiento, y en los niños mayores se valoró la visión cercana y de lejos de acuerdo a su grado de maduración y colaboración.

• Atodoslospacientesselesefectuóestudiodelarefracción, ya sea con esquiascopía o autorefrac-tometría, corrigiéndolos con lentes aéreos de ser necesario, y se obtuvieron visiones de cerca de entre 20//200 y 20/ 40 y de lejos de entre 0.3 y 1. Con respecto a la refracción, 2 casos presenta-ron miopía elevada, 1 caso de ambos ojos corre-gía con lentes esféricas de - 7.00 dioptrias y otro caso corregia en ambos ojos con lentes esféricos -13.00 y -15.00; 2 casos presentaron astigmatismo hipermetrópico, y el resto fueron hipérmetropes variando entre +0.50 y +4.00; además 16 casos fueron emétropes. Todos los pacientes realizaron tratamiento antiambliopía.

• De laevaluaciónpalpebral,en todos lospacien-tes se observó compromiso bilateral del VII nervio craneal. Veinte pacientes tenían compromiso si-métrico, mientras que el resto presentaban paráli-sis facial asimétrica. Sólo unos pocos tenían cierre completo durante el sueño, y todos los pacientes desarrollaron el signo de Bell con la maduración. Otras anomalías palpebrales fueron: en 1 caso epiblefarón y en otro euriblefaron, ambos de forma bilateral. El Servicio de Cirugía Plástica efectuó ci-rugía del colgajo facial en 3 casos, uno de ellos de forma bilateral.

• TodoslospacientestuvieroncompromisodelVInervio bilateral con limitación de la abducción; 13 pacientes tuvieron fijación en posición primaria de la mirada sin estrabismo, 14 tuvieron ángulos variables de esotropía, y 4 de ellos fueron opera-dos de estrabismo para mantener el alineamien-to en posición primaria de la mirada y aliviar el

Otras anomalías asociadas en los pacientes estudiados

Cantidad de casos

Pie bot 22

Trastornos deglutorios 16

Trastornos de la succión 14

Alteraciones auditivas 13

Hipotonía 12

Hidrocefalia, ventriculomegalia, aumento de espacios subaracnoideos

11

Fisuras orales 7

Hipoplasia cerebelosa, megacisterna magna 6

Alteración del cuerpo calloso, hipoplasia de septum pellucidum

6

Microcefalia 5

Calcificaciones en sistema nervioso central 5

Hipoglosia, trastornos dentarios 5

Parálisis recurrencial, parálisis de cuerdas vocales 5

Ptosis palpebral 4

Trastorno generalizado del desarrollo, conducta atípica, estereotipias

3

Artrogriposis 2

Secuencia de Pierre Robin 2

Síndrome de Poland 1

Foramen oval permeable 1

Angiomas 1

Pielectasia 1

Divertículo paravesical 1

Hipospadias 1

TABLA 1: ANOMALIAS MULTISISTEMICAS ASOCIADAS EN LOS 30 PACIENTES EVALUADOS CON SM.



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tortícolis de fijación cruzada que presentan estos pacientes.

DISCUSIONSe considera que la SM se produciría por una

afectación del embrión entre la 4ta. y 6ta. semanas de gestación. En cuanto a la patogenia, la etiología podría obedecer a diferentes causas y se postulan, por lo tanto, diferentes teorías.

a) Teoría ambientalDebido al efecto disruptivo de factores externos.

Por ejemplo, hipertermia, infecciones, traumatismos, hemorragias, anemia, vasculitis, hipertensión, uso de ciertos fármacos (talidomida, benzodiazepinas y más recientemente misoprostol, utilizado en nuestro me-dio como agente abortivo) y drogas de abuso (cocaí-na y alcohol)6.

b) Teoría de la interrupción del aporte vascularDebido al efecto de alteraciones circulatorias que

podrían evidenciarse a diferentes niveles. Por ejem-plo, alteraciones en la arteria subclavia, produciendo hipoxia e isquemia, afectando precozmente el desa-rrollo del tejido neural y generando calcificaciones de los núcleos de los nervios craneales y de otras áreas del sistema nervioso central; disminución del aporte sanguíneo intrauterino por factores mecánicos que obstruyan los vasos produciendo trombosis y embo-lias; factores embriológicos que causen anomalías vasculares o retraso en la vasculogénesis; flexión de la cabeza que impida el normal aporte sanguíneo a las estructuras en formación; y hemorragias intraute-rinas del primer trimestre de la gestación (por efecto de teratógenos como el misoprostol o debido a trau-matismos).

c. Teoría neurogénicaTrata de explicar la alteración de la función de los

músculos extraoculares planteando que su inervación depende de la normal formación de las motoneuronas a partir de los precursores neuronales y del normal desarrollo del trayecto axonal desde los núcleos de los nervios craneales hasta el efector muscular final, requiriendo una normal conexión entre las neuronas maduras y las células target. Si hay alguna alteración en alguno de estos eslabones estaremos frente a un cuadro clínico del grupo recientemente clasificado como “Trastornos Congénitos de la Desinervación Craneal” o “Congenital Cranial Dysinnervation Disor-ders” (CCDDs)7. No es excluyente de otras teorías patogénicas.

d) Etiología genéticaLa SM afecta a ambos sexos por igual. En cuanto

al mecanismo de herencia, la mayoría de los casos son de presentación esporádica1,8, y el cariotipo suele ser normal6, si bien algunos casos familiares también

reportaron herencia autosómica dominante, autosó-mica recesiva o ligada al X2. En cuanto a la alteración genética, se reportaron casos con anomalías cromo-sómicas tanto numéricas como estructurales, y se han estudiado cuatro locus genéticos (13q12.2-q13 llamado MBS1, 3q21-q22 o MBS2, 10q21 o MBS 3 y 1p22)9, aunque hasta el momento ningún gen es-tudiado se ha asociado como responsable de la SM clásica2.La mayoría de casos se dan de forma aisla-da, y el riesgo de recurrencia es muy bajo (1%-2%)1,6.

Desde el punto de vista dismorfológico, el SM no es realmente un síndrome sino una secuencia, ya que se trataría de un patrón de malformaciones múl-tiples definido por una anomalía única, común, que en este caso sería la agenesia o destrucción de los núcleos de los nervios craneales en el tronco cere-bral6. Es una enfermedad heterogénea, las diferentes causas siguen siendo básicamente desconocidas, aunque existen evidencias que apoyan la hipótesis de agenesia de los núcleos de los nervios craneales VI y VII, o bien que esos núcleos comienzan su de-sarrollo de forma normal y posteriormente, en algún momento del desarrollo embriofetal y probablemente por algún evento de tipo isquémico, se destruyen6. En este sentido, el misoprostol actúa sobre el útero gestante provocando contracciones durante las cua-les se produce una fuerte reducción de flujo sanguí-neo uterino-fetal6.

La asociación de misoprostol con SM comenzó a describirse inicialmente en reportes de casos. Lue-go, se encontró una asociación estadísticamente sig-nificativa entre la exposición prenatal a esta droga y SM en estudios epidemiológicos caso-control10,11. También se observó una diferencia significativa en la aparición de defectos congénitos mayores en pacien-tes expuestos prenatalmente a esta droga en un es-tudios de cohorte, uno de ellos realizado en nuestro país12,13, y en una revisión sistemática y meta-análisis de estudios caso-control15.

Este fármaco es un análogo sintético de la prosta-glandina E1 utilizado para el tratamiento de la úlcera péptica en pacientes tratados con antinflamatorios no esteroideos, que se comercializa en nuestro país combinado con diclofenac13. El misoprostol causa contracciones uterinas tanto cuando se administra en forma oral como vaginal, y las anomalías congéni-tas asociadas a su uso, por cualquiera de estas dos vías, son: SM, defectos de reducción de miembros, Síndrome de Poland, artrogriposis, defectos de la pared abdominal, hipoglosia-hipodactilia, Secuencia de Pierre-Robin, anomalías en los huesos frontal y temporal, y porencefalia, entre otros defectos11,13. El mecanismo patogénico que podría explicar esos de-fectos sería la disrupción vascular durante el primer trimestre del embarazo11.

Es importante tener en cuenta que un gran por-centaje de los embarazos no son planificados, al-rededor del 50%14, y en países donde el aborto es




ilegal, el misoprostol es ampliamente usado como abortivo13. En América Latina se interrumpen alrede-dor del 23% de los embarazos16, y en Brasil entre el 4 al 6% de todas las gestantes consumen misoprostol con fines abortivos11. El uso de misoprostol en forma aislada, sumado a la falta de información adecuada y a la infrecuente supervisión profesional, llevan a que una proporción de los embarazos continúe13. El efec-to abortivo en condiciones adecuadas es del 47% al 93,6%, alrededor del 15% de los abortos inducidos pueden fallar, y esto genera que una proporción de recién nacidos están expuestos prenatalmente a la droga17-20.

Las anomalías congénitas son todas las altera-ciones morfológicas o funcionales, de etiopatogenia prenatal y presentes desde el nacimiento, aun cuan-do se detecten más tardíamente en el ciclo de vida. Su prevalencia en recién nacidos es del 1 al 3%, aun-que este valor depende de los criterios de inclusión21. La importancia relativa de las anomalías congénitas en la mortalidad infantil en Argentina ha ido aumen-tando en las últimas décadas, y pasaron a represen-tar aproximadamente el 26% en el año 2.012, siendo actualmente la primera causa de mortalidad infantil superando a los trastornos relacionados con la ges-tación corta y bajo peso al nacer21. Al mismo tiempo, las anomalías congénitas impactan en la morbilidad de un modo significativo, ya que en su mayoría son afecciones graves que demandan amplios recursos en tratamientos paliativos y rehabilitación21.

Las anomalías congénitas pueden tener diversas etiologías: multifactorial, genética (cromosómica o génica), ambiental (teratogénica) o desconocida. Los teratógenos producen alrededor del 7-10% de las anomalías congénitas22,23, pero a su vez, este tipo de defectos son los más fácilmente prevenibles median-te medidas de prevención primaria, planificando los embarazos y evitando la exposición a estos agentes.

CONCLUSIONESLa secuencia Moebius es una rara patología ge-

nética y congénita multifactorial y de compromiso multisistémico que ha visto incrementada su frecuen-cia desde el uso de ciertos fármacos teratógenos y que obliga a una intervención quirúrgica precoz de neuroortopedistas, oftalmólogos, cirujanos plásticos y control clínico multidisciplinario para brindarles a estos niños las mejores posibilidades de desarrollo funcional y estético reparador.

Su frecuencia parece haberse incrementado en los últimos años, entre otras causas, debido al uso de sustancias vasoactivas como el fármaco teratogéni-co misoprostol. Esta droga, utilizada en nuestro país como abortivo, provoca trastornos hipóxico-isquémi-cos en la circulación materno-fetal.

En relación a la afección oftalmológica de estos pacientes, los recientes estudios genéticos y neuro-

patológicos dan soporte a la hipótesis neurogénica de esta patología y alejan el foco de atención pues-to durante tantos años en el efector final, es decir, el músculo extraocular.

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