SAŢETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

ERACID

250 mg, filmom obloţena tableta

500 mg, filmom obloţena tableta

klaritromicin

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV LIJEKA

Jedna Eracid 250 mg filmom obložena tableta sadrži 250 mg klaritromicina.

Jedna Eracid 500 mg filmom obložena tableta sadrži 500 mg klaritromicina.

Za popis pomoćnih supstanci vidjeti poglavlje 6.1 "Popis pomoćnih supstanci".

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta. ERACID 250 mg su žute, filmom obložene, okrugle, bikonveksne tablete

ERACID 500 mg su žute, filmom obložene, ovalne, bikonveksne tablete

4. KLINIČKE POJEDINOSTI

4.1 Terapijske indikacije

Klaritromicin je namjenjen za liječenje infekcija izazvanih mikroorganizmima osjetljivim na

klaritromicin. Koristi se za liječenje sljedećih infekcija:

- infekcije donjih partija respiratornog sistema (npr. bronhitis, upala pluća)

- infekcije gornjih partija respiratornog sistema (npr. faringitis, sinusitis)

- infekcije kože i mekih tkiva (npr. folikulitis, celulitis, erizipel)

- proširene ili lokalizirane infekcije izazvane Mycobacterium avium ili Mycobacterium

intracellulare. Lokalizirane infekcije izazvane Mycobacterium chelonae, Mycobacterium

fortuitum ili Mycobacterium kansasii

- indiciran je za prevenciju proširene Mycobacterium avium complex infekcije kod HIV-

pozitivnih pacijenata, sa brojem CD4 limfocita manjim ili jednakim 100/mm3

- U prisustvu supresora želučane kiseline klaritromicin je indiciran u tretmanu H. pylori,

smanjujući mogućnost ponovnog javljanja ulkusa duodenuma (pogledajte “Dodatne

informacije”)

Klaritromicin tablete namjenjene su odraslima i djeci starijoj od 12 godina.

Trebalo bi posvetiti pažnju službenim smjernicama za opravdanu primjenu antibiotika.

Kao i kod drugih antibiotika, preporučljivo je razmotriti smjernice o rasprostranjenosti lokalne

rezistencije na antibiotike, prije propisivanja ERACID 500 mg tableta. Dodatne informacije: H. pylori je povezana sa pojavom peptičkog ulkusa. 90 – 100%

pacijenata sa ulkusom duodenuma inficirano je ovom bakterijom. Iskorjenjivanje H. pylori

značajno umanjuje mogućnost ponovnog javljanja ulkusa duodenuma, a samim tim smanjuje

potrebu terapije održavanja anti-sekretornim lijekovima.

U dobro kontoliranoj, dvostrukoj slijepoj studiji, pacijenti inficirani H. pylori sa ulkusom

duodenuma, primali su klaritromicin 500 mg tri puta na dan tokom 14 dana, zajedno sa

omeprazolom 40 mg na dan tokom 28 dana.

Klaritromicin je korišten i u drugim terapijskim kombinacijama za iskorjenjivanje H.pylori. Te

terapijske kombinacije uključuju klaritromicin sa tinidazolom i omeprazolom, te klaritromicin sa

tetraciklinom, bizmut subsalicilatom i ranitidinom.

4.2 Doziranje i način primjene

Odrasli: Uobičajena preporučena doza klaritromicina za odrasle je jedna 250 mg tableta dva

puta na dan. Kod ozbiljnijih infekcija, doza se može povećati na 500 mg dva puta na dan.

Uobičajeno trajanje terapije je 6 do 14 dana.

Djeca mlaĎa od 12 godina: Nisu provedena klinička ispitivanja sigurnosti primjene

klaritromicin tableta kod djece mlaĎe od 12 godina. Kod djece starosti izmeĎu 6 mjeseci i 12

godina provedena su klinička ispitivanja korištenjem klaritromicin pedijatrijske suspenzije.

Stoga bi djeca mlaĎa od 12 godina trebala koristiti klaritromicin pedijatrijsku suspenziju (granule

za oralnu suspenziju).

Djeca starija od 12 godina: Doziranje je kao u odraslih.

Bolesnici sa smanjenom funkcijom bubrega i klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min: doza klaritromicina bi trebala biti smanjena na pola standardne doze, npr. 250 mg jedan put na

dan ili 250 mg dva puta na dan kod težih infekcija. Kod ovih pacijenata terapija ne smije trajati

duže od 14 dana.

Terapija infekcija izazvanih mikobakterijama: Preporučena početna doza je 500 mg dva puta

na dan. Ako nakon 3 do 4 sedmice terapije nije primjetan odgovor, doza se može povećati na

1000 mg dva puta na dan. Terapija rasprostranjene Mycobacterium Avium Complex (MAC)

infekcije kod pacijenata odoljelih od AIDS-a, treba se nastaviti sve dok je primjetan klinički

mikrobiloški učinak. Klaritromicin bi se trebao koristiti zajedno sa drugim antimikobakterijskim

lijekovima.

Terapija drugih netuberkuloznih mikobakterijskih infekcija treba se nastaviti prema uputama

ljekara.

Doziranje kod profilakse Mycobacterium Avium Complex infekcije: Preporučena dnevna

doza klaritromicina kod odraslih je 500 mg dva puta na dan.

Iskorjenjivanje H. pylori: - Dvojna terapija (14 dana): Preporučena doza klaritromicina je 500 mg tri puta na dan

tokom 14 dana (pogledajte „Dodatne informacije“).

- Trojna terapija (7 dana): Klaritromicin 500mg dva puta na dan i inhibitor protonske

pumpe (u odobrenoj dnevnoj dozi) u kombinaciji sa amoksicilinom 1000 mg dva puta na

dan tokom 7 dana.

- Trojna terapija (7 dana): Klaritromicin 500 mg dva puta na dan i inhibitor protonske

pumpe (u odobrenoj dnevnoj dozi) u kombinaciji sa metronidazolom 400 mg dva puta na

dan tokom 7 dana.

- Trojna terapija (7 – 10 dana): Klaritromicin 500 mg dva puta na dan sa amoksicilinom

100 mg dva puta na dan i omeprazolom 20 mg dnevno tokom 7 do 10 dana.

4.3 Kontraindikacije

Klaritromicin je kontraindiciran kod pacijenata sa dokazanom preosjetljivošću na makrolidne

antibiotike ili bilo koju pomoćnu supstancu lijeka.

Kontraindicirana je primjena klaritromicina sa bilo kojim od sljedećih lijekova: astemizol,

cisaprid, pimozid ili terfenadin, jer njihova istovremena primjena može rezultirati produženjem

QT intervala i srčanim aritmijama, uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju

i torsades de pointes (vidi tačku 4.5). Istovremena primjena klaritromicina i ergotamina ili

dihidroergotamina je kontraindicirana, jer može rezultirati ergot-toksičnošću. Istovremena

primjena klaritromicina sa lovastatinom i simvastatinom je takoĎer kontraindicirana.

Klaritromicin se ne bi trebao davati pacijentima koji su nekada imali produžen QT interval ili

ventrikularne srčane aritmije, uključujući torsades de pointes (vidi tačke 4.4 i 4.5).

Klaritromicin se ne bi trebao koristiti istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze

(statinima), koji se metaboliziraju pomoću CYP3A4, (lovastatin ili simvastatin), zbog povećanog

rizika oboljevanja od miopatije, uključujući rabdomiolizu (vidi tačku 4.4).

Kolhicin je kontraindiciran kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega ili jetre koji

uzimaju P-glikoprotein ili jake CYP3A4 inhibitore.

Klaritromicin se ne bi trebao davati pacijentima sa hipokalemijom (rizik od produženja QT-

intervala).

Klaritromicin se ne bi trebao primjenjivati kod pacijenata koji boluju od teškog zatajenja jetre.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi

Ljekar ne smije propisati klaritromicin trudnicama, posebno za vrijeme prva tri mjeseca trudnoće, bez da pažljivo procijeni moguću korist u odnosu na mogući rizik (vidi tačku 4.6).

Potreban je oprez kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (vidi tačku 4.2).

Kod pacijenata koji su primjenjivali klaritromicin prijavljeni su disfunkcija jetre, uključujući povišene jetrene enzime, i hepatocelularni i/ili holestatski hepatitis, sa ili bez žutice. Ovo može biti teška disfunkcija jetre, koja je obično reverzibilna. U nekim slučajevima, prijavljeno je zatajenje jetre sa fatalnim ishodom i uglavnom je bilo povezno sa teškim osnovnim oboljenjima i/ili istovremenom primjenom više lijekova. Ukoliko se pojave znakovi hepatitisa kao što su anoreksija, žutica, taman urin, pruritus ili mekan abdomen, odmah je potrebno prekinuti terapiju klaritromicinom.

Klaritromicim se većinski izlučuje putem jetre. Stoga je potreban oprez kod propisivanja antibiotika pacijentima sa oštećenom funkcijom jetre. Oprez je takoĎer potreban kod pacijenata sa srednje jakim do teškim oštećenjem bubrega.

Prijavljeni su slučajevi fatalnog zatajenja jetre (vidi tačku 4.8). Pojedini pacijenti mogu imati postojeće oboljenje jetre ili mogu uzimati druge hepatotoksične lijekove. Pacijente bi trebalo savjetovati da odmah prekinu terapiju ukoliko se jave simptomi oboljenja jetre, kao što su anoreksija, žutica, taman urin, pruritus ili mekan abdomen.

Pri upotrebi skoro svih antimikrobnih lijekova, uključujući makrolide, prijavljeni su slučajevi pseudomembranoznog kolitisa, koji mogu varirati od blagih do opasnih po život. Pri upotrebi skoro svih antibiotika, uključujući klaritromicin, prijavljen je proljev povezan sa Clostridium difficile (CDAD), koji može varirati od blagog proljeva od fatalnog kolitisa. Tretman antibioticima mjenja normalnu crijevnu floru, što može dovesti do pretjeranog umnožavanja C. Difficile. Mogućnost CDAD treba uzeti u obzir kod svih bolesnika kod kojih se proljev pojavi kao posljedica liječenja antibioticima. Potrebno je pažljivo proučiti medicinsku istoriju pacijenta, jer se CDAD može javiti i dva mjeseca nakon prestanka terapije antibioticima. Stoga je potrebno razmotriti mogućnost prekida terapije klaitromicinom, bez obzira na indikacije. Trebalo bi uraditi mikrobiološku obradu i uvesti odgovarajuću terapiju. Trebalo bi izbjegavati lijekove koji inhibiraju peristaltiku.

Kod pacijenata koji uzimaju terapiju klaritromicinom, prijavljeno je pogoršavanje simptoma miastenije gravis.

Postoje post-marketinški izvještaji o toksičnosti kolhicina nakon istovremene primjene klaritromicina i kolhicina, posebno kod osoba starije životne dobi, te kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Kod nekoliko takvih pacijenata prijavljeni su slučajevi smrti (vidi tačku 4.5). Ukoliko je neophodna istovremena primjena kolhicina i klaritromicina, pacijente je potrebno nadzirati za kliničke simptome toksičnosti kolhicinom.

Potreban je oprez kod istovremene primjene klaritromicina i triazol-benzodiazepina, kao što su triazolam i midazolam (vidi tačku 4.5).

Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni klaritromicina i drugih ototoksičnih lijekova, posebno aminoglikozida. Tokom i nakon terapije potrebno je provjeriti vestibularne i slušne funkcije.

Zbog rizika javljanja produženog QT intervala, potreban je oprez pri primjeni klaritromicina kod pacijenata sa medicinskim stanjima povezanim sa mogučnošću produženja QT intervala i javljanja torsades de pointes.

Pneumonija: Zbog pojave rezistencje Streptoccocus pneumoniae na makrolide, važno je uraditi testiranje osjetljivosti prije propisivanja kalritromicina za terapiju vanbolnički stečene pneumonije. Kod bolnički stečene pneumonije, klaritromicin bi se trebao koristiti u kombinaciji sa drugim odgovarajućim antibioticima.

Blage do srednje teške infekcije kože i mekih tkiva: Ove infekcije su najčešće uzrokovane sa Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, od kojih obje mogu biti rezistentne na makrolide. Stoga je neophodno provesti testiranje osjetljivosti. U slučajevima u kojima se ne mogu primjenjivati beta-laktamski antibiotici (npr. zbog alergije), drugi antibiotici poput klindamicina mogu biti lijekovi izbora. Trenutno, makrolidi dolaze u obzir kao lijekovi izbora kod liječenja nekih infekcija kože i mekih tkiva, kao što su one izazvane sa Corynebacterium minutissimum (eritrazma), acne vulgaris i erizipel i u situacijama u kojima se ne može koristiti penicilin.

U slučaju teških akutnih reakcija preosjetljivosti, kao što su anafilaksija, Steven-Johnson sindrom, toksična epidermalna nekroza, DRESS i Henoch-Schonlein purpura, terapiju klaritromicinom odmah treba prekinuti i hitno započeti odgovarajući tretman.

Klaritromicin treba primjenivati s oprezom kada se istovremeno koristi terapija lijekovima koji induciraju citohrom CYP3A4 enzim (vidi tačku 4.5).

Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini): Istovremena primjena klaritromicina sa lovastatinom i simvastatinom je kontraindicirana (vidi tačku 4.3), jer se ti statini opsežno metaboliziraju pomoću CYP3A4, te istovremena primjena sa klaritromicinom povećava njihovu plazmatsku koncentraciju, što povećava rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu. Primljeni su izvještaji o javljanju rabdomiolize kod pacijenata koji uz klaritromicin istovremeno primjenjuju i te statine. Ukoliko se ne može izbjeći primjena klaritromicina, potrebno je tokom tretmana suspendirati terapiju lovastatinom i simvastatinom.

Potreban je oprez pri propisivanju klaritromicina zajedno sa statinima. Ukoliko se istovremena upotreba klaritromicina i statina ne može izbjeći, preporučljivo je propisati najnižu registriranu dozu statina. Može se razmotriti upotreba statina koji nisu ovisni o metabolizmu pomoću CYP3A4 (npr. fluvastatin).

Oralni hipoglikemici/insulin: Istovremena upotreba oralnih hipoglikemika i/ili insulina može rezultirati značajnom hipoglikemijom. Pri upotrebi pojedinih hipoglikemika kao što su nateglinid, pioglitazon, repaglinid i rosiglitazon, može se desiti inhibicija enzima CYP3A4 izazvana klaritromicinom što može uzrokovati hipoglikemiju pri njihovoj istovremenoj primjeni. Preporučuje se pažljivo praćenje nivoa glukoze u krvi.

Oralni antikoagulansi: Ukoliko se klaritromicin primjenjuje istovremeno sa varfarinom, postoji rizik od ozbiljnih krvarenja i značajnog produženja internacionalnog normalizovanog omjera (INR – Internacional Normalized Ratio) i protrombinskog vremena (vidi tačku 4.5). Kada pacijenti istovremeno uzimaju klaritromicin i antikoagulanse, potrebno je često mjeriti INR i protrombinsko vrijeme.

Upotreba bilo koje antimikrobne terapije, kao što je klaritromicin, u tretmanu H. Pylori infekcija, treba biti odabrana u skaldu sa otpornošću mikroorganizama na antibiotike.

Dugotrajna upotreba, kao i kod drugih antibiotika, može rezultirati kolonizacijom povećanim brojem bakterija i gljivica otpornih na antibiotike. Ukoliko doĎe do superinfekcije, potrebno je propisati odgovarajuću terapiju.

Potrebno je takoĎer obratiti pažnju na mogućnost uzajamne rezistencije izmeĎu klaritromicina i ostalih makrolida, kao i linkomicina i klindmicina.

4.5 Interakcije sa drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Upotreba sljedećih lijekova je strogo kontraindicirana zbog mogućih teških neţeljenih

efekata izazvanih interakcijom lijekova:

Cisaprid, pimozid, astemizol i terfenadin

Kod pacijenata koji istovremeno koriste klaritromicin i cisaprid zabilježeni su povišeni nivoi

cisaprida. To može rezultirati produženim QT intervalom i srčanim aritmijama, uključujući

ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsades de pointes. Slični efekti su

primjećeni kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klaritromicin i pimozid (vidi tačku 4.3,

Kontraindikacije).

Zabilježeno je da makrolidi mjenjaju metabolizam terfenadina, što rezultira povišenim nivoima

terfenadina, što može dovesti do srčanih aritmija, kao što su produženi QT interval, ventrikularna

tahikardija, ventrikularna fibrilacija i torsades de pointes (vidi tačku 4.3, Kontraindikacije). U

studiji u kojoj je učestvovalo 14 zdravih dobrovoljaca, istovremena primjena klaritromicina i

terfenadina rezultirala je dvostrukim do trostrukim povišenjem serumskog nivoa kiselog

metabolite terfenadina i produženjem QT intrevala, što nije dovelo ni do kakvih klinički

značajnih efekata. Slični efekti su primjećeni kod istovremene primjene astemizola i drugih

makrolida.

Ergotamin/dihidroergotamin

Post-marketinški izvještaji pokazuju da je istovremena primjena klaritromicina sa ergotaminom

ili dihidroergotaminom povezana sa akutnom ergot-toksičnošću karakteriziranom vazospazmom

i ishemijom ekstremiteta i drugih tkiva, uključujući centralni nervni sistem. Istovremena

primjena klaritromicina i tih lijekova je kontraindicirana (vidi tačku 4.3, Kontraindikacije).

Uticaj drugih lijekova na klaritromicin

Lijekovi koji su induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, kantarion)

mogu potaknuti metabolizam klaritromicina. To može dovesti do nivoa klaritromicina nižih od

terepeutskih, što može dovesti do njegove smanjene efikasnosti. Nadalje, može biti neophodno

pratiti plazmatske nivoe induktora CYP3A4, jer njihove koncentracije mogu biti povišene zbog

inhibicije CYP3A4 od strane klaritromicina (potrebno je pogledati relevantne informacije o

proizvodu koji je inhibirao CYP3A4). Istovremena primjena rifabutina i kalritromicina

rezultirala je povišenim serumskim nivoom rifabutina, sniženim nivoom klaritromicina, zajedno

sa povišenim rizikom od uveitisa.

Za sljedeće lijekove je poznato ili se sumnja da utiču na koncentracije klaritromicina prisutne u

cirkulaciji; mogu biti potrebni prilagodba doze ili razmatranje alternativne terapije.

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin, rifapentin

Jaki induktori citohrom P450 metabolizma, kao što su efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin

i rifapentin mogu ubrzati metabolizam klaritromicina te tako sniziti njegove plazmatske

koncentracije, a povisiti one od 14-OH-klaritromicina, metabolita koji je takoĎer mikrobiološki

aktivan. S obzirom da je mikrobiološka aktivnost klaritromicina i 14-OH-klaritromicina različita

za različite bakterije, terapeutski efekat može biti umanjen tokom istovremene primjene

klaritromicina i induktora enzima.

Etravirin

Koncentracije klaritromicina su snižene tokom istovremene primjene etravirina, a koncentracije

aktivnog metabolite 14-OH-klaritromicina povišene. 14-OH-klaritromicin ima sniženu aktivnost

protiv Mycobacterium avium complex (MAC), pa stoga sveukupna aktivnost protiv ovog

patogena može biti izmjenjena, pa se trebaju razmotriti alternativne terapije u tretmanu MAC-a.

Flukonazol

Istovremena primjena flukonazola 200 mg dnevno i klaritromicina 500 mg dva puta dnevno kod

21 zdravog dobrovoljca dovela je do porasta vrijednosti srednje minimalne koncentracije

klaritromicina u stanju dinamičke ravnoteže (cmin) i površine površine ispod krive (AUC) za 33%

i 18%. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže aktivnog metabolita 14-OH-klaritromicina

nisu značajno izmjenjene istovremenom primjenom flukonazola. Nije potrebna prilagodba doze

klaritromicina.

Ritonavir

Farmakokonetska studija je pokazala da je istovremena primjena ritonavira 200 mg svakih 8 sati

i klaritromicina 500 mg svakih 12 sati rezultirala značajnom inhibicijom metabolizma

klaritromicina. Istovremenom primjenom ritonavira cmax za klaritromicin se povećao za 31%,

cmin za 182% i AUC za 77%. Primjećena je potpuna inhibicija stvaranja 14-OH-klaritromicina.

Zbog širokog terapeutskog raspona za klaritromicin, nije potrebno smanjenje doze kod

pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. MeĎutim, kod pacijenata sa smanjenom funkcijom

bubrega, potrebna je prilagodba doze: Kod pacijenata sa klirensom kreatinina 30 do 60 mL/min

dozu klaritromicina bi trebalo smanjiti za 50%. Kod pacijenata sa klirensom kreatinina <30

mL/min dozu klaritromicina bi trebalo smanjiti za 75%. Doze klaritromicina više od 1000

mg/dan ne bi se trebale primjenivati istovremeno sa ritonavirom.

Slične prilagodbe doze bi se trebale razmotriti kod pacijenata sa umanjenom funkcijom bubrega

kada se ritonavir primjenjuje kao farmakokinetski pojačivać sa drugim HIV inhibitorima

proteaza, uključujući atazanavir i akvinavir (vidi odjeljak u nastavku, Dvosmjerne interakcije

lijekova).

Učinak klaritromicina na druge lijekove Interakcije bazirane na enzimu CYP3A4

Istovremena primjena klaritromicina, poznatog kao inhibitora CYP3A i lijekova koje primarno

metabolizira CYP3A, može uzrokovati porast koncentracije lijeka, a to može dovesti do

prolongiranja ili povećavanja i željenih i štetnih učinaka istovremeno uzetog lijeka.

Klaritromicin treba koristiti s oprezom u bolesnika koji su na terapiji s drugim lijekovima,

poznatim kao supstratima CYP3A enzima, posebno ako imaju usku terapijsku širinu (npr.

karbamazepin) i/ili je riječ o supstratu koji se opsežno metabolizira preko ovih enzima.

Kod bolesnika koji paralelno uzimaju klaritromicin i lijekove koji se primarno metaboliziraju

preko CYP3A enzima, treba razmotriti prilagodbu doze, te ukoliko je moguće pažljivo pratiti

koncentraciju lijeka koji se primarno metabolizira preko CYP3A enzima.

Sljedeći lijekovi ili skupine lijekova poznate su ili se za njih pretpostavlja da se metaboliziraju

od strane istog CYP3A izoenzima: alprazolam, astemizol, karbamazepin, cilostazol, cisaprid,

ciklosporini, disopiramid, ergot alkaloidi, lovastatin, metilprednizolon, midazol, omeprazol,

oralni antikoagulansi (npr. varfarin), pimozid, kinidin, rifabutin, sildenafil, simvastatin,

sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam i vinblastin. Interakcije lijekova sa sličnim

mehanizmom koje se odvijaju preko drugih izoenzima unutar enzimatskog sistema citokrom

P450, uključuju lijekove fenitoin, teofilin i valproat.

Antiaritmici

Prijavljeni su postmarkentinški slučajevi torsades de pointes u bolesnika koji su istovremeno

dobivali klaritromicin i kinidin ili disopiramid. Za vrijeme istovremene primjene potrebno je

elektrokardiografski pratiti da li dolazi do produženja QT-intervala. Tokom terapije

klaritromicinom potrebno je pratiti serumske koncentracije kinidina i disopiramida.

Omeprazol

Klaritromicin (500 mg svakih 8 sati) je davan u kombinaciji s omeprazolom (40 mg na dan)

zdravim odraslim ispitanicima. Kod istovremene primjene klaritromicina i omeprazola,

koncentracija omeprazole u stanju dinamičke ravnoteže je porasla (Cmax za 30%, AUC0-24 za

89% i t1/2 za 34%). Srednja vrijednost 24-satnog želučanog pH iznosila je 5.2 kad se omeprazol

primjenjivao sam, a 5.7 kada se primjenjivao zajedno s klaritromicinom.

Sildenafil, tadalafil i vardenafil

Svaki od ovih inhibitora fosfodiesteraze barem se dijelom metabolizira preko CYP3A, a

istovremeno primijenjen klaritromicin može inhibirati CYP3A. Istovremena primjena

klaritromicina sa sildenafilom, tadalafilom ili vardenafilom može dovesti do povećane

izloženosti navedenim lijekovima iz skupine inhibitora fosfodiesteraze. Stoga, kod istovremene

primjene sildenafila, tadalafila i vardenafila s klaritromicinom treba razmotriti mogućnost

smanjenja doze.

Teofilin i karbamazepin

Rezultati kliničkih ispitivanja pokazuju da je povećanje razine cirkulirajućeg teofilina ili

karbamazepina skromno, ali statistički značajno (p ≤ 0,05), kada se bilo koji od ovih lijekova

primjenjuje istovremeno s klaritromicinom. Treba razmotriti mogućnost smanjenja doze.

Tolterodin

Primarni put metabolizma za tolterodin je putem izoforme 2D6 citokroma P450 (CYP2D6).

MeĎutim, u dijelu populacije lišene CYP2D6, identificiran put metabolizma je preko CYP3A. U

ovoj podskupini, inhibicija CYP3A rezultira značajno višim koncentracijama tolerodina u

serumu. Kod osoba koje su slabi metabolizatori CYP2D6 možda će biti potrebno sniziti dozu

tolterodina u prisustvu inhibitora CYP3A kao što je klaritromicin.

Triazol-benzodiazepini (npr. alprazolam, midazolam, triazolam)

Kad se midazolam primijenio zajedno s klaritromicinom (500 mg dva puta na dan), AUC

midazolama bila je povećana 2,7 puta nakon intravenske, a 7 puta nakon oralne primjene

midazolama. Treba izbjegavati istovremenu primjenu oralnog midazolama i klaritromicina.

Ako se midazolam primjenjuje intravenski istovremeno s klaritromicinom, bolesnika treba

pažljivo pratiti kako bi se omogućila prilagodba doze. Iste mjere opreza treba primijeniti i kod

drugih benzodiazepina koji se metaboliziraju putem CYP3A4, osobito kod triazolama i

alprazolama. Nije vjerojatna interakcija benzodiazepina koji se ne metaboliziraju putem CYP3A4

(temazepam, nitrazepam, lorazepam) s klaritromicinom.

Postmarketinški izvještaji pokazali su povezanost izmeĎu interakcije lijekova i efekata koji se

ispoljavaju na cetralni nervni sistem (CNS) (npr. pospanost i konfuzija) nakon istovremene

primjene klaritromicina i triazolama. Savjetuje se praćenje pacijenata radi povišenih

farmakoloških efekata na CNS.

Ostale interakcije lijekova

Kolhicin

Kolhicin je supstrat i za CYP3A i za efluksni transporter , P-glikoprotein (Pgp). Poznato

je da klaritromicin i drugi makrolidi inhibiraju CYP3A i Pgp. Kada se klaritromicin i kolhicin

primjene istovremeno, inhibicija Pgp i/ili CYP3A klaritromicinom može dovesti do pojačane

izloženosti kolhicinu. Bolesnika treba pratiti kako bi se uočili klinički simptomi toksičnog učinka

kolhicina (vidi tačku 4.4 Upozorenja i mjere opreza).

Digoksin

Za digoksin se smatra da je supstrat za efluksni transporter, P-glikoprotein (Pgp) . Klaritromicin

je poznat kao inhibitor Pgp. Kada se klaritromicin i digoksin primjene istovremeno, inhibicija

Pgp od strane klaritromicina može dovesti do pojačane izloženosti digoksinu. Povišene

koncentracije digoksina u serumu prijavljene su tijekom post-marketinškog nadzora kod

bolesnika koji su istovremeno uzimali klaritromicin i digoksin. Neki su bolesnici imali simptome

koji se povezuju s toksičnim u činkom digoksina, potencijalno uključujući i smrtonosne aritmije.

Dok bolesnik istovremeno prima klaritromicin i digoksin, serumske koncentracije digoksina

treba pažljivo nadzirati.

Zidovudin

Istovremena peroralna primjena klaritromicin tableta i zidovudina u HIV zaraženih odraslih

bolesnika može dovesti do smanjenja razine zidovudina u stanju dinamičke ravnoteže,

najvjerojatnije jer klaritromicin ometa apsorpciju istovremeno peroralno primijenjenog

zidovudina. Ova interakcija može biti u velikoj mjeri izbjegnuta razdvajanjem doziranja

klaritromicina i zidovudina na intervale od 4 sata izmeĎu uzimanja svakog lijeka. Čini se da se

ova interakcija ne pojavljuje u djece zaražene HIV-om koji uzimaju klaritromicin suspenziju

zajedno s zidovudinom ili dideoksinozinom. Ova interakcija je malo vjerojatna kada se

klaritromicin primjenjuje u obliku intravenozne infuzije.

Fenitoin i valproat

Postoje spontana ili objavljena izvješća o interakcijama inhibitora CYP3A, uključujući

klaritromicin, s lijekovima za koje se ne smatra da se metaboliziraju preko CYP3A (npr. fenitoin

i valproat). Kad se ovi lijekovi primjenjuju istovremeno s klaritromicinom, preporučuje se

odrediti njihove serumske razine. Zabilježene su povišene razine u serumu.

Dvosmjerne interakcije lijekova Atazanavir

Oboje, i klaritromicin i atazanavir su supstrati i inhibitori CYP3A i postoji dokaz dvosmjerne

interakcije lijekova. Istovremena primjena klaritromicina (500 mg dvaput na dan) s atazanavirom

(400 mg jednom na dan) rezultirala je dvostrukim povećanjem izloženosti klaritromicinu i 70%-

tnim smanjenjem izloženosti 14-OH-klaritromicinu, uz 28%-tni porast AUC atazanavira. Zbog

velike terapijske širine klaritromicina, smanjenje doze nije potrebno kod bolesnika s normalnom

bubrežnom funkcijom. Kod bolesnika s umjereno oštećenom bubrežnom funkcijom (klirens

kreatinina 30-60 ml/min), dozu klaritromicina treba smanjiti za 50%. Kod bolesnika s klirensom

kreatinina <30 ml/min, dozu klaritromicina treba smanjiti za 75% , koristeći prikladan oblik

klaritromicina. Doze klaritromicina veće od 1000 mg na dan ne bi se smjele davati zajedno s

inhibitorima proteaze.

Itrakonazol

I klaritromicin i itrakonazol su supstrati i inhibitori CYP3A koji dovodi do dvosmjerne

interakcije lijekova. Klaritromicin može povisiti plazmatske razine itrakonazola, dok itrakonazol

može povisiti plazmatske razine klaritromicina. Bolesnike koji istovremeno uzimaju itrakonazol i

klaritromicin treba pažljivo nadzirati, kako bi se uočili simptomi pojačanog ili produženog

farmakološkog učinka.

Sakvinavir

I klaritromicin i sakvinavir su supstrati i inhibitori CYP3A koji dovodi do dvosmjerne interakcije lijekova. Istovremena primjena klaritromicina (500 mg dvaput na dan) i sakvinavira (meke želatinozne kapsule, 1200 mg tri puta na dan) u 12 zdravih dobrovoljaca rezultirala je 177% većom AUC u stanju dinamičke ravnoteže i 187% većim vrijednostima Cmax sakvinavira, nego kada se sakvinavir primjenjuje sam. Vrijednosti AUC i Cmax klaritromicina bile su približno 40% više od onih vrijednosti kada se klaritromicin primjenjivao sam. Nije potrebna prilagodba doze kada se ova dva lijeka primjenjuju istovremeno kroz kraći period. Ako se daju zajedno ritonavir i klaritromicin potrebno je uzeti u obzir da ritonavir može utjecati na djelovanje klaritromicina.

Verapamil

Kod bolesnika koji su istovremeno uzimali klaritromicin i verapamil primijećena je hipotenzija,

bradiaritmija i laktacidoza.

4.6 Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Sigurnost primjene klaritromicina tokom trudnoće nije ustanovljena. Stoga se upotreba tokom trudnoće ne savjetuje, bez da se pažljivo razmotri moguća korist u odnosu na mogući rizik.

Dojenje

Sigurnost primjene klaritromicina tokom dojenja nije ustanovljena. Klaritromicin se izlučuje u

majčino mlijeko.

4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama

Nema dostupnih podataka o utjecaju klaritromicina na sposobnost upravljanja vozilima ili rada

na mašinama. Pri obavljanju tih aktivnosti treba uzeti u obzir moguću pojavu nuspojava:

omaglice, vrtoglavica, zbunjenosti i dezorijentacije.

4.8 Neţeljeni efekti

a) Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće i zajedničke nuspojave vezane uz terapiju klaritromicinom kod odraslih i kod djece su:

bol u abdomenu, dijareja, mučnina, povraćanje i poremećen osjet okusa. Ove nuspojave su

obično blagog intenziteta i u skladu s sigurnosnim profilom makrolidnih antibiotika (vidjeti

tačku b. djela 4.8.).

Tokom kliničkih ispitivanja nije bilo značajne razlike u incidenciji tih gastrointestinalnih

nuspojava izmeĎu populacije bolesnika sa ili bez postojeće bakterijske infekcije.

b) Tablični prikaz neželjenih efekata

Sljedeća tabela prikazuje neželjene efekte klaritromicina prijavljene tokom kliničkih studija ili

postmarketinških istraživanja, a odnose se na tablete sa trenutnim oslobaĎanjem, granule za

oralnu suspenziju, prašak za rastvor za injekcije, tablete sa produženim oslobaĎanjem i tablete sa

modificiranim oslobaĎanjem.

U ovom dijelu nuspojave su definirane na sljedeći način kao: Vrlo česte (≥1/10), Česte (≥1/100

do <1/10), Manje česte (≥1/1000, <1/100) i Nepoznate (učestalost se ne može procijeniti iz

dostupnih podataka). Unutar svake grupe neželjene reakcije su predstavljene po opadaćujoj

ozbiljnosti neželjene reakcije, kada se ozbiljnost može procjeniti.

Klasa organskog

sistema

Vrlo često Često Manje često Nepoznato

≥1/10 ≥1/100 do

<1/10

≥1/1000, <1/100 Ne može se

procijeniti iz

dostupnih podataka

Infekcije i zaraze Celulitis1,

kandidijaza,

gastroenteritis2,

infekcija3, vaginalna

infekcja

Pseudomembranozni

kolitis, erizipel,

eritrazma

Krv i limfni sistem Leukopenija,

neutropenija4,

trombocitemija3,

eozinofilija4

Agranulocitoza,

trombocitopenija

Poremećaji

imunog sistema

Anafilaktoidna

reakcija1,

preosjetljivost

Anafilaktička

reakcija

Poremećaji

metabolizma i

prehrane

Anoreksija, smanjen

apetit

Hipoglikemija

Psihijatrijski

poremećaji

Nesanica Anksioznost,

nervoza3, vika

3

Psihotični

poremećaji, stanje

konfuzije,

depersonalizacija,

depresija,

dezorjentacija,

halucinacija,

uznemirujući snovi

Poremećaji

nervnog sistema

Disgeuzija,

glavobolja,

gubitak osjeta

okusa

Gubitak svijesti1,

diskinezija1,

vrtoglavica,

pospanost, tremor

Konvulzije,

ageuzija, parosmija,

anosmija, parestezija

Poremećaji uha i

labirinta

Vrtoglavica,

oštećenje sluha,

zujanje u ušima

Gluhoća

Poremećaji srca Zastoj srca1, atrijalna

fibrilacija1,

elektrokardiogramski

zabilježeno

produženje QT

intervala,

ekstrasistole1,

Torsades de pointes,

ventrikularna

tahikardija

palpitacije

Poremećaji

vaskularnog

sistema

Vazodilatacija1 Hemoragija

Poremećaji

respiratornog

sistema, grudnog

koša i

mediastinuma

Astma1, epistaksa

2,

plućna embolija1

Poremećaji

gastrointestinalnog

sistema

Proljev,

povraćanje,

dispepsija,

mučnina, bol u

trbuhu

Ezofagitis1,

gastroezofagealna

refluksna oboljenja2,

gastritis, proktalgija2,

stomatitis, glositis,

abdominalna

distenzija4, zatvor,

suha usta,

povraćanje, nadutost

Akutni pankreatitis,

diskoloracija jezika,

diskoloracija zuba

Poremećaji

hepatobilijarnog

trakta

Poremećeni

testovi

funkcije jetre

Holestaza4,

hepetitis4, povišenje

alanin

aminotransferaze,

aspartat

amninotransferaze i

gama-

glutamiltransferaze4

Zatajenje jetre,

hepatocelularna

žutica

Poremećaji kože i

potkožnog tkiva

Osip,

hiperhidroza

Bulozni dermatitis1,

pruritus, urtikarija,

makulo-papularni

osip

Steven-Johnson

sindrom, toksična

epidermalna

nekroza, osip od

lijekova sa

eozinofilijom i

sistemskim

simptomima

(DRESS), akne,

Henoch-Schonlein

purpura

Poremećaji

mišićno-koštanog

sistema i vezivnog

tkiva

Mišićni spazam3,

mišićno-koštana

ukoćenost1, mialgija

2

Rabdomioliza2**

,

miopatija

Poremećaji

bubrežnog i

urinarnog sistema

Povišen kreatinin u

krvi1, povišena urea

u krvi1

Zatajenje bubrega,

intersticijski nefritis

Opšti poremećaji i

stanja na mjestu

primjene

Flebitis na

mjestu

injiciranja1

Bol na mjestu

injiciranja1,

upala na

mjestu

Slabost4, Povišena

tjelesna

temperatura3,

astenija, bol u

injiciranja1 grudima

4, trnci

4,

umor4

U fazi ispitivanja Poremećen odnos

albumina i

globulina1, povišene

alkalne fosfataze u

krvi4, povišena

laktatna

dehidrogenaza u

krvi4

Povišen INR,

produženo

protrombinsko

vrijeme,

neuobičajena boja

urina

*Ove neželjene reakcije su prijavljene dobrovoljno od strane populacije kojoj se ne zna broj, pa

nije moguće pouzdano procjeniti njihovu učestalost ili ustanoviti uzročno-posljedičnu

povezanost sa izloženošću lijeku. Procjenjuje se da je izloženost pacijenata veća od milijardu

pacijent tretman-dana za klaritromicin. **

U pojedinim izvještajima slučajeva rabdomiolize, klaritromicin je primjenjivan istovremeno sa

drugim lijekovima za koje je poznato da su povezami sa rabdomiolizom (kao što su statini,

fibrati, kolhicin ili alopurinol). 1Neželjene reakcije su prijavljene samo za prašak za otopinu za injekcije

2Neželjene reakcije su prijavljene samo za tablete sa produženim oslobaĎanjem

3Neželjene reakcije su prijavljne samo za granule za oralnu suspenziju

4Neželjene reakcije su prijavljene samo za tablete sa trenutnim oslobaĎanjem

c) Opis odabranih neželjenih reakcija

Postoje post-marketinška izvješća o toksičnosti izazvanoj kolhicinom kod istovremene primjene

klaritromicina i kolhicina, osobito u starijih bolesnika i/ili bolesnika s bubrežnom

insuficijencijom, neka od njih i sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4 Upozorenja i mjere opreza i

4.5 Interakcije sa drugim lijekovim i drugi oblici interakcija).

Prijavljeni su slučajevi pojave klaritromicin tablet sa produženim oslobaĎanjem u stolici, od kojih se većina pojavila kod pacijenata sa anatomskim (uključujući ileostomiju ili kolostomiju) ili funkcionalnim gastrointestinalnim poremećajima sa skraćenim vremenom prolaska groz gastrointestinalni trakt. U pojedinim izveštajima, ostaci tablete su se pojavili kod pacijenata sa proljevom. Preporučuje se da se pacijentima kod kojih se pojave ostaci tablete u stolici, bez poboljšanja stanja, promjeni terapija na neku drugu formulaciju klaritromicina (npr. suspenzija) ili drugi antibiotik.

d) Pedijatrijska populacija

Klinička ispitivanja provedena su primjenom klaritromicin suspenzije na djeci u dobi od 6

mjeseci do 12 godina. Zbog toga djeca mlaĎa od 12 godina trebaju koristiti klaritromicin

pedijatrisku suspenziju.

Očekuje se da frekvencija, tip i težina nuspojava u djece bude ista kao i u odraslih. e) Ostale posebne populacije

Imunokompromitirani bolesnici

Kod AIDS i drugih imunokompromitiranih bolesnika koji se zbog mikobakterijskih infekcija

liječe visokim dozama klaritromicina kroz duži vremenski period, često je teško razlikovati

nuspojavu povezanu s primjenom klaritromicina od osnovne bolesti (HIV) ili interkurentne

bolesti.

Najčešće prijavljivane nuspojave kod odraslih bolesnik liječenih ukupnom dnevno dozom od

1000 mg klaritromicina bile su: mučnina, povraćanje, poremećen osjet okusa, bol u abdomenu,

dijareja, osip, nadutost, glavobolja, konstipacija, poremećaj sluha, povišene vrijednosti serumske

aspartat aminotransferaze i alanin aminotransferaze. Dodatni neželjeni učinci koji imaju malu

učestalost pojavljivanja uključuju dispneju, nesanicu i suha usta.

Vrijednosti navedenih laboratorijskih parametara su kod imunokompromitiranih bolesnika

procjenjivane i izvan abnormalnih razina (npr. ekstremno visoke ili niske granice) za odreĎeni

test. Na temelju tih kriterija, oko 2% do 3% od onih pacijenata koji su primali 1000 mg

klaritromicina dnevno imali su ozbiljno abnormalno povišene razine AST i ALT, te abnormalno

niske vrijednosti bijelih krvnih stanica i trombocita. Manji postotak bolesnika imao je takoĎer

povišenu serumsku razinu dušikovih spojeva.

4.9 Predoziranje

Izvješća pokazuju da uzimanje velikih doza klaritromicina može izazvati gastrointestinalne

simptome. Simptomi predoziranja mogu uvelike odgovarati profilu nuspojava. U jednog

bolesnika s bipolarnim poremećajem koji je uzeo 8 grama klaritromicina zabilježene su

promjene mentalnog statusa, paranoidno ponašanje, hipokalijemija i hipoksemija.

Nuspojave koje prate predoziranje treba liječiti ispiranjem želuca i suportivnim metodama.

Serumske razine klaritromicina, kao i ostalih makrolida, ne mogu se smanjiti hemodijalizom ili

peritonealnom dijalizom.

5. FARMAKOLOŠKE KARAKTERISTIKE

5.1 Farmakodinamske karakteristike

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lijekovi za sistemsku primjenu; Makrolidi, linkozmidi i

streptogamini

ATC kod: J01FA09

Klaritromicin je polusuntetski makrolidni antibiotik dobijen zamjenom hidroksilne grupe u

položaju 6 CH3O grupom u eritromicinskom laktonskom prstenu. Tačnije, klaritromicin je 6-O-

metil eritromicin A.

Klaritromicin ispoljava svoje antibakterijsko djelovanje vezanjem na 50S podjedinicu ribozoma

osjetljive bakterije i supresijom sinteze proteina.

Mikrobiologija: Klaritromicin je pokazao odličnu in vitro aktivnost protiv standardnih sojeva

bakterija i kliničkih izolata. Veoma je djelotvoran protiv širokog spektra aerobnih i anaerobnih

Gram-pozitivnih i Gram-negetivnih organizama. Minimalna inhibirtorna koncentracija (MIC)

klaritromicina su djelotvornje od MIC eritromicina.

In vitro podaci takoĎer pokazuju da klaritromicin ima odličnu aktivnost protiv bakterija

Legionella pneumophila i Mycoplasma pneumoniae. Djeluje baktericidno i na Helicobacter

pylori, gdje je djelotvornost bolja u neutralnom pH području nego u kiselom pH području. In

vitro i in vivo podaci pokazuju da je klaritromicin klinički aktivan protiv značajnog broja

bakterijskih sojeva.

Gram-pozitivne bakterije: Staphylococcus aureus (meticilin podložan), Streptococcus pyogenes

(beta-hemolitički streptokok grupe A), alfa-hemolitički streptokok (viridans grupa),

Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Listeria monocytogenes.

Gram-negativne bakterije: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella

(Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila, Bordetella pertusis,

Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni.

Mikoplazme: Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum.

Drugi organizmi: Chlamydia trachomatis, Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae.

Anaerobi: Bacteroides fragilis podložan makrolidima, Clostridium perfringens, Peptococcus

species, Peptostreptococcus species, Propionibacterium acnes.

Organizmi koji nisu osjetljivi na djelovanje klaritromicina: Enterobacteriacae, Pseudomonas

species.

Glavni metabolit klaritromicina kod ljudi i primata je mikrobiološki aktivni metabolit 14-OH-

klaritromicin. Ovaj metabolit je aktivan ili 1 do 2 puta manje aktivan od ishodišnog spoja za

večinu mikroorganizama, osim za H. Influenzae protiv kojeg je dvostruko aktivniji. Ishodišni

spoj i 14-OH-metabolit ispoljavaju ili aditivno ili sinergističko djelovanje na H. Influenzae. Kod

zamoraca zaraženih Legionelom, intraperitonealna doza od 1,6mg/kg/dan klaritromicina je

efikasnija od 50mg/kg/dan doze eritromicina.

Testovi osetljivosti: Kvantitativne metode koje zahtjevaju mjerenje dijametra zone inhibicije

daju najprecizniju procjenu osjetljivosti bakterija na antimikrobne supstance. Jedna od

preporučenih metoda koristi disk impregniran sa 15 μg klaritromicina za testiranje osjetljivoti

(Kirby-Bauer difuzioni test); kod rezultata se poredi dijametar zone inhibicije disk testa sa MIC

vrijednostima za klaritromicin. MIC se odreĎuju bujon ili agar dilucionom metodom.

Preporučeni test medij za testiranje osjetljivosti Haemophilus-a influenzae prema Nacionalnom

Komitetu Kliničkih Laboratorijskih Standarda (NCCLS) je Haemophilus Test Medij (H.T.M.).

Korelacija izmeĎu dijetra disk zone inhibicije i MIC data je u slijedećoj tabeli:

Dijametar zone inhibicije

(mm)

MIC (mcg/ml)

Organizmi O SO R O SO R

Svi organizmi (osim Haemophilus i

Staphylococcus)

≥18 14 -

17

≤13 ≤1 2 - 4 ≥8

Staphylococcus ≥20 ---- ≤19 ≤0,5 - ≥1

Haemophilus influenzae kada se testira

na HTM*

≥13 11 -

12

≤10 ≤8 16 ≥32

*HTM = Haemophilus Test Medij O = osjetljiv

SO = Srednje osjetljiv

R = rezistentan

Prema ovim procedurama, izvještaj iz laboratorija sa naznačenim „osjetljiv“ označava da će

mikroorganizam najvjerovatnije odgovoriti na terapiju. Izvještaj sa naznačenim „rezistentan“

označava da mikroorganizam najvjerovatnije neće odgovoriti na terapiju. Izvještaj sa

naznačenim „srednje osjetljiv“ naznačava da odgovor mikroorganizma na terapiju neće biti

pouzdan ili će organizam biti osjetljiv ako se upotrebe više doze.

Granične vrijednosti Od strane Europskog komiteta za testiranje osjetljivosti mikroorganizama (EUCAST) dobijene

su sljedeće granične vrijednosti za klaritromicin, koje razdvajaju osjetljive i rezistentne

mikroorganizme.

Granične vrijednosti (MIC, mcg/ml)

Mikroorganizam Osjetljiv (≤) Rezistentan (>)

Streptococcus spp. 0,25 mcg/ml 0,5 mcg/ml

Staphylococcus spp. 1 mcg/ml 2 mcg/ml

Haemophilus spp. 1 mcg/ml 32 mcg/ml

Moraxella catarrhalis 0,25 mcg/ml 0,5 mcg/ml

Klaritromicin se koristi za eradikaciju H. Pylori; MIC ≤0,25 mcg/ml koja je ustanovljena kao

granična vrijednost osjetljivosti od strane Instituta za kliničke i laboratorijske standarde (CLSI).

5.2 Farmakokinetske osobine

Nelinearna kinetika oralno primjenjenog klaritromicina detaljno je proučavana kod većeg broja

životinjskih vrsta i kod odraslih ljudi. Te studije pokazuju da se klaritromicin u potpunosti i brzo

apsorbira, sa apsolutnom biodostupnošću od približno 50%. Nakon višestrukih doza nije došlo

do akumulacije niti do metaboličke dispozicije ni kod jedne vrste.

Rezultati na animalnim studijama su pokazali da su koncentracije klaritromicina u svim tkivima,

osim centralnog nervnog sistema bile nekoliko puta više od koncentracija lijeka u cirkulaciji.

Najviše koncentracije su obično pronaĎene u jetri i plućima gdje je odnos tkivo/plazma (T/P)

dosezao 10 do 20.

In vitro studije su pokazale da je vezanje klaritromicina za proteine u ljudskoj plazmi iznosilo

otprilike 70% pri koncentracijama od 0,45 – 4,5 mcg/ml. Smanjenje vezivanja na 41% pri

koncentraciji od 45 mcg/ml ukazuje da su mjesta za vezivanje postala zasićena, ali to se dešavalo

sao pri koncentracijama koje su daleko premašivale terapijske koncentracije lijeka.

Klaritromicin i njegov 14-OH metabolit se ravnomjerno rasporeĎuju izmeĎu tjelesnih tkiva i

tekućina. Ograničeni podatci dobijeni na manjem broju pacijenata ukazuju da klaritromicin ne

postiže značajne koncentracije u cerebro-spinalnoj tekućini nakon oralne primjene (npr. samo 1-

2% serumskog nivoa u cerebro-spinalnoj tekućini kod pacijenata sa normalnom krv-

cerebrospinalna tećnost barijerom). Koncentracije u tkivima su obično nekoliko puta više od

serumskih koncentracija. Primjeri tkivnih i serumskih koncentracija predstavljeni su u narednoj

tabeli.

KONCENTRACIJA (nakon doze od 250 mg na 12h)

Tip tkiva Tkivo (mcg/g) Serum (mcg/ml)

Krajnici 1,6 0,8

Pluća 8,8 1,7

Sa dozom od 250 mg dva puta na dan, maksimalna koncentracija u stanju ravnoteže postignuta je

za 2 do 3 dana i iznosila je u prosjeku 1 mcg/ml za klaritromicin i 0,6 mcg/ml za 14-OH

klaritromicin, dok su poluvremena eliminacije za navedeni lijek i njegov metabolit bila 3-4 sata i

5-6 sati. Pri dozi od 500 mg dva puta na dan cmax u stanju ravnoteže za klaritromicin i njegov

hidroksilirani metabolit bila je u prosjeku 2,7-2,9 mcg/ml i 0,88-0,83 mcg/ml. Poluvrijeme

eliminacije pri dozi od 500 mg dva puta na dan bilo je 4,5-4,8 sati, a za 14-OH-klaritromicin 6,9-

8,7 sati. U stanju ravnoteže, koncentracije 14-OH-klaritromicina nisu se povećavale

proporcionalno sa dozama klaritromicina, i poluvremena eliminacije za klaritromicin i njegov

hidroksilirani metabolit produžavala su se sa povečanjem doze. Ova nelinearna farmakokinetika

klaritromicina došla je u kombinaciji sa sveukupnim smanjenjem stvaranja 14-hidroksiliranih i

N-demetiliranih proodukata pri višim dozama, što dovodi do zaključka da dolazi do zasićenja u

metabolizmu klaritromicina pri višim dozama.

Provedena je farmakokinetička studija u kojoj je klaritromicin primjenjivan u dozi 500 mg tri

puta na dan u kombinaciji sa omeprazolom u dozi 40 mg četiri puta na dan. Kada je klaritromicin

davan u dozi od 500 mg svakih 8 sati, vrijednost cmax u stanju ravnoteže bila je 31% viša, a cmin

119% viša nego kada je klaritromicin primjenjivan u dozi 500 mg svakih 12 sati. Vrijednost

AUC0-24 za klaritromicin bila je 65% viša kada je davan klaritromicin 500 mg svakih 8 sati, nego

svakih 12 sati. Ni Tmax ni poluvrijeme eliminacije nisu pokazali značajne razlike kod režima

primjene na 8 ili 12 sati.

Kada se klaritromicin davao sa omeprazolom, primjećeno je povišenje poluvremena eliminacije i

AUC0-24 za omeprazol. Za sve ispitanike zajedno vrijednost AUC0-24 za omeprazol bila je 89%

viša i srednja vrijednost za poluvrijeme eliminacije za omeprazol bila je 34% viša kada je

omeprazol primjenjen u kombinaciji sa klaritromicinom, nego kada se primjenjivao sam. Kada

se klaritromicin primjenjivao sa omeprazolom, vrijednosti u stanju ravnoteže cmax, cmin i AUC0-8

za klaritromicin su se povisile za 10%, 27% i 15%, u odnosu na vrijednosti kada se klaritromicin

primjenjivao sa placebom.

Kod odraslih ljudskih ispitanika, urinarna ekskrecija nakon jednokratne oralne doze od 250 mg

ili 1200 mg klaritromicina iznosila je 37,9% za nižu dozu i 46% za višu dozu, dok je eliminacija

putem stolice za navedene doze iznosila 40,2% i 29,1%.

U stanju ravnoteže, koncentracije klaritromicina u želučanom mukusu 6 sati nakod primjene

doze, bile su približno 25 puta više kod grupe pacijenata koja je primala kombinaciju

klaritromicin/omeprazol u odnosu na grupu koja je primala samo klaritromicin. Šest sati nakon

primjenjene doze, vrijednost koncentracije klaritromicina u želučanom tkivu bila je približno 2

puta viša kada se klaritromicin primjenjivao sa omeprazolom, nego kada se primjenjivao sa

placebom.

U studiji koja je usporeĎivala skupinu zdravih ispitanika sa skupinom ispitanika koji su imali

oštećenje jetre, kojima je davana doza od 250 mg klaritromicina dva puta na dan tokom dva dana

i treći dan jednokratna doza od 250 mg, koncentracija u stanju ravnoteže u plazmi i sistemska

eliminacija klaritomicina nisu bile značajno različite kod ove dvije skupine. Suprotno tome,

koncentracija u stanju ravnoteže za 14-OH metabolit bila je značajno niža kod sukupine

ispitanika sa oštećenjem jetre. Ovo sniženje metaboličke eliminacije 14-hidroksilacijom bilo je

djelimično uzrokovano renalnom eliminacijom lijeka, što je rezultiralo približno jednakim

vrijednostima parametara u stanju ravnoteže kod bolesnih i zdravih ispitanika. Na osnovu ovih

rezultata zaključuje se da nije potrebna prilagodba doze kod bolesnika sa srednje do jako

oštećenom funkcijom jetre, ukoliko je funkcija bubrega normalna.

Provedena je studija kako bi se procjenio farmakokinetički profil višestrukih 500 mg doza

klaritromicina kod ispitanika sa normalnom i smanjenom funkcijom bubrega. Plazmatske

koncentracije, pluvrijeme eliminacije, cmax i cmin za klaritromicin i njegov 14-OH metabolit bili

su viši i AUC je bila veča kod ispitanika sa oštećenjem bubrega. Konstanta brzine eliminacije i

urinarna ekskrecija bili su sniženi. Omjer u kojem su ovi parametri varirali bio je u korelaciji sa

stepenom oštećenja bubrega: što je oštećenje bubrega veće, razlika je značajnija.

Farmakokinetika kod ispitanika starije životne dobi: Provedena je studija kako bi se procjenila

sigurnost i farmakokinetički profil primjene višestrukih 500 mg oralnih doza klaritromicina kod

zdravih starijih muških i ženskih ispitanika u odnosu na one kod zdravih mladih muških

ispitanika. U skupini ispitanika starije životne dobi plazmatske koncentracije su bile više i

eliminacija je bila sporija nego u skupini mlaĎih ispitanika, i za klaritromicin i za njegov 14-OH

metabolit. MeĎutim, nije bilo razlike izmeĎu skupina kada se usporeĎivala povezanost

eliminacije putem bubrega sa klirensom kreatinina. Na osnovu dobivenih podataka došlo se do

zaključka da bilo koja razlika proizilazi zbog razlika u funkciji bubrega a ne zbog razlika u

godinama ispitanika.

Farmakokinetika kod pacijenata sa mikobakterijskim infekcijama: Koncentracije u stanju

ravnoteže za klaritromicin i 14-OH klaritromicin nakon primjene uobičajenih doza kod odraslih

pacijenata zaraženim HIV-om bile su slične vrijednostima dobivenim kod zdravih ispitanika.

MeĎutim, kod povišenih doza, koje su potrebne za liječenje mikobakterijskih infekcija,

koncentracije klaritromicina su bile mnogo više u odnosu na one zabilježene kod uobičajenih

doza. Kod odraslih HIV- zaraženih pacijenata koji su primali 2000 mg/dan klaritromicina

podjeljeno u dvije doze, vrijednosti cmax u stanju ravnoteže varirale su izmeĎu 5 i 10 mcg/ml.

Kod HIV zaraženih pacijenata koji su primali doze od 4000 mg/ dan podjeljenoo u dvije doze

zabilježene su vrijednosti cmax od 27 mcg/ml. Poluvrijeme eliminacije za tako visoke doze

produženo je u odnosu na ono zabilježeno kod zdravih ispitanika koji su primali uobičajene

doze. Povišene plzmatske koncentracije i produženo poluvrijeme eliminacije zabilježeno kod

tako visokih doza je u skladu sa poznatom nelinearnošću farmakokinetike klaritromicina.

5.3 Pretklinički podaci o sigurnosti primjene

Akutna, subhronična i hronična toksičnost: Provedena su ispitivanja na miševima, štakorima,

psima i/ili majmunima kojima se klaritromicin davao oralnim putem. Dužina trajanja primjene

varirala je od jednokratne oralne doze do ponovljene dnevne aplikacije oralnih doza tokom 6

uzastopnih mjeseci.

U akutnim studijama na miševima i štakorima, uginuo je jedan štakor, ali ni jedan miš, nakon

primjene jendokratne doze od 5g/kg tjelesne težine. Srednja letalna doza, stoga je bila veća od

5g/kg, u odnosu na najveću moguću dozu za primjenu.

Nisu zabilježene neželjene reakcije klaritromicina nakon primjene na primatima, doza od

100mg/kg/dan tokom 14 uzastopnih dana ili 35mg/kg/dan tokom mjesec dana. Slično, nisu

zabilježene neželjene reakcije kod štakora nakon doze od 75mg/kg/dan tokom mjesec dana, te 35

mg/kg/dan tokom 3 mjeseca ili 8 mg/kg/dan tokom 6 mjeseci. Psi su bili osjetljiviji na djelovanje

klaritromicina, primjenjivana je doza od 50 mg/kg/dan tokom 14 dana. Nakon primjene doza od

10 mg/kg/dan tokom 1 i 3 mjeseca, te 4 mg/kg/dan tokom 6 mjeseci nisu zabilježene neželjene

reakcije.

Glavni simptomi nakon primjene toksičnih doza, pri prethodno opisanim studijama bili su

povraćanje, slabost, smanjen unos hrane, dobijanje tjelesne težine, salivacija, dehidracija i

hiperaktivnost. Dva od deset majmuna koji su primali dozu od 400mg/kg/dan su uginuli osmi

dan terapije, dok je kod pojedinih majmuna koji su preživjeli doze od 400 mg/kg/dan tokom 28

dana, primjećen žuti obezbojeni feces.

Primarni organ na kojem su se ispoljili neželjeni efekti nakon primjene toksičnih doza, kod svih

vrsta, bio je jetra. Razvoj hepatotoksičnosti kod svih vrsta mogao se detektirati ranim povišenjem

serumskih koncentracija alkalne fosfataze, alanin i aspartat amninotranferaze, gama-glutamil

transferaze i/ili laktat dehidrogenaze. Prekid terapije uglavnom je vodio vraćanju normalnih

vrijednosti specifičnih parametara.

Druga tkiva, koja su rjeĎe pogoĎena neželjenim efektima, zabilježenim u različitim studijama,

uključuju: želudac, timus i druga limfatička tkiva i bubrege. Infekcije spojnice i suze, nakon doza

bliskih terapijskim, javili su se samo kod pasa. Kod dugotrajnog doziranja od 400 mg/kg/dan,

kod nekih pasa i majmuna razvilo se zatamnjenje rožnice i/ili edem.

Plodnost, reprodukcija i teratogenost: Studije provedene na štakorima mužjacima i ženkama,

kojima su primjenjivane doze od 150-160 mg/kg/dan pokazale su da nema neželjenih reakcija na

hormonski ciklus, plodnost, poroĎaj i broj zdravih potomaka. Dvije studije provedene na Wistar i

Sprague-Dawley štakorima, jedna studija provedena na novo-zelandskim bijelim zečevima i

jedna studija provedena na cinomolgus majmunima nije pokazala nikakve teratogene učinke

klaritromicina. Samo u jendoj dodatnoj studiji provedenoj na Sprague-Dawley štakorima pri

sličnim dozama i u sličnim uslovima pojavio veoma mali, statistički neznačajan broj (približno

6%) slučajeva kardio-vaskularnih anomalija. Ove anomalije su se najvjerovatnije pijavile zbog

spontane ekspresije getetičkih promjena u jednoj koloniji.

Dvije studije na miševima su takoĎer pokazale varijabilnu incidence javljanja rascjepa nepca (3 –

30%) nakon doza 70 puta viših u odnosu na uobičajene kliničke doze za ljude (500 mg dva puta

na dan), ali ne i pri 35 puta višim dozama u odnosu na maksimalne dnevne doze koje se daju

ljudima, što ukazuje na moguću toksičnost za majku i fetus ali ne i teratogenost.

Klaritromicin uzrokuje gubitak embriona kod majmuna nakom primjene doza 10 puta viših u

odnosu na uobičajene dnevne doze za ljude (500 mg dva puta na dan), počevši od dvadesetog

dana gestacije. Ovo svojstvo se pripisuje toksičnošću za majku pri visokim dozama. Dodatna

studija provedena na majmunima pri dozama približno 2,5 do 5 puta višim u odnosu na

maksimalne dnevne doze nije pokazala opasnost po fetus.

Test na miševima pri dozama od 1000 mg/kg/dan (približno 70 puta vise u odnosu na

maksimalne kliničke doze za ljude) nije pokazao znakove mutagenosti. U studiji na štakorima na

kojima je primjenjivana doza do 500 mg/kg/dan (približno 35 puta vise u odnosu na maksimalne

kliničke doze za ljude) tokom 80 dana, nisu naĎeni znakovi uticaja na plodnost mužjaka, kao

posljedica ove dugotrajne izloženosti veoma visokim doama klaritromicina.

Mutagenost: Provedene su studije mutagenog potencijala klaritromicina korištenjem neaktivnih i

jetrenim mikrozomima štakora aktiviranim test sistemima (Ames test). Studijom nije uočen

mutageni potencijal pri koncentracijama od 25 μg/petri posuda ili manjim. Pri koncentracijama

od 50μg, lijek je bio toksičan za sve testne sojeve.

6. FARMACEUTSKE POJEDINOSTI

6.1 Popis pomoćnih supstanci

Tabletno jezgro: Natrij škrob glikolat (tip A), bezvodni kalcijum hidrogen fosfat, kukuruzni

škrob, hidroksipropil celuloza , bezvodni koloidni silicij, magnezij stearat, pročišćeni talk.

Film ovojnica: Opadry-OY 8487 žuto.

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo

6.3 Rok trajanja

3 (tri) godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi od 25°C, zaštićeno od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadrţaj unutrašnjeg pakovanja

ERACID 250 mg:

14 tableta u PVC/Al blisteru (2 blistera sa po 7 tableta) u kutiji.

ERACID 500 mg tablete:

14 tableta u PVC/Al blisteru (2 blistera sa po 7 tableta) u kutiji.

6.6 Upute za upotrebu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka

ili otpadnih materijala koji potiču od lijeka Ne postoje posebne upute za rukovanje.

6.7 Reţim izdavanja

Lijek se izdaje uz ljekarski recept.

7. NAZIV I ADRESA PROIZVOĐAČA (administrativno sjedište):

Farmavita d.o.o. Sarajevo, BiH

Igmanska 5a,Vogošća, Sarajevo, Bosna i Hercegovina

PROIZVOĐAČ GOTOVOG LIJEKA (mjesto puštanja lijeka u promet): Farmavita d.o.o. Sarajevo,

Igmanska 5a, 71320 Vogošća, Bosna i Hercegovina

u saradnji sa

The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. Ltd.

PO Box 94, Naor 11710 , Jordan

NOSILAC DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Farmavita d.o.o. Sarajevo,

Igmanska 5a, 71320 Vogošća, Bosna i Hercegovina

8. DATUM I BROJ RJEŠENJA O DOZVOLI ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Eracid, filmom obložena tableta, 14 x 250 mg: 04-07.10-2399/13 od 27.11.2013.

Eracid, filmom obložena tableta, 14 x 500 mg: 04-07.10-2400/13 od 27.11.2013.