SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV LIJEKA Paclitaxel Cipla 30 mg / 5 ml koncentrat za otopinu za infuziju Paclitaxel Cipla 100 mg / 16,7 ml koncentrat za otopinu za infuziju Paclitaxel Cipla 300 mg / 50 ml koncentrat za otopinu za infuziju 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV 1 ml koncentrata otopine za infuziju sadrži 6 mg paklitaksela. Jedna bočica s 5 ml koncentrata za otopinu za infuziju sadržava 30 mg paklitaksela. Jedna bočica sa 16,7 ml koncentrata za otopinu za infuziju sadržava 100 mg paklitaksela. Jedna bočica s 50 ml koncentrata za otopinu za infuziju sadržava 300 mg paklitaksela. Za pomoćne tvari vidi 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Koncentrat za otopinu za infuziju. Bistra, bezbojna do svijetložuta, viskozna otopina. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Karcinom jajnika U prvoj liniji kemoterapije karcinoma jajnika, paklitaksel je indiciran za liječenje bolesnica s uznapredovalim ili rezidualnim karcinomom jajnika (>1cm) nakon inicijalne laparotomije, u kombinaciji s cisplatinom. U drugoj liniji kemoterapije karcinoma jajnika, paklitaksel je indiciran za liječenje metastatskog karcinoma jajnika nakon neuspjeha standardne kemoterapije koja je uključivala platinu. Karcinom dojke U adjuvantnoj kemoterapiji paklitaksel je indiciran za liječenje karcinoma dojke u bolesnika s pozitivnim čvorovima, a nakon liječenja antraciklinom i ciklofosfamidom (AC terapija). Adjuvantnu primjenu paklitaksela treba smatrati alternativom produljenoj AC terapiji. Paklitaksel je indiciran za početno liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke, bilo u kombinaciji s antraciklinom kod bolesnica u kojih je liječenje antraciklinima prikladno, ili u kombinaciji s trastuzumabom u bolesnica s prekomjernom ekspresijom HER-2 na 3+ razini (određeno imunohistokemijski) i u kojih je liječenje antraciklinima neprikladno (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.).

1

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

Kao monoterapija, paklitaksel je indiciran za liječenje metastatskog karcinoma dojke u bolesnica nakon neuspjelog standardnog liječenja antraciklinima ili u kojih je takvo liječenje neprikladno. Uznapredovali karcinom pluća ne-malih stanica Paklitaksel, u kombinaciji s cisplatinom, je indiciran u liječenju bolesnika s karcinomom pluća ne-malih stanica (NSCLC) koji nisu kandidati za kirurško i/ili liječenje zračenjem. Uz AlDS vezani Kaposijev sarkom Paklitaksel je indiciran za liječenje bolesnika s uznapredovalim uz AIDS vezanim Kaposijevim sarkomom (KS) nakon neuspjelog prethodnog liječenja liposomskim antraciklinima. Ovu indikaciju podupire ograničeni broj podataka, a sažetak relevantnih studija naveden je u dijelu 5.1. 4.2. Doziranje i način primjene Kod svih bolesnika valja prije liječenja paklitakselom provesti premedikaciju kortikosteroidima, antihistaminicima i H2-antagonistima:

Djelatna tvar Doza Vrijeme prije primjene paklitaksela

deksametazon

20 mg oralno ili intravenski*

oralna primjena: između 6 i 12 sati

ili intravenska primjena:

30 do 60 minuta difenhidramin** 50 mg intravenski 30 do 60 minuta

cimetidin ili

ranitidin

300 mg intravenski (cimetidin) ili

50 mg intravenski (ranitidin) 30 do 60 minuta

* 8 - 20 mg za KS bolesnike ** ili drugi ekvivalentni antihistaminik, npr. klorfeniramin. Paclitaxel Cipla se primjenjuje «in-line» filterom s mikropornom membranom ≤0,22 μm. (Vidjeti dio 6.6.) Prva linija kemoterapije karcinoma jajnika Iako se istražuju drugi režimi doziranja, preporuča se kombinacija paklitaksela i cisplatina. Prema trajanju infuzije, preporučene su dvije doze paklitaksela: 175 mg/m2 intravenski primijenjenog paklitaksela kroz 3 sata, nakon kojeg slijedi cisplatin u dozi od 75 mg/m2 svaka 3 tjedna ili 135 mg/m2 paklitaksela u 24-satnoj infuziji, nakon kojeg slijedi 75 mg/m2 cisplatina, uz 3-tjedni interval između ciklusa (vidjeti dio 5.1.). Druga linija kemoterapije karcinoma jajnika Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m2, primijenjena kroz 3 sata, uz 3-tjedni interval između ciklusa.

2

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

Adjuvantna kemoterapija karcinoma dojke Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m2, primijenjena kroz 3 sata, svaka 3 tjedna kroz četiri ciklusa, nakon AC terapije. Prva linija kemoterapije karcinoma dojke Kada se koristi u kombinaciji s doksorubicinom (50 mg/m2), paklitaksel treba primijeniti 24 sata nakon doksorubicina. Preporučena doza paklitaksela je 220 mg/m2, primijenjena intravenski kroz 3 sata, uz 3-tjedni interval između ciklusa (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.). Kada se koristi u kombinaciji s trastuzumabom, preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m2, primijenjena intravenski kroz 3 sata, uz 3-tjedni interval između ciklusa (vidjeti dio 5.1.). Infuzija paklitaksela može započeti 1 dan nakon prve doze trastuzumaba ili odmah nakon sljedećih doza trastuzumaba u slučaju dobre podnošljivosti lijeka (za detaljnije informacije o primjeni trastuzumaba vidjeti Sažetak opisa svojstava trastuzumaba). Druga linija kemoterapije karcinoma dojke Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m2, primijenjena kroz 3 sata, uz 3-tjedni interval između ciklusa. Liječenje uznapredovalog NSCLC Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m2, primijenjena kroz 3 sata, nakon koje slijedi primjena 80 mg/m2 cisplatina, uz 3-tjedni interval između ciklusa. Liječenje uz AIDS vezanog Kaposijevog sarkoma Preporučena doza paklitaksela je 100 mg/m2, primijenjena kao 3-satna intravenska infuzija svaka 2 tjedna. Svaka sljedeća doza paklitaksela daje se u skladu s individualnom tolerancijom bolesnika. Paklitaksel se ne smije ponovo primijeniti sve dok broj neutrofila ne iznosi ≥1500/mm3 (≥1000/mm3 za KS bolesnike), a trombocita ≥100 000/mm3 (≥75 000/mm3 za KS bolesnike). Bolesnici s teškom neutropenijom (broj neutrofila <500/mm3 kroz više od 7 dana) ili teškom perifernom neuropatijom trebaju u sljedećim ciklusima primati 20% nižu dozu (25% za KS bolesnike) (vidjeti dio 4.4.). Bolesnici s narušenom funkcijom jetre Nema odgovarajućih podataka za preporuku korekcije doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.). Bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre ne smije se liječiti paklitakselom. 4.3. Kontraindikacije Paklitaksel je kontraindiciran u bolesnika s teškom preosjetljivošću na paklitaksel ili drugi sastavni dio lijeka, osobito na polioksietilirano ricinusovo ulje (vidjeti dio 4.4.). Paklitaksel je kontraindiciran tijekom trudnoće i dojenja (vidjeti dio 4.6.) a ne smije se primjenjivati ni u bolesnika s početnim brojem neutrofila <1500/mm3 (<1000/mm3 za KS bolesnike). U bolesnika s Kaposijevim sarkomom, paklitaksel je kontraindiciran u bolesnika s

3

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

istovremenim ozbiljnim, nekontroliranim infekcijama. 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Paklitaksel se smije primjenjivati samo pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni citostatika. Budući da se mogu javiti značajne reakcije preosjetljivosti, odgovarajuća suportivna oprema mora biti spremna. Kod bolesnika je potrebno provesti premedikaciju kortikosteroidima, antihistaminicima i H2-antagonistima (vidjeti dio 4.2.). Kada se koriste u kombinaciji, paklitaksel treba primijeniti prije cisplatina (vidjeti dio 4.5.). Značajne reakcije preosjetljivosti okarakterizirane dispnejom i hipotenzijom koje zahtijevaju liječenje, angioedemom i generaliziranom urtikarijom javile su se u manje od 1% bolesnika koji su primali paklitaksel nakon odgovarajuće premedikacije. Ove reakcije su vjerojatno posredovane histaminom. U slučaju teških reakcija preosjetljivosti, infuziju paklitaksela valja odmah prekinuti, započeti simptomatsku terapiju i paklitaksel ne više primjenjivati u tih bolesnika. Polioksietilirano ricinusovo ulje, pomoćna tvar u ovom lijeku, može izazvati ovakve reakcije. Supresija koštane srži (prvenstveno neutropenija) je posljedica toksičnosti koja limitira dozu, te su potrebne česte kontrole krvne slike. Ponovna primjena može uslijediti tek kad je broj neutrofila ≥1500/mm3 (≥1000/mm3 za KS bolesnike), a trombocita ≥100 000/mm3 (≥75 000/mm3 za KS bolesnike). U kliničkom ispitivanju KS, većina bolesnika je primala čimbenik stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF). Teške smetnje provođenja u srcu prijavljivane su rijetko uz primjenu paklitaksela kao monoterapije. Ukoliko se teške smetnje provođenja u srcu razviju u bolesnika za vrijeme primjene paklitaksela, treba primijeniti odgovarajuću terapiju i stalno nadzirati funkciju srca za vrijeme daljnjeg liječenja paklitakselom. Za vrijeme primjene paklitaksela, primijećene su hipotenzija, hipertenzija i bradikardija; bolesnici su obično bili asimptomatični i općenito nisu trebali liječenje. Preporuča se česti nadzor vitalnih znakova, osobito u prvom satu primjene infuzije paklitaksela. Teški poremećaji kardiovaskularnog sustava češće su primijećeni u bolesnika s NSCLC nego u onih s karcinomom dojke ili jajnika. Jedini slučaj zatajenja srca vezan uz paklitaksel primijećen je u kliničkom ispitivanju AIDS-KS. Pažnju valja obratiti na praćenje funkcije srca kada se za početno liječenje metastatskog karcinoma dojke paklitaksel koristi u kombinaciji s doksorubicinom ili trastuzumabom. Kada su bolesnice kandidati za liječenje paklitakselom u ovoj kombinaciji, potrebno je učiniti osnovnu kardiološku procjenu, koja uključuje anamnezu, fizikalni pregled, EKG, ultrazvuk srca i/ili MUGA scan. Funkciju srca treba nadzirati i dalje tijekom liječenja (npr. svaka tri mjeseca). Praćenje može pomoći otkrivanju bolesnika kod kojih se razvija poremećaj funkcije srca, a nadležni liječnik mora pažljivo procijeniti kumulativnu dozu primijenjenog antraciklina (mg/m2) kada odlučuje o učestalosti kontrole ventrikularne funkcije. Kada testovi ukazuju na poremećaje funkcije srca, čak i asimptomatske, nadležni liječnik mora pažljivo procijeniti kliničku korist daljnjeg liječenja naspram potencijalnog nastanka oštećenja srca, uključujući potencijalno ireverzibilna oštećenja. Ukoliko se nastavlja s liječenjem, nadzor funkcije srca mora biti češći (npr. svakih 1-2 ciklusa). Za više informacija vidjeti Sažetak opisa svojstava trastuzumaba i doksorubicina.

4

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

Iako je pojava periferne neuropatije česta, razvoj teških simptoma je rijedak. U težim se slučajevima za sljedeći ciklus liječenja paklitakselom preporuča smanjenje doze za 20% (25% za KS bolesnike). U bolesnika s NSCLC i karcinomom jajnika u prvoj liniji kemoterapije, primjena paklitaksela kao 3-satne infuzije u kombinaciji s cisplatinom rezultirala je većom učestalošću izražene neurotoksičnosti u odnosu na monoterapiju paklitakselom i ciklofosfamidom, nakon koje je slijedila primjena cisplatina. U bolesnika s oštećenjem jetre postoji povećani rizik toksičnih nuspojava, osobito mijelosupresije stupnja III i IV. Nema podataka o povećanoj toksičnosti paklitaksela kod primjene 3-satne infuzije bolesnicima s blažim poremećajem funkcije jetre. Kada se paklitaksel primjenjuje kao dulja infuzija, pojačana mijelosupresija može se primijetiti u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre. Bolesnike valja pažljivo nadzirati zbog mogućeg razvoja duboke mijelosupresije (vidjeti dio 4.2.). Nema odgovarajućih podataka za preporuku korekcije doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2.). Nema dostupnih podataka za bolesnike s teškom kolestazom. Bolesnike s teškim oštećenjem jetre ne preporuča se liječiti paklitakselom. Budući da Paclitaxel Cipla sadrži etanol (396 mg/ml), valja obratiti pažnju na mogući utjecaj na središnji živčani sustav ili druge učinke. Paclitaxel Cipla sadrži makrogolglicerolricinoleat koji može izazvati teške alergijske reakcije. Posebnu pažnju valja obratiti da se izbjegne intraarterijska primjena paklitaksela, budući da su u ispitivanjima lokalne podnošljivosti na životinjama primijećene ozbiljne kožne reakcije nakon intraarterijske primjene. Pseudomembranozni kolitis rijetko je bio prijavljivan, uključujući slučajeve bolesnika koji nisu istovremeno bili liječeni antibioticima. Ovu reakciju valja uzeti u obzir kod diferencijalne dijagnoze teškog ili perzistentnog proljeva koji nastaje za vrijeme ili nedugo nakon liječenja paklitakselom. Neovisno o redoslijedu, paklitaksel u kombinaciji sa zračenjem pluća može doprinijeti razvoju intersticijskog pneumonitisa. Teški mukozitis je u KS bolesnika rijedak. Kod pojave težih reakcija dozu paklitaksela valja smanjiti za 25%. 4.5. Interakcije s drugim lijekovima ili drugi oblici interakcija Premedikacija cimeditinom ne utječe na klirens paklitaksela. Kod preporučene sheme doziranja u prvoj liniji kemoterapije karcinoma jajnika, paklitaksel valja primijeniti prije cisplatina. Kada se paklitaksel primjenjuje prije cisplatina, njegov sigurnosni profil isti je onom kao i kod primjene paklitaksela kao monoterapije. Kada se paklitaksel primjenjivao nakon cisplatina, u bolesnika je primijećena pojačana mijelosupresija i oko 20% smanjeni klirens paklitaksela. U bolesnika liječenih paklitakselom i cisplatinom može postojati povećani rizik zatajenja bubrega u usporedbi samo s cisplatinom kod ginekoloških karcinoma. Budući da se eliminacija doksorubicina i njegovih aktivnih metabolita može smanjiti kada se paklitaksel i doksorubicin primjenjuju u kraćem vremenskom razmaku, paklitaksel se za

5

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

početno liječenje metastatskog karcinoma dojke mora primijeniti 24 sata nakon doksorubicina (vidjeti dio 5.2.). Metabolizam paklitaksela djelomično je kataliziran izoenzimima CYP2C8 i CYP3A4 citokroma P450 (vidjeti dio 5.2.). Klinička ispitivanja su pokazala da je metaboliziranje paklitaksela u 6a-hidroksipaklitaksel putem CYP2C8 glavni metabolički put u ljudi. Istovremena primjena ketokonazola, poznatog potentnog inhibitora CYP3A4, ne zaustavlja eliminaciju paklitaksela u bolesnika, te se stoga ovi lijekovi mogu primjenjivati istovremeno bez prilagodbe doze. Dodatni podaci o potencijalnim interakcijama paklitaksela i drugih substrata/inhibitora CYP3A4 su ograničeni. Stoga se preporuča oprez kod istovremene primjene paklitaksela i lijekova za koje je poznato da inhibiraju (npr. eritromicin, fluoksetin, gemfibrozil) ili induciraju (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, efavirenz, nevirapin) bilo CYP2C8 bilo CYP3A4. Ispitivanja na KS bolesnicima koji su istovremeno primali nekoliko lijekova, ukazuju da je sustavni klirens paklitaksela značajno niži u prisutnosti nelfinavira i ritonavira, ali ne i indinavira. Podaci o interakcijama s drugim inhibitorima proteaze nisu dostatni. Paklitaksel se stoga mora primijeniti s oprezom u bolesnika koji istovremeno primaju inhibitore proteaze. 4.6. Trudnoća i dojenje Trudnoća Paklitaksel se pokazao embriotoksičnim i fetotoksičnim za kuniće, a kod štakora je doveo do smanjene fertilnosti. Nema podataka o primjeni paklitaksela u trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidi dio 5.3.) te se sumnja da paklitaksel primijenjen tijekom trudnoće izaziva ozbiljna oštećenja ploda. Kao i drugi citotoksični lijekovi, paklitaksel može uzrokovati oštećenje fetusa, te je stoga kontraindiciran tijekom trudnoće. Ženama se savjetuje izbjegavanje začeća za vrijeme liječenja paklitakselom, te da u slučaju da zatrudne, odmah o tome obavijeste svog liječnika. Dojenje Nije poznato da li se paklitaksel izlučuje u humano mlijeko. Paklitaksel je kontraindiciran tijekom dojenja. Za vrijeme liječenja paklitakselom dojenje treba prekinuti. 4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nije dokazano da paklitaksel ima utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Međutim, valja obratiti pažnju na to da Paclitaxel Cipla sadrži alkohol (vidjeti dijelove 4.4. i 6.1.). 4.8. Nuspojave Ukoliko nije drugačije navedeno, sljedeće informacije odnose se na podatke iz baze o ukupnoj neškodljivosti koji su prikupljeni na 812 bolesnika sa solidnim tumorima koji su u kliničkim ispitivanjima liječeni paklitakselom kao monoterapijom. Budući da je KS populacija vrlo specifična, na kraju ovog poglavlja nalazi se poseban dio koji se temelji na kliničkom ispitivanju 107 takvih bolesnika. Učestalost i ozbiljnost nuspojava, ukoliko nije drugačije navedeno, općenito je slična u bolesnika koji su primali paklitaksel za liječenje karcinoma jajnika, karcinoma dojke ili

6

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

NSCLC. Dob bolesnika nije posebno utjecala niti na jedan od primijećenih toksičnih učinaka. Najčešća značajna nuspojava bila je supresija koštane srži. Teška neutropenija (<500 stanica/mm3) javila se u 28% bolesnika, ali nije bila praćena febrilnim epizodama. Samo 1% bolesnika imalo je tešku neutropeniju duže od 7 dana. Trombocitopenija je prijavljena u 11% bolesnika. Kod 3% bolesnika tijekom ispitivanja najmanje jednom je broj trombocita pao na vrijednost <50 000/mm3. Anemija je primijećena u 64% bolesnika, ali u teškom obliku (Hb<5 mmol/l) u samo 6% bolesnika. Učestalost i ozbiljnost anemije povezana je s početnim statusom hemoglobina. Neurotoksičnost, uglavnom periferna neuropatija, čini se da je češća i ozbiljnija kod 3-satne infuzije doze od 175 mg/m2 (85% neurotoksičnost, 15% teška) nego kod 24-satne infuzije doze od 135 mg/m2 (25% periferna neuropatija, 3% ozbiljna) kada se paklitaksel kombinira s cisplatinom. U bolesnika s NSCLC i karcinomom jajnika koji su preko 3 sata liječeni paklitakselom praćenim cisplatinom, postoji očiti porast učestalosti teške neurotoksičnosti. Periferna neuropatija može se javiti nakon prvog ciklusa i pogoršati s povećanim izlaganjem paklitakselu. Periferna neuropatija bila je razlog prestanka primjene paklitaksela u nekoliko slučajeva. Senzorni simptomi obično su se ublažili ili potpuno nestali unutar nekoliko mjeseci po prestanku primjene paklitaksela. Postojeće neuropatije koje su rezultat prijašnjih terapija nisu kontraindikacija za liječenje paklitakselom. Artralgija ili mijalgija javile su se kod 60% bolesnika, u težem obliku u njih 13%. Značajne reakcije preosjetljivosti s mogućim fatalnim ishodom (definirano kao hipotenzija koja zahtijeva liječenje, angioedem, respiratorni distres koji zahtijeva liječenje bronhodilatatorom, ili generalizirana urtikarija) javile su se u dva bolesnika (<1%). 34% pacijenata (17% svih ciklusa) imalo je slabije reakcije preosjetljivosti. Ove slabije reakcije, uglavnom naleti vrućine i osip, nisu zahtijevale liječenje niti su uzrokovale prekid terapije paklitakselom. Reakcije na mjestu injiciranja za vrijeme intravenske primjene mogu dovesti do lokaliziranog edema, boli, eritema i induracije; ekstravazacija može u nekim slučajevima rezultirati celulitisom. Prijavljeno je ljuštenje i/ili guljenje kože, ponekad vezano uz ekstravazaciju. Diskoloracija kože se također može javiti. Ponovno javljanje kožnih reakcija na mjestu prijašnje ekstravazacije, a nakon primjene paklitaksela na drugom mjestu, odnosno «recall», je rijetko prijavljeno. Specifično liječenje reakcija ekstravazacije trenutno nije poznato. Donja tablica navodi nuspojave bez obzira na težinu, a koje su povezane s primjenom paklitaksela kao monoterapije kroz 3-satnu infuziju u bolesnika s metastazama (812 bolesnika liječenih u kliničkim ispitivanjima) i koje su prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet*. Učestalost nuspojava definirana je na sljedeći način: vrlo česte (≥1/10); česte (≥1/100, <1/10); manje česte (≥1/1000, <1/100); rijetke (≥1/10 000, <1/1000); vrlo rijetke <1/10 000).

7

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

Klasifikacija organskih sustava prema MedDRA-i Učestalost nuspojava

Infekcije i infestacije Vrlo česte: infekcije

Manje česte: septički šok Rijetke*: pneumonija, sepsa

Poremećaji krvnog i limfnog sustava

Vrlo česte: mijelosupresija, neutropenija, anemija, trombocitopenija, leukopenija Rijetke*: febrilna neutropenija Vrlo rijetke: akutna mijeloična leukemija, mijelodisplastični sindrom

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo česte: blage reakcije preosjetljivosti (uglavnom naleti vrućine i osip) Manje česte: značajne reakcije preosjetljivosti koje zahtjevaju liječenje (npr. hipotenzija, angioneurotski edem, respiratorni distres, generalizirana urtikarija, zimica i bol u leđima) Rijetke*: anafilaktičke reakcije Vrlo rijetke: anafilaktički šok

Poremećaju metabolizma i prehrane Vrlo rijetke*: anoreksija

Psihijatrijski poremećaji Vrlo rijetke*: stanje konfuzije

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo česte: neurotoksičnost (uglavnom periferna neuropatija) Rijetke*: motorička neuropatija (s posljedičnom blagom distalnom slabošću) Vrlo rijetke: autonomna neuropatija (koja rezultira paralitičkim ileusom i ortostatskom hipotenzijom), grand mal napadi, konvulzije, encefalopatija, omaglica, glavobolja, ataksija

Poremećaji oka

Vrlo rijetke*: poremećaj optičkog živca i/ili poremećaji vida (scintilirajući skotomi), osobito u bolesnika koji su primili veće doze od preporučenih

Poremećaji uha i labirinta Vrlo rijetke*: ototoksičnost, gubitak sluha, tinitus, vrtoglavica

Srčani poremećaji

Česte: bradikardija Manje česte: kardiomiopatija, asimptomatska ventrikularna tahikardija, tahikardija s bigeminijom, AV blok i sinkope, infarkt miokarda Vrlo rijetke*: atrijska fibrilacija, supraventrikularna tahikardija

8

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

Krvožilni poremećaji

Vrlo česte: hipotenzija Manje česte: hipertenzija, tromboza, tromboflebitis Vrlo rijetke*: šok

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Rijetke*: dispneja, pleuralna efuzija, intersticijska pneumonija, fibroza pluća, plućna embolija, respiratorno zatajenje Vrlo rijetke*: kašalj

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo česte: mučnina, povraćanje, proljev, upala sluznice Vrlo rijetke: opstrukcija crijeva, perforacija crijeva, ishemijski kolitis, mezenterijska tromboza, pseudomembranski kolitis, ezofagitis, konstipacija, ascites, pankreatitis

Poremećaji jetre i žuči Vrlo rijetke*: hepatička nekroza, hepatička encefalopatija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo česte: alopecija Česte: prolazne i blage promjene na noktima i koži Rijetke*: pruritus, osip, eritem Vrlo rijetke*: Stevens-Johnsonov sindrom, epidermalna nekroliza, erythema multiforme, eksfolijativni dermatitis, urtikarija, oniholiza (bolesnici tijekom liječenja trebaju ruke i noge zaštititi od sunca)

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Vrlo česte: artralgija, mijalgija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Česte: reakcije na mjestu injiciranja, (uključujući lokalizirani edem, bol, eritem, induraciju, ekstravazaciju s mogućim celulitisom) Rijetke*: astenija, pireksija, dehidracija, edem

Laboratorijske pretrage

Česte: značajni porast razine enzima AST (SGOT) i alkalne fosfataze Manje česte: značajni porast bilirubina Rijetke*: porast razine kreatinina u krvi

U bolesnica s karcinomom dojke koje su primale paklitaksel kao adjuvantnu terapiju nakon AC terapije, primijećeno je više neurosenzorne toksičnosti, reakcija preosjetljivosti, artralgija/mijalgija, anemija, infekcija, groznica, mučnine/povraćanja i proljeva nego u bolesnica koje su primale samo AC terapiju. Međutim, učestalost ovih pojava odgovarala je onoj kod primjene paklitaksela u monoterapiji, kao što je ranije navedeno.

9

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

Kombinirano liječenje Sljedeći tekst odnosi se na dva velika ispitivanja prve linije kemoterapije karcinoma jajnika (paklitaksel + cisplatin, više od 1050 bolesnica); dva ispitivanja prve linije liječenja metastatskog karcinoma dojke u fazi III: jedno ispitivanje odnosilo se na kombinaciju s doksorubicinom (paklitaksel + doksorubicin, 267 bolesnica), a drugo na kombinaciju s trastuzumabom (planirana analiza podskupine paklitaksel + trastuzumab, 188 bolesnica); te dva ispitivanja liječenja uznapredovalog NSCLC u fazi III (paklitaksel + cisplatin, više od 360 bolesnica) (vidjeti dio 5.1.). Nakon primjene paklitaksela kao 3-satne infuzije praćenog cisplatinom u prvoj liniji kemoterapije karcinoma jajnika, neurotoksičnost, artralgija/mijalgija i preosjetljivost prijavljivani su češće i u jačem intenzitetu nego u bolesnica liječenih ciklofosfamidom praćenim cisplatinom. Mijelosupresija se javljala rjeđe i bila je slabijeg intenziteta nakon 3-satne infuzije paklitaksela praćenog cisplatinom u usporedbi s ciklofosfamidom praćenim cisplatinom. U prvoj liniji kemoterapije metastatskog karcinoma dojke, neutropenija, anemija, periferna neuropatija, artralgija/mijalgija, astenija, groznica i proljev prijavljivani su češće i u jačem intenzitetu nakon 3-satne infuzije paklitaksela (220 mg/m2) koji je primijenjen 24 sata nakon doksorubicina (50 mg/m2), u usporedbi sa standardnom FAC terapijom (5-FU 500 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, ciklofosfamid 500 mg/m2). Mučnina i povraćanje javljali su se rjeđe i u blažem obliku kod kombinacije paklitaksela (220 mg/m2 ) i doksorubicina (50 mg/m2) u usporedbi sa standardnom FAC terapijom. Primjena kortikosteroida je možda pridonijela manjoj učestalosti i težini mučnine i povraćanja u kombinaciji paklitaksel/doksorubicin. Nakon primjene paklitaksela kao 3-satne infuzije u kombinaciji s trastuzumabom u prvoj liniji kemoterapije metastatskog karcinoma dojke, sljedeće nuspojave (bez obzira odnose li se na paklitaksel ili trastuzumab) prijavljivane su češće nego nakon primjene paklitaksela kao monoterapije: zatajenje srca (8% prema 1 %), infekcija (46% prema 27%), zimica (42% prema 4%), groznica (47% prema 23%), kašalj (42% prema 22%), osip (39% prema 18%), artralgija (37% prema 21 %), tahikardija (12% prema 4%), proljev (45% prema 30%), hipertonija (11 % prema 3%), epistaksa (18% prema 4%), akne (11 % prema 3%), herpes simplex (12% prema 3%), slučajne ozljede (13% prema 3%), nesanica (25% prema 13%), rinitis (22% prema 5%), sinusitis (21% prema 7%) i reakcije na mjestu injiciranja (7% prema 1%). Neke od razlika u učestalosti možda su uzrokovane većim brojem i trajanjem primjene kombiniranog liječenja paklitakselom i trastuzumabom naspram paklitaksela kao monoterapije. Teške nuspojave prijavljene su u sličnom omjeru za paklitaksel/trastuzumab kao i za paklitaksel kao monoterapiju. Nakon primjene doksorubicina u kombinaciji s paklitakselom za liječenje metastatskog karcinoma dojke, poremećaji kontraktilnosti srca (≥20%-tno smanjenje istisne frakcije lijevog ventrikula) primijećeni su u 15% bolesnika prema 10% nakon standardne FAC terapije. Kongestivno zatajenje srca primijećeno je u <1% i u kombinaciji paklitaksel/doksorubicin i u standardnoj FAC terapiji. Primjena trastuzumaba u kombinaciji s paklitakselom u bolesnika prethodno liječenih antraciklinima rezultirala je većom učestalošću i težinom poremećaja srčane funkcije u usporedbi s bolesnicima liječenima paklitakselom kao monoterapijom (NYHA Class I/II 10% prema 0%; NYHA Class III/IV 2% prema 1%) ali je rijetko bila povezana sa smrtnim ishodom (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za trastuzumab). Izuzev ovih nekoliko rijetkih slučajeva, bolesnici su dobro reagirali na odgovarajuće liječenje.

10

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

Radijacijski pneumonitis prijavljen je u bolesnika koji su istovremeno primali radioterapiju. Uz AIDS vezani Kaposijev sarkom Izuzev hematoloških i hepatičkih nuspojava (vidjeti niže), učestalost i težina nuspojava općenito je slična u KS bolesnika i bolesnika kod kojih se paklitaksel kao monoterapija koristio za liječenje drugih solidnih tumora (temeljeno na kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 107 bolesnika). Poremećaji krvi i limfnog sustava Supresija koštane srži je glavna nuspojava koja limitira dozu. Neutropenija je najvažnija hematološka toksična pojava. Za vrijeme prvog ciklusa liječenja, teška neutropenija (<500 stanica/mm3) javila se u 20% bolesnika. Za cijelo vrijeme liječenja, teška neutropenija je primijećena u 39% bolesnika. Neutropenija duža od 7 dana bila je prisutna u 41 %, a od 30 do 35 dana u 8% bolesnika. Povukla se unutar 35 dana u svih praćenih bolesnika. Učestalost neutropenije IV. stupnja u trajanju dužem od 7 dana bila je 22%. Febrilna neutropenija vezana uz paklitaksel prijavljena je u 14% bolesnika i u 1,3% ciklusa liječenja. Za vrijeme primjene paklitaksela 3 septičke epizode (2,8%) povezane s lijekom završile su fatalno. Trombocitopenija je primijećena u 50% bolesnika, a teška (‹ 50 000 stanica/mm3) u 9%. Samo 14% bolesnika imalo je pad vrijednosti trombocita (‹75 000 stanica/mm3) najmanje jednom za vrijeme liječenja. Epizode krvarenja vezane uz paklitaksel prijavljene su u manje od 3% bolesnika, ali su hemoragijske epizode bile lokalizirane. Anemija (Hb<11 g/dl) je primijećena u 61 % bolesnika, a bila je teška (Hb<8g/dl) u 10%. Transfuzija eritrocita bila je potrebna u 21 % bolesnika. Hepatobilijarni poremećaji Među bolesnicima (>50% na inhibitorima proteaze) s normalnom temeljnom funkcijom jetre, 28% je imalo povišene vrijednosti bilirubina, 43% povišene vrijednosti alkalne fosfataze i 44% povišene vrijednosti AST (SGOT). Za svaki od ovih parametara, porast je imao težak oblik u 1% slučajeva. 4.9. Predoziranje Ne postoji poznati antidot kod predoziranja paklitakselom. Predviđa se da bi kod predoziranja glavne komplikacije bile supresija koštane srži, periferna neurotoksičnost i mukozitis. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici (Citostatici) ATK klasifikacija: L01 CD01 (Biljni alkaloidi, taksani) Paklitaksel je antimikrotubularni agens koji potiče spajanje mikrotubula iz dimera tubulina i stabilizira mikrotubule sprečavanjem depolimerizacije. Ova stabilnost rezultira inhibicijom normalne dinamičke reorganizacije mreže mikrotubula koja je neophodna za odvijanje vitalnih funkcija stanice u interfazi i mitozi. Nadalje, paklitaksel potiče stvaranje abnormalnih

11

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

skupina ili snopova mikrotubula tijekom cijelog staničnog ciklusa i višestrukih astra mikrotubula tijekom mitoze. U prvoj liniji kemoterapije karcinoma jajnika, učinkovitost i neškodljivost paklitaksela evaluirana je u dva glavna, randomizirana kontrolirana klinička ispitivanja (naspram terapije ciklofosfamid 750 mg/m2 + cisplatin 75 mg/m2). U studiji Intergroup (BMS CA 139-209), preko 650 bolesnica s primarnim karcinomom jajnika stadija IIb-c, III ili IV primilo je maksimum od 9 ciklusa liječenja paklitakselom (175 mg/m2 kroz 3 sata) nakon čega je slijedio cisplatin (75 mg/m2) ili kontrola. Druga velika klinička studija GOG-111/B-MS CA139-022 provedena je na više od 400 bolesnica s primarnim karcinomom jajnika stadija III/IV, s rezidualnim karcinomom (>1cm) nakon laparoskopije ili s udaljenim metastazama. Paklitaksel je primjenjivan u najviše 6 terapijskih ciklusa u dozi od 135 mg/m2 kroz 24 sata nakon čega je slijedio cisplatin (75 mg/m2) ili kontrola. Iako dva različita režima doziranja paklitaksela nisu bila direktno uspoređivana, u obje su studije bolesnice liječene paklitakselom u kombinaciji s cisplatinom imale značajno bolji odgovor, duže vrijeme do progresije i duže vrijeme preživljavanja u usporedbi sa standardnom terapijom. U bolesnica s uznapredovalim karcinomom jajnika u kojih je primijenjena 3-satna infuzija paklitaksela/cisplatina primijećena je povećana neurotoksičnost, artralgija/mijalgija, ali smanjena mijelosupresija u usporedbi s bolesnicama koje su primale ciklofosfamid/cisplatin. U adjuvantnoj terapiji karcinoma dojke, 3121 bolesnica s pozitivnim čvorovima liječena je adjuvantnom terapijom paklitaksela ili bez kemoterapije nakon 4 ciklusa doksorubicina i ciklofosfamida (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Srednje vrijeme praćenja bilo je 69 mjeseci. Sveukupno, bolesnice koji su primale paklitaksel imale su značajno smanjenje rizika rekurentnosti od 18% u odnosu na bolesnice koji su primale samo AC (p=0,0014), i značajno smanjenje rizika smrtnosti od 19% u odnosu na bolesnice koji su primale samo AC (p=0,0044). Retrospektivne analize potvrđuju korist u svim podskupinama bolesnica. U bolesnica s negativnim/nepoznatim hormonskim receptorima, smanjenje rizika rekurentnosti bilo je 28% (95%CI: 0,59-0,86). U podgrupi bolesnica s pozitivnim hormonskim receptorima, smanjenje rizika rekurentnosti bilo je 9% (95%CI: 0,78-1,07). Međutim, dizajn studije nije ispitivao učinak produljene AC terapije, duže od 4 ciklusa. Na temelju samo ove studije ne može se isključiti da su primijećeni učinci djelomično rezultat razlike trajanja kemoterapije ovih dvaju režima (AC 4 ciklusa; AC + paklitaksel 8 ciklusa). Stoga, adjuvantnu terapiju paklitakselom treba smatrati alternativom produljenoj AC terapiji. U drugoj velikoj kliničkoj studiji sličnog dizajna s adjuvantnim karcinomom dojke s pozitivnim čvorovima, 3060 bolesnica randomizirano je na 4 ciklusa visokih doza paklitaksela od 225 mg/m2, ili bez liječenja paklitakselom nakon 4 ciklusa AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). Uz prosječno praćenje od 64 mjeseca, bolesnice koji su primale paklitaksel imale su značajno smanjenje rizika rekurentnosti bolesti za 17% u odnosu na bolesnice koji su primale samo AC (p=0,006). Liječenje paklitakselom povezano je sa smanjenjem rizika smrti za 7% (95%CI: 0,78-1,12). Sve analize podgrupa govore u korist primjene paklitaksela. U ovoj su studiji bolesnice s pozitivnim hormonskim receptorima imale smanjenje rizika rekurentnosti bolesti za 23% (95% CI: 0,6-0,92), dok je u podgrupi bolesnica s negativnim hormonskim receptorima rizik rekurentnosti bolesti bio smanjen za 10% (95%CI: 0,7-1,11). U prvoj liniji kemoterapije metastatskog karcinoma dojke, učinkovitost i neškodljivost paklitaksela evaluirana je u dva pivot randozimirana kontrolirana otvorena ispitivanja faze III.

12

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

U prvoj studiji (BMS CA 139-278), kombinacija bolus doksorubicina (50 mg/m2) praćenog paklitakselom nakon 24 sata (220 mg/m2 u 3-satnoj infuziji) (AT), uspoređivana je nasuprot standardnoj FAC terapiji (5-FU 500 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, ciklofosfamid 500 mg/m2). Obje su terapije bile primijenjene svaka 3 tjedna kroz 8 ciklusa. U ovu randomiziranu studiju bilo je uključeno 267 bolesnica s metastatskim karcinomom dojke, koje prethodno ili nisu primale kemoterapiju ili su primale samo ne-antraciklinsku kemoterapiju adjuvantno. Rezultati su pokazali značajnu razliku u vremenu progresije za bolesnike koji su primali AT u odnosu na one koji su primali FAC (8,2 prema 6,2 mjeseca; p=0,029). Prosječno vrijeme preživljavanja bilo je povoljnije kod kombinacije paklitaksel/doksorubicin nasuprot FAC terapiji (23,0 prema 18,3 mjeseci; p=0,004). Daljnju kemoterapiju primalo je 44% u skupini liječenoj s AT odnosno 48% u skupini FAC, koja je uključivala taksane u 7% odnosno 50% slučajeva. Sveukupni je odgovor također u AT režimu bio značajno bolji u odnosu na FAC (68% prema 55%). Potpuni odgovor primijećen je u 19% bolesnica u paklitaksel/doksorubicin skupini nasuprot 8% bolesnica u FAC skupini. Svi rezultati učinkovitosti naknadno su potvrđeni od strane slijepe nezavisne revizije. U drugoj pivot studiji ispitivana je učinkovitost i neškodljivost kombinacije paklitaksela i trastuzumaba u analizi planirane podgrupe studije HO648g (metastatski karcinom dojke u bolesnica koje su prethodno primale antracikline adjuvantno). Učinkovitost trastuzumaba u kombinaciji s paklitakselom u bolesnica koje nisu prije adjuvantno primale antracikline nije dokazana. Kombinacija trastuzumaba (4 mg/kg kao doza zasićenja, te potom 2 mg/kg tjedno) i paklitaksela (175 mg/m2) u obliku 3-satne infuzije svaka 3 tjedna uspoređena je s paklitakselom kao monoterapijom (175 mg/m2) u obliku 3-satne infuzije svaka 3 tjedna u 188 bolesnica s metastatskim karcinomom dojke s previše izraženom ekspresijom HER-2 (razine 2+ ili 3+, određeno imunohistokemijski), koji su prethodno liječeni antraciklinima. Paklitaksel je primijenjen svaka 3 tjedna kroz najmanje 6 ciklusa, dok je trastuzumab primjenjivan tjedno do progresije bolesti. Studija je pokazala značajnu korist kombinacije paklitaksel/trastuzumab vezano za vrijeme do progresije bolesti (6,9 prema 3,0 mjeseca), odgovor na liječenje (41 % prema 17%) i trajanje odgovora (10,5 prema 4,5 mjeseci) u odnosu na monoterapiju paklitakselom. Najznačajnija nuspojava primijećena kod kombinacije paklitaksel/trastuzumab bio je poremećaj funkcije srca (vidjeti dio 4.8.). U liječenju uznapredovalog NSCLC, paklitaksel u dozi 175 mg/m2 praćen cisplatinom u dozi 80 mg/m2 ocijenjen je u dvije studije faze III (367 bolesnika na režimu koji sadrži paklitaksel). Obje studije bile su randomizirane. U jednoj je kontrolna grupa primala cisplatin u dozi 100 mg/m2, a u drugoj tenipozid u dozi 100 mg/m2 praćen cisplatinom u dozi 80 mg/m2 (367 bolesnika u kontrolnoj grupi). Rezultati obiju studija bili su slični. Nije bilo razlike u mortalitetu između protokola koji je sadržavao paklitaksel i onog koji je sadržavao kontrolni lijek (prosječno vrijeme preživljavanja bilo je 8,1 i 9,5 mjeseci na režimu s paklitakselom; te 8,6 i 9,9 mjeseci na režimu s kontrolnim lijekom). Slično tome, nije postojala statistički značajna razlika između različitih protokola liječenja u vremenu do pojave progresije bolesti. Vezano na klinički odgovor, uočena je značajna korist paklitaksela. Rezultati ispitivanja kvalitete života pokazali su prednost protokola koji sadrži paklitaksel s obzirom na gubitak apetita, ali s druge strane jasno pokazuju inferiornost protokola s paklitakselom vezano za učestalost periferne neuropatije (p<0,008). U liječenju uz AIDS vezanog Kaposijevog sarkoma, učinkovitost i neškodljivost paklitaksela ispitivana je u nekomparativnoj studiji u bolesnika s uznapredovalim KS, prethodno liječenih sistemskom kemoterapijom. Primarni cilj bio je najbolji odgovor tumora na liječenje. Od 107 bolesnika, 63 su bila rezistentna na liposomske antracikline. Ta podgrupa je predstavljala glavnu populaciju u ocjeni učinkovitosti. Sveukupni uspjeh (potpuni/djelomični odgovor)

13

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

nakon 15 ciklusa liječenja bio je 57% (CI: 44 - 70%) u bolesnika rezistentnih na liposomske antracikline. Preko 50% odgovora bilo je vidljivo nakon prva 3 ciklusa. U bolesnika rezistentnih na liposomske antracikline stopa odgovora bila je usporediva s onom kod bolesnika koji nikad nisu primili inhibitore proteze (55,6%) i onom kod bolesnika koji su ih primili najmanje 2 mjeseca prije liječenja paklitakselom (60,9%). Srednje vrijeme progresije u glavnoj populaciji u ocjeni učinkovitosti bilo je 468 dana (95% CI 257-NE). Srednje vrijeme preživljavanje nije se moglo izračunati, ali donja 95%-tna granica bila je 617 dana u temeljnoj populaciji. 5.2. Farmakokinetička svojstva Nakon intravenske primjene, pad koncentracije paklitaksela u plazmi je bifazičan. Farmakokinetika paklitaksela je određivana nakon primjene doza od 135 i 175 mg/m2 3-satnom i 24-satnom infuzijom. Procijenjeno srednje poluvrijeme eliminacije kretalo se u rasponu od 3,0 do 52,7 sati, a srednja vrijednost ukupnog klirensa, neraspodijeljenog po pojedinim odjeljcima, u rasponu od 11,6 do 24,0 l/h/m2; kod viših koncentracija paklitaksela u plazmi opažen je pad ukupnog klirensa. Srednji volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže kreće se u rasponu od 198 do 688 l/m2, što upućuje na obilnu ekstravaskularnu raspodjelu i/ili vezivanje u tkivima. Kod 3-satne infuzije povećanje doze dovelo je do nelinearne farmakokinetike. S povećanjem doze za 30%, sa 135 mg/m2 na 175 mg/m2, vrijednosti Cmax su porasle za 75%, a vrijednosti AUC0→∞ za 81%. Nakon intravenske doze od 100 mg/m2 primijenjene u obliku 3-satne infuzije u 19 KS bolesnika, srednji Cmax je bio 1530 ng/ml (raspon 761-2860 ng/ml) a srednji AUC 5619 ng.hr/ml (raspon 2609-9428 ng.hr/ml). Klirens je bio 20,6 l/h/m2 (raspon 11-38), a volumen distribucije 291 l/m2 (raspon 121-638). Srednje vrijeme poluživota bilo je 23,7 sati (raspon 12-33). Varijabilnost među bolesnicima nakon sistemske primjene paklitaksela bila je minimalna. Nije bilo dokaza o akumulaciji paklitaksela nakon višestrukih terapijskih ciklusa. In vitro studije pokazuju da se 89% - 98% lijeka veže na proteine u serumu. Prisutnost cimetidina, ranitidina, deksametazona ili difenhidramina ne utječe na vezanje paklitaksela na proteine. Raspodjela i metabolizam paklitaksela u ljudi nisu u potpunosti razjašnjeni. Srednje vrijednosti nepromijenjenog lijeka u urinu varirale su od 1,3% do 12,6% doze, što upućuje na to da se lijek u velikoj mjeri odstranjuje izvanbubrežnim mehanizmima. Metaboliziranje u jetri i izlučivanje u žuči mogli bi biti glavni mehanizmi odstranjivanja paklitaksela iz organizma. Čini se da se paklitaksel primarno metabolizira pomoću citokrom P450 enzima. Nakon primjene radioaktivno obilježenog paklitaksela, prosječno 26% radioaktivnosti se izlučuje fecesom kao 6α-hidroksipaklitaksel, 2% kao 3'-p- hidroksipaklitaksel, te 6% kao 6α-3'-p-hidroksipaklitaksel. Stvaranje 6α-hidroksipaklitaksela katalizira CYP2C8, 3'-p-hidroksipaklitaksela CYP3A4, a stvaranje 6α-3'-p-hidroksipaklitaksela kataliziraju zajedno CYP2C8 i CYP3A4. Učinak poremećaja funkcije bubrega ili jetre na izlučivanje paklitaksela nakon 3-satne infuzije nije formalno ispitan. Farmakokinetički parametri zabilježeni kod jednog bolesnika na hemodijalizi koji je primio 3-satnu infuziju paklitaksela u dozi od 135 mg/m2 kretali su se unutar raspona određenih kod nedijaliziranih bolesnika. U ispitivanjima gdje je paklitaksel bio primijenjen istovremeno s doksorubicinom, distribucija i eliminacija doksorubicina i njegovih metabolita je bila produljena. Ukupna plazmatska

14

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

izloženost doksorubicinu bila je 30% viša nakon što je paklitaksel primijenjen odmah nakon doksorubicina nego kada je postojao 24-satni razmak između lijekova. Kod primjene paklitaksela u kombinaciji s drugim lijekovima potrebno je vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za cisplatin, doksorubicin ili trastuzumab. 5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene Ispitivanje kancerogenog potencijala paklitaksela nije provedeno. Ipak, obzirom na farmakodinamički mehanizam djelovanja, paklitaksel je potencijalan kancerogen i genotoksičan agens. Paklitaksel se pokazao mutagenim u in vitro i in vivo eksperimentalnim ispitivanjima na sisavcima. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari makrogolglicerolricinoleat, pročišćeni (vidjeti dio 4.4.) citratna kiselina, bezvodna etanol, bezvodni 6.2. Inkompatibilnosti Pomoćna tvar makrogolglicerolricinoleat, pročišćeni može dovesti do oslobađanja tvari DEHP [di-(2-etilheksil)ftalata] iz plastificiranih PVC spremnika, u količini koja se povećava s vremenom i koncentracijom. Stoga za pripremu, čuvanje i primjenu razrijeđenog Paclitaxela Cipla valja koristiti opremu koja ne sadrži PVC. 6.3. Rok valjanosti Prije otvaranja bočice: 3 godine. Nakon prvog otvaranja spremnika, a prije razrjeđivanja: Potvrđena je kemijska, fizikalna i mikrobiološka stabilnost lijeka tijekom 28 dana uz čuvanje pri 25ºC nakon prvog izvlačenja lijeka pomoću igle kroz gumeni čep. Nakon razrjeđivanja: Kemijska i fizikalna stabilnost otopine potvrđena je tijekom 7 dana uz čuvanje pri 25ºC ili 2-8ºC nakon razrjeđivanja 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida, ili 5%-tnom otopinom glukoze, ili mješavinom 0,9%-tne otopine natrijevog klorida i 5%-tne otopine glukoze, ili Ringerovom otopinom koja sadržava 5% glukoze. S mikrobiološkog stajališta, razrijeđenu otopinu treba primijeniti odmah. Ukoliko razrjeđivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima, te ukoliko se lijek ne primijeni odmah, vrijeme i način čuvanja prije primjene je odgovornost korisnika i normalno ne smije biti duže od 24 sata pri 25°C. 6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati pri temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, zaštićeno od svjetla. Smrzavanje ne djeluje štetno na lijek.

15

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

Za razrijeđenu otopinu: vidjeti dio 6.3. 6.5. Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) Staklene bočice hidrolitske skupine I, zatvorene gumenim čepom i aluminijskom kapicom. Jedna bočica sadržava 5 ml, 16,7 ml odnosno 50 ml koncentrata za otopinu za infuziju. 6.6. Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Rukovanje S Paclitaxelom Cipla se, kao i sa svim citostatskim lijekovima, mora rukovati oprezno. Sav neiskorišten lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno propisima za zbrinjavanje opasnog medicinskog otpada («Naredba o načinu rukovanja lijekovima koji sadrže citotoksične supstancije» (NN 30/91) Ministarstva zdravstva). Razrjeđivanje treba provesti stručno osoblje u za to određenom prostoru i u aseptičkim uvjetima. Pri tome treba upotrebljavati odgovarajuće zaštitne rukavice. Potrebno je poduzeti mjere opreza kako bi se izbjegao dodir s kožom i sluznicama. Ukoliko otopina Paclitaxela Cipla dođe u dodir s kožom, treba je odmah dobro oprati sapunom i vodom. Nakon lokalne izloženosti primijećen je svrbež, pečenje i crvenilo. U slučaju dodira sa sluznicama, treba ih detaljno isprati pod mlazom vode. Prijavljeni su slučajevi dispneje, boli u prsima, pečenja u grlu te mučnine nakon inhalacije lijeka. Ukoliko su neotvarane bočice stajale u hladnjaku, može doći do stvaranja precipitata koji se na sobnoj temperaturi otopi uz lagano protresanje ili bez protresanja. Ovo ne utječe na kvalitetu proizvoda. Ukoliko je otopina i dalje zamućena, ili se opazi precipitat koji se ne može otopiti, bočicu treba baciti. Nastavak za davanje ili slični šiljasti nastavci mogu oštetiti čep i prouzročiti gubitak sterilnosti, te se stoga ne bi smjeli koristiti. Priprema za intravensku primjenu Prije primjene, Paclitaxel Cipla koncentrat za otopinu za infuziju treba razrijediti koristeći aseptičku tehniku 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida, ili 5%-tnom otopinom glukoze, ili mješavinom 0,9%-tne otopine natrijevog klorida i 5%-tne otopine glukoze, ili Ringerovom otopinom koja sadržava 5% glukoze, do konačne koncentracije od 0,3 - 1,2 mg/ml. Za kemijsku i fizikalnu stabilnost razrijeđene otopine vidjeti dio 6.3. S mikrobiološkog stajališta, razrijeđenu otopinu treba primijeniti odmah. Ukoliko razrjeđivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima, te ukoliko se lijek ne primijeni odmah, vrijeme i način čuvanja prije primjene je odgovornost korisnika i normalno ne smije biti duže od 24 sata pri 25°C. Nakon pripreme otopine mogu biti mutne. Ovo zamućenje se pripisuje vehikulumu i nije ga moguće odstraniti filtriranjem. Paclitaxel Cipla treba primjenjivati kroz infuzijsku cjevčicu s ugrađenim filterom s mikroporoznom membranom koja nije veća od 0,22 mikrona. Nakon simulirane primjene i.v. otopine kroz cjevčicu s 0,22 mikronskim filterom nije zabilježen značajan pad njene vrijednosti.

16

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

Prijavljeni su rijetki slučajevi precipitacije za vrijeme infuzije Paclitaxela Cipla, obično pred kraj 24-satne infuzije. Iako uzrok ove precipitacije nije razjašnjen, vjerojatno je povezan s prezasićenjem razrijeđene otopine. Za smanjenje rizika precipitacije, Paclitaxel Cipla treba primijeniti što je prije moguće nakon razrjeđivanja i izbjegavati prekomjerno protresanje i mućkanje. Setove za infuziju je prije primjene potrebno isprati 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida (u skladu s uputom za primjenu seta za infuziju). Tijekom infuzije treba redovito provjeravati izgled otopine, te zaustaviti infuziju ukoliko se pojavi precipitat. Kako bi se smanjilo izlaganje bolesnika DEHP / [di-(2-etilheksil)ftalat] / plastifikatoru, kojeg mogu oslobađati plastificirane PVC infuzijske vrećice, setovi ili drugi medicinski instrumenti, razrijeđene otopine Paclitaxela Cipla treba čuvati u bočicama koje ne sadržavaju PVC (od stakla ili polipropilena) ili u plastičnim vrećicama (od polipropilena ili poliolefina) i primjenjivati pomoću setova presvučenih polietilenom. Upotreba filtera (npr. IVEX-2®) koji objedinjuje kratku ulaznu cijev i/ili ispusnu plastificiranu PVC cijev nije rezultirala značajnim otpuštanjem DEHP-a. Uklanjanje Sav neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno propisima za zbrinjavanje opasnog medicinskog otpada. 7. Naziv i adresa nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet

Cipla Croatia d.o.o. Ulica grada Vukovara 284/C/3, 10 000 Zagreb

8. Klasa rješenja o odobrenju za stavljanje gotovog lijeka u promet

Paclitaxel Cipla 30 mg / 5 ml: UP/I-530-09/06-01/708 Paclitaxel Cipla 100 mg / 16,7 ml: UP/I-530-09/06-01/709 Paclitaxel Cipla 300 mg / 50 ml: UP/I-530-09/06-01/710

9. Datum prvog odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet/obnove odobrenja za

stavljanje gotovog lijeka u promet Datum prvog odobrenja za stavljanje lijeka u promet: UP/I-530-09/06-01/708: 19.09.2011./- UP/I-530-09/06-01/709: 19.09.2011./- UP/I-530-09/06-01/710: 19.09.2011./-

10. Datum revizije Sažetka opisa svojstava lijeka

Prosinac, 2014.

17

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O