Romatoid Artritte Eklem Hastalığının Patogenezi

GiriþRomatoid artrit en sýk görülen inflamatuar eklem

hastalýðý olarak, dünya nüfusunun %1'ini etkilemek-

tedir.(1) Romatoid artrit (RA) dünyanýn hemen her

bölgesinde görülmekle beraber, prevelansý toplum-

lar arasý farklýlýklar göstermektedir. A.B.D. ve

Kanada da kadýnlarda romatoid artrit prevalansý %1

civarýnda olup, erkeklerden 3-4 kat daha sýktýr.(2,3,4)

Literatürde Çin'in Kinmen adasýnda romatoid artrit

insidansý %0.3 iken, Arizona'daki Pima yerlilerinde

%5.3 gibi yüksek insidanslar da yayýnlanmýþtýr.(5) 847

Aborjin üzerinde yapýlan bir çalýþmada ise, hiç

romatoid artrit vakasý görülmemiþtir.(6) Merkez ve

Güney Avrupa da prevalans %0.5 ile %1 arasýnda

iken, Kuzey Avrupa'da daha yüksektir.(7,8) Ýsveç te

Goteborg' da 79 yaþýndaki popülasyonda romatoid

artrit prevalansý %10'dur.(9) Ýnsidans oranlarý her iki

cinste yaþla beraber artýþ göstermektedir. 35 yaþýn

altýndaki popülasyonda %0,3 iken, 65 yaþ üzerinde

%10' dur. Ancak yeni insidans çalýþmalarý son yýllar-

da bir düþüþ göstermektedir. Ýngiltere ve Gallerde

yapýlan bir nüfus çalýþmasýnda kadýnlarda yýllýk

romatoid artrit insidansý 1970 ile 1972 ve 1980 ile

1981 yýlllarý arasýnda her 1000 kiþi/yýla göre yýlda

3.3 olgudan 2.6 olguya düþmüþtür. Bu bulgular son

on yýl içerisinde kadýnlarda romatoid artrit insidan-

sýnýn azaldýðýný göstermektedir.(10)

1. Etiyoloji:Romatoid artrit etiyolojisi henüz tam olarak açýk-

lýða kavuþmuþ deðildir. Tek baþýna veya birlikte,

romatoid artrit etiyolojisinde rol oynayan birçok

mekanizma vardýr. Romatoid artrit için risk faktör-

lerini belirlerken çevresel ve genetik faktörler göz

önünde bulundurulmalýdýr. Sigara içimi romatoid

artrit etiyolojisinde rol oynayan kanýtlanabilmiþ tek

çevresel faktör olarak saptanmýþtýr.(11)

Hastalýk sürecinde etiyolojik faktörler çeþitli aþa-

malarda rol oynarlar. Bu faktörlerin sinovitin indük-

siyonu kadar premorbid dönemde de etkili olmalarý

muhtemeldir. Genetik olmayan faktörler büyük ihti-

malle artrit oluþumunu tetikleyen baþlangýç uyarýsýný

(artritojenik uyarý) yaparlar. Oysa genetik faktörler

hastalýðýn nihai görünüþünü belirler. Hastalýk kendi-

liðinden sýnýrlý, kronik veya eroziv olabilir. Romatoid

artritte genetik faktörlerin %15 oranýnda, genetik

olmayan faktörlerin ise %85 oranýnda etkili olduðu

tahmin edilmektedir.(12)

a. GenetikRomatoid artrit hastalýðýnýn oluþumunda birçok

genetik faktörün riski belirlediði düþünülmektedir.

Monozigotik ikizlerde romatoid artrit oluþmasýnýn

relatif riski, akrabalýk iliþkisi olmayanlara göre 12 ile

65 kat daha fazladýr. Oysa genlerinin %50 kadarýný

paylaþan dizigotik ikizlerde sadece 2-17 kat bir risk

artýmý söz konusudur. Bu fark romatoid artrit geliþi-

mindeki genetik temele iþaret etmektedir.(7,12)

Bugüne kadar risk faktörü olarak en iyi belirlen-

miþ olan gen HLA (Human Leukocyte Antigen -

Ýnsan Lökosit Antijeni)'dýr. HLA genleri immün sis-

temde antijenlerin T hücrelerine sunulmasý ve bu

hücrelerin aktivasyonlarýnda rol oynarlar. Ayrýca

matür olmayan T hücrelerinin Timustaki seleksi-

yonunu da düzenlerler. 1978 yýlýnda yapýlan bir

çalýþmada, HLA-DR ve romatoid artrit arasýnda bir

genetik baðlantý tespit edilmiþtir.(13) Bu çalýþmada

HLA-DR4 romatoid artrit hastalarýnda %70 oranýn-

da pozitif iken kontrol hasta grubunda %28 oranýn-

da pozitift olarak bulunmuþ ve sonuç olarak HLA-

DR4 pozitif kiþilerde romatoid artrit oluþumu için

relatif riskinin 4-5 kat belirtilmiþtir.(13) Ancak yeni

çalýþmalarda HLA ve romatoid artrit arasýndaki

iliþkinin hastalýðýn geliþiminden ya da diðer bir de-

yiþle sinovite olan yatkýnlýðýndan çok, hastalýðýn þid-

deti ve kronikliðe gidiþ eðilimi ile iliþkili olduðu gös-

terilmiþtir. Örneðin HLA DRB1 pozitif hastalarda

romatoid artritin daha ciddi bir formu olan Felty's

sendromu geliþme riski daha yüksektir.(14)

M. H. Özsoy, L. Altýnel, K. Baþarýr, A. T. Çavuþoðlu, V. E. Dinçel

2006 •• Cilt: 5 Sayý: 3-4 TOTBÝD (Türk Ortopedi ve Travmatoloji Birliði Derneði) Dergisi 101

Romatoid Artritte Eklem Hastalýðýnýn Patogenezi

M. Hakan Özsoy*, Levent Altýnel**, Kerem Baþarýr***, A. Turgay Çavuþoðlu*, V. Ercan Dinçel*

* S.B. Ankara Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi, 1. Ortopedi ve

Travmatoloji Kliniði, Ankara, Uzman Dr.

** Afyon Kocatepe Üniversitesi, Ortopedi ve Travmatoloji AD,

Afyonkarahisar, Yrd. Doç. Dr.

*** Hakkari Devlet Hastanesi, Ortopedi ve Travmatoloji Kl, Hakkari,

Uzman Dr.

b. Ýmmün Sistem (Baðýþýklýk Sistemi)Sinoviumun lenfositik infiltrasyonu, dolaþýmdaki

immün kompleksler (klasik romatoid faktör antikor-

larý gibi) ve lenfositlerin poliklonal aktivasyonlarý

immün sistemdeki anormal bir aktiviteye iþaret

ederler. T hücreleri, B hücreleri, makrofaj benzeri

hücreler, mast hücreleri ve endotelyal hücreler,

romatoid artritli hastanýn inflamatuvar sinoviasýnda

bulunur. T hücreleri, makrofaj ve makrofaj benzeri

hücreler olan antijen-sunan-hücrelerin yüzeylerinde

bulunan antijeni tanýrlar. (Resim 1)

T hücrelerinin romatoid artrit patogenezinde kri-

tik önemi vardýr. Romatoid artrit patogenezini açýk-

layan bir hipotezde; romatoid artritin antijenler

tarafýndan yürütülen ve T hücre baðýmlý bir hastalýk

olduðu ve inflamatuar olaylarýn CD4+ T

hücrelerinin sinoviyal dokudaki antijenleri tanýmalarý

sonucu baþlatýldýðý öne sürülmüþtür. Ancak farklý

romatoid artrit hastalarýnýn sinoviyalarýnda özel ve

ortak bir antijene rastlanmamýþtýr.(15) Baþka bir

hipotezde ise bir lenfoproliferasyonun anomalisi ile

periferik tolerans mekanizmasýnýn bozulmasý ve

sonuçta T hücre homeostazýndaki bozulmanýn

hastalýðý tetiklediði öne sürülmüþtür.(16) Buna göre

romatoid artrit hastalarýnda immün sistem, kendi

kendine aktivite kazanan fazla sayýda fonksiyone T

hücresi içermektedir. (Resim 2)

c. Enfeksiyöz Ajanlar Romatoid artritin olasý mikrobiyal patogenezi

için iki hipotez ortaya konmuþtur. Ýlkinde, enfeksiyöz

organizma hastalýðýn sadece erken evresinde mev-

cut olup daha sonra immün sistem tarafýndan

ortadan kaldýrýlmaktadýr. Ancak bir kez uyarýldýktan

sonra immün sistem cevabý artmakta ve eklem

içerisinde bulunan baþka "kendi" antijenlerine

yönelmektedir. Ýkinci hipotezde ise, eklem içerisin-

deki uzun süreli enfeksiyon doku hasarýna neden

olan kronik inflamasyona yol açmaktadýr.

Romatoid artrit geliþimini enfeksiyöz ajanlarýn

tetiklediði fikri uzun süre incelenmiþ ancak epi-

demiyolojik çalýþmalar sonucu enfeksiyonlarýn

romatoid artrit geliþiminde major bir rolü gösterile-

memiþtir.(17) Ancak sinoviyal dokudaki bakteriyel

DNA'nýn saptanmasýný saðlayan PCR (Polimeraz

Zincir Reaksiyonu) teknikleri, romatoid artritli hasta-

larýn sinovyal hücrelerinde yüksek oranda baþlýca

deri ve mukozal orijinli olmak üzere bakteriyel nük-

leotid dizilerinin bulunduðunu saptamýþtýr.(18)

Mycoplasma gurubu mikroorganizmalarý tespit

etmek için yapýlan DNA araþtýrmalarý ise negatif

sonuç vermiþ ve bu organizmalarýn romatoid artrit

etiyolojisinde rol oynadýðýna dair herhangi bir kanýt

bulunamamýþtýr.(19)

B-lenfositlerinin poliklonal bir aktivatörü olan

Epstein-Barr virüsü (EBV), romatoid artrit pato-

genezinde indirek olarak suçlanmýþtýr. RA hasta-

larýndan alýnan boðaz çalkalama suyunun

incelemelerinde yüksek oranda EBV içeriði bulun-

muþtur. Ayrýca kontrol hastalarý ile karþýlaþtýrmalý

olarak yapýlan kan incelemelerinde RA hastalarýnda,

virüs tarafýndan enfekte edilmiþ çok sayýda B-lenfo-

sit, EBV antijenlerine karþý geliþmiþ fazla miktarda

antikor ve anormal EBV-spesifik sitotoksik T hücre


TOTBÝD (Türk Ortopedi ve Travmatoloji Birliði Derneði) Dergisi 2006 •• Cilt: 5 Sayý: 3-4102

Resim 2: T hücresi ve RA arasýndaki iliþki.

Resim 1: T Hücre ile antijen sunan hücre arasýndaki iliþki.

yanýtý gözlenmiþtir.(20) Ayrýca romatoid artrit hasta-

larýnda T-hücrelerinin EBV ile enfekte B-hücrelerini

temizlenmesinde problem olduðu tespit edilmiþtir.

Yakýn dönemde yapýlmýþ olan bir çalýþmada, roma-

toid artrit hastalarýnda periferik kanda gerçek

zamanlý PCR'la yapýlan incelemede artmýþ EBV

yükünün olduðu saptanmýþtýr.(21)

Romatoid artritte parvovirüslerin rolü de aydýn-

latýlabilmiþ deðildir.(22, 23) Bazý çalýþmalarda erken RA

saptanan hastalarýn serumlarýnda yüksek serum

anti-parvovirus B19 seviyeleri gözlendiði ve bu

seviyelerin semptomlarýn baþlangýcýndan sonra 8 ay

kadar yüksek kaldýðý saptanmýþtýr. PCR incelemesi

ile de romatoid artrit hastalarýnýn %75'inde sinoviyal

dokuda B19 genleri tespit edilmiþtir.(22) Ancak baþka

bir çalýþmada; serum, sinoviyal sývýdan izole edilen

hücreler ve sinoviyal sývýda PCR uygulanmýþ ve

enzim immunoassay tekniði ile B19'a karþý antikor-

lar araþtýrýlmýþtýr. Erken dönem RA olan 65 hastada

sinoviyal sývýda parvoviral DNA bulunduðuna dair bir

kanýt elde edilememiþtir.(23) Bu nedenle RA pato-

genezinde parvovirus B19 un rolüne dair açýk bir

yorumda bulunulamamaktadýr.

Lentovirüsler, retrovirüslerin bir alt familyasý

olup, keçi ve koyunlarda deformite yapan artrit

nedenidirler. Bu enfeksiyonun patogenezinde,

virüsle enfekte monositlerin sinoviuma migrasyonu

ve sitokin üretimi sonucunda lenfosit birikimi

sonunda artrite neden olmasý vardýr. Bu virüs mono-

sitin içerisinde saklanýr ve saptanmadan baþka yer-

lere transfer olabilir. Lentoviral enfeksiyonlarýn

yayýlým ve devamlýlýðýný, kýsýtlanmýþ viral ekspresyon

mekanizmasý açýklamaktadýr.(24)

Sonuç olarak virüsler genetik olarak duyarlý kiþi-

lerde artriti tetikleyici görev yapabilirler. Etken olan

virüsün karakteri, lentovirüslere benzer þekilde ve

hücre içerisinde kýsýtlanmýþ ekspresyonu olan ve

organizmanýn savunma mekanizmalarýndan etkin

olarak saklanabilen yapýda olmalýdýr.

d. Cinsiyet, Yaþ ve Gebelik RA kadýnlarda baskýn olan kronik inflamatuar

hastalýklardan biridir. Kadýnlar erkeklerden 3 kat

daha fazla etkilenirler. Bu farkýn nedeni açýk deðildir

ancak kadýn hormonlarýnýn immün sistem üzerinde-

ki uyarýcý etkisine baðlý olduðu düþünülmektedir.(25)

Gebelik ve oral-kontraseptiflerin romatoid artirt

geliþimde koruyucu etkisi vardýr.(26) Silman ve

ark.'larý hastalýðýn baþladýðý dönemleri incelemiþ

olup, gebelik sýrasýnda baþlangýç insidansýnda azal-

ma ve doðum sonrasý ilk 3 ayda ise artma tespit

etmiþlerdir.(27) Bu bulgular romatoid artritli hastalar-

da gebelik sýrasýnda semptomlarda baskýlanma ve

doðum sonrasý dönemde artýþla uyumludur.(25, 28)

Duyarlý kadýnlarda ilk gebelikten sonra gözlenen art-

mýþ risk hormonal deðiþimlere veya fetusun pater-

nal HLA antijenlerine baðlý olabilir.(27) Doðum son-

rasýndaki artmýþ risk, emzirme döneminde artmýþ

olan prolaktin hormonunun etkisi ile de açýklan-

maktadýr.(29, 25) Bu durum proinflamatuar bir hormon

olan prolaktinin artmýþ seviyesine veya prolaktine

karþý artmýþ yanýta baðlý olabileceði düþünülmekte-

dir.(29)

Çocuk sahibi olmamanýn (nulliparite) romatoid

artrit için risk faktörü olduðu gösterilmiþtir.(4) Çocuk

sahibi olmayan ve oral kontraseptif kullanmayan

kadýnlarýn, doðum yapmýþ ve oral kontraseptif kul-

lanan kadýnlara göre romatoid artrit için dört kat art-

mýþ risk taþýdýklarý saptanmýþtýr. Bu nedenle östrojen

içeren oral kontraseptifler hastalýðýn baþlangýcýný

yada seyrini etkilemekte ve bu durum da östrojen

hormonun hastalýk patogenezinde rolü olduðunu

düþündürmektedir.(25)

Üreme faktörleri ile hormon tedavisinin romatoid

artritle iliþkisini inceleyen prospektif kohort çalýþma-

da 55 ve 69 yaþlarý arasýndaki 31.336 kadýnda; son

gebelik yaþý ve menapoz yaþýnýn RA ile ters korelas-

yon gösterdiði, buna karþýn geçirilmiþ polikistik over

hastalýðý, endometriosis ve hormon replasman

tedavisinin RA ile pozitif korelasyon gösterdiði sap-

tanmýþtýr.(30) Bu çalýþmada yaþlý kadýnlarda üreme

parametreleri ile RA arasýnda istatistiksel olarak

anlamlý iliþki bulunmuþtur. Polikistik over sendromu

ile RA arasýnda bulunan iliþki, endokrin-immün

aktivite ile RA geliþiminin iliþkisine iþaret etmekte-

dir.(30)

Ancak bir baþka çalýþmada romatoid artritli

hastalarda oral kontraseptif kullanýmýnýn ve gebe-

liðin etkisi, radyolojik kötüleþme ve fonksiyonel

kýsýtlýlýk açýsýndan, ACR kriterlerine göre yeni RA

tanýsý alan 132 kadýn hasta 12 yýl boyunca takip edi-

lerek ortaya konmuþtur. Her ne kadar çoklu gebeliði

olan hastalarda ve uzun dönem oral-kontraseptif

kullananlarda daha az radyolojik eklem hasarý, daha

iyi fonksiyonel seviye gözlenmiþ olsa da, oral-kon-

traseptif kullanýmý ve gebeliðin uzun dönemde RA

sonucunu istatistiksel olarak anlamlý þekilde etki-

lemediði tespit edilmiþtir.(31)



2. Eklem Hastalýðýnýn Patogenezi

a. Sinovyal PatolojiRomatoid artrit kronik poliartiküler sinovit, kýkýr-

dak ve kemikte ilerleyici erozyon ile karakterizedir.

Fibroblast benzeri sinovistler ve sinoviyal makrofaj-

lar kýkýrdak ve kemik hasarýnýn çoðundan sorum-

ludur. Her iki hücre popülasyonu matriks metallo-

proteinazlar (MMP), IL-1 (Ýnterlökin-1), TNF-α(Tümör Nekroz Faktörü-α) ve cathepsin gibi roma-

toid artrit patogenezinde önemli rol alan doku

yýkýmýna neden olacak enzimleri üretebilirler.(32)

Sinovyumun en önemli fonksiyonu, eklem kýkýr-

daðýnýn beslenmesini saðlayan ve eklemin sürtün-

mesiz hareketi için kayganlaþtýrýcý olan sinovial sývýyý

salgýlamaktýr. Sinovyanýn iki hücre katmaný vardýr. Ýç

hücre dizisi "intimal lining" olarak adlandýrýlýr, gevþek

organize olmuþtur ve avaskülerdir. Sinoviyal sývýnýn

üretiminden sorumludur. Ýç hücre dizisinde iki temel

hücre tipi mevcuttur. Tip A hücreler "makrofaj ben-

zeri" hücrelerdir ve kemik iliðinden köken alýrlar.

Fagositoz, antijen sunumu, sitokinler, büyüme fak-

törleri ve inhibitörlerinin sentezi ve sekresyonu,

birçok inflamatuar mediatörün ve doku yýkýmýna

neden olan enzimlerin üretimi gibi çok sayýda

fonksiyonel karakteristikleri vardýr. Romatoid artritte

makrofajlar intimal, subintimal tabakalarda ve kýkýr-

dak pannus birleþiminde birikirler.(32) Baþlýca IL-1 ve

TNF-α salgýlarlar. Ayrýca yeni kan damarlarýnýn

oluþumunda (neoangiogenez) önemli rol oynarlar.

Yeni kan damarlarý kýkýrdak ve kemiðe komþu daha

derin alanlara girdikçe yýkýma neden olan maddeler

daha fazla hasar oluþtururlar. Diðer hücre tipi Tip Bhücreler olup, mezenkimal kökenden gelirler ve

"fibroblast benzeri" morfolojileri vardýr. Granüllü

(rough) endoplazmik retikulum ve ribozom dizileri

gibi belirgin salgýlayýcý elemanlarý vardýr. Hyaluronik

asit sentezinde rol oynayan Uridin difosfoglukoz

dehidrogenaz (UDPGD) üretimini yaparlar.

Sitokinler, MMP'ler ve araþidonik asit metabolitleri

gibi birçok imflamatuar ve yýkým mediatörlerini sen-

tezleme kapasiteleri vardýr. Kýkýrdak ve kemik

yýkýmýnda birincil etkin rol oynayan hücrelerdir.

Ýkinci hücre katmaný dýþ hücre tabakasý olup,

"sublining" olarak adlandýrýlýr göreceli olarak

aselülerdir ve kan damarlarý ve fibroblastlar içeririler.

Sinoviyal yüzeyin altýnda zengin bir mikrovasküler

damar aðý mevcuttur. Ýntimal hücrelerin hemen

yakýnýnda kapiller damarlar mevcuttur. Bu kapiller

damarlar çocuklarýn sinoviyalarýnda belirgin olup

yaþla beraber sayýlarý azalýr ve doku fibrotik bir hal

alýr.

a- 1. Kronik Ýnflamatuar Artritte Sinovya

Romatoid artritte sinovyal doku ödem, çok sayý-

da katlantýlar ve villuslar nedeniyle kalýnlaþmýþtýr.

Hastalýðýn erken safahsýnda doku ödemi, yeni kan

damarý yapýmý ve intimal hücrelerin hiperplazisi

görülür. Kronik fazda ise intimal hücre hiperplazisi

daha belirgin hale gelir ve on sýra hücreden daha

kalýn diziler oluþturur. Bu hiperplazi Tip B hücrelerin

lokal olarak çoðalmasýna ve makrofaj benzeri Tip A

hücrelerinin kemik iliðinden migrasyonuna baðlýdýr.

Kronik inflamatuar hücrelerin infiltrasyonuna

baðlý olarak sublining yani dýþ hücre sýrasý hiper-

palzisi de belirgindir. Bu tabakada T lenfositler

(çoðunluðu CD4+), B-lenfositler, makrofajlar ve

plazma hücreleri birikir. Bu evrede artmýþ kan

damarlarý gözlenir. Ancak bu bulgular romatoid

artrit için spesifik deðildir ve bu nedenle sinovyal

biyopsi romatoid artrit hastalýðýnýn tanýsýnda yer

almaz.(33)

a-2. Pannus

Eklem kýkýrdaðý, subkondral kemiði sinoviyal

invazyondan ve sinoviya tarafýndan salgýlanan bir

takým inflamatuar maddelerin yýkýcý etkilerinden

koruyan bir bariyer olarak görev yapar. Eklem kýkýr-

daðý ve sinoviyum arasýnda yer alan "çýplak alanlar"

hipertrofik sinoviyumun yýkýcý etkilerinden koruna-

maz. (Þekil 3) Romatoid sinovyumun kýkýrdaðý,

kemiði ve baðlarý erozyona uðratan invaziv kýsmýna

"pannus" denir. (Þekil 4) Kýkýrdak-pannus

bileþkesinde, fibroblast benzeri sinovistler ve makro-

fajlar kýkýrdaðý penetre eden dokuda kümeleþirler.

Sinoviyal doku tarafýndan salgýlanan yýkýcý enzimler

ve pannus kýkýrdak hasarýna neden olur. Bu enzim-

ler fibroblast benzeri Tip B hücreler tarafýndan sal-

gýlanan metalloproteinazlar (kolajenaz -1, kolajenaz

-2, stromelysin), ve makrofaj benzeri (Tip A) ve

fibroblast benzeri (Tip B) hücreler tarafýndan sentez-

lenen serin, sistin (katepsin-B) proteazlardýr.(34)

Pannustaki sitokinler IL-1, IL-6, ve TNF-α olup,

pannositlerin (fibroblast benzeri sinoviyal hücre)

çoðalmasýna, kondrosit matriks üretiminin azal-

masýna ve metalloproteinaz üretiminin artýþýna

neden olur. Polimorfonükleer hücreleri ortama

çeken (chemoattractant) IL-8 veya T-hücre aktivas-



yonu yapan IL-15 gibi diðer sitokinler, enflamatuar

cevabýn oluþmasýnda etkili olurlar. Romatoid artritte

proteinazlar ve inhibitörleri arasýndaki denge eklem

yýkýmýna neden olan proteinazlar lehine bozulmuþ-

tur.(35)

MMP'lerin kýkýrdak ve kemiðin matriks yapýsýný

yýkma özellikleri vardýr. Enflamatuar pannus kap-

süler sýnýra dayandýðýnda komþu kýkýrdak ve kemik-

te invazyon meydana gelir. Bu durum radyolojik

incelemede, romatoid artrit için tipik olan marjinal

erozyon þeklinde görülür. Sitokinler, nitrik oksit ve

prostaglandinler gibi enflamatuar maddelerin etki-

leri sonucu eklem kýkýrdaðýnda incelme görülür.

(Þekil 5)

b. Kemik PatolojisiKemik döngüsü, kemik yapan (osteoblastlar) ve

yýkan (osteoklastlar) hücreler arasýndaki dengeye

baðlýdýr. Osteoblastlar farklýlaþmamýþ mezenkimal

hücrelerden köken alýrlar. Parathormon (PTH), 1-

25-DH Vit D, glukokortikoidler, prostaglandinler ve

östrojen için reseptörlere sahiptirler. Tip 1 kollajen

ve osteokalsin üretirler. Kalistonin tarafýndan inhibe

edilirler. Osteoblastlar yeni oluþmuþ osteoid tarafýn-

dan çevrelendiklerinde osteosit halini alýrlar, kemik

yüzeyinde bulunan aktif hücreler de istirahat halin-

deki hücrelerle yer deðiþtirirler. Osteositler eriþkin

iskelet hücrelerinin 90% kadarýný oluþtururlar ve

kemik stoðunun korunmasýný saðlarlar. Ayrýca

ekstrasellüler kalsiyum ve fosfor düzeylerinin korun-

masýna yardýmcý olurlar. Kalsitonin tarafýndan

uyarýlýp, PTH tarafýnda inhibe edilirler. Osteoklastlar

hematopoetik dokudan köken alýrlar. Pürüzlü yüzey-

leri kemik rezorpsiyonu için önemli role sahiptir.

"Ýntegrin" adý verilen tutunma proteini aracýlýðýyla

kemik yüzeylere tutunurlar. Organik matriksi

proteolitik sindirim ile yýkarlar (sistein proteinaz,

katepsin K) ve hidroksiapatit kristallerinin çözünür-

lüðünü arttýrmak için hidrojen iyonlarý açýða çýkarýr-

lar. Bu fonksiyon kalsitonin tarafýndan direk olarak

regüle edilir. Kemikteki rezorptif ve sentetik olaylar

sitokinler ve hormanlar tarafýndan hassas bir þekilde

düzenlenir.

Romatoid artritte enflamasyon, enflamatuar

sitokinler aracýlýðýyla osteoklastik kemik yýkýmýný art-

týrýr. Enflamasyon osteoklastlarýn periferik kandan

gelmelerini, maturasyon hýzlarýný ve aktivite

seviyeleriný arttýrýr. Osteoklastik farklýlaþma için etkili

olan faktörlerden, Reseptör-Aktivatör Nükleer fak-

tör-B Ligand (RANKL), IL-1, ve TNF-α romatoid

sinoviyumda bulunmuþtur.(37) RANKL osteoklastik

farklýlaþmada önemli role sahiptir. IL-1 ve TNF-α,

RANKL üretimini artýrýrlar.

Romatoid sinovyumda fibroblastlar ve aktif T

hücreleri, RANKL sentezlerler ve bu þekilde osteo-



Þekil 3: El bileði ve el kemiklerinde

"çýplak alanlar"(36)

Þekil 4: RA'da diz ekleminde femoral kondillere invaze olmuþ pannus

görülmekte (beyaz oklar).

Þekil 5: IL-1 ve TNF-α' nýn romatoid artrit patogenezindeki rolü.(32)

klast migrasyonunu ve aktivitesini arttýrýrlar. IL-1

osteoklastlarýn aktivasyonunu ve TNF-α erken

osteoklast öncüllerinin farklýlaþmasýný uyarýr.

Makrofaj koloni uyarýcý faktör (M-CSF) osteoklast

çoðalmasý ve farklýlaþmasýnda önemlidir.(38) IL-1 ve

TNF- α osteoklast çoðalmasý ve farklýlaþmasýnda

önemlidir ve her ikisi faktör de osteoblast apopi-

tozunu artýrarak yeni kemik yapýmýný engellerler.(39)

RA'da bu inflamatuar sitokinler sinoviumda,

sinoviyal sývýda ve sistemik dolaþýmda artarak

rezorpsiyonun artmasý ve kemik yapýmýnýn azalmasý

sonucunda lokal ve sistemik kemik kaybýna yol

açarlar. (Þekil 6) Romatoid artritteki azalmýþ yeni

kemik yapýmý olmasý, subkondral skleroz ve ostofit

oluþumu gibi aþýrý kemik yapýmýyla giden osteoar-

tritten ayrýmýnda önemlidir.

Fokal ve sistemik kemik kaybý romatoid artritin

morbiditesine katkýda bulunur. Fokal erozyonlar

eklemlerin iki farklý kýsmýnda görülür. Bunlar eklem

kenarlarý ve subkondral kemiktir. Pannus marjinal

erozyonlarýn oluþumundan direk olarak sorumludur.

Pannus kemik iliðine de geçebilir ve burada infla-

matuar maddeler subkondral kemikte rezorpsiyona

neden olacak osteoklastik aktivasyona yol açarlar.

Subkondral kemik eklem kýkýrdaðýna mekanik

destek saðlar. Subkondral kemikteki mekanik yeter-

sizlik sinoviyal eklemlerde çökme ve deformiteye

neden olur. Bu da kýkýrdak kaybýný hýzlandýrýr. Eklem

kýkýrdaðý kenarýndaki kemik kaybý damarlanmada

artýþa, pannusun direk invazyonuna ve inflamatuar

moleküllerin eklem içinde veya çevresinde dolaþýmý-

na baðlýdýr.(40) Sistemik kemik kaybý inflamatuvar

olay sonucu üretilen sitokinlere baðlýdýr ve fonksiyo-

nel yetersizliðe baðlý olarak azalmýþ mobiliteye

neden olurlar.(41,42) Metotreksat ve steroidler gibi bazý

ilaçlar da yaygýn kemik kaybýna neden olurlar.

c. Tendon ve Bað PatolojisiProliferatif sinovit, tendonlarý infiltre eder,

nodüller oluþturur, yapýsal özelliklerini deðiþtirir,

fonksiyon bozukluðuna ve bazen de spontan rüptür-

lere neden olur. Romatoid artritli hastalarýn %50

kadarýnda el ve el bileði tendonlarýný çevreleyen

tenosinoviyal dokularda çoðalma görülür. Tendon

tutulumu olan hastalarýn yarýsýnda tenosinovyum

tendona invaze olur ve bu invazyon rüptüre neden

olur.(43)

Romatoid artritte tendon tutulumunun üç

mekanizmasý vardýr. Ýlk mekanizmada tendonun

inflamatuar hücreler tarafýndan infiltrasyonu veya

pretendinöz inflamatuar hücreler tarafýndan salýnan

yýkýcý enzimlerin tendon matriks organizasyonun

bozulmasý ve orijinal matriksin skar dokusu ile yer

deðiþtirmesidir. Bu enzimatik aktivitenin baþlýca

romatoid sinoviyumda üretilen kollajenolitik matriks

metlloproteinazlarla (MMP-1 [kolajenaz -1] ve MMP-

13 [kolajenaz -3]) iliþkili olduðu düþünülmektedir.(44)

Ýkinci mekanizmada hipervasküler ve inflame

sinovyum tendon yüzeyine doðru büyür ve orijinal

yoðun matriksin yerini alýr. Tendon matriksinde yýký-

ma ve zayýflamaya neden olur. Üçüncü mekanizma-

da tendon boyunca mevcut olan kemik çýkýntýlar

mekanik yýkýma neden olurlar ve aþýrý eklem yýkýmý

sonrasý tendon dislokasyonlarý görülebilir.(43) Klinik

serilerde Hagena ve ark, diz eklem replasmaný son-

rasý kesilen arka çapraz baðý (AÇB) biyomekanik

olarak test etmiþlerdir. Romratoid artritli hastalarda

AÇB'yi koparmak için gerekli kuvvetin normal dizler-

den 6 kat daha az olduðunu göstermiþlerdir.(45)

Neurath, elektronmikroskopik olarak kollajen

ultrayapýsýnýn RA'lý hastalarda bozulduðunu göster-

miþtir.(46)

Romatoid sinovitte eklem yan baðlarý da etkilen-

miþtir. Ancak diz eklem kapsülü içindeki inflamatuar

olaylardan direkt etkilenmezler, çünkü eklem dýþý

yapýlardýr. RA'da, proliferatif sinovit ligamentöz

yapýlarý gerer ve bu da uzamaya ve sonunda kop-

maya neden olabilir.(47) Bu ligamentöz gevþeme

eklem stabilitesini azaltýr ve progresif eklem defor-

mitesine neden olan erken faktörlerden biridir.(48)

d. Kýkýrdak Patolojisi Romatoid artritteki fonksiyon kaybý, kronik

infalamatuar olayýn neden olduðu eklem kýkýrdaðýn-

daki geri dönüþsüz hasarýn sonucudur. Kýkýrdak

erozyonu, kýkýrdak ile sinovyum birleþme yüzünde



Þekil 6: RA'da kemik kaybý mekanizmasý.

bulunan "çýplak alandan" baþlar (Þekil 3). Eklem

kýkýrdaðýnýn yapýsýnda eklemin tensil gücü ve yük

taþýma kapasitesinde sorumlu olan ve temelde tip II

kollajen ile proteoglikanlardan meydana gelen

hücre dýþý matriks bulunmaktadýr. Matriks içerisinde

yer alan kondrosit hücrelerinin fonksiyonu,

ekstraselüler yapýyý sentezlemek ve yýkmaktýr.

Normal koþullarda matriksin sentezi ve yýkýmý

sitokinler ve büyüme faktörleri tarafýndan bir

dengede tutulur. Romatoid artritte ise bu denge

yýkým lehine bozulmuþtur ve IL-1 ile TNF-α bu

yýkýmda baþrolü oynarlar.(35) (Þekil 7)

Romatoid artritte IL-1 ve TNF-α pannusta bulu-

nan sinovyal fibroblastý yýkýcý enzimler üretmesi için

uyarýrlar.(49) Ayrýca kondrositleri de aktive ederek

yýkýcý enzimler salmalarýný saðlarlar. MMP'ler (kollaje-

naz, jelatinaz ve stromelisin) kýkýrdak yýkýmýnda rol

alan en önemli yýkýcý enzimlerdir.(50) Kolajenaz-1

(MMP-1) tip II kollajenin üçlü heliks yapýsýný bozar.

Stromelizin proteoglikanlarý yýkar ve latent kollaje-

nazlarý aktive eder. Oysa jelatinazlar kollajenazlar

tarafýndan ayrýlmýþ olan kollajen yapýsýný yýkarlar.

MMP'lere ek olarak, kondorsitlerden IL-1, nitrik oksit

(NO) ve prostaglandin E2 (PGE2) yapýmýný uyarýr.

IL-1 ayný anda baþlýca tip II kollajen olmak üzere

diðer kollajen yapýlarý ve büyük proteoglikan

moleküllerinin de (accrecan) yapýmýný azaltýr. IL-6

varlýðýnýn IL-1'in proteoglikan sentezini azaltmasý

için gerekli olduðu gösterilmiþtir ve bu da IL-6'nýn

kýkýrdak yýkýmýnda bir ko-faktör olarak rol oynadýðý-

na iþaret etmektedir.(51)

Artritteki kýkýrdak hasarý temel olarak yüzeyel

katlarda görülür. Yüzeyel katlardaki kondrositler IL-

1'e, derin katlarda bulunanlardan daha duyarlýdýrlar.

Bu hücreler ayný zamanda IL-1 reseptörlerine artmýþ

afinite gösterirler.(52)

Sonuç olarak RA'daki eklem hasarý sinovyal inti-

mal tabakanýn komþu kýkýrdak ve kemiðe invazyon

yapan pannus oluþturmak için çoðalmasý sonucun-

da meydana gelir. Pannustaki temel hücreler fibro-

blast benzeri sinovitler ve makrofajlardýr. Fibroblast

benzeri tip B sinovisitler MMP'ler, sitokinler ve araþi-

donik asit metabolitleri gibi inflamatuar ve yýkýcý

enzimler üretirler.(53) Bunlar kýkýrdak ve kemik

yýkýmýnda etkili olan temel hücrelerdir. Makrofajlar

IL-1 ve TNF-α üreterek patolojik döngüyü hýz-

landýrýrlar, yeni kan damarlarý oluþumunu artýrarak

çoðalan pannusun daha derine inmesini saðlar-

lar.(54,55)

3. Klinik Özellikler Romatoid artritli hastalarýn deðerlendirilmesinde

ayrýntýlý öykü ve fizik muayene en önemli muayene

bölümleridir. Hastalýðýn baþlangýcý sýklýkla sinsidir.

Eklem veya sistemik þikayetler baþlangýç semptom-

larý olabilir. Sistemik ve spesifik olmayan bulgular

yorgunluk, yaygýn ekstremite aðrýsý, düþük dereceli

ateþ ve zayýflýktýr. Öncelikle bir eklem tutulur ve

sonra diðerleri onu takip eder. Sabah sertliði, uyku

sýrasýnda eklem içinde ödem sývýsýnýn birikmesi

sonucudur. Lenfatik ve vasküler sistem ödem

sývýsýný sýklýkla bir saat içerisinde toplar, böylece

ödem ve sertlik azalýr.

Aðrýnýn karakteristiði romatoid artritli hastalarýn

saptanmasýna önemli bir deðere sahiptir. Aðrý sýklýk-

la sabahlarý ve uzun istirahatten sonra fazla olup,

önemli derecede eklem sertliðiyle beraberdir

(genelde bir saatten fazla süren). Aksine mekanik

aðrýya sertlik ya eþlik etmez ya da çok azdýr. Yine

mekanik aðrý aktivite ile artar, istirahat ile azalýr.

Romatoid artritteki aðrý ise aktivite ile azalýr ve uzun

istirahatler sýrasýnda ayný kalýr.

Aþaðýdaki altý kriterden dördünün bulunmasý

halinde romatoid artrit tanýsý konulabilir. Birden

dörde kadar olan kriterler en az 6 hafta kadar mev-

cut olmalýdýr. (Tablo 1)

RA hastalarýndaki majör bulgular þiþlik ve has-

sasiyettir. Lokal ýsý artýþý olabilir, ancak eritem sýk bir

bulgu deðildir. Eðer eritem ve ýsý artýþý bir arada

bulunuyorsa romatoid artrit yerine septik artrit ve

gut ayýrýcý tanýda düþünülmelidir. Eklem tutulumu

sýklýkla simetriktir. Ýlk tutulan eklemler metakarpo-

falangeal, interfalangeal ve el bileði eklemleridir.



Þekil 7: RA'da T lenfosit ile kýkýrdak yýkýmý arasýndaki iliþki.

Daha büyük eklemler sýklýkla hastalýðýn ileri

safhalarýnda tutulurlar. Dirsek, omuz, diz ve ayak

bileði eklemleri en sýk tutulan büyük eklemlerdendir.

Ancak kalça ve sakroiliak eklemler sýklýkla etkilen-

mezler ve spinal tutulum servikal bölge ile sýklýkla

sýnýrlýdýr. Eklemlerde þiþlik, pasif hareket sýrasýnda

hassasiyet ve aðrý saptandýðýnda aktif inflamasyon

düþünülür.

Kas atrofisi artrite eþlik eden önemli diðer bir

bulgudur. Ýnflamasyonun þiddeti kas atrofisi ile

doðru orantýlý deðildir. Atrofi eklem aðrýsýna sekon-

der olarak ekstremitenin kullanýlmamasý sonucu

geliþmektedir.

Eklem ve eklem dýþý patolojiler ile ilaçlar roma-

toid hastanýn fonksiyonunu etkiler. Romatoid artritli

hastalarýn fonksiyonel durumu, Amerikan

Romatizma Birliðinin (ARA) fonksiyonel sýnýflama

kriterlerine göre belirlenir. Bu sýnýflamada kendi

kendine bakým, iþ (iþ, okul, ev iþleri) ve iþ dýþý

faaliyetlerin deðerlendirilmesini içerir.(57) (Tablo 2)

4. Görüntüleme Romatoid artrit apendiküler iskeletin simetrik

poliartiküler hastalýðýdýr. Aksiyel iskeleti servikal

omurga dýþýnda tutmaz. Romatoid artritli hastalarýn

radyolojik incelemesi hastalýðýn tanýsý, takibi,

tedaviye cevabý ve cerrahinin gerekliliðinin deðer-

lendirilmesinde önemlidir.(56, 57)

Direkt grafilerdeki yumuþak doku anormallikleri,

inflamasyon, þiþlik, yumuþak doku planlarýnýn kaybý

ve eklem efüzyonu þeklindedir. Genel veya periar-

tiküler osteopeni görülebilir.(41) Eklem yýkýmýnýn bul-

gularý; osseöz erozyonlar, eklem aralýðýnýn daral-

masý, ankiloz ve dizilim bozukluðudur. Erozyon kor-

tikal kemik kaybýna iþaret eder ve sinovyumun

kemiðe yaklaþtýðý ve de kýkýrdaðýn olmadýðý çýplak

alanlardan baþlar.(36) Bu marjinal erozyonlar zamanla

subkondral kemiðin altýna doðru ilerler. Erozyonlarýn

radyolojik bulgularý, hemen hemen 5 yýldan uzun

süreli takibi olan her hastada görülür ve erozyonda-

ki ilerleme de 20 yýla kadar sürer.(59, 60) Baþlangýçtaki

yýkým deðiþiklikleri temel olarak elin küçük eklem-

lerinde görülür, bunu dizler, kalçalar, servikal omur-

ga, omuzlar ve dirsekler azalan bir sýrayla takip eder-

ler.(61) Elde en sýk ikinci ve dördüncü MP (metakarpo-

falanjeal) eklemler tutulur, bunu PIP (proksimal

interfalanjeal) eklemler takip eder. DIP (distal inter-

falanjeal) eklemler romatoid artritte sýklýkla etkilen-

mez. Subluksasyonlar ve dislokasyonlar el ve ayak-

larda MP eklemlerde romatoid artrit tutulumunda

sýk görülen bulgulardýr.

Dizler romatoid artritli hastalarýn %90'ýnda tutul-

muþtur.(62) Dizin deðerlendirmesi ayakta basarak AP

ve yatarak fleksiyonda yan grafi ile yapýlmalýdýr.

Dizlerin bilateral ve simetrik tutulumu sýklýkla her üç

RA Tanýmý Ýçin ARA Kriterleri(56)

1. Sabah sertliði (en az 1 saat)

2. Üç veya fazla eklemde yumuþak doku þiþliði ve sývý ile karak-

terize artrit

3. El eklem artriti (el bileði, MCP veya PIP eklemlerinden en az

birinde tutulum)

4. Simetrik artrit (vücudun her iki tarafýnda ayný anda ve eklem-

lerde görülen þiþlik)

5. Romatoid subkutan nodüller

6. Pozitif romatoid faktör

7. Romatoid artrit için tipik radyolojik deðiþiklikler



Tablo 1: RA Tanýmý Ýçin ARA (Amerikan Romatizma Birliði)

Kriterleri.

Tablo 2: RA hastasýnýn fonksiyonel deðerlendirilmesi (ARA

kriterleri)(57)

Sýnýf Fonksiyonel kriterler

IGünlük aktivitelerin tamamýnýn yapýlabilmesi (kendi

kendine bakým, iþ ve iþ dýþý)

II Kendi kendine bakým ve iþ aktivitelerinin yapýlabilmesi

ancak iþ dýþý kýsýtlanma

III Kendi kendine bakým yapabilme ancak iþ ve iþ dýþý

faaliyetlerde kýsýtlama

IV Kendi kendine bakým, iþ ve iþ dýþý faaliyetlerde kýsýtlama

Þekil 8: RA'da el ve el

bilek AP grafisi. El bilek

ankilozu ve MP ve PIP

eklemlerdeki tutulum

görülmekte.

kompartmanýn yýkýmý ile beraber görülür.

Osteoartritte görülen yeni kemik oluþumlarý,

deðiþimler sero pozitif RA hastalarýnda -ciddi kýkýr-

dak kaybýna raðmen- görülmez. Bu bulgu romatoid

artritin osteoartritten ayrýlmasýna yardýmcý olur.

Marjinal kemik erozyonlarý ve kemik içi kistler

romatoid artritte sýklýkla görülür.(63)

RA'da Steinbrocker'in radyolojik sýnýflamasý

halen kullanýlmaktadýr ve bu sýnýflama hastalýðý dört

safhada inceler:(64) (Tablo 3)

Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) etkile-

nen yapý üzerinde daha ayrýntýlý bilgi edinmek için

kullanýlabilir. MRG kemiksel erozyonlar, inflame

sinovyum, tenosinovit ve kýkýrdaktaki erken

deðiþimleri saptayabilir. MRG'nin erken eroziv

deðþimlerin saptanmasýnda klasik röntgenlere

üstün olduðu gösterilmiþtir.(65,66)

Yazýþma Adresi:Op. Dr. M. Hakan Özsoy

S.B. Ankara Eðitim ve Araþtýrma

Hastanesi, 1. Ortopedi ve Travmatoloji

Kliniði, 06340, Ulucanlar, Ankara

E-posta: [email protected]

Kaynaklar1. Symmons DP. Epidemiology of rheumatoid arthritis: deter-

minants of onset, persistence and outcome. Best Pract Res

Clin Rheumatol 2002,16(5):707-22.

2. Boyer GS, Lanier AP, Templin DW. Prevalence rates of

spondyloarthropathies, rheumatoid arthritis, and other rheu-

matic disorders in an Alaskan Inupiat Eskimo population. J

Rheumatol 1988, 15(4):678-83

3. Hochberg MC. Adult and juvenile rheumatoid arthritis:

Current epidemiologic concepts. Epidemiol Rev 1981, 3:27-

44.

4. Spector TD. Rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am

1990, 16(3):513-37.

5. Beasley RP, Bennett PH, Lin CC. Low prevalence of rheuma-

toid arthritis in Chinese. Prevalence survey in a rural commu-

nity. J Rheumatol 1983, (10 Suppl):11-5

6. Minaur N, Sawyers S, Parker J, Darmawan J. Rheumatic dis-

ease in an Australian 7-6-Aboriginal comminuty in North

Queensland, Australia. A WHO-ILAR COPCORD study. J

Rheumatol 2004,31(5):965-72.

7. MacGregor AJ, Snieder H, Rigby AS, et al. Characterizing the

quantitative genetic contribution to rheumatoid arthritis

using data from twins. Arthritis Rheum 2000, 43(1):30-7.

8. Steinbrocker O, Traeger CH, Batterman RC. Therapeutic cri-

teria in rheumatoid arthritis. JAMA 1949,140;659-62.

9. Bergstrom G, Bjelle A, Sorensen LB, Sundh V, Svanborg A.

Prevalence of rheumatoid arthritis, osteoarthritis, chondro-

calcinosis and gouty arthritis at age 79. J Rheumatol 1986,

13(3):527-34.

10. Hochberg MC. Changes in the incidence and prevalence of

rheumatoid arthritis in England and Wales, 1970-1982.

Semin Arthritis Rheum 1990, 19(5):294-302.

11. Criswell LA, Merlino LA, Cerhan JR, et al. Cigarette smoking

and the risk of rheumatoid arthritis among postmenopausal

women: results from the Iowa Women's Health Study. Am J

Medicine 2002,112:465-71.

12. Huizinga TW. Genetics in rheumatoid arthritis. Best Pract

Res Clin Rheumatol 2003, 17(5):703-16.

13. Stastny P. Association of the B-cell alloantigen DRw4 with

rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1978, 298(16):869-71

14. Siman AJ, Pearson JE. Epidemiology and genetics in

rheumatoid arthritis. Arthritis Res 2002, 4(suppl 3):265-72.

15. Weyand CM. New insights into the pathogenesis of rheuma-

toid arthritis. Rheumatology 2000, 39(suppl 1):3-8

16. Goronzy JJ, Zettl A, Weyand CM. T cell receptor repertoire in

rheumatoid arthritis. Int Rev Immunol 1998, 17:339-63.

17. Inman RD. Infectious etiology of rheumatoid arthritis.

Rheum Dis Clin North Am 1991, 17(4):859-70.

18. Van Der Heijde IM, Wilbrink B, Tchetverikov I, et al. Presence

of bacterial and bacterial proteoglycans in the joints of

patients with rheumatoid arthritis and other arthritides.

Arthritis Rheum 1998, 41; S162

19. Hoffman RW, O'Sullivan FX, Schafermeyer KR, et al.

Mycoplasma infection and rheumatoid arthritis: Analysis of

their relationship using immunobloting and ultrasensitive

PCR detection method. Arthritis Rheum 1997, 40:1219

20. Depper JM, Zvaifer NJ. Epstein-Barr virus: Is relationship to

the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum

1981, 24(6):755-61.

21. Balandraud N, Meynard JB, Auger I, Sovran H, et al.

Epstein-Barr virus load in the peripheral polymerase chain

reaction. Arthritis Rheum 2003,48(5):1223-8

22. Cohen BJ, Buckley MM, Clewley JP, Jones VE, et al. Human

parvovirus infection in early rheumatoid and inflammatory

arthritis. Ann Rheum Dis 1986, 45(10):832-8

23. Nikkari S, Luukkainen R, Mottonen T, Meurman O, et al.

Does parvovirus B19 have a role in rheumatoid arthritis? Ann

Rheum Dis 1994, 53(2):106-11.

24. Lechner F, Vogt HR, Seow HF, et al. _Expression of cytokine

mRNI in lentovirus-induced arthritis. Am J Pathol 1997,

151:1053

25. Olsen NJ, Kovacs WJ. Hormones, pregnancy, and rheuma-

toid arthritis. J Gend Specif Med 2002, 5(4):28-37.

26. Spector TD, Roman E, Silman AJ. The pill, parity, and

rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1990, 33(6) :782-9.

27. Silman A, Kay A, Brennan P. Timing of pregnancy in relation

to the onset of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1992,

35(2):152-5.

28. Persellin RH. The effect of pregnancy on rheumatoid arthri-

tis. Bull Rheum Dis 1976-77,27(9):922-7.



Tablo 3: Romatoid artritte Steinbrocker'in radyolojik sýnýfla-

masý.(64)3

Derece Radyolojik bulgular0 Normal eklem

I Osteoporoz ve yumuþak doku deðiþiklikleri (hafif-orta

sinovit-periartiküler yumuþak doku þiþlikleri), ancak

eklemde erozyon yok

IIOsteoporoz, hafif-orta eroziv deðiþiklikler, hafif-orta

eklem aralýðý daralmasý (<1 mm)

III Osteoporoz, ciddi eklem aralýðý daralmasý (>1 mm)

IV Subluksasyon veya ankiloz

29. Brennan P, Silman A. Breast-feeding and the onset of

rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1994, 37(6):808-13

30. Merlino LA, Cerhan JR, Criswell LA, Mikuls TR, Saag KG.

Estrogen and other female reproductive risk factors are not

strongly associated with the development of rheumatoid

arthritis in elderly women. Semin Arthritis Rheum 2003,

33(2):72-82.

31. Drossaers-Bakker KW, Zwinderman AH, van Zeben D,

Breedveld FC, Hazes JM. Pregnancy and oral contraceptive

use do not significantly influence outcome in long term

rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2002, 61(5):405-8.

32. Bresnihan B. Preventing joint damage as the best measure

of biologic drug therapy. J Rheumatol 2002, 29 Suppl

65:39-43.

33. Hale LP, Haynes BF. Pathology of rheumatoid arthritis and

associated disorders. In Koopman WJ (ed). Arthritis and

allied conditions. Lippincott Williams and Wilkins,

Philadelphia, 2001, p1103-27.

34. Strand V, Kavanaugh AF. The role of interleukin-1 in bone

resorption in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford).

2004, 43(Suppl-3):III10-III16

35. Dayer JM. The process of identifying and understanding

cytokines: from basic studies to treating rheumatic diseases.

Best Pract Res Clin Rheum 2004, 18(1):31-45.

36. Martel W, Hayes JT, Duff IF. The pattern of bone erosion in

the hand and wrist in rheumatoid arthritis. Radiology 1965,

84:204-14.

37. Goldring SR. Bone and joint destruction in rheumatoid

arthritis: what is really happening? J Rheumatol 2002, 29

Suppl 65:44-8.

38. Oelzner P, Franke S, Muller A, Hein G, Stein G. Relationship

between soluble markers of immune activation and bone

turnover in post-menopausal women with rheumatoid arthri-

tis. Rheumatology (Oxford). 1999, 38(9):841-7.

39. Lohmander LS, Hoerrner LA, Lark MW. Metalloproteinases,

tissue inhibitors and proteoglycan fragments in knee syn-

ovial fluid in human osteoarthritis. Arthritis Rheum 1993,

36:181-89.

40. Jofe I, Epstein S. Osteoporosis associated with rheumatoid

arthritis: pathogenesis and management. Semin Arthritis

Rheum 1991, 20:256-72.

41. Deodhar AA, Woolf AD. Bone mass measurement and bone

metabolism in rheumatoid arthritis: A review. Br J

Rheumatol 1996, 35:309-22.

42. Woolf AD. Osteoporosis in rheumatoid arthritis-the critical

view point. Br J Rheumatol 1991, 30:82-4.

43. Brown FE, Brown ML. Long-term results after tenosynovec-

tomy to treat the rheumatoid hand. J Hand Surg 1988, 13-

A(5):704-8.

44. Abhilash J, Fionula B, Jagdeep N. Treatment of rheumatoid

tenosynovitis with cytokine inhibitors. Lancet 2002, 360:

1565-66

45. Hagena FW, Hofmann GO, Mittlmeier T, Wasmer G,

Bergmann M.The cruciate ligaments in knee replacement.

Int Orthop. 1989,13(1):13-6.

46. Neurath MF.Detection of Luse bodies, spiralled collagen,

dysplastic collagen, and intracellular collagen in rheumatoid

connective tissues: an electron microscopic study. Ann

Rheum Dis. 1993, 52(4):278-84.

47. Wada M, Imura S, Baba H, Shimada S. Knee laxity in

patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Br J

Rheumatol 1996, 35:560-63

48. Recklies AD, Poole AR, Banerjee S, et al. Pathophysiologic

aspects of inflammation in diarthrodial joints. In Buckwalter

JA, Einhorn TA, Simon SR (eds). Orthopaedic Basic

Science, American Academy of Orhopaedic Surgeons, Park

Ridge, IL, 2000, p489-530.

49. Abramson SB, Amin A. Blocking the effects of IL-1 in

rheumatoid arthritis protects bone and cartilage.

Rheumatology 2002, 41:972-80.

50. Johnson LL, Dyer R, Hupe DJ. Matrix metalloproteinases.

Curr Opin Chem Biol 1998, 37:466-71.

51. Nietfeld JJ, Wilbrink B, Helle M, et al. Interleukin-1-induced

interleukin-6 is required for the inhibition of proteoglycan

synthesis by interleukin-1 in human articular cartilage.

Arthritis Rheum 1990, 33(11):1695-701.

52. Hauselmann HJ, Flechtenmacher J, Michal L, et al. The

superficial layer of human articular cartilage is more suscep-

tible to interleukin-1-induced damage than the deeper lay-

ers. Arthritis Rheum 1996, 39:478-88.

53. Firestein GS. Invasive fibroblast-like synovicytes in rheuma-

toid arthritis. Passive responders or transformed aggressors.

Arthritis Rheum 1996, 39:1781-90.

54. Bresnihan B. Pathogenesis of joint disease in RA. J

Rheumatol 1999, 26(3):717-9.

55. Burmester GR, Stuhlmuller B, Keyszer G, Kinne RW.

Mononuclear phagocytes and rheumatoid arthritis.

Mastermind or workhorse in arthritis? Arhritis Rheum 1997,

40:5-18.

56. Arnett FC, Edworth SM, Bloch DA, et al. The ARA 1987

revised criteria for classification of rheumatoid arthritis.

Arthritis Rheum 1988, 31:315-24.

57. Hochberg MC, Chane RW, Dwosh I, et al. The ACR 1991

revised criteria for the classification of the global functional

status in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1992, 25,498-

502.

58. Van der Heijde DMFM. Radiographic imaging: the "gold

standard" for assesment of disease progression in theuma-

toid arthritis. Rheumatology 2000, 39(suppl 1):9-16.

59. Graudal N. The natural history and prognosis of rheumatoid

arthritis: association of radiographic outcome with process

variables, joint motion and immune proteins. Scand J

Rheumatol Suppl 2004,(118):1-38.

60. Kaarela K, Kautiainen H. Continuous progression of radio-

logical destruction in seropositive rheumatoid arthritis. J

Rheumatol 1997, 24(7):1285-7.

61. De Carvalho A, Graudal H, Jorgensen B. Radiologic evalua-

tion of the progression of rheumatoid arthritis. Acta Radiol

Diagn 1980,21(1):115-21.

62. Sculco TP. The knee joint in rheumatoid arthritis. Rheum Dis

Clin North Am 1998, 24(1):143-56.

63. Magyar E, Talerman A, Feher M, Wouters HW. The pathogen-

esis of the subchondral pseudocyst in rheumatoid arthritis.

Clin Orthop. 1974,100:341-8.

64. Steinbrocker O, Traeger CH, Batterman RC. Therapeutic cri-

teria in rheumatoid arthritis. JAMA 1949,140:59-62.

65. Conaghan PG, McGonagle D, Wakefield R, Emery P. New

approaches in imaging of early rheumatoid arthritis. Clin Exp

Rheumatol 1999, 17(6 suppl 18):S37-S42.

66. Chen TS, Crues JV 3rd, Ali M, Troum OM. Magnetic reso-

nance imaging is more sensitive than radiographs in detect-

ing change in size of erosions in rheumatoid arthritis. J

Rheumatol 2006, 33(10):1957-67.



Documents

Romatoid Artritte Eklem Hastalığının Patogenezi