Rolul farmacistului in managementul adecvat al durerii

Conf. Dr. Elena Copaciu, Preedinte ARSD

Organizator:

Parteneri:

1

Cuprins

1. Actualiti Privind Terapia Durerii 2013

2. Actualiti Privind Prescrierea Analgezicelor Nonopioide

3. Recomandari Arsd Privind Precauii Necesare La Administrarea De Ains

4. Recomandri ARSD 2013 Privind Utilizarea Analgezicelor Eliberate Fr Prescripie n Regim De Automedicaie

5. Recomandri ARSD Privind Administrarea De Opioide

1. Actualiti Privind Terapia Durerii 2013

Ghid practic pentru farmaciti

Asociaia Romn pentru Studiul Durerii (filial IASP/EFIC)

Definiie, mecanisme, tipuri de sindroame dureroase

Recomandri ARSD privind administrarea analgeticelor nonopioide - actualizate 2013

Administrarea de analgezice la bolnavii cu insuficien renal/hepatic

Administrarea de analgezice la vrstnici

Moto: Although few people die of pain, many die in pain, and even more live in pain. EFIC (European Federation of IASP Chapters) Declaration on Pain, 2001

Durerea este simptomul care aduce cel mai frecvent pacientul la medic, dar, n mod paradoxal date legate de anatomia, fiziologia, fiziopatologia nocicepiei, elemente de semiologie, diagnostic i tratament a principalelor sindroame dureroase nu sunt abordate sistematic n programele de educaie a cadrelor medicale de pretutindeni. La prima vedere pare simplu ca fiecare s ia un calmant (un analgezic) pentru controlul acuzelor dureroase, de multe ori n automedicaie (pentru c, nu-i aa, la durere i la fotbal se pricepe oricine!), dar, la nceputul acestui nou mileniu din istoria omenirii, medicina nu mai poate ignora abordarea sistematic, tiinific a durerii.

Asociaia Romn pentru Studiul Durerii militeaz de peste 20 de ani pentru o mai bun abordare a sindroamelor dureroase, iar motoul ales atunci a fost Durerea este mizeria absolut (Milton), tocmai pentru a sublinia faptul c ne adresm unei patologii care altereaz semnificativ calitatea vieii pacienilor afectai. Se tie de mult vreme c, n sindroamele dureroase cronice, principalul obiectiv terapeutic al echipei de ngrijire este ameliorarea calitii vieii pacientului, inclusiv prin reducerea intensitii acuzelor dureroase. Acest concept este cuprins n acest moment i n capitolul medicinei perioperatorii. De multe ori, pacienii care vin n spital pentru o intervenie chirurgical se tem poate la fel de mult de rezultatul final al acesteia, dar i de durerea sever postoperatorie.

Importana unei terapii adecvate a durerii este unanim recunoscut de pacieni, medici, cadre medicale medii. Toate verigile implicate n acest lan terapeutic trebuie s dein informaii ct mai complete legate de eficacitate, siguran, noi reglementri n prescrierea analgezicelor, att cele minore, dar i n regimul de prescriere a opiaceelor. Am considerat oportun s cuprindem aceste noi reglementri i indicaii de prescriere pentru analgetice n aceast brour avnd n vedere discuiile, uneori aprinse, existente ntre specialiti legate de creterea siguranei n utilizarea analgeticelor. Aceast dezbatere se justific n cazul analgezicelor mai mult dect n cazul altor medicamente i aceasta deoarece analgezicele nu sunt medicamente care salveaz viaa, ele practic nu vindec o boala, ci amelioreaz calitatea vieii pacientului; nefiind vorba despre un medicament vital, discuiile legate de sigurana n administrarea oricrui analgezic sunt cu att mai de luat n seam, att n ceea ce privete reaciile adverse majore (care implic risc vital), dar i al celor minore (care pot influena compliana pacientului la tratament i care pot afecta la rndul lor calitatea vieii bolnavului).

3

Cum farmacistul este identificat de ARSD ca un factor important de decizie pentru alegerea unui analgezic nonopioid minor, a celor fr prescripie medical, am considerat util aceast trecere n revist a actualitilor din domeniul terapiei farmacologice a durerii.

Medicina mileniului III se ndeprteaz tot mai mult de abordarea individual a bolii i a bolnavului de ctre un singur medic. Domeniul terapiei durerii urmeaz aceast tendin a medicinei moderne. Succesul l asigur o echip multidisciplinar de profesioniti din care fac parte medici de diverse specialiti, asistente medicale, psihologi, farmaciti, dar i asisteni sociali, pentru a asigura managementul global al sindromului dureros, inclusiv a componentelor sale fizic, mintal, emoional i, de ce nu, social.

Dac pe lng aceasta lum n discuie i dezideratul unei automedicaii responsabile susinut inclusiv de Consiliul Europei, rolul farmacistului n aceast echip este unul complex i din ce n ce mai activ; acesta are rol de clinician, de furnizor de medicamente i materiale prin care se obine efectul analgezic i un rol esenial de educator. Rolul de clinician al farmacistului presupune administrarea medicaiei analgezice, dar i o anamnez succint a bolii, cu referire la episodul actual, istoricul administrrii de analgezice, de reacii adverse induse de acestea, date despre medicaia asociat pentru a sesiza eventuale incompatibiliti sau risc de interaciuni medicamentoase (care este posibil s fi scpat medicului prescriptor sau pe care pacientul a omis s le menioneze la medic), monitorizarea rspunsului la tratament etc.

Ca educator, farmacistul va furniza informaii n legtur cu doza i modalitatea corect de administrare a analgezicelor. Este important s se insiste asupra modului corect de administrare (doze, intervalul dintre doze, durata tratamentului, efecte adverse i modalitatea de evitare a acestora). Cum multe dintre analgezice au fost obiectul unor atenionri relativ recente din partea forurilor european i naional ce reglementeaz punerea lor pe piaa naional, pacienii vor fi avertizai asupra acestor aspecte. Pentru o ct mai bun informare v recomandm i pagina de Recomandri de Bun Practic Medical ale Asociaiei Romne pentru Studiul Durerii (ARSD) de pe site-ul www.arsd.ro.

Definiie, mecanisme, tipuri de sindroame dureroase

Nimic nu este simplu n materie de durere, nici mcar definiia!

Asociaia Internaional pentru Studiul Durerii (IASP) a adoptat n 1994 urmtoarea definiie a durerii: Durerea este o experien senzorial i emoional neplcut, asociat cu o leziune tisular actual sau potenial sau care poate fi descris n termenii echivaleni unei asemenea leziuni. (Merskey, Bogduk) Dincolo de aceast definiie complicat, este mai important s reinem c orice sindrom dureros este o experien extrem de individualizat, subiectiv.

Nocicepia este esenial pentru supravieuire!

Durerea acut este un mecanism de aprare extrem de important pentru organism. O reea dens de terminaii nervoase libere nalt specializate - nociceptori - rspndite n structura tegumentelor, n tendoane, ligamente, periost, capsule articulare, seroase viscerale, etc, asigur transformarea unor stimuli tactili, chimici, de temperatur, de presiune .a.m.d., care depesc o anumit intensitate i risc s induc leziune tisular n influx nervos transmis pe calea fibrelor ce intr n structura sistemului nervos al nocicepiei ctre releele centrale (mduva spinrii, structuri supraspinale, talamus, cortex cerebral), unde, dup o prelucrare i modulare complexe, ia natere percepia dureroas. Foarte rapid structurile cerebrale sunt avertizate asupra riscului de lezare a integritii organismului prin aciunea agentului declanator, iar acestea comand reacii adecvate de aprare (ex. ndeprtarea de o surs supranclzit, retragerea minii etc.).

Acest mecanism caracterizeaz durerea nociceptiv (majoritatea sindroamelor dureroase acute recunosc acest mecanism - ex. durerea post-traumatic, durerile colicative, cefaleea, durerea din infarctul miocardic, durerea post-operatorie). Instalarea lor presupune funcionarea normal a sistemului nervos al nocicepiei, iar durerea astfel perceput este un semnal biologic preios, menit s pstreze integritatea organismului. Din punct de vedere terapeutic, durerea care se instaleaz prin acest mecanism se caracterizeaz prin rspuns bun la analgezicele clasice (paracetamol, AINS, opioide de poten egal sau inferioar la morfin - vide infra) i refacerea structurilor tisulare dup ndeprtarea de agentul lezional, cu restitutio ad integrum.

Sindroamele dureroase cronice sunt definite de experii IASP printr-un reper de timp, durere care persist mai mult de 1-6 luni, dar nu persistena n timp a durerii este cea care le confer caracterul patologic, ct mecanismul, care este n majoritatea cazurilor dat de alterri persistente de prelucrare a inputului nociceptiv la nivelul sistemului nervos somatosenzorial al nocicepiei. Apar mecanisme de sensibilizare periferic i central, descrcri ectopice spontane etc. ce creeaz o stare de hiperexcitabilitate persistent att n sistemul nervos periferic, dar i la nivel central, n structurile implicate n percepia durerii.

Exemplul cel mai la ndemn este reprezentat de sindroamele dureroase neuropate (durerea din polineuropatia diabetic dureroas, nevralgia postherpetic, durerea n membrul fantom, cauzalgia, sindroamele dureroase centrale, avulsii de plexuri nervoase, durerea din neuropatia HIV etc.). Cum mecanismul de instalare este cel descris mai sus, este logic ca n acest moment n ghidurile de terapie farmacologic a durerii neuropate, medicaia de prim linie s fie reprezentat de acele clase de medicamente care reduc hipersensibilitatea din sistemul nervos al nocicepiei - anticonvulsivante (pregabalin i gabapentin fiind moleculele susinute de evidene i cu un bun profil de siguran) sau antidepresive triciclice, precum amitriptilina, nortriptilina, duloxetina etc. Exist i sindroame dureroase cronice cu mecanism nociceptiv: osteoartrita, artrozele, pentru care se justific recurgerea la analgezicele din scala OMS de analgezie, dup cum exist i sindroame dureroase mixte (ex. durerea lombar), caz n care se combin modalitile terapeutice pentru ambele mecanisme de instalare i meninere a acuzelor dureroase. Ce trebuie reinut este i faptul c, n cazul durerii cronice, durerea i pierde caracteristica de semnal biologic preios care apr organismul de un mediu extern potenial ostil (ca n cazul durerii acute), ci devine un semnal al incapacitii organismului de a restabili homeostazia n sistemul nervos al nocicepiei. Dac durerea acut este de cele mai multe ori un simptom, durerea cronic este o boal n sine, codificat separat n multe ri ale lumii, care, prin persistena n timp a durerii, se nsoete frecvent de tulburri de somn, anxietate, depresie, cu alterarea calitii vieii pacientului, prin modificarea inseriei sale familiale, sociale i profesionale.

Un capitol distinct n terapia durerii este reprezentat de durerea neoplazic. Specialitii OMS spun c n faza terminal a bolii pn la 90% din acuzele dureroase ar putea fi tratate adecvat cu medicamentele analgezice (existente n acest moment i la noi n ar), dar acest procentaj nu se obine dect rareori n practic. Motivul, neidentificarea tuturor sindroamelor dureroase ale unui bolnav i deci terapia inadecvat. Bolnavii cu neoplasm pot avea sindroame dureroase acute date de evoluia bolii, de intervenii chirurgicale, puncii, proceduri, chimioterapie, dar i durere cronic, fie prin progresia bolii sau datorate tratementului. Se apreciaz c pn la 40% din durerile neoplazice maligne au i o component neuropat, amendat prin anticonvulsivante sau antidepresive i nu prin escaladarea dozei de morfin aa cum se ntmpl n cazul progresiei bolii de baz. (vide infra)

Evaluarea pacientului cu sindrom dureros

Experii IASP obinuiesc s spun: Pacientul trebuie crezut! Durerea este ceea ce el/ea relateaz. Nu exist elemente obiective n monitorizarea durerii acute sau cronice. Specialitii Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS) au elaborat n urm cu aproape 30 ani o scal de evaluare a durerii,

5

scala vizual analog SVA - scal extrem de folosit n prezent de clinicieni (fig. 1). Conform acesteia, pacientul este rugat s i imagineze o scal cu note de la 0 la 10, n care 0 este durerea absent, iar 10 cea mai sever durere pe care i-o poate imagina.

Figura 1. Scala vizual analog - o modalitate de msurare a durerii

Durerea cu scor de la 0 la 3 este considerat durere uoar (fig. 2) i poate fi tratat cu analgezice zise minore (paracetamol, metamizol AINS) i unele din acestea pot fi cumprate de bolnav fr prescripie medical. n acest caz, rolul farmacistului este extrem de important pentru orientarea pacientului ctre cea mai bun opiune. Durerea cu scor 4-6 este considerat de intensitate moderat i necesit asocierea la clasa anterioar a opioidelor de poten inferioar la morfin, iar durere cu scor SVA >7 presupune acuze severe pentru care OMS indic asocierea la treapta I a opioidelor de poten egal sau superioar la morfin (pentru prescrierea crora recomandm consultarea noii legi de prescriere a opioidelor 339/2005 cu normele de aplicare HG nr. 1915/2006, publicat n M.Of. nr. 18/11 ianuarie 2006, un document modern, care flexibilizeaz mult accesul la analgezie de bun calitate pentru bolnavii cu dureri severe).

Fig. 2. Scala OMS de analgezie pentru bolnavul neoplazic, adaptat pentru bolnavii cu sindroame dureroase cu mecanism preponderent nociceptiv.

Pentru evaluarea rapid a unui sindrom dureros propunem parcurgerea pailor din tabelul 1.

Tabelul 1. Evaluarea pacientului cu acuze dureroase

Rolul farmacistului:

Situaiile n care un bolnav se poate prezenta n farmacie cu acuze dureroase sunt, de regul:

Durere acut - de scurt durat, dat de o patologie specific sau de o lezare tisular

Durere cronic apreciat ca disconfortant de bolnav

Durere incidental - durere cronic exacerbat de un stimul specific ex. o procedur medical

Paroxisme dureroase ce exacerbeaz un sindrom dureros cronic (breakthrough pain)

n practic, numai durerea acut face obiectul evalurii i terapiei de farmacist, fr s fie nevoie de trimitere ctre medic. Situaiile care impun aceasta au fost subliniate n tabel (n general, acuze persistente, recidivate sau durere sever i/sau cu localizare neobinuit).

7

n cazul durerii cronice cu component nociceptiv se recomand respectarea treptelor de escaladare a medicaiei analgezice din scala OMS. Farmacistul poate recomanda analgetice de treapta I a, dac nu exist contraindicaii, dar escaladarea analgeziei se face sub supraveghere medical. Situaiile clinice care ar putea reprezenta contraindicaii la analgeticele de treapta Ia au fost sintetizate n tabelul 3 i expuse mai pe larg n capitolul urmtor. n durerea cronic bolnavii au de regul un fond de durere continu, pe fondul creia pot aprea paroxisme dureroase. Pentru controlul durerii continue este nevoie de un preparat cu durat lung de aciune (12-24 de ore) ex. tramadol retard, morfin retard, iar pentru controlul paroxismelor dureroase bolnavii vor avea la ndemn un analgezic cu eliberare rapid care va sigura controlul rapid al simptomatologiei. Aceasta este schema clasic de prescriere n cazul durerii cronice, n special a celei neoplazice.

Deoarece analgezicele sunt medicamente care trebuie s asigure o mai bun calitate a vieii, selectarea agentului farmacologic se va face respectnd riguros limitrile de prescriere n vigoare, innd cont de patologia comorbid, indicaii, contraindicaii, dar nu mai puin important este monitorizarea reaciilor adverse minore induse de analgetice, dar care pot afecta compliaa bolnavilor la terapie (ex. grea, vom, prurit, constipaie etc.). n cazul opioidelor, prescrierea simultan de medicaie antiemetic, laxativ este o recomandare a tuturor ghidurilor de optimizare a analgeziei. Respectarea dozei pentru o dat a intervalului dintre doze asigur o analgezie de bun calitate. Alegerea preparatului se va face innd cont de intensitatea acuzelor dureroase, conform scalei OMS.

Tabelul 3. Riscurile induse de terapia de durat cu AINS neselective sau selective

Tabelul 4. Risc relativ de complicaii gastrointestinale

2. Actualiti Privind Prescrierea Analgezicelor Nonopioide

Punctul de vedere oficial - ARSD 2013.

Metamizol

Analgezic folosit pe larg n prima jumtate a secolului trecut. n prezent a fost retras din uz din majoritatea rilor dezvoltate. Continu s fie mult folosit n ara noastr, Rusia, America Latin, Mexic, China, India etc. Este cel mai bine vndut analgezic n Romnia. Ca analgezic - recomandat pentru durere post-operatorie, post-traumatic, durere visceral, durere de origine neuromuscular: cefalee, migren.

Mecanismul principal de aciune este de tip nonopioid - la concentraii mici inhib COX1/COX2, dar recent au fost descrise i efecte legate de aciunea la nivelul receptorilor canabinoizi periferici CB1 i CB2, dar este creditat i cu un intens efect placebo.

Antipiretic - antipiretic de rezerv la aduli (blocheaz sinteza endogen de pirogeni - prostaglandinele D si E).

Spasmolitic - recomandat n dureri colicative (actioneaz pe musculatura neted a tractului billiar, urinar i uter). Efectul spasmolitic alturi de cel analgezic contribuie la eficacitatea sa terapeutic n cefaleele banale, aspect recunoscut i ntr-o retrospectiv Cochrane recent, care valideaz aceast indicaie Inhib agregarea plachetar similar aspirinei.

Reacii adverse: Reaciile adverse sunt rare i apar n administrri ndelungate

Reacii adverse hematologice:

Agranulocitoza - risc ntre 0,2-2% la un milion de utilizatori cu un risc fatal de 7%, leucopenie, trombocitopenie. Acest tip de reacii adverse au suscitat i continu s ntrein dispute aprige n comunitatea medical. Metamizolul a fost introdus n uz de concernul olandez Hoechst n 1921. Dup numai un an de utilizare pe scar larg a aprut primul caz de granulocitoz. Informaiile au continuat s se acumuleze pn cnd American Medical Association a publicat n 1973 un articol care trgea un foarte serios semnal de alarm asupra reaciilor adverse fatale induse de metamizol.

Israelul a fost primul stat care a hotrt retragerea sa de pe piaa farmaceutic. Au urmat SUA, Marea Britanie, Danemarca, Arabia Saudit. Suedia a avut o atitudine particular n aceast problem. A retras metamizolul din uz n 1973, dar l-a reintrodus la presiune public n 1995. n 1999 metamizolul a fost din nou retras din uz, n urma creterii alarmante a numrului de cazuri de agranulocitoz direct imputabile metamizolului n anii care au urmat reintroducerii sale pe piaa farmaceutic. Chiar i pe perioada n care s-a mai folosit n Suedia au existat restricii de prescripie (nu mai mult de 6-7 zile consecutiv), iar parenteral nu se va repeta administrarea mai devreme de 3-4 luni. Din observaiile publicate de autoritile suedeze riscul cel mai ridicat de a prezenta reacii adverse l prezint pacienii care iau metamizol n automedicaie, cei care depesc doza zilnic de 2,7 g i cei care iau mai mult de 21 de zile consecutiv.

9

Restricii de prescripie

n rile Uniunii Europene care mai folosesc metamizol, prescrierea acestuia este drastic restricionat. n Belgia medicamentul este pstrat ntr-un compartiment special (cu etichet cu cap de mort!) i se elibereaz numai cu prescripie medical. n Germania, prescrierea de combinaii cu metamizol este interzis din 1987. Italia a scos din uz formele injectabile din 1985, iar comisia naional de farmacovigilen continu s monitorizeze reaciile adverse ale administrrii de metamizol, un raport recent susinnd ca medicii sunt prea reticeni n a raporta aceste reacii adverse.

Spania continu s foloseasc metamizol parenteral, dar cu limitarea prescrierii la durerea acut post-operatorie, durerea post-traumatic, cefaleea i migrena. Nu se recomand folosirea sa ca antipiretic de prim intenie. Din septembrie 2011, Agenia Naional a Medicamentului a decis c toate preparatele farmaceutice ce conine metamizol vor fi eliberate cu prescripie medical.

Pe de alt parte, medicii prescriptori trebuie s aib n vedere, ca, n cazul n care au bolnavi cu agranulocitoz i infecii severe s cuprind n anamnez i posibilitatea ca aceasta s fie produs de metamizol. Administrarea precoce a antibioterapiei cu spectru larg poate reduce rata mortalitii la aceti pacieni sub 30%. Dup oprirea administrrii produsului mduva osoas hematogen se reface n cca 7-10 zile.

Alte reacii adverse de tip alergic: proteinurie, nefrita interstiial - care poate merge pn la necroz tubular acut, urticrie - reaciile cutanate sunt semnalate mai frecvent la cei care iau medicaia mai mult de 7 zile consecutiv (raportri ale medicilor prescriptori), edem Quincke, risc relativ de reacii anafilactice severe (similar administrrii de diclofenac).

Alte reacii adverse:

hipotensiune arterial diastolic la administrarea intravenoas rapid. Acest aspect este deosebit de important la pacientul critic, cel cu sepsis sever sau oc septic, la care se poate produce deteriorarea hemodinamicii i este principalul motiv pentru care nu se recomand folosirea sa ca antipiretic de prim intenie la pacientul critic.

grea, vom - incidena lor este de pn la 30%, cu un procentaj mic de bolnavi care au emez neresponsiv la setroni! Acest aspect este deosebit de important atunci cnd discutm de calitatea vieii pacientului n perioada post-operatorie, cnd acuzele de tip grea, vom influeneaz cel mai mult acest indicator.

N.B. autorii mai au o notificare n legtur cu afirmaia din prospectul de produs ce recomand analgezia cu metamizol pentru dureri severe post-operatorii i post-traumatice; ne exprimm rezerve fa de potena analgezic a produsului n sindroamele dureroase severe, mai ales n monoterapie (n accepiunea pe care OMS o d acestei noiuni - durerea nociceptiv sever avnd ca etalon terapeutic morfina i opioidele de poten superioar la morfin), deoarece, dei am solicitat productorului, nu am avut acces la studiile care au ndreptit aceast afirmaie.

n concluzie, se poate spune c renunarea la metamizol nu se va putea face n viitorul apropiat i probabil c nici nu este necesar, dar este obligatoriu ca medicul prescriptor s dein toate informaiile legate de sigurana n administrare, iar pacienii care folosesc produsul n automedicaie s cunoasc toate datele legate de utilizarea corect a produsului, motiv pentru care am elaborat i publicat recomandrile de mai jos. Se mai poate spune c, dei este o substan cu vrst venerabil nu beneficiaz de studii statistic semnificative (adic din categoria medicinei bazate pe

evidene) privind sigurana sa la nivel gastrointestinal, cardiovascular, efectele asupra agregrii plachetare, la utilizarea n combinaii analgezice, motiv pentru care nu putem afirma la acest moment c se pot face recomandri care s aduc att consumatorilor, ct i prescriptorilor cele mai ferme evidene ale momentului.

Recomandari SRATI/ARSD privind administrarea metamizol

Doza cea mai mic, durata de timp cea mai scurt posibil

Prudena la bolnavi cu suferin hepatic

Se recomand limitarea duratei de administrare per os la cel mult 7 zile consecutive (risc de reacii cutanate alergice).

Repetarea administrrii n urmtoarele 5-6 luni este de dorit s se fac dup ce a fost consultat medicul de familie.

Nu se recomand ca antipiretic de prim linie

Atenie la administrarea intravenoas - injectarea unei doze se face lent, n 15 minute, de preferat ntr-o cantitate de 100 ml soluie salin

ARSD deconsiliaz administrarea combinaiilor care conin n compoziie metamizol

La administrarea de durat este de preferat s se verifice periodic hemoleucograma (pentru nr. de leucocite). Orice pacient care se prezint cu infecie sever i leucopenie fr o cauz hematologic evident va fi chestionat n legtur cu administrarea de metamizol (cu precdere n cazul primei doze).

ARSD descurajeaz obiceiul administrrii fiolelor de metamizol (simplu sau n combinaii) per os.

Paracetamol

A fost utilizat ca antipiretic pentru prima dat n 1894 (Hisnberg i Treupel), iar efectul analgezic a fost dovedit n 1948 (Flinn i Brodie). n prezent, este recomandat ca terapie analgezic de prim linie n: tratamentul osteoartritei - din 2000, durere musculo-scheletal la vrstnici - din 2002, bolnavi cu boli renale - din 1996.

Inhib eliberarea de prostaglandine la nivel spinal (mecanism de aciune predominant central). Afecteaz mecanismul serotoninergic de inhibiie a durerii la nivel spinal (util i n durerea neuropat), cu efecte slabe pe COX-1 i COX-2 n periferie, motiv pentru care nu are efect antiinflamator n patologia inflamatorie periferic. n prezent, sunt n curs cercetri pentru elucidarea aciunii la nivelul COX3. Paracetamolul este metabolizat de ficat:

dozajul recomandat este de 0,5-1 mg;

doza maxim zilnic: 1-6 g; >4 gm/zi-risc de toxicitate hepatic, n special pentru pacientul cu afectare hepatic preexistent sau consumator cronic de etanol (>100 ml echivalent de alcool concentrat/zi).

11

Avantaje: Nu afecteaz sinteza prostaglandinelor n periferie i nici funcia plachetar, fapt care mpiedic apariia principalelor reacii adverse imputabile AINS (gastropatia i nefropatia AINS, risc de sngerare difuz postoperatorie etc.) i, n general, incidena redus a reaciilor adverse comparativ cu alte analgezice non-opioide. La aceste avantaje se adaug interaciuni medicamentoase minime, cu toxicitate renal i gastro-intestinal nesemnificativ. Produsul are o tolerabilitate remarcabil, cu profil redus de reacii adverse i, practic, far reacii adverse care implic riscul vital. Poate fi administrat la bolnavi cu anamnez de astm bronic sau ulcer peptic.

Dezavantaje: efect antiinflamator redus.

Reacii adverse:

reacie alergic de la urticarie pn la oc anafilactic, ameeli, hipotensiune, trombocitopenie (rar, prin mecanism autoimun), dureri de cap, vrsturi;

va fi folosit cu pruden la bolnavi cu hepatopatii active, hepatopatie alcoolic sau deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza (n aceste situaii, ca i n cazul supradozrii accidentale, crete rata de producie a metaboliilor reactivi care pot induce necroz hepatocelular centrolobular i, mai rar, necroz tubular acut). Reineri i dispute legate de toxicitatea sa hepatic - toate tratatele de specialitate menioneaz c pentru pacientul cu funcie hepatic normal acest aspect nu reprezint o problem real n clinic la doze uzuale;

la doze mari, dar apropiate de doza maxim utilizat n clinic (>4 gr/zi) poate s apar reacie hepatic la bolnavii cu disfuncie hepatic preexistent sau la marii consumatori de etanol. Insuficiena hepatic fulminant nu apare la aceste doze, ci la doze mult mai mari care sunt nghiite n scop de suicid. Este improbabil o asemenea supradozare la administrarea parenteral. n cazul unei supradoze ns este bine de tiut clinica intoxicaiei cu paracetamol - citoliza hepatic progresiv care se instaleaz dup 48 de ore de la ingestie, interval de timp n care, aplicarea antidotului, un antioxidant nespecific - N acetilcisteina - asigur reversarea suferinei hepatice.

n ianuarie 2011, US FDA a luat n discuie date care sugereaz limitarea dozei maxime zilnice de paracetamol per os la 2,6 gr i a recomandat productorilor de paracetamol s reduc gramajul tabletelor la 325 mg/unitate. Pacienii cu afectare hepatic semnificativ sau consumatori cronici de etanol sunt considerai cu contraindicaii relative la paracetamol. Se analizeaz eventualitatea limitrii dozei maxime zilnice la 3.250 mg avnd n vedere c diferena dintre doza maxim recomandat i cea potenial toxic este mai redus dect pentru alte analgetice.

Contraindicatii: hipersensibilitate la paracetamol, insuficien hepatocelular sever.

Supradoza: Este mai des ntlnit n: insuficien renal, deshidratare, boli de ficat, alcoolism cronic, malnutriie cronic, la bolnavii cu inducie enzimatic P-450 (anticonvulsivante, etanol).

Este cel mai utilizat analgetic minor n lumea anglo-saxon, avnd regim de OTC. Ghidurile de specialitate plaseaz paracetamolul iv pe primul loc ca indicaie n analgezia postoperatorie la bolnavul cu risc crescut. Pledeaz pentru aceasta profilul bun de siguran, interaciuni medicamentoase minime i absena reaciilor adverse severe care implic riscul vital. Din studiile de pn acum, echivalena analgezic a 1 gr paracetamol este similar cu: 75 mg diclofenac, 10 mg morfin sc i 30 mg ketorol.

Este folosit n multe protocoale de analgezie postoperatorie; co-administrarea sa pe cale oral sau rectal scade cu cca 20-30% necesarul de opiaceu n postoperator (Romsing, 2002).

n concluzie, se poate spune c dup reculul nregistrat de inhibitorii selectivi COX2, paracetamolul iv sau rectal rmne o alternativ valoroas n analgezia postoperatorie. Asocierea cu AINS aduce un plus de efect terapeutic la pacienii fr contraindicaii i se apreciaz c efectul su analgetic ar putea fi reconsiderat n viitor, mai ales pentru bolnavul cu risc cardiovascular (Wall, 2005). Pe lng efectul analgezic este antipiretic de prim linie att n pediatrie, ct i la pacientul critic.

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

Mecanism de aciune

AINS inhib ciclo-oxigenazele (COX). COX este enzima principal care convertete acidul arahidonic n prostaglandine, tromboxani i prostacicline. Exist dou forme de enzime COX: COX-1 i COX-2. Multe din formele vechi de AINS blocau ambele enzime, dar formele noi blocheaz selectiv doar COX-2. Blocnd doar COX-2, efectele nedorite ale administrrii AINS (sngerare gastrointestinal, disfuncie renal, complicaii hemoragice post-operatorii etc.) ar trebui reduse. Din pcate, inhibitorii COX-2 pstreaz cteva din efectele nedorite chiar dac incidena este mai sczut. De asemenea, exist i cteva riscuri unice pentru aceast clas de medicamente cum ar fi: infarct miocardic, AVC ischemic, pe care la vom reaminti pe parcursul acestui capitol.

Practic, toate analgezicele din clasa AINS (selective sau nu) sunt medicamente cu mod de aciune bine cunoscut. Medicii practicieni au uzul prescrierii lor i s-au convins de efectul lor terapeutic. Ce este ns nou n acest domeniu este descoperirea surprinztoare c aceste medicamente aduc cu ele riscuri pn nu demult nebnuite. Dac iniial riscul cardiovascular prea, dup ocul inimaginabil al retragerii rofecoxib, c este limitat la unele molecule din clasa inhibitorilor selectivi de COX2, pentru AINS neselective, riscul rmnnd n principal, cel gastrointestinal, n acest moment metaanalizele recente i recomandrile forurilor reputate precum EMEA i FDA ndeamn la ponderaie i pruden!

Aceste recomandri pot fi privite cu suspiciune i nencredere de cei care de zeci de ani prescriu (sau i autoadministreaz) astfel de produse, dar nu putem ignora statisticile i concluziile experilor independeni. Trebuie s avem mereu n vedere faptul c analgezicele sunt medicamente (auto) administrate pentru controlul unui simptom disconfortant (durerea). Ele nu sunt salvatoare de via, ci cresc calitatea vieii. Cu att mai mult discuiile legate de siguran n administrarea analgeticelor sunt justificate, pentru c este absurd ca un medicament pe care l iei pentru ameliorarea calitii vieii s aib reacii adverse care s implice riscul vital, iar, pe de alt parte, statisticile, att cele internaionale, dar i cele recent publicate la noi n ar arat c analgezicele sunt de departe medicamentele cele mai folosite. Dat fiind proporia de populaie expus, riscurile trebuie bine cunoscute att de medicii prescriptori, dar i de pacieni pentru medicamentele care se pot lua din farmacie fr prescripie (OTC).

Ne-am propus n cele ce urmeaz o altfel de trecere n revist a acestor medicamente folosite n tratamentul durerii acute post-operatorii, insistnd pe datele actuale de siguran n utilizare, reglementri recente de prescriere i cele mai noi date referitoare la folosirea lor optim n postoperator.

Ibuprofen

Dup paracetamol, este al doilea analgezic utilizat de romni n automedicaie. Are un bun profil de siguran, risc redus de sngerare digestiv. Alturi de naproxen, ketoprofen i meloxicam a fost dintre AINS pentru care FDA a solicitat n urm cu civa ani modificarea prospectului de produs, cu atenionri suplimentare ctre cei care l folosesc n automedicaie de a folosi dozele cele mai mici,

13

pe perioadele de timp cele mai scurte, pentru a evita riscul reaciilor adverse de tip gastrointestinal, dar i cardiovascular ce caracterizeaz ntrega clas de medicamente.

Nu beneficiaz de forme de administrare parenteral, dar poate fi folosit postoperator sau post-traum imediat ce putem folosi aportul enteral.

Atenionri de dat mai recent vizeaz interferena cu aciunea antiplachetar a aspirinei; administrarea simultan poate anula efectul antiagregant al aspirinei. Totodat, bolnavul nu mai este protejat pentru riscul cardiovascular, fapt ce aduce i un risc suplimentar. Se recomand ca ntre administrarea de aspirin i ibuprofen s existe un interval de timp suficient pentru a evita interferena farmacologic, respectiv aspirina poate fi administrat dimineaa i ibuprofen seara.

Diclofenac

Diclofenac este un AINS folosit pentru efectul su antiinflamator i analgezic n afeciuni musculo-scheletale (artrit reumatoid, artroze) sau leziuni acute (durere post-operatorie, post-traumatic, extracii dentare etc.). De asemenea, poate fi folosit n durerea menstrual, n dismenoree i n alte procese inflamatorii n sfera pelvin. Inhibitor de COX, scade sinteza prostaglandinelor i n epiteliul stomacului, facndu-l mai sensibil la aciunea coroziv a acidului gastric. Aceast sensibilitate este i principalul efect secundar. Diclofenac are o preferin moderat pentru inhibarea COX-2. n cazul lui, raportul de inhibare COX-2/COX-1 este de 3:1, motiv pentru care incidena afectrilor gastrointestinale este mai sczut dect n cazul altor AINS (aspirin, ibuprofen etc.).

Indicaii: afeciuni musculo-scheletale (artrit reumatoid, artroze, spondilit, spondilit anchilozant), atacuri de gut, managementul durerii n litiaza renal, litiaza biliar, migrene acute, dureri - uoare ctre moderate post-chirurgicale i post-traumatice, dureri menstruale.

Contraindicaii: hipersensibilitate la diclofenac, sarcin n ultimul trimestru, sngerri active gastrointestinale, insuficien cardiac sever (NIHA 3/4), insuficien hepatic sever, insuficien renal sever (clearace-ul creatininei 100 mg de dou ori pe zi. Pacienii cu patologie hepatic au contraindicaie major pentru

nimesulide, iar la nceputul tratamentului medicul are obligaia s avertizeze pacientul asupra riscului apariiei de reacii adverse hepatice, cu monitorizare atent pe durata tratamentului.

n 2007 Irlanda a avertizat EMEA cu privire la un numr mare de cazuri de toxicitate hepatic dup nimesulide i a decis retragerea sa de pe piaa farmaceutic naional. Grupul de experi care au analizat aceast situaie pentru EMEA a decis c nu se justific retragerea sa din ntrega Uniune European, dar a solicitat noi atenionri, care vizau limitarea duratei de administrare la 15 zile (deoarece s-a observat c majoritatea reaciilor hepatice au aprut la peste dou sptmni de la debutul terapiei) i atenie la asocierea cu alte medicamente cu potenial hepatotoxic.

Pentru ca n februarie 2010 EMEA s revin cu ultimele recomandri (preluate i de ANM) care spun:

Nimesulida nu trebuie prescris dect ca tratament de linie a doua n durerea acut i n dismenoree, dup evaluarea atent a riscurilor globale n cazul fiecrui pacient aspect care aduce o modificare important a modului de prescriere a produsului! Produsul nu mai este indicat pentru tratamentul durerii din osteoartrit.

Trebuie utilizat doza minim eficace timp de cea mai scurta perioad, dar nu mai mult de 15 zile. Mrimea maxim a ambalajului disponibil va fi de 30 comprimate/plicuri.

Nimesulida nu trebuie administrat concomitent cu alte substane cu potenial hepatotoxic i nu trebuie prescris pacienilor cu alcoolism sau cu dependen de droguri i febr i/sau simptome asemntoare gripei.

Nimesulida trebuie ntrerupt la pacienii care dezvolt febr i/sau simptome asemntoare gripei. - aspect care aduce o limitare important i care trebuie bine clarificat pacientului n momentul prescrierii!!

Mai trebuie precizat c dup 2004 au existat voci care susineau c retragerea de la comercializare a nimesulidei, chiar cu limitrile de prescriere de la momentul respectiv, ar lsa un segment important din populaie la risc crescut de reacii adverse gastrointestinale, prin creterea consumului de AINS neselective clasice, afirmaii care au fost susinute de datele unui studiu de simulare efectuat n Italia, dar monitorizarea fcut de experi independeni ulterior a adus noi limitri de prescriere care trebuie cunoscute de toi medicii prescriptori, dar i de pacieni, cu att mai mult cu ct produsul se bucur de o mare popularitate n rndul romnilor.

n 23.06.2011, n urma unei noi analize fcute la nivel de experi, EMEA a revenit cu noi recomandri care sunt depuse spre aprobare la Comisia European. Avizul experilor n acest moment solicit renunarea la administrarea nimesulide n osteoartrita dureroas, avnd ns indicaii specificate, durerea acut i dismenoreea. Celelalte precauii din semnalarea precedent rmn valabile. Pentru a evita orice confuzie, reamintim c acest produs nu are i nu a avut indicaie nregistrat pentru uz pediatric!

Piroxicam

Este un AINS neselectiv n uz de zeci de ani, dar care are studii ce dateaz de peste 12 ani n care era semnalat un risc crescut de sngerare digestiv mult peste al celorlalte molecule din clasa sa (Garcia Rodriguez, 1998 - risc relativ de 9.5 la piroxicam, comparativ cu ibuprofen - 2.1 sau diclofenac - 2.4), motiv pentru care nu a mai fost o surpriz pentru nimeni faptul c n iulie 2007, CMPH al EMEA a solicitat restricionarea indicaiilor terapeutice i modificarea prospectului, cu urmtoarele precizri:

15

Medicii i pacienii trebuie s fie pe deplin contieni de riscul potenial al tratamentului i trebuie s ntrerup tratamentul cu piroxicam la primul semn sau simptom gastro-intestinal sau la prima complicaie cutanat aprute.

Iar rezumatul caracteristicilor produsului a fost modificat, dup cum urmeaz:

Piroxicam nu mai este indicat n afeciuni acute, precum: atac acut de gut, dismenoree primar, durere post-operatorie, tratament stomatologic sau n cursul unei infecii dentare, febr i durere asociat cu inflamaia de tract respirator superior, patologie musculoscheletic acut (ex: bursit, tendinit), patologie acut post-traumatic, radiculalgie.

Indicaiile restricionate sunt:

Reducerea simptomatologiei din osteoartrit, artrit reumatoid sau spondilit anchilozant.

Reducerea simptomatologiei din poliartrita reumatoid juvenil.

- Piroxicam nu reprezint prima opiune de tratament dac se poate recomanda un alt AINS.

- Decizia de recomandarea piroxicamului trebuie s se bazeze pe evaluarea complet a riscurilor i beneficiilor individuale pe care le prezint pacientul.

n afara acestora s-au mai fcut urmtoarele precizri:

doza maxim de piroxicam este limitat la 20 mg/zi;

se recomand intervalul cel mai scurt de timp i dozele cele mai mici posibile pentru a reduce riscul apariiei reaciilor adverse gastrointestinale;

avnd n vedere acest risc, se consider prudent asocierea constant a unei terapii gastroprotectoare care de tip misoprostol sau inhibitori ai pompei de protoni, mai ales pentru pacienii vrstnici.

Seciunea de contraindicaii a fost, de asemenea, reactualizat, dup cum urmeaz:

pacienii cu antecedente de boli gastro-intestinale, care sunt predispui la manifestri hemoragice precum colita ulcerativ, boala Crohn, neoplasm gastro-intestinal i diverticulit;

utilizarea concomitent cu alte AINS-uri, inclusiv AINS-urile COX-2 selective, precum i a acidului acetilsalicilic n doze analgezice;

utilizarea concomitent cu anticoagulante precum warfarina.

antecedente de reacie advers de orice tip (n.a. - !!!) n special reacii cutanate precum eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson, necroliz epidermic toxic;

antecedente de reacie cutanat (indiferent de severitate) la piroxicam, alte AINS-uri sau alte medicamente.

Dac ar fi s comentm limitrile de prescriere introduse de EMEA i ANM nu putem s nu remarcm c medicamentul nu mai este de prim linie, c indicaiile pentru durere au fost drastic restricionate, rmnnd doar controlul simptomatologiei n bolile reumatismale. Aceast indicaie intr n resortul medicului specialist reumatologie i practic face ca celelalte specialiti medicale s aib un spectru extrem de limitat de prescriere pentru piroxicam, cu att mai mult cu ct majoritatea sindroamelor dureroase acute au fost scoase din gama sa de indicaii. Practic, n acest moment durerea acut post-operatorie, post-traumatic, cea musculo-scheletal, radiculalgia, dismenoreea nu mai constituie indicaii pentru piroxicam!

ARSD atrage atenia asupra existenei n farmacii a unui preparat care constituie o combinaie ntre piroxicam i ciclodextrin (compus care face produsul efervescent i deci mai uor de resorbit la nivelul mucoasei digestive, dar care nu asigur reducerea reaciilor adverse i se supune acelorai reglementri de prescriere ca i preparatul principal din combinaie).

Ketoprofen

Ketoprofen are proprieti antiinflamatorii, antipiretice i analgezice inhibnd sinteza de enzime COX.

Indicaii: artrita reumatoid i osteoartrita acut sau cronic, dismenoree primar, analgezie pentru dureri uoare sau moderate.

Contraindicaii: utilizarea n ultimul trimestru de sarcin, la copii i pe durata lactaiei, la cei cu disfuncii hepatice sau renale.

Efecte adverse: ulcer peptic, hemoragie gastrointestinal, dispepsie, diaree, constipaie, anorexie, cefalee, edeme periferice.

Managementul durerii

Studierea efectului analgezic al Ketoprofenului a indicat o eficien la doze cuprinse ntre 25 i 150 mg. Doza de 25 mg este superioar efectului placebo. Doze de peste 25 mg nu au artat o mbuntire semnificativ a sedrii sau doza de 50 mg a indicat un efect mai rapid i de mai lung durat. Studii n durerea post-operatorie au artat c Ketoprofenul n doze cuprinse ntre 25i 100 mg erau echivalente cu 650 mg paracetamol, 60 mg codein. Efectul Ketoprofenului se instaleaz ceva mai greu; vrful de analgezie a fost echivalent, dar durata efectului este cu 1-2 ore mai mare n special pentru doze mari.

Ketorol

Ketorol are efecte analgezice, antipiretice i antiinflamatoare. Este indicat n ameliorarea durerii uoare, moderate i severe pe termen scurt (maximum 5 zile). Utilizarea cu morfin sau meperidin permite reducerea efectelor adverse ale opioidelor, reducerea cantitii de opioide folosite i potenarea efectului analgezic; combinarea medicamentelor poate fi folosit n tratamentul durerii severe.

Contraindicaii: hipersensibilitate la medicament sau simptome alergice la AINS, ulcer peptic activ, hemoragii gastro-intestinale, antecedente de sngerare digestiv, insuficien renal sever, hemoragie cerebral bnuit sau confirmat, utilizarea n timpul sarcinii, al travaliului i al lactaiei, asocierea cu alte AINS.

17

Efecte adverse: vasodilataie, paloare, ulcer peptic, dispepsie, balonare, cefalee, nervozitate, depresie, euforie, bronhospasm, anafilaxie.

Dozaj: ntre 30-120 mg, n funcie de greutatea corporal, vrst i prezena disfuciilor renale i/sau hepatice. Este analgezic parenteral extrem de folosit n Italia. n SUA, dup entuziasmul care a urmat introducerii sale n practic, n prezent administrarea sa parenteral n post-operator este limitat la maximum 5 zile, cu monitorizarea atent a funciei renale. Rmne cel mai frecvent utilizat analgezic intravenos pe teritoriul SUA.

n finalul acestui capitol dedicat celor mai folosite analgezice din durerea acut, att prescrise de medici, ct i luate de bolnavi n automedicaie, am considerat util s sintetizm recomandrile fcute de SRATI/ARSD n privina prescrierii de AINS n perioada perioperatorie, sintez care ine cont de cele mai recente semnalri i recomandri ale forurilor de profil la nivel internaional.

3. Recomandari Arsd Privind Precauii Necesare La Administrarea De Ains

http://www.arsd.ro/

Recomandri generale privind privind prescrierea de antiinflamatorii nesteroidiene

Bolnavii cu antecedente de gastropatie/ulcer induse de antiinflamatorii nesteroidiene (AINS) vor primi la indicaia medicului prescriptor, care a apreciat balana risc-beneficiu AINS n asociere cu inhibitori ai pompei de protoni(IPP) sau misoprostol. Pot primi celecoxib n monoterapie dac nu au alte contraindicaii. La femeile care ar putea rmne gravide nu se recomand prescrierea de misoprostol (nivel de relevan C).

Nu se recomand folosirea aspirinei n analgezie post-operatorie.

Prevenia insuficienei renale acute - la bolnavii cunoscui cu boal renal cronic, insuficien cardiac congestiv sau ciroz hepatic se va evita pe ct posibil administrarea de AINS. Se recomand monitorizarea periodic a nivelului creatininei serice la bolnavii cu risc de insuficien renal sau la cei aflai sub tratament cu inhibitori ai enzimei de conversiei a angiotensinei, blocani ai receptorilor de angiotensin.

AINS i aspirina vor fi evitate, pe ct posibil la bolnavii sub tratament anticoagulant. Dac este nevoie s prescriem concomitent AINS i anticoagulante, este de ateptat o cretere a valorilor INR, motiv pentru care aceti pacieni vor fi atent monitorizai, iar doza de anticoagulant oral reajustat n mod adecvat. Se recomand protecie gastrointestinal cu IPP, att n cazul interveniilor chirurgicale cronice, dar mai ales pentru intervenii chirurgicale care trebuie s se desfoare n urgen.

AINS vor fi folosite cu pruden n perioada preoperatorie imediat. Este obligatorie anamneza preoperatorie de asociere AINS cu terapie antiplachetar, anticoagulant i managementul adecvat ala cestei situaii. Este de dorit ca fiecare spital s aib protocoale proprii de management al acestor bolnavi.

n cursul lactaiei se pot administra n condiii de siguran: ibuprofen, indometacin sau naproxen. Majoritatea AINS pot fi utilizate n siguran n sarcin, cu excepia ultimelor 6-8 sptmni cnd ar putea prelungi durata sarcinii, prin inhibiia sintezei prostaglandinelor, mecanism care poate duce i la nchiderea canalului arterial sau induce complicaii maternofetale prin efect de inhibare a agregrii plachetare.

Riscul cardiovascular al AINS - n ciuda efectelor cardioprotectoare ale aspirinei, cercetrile ultimului deceniu au demonstrat c AINS, selective sau nu, aduc o cretere a riscului de evenimente cardio i cerebrovasculare, n funcie de molecul, doz i durata de administrare, motiv pentru care acestea sunt recomandate n doza cea mai mic eficient, pe durata cea mai scurt de timp posibil. Sunt de preferat substanele cu cea mai mare selectivitate COX1 (naproxen, ibuprofen). Nu se recomand pentru aceast categorie de pacieni administrarea de inhibitori selectivi COX2. Pentru pacienii cu risc cardiovascular, prima opiune trebuie s rmn paracetamol, iar pentru durerile de intensitate mai mare asocierea opioid slab (ex., tramadol, dihidrocodein, etc.) i paracetamol. Riscul la administrarea prelungit este de agravare a insuficienei cardiace congestive, creterea presiunii arteriale, ischemie coronarian i infarct miocardic.

Atenie la bolnavii cu anticoagulare cronic per os - asocierea cu AINS duce (conform recomandrilor American Heart Association 2007) la modificarea intei INR pentru anticoagulare. Orice decizie n acest sens va fi luat mpreun cu medicul cardiolog care dispensarizeaz bolnavul!

AINS nu se recomand la bolnavii cu ciroz hepatic.

Efectele adverse la nivel de sistem nervos central presupun: meningita aseptic, psihoz, tinitus. Pot declana sau exacerba accese de astm bronic. AINS i aspirina se vor evita la bolnavii cu anamnez de astm bronic, rinit alergic, polipi nazali, sinuzit recurent etc.

Unele AINS sunt dovedite a afecta vindecarea osului post-traumatic! - din acest motiv se recomand limitarea recurgerii la AINS 3-7 zile post-traumatic sau dup intervenii ortopedice.

Studiile epidemiologice demonstreaz utilizarea pe scar extensiv a AINS n populaia general, la bolnavii vrstnici i la cei cu risc cardiovascular. Cum multe dintre aceste medicamente pot fi obinute fr prescripie, exist riscul ca pacientul neinformat corect s se expun unui risc semnificativ de reacii adverse gastrointestinale i/sau cardiovasculare n afara unei informri corecte, pentru a atinge un deziderat al automedicaiei responsabile.

Inhibitorii selectivi de COX2

Au un istoric pe ct de recent pe att de disputat. Apariia primului preparat, Rofecoxib (Vioxx) a fost urmat de mare entuziasm justificat de efectul su analgezic, antiinflamator de foarte bun calitate, ca i de sigurana n utilizarea sa pentru mucoasa gastrointestinal. Au aprut multe studii legate de eficacitatea sa n perioada post-operatorie. Reculul a venit n 2004, cnd analiza parial a datelor de siguran a utilizrii sale pe termen lung (peste 18 luni) ntr-un studiu care urmrea eficacitatea sa n prevenirea degenerrii maligne a polipilor colorectali a dus la concluzia ferm de cretere a riscului cardio- i cerebrovascular (inclusiv de infarct miocardic i/sau accident vascular cerebral), motiv pentru care compania productoare a decis retragerea sa din uz.

A urmat o perioad de discuii aprinse la nivel de experi dac aceste reacii sunt reacii proprii moleculei de rofecoxib sau constituie un efect de clas. Meritul acestor dezbateri pro i contra este c au urmat analize atente i profesioniste care au dus noi reglementri n materie de siguran n folosirea analgeticelor, att a celor nesteroidiene, ct i a celor care inhib selectiv cicloxigenaza II.

Astfel, n 2004 US FDA a solicitat o analiz atent a siguranei utilizrii antiinflamatoarelor nesteroidiene neselective la nivel gastrointestinal i cardiovascular. n urma acestor analize, pe site-ul FDA, la pagina dedicat siguranei consumatorului au aprut noi precizri legate de necesitatea reducerii dozelor i a perioadei de expunere pentru AINS neselective, ca i asupra riscului gastrointestinal i cardiovascular pe care l aduc acestea.

19

Ct privete inhibitorii selectivi ai COX2, reglementrile n vigoare ale EMEA i ANM dateaz din 2005 i fac urmroarele precizri:

Celecoxib (Celebrex)

Este indicat n boala artrozic i tratamentul simptomatic al poliartritei reumatoide, n doz zilnic de 200 mg x 2, care poate fi crescut n cazuri excepionale la 400 x 2 pentru perioade scurte de timp (vezi i www.arsd.ro).

Celecoxib, ca de altfel toi coxibii, este contraindicat la pacienii cu boal ischemic cardiac i/sau boal cerebrovascular confirmat sau bolnavii cu insuficien cardiac congestiv clasele II-IV NYHA. Conform EMEA constituie contraindicaii i pacienii cu istoric de tromboz venoas profund, embolie pulmonar, stop cardiorespirator resuscitat, boal ocluziv periferic, arterial sau venoas. Se recomand pruden n prescriere la bolnavii hipertensiune arterial i factori de risc asociai de tip: diabet zaharat, fumat, dislipdemie (care cresc riscul protrombotic). Riscul cardiovascular se coreleaz pentru toi coxibii cu doza i durata administrrii.

n perioperator, celecoxib i gsete locul n scheme de analgezie multimodal. Se poate administra per os nainte de debutul interveniei chirurgicale (ex. chirurgie digestiv, a colonului) singur - 200 mg sau n asociere cu 1 gr paracetamol, de asemenea per os (vezi i capitolul dedicat medicaiei antihiperalgezice perioperatorii).

Parecoxib (Dynastat)

Exist n form injectabil (Dynastat - cu metabolit activ care se desface la primul pasaj hepatic), dar i ca tablete de valdecoxib (Bextra - produsul nu este disponibil la noi n ar). Dup retragerea rofecoxib i valdecoxib a suferit un proces de monitorizare atent, care a dus la retragerea sa din SUA, dar nu datorit riscului cardiovascular, ci datorit unor reacii alergice cutanate severe, care pot implica riscul vital (de tip sindrom Steven Johnson).

La analiza fcut produsului n 2005, EMEA recomand pstrarea i pentru parecoxib a contraindicaiilor mai sus amintite la celecoxib, care sunt valabile pentru ntreaga clas i cu precizarea c reaciile alergice la valdecoxib au fost de tip reacie de hipersensibilizare ntrziat de tip IV, care au nevoie de mai multe zile de expunere (de regul peste 4), motiv pentru care se apreciaz c, n situaii acute (postoperator - cu excepia interveniilor din chirurgica cardiac, post-traumatic etc.), se poate administra Parecoxib parenteral la bolnavii care nu au contraindicaii cardio sau cerebrovasculare timp de 2-3 zile n post-operator.

Doza recomandat este de 40 mg iniial im sau iv, apoi 20 mg la 6-12 ore, fr a depi 80 mg/24 de ore (vezi i www.arsd.ro).

Etoricoxib (Arcoxia)

Nu a fost aprobat pentru comercializare n SUA de FDA (2007). Pstreaz contraindicaiile de prescriere a clasei inhibitorilor selectivi de COX2, la care EMEA i ANM au adugat n septembrie 2008 o notificare suplimentar:

- Etoricoxib nu trebuie utilizat de pacienii cu hipertensiune arterial, ale cror valori tensionale sunt persistent crescute peste valoarea de 140/90 mmHg, iar tensiunea nu este controlat corespunztor.

- Pentru toi pacienii care ncep tratamentul cu etoricoxib, TA trebuie monitorizat timp de 2 sptmni dup nceperea tratamentului i la intervale regulate dup aceea.

Se mai precizeaz c indicaiile produsului vizeaz controlul simptomatologiei din osteoartrit (30-60 mg/zi), poliartrit reumatoid (90 mg o dat/zi) sau atacul acut de gut (120 mg/zi). Cum acestea sunt indicaiile i dozele, este de dorit ca medicii prescriptori s nu extind prescrierea pentru alte tipuri de sindroame dureroase acute dect cele enumerate mai sus (vezi i www.arsd.ro).

Lumiracoxib - nu a fost aprobat pentru uz de EMEA i FDA, iar recent aplicaia a fost respins i de forurile australiene.

Analgezice topice

n mod tradiional, substanele analgezice sunt utilizate pentru efectul lor sistemic. De mult vreme ns, administrarea topic ofer avantajele unor concentraii mari n esuturile periferice afectate. Concentraiile serice mult mai reduse aduc avantajul reducerii incidenei reaciilor adverse induse de aceste substane, spre deosebire de analgezicele administrate transdermic, care folosesc tegumentul doar ca modalitate de ptrundere n organism, ce permite eliberarea lent n circulaia sangvin, efectul terapeutic datorndu-se efectului sistemic.

Antiinflamatoarele nesteroidiene sunt analgezicele cel mai des folosite n administrare topic. Se obin concentraii mari n derm, capsule sinoviale, muchi i cartilaje articulare. Studii clinice au demonstrat eficacitatea lor n diverse sindroame dureroase musculo-scheletale; pe lng reducerea sintezei de prostaglandine n esuturile afectate, AINS topice reduc reacia inflamatorie i prin inhibarea adezivitii leucocitare, moduleaz rspunsul limfocitar, inhib producia de citokine, inhib secreia de proteoglicani n esutul cartilaginos i reduc liza celular mediat de complement cu inhibarea produciei de radicali liberi. Descoperirile recente care dezvluie implicarea mecanismelor periferice n fiziopatologia sindroamelor dureroase neuropate prin sensibilizarea periferic, creeaza premisele teoretice de utilizare a acestor produi i n managementul durerii neuropate.

Capsaicina, compus derivat din extract de ardei iute, acioneaz prin legarea de receptori tegumentari specifici i produc iniial o stare de hiperexcitabilitate neuronal cu creterea sensibilitii locale. Aceste fenomene se datoreaz eliberrii unui mediator cu rol excitator, substana P. Urmeaz o perioad refractar a fibrelor nervoase astfel stimulate, cu scderea persistent a sensibilitii, consecutive epuizrii depozitelor periferice de substan P. Preparatul cu concentrai 0,075% este folosit pentru managementul durerii neuropate (polineuropatie diabetic, nevralgie post-herpetic, polineuropatie periferic cronic, neuropatie post-operatorie etc.). Preparatul cu concentraia 8% este recomandat pentru tratamentul durerii din neuropatii periferice, cu excepia celei diabetice. Beneficiaz de studii statistic semnificative pentru nevralgia post-herpetic i neuropatie HIV dureroas.

Exist n acest moment ncercri de a valida clinic preparate de administrare topic de clonidin, ketamin, antidepresive triciclice, opioide, canabinoizi etc., cu indicaii diverse, fr ns s existe indicaie validat n sindroame dureroase. Cu toate acestea, dezvoltarea analgeziei topice rmne o promisiune pentru viitor, cu att mai mult cu ct aduce i avantajul reducerii reaciilor adverse sistemice i se sper c i vor gsi locul n strategii de analgezie multimodal.

4. Recomandri ARSD 2013 Privind Utilizarea Analgezicelor Eliberate Fr Prescripie n Regim De Automedicaie

Cei mai muli dintre noi iau analgezice uoare pentru cefalee ocazional, dureri musculare sau articulare, leziuni minore traumatice, durere lombar, nevralgie dentar sau, n cazul femeilor, pentru

21

dismenoree. Aceste acuze dureroase sunt de scurt durat, sunt ameliorate sau complet controlate de analgezicele care se pot cumpra fr prescripie medical i, de cele mai multe ori, reprezint un semnal de boal sau disfuncie temporar.

Este foarte important s inducem pacienilor notri care solicit analgezice fr prescripie cteva idei simple legate de utilizarea raional a acestora:

este obligatorie citirea cu atenie a prospectului pentru orice tip de medicament, inclusiv pentru analgezice cu respectarea recomandrilor privind indicaii i contraindicaii, reacii adverse, doza pentru odat, intervalul dintre doze, momentul administrrii etc.

este periculoas autoadministrarea simultan a mai multor analgezice din aceeai clas (risc suplimentar de reacii adverse).

n caz de ineficacitate sau eficacitate parial, este recomandat solicitarea unei opinii medicale i nu escaladarea dozei de analgezic sau scurtarea intervalului de timp dintre administrri.

persistena sau recurena acuzelor dureroase impune control medical sau sfatul farmacistului. Nu se recomand prelungirea din proprie iniiativ a automedicaiei analgezice.

pacientul care ia analgezice pentru cefalee mai mult de trei zile/sptmn risc s aib cefalee cronic zilnic, n puseuri cu durata medie de circa 4 ore, care se datoreaz abuzului de analgezice. Rezolvarea acestei complicaii impune consultul medical.

bolnavii cu astm, istoric de alergii medicamentoase, maladie ulceroas, cardiopatie ischemic, hipertensiune arterial, insuficien cardiac, hepatic sau renal au nevoie de consilierea medicului sau farmacistului pentru alegerea analgezicului.

nu se recomand administrarea preparatelor coninnd acid acetilsalicilic la copii cu vrsta sub 16 ani deoarece exist riscul unei complicaii potenial fatale, sindromul Reye.

nu se recomand consumul de alcool pe durata oricrui tratament medicamentos, inclusiv a celui cu analgezice de orice fel.

pacienii vor fi ncurajai s in o eviden scris a medicaiei analgezice consumate pentru ca la consultaii ulterioare medicul sau farmacistul s poat face un bilan i decide n cunotin de cauz cea mai bun soluie terapeutic pentru fiecare bolnav n parte.

farmacistul va recomanda pacientului o consultaie la medic dac:

- acuzele dureroase persist mai mult de 3 zile;

- este afectat calitatea somnului nocturn;

- pacientul acuz dificulti de concentrare, iritabilitate, oboseal;

- durerea limiteaz activitatea fizic uzual, att la locul de munc, ct i acas;

- pacientul are acuze de tip cefalee cronic zilnic;

- apariia reaciilor adverse descrise n prospectul de produs impune oprirea administrrii i recurgerea la un consult medical.

utilizarea AINS pe termen lung sau n doze zilnice mari expune pacientul unui risc crescut de complicaii: indigestie, sngerare digestiv, hipertensiune arterial, risc crescut de infarct miocardic sau accident vascular cerebral. Este afectat coagularea sngelui, fapt care poate afecta gesturi chirurgicale minore - extracii dentare, suturi de plgi de pri moi, toaleta ulcerelor varicoase etc.

5. Recomandri ARSD Privind Administrarea De Opioide

Durerea sever cu mecanism nociceptiv beneficiaz de analgezice majore, opioide. Derivai naturali de opiu sau produi de sintez, n monoterapie sau n asociere cu medicaia de treapta Ia a scalei de analgezie a OMS sunt produi eseniali pentru controlul durerilor severe de natur benign sau malign.

Pentru durerile de intensitate moderat (scor 4-7/10), se recomand analgezice de poten inferioar morfinei, tramadol, codein, formele injectabile: petidin, pentazocin, oxicodon tablete n doz inferioar la 20 mg/zi are poten analgezic similar opioidelor de treapta a doua, dar este un opioid major, aflat pe lista de prescriere de stupefiante i nu poate fi eliberat dect respectnd exigenele noii legi de prescriere a opioidelor n domeniul medical, Legea 339/2005, lege privind regimul juridic al plantelor, substanelor i preparatelor stupefiante i psihotrope, cu normele de aplicare din Hotrrea 1.915/22.12.2006 publicat n Monitorul Oficial nr.18 din 11.01.2007 (ambele documente pot fi consultate la www.arsd.ro).

Noua lege a creat un cadru mult mai larg de prescriere de analgezice majore pentru bolnavii cu dureri severe. n acest moment pot primi opioide i bolnavii cu dureri severe de natur benign (durerea post-traumatic, durere de tip arteritic, dureri viscerale severe, dureri neuropate severe etc.). S-au eliminat limitrile de doze pentru 24 de ore existente pentru morfin i au fost introduse preparatele noi intrate n ar dup 1989, cele retard, formele de administrare de tip plasture etc., ce nu erau acoperite de vechea farmacopee i lege a opioidelor. S-au completat cu opioide majore trusele de urgen i de prim ajutor. Obiectivul principal al celor care au lucrat la noul text de lege sub coordonarea unei echipe de experi internaionali a fost creterea accesibilitii la o terapie a durerii de calitate pentru bolnavii cu dureri severe, n special pentru cei din ambulator i, mai ales, cei din mediul rural, identificai ca fiind cei cu ansele cele mai reduse de a primi medicaia adecvat n acuzele dureroase de mare intensitate.

Dincolo de respectarea posologiei i a dozei, un element pe care l semnalm este acela c, foarte eficiente n controlul durerilor severe cu mecanism nociceptiv, prescrierea de opioide trebuie s fie nsoit sistematic de un protocol simultan de control al reaciilor adverse induse de acestea. Constipaia este un simptom care apare la toi bolnavii sub tratament cu opioide i pentru care nu se dezvolt toleran. De aceea prescrierea de laxative i indicaii privind regimul igieno-dietetic trebuie s nsoeasc orice prescriere de opioide. La debutul tratamentului greaa i voma apar frecvent.

Majoritatea pacienilor rspund la antiemetice i acestea trebuie prescrise sistematic. Bolnavii vor fi prevenii c dup primele sptmni apare, de regul, toleran la aceste reacii adverse, dar vor fi tratate cu toat atenia, deoarece statisticile spun c dup durere aceast simptomatologie afecteaz cel mai frecvent calitatea vieii bolnavului cu sindrom dureros acut sau cronic. Formele severe pot determina afectarea complianei bolnavilor la terapie i necesit depistare i management sistematic pentru a evita catalogarea unei modaliti terapeutice ca ineficiente pentru bolnavi cu durere sever.

Durerea neuropat

23

Este durerea definit de IASP recent ca: durere dat de o leziune sau disfuncie a sistemului nervos somatosenzorial. Este un progres evident fa de variantele precedente, la care s-a lucrat peste 15 ani i progresul este reprezentat de introducerea noiunii de disfuncie a sistemului nervos somatosenzorial. Practic, sistemul nervos al nocicepiei este un circuit de mare finee care include fibre nervoase de transmisie, o mediaie complex i nc imprecis descifrat, centri nervoi de integrare i modulare a inputului nociceptiv aflai n structura sistemului nervos central, control descendent care dau experienei dureroase caracterul unic de experien fizic, emoional, afectiv extrem de individualizat.

Noua definiie a acestui tip de durere agreat prin consens la nivel internaional recunoate practic faptul c este vorba de o patologie de sistem nervos, cel somatosenzorial al nocicepiei. Acuzele dureroase, cu caracter de arsur, curent electric, etc, sunt nsoite de semne i simptome de semiologie neurologic a sistemului nervos somatosenzorial: parestezii, disestezii, allodinie, hiperalgezie inclusiv pe zone de hipo- sau anestezie i delimitate la un teritoriu de inervaie destul de precis conturat (pe traiect de nerve periferic, de rdcin nervoas, plex nervos, hemicorp).

Principalele sindroame dureroase neuropate ntlnite n populaie sunt: componenta neuropat (radicular) a durerii lombare, polineuropatia diabetic dureroas, nevralgia post-herpetic, neuropatia HIV dureroas, durerea post-traumatic (de tip avulsie de plex brahial, durerea n membrul fantom), sindroame dureroase centrale( durerea post accident vascular cerebral talamic, cea din siringomielie, din scleroza lateral amiotrofic), dar i determinri neoplazice la nivel de sistem nervos periferic sau central sau durerea post-chimioterapie. care adaug o component neuropat la acuze dureroase de tip nociceptiv.

Terapia farmacologic de prim linie din toate ghidurile internaionale este reprezentat de medicaie, ce reduce hiperexcitabilitatea sistemului nervos somatosenzorial al nocicepiei: anticonvulsivante (gabapentinoizii - Gabapentin, Pregabalin fiind moleculele preferate de majoritatea ghidurilor) i/sau antidepresive (amitriptilin i pentru anumite indicaii - duloxetina). Rolul farmacistului este de a asigura pacientul c aceste medicamente nu au fost prescrise pentru epilepsie sau depresie - boal, ci pentru c au efect recunoscut n ameliorarea acuzelor dureroase cu caracter neuropat. Pacientul va primi explicaii n detaliu referitoare la modul de administrare, compliana sa la schema prescris de medic fiind decisiv pentru succesul terapeutic.

Managementul durerii la pacienii cu insuficien hepatic sau renal

Pacienii cu durere acut care sufer de insuficiena hepatic sau renal ridic probleme deosebite pentru medic datorit impactului pe care disfunciile hepatice i renale l au asupra metabolismului i excreiei drogurilor analgezice, precum i asupra metaboliilor acestora. n plus, unele analgezice pot agrava sau accelera disfunciile hepatice sau renale existente.

Excreia renal a drogurilor

Excreia renal a drogurilor, precum i a metaboliilor acestora depinde de trei procese: filtrarea glomerular, secreia tubular activ i reabsorbia tubular pasiv. Cantitatea de substan ce va fi filtrat glomerular depinde de fracia de legare de proteinele plasmatice a respectivei substane, precum i de rata de filtrare glomerular (RFG). Prin urmare, o reducere a RFG va afecta semnificativ excreia renal. Muli metabolii sunt sub form de glucuronid, iar aceste molecule sunt excretate prin secreie activ n tubii proximali prin mecanisme utilizate pentru excreia acidului uric. Drogurile analgezice i metaboliii acestora nu se reabsorb n tubii distali.

O rat de filtrare glomerular mai mare de 100 ml/min. este considerat normal. O practic comun este ca RFG estimat s fie dat ca parte a rezultatelor provenite din estimarea ureei i electroliilor.

Aceste cifre sunt suficient de precise pentru a ghida prescrierea analgezicelor atunci cnd afectarea renal este uoara. Clearence-ul formal al creatininei a determinat c RFG va fi disponibil cnd boala renal va avansa. RFG scade cu vrsta, ceea ce ar putea fi o component a insuficienei renale de alte cauze. Afectarea renal se clasific n cinci stadii (tabelul 1). Acestea sunt definite pe baza nivelului RFG. Cnd sunt disponibile rute alternative pentru clearance, acestea vor fi folosite ntr-o masura mai mare atunci cnd se dezvolt insuficiena renal.

Efecte adverse predictibile ale agenilor analgezici pot aprea n cadrul afectrii renale datorit reteniei drogului administrat iniial, precum i a metaboliilor acestuia: reducerea posibilitilor de filtrare cu prelungirea efectului i creterea toxicitii. Gradul de insuficien renal, demonstrat prin estimarea RFG, va influena deciziile asupra alegerii analgezicului. De exemplu, la pacienii cu insuficien renal uoar sau moderat, se pot utiliza doze reduse de morfin; totui, morfina ar trebui evitat la pacienii cu insuficien renal sever.

Modificri n legarea drogurilor de proteine pot avea loc la pacienii uremici. Substanele acide, cum sunt AINS, se vor lega mai puin de proteinele plasmatice i prin urmare vor avea un nivel plasmatic crescut al fraciunii active, nelegate. Drogurile cu structur bazic, cum este morfina, pot, de asemenea s se lege mai puin de proteinele plasmatice, dei acest lucru este mai puin predictibil.

Metaboliii analgezicelor opioide se vor acumula n cazul insuficienei renale; acest efect este n mod particular mai pronunat n cazul metaboliilor morfinei, care sunt activi i pot produce efecte adverse. Metaboliii fentanylului i ai oxicodonei sunt oricum inactivi, de aceea aceste droguri sunt preferate la pacienii cu insuficien renal.

Analgezice n insuficiena renal

Analgezice minore

Paracetamol

25

Paracetamolul este analgezicul simplu de elecie la pacienii cu insuficien renal. Riscul dezvoltrii sau agravrii insuficienei renale folosind paracetamol, comparativ cu AINS, este minim. Paracetamolul a fost implicat rar n dezvoltarea nefropatiei analgezice.

Este metabolizat de ficat i se poate acumula la pacienii uremici datorit alterrilor fluxului sangvin hepatic; mai mult, studii mici au artat c metaboliii si, cu forma de sulfat sau glucuronidat, se pot de asemenea acumula. n orice caz, este puin probabil ca acest fapt s fie semnificativ clinic dac sunt folosite doze mai mici de 80 mg/kgc/zi.

Antiinflamatoare nesteroidiene

AINS trebuie evitate la pacienii cu afectare renal.

Este cunoscut faptul c AINS pot produce afectare renal prin reducerea produciei renale de prostaglandine, ceea ce duce la reducerea vasoconstriciei din arteriola aferent, scznd astfel RFG.

Oricum, disfuncia renal indus de AINS este n general acut, reversibil la oprirea administrrii i asociat cu comorbiditi ca hipovolemia, hipotensiunea sau boala renal sau hepatic preexistent.

Riscul dezvoltrii insuficienei renale n lipsa unei boli renale preexistente este foarte sczut n cazul utilizrii n acut a AINS, dar apar reaciile idiosincrazice, n special nefrita interstiial, care poate duce la insuficien renal n stadiul terminal. Nu exist dovezi care s diferenieze ntre AINS diferii n ceea ce privete dezvoltarea afectrii renale.

Opioide

Codein/Dihidrocodein

Utilizarea codeinei nu este recomandat la pacienii cu afectare renal. Codeina este metabolizat de enzimele citocromului P450 la morfin.

Bolile renale pot duce la acumularea drogului administrat iniial, ct i a metabolitului acestuia, ambele fiind excretate renal. Acest efect poate fi observat n decursul mai multor zile, perioad n care poate aprea sedarea progresiv. Dei toate opioidele pot cauza toxicitate la nivelul sistemului nervos central atunci cnd sunt supradozate, se pare c codeina are efecte adverse toxice chiar i atunci cnd este administrat o doz doar cu puin mai mare dect doza maxim zilnic. De asemenea, s-a demonstrat c produce sedare prelungit la pacienii cu insuficien renal dependeni de dializ.

Morfina

Morfina ar trebui evitat la pacienii cu afectare renal semnificativ. Poate fi luat n consideraie la pacienii cu afectare renal uoar sau moderat, n doze reduse i cu creterea intervalului dintre doze; oricum, alte analgezice opioide cum sunt fentanylul i oxicodona ar trebui preferate la aceti pacieni.

Morfina este desfcut n ficat n doi metabolii principali: morfin-3-glucuronid (M3G) i morfin-6-glucuronid (M6G). Excreia ambilor metabolii, n special a M6G, este renal.

M6G are multe efecte comune cu compusul din care provine, inclusiv efecte adverse comune, iar acumularea lui poate prelungi efectele generale ale morfinei. Efectele M6G variaz individual, cea mai periculoas problem potenial fiind sedarea ntrziat; exist cteva cazuri raportate n literatur cu acest fenomen, la pacienii cu insuficien renal, de obicei n asociere cu doze iniiale crescute. n aceast situaie, care apare de obicei post-operator la pacienii care au primit doze mari de ncrcare n timpul operaiei, ar trebui luat n consideraie o alternativ pentru meninerea analgeziei, cum ar fi fentanylul sau oxicodon.

Dei M3G se pare c produce o cretere paradoxal a percepiei durerii i iritabilitate, aceste probleme nu apar mai frecvent la pacienii cu insuficien renal. Totui, M3G poate reduce pragul convulsivant, deci morfina ar trebui evitat la pacienii cu insuficien renal i istoric de epilepsie sau alte activiti convulsivante.

Se creeaz un potenial de apariie a unor probleme serioase atunci cnd pacienii trec de la administrarea parenteral la administrarea oral de morfin. n mod normal, doza oral de morfin ar trebui s fie mai mare dect doza administrat parenteral; astfel nct acumularea metaboliilor va crete. n aceast situaie fie va trebui redus cu o treime doza echivalent oral, fie va trebui utilizat un alt agent cu administrare oral, dar cu metabolii inactivi.

Morfina i metaboliii si sunt eliminai efectiv prin hemodializ i hemofiltrare, ns nu i prin dializ peritoneal continu ambulatorie.

Pe scurt ca regul general, morfin se poate utiliza n sigurana la pacienii cu afectare renal atta timp ct nu se folosete o doz mare de ncrcare, iar pacientul nu are istoric de activitate convulsivant. Totui, cnd se trece de la administrarea parenteral la cea oral, trebuie considerat scderea dozei orale echivalente pentru a preveni acumularea metaboliilor nocivi.

Oxicodona

Oxicodona este analgezicul opioid de elecie la pacienii cu boal renal.

Cu toate c oxicodona este eliminat predominant hepatic, un studiu a apreciat c timpul su de njumtire este semnificativ prelungit la pacienii uremici propui pentru transplant renal. Totui, comparativ cu morfina, are un potenial mai mic de a genera efecte adverse, deoarece metaboliii si sunt inactivi. Este recomandat ca atunci cnd este utilizat la pacienii cu afectare renal, oxicodona s fie titrat cu precauie, n funcie de efect.

Fentanyl

Fentanylul, un opioid sintetic, este a doua opiune n cazul afeciunilor renale.

Clearence-ul fentanylului poate fi redus n afeciunile renale acute deoarece are o rat crescut de extracie hepatic i, n prezena uremiei, fluxul sangvin hepatic va fi alterat. Totui, fentanylul nu are metabolii activi i nu s-a dovedit c clearance-ul su ar fi afectat de insuficiena renal cronic; astfel c fentanylul poate fi folosit la pacienii cu afectare renal atta timp ct este utilizat o doz redus la pacienii cu uremie acut.

Tramadol

Tramadolul poate fi folosit la pacienii cu afectare renal, cu creterea intervalului dintre doze.

27

Tramadolul este un derivat de ciclohexanol care acioneaz pe receptorii serotoninergici, adrenergici i opioizi. Cu toate c tramadolul este metabolizat n ficat, excreia sa i cea a metaboliilor si este renal. Totui, nici tramadolul i nici metaboliii si nu s-au dovedit a fi nefrotoxici la pacienii cu funcie renal normal. Un interval crescut ntre doze (pn la 12 h) este recomandat la pacienii cu afectare renal; pacientii vor fi monitorizai atent pentru posibilele efecte adverse, cum ar fi miocloniile sau hiperreflexia. Ar trebui evitat la pacienii cu RFG

Supradozajul de paracetamol este o bine cunoscut cauz de toxicitate hepatic, care n cele mai severe forme ale sale poate progresa ctre insuficiena hepatic acut fulminant. La pacienii cirotici clearance-ul paracetamolului va fi afectat, deci vor avea un risc potenial crescut de toxicitate n special n cazul utilizrii concomitente de ageni inductori ai enzimelor hepatice ca barbituricele, fenitoina i alcoolul. Astfel c, la cirotici, doza de paracetamol ar trebui redus i nsoit de monitorizarea adecvat a enzimelor hepatice; oricum ar trebui evitat la pacienii cu insuficien hepatic sever.

Antiinflamatoarele nesteroidiene

AINS pot fi folosite la pacienii cu disfuncie hepatic uoar sau moderat, dar ar trebui luat n consideraie riscul crescut de sngerare datorat inhibrii plachetare.

AINS se pot asocia cu niveluri ridicate ale enzimelor hepatice la 15% dintre pacieni i ar trebui oprit tratamentul dac se ntmpl acest fenomen. Nu sunt disponibile studii cu privire la efectele AINS asupra pacienilor cu afectare hepatic sever. Dac se utilizeaz AINS la pacienii cu afeciuni hepatice, enzimele hepatice vor fi monitorizate cu regularitate, iar dac nivelul lor ncepe s creasc, tratamentul va fi oprit. AINS nu ar trebui administrate la pacienii cu tulburri de coagulare sau cu risc crescut de sngerare cum sunt cei cu varice sau iritaie gastric/ulcer peptic.

Opioide

Codeina/dihidrocodeina

Codeina i agenii derivai din aceasta nu ar trebui utilizai la pacienii cu afeciuni hepatice.

Codeina are o afinitate sczut pentru receptorii opioizi, efectul su analgezic depinznd de metabolizarea sa hepatic la morfin (aprox. 10% din doza administrat). Procentul rmas (90%) este metabolizat de ficat la norcodein i codein-6-glucuronid, nici unul neavnd activitate semnificativ, ambii fiind excretai de rinichi. Astfel, afeciunile hepatice sau renale pot produce acumularea codeinei i a metaboliilor si, utilizarea acesteia nefiind recomandat n astfel de cazuri.

Morfina

Morfina poate fi utilizat cu precauie la pacienii cu afectare hepatic uoar sau moderat, dar n doze reduse i cu creterea intervalului dintre acestea. Ficatul are o mare rezerv pentru glucuronizare i exist puine dovezi de acumulare a morfinei n boala hepatic uoar sau moderat.

Nu s-a fcut nici un studiu privitor la utilizarea morfinei la pacienii cu afeciuni hepatice severe. Oricum, efectele adverse poteniale i predictibile pot include reducerea clearence-ului nsoit de urmrile sale, creterea biodisponibilitii, deci potenial pentru supradozare, ca rezultat al alterrii metabolismului de prim pasaj hepatic i precipitarea encefalopatiei hepatice. Ca rezultat, o cretere iniial a intervalului dintre doze cu titrarea atent a acestora este recomandat.

Oxicodona

Oxicodona poate fi utilizat cu precauie la pacienii cu afectare hepatic uoar sau moderat, n doze reduse i cu creterea intervalului dintre acestea.

29

Oxicodona este metabolizat hepatic la noroxicodon i oximorfin, aceti metabolii avnd, printre altele, i unele efecte analgezice. Totui, nu a fost fcut nici un studiu relativ la utilizarea oxicodonei la pacienii cu afectare hepatic. Alterrile fluxului sangvin hepatic vor duce la afectarea clearance-ului. Creterea intervalului dintre doze i monitorizarea atent pentru afectele adverse sunt recomandate.

Fentanyl

Este necesar reducerea dozelor deoarece clearence-ul fentanylului va fi probabil compromis n afeciunile hepatice.

Tramadol

Tramadolul poate fi folosit la pacienii cu afectare hepatic uoar sau moderat, cu creterea intervalului dintre doze (tabelul 4).

Tramadolul este descompus n ficat n numeroi metabolii, incluznd O-desmetiltramadol, care este farmacologic activ. Ar trebui folosit cu intervale crescute ntre doze i cu monitorizare atent pentru semnele de sindrom serotoninergic, cum sunt hiperreflexia i cloniile.

Managementul durerii la persoanele vrstnice

Modificri fiziologice la persoanele n vrst

Modificri cardiovasculare

Vrstnicii au afectare cardiovascular n 50 pn la 65% din cazuri, cu toate c n cazul unor pacieni boala poate fi complet asimptomatic. Debitul cardiac scade cu aproape 1% pe an la persoanele peste 30 de ani, iar mici modificri ale volumului intravascular sau vaselor capilare pot induce instabilitate cardiovascular. Hipovolemia sau rspunsul simpatic redus care apare dup anestezia epidural poate induce o scdere major a aportului cardiac la persoanele vrstnice; astfel, debitul cardiac redus poate duce la scderea fluxului renal i hepatic prin scderea clearance-ul diferitelor medicamente. Totodat, aceasta conduce la un nivel maxim ridicat al concentraiei arteriale n cazul medicaiei administrate intravenos, aa cum este morfina.

Modificri renale

Rata de filtrare glomerural scade cu aprox. 1-1,5% pe an dup vrsta de 20 de ani. Fluxul total sangvin renal scade cu 10% o dat la 10 ani. Excreia tubular i reabsorbia, metabolismul renal i eliminarea medicaie administrate i a metaboliilor sunt afectate de naintarea n vrst. Msurtorile nivelului creatininei serice nu reprezint un indicator cert pentru rata de filtrare glomerular. Rata de filtrare glomerular estimat, produs automat prin proceduri de rutin biochimice, reprezint o modalitate util n funcionarea sistemului renal a persoanelor n vrst, ns o atenie sporit ar trebui acordat persoanelor naintate n vrst sau persoanelor precar ngrijite.

Modificri ale funciilor hepatic sau digestiv

Testele de rutin ale funciei hepatice rmn constante la persoanele n vrst n ciuda faptului c scade capacitatea de perfuzare a ficatului cu aprox. 40%, iar dimensiunea acestuia rmne doar la

aprox. 30%, iar metabolismul medicaiei poate fi afectat. De obicei, funcia fiziologic gastrointestinal este pstrat. Sinteza prostaglandine gastrice, bicarbonatul i secreiile fluide non-parietale pot scdea, iar infecia cu pylori helocobacreria este frecvent. Aceti factori fac persoanele n vrst susceptibile la medicaia antiinflamatorie non-steroidal cu efect asupra mucoasei gastrointestinale.

Modificri la nivelul sistemului nervos periferic i central

Activitatea i densitatea neuronilor i a neurotransmitorilor n cadrul sistemelor colinergice i dopaminergice, precum i un numr de locaii ale receptorilor neurotransmitorilor din esutul nervos scade o dat cu vrsta. Scderea ratei de sinteza a neurotransmitorilor i fibroza neural n cile simpatoadrenale conduce o scdere a rspunsului simpatic. n ciuda acestui fapt, nivelul plasmatic al catecolaminelor este de fapt mai mare la pacienii n vrst, dei acest lucru nu este aparent clinic datorit scderii rspunsului vegetativ asociat naintrii n vrst. Se nregistreaz i o reducere dependent de vrst a coninutului beta-endorfinelor i a sintezei acidului gamma-aminobutiric n talamusul lateral i o scdere a concentraiei acidului gamma-aminobutiric i a receptorilor serotoninergici. Deteriorarea fibrelor nervoase de tip C i A o dat cu vrsta conduce la o scdere a vitezei i capacitii de procesare a stimulilor nervoi. Pierderea sau atrofierea nervilor periferici conduce la o scdere a conductivitii nervoase n fibrele motorii.

Modificri farmacodinamice i farmacocinetice la persoanele n vrst

Absorbia

La persoanele vrstnice, tranzitul intestinal ncetinit crete perioada de absorbie a medicaiei administrate; cu toate acestea, acest proces este afectat de reducerea suprafaei jejunale i de fluxul sangvin ctre tractul gastro-intestinal. Rutele transdermale par a fi eficiente n egal msur n cazul pacienilor n vrst, ct i n cazul celor tineri, n ciuda schimbrilor n compoziia dermei asociate naintrii n vrst. Absorbia transbucal poate scdea o dat cu scderea nivelului de saliv. Absorbia transbronhic pare a nu fi afectat de vrst. Rspunsul la anestezicele locale este afectat de schimbrile neurale menionate anterior. Administrarea medicaiei pe cale intramuscular este de evitat la persoanele n vrst datorit faptului c rata absorbiei este impredictibil ca urmare a modificrii raportului grsime/mas muscular.

Distribuia

Distribuia medicaiei la persoanele n vrst este afectat de reducerea masei musculare i a apei din organism, dar i de creterea masei adipoase. Grsimea acioneaz ca un depozit pentru medicamentele lipofilice, aa cum este fentanilul i lidocaina, prelungind astfel durata acestora de aciune. Medicamentele solubile, cum este sulfatul de morfin, sunt distribuite mai puin eficient, obinndu-se o concentratie plasmatica mai mare cu doze echivalente; astfel, efectele adverse, precum suprasedarea sau depresia respiratorie, sunt mult mai des ntlnite. Scderi ale albuminelor serice datorita afectiunilor cronice sau malnutriiei crete fractia libera de medicament. Aceasta crete potenialul apariiei efectelor adverse la analgezicele cu legare proteica crescut, precum AINS-urile i agenii anti-epileptici.

Eliminarea

Modificrile fiziologice ale ficatului i rinichilor discutate anterior determin reducerea eliminarii medicaiei n cazul pacienilor n vrst. Medicamente cu metabolism important la nivelul primului pasaj, precum lidocaina i opioidele, au o cretere a peak-ului concentraiei plasmatice.

31

Reaciile hepatice de faza 1 care implic oxidare, hidroliz i reducere sunt mai puternic afectate de vrst dect procesul de conjugare a fazei a 2-a. n general, reaciile fazei 1 diminueaz indiferent de implicarea enzimei citocromului P450, dei exist variaii ntre diferite tipuri de medicamente. Paracetamolul i diazepamul, ambele procesate pe aceeai cale enzimatic, sunt metabolizate n egal msur, indiferent de vrst. Carbamazepina, lidocaina i fenatilul sunt metabolizate ntr-o manier mai redus de acelai sistem enzimatic, n cazul pacienilor n vrst.

Reducerea eliminrii renale este cel mai important efect farmacodinamic datorat vrstei.

Chiar n cazul funciei renale normale, boala, deshidratarea i utilizarea medicaiei nefrotoxice vor afecta funcia de eliminare renal i, prin urmare, va fi afectat i eliminarea medicaiei.

Modificri farmacodinamice

Numrul de receptori de la nivelul esuturilor i afinitatea lor pentru neurotransmitori scad cu vrsta, astfel persoanele n vrst sunt mai susceptibile la efectele opioidelor i ale benzadiazepinelor. Prescripia antipsihoticelor i a anumitor antiemetice pot induce reacii extrapiramidale datorit scderii neuronilor dopaminergici, a numrului de neuroni i a concentraiei de dopamin. Efectele adverse ale anticolinesterazicelor sunt mai frecvente deoarece numrul de receptori muscarinici scade i de asemenea scade i concentraia de acetilcolin o dat cu vrsta. Experimentele pe animale sugereaz c scade de asemenea i numrul de receptori i , n timp ce numrul de receptori rmne neschimbat. Alterarea mecanismelor fiziologice i homeopatice, inclusiv disfuncia autonom, alterarea termoreglrii i reducerea funciei cognitive, fac ca pacientul vrstnic s aib un risc crescut de reacii ortostatice simptomatice, cderi, confuzii dup administrarea de sedative. Astfel, efectele pot fi sinergice dac de asociaz mai multe medicamente.

Consideraii speciale la btrni

Evaluarea i raportarea durerii

Muli pacienti vrstnici cred c durerea vine o dat cu vrsta i o accept. Aceasta poate influena modul n care raporteaz durerea, necesarul de analgezice i compliana la tratament. Vrstnicii sunt adesea reticeni la cunoaterea contribuiei factorilor psihologici ce influeneaz comportamentul durerii.

Demena i statusurile confuzionale acute

Alterrile cognitive reduc abilitatea pacientului de a-i exprima, localiza i caracteriza durerea acut. Cercetrile canalizate pe durere la pacienii cu alterri cognitive au artat c acest grup subraporteaz durerea comparativ cu cei fr alterari cognitive i cei cu funcie cognitiv mai bun sunt mai compliani la analgezice dect ceilali. n plus pacienii cu demen i pot modifica comportamentul n funcie de lipsa managementului la durere. Cu ct sunt mai confuzi pacieni cu demen cu att vor fi prescrise i vor primi mai puine analgezice. Pacienii agitai psihomotor, cu agresiuni verbale i psihice, necooperani reprezint o provocare pentru personalul medical ce asigur terapia durerii. Acest comportament este des asociat cu prezena durerii la cei cu demen.

Frecvent, tratamentul principal este cu anti-psihotice; acestea pot masca simptomele durerii, mpiedic tratamentul eficient i poate afecta timpul de recuperare. Prescripia de analgezice nu nseamnp neaprat c analgezicele sunt administrate, chiar i cnd medicaiile sunt prescrise, la pacienii cu demena, pn la 83% nu o primesc. Aceasta poate fi atribuit asocierii dintre lipsa de informare n aceast arie, a cadrelor medicale, frica de efecte adverse i de adicie i dublate de incapacitatea pacienilor cu demena de a-i exprima durerea.

O dat ce durerea a fost identificat se va prescrie un tratament n concordana cu scar OMS de analgezie. Rspunsul la acestea poate fi evaluat i tratamentul revzut periodic.

Analgezicele la varstnic

Farmacologia acestor medicamente a fost discutat ntr-un capitol anterior aa c acum ne vom orienta doar pe efectul analgezicelor la btrni.

Paracetamolul

Paracetamolul (acetaminofen) este utilizat att ca analgezic, ct i antipiretic. Nu exist nici o modificare a dozelor pacienilor vrstnici. Ghidurile American College of Rheumatologists l recomand ca prim linie de tratament datorit costului sczut, tolerabilitii i eficienei rezonabile i a efectelor adverse reduse. Are puine interaciuni ceea ce este foarte important n acest grup de vrst datorit polipragmaziei. Se folosete cu precauie la pacienii cu boal hepatic cunoscut i nu are nici o contraindicaie absolut la o cur scurt cu paracetamol sub supraveghere medical.

Antiinflamatoarele nesteroidiene i inhibitorii de COX