ROLA ŚRÓDBŁONKA W REGULACJI LOKALNEGO PRZEPŁYWU KRWI

ROLA ŚRÓDBŁONKA

W REGULACJI

LOKALNEGO PRZEPŁYWU KRWI

ROLA ŚRÓDBŁONKA

W REGULACJI

LOKALNEGO PRZEPŁYWU KRWI

Liana PuchalskaLiana Puchalska

FUNKCJA PARAKRYNNA ŚRÓDBŁONKA FUNKCJA PARAKRYNNA ŚRÓDBŁONKA

• Komórki śródbłonka są stale eksponowane na napięcie ścinające. Pod wpływem napięcia ścinającego odkształcają się mechanowrażliwe kanały komórek śródbłonka i inicjowana jest kaskada zmian molekularnych, prowadząca do wydzielania szeregu związków chemicznych, wpływających na wielkość lokalnego przepływu krwi. W warunkach prawidłowych dominuje uwalnianie przez śródbłonek substancji naczyniorozszerzajacych

• Komórki śródbłonka są stale eksponowane na napięcie ścinające. Pod wpływem napięcia ścinającego odkształcają się mechanowrażliwe kanały komórek śródbłonka i inicjowana jest kaskada zmian molekularnych, prowadząca do wydzielania szeregu związków chemicznych, wpływających na wielkość lokalnego przepływu krwi. W warunkach prawidłowych dominuje uwalnianie przez śródbłonek substancji naczyniorozszerzajacych

Mechano-receptor

Mechano-receptor

Napięcie ścinająceNapięcie ścinające

KOMÓRKA SRÓDBŁONKA

KOMÓRKA SRÓDBŁONKA

↑ [Ca2+]

↑ [Ca2+]

aktywacja enzymów

tlenek azotu (NO)

tlenek azotu (NO)

prostacyklina (PGI2)

prostacyklina (PGI2)

aktywator plazminogenu (t-PA)

aktywator plazminogenu (t-PA)

endotelina (ET)

endotelina (ET)

tromboksan (TXA2)

tromboksan (TXA2)

prostaglandyny (PG)

prostaglandyny (PG)

SYNTEZA TLENEKU AZOTU SYNTEZA TLENEKU AZOTU

mocznikmocznik

ARGININAARGININA

argi

naza

NONO cytrulinacytrulina

N-hydroksyargininaN-hydroksyarginina

NO

S (

1-3)

ornitynaornityna

dekarb

oksy

laza

orn

ityn

y

• rozrost miocytów• przebudowa

ściany naczyniowej sprzy-jająca miażdżycy

• rozrost miocytów• przebudowa

ściany naczyniowej sprzy-jająca miażdżycy

prolina poliaminy

prolina poliaminy

pobudzenie

hamowanie

SYNTEZA TLENEKU AZOTU SYNTEZA TLENEKU AZOTU

Izoformy syntazy tlenku azotu (NO)

•NOS-1 (nNOS)

•NOS-3 (eNOS)

•NOS-2 (iNOS)

Izoformy syntazy tlenku azotu (NO)

•NOS-1 (nNOS)

•NOS-3 (eNOS)

•NOS-2 (iNOS)

konstytutywna, wymagająca jonów Ca2+

konstytutywna, wymagająca jonów Ca2+

indukowana, niezależna od jonów Ca2+, ale wymagająca aktywacji immunologicznej. Występuje w komórkach immunoreaktywnych, ale też w miocytach gładkich

indukowana, niezależna od jonów Ca2+, ale wymagająca aktywacji immunologicznej. Występuje w komórkach immunoreaktywnych, ale też w miocytach gładkich

•NO jest stale syntetyzowany, wydzielany i tonicznie zmniejsza napięcie mięśni gładkich ściany naczyń

•Okres półtrwania NO w komórce wynosi ok. 6 sekund, ponieważ NO jest „wymiatany” przez tlen i związki utleniające

•„Wymiatacze” anionów nadtlenkowych (dysmutaza ponad-tlenkowa, katalaza, peroksydaza) oraz antyoksydanty (wit. E, C) przedłużają działanie NO

•NO jest stale syntetyzowany, wydzielany i tonicznie zmniejsza napięcie mięśni gładkich ściany naczyń

•Okres półtrwania NO w komórce wynosi ok. 6 sekund, ponieważ NO jest „wymiatany” przez tlen i związki utleniające

•„Wymiatacze” anionów nadtlenkowych (dysmutaza ponad-tlenkowa, katalaza, peroksydaza) oraz antyoksydanty (wit. E, C) przedłużają działanie NO

DZIAŁANIE TLENEKU AZOTU DZIAŁANIE TLENEKU AZOTU

•Lokalna regulacja oporu naczyniowego:- bezpośrednie działanie naczyniorozszerzające- hamowanie uwalniania endoteliny-1 (ET-1)- działanie synergistyczne z prostacykliną (PGI2)

•Regulacja napięcia neurogennego:- działa antogonistycznie do noradrenaliny (NA)

•Modulacja ośrodkowej regulacji układu krążenia:- hamowanie aktywności układu współczulnego - nasilenie aktywności n.X- hamowanie pobudliwości zakończeń baroreceptorowych- hamowanie uwalniania i ośrodkowego działania wazopresyny (AVP)

•Działanie przeciwmiażdzycowe:- hamowanie adhezji i i agregacji płytek- hamowanie proliferacji fibroblastow i miocytow gładkich- zmniejszenie peroksydacji lipidów

•Lokalna regulacja oporu naczyniowego:- bezpośrednie działanie naczyniorozszerzające- hamowanie uwalniania endoteliny-1 (ET-1)- działanie synergistyczne z prostacykliną (PGI2)

•Regulacja napięcia neurogennego:- działa antogonistycznie do noradrenaliny (NA)

•Modulacja ośrodkowej regulacji układu krążenia:- hamowanie aktywności układu współczulnego - nasilenie aktywności n.X- hamowanie pobudliwości zakończeń baroreceptorowych- hamowanie uwalniania i ośrodkowego działania wazopresyny (AVP)

•Działanie przeciwmiażdzycowe:- hamowanie adhezji i i agregacji płytek- hamowanie proliferacji fibroblastow i miocytow gładkich- zmniejszenie peroksydacji lipidów

MECHANIZM DZIAŁANIA TLENEK AZOTU MECHANIZM DZIAŁANIA TLENEK AZOTU

HEMHEM cyklaza guanilanowa (CG)

cyklaza guanilanowa (CG)

NONO

↑ c GMP↑ c GMP

fosforylacja lekkich łańcuchów miozynyfosforylacja lekkich łańcuchów miozyny

pobieranie Ca2+ do magazynów

komórki

pobieranie Ca2+ do magazynów

komórkiKATP i KCa

2+KATP i KCa2+

hiperpolaryzacja i rozkurcz mięśni gładkichhiperpolaryzacja i rozkurcz mięśni gładkich

TLENEK AZOTU TLENEK AZOTU

•Głównym źródłem tlenku azotu (NO) jest śródbłonek dużych tętnic i tętniczek o średnicy > 50 μm, a zatem śródbłonek naczyń włosowatych oraz tętniczek o średnicy < 50 μm nie odgrywa istotnej roli w generacji NO

•Zjawisko szerzącego się rozszerzenia wstępującego tętnic doprowadzających krew do narządów można schematycznie przedstawić w następujący sposób:

•Głównym źródłem tlenku azotu (NO) jest śródbłonek dużych tętnic i tętniczek o średnicy > 50 μm, a zatem śródbłonek naczyń włosowatych oraz tętniczek o średnicy < 50 μm nie odgrywa istotnej roli w generacji NO

•Zjawisko szerzącego się rozszerzenia wstępującego tętnic doprowadzających krew do narządów można schematycznie przedstawić w następujący sposób:

lokalne czynniki roz-szerzające naczynia mikrokrążenia


↑ liniowej prędkości strumienia krwi w dużych tętnicach


uwalnianie NO z ko-mórek śródbłonkauwalnianie NO z ko-mórek śródbłonka

zwiększenie przekroju tętnicy doprowadzającej krew do narządu pracującego



Substancje wywierające efekt naczyniorozszerzajacy za pośrednictwem tlenku azotu (NO) działając na swoiste receptory komórek śródbłonka:

• Acetylocholina (ACh) – przez receptory M1

• Bradykinina – przez receptor B2

• ATP – przez receptor P2y

• VIP, histamina, prostaglandyny, substancja P, trombina, serotonina

Po zniszczeniu sródbłonka substancje te zwężają naczynia działając bezpośrednio przez receptory na miocytach

Substancje wywierające efekt naczyniorozszerzajacy za pośrednictwem tlenku azotu (NO) działając na swoiste receptory komórek śródbłonka:

• Acetylocholina (ACh) – przez receptory M1

• Bradykinina – przez receptor B2

• ATP – przez receptor P2y

• VIP, histamina, prostaglandyny, substancja P, trombina, serotonina

Po zniszczeniu sródbłonka substancje te zwężają naczynia działając bezpośrednio przez receptory na miocytach

PROSTAGLANDYNY (PG) PROSTAGLANDYNY (PG)

FOSFOLIPIDY BŁONOWEFOSFOLIPIDY BŁONOWE

kwas arachidonowykwas arachidonowy

fosfolipaza A2

COX-2

PGI2

PGEPGI2

PGEPGHPGFPGHPGF

COX-1konsytytutywna

• wywiera działanie przez cAMP• poza krążeniem mózgowym nie wywiera

tonicznego wpływu na naczyniorozszerza-jacego

• hamuje proliferacje mięśni gładkich

• wywiera działanie przez cAMP• poza krążeniem mózgowym nie wywiera

tonicznego wpływu na naczyniorozszerza-jacego

• hamuje proliferacje mięśni gładkich

• działanie prozapalne

• działanie bólowe

• działanie prozapalne

• działanie bólowe

• Interleukina (IL-1β)• Czynnik nekrotyczny guzów (TNFα)

• Interleukina (IL-1β)• Czynnik nekrotyczny guzów (TNFα)

ENDOTELINA (ET) ENDOTELINA (ET)

•Endoteliny (ET-1, ET-2, ET-3, ET-β – aktywny peptyd zwężający naczynia jelitowe) są to peptydy 21-aminokwasowe wywierające działanie naczyniozwężające

•Endoteliny (ET-1, ET-2, ET-3, ET-β – aktywny peptyd zwężający naczynia jelitowe) są to peptydy 21-aminokwasowe wywierające działanie naczyniozwężające

napływ jonów Ca2+ do komórki

śródbłonka

napływ jonów Ca2+ do komórki

śródbłonka

uwolnienie endoteliny

(ET)

uwolnienie endoteliny

(ET)

ETAETAET

B

ETB

miocyt ściany naczyń

krwionośnych

miocyt ściany naczyń

krwionośnych

szlak PLC ↓

skurcz mięsni gładkich

szlak PLC ↓

skurcz mięsni gładkich

szlak Gi

↓aktywacja

kanałów K+, rozkurcz mięsni

gładkich

szlak Gi

↓aktywacja

kanałów K+, rozkurcz mięsni

gładkich

ETB

ETB

komórka śródbłonkakomórka

śródbłonka

synteza NO i PGI2- rozkurcz mięśni

gładkich

synteza NO i PGI2- rozkurcz mięśni

gładkich

ENDOTELINA (ET) ENDOTELINA (ET)

•W naczyniach krwionośnych gęstość receptorów ETA jest znacznie większa niż receptorów ETB, więc dominuje efekt naczyniozwężajacy

•W mózgu jest syntetyzowana głównie ET-3. Duże stężenie endoteliny zawierają neurony jądra przykomorowego i nadwzrokowego

•Sugeruje się że endotelina może odgrywać rolę w pobudzeniu neuronów obszaru RVLM, aktywując układ współczulny

•Uwalniana w nadmiernych ilościach z niedotlenionego śródbłonka bierze udział w mechanizmie skurczu anoksycznego tętnic płucnych, wieńcowych i mózgowych, kurcząc naczynia poniżej miejsca uszkodzenia i pogłębiając niedokrwienie

•Do czynników zwiększających syntezę i uwalnianie ET należą: wzrost napięcia ścinającego, angiotensyna II, noradrenalina, wazopresyna, adrenalina, trombina, insulina, endotoksyna

•W naczyniach krwionośnych gęstość receptorów ETA jest znacznie większa niż receptorów ETB, więc dominuje efekt naczyniozwężajacy

•W mózgu jest syntetyzowana głównie ET-3. Duże stężenie endoteliny zawierają neurony jądra przykomorowego i nadwzrokowego

•Sugeruje się że endotelina może odgrywać rolę w pobudzeniu neuronów obszaru RVLM, aktywując układ współczulny

•Uwalniana w nadmiernych ilościach z niedotlenionego śródbłonka bierze udział w mechanizmie skurczu anoksycznego tętnic płucnych, wieńcowych i mózgowych, kurcząc naczynia poniżej miejsca uszkodzenia i pogłębiając niedokrwienie

•Do czynników zwiększających syntezę i uwalnianie ET należą: wzrost napięcia ścinającego, angiotensyna II, noradrenalina, wazopresyna, adrenalina, trombina, insulina, endotoksyna

ŚRÓDBŁONKOWY CZYNNIK HIPERPOLARYZACYJNY (EDHF)

ŚRÓDBŁONKOWY CZYNNIK HIPERPOLARYZACYJNY (EDHF)

•Powstaje z kwasu arachidonowego pod wpływem epoksygenazy zależnej od cytochromu P450

•Wywołana przez EDHF hiperpolaryzacja śródbłonka (przez otwarcie kanałów K+

Ca2+)

przenosi się na miocyty gładkie przez złącza między komórkami śródbłonka a miocytami

•Odgrywa rolę w endogennym rozszerzaniu naczyń mikrokrążenia, wydzielany jest ze śródbłonka naczyń o średnicy <50 μm. Pośredniczy (obok NO) w naczyniorozszerzającym działaniu acetylocholiny i bradykininy

•Jest odporny na działanie anionów nadtlenkowych

•Powstaje z kwasu arachidonowego pod wpływem epoksygenazy zależnej od cytochromu P450

•Wywołana przez EDHF hiperpolaryzacja śródbłonka (przez otwarcie kanałów K+

Ca2+)

przenosi się na miocyty gładkie przez złącza między komórkami śródbłonka a miocytami

•Odgrywa rolę w endogennym rozszerzaniu naczyń mikrokrążenia, wydzielany jest ze śródbłonka naczyń o średnicy <50 μm. Pośredniczy (obok NO) w naczyniorozszerzającym działaniu acetylocholiny i bradykininy

•Jest odporny na działanie anionów nadtlenkowych

ADENOZYNA (Ado) ADENOZYNA (Ado)

•Adenozyna jest produktem defosforylacji ATP. Jest wydzielana do przestrzeni pozakomorkowej przez niedotlenione miocyty

•Aktywuje ATP - zależne kanały K+ miocytów, prowadząc do hiperpolaryzacji komórki mięśniowej, skutkiem czego jest rozkurcz mięśni gładkich ściany naczyniowej

•Obok tlenku azotu (NO) adenozyna (Ado) jest elementem mechanizmu przekrwienia reaktywnego

•Czynniki metaboliczne działają synergicznie w stosunku do NO i Ado. Spadek pH nasila działanie Ado, wzrost stężenia CO2 natomiast prowadzi do wzrostu stężenia Ca2+ w cytolazmie komórek środbłonka, a za tym prowadzi do aktywacji syntazy NO

•Adenozyna jest produktem defosforylacji ATP. Jest wydzielana do przestrzeni pozakomorkowej przez niedotlenione miocyty

•Aktywuje ATP - zależne kanały K+ miocytów, prowadząc do hiperpolaryzacji komórki mięśniowej, skutkiem czego jest rozkurcz mięśni gładkich ściany naczyniowej

•Obok tlenku azotu (NO) adenozyna (Ado) jest elementem mechanizmu przekrwienia reaktywnego

•Czynniki metaboliczne działają synergicznie w stosunku do NO i Ado. Spadek pH nasila działanie Ado, wzrost stężenia CO2 natomiast prowadzi do wzrostu stężenia Ca2+ w cytolazmie komórek środbłonka, a za tym prowadzi do aktywacji syntazy NO

METABOLIZM MIĘŚNIA SERCOWEGO. REGULACJA

PRZEPŁYWU WIEŃCOWEGO

METABOLIZM MIĘŚNIA SERCOWEGO. REGULACJA

PRZEPŁYWU WIEŃCOWEGO

ENERGETYKA SKURCZU MIĘŚNIA SERCOWEGO ENERGETYKA SKURCZU MIĘŚNIA SERCOWEGO

SKURCZ(interakcja aktyny i

miozyny)

SKURCZ(interakcja aktyny i

miozyny)

Czynność elektryczna

serca(czynność

Na+/K+ATPazy)

Czynność elektryczna

serca(czynność

Na+/K+ATPazy)

ROZKURCZ(aktywność Ca2+ ATPazy)

ROZKURCZ(aktywność Ca2+ ATPazy)

produkcja i zużycie dobowe ok. 5 kg

SubstratSubstratProdukcja Produkcja

ATPATP (mole (mole

ATP/mole ATP/mole

substratu)substratu)

Produkcja Produkcja

ATPATP (mole (mole

ATP/g ATP/g


Konsumpcja Konsumpcja

OO22 (mole (mole

OO22/mole /mole


ATP/OATP/O22

(mole (mole

ATP/mole ATP/mole

atom. O)atom. O)

GlukozaGlukoza 3838 0,20,2 66 3,173,17

K. mlekowyK. mlekowy 1818 0,20,2 33 33

K. palmitynowyK. palmitynowy 129129 0,50,5 2323 2,82,8

K. oleinowy K. oleinowy 146146 0,520,52 25,525,5 2,862,86

• Teoretyczne wielkości produkcji ATP oraz konsumpcji tlenu potrzebnej do spalenia poszczególnych substratów energe-tycznych (wg. A. Berencewicz. Leczenie metaboliczne choroby niedokrwiennej

serca i niewydolności serca)

• Teoretyczne wielkości produkcji ATP oraz konsumpcji tlenu potrzebnej do spalenia poszczególnych substratów energe-tycznych (wg. A. Berencewicz. Leczenie metaboliczne choroby niedokrwiennej

serca i niewydolności serca)

GlukozaGlukoza Kwasy tłuszczowe (FFA)

Kwasy tłuszczowe (FFA)

wg. A. Berencewicz. Leczenie metaboliczne choroby niedokrwiennej serca i niewydolności serca

Kwas mlekow

y

Kwas mlekow

y

KWAS PIROGRONOWY

KWAS PIROGRONOWY

GLUKOZO-6-PGLUKOZO-6-P FFA-CoAFFA-CoA

Acetyl-CoAAcetyl-CoA

NADH, FADH2NADH, FADH2

Cykl Krebsa

H2ONAD+ FAD+

Fosforylacja oksydacyjna

Mito

ch

on

driu

m

Cyto

pla

zma

Skurcz. Przemiany podstawowe

CPT-I

• WYCHWYTYWANIE ZEWNĄTRZKOMÓRKOWEJ GLUKOZY ZALEŻY OD:

- przezbłonowego gradientu stężeń glukozy

- aktywności błonowych transporterów glukozy. W sercu

zidentyfikowano 2 izoformy transporterów – GLUT 1 i

GLUT 4. Insulina i niedokrwienie zwiększają ilość

transporterów na błonie komórkowej, zwiększając

transport glukozy

• WYCHWYTYWANIE ZEWNĄTRZKOMÓRKOWEJ GLUKOZY ZALEŻY OD:

- przezbłonowego gradientu stężeń glukozy

- aktywności błonowych transporterów glukozy. W sercu

zidentyfikowano 2 izoformy transporterów – GLUT 1 i

GLUT 4. Insulina i niedokrwienie zwiększają ilość

transporterów na błonie komórkowej, zwiększając

transport glukozy

• SZYBKOŚĆ WYCHWYTYWANIA FFA ZALEŻY OD:

- stężenia FFA we krwi

- od zawartości na błonie komórkowej specyficznych

białek transportujących FFA oraz zawartości w

cytoplazmie komórki enzymu CPT-I, regulującego

transport FFA do mitochondriów

Ok. 80% wychwytywanych FFA ulega spalaniu, pozostałe

są magazynowane w trójglicerydach

• SZYBKOŚĆ WYCHWYTYWANIA FFA ZALEŻY OD:

- stężenia FFA we krwi

- od zawartości na błonie komórkowej specyficznych

białek transportujących FFA oraz zawartości w

cytoplazmie komórki enzymu CPT-I, regulującego

transport FFA do mitochondriów

Ok. 80% wychwytywanych FFA ulega spalaniu, pozostałe

są magazynowane w trójglicerydach

• β-oksydacja FFA dostarcza 60-90% ATP

• 10-40% ATP pochodzi ze spalania pirogornianu

ok. 50% pirogronianu pochodzi z przemian kwasu mlekowego, pozostałe 50% powstaje z glukozy

SUBSTRATY ENERGETYCZNE MIĘŚNIA SERCOWEGO SUBSTRATY ENERGETYCZNE MIĘŚNIA SERCOWEGO

7%

34%

28%

31%

Mleczan

GlukozaWolne kwasy tłuszczowe

Aminokwasy, ciała ketonowe

STAN SPOCZYNKOWY

16%

21%

61%

Mleczan

Glukoza

Wolne kwasy tłuszczowe

Aminokwasy, ciała ketonowe

2%

WYSIŁEK FIZYCZNY

CaCa2+2+

ATPazaATPaza

NaNa++/H/H-- NaNa+ + /Ca/Ca2+2+

NaNa++NaNa++

H- Ca2+

NaNa++/K/K++

ATPazaATPaza3Na+

• Usuwanie jonów Ca2+ i jonów H- z komórki mięśniowej podczas rozkurczu w zdrowym sercu• Usuwanie jonów Ca2+ i jonów H- z komórki mięśniowej podczas rozkurczu w zdrowym sercu

2K2K++

K+

• Niedokrwione lub reperfundowane komórki mięśnia sercowego• Niedokrwione lub reperfundowane komórki mięśnia sercowego

NaNa++/H/H-- NaNa+ + /Ca/Ca2+2+

Na+

Na+

H-

Ca2+

NaNa++/K/K++

ATPazaATPaza3Na+

2K2K++

K+

Spadek aktywności Na+/K+ATPazySpadek aktywności Na+/K+ATPazyCaCa2+2+

ATPazaATPaza

pH pH – akumulacja kwasu – akumulacja kwasu

mlekowegomlekowego

[Na[Na++] i [Ca] i [Ca2+2+]]

Odwrócenie kierunku wymiennikaNasilenie aktywności wymiennika

Skutki nadmiernego nagromadzenia Ca2+ w komórkach mięśnia sercowego

• efekt „trwonienia” APT – pobudzenie ATP-az

wapniowych, czemu towarzyszy zwiększony rozkład ATP

• spadek stosunku synteza

ATP/konsumpcja O2 – rozprzęganie procesów fosforylacji

oksydacyjnej w mitochondriach, wzrost mitochondrialnej produkcji toksycznych wolnych rodników tlenowych

• uszkodzenie białek (m.i. białek kurczliwych oraz białek

błony komórkowej) – aktywacja komórkowych wapnio-zależnych proteaz

• spowolnienie rozkurczu i rozkurczowa niewydolność mięśnia sercowego• reperfuzyjne zaburzenie rytmu• uszkodzenie szkieletu komórkowego• zaburzenia w kodzie genetycznym komórki

Skutki nadmiernego nagromadzenia Ca2+ w komórkach mięśnia sercowego

• efekt „trwonienia” APT – pobudzenie ATP-az

wapniowych, czemu towarzyszy zwiększony rozkład ATP

• spadek stosunku synteza

ATP/konsumpcja O2 – rozprzęganie procesów fosforylacji

oksydacyjnej w mitochondriach, wzrost mitochondrialnej produkcji toksycznych wolnych rodników tlenowych

• uszkodzenie białek (m.i. białek kurczliwych oraz białek

błony komórkowej) – aktywacja komórkowych wapnio-zależnych proteaz

• spowolnienie rozkurczu i rozkurczowa niewydolność mięśnia sercowego• reperfuzyjne zaburzenie rytmu• uszkodzenie szkieletu komórkowego• zaburzenia w kodzie genetycznym komórki

• wydatek energetyczny serca zależy

prawie wyłącznie od jego obciążenia

hemodyna-micznego

• konsumpcja tlenu odzwierciedla

wydatek energetyczny serca

• warunkiem prawidłowej pracy

hemody-namicznej serca jest precyzyjne

dosto-sowanie perfuzji wieńcowej do

aktualnej wielkości obciążenia serca

• wydatek energetyczny serca zależy

prawie wyłącznie od jego obciążenia

hemodyna-micznego

• konsumpcja tlenu odzwierciedla

wydatek energetyczny serca

• warunkiem prawidłowej pracy

hemody-namicznej serca jest precyzyjne

dosto-sowanie perfuzji wieńcowej do

aktualnej wielkości obciążenia serca

• 85% krwi przepływa przez lewą tętnicę wieńcową zaopatrując krwią lewy przed-sionek, przednią i większą część tylnej ściany komory lewej, część przedniej ściany komory prawej, przednie 2/3 przegrody. Prawa tętnica wieńcowa zaopatruje pozostałe części mięśnia sercowego

• Tętnice wieńcowe tworzą gęste roz-gałęzienia. Drobne tętniczki są zespolone ze sobą we wszystkich warstwach mięśnia ser-cowego. Liczba tętniczek oraz zespoleń rośnie przy systematycznych wysiłkach fizycznych

• 85% krwi przepływa przez lewą tętnicę wieńcową zaopatrując krwią lewy przed-sionek, przednią i większą część tylnej ściany komory lewej, część przedniej ściany komory prawej, przednie 2/3 przegrody. Prawa tętnica wieńcowa zaopatruje pozostałe części mięśnia sercowego

• Tętnice wieńcowe tworzą gęste roz-gałęzienia. Drobne tętniczki są zespolone ze sobą we wszystkich warstwach mięśnia ser-cowego. Liczba tętniczek oraz zespoleń rośnie przy systematycznych wysiłkach fizycznych

• Tętnice wieńcowe są bardziej podatne do rozciągania, niż tętnice mięśni szkieletowych. Wzrost ciśnienia tętniczego wywołuje bierne rozciąganie ścian tętnic wieńcowych i zmniejszenie oporu przepływu krwi. W tych warunkach przepływ przez tętnice wieńcowe może wzrosnąć w stopniu 4 do 5 razy większym niż w tętnicach zaopatrujących mięśnie szkieletowe

• Liczba naczyń włosowatych w mięśniu sercowym jest 3 do 4 razy większa, niż w mięśniu szkieletowym. Na każde włókno mięśniowe przypada jedno naczynie włosowate

• Tętnice wieńcowe są bardziej podatne do rozciągania, niż tętnice mięśni szkieletowych. Wzrost ciśnienia tętniczego wywołuje bierne rozciąganie ścian tętnic wieńcowych i zmniejszenie oporu przepływu krwi. W tych warunkach przepływ przez tętnice wieńcowe może wzrosnąć w stopniu 4 do 5 razy większym niż w tętnicach zaopatrujących mięśnie szkieletowe

• Liczba naczyń włosowatych w mięśniu sercowym jest 3 do 4 razy większa, niż w mięśniu szkieletowym. Na każde włókno mięśniowe przypada jedno naczynie włosowate

SPOCZYNKOWY METABOLIZM MIĘŚNIA SERCOWEGO i NIEKTÓRYCH NARZĄDÓW

SPOCZYNKOWY METABOLIZM MIĘŚNIA SERCOWEGO i NIEKTÓRYCH NARZĄDÓW

Przepływ krwiPrzepływ krwiRóżnica Różnica tętniczo-tętniczo-

żylna żylna zawartości zawartości tlenu mL/Ltlenu mL/L

Pochłanianie Pochłanianie tlenutlenu

mL/min mL/min (% CO)(% CO)

mL/ mL/ 100g na 100g na

minmin

mL/min mL/min (%V(%Voo22))

mL/mL/100g/100g/minmin

Mięsień Mięsień sercowysercowy

250 250 (4.7%)(4.7%)

84.084.0 11411429 29

(11.9%)(11.9%)9.79.7

MózgowiMózgowiee

750 750 (13.9%)(13.9%)

54.054.0 626246 46

(18.4%)(18.4%)3.33.3

Skóra Skóra 462 462 (8.6%)(8.6%)

12.812.8 252512 12

(4.8%)(4.8%)0.30.3

Nerki Nerki 1260 1260 (23.3%)(23.3%)

420.0420.0 141418 18

(7.2%)(7.2%)6.06.0

OPÓR NACZYNIOWY W KRĄŻENIU WIEŃCOWYM OPÓR NACZYNIOWY W KRĄŻENIU WIEŃCOWYM

Q =Q =ΔΔPP

RRmikrokrążeniemikrokrążenie

• W krążeniu wieńcowym około 80%

całkowitego oporu wieńcowego

generują drobne tętniczki wieńcowe, a

jedynie 20% tętnice duże epikardialne

i przeszywające. Drobne tętniczki

wieńcowe posiadają duże napięcie

podstawowe

• W krążeniu wieńcowym około 80%

całkowitego oporu wieńcowego

generują drobne tętniczki wieńcowe, a

jedynie 20% tętnice duże epikardialne

i przeszywające. Drobne tętniczki

wieńcowe posiadają duże napięcie

podstawowe

• W zdrowym sercu zmiana wielkości średnicy drobnych

tętniczek decyduje zmianie całkowitego oporu wieńcowego.

Blaszka miażdżycowa ograniczająca średnicę tętnicy

epikardialnej o 50% i zwiększająca kilkunastokrotnie opór w

miejscu zwężenia, praktycznie nie wpływa na całkowity opór

wieńcowy i spoczynkowy przepływ wieńcowy w sercu

• W zdrowym sercu zmiana wielkości średnicy drobnych

tętniczek decyduje zmianie całkowitego oporu wieńcowego.

Blaszka miażdżycowa ograniczająca średnicę tętnicy

epikardialnej o 50% i zwiększająca kilkunastokrotnie opór w

miejscu zwężenia, praktycznie nie wpływa na całkowity opór

wieńcowy i spoczynkowy przepływ wieńcowy w sercu

REGULACJA OPORU WIEŃCOWEGO REGULACJA OPORU WIEŃCOWEGO

CZYNNIKI OKREŚLAJĄCE OPÓR NACZYŃ

WIEŃCOWYCH

• anatomicznie uwarunkowana średnica

naczynia

• podatność ściany naczyniowej

• stan czynnego napięcia mięśni

gładkich naczynia (komponent

czynnościowy oporu)

• ucisk wywierany na naczynie przez

kurczący się mięsień (komponent

kompresyjny oporu)

CZYNNIKI OKREŚLAJĄCE OPÓR NACZYŃ

WIEŃCOWYCH

• anatomicznie uwarunkowana średnica

naczynia

• podatność ściany naczyniowej

• stan czynnego napięcia mięśni

gładkich naczynia (komponent

czynnościowy oporu)

• ucisk wywierany na naczynie przez

kurczący się mięsień (komponent

kompresyjny oporu)

CZYNNE NAPIĘCIE MIĘŚNI GŁADKICH NACZYNIA CZYNNE NAPIĘCIE MIĘŚNI GŁADKICH NACZYNIA

AUTOREGULACJA PRZEPŁYWU KRWI AUTOREGULACJA PRZEPŁYWU KRWI

Jest to zachowanie stałości przepływu w warunkach znacznych wahań ciśnienia tętniczego.Szczególnie wyraźne mechanizmy autoregulacji posiadają tętnice nerkowe, mózgowe i wieńcowe

Jest to zachowanie stałości przepływu w warunkach znacznych wahań ciśnienia tętniczego.Szczególnie wyraźne mechanizmy autoregulacji posiadają tętnice nerkowe, mózgowe i wieńcowe

0

5

10

15

20

ciśnienie tętnicze (mmHg)

nat

ężen

ie p

rzep

ływ

u (

mL

/s)

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240

AUTOREGULACJA PRZEPŁYWU KRWI W NACZYNIACH WIEŃCOWYCH

AUTOREGULACJA PRZEPŁYWU KRWI W NACZYNIACH WIEŃCOWYCH

• Poziom na którym utrzymywany jest stały przepływ

wieńcowy w mechanizmie autoregulacji jest

wypadkową regulacji miogennej i metabolicznej

przepływu wieńcowego

• Poziom na którym utrzymywany jest stały przepływ

wieńcowy w mechanizmie autoregulacji jest

wypadkową regulacji miogennej i metabolicznej


• spadek ciśnienia tętniczego prowadzi do

krótkotrwałego spadku przepływu wieńcowego.

Uruchomione zostają dwa przeciwdziałające temu

mechanizmy:

- spadek napięcia miogennego mięśniówki

gładkiej naczyń oraz spadek oporu

- rozkurcz tętniczek wrażliwych metaboliczne na

skutek wywołanego przez spadek perfuzji

niedokrwienia mięśnia sercowego

• spadek ciśnienia tętniczego prowadzi do

krótkotrwałego spadku przepływu wieńcowego.

Uruchomione zostają dwa przeciwdziałające temu

mechanizmy:

- spadek napięcia miogennego mięśniówki

gładkiej naczyń oraz spadek oporu

- rozkurcz tętniczek wrażliwych metaboliczne na

skutek wywołanego przez spadek perfuzji

niedokrwienia mięśnia sercowego

OPÓR KOMPRESYJNY OPÓR KOMPRESYJNY

Ciśnienie w aorcie Ciśnienie w aorcie

Ciśnienie w lewej komorzeCiśnienie w lewej komorze

Przepływ krwi w lewej tętnice wieńcowejPrzepływ krwi w lewej tętnice wieńcowej

Przepływ krwi w prawej tętnice wieńcowej

Przepływ krwi w prawej tętnice wieńcowej

•Podczas skurczu w skutek mocnego ucisku zewnętrznego na naczynia wieńcowe gwałtownie wzrasta w nich opór przepływu krwi. Mimo wyższego ciśnienia krwi w tętnicach wieńco-wych przepływ przez naczynia wień-cowe jest znacznie mniejszy podczas skurczu niż podczas rozkurczu

•Różnice przepływu krwi przez lewą a prawą tętnicę wieńcową uwarun-kowane różną grubością mięśnia lewej i prawej komory, różnym ciśnie-niem generowanym w komorach ser-ca podczas skurczu a za tym różnym stopniem ucisku na naczynia wieńco-we

•Podczas rozkurczu wielkość przepły-wu krwi przez naczynia wieńcowe wzrasta ponad zapotrzebowanie me-taboliczne (przekrwienie czynnoś-ciowe)

•Podczas skurczu w skutek mocnego ucisku zewnętrznego na naczynia wieńcowe gwałtownie wzrasta w nich opór przepływu krwi. Mimo wyższego ciśnienia krwi w tętnicach wieńco-wych przepływ przez naczynia wień-cowe jest znacznie mniejszy podczas skurczu niż podczas rozkurczu

•Różnice przepływu krwi przez lewą a prawą tętnicę wieńcową uwarun-kowane różną grubością mięśnia lewej i prawej komory, różnym ciśnie-niem generowanym w komorach ser-ca podczas skurczu a za tym różnym stopniem ucisku na naczynia wieńco-we

•Podczas rozkurczu wielkość przepły-wu krwi przez naczynia wieńcowe wzrasta ponad zapotrzebowanie me-taboliczne (przekrwienie czynnoś-ciowe)

CYKL PRACY SERCA CYKL PRACY SERCA

HRHR = = 7575 sk/minsk/min

HR HR = = 200200 sk/minsk/min

Czas trwania każdego Czas trwania każdego cyklu pracy sercacyklu pracy serca 0.800.80 0.300.30

Czas trwania skurczuCzas trwania skurczu 0.270.27 0.160.16

Czas trwania rozkurczuCzas trwania rozkurczu 0.530.53 0.140.14

Czas trwania skurczu i rozkurczu mięśnia sercowego w zależności od częstości skurczów serca (HR) Czas trwania skurczu i rozkurczu mięśnia sercowego w zależności od częstości skurczów serca (HR)

SPOCZYNESPOCZYNEKK

WYSIŁEK WYSIŁEK FIZYCZNYFIZYCZNY

Przepływ Przepływ wieńcowy wieńcowy (ml/g/min)(ml/g/min)

0.80.8 3.23.2

A-VA-VOO22, (ml/dL) , (ml/dL) krwikrwi 1414 1616Zawartość OZawartość O22 w w żyłach żyłach wieńcowych wieńcowych (ml/dL)(ml/dL)

66 44

Przepływ krwi oraz różnica tętniczo-żylna zawartości tlenu we krwi w spoczynku i podczas wysiłku fizycznego

• W normalnym krążeniu wieńco-

wym zmiany średnicy,

spowodowa-ne zmianami

czynnego napięcia mięśni

gładkich budujących ściany

naczyniowe, są ostatecznym

regula-torem przepływu

wieńcowego.

• W normalnym krążeniu wieńco-

wym zmiany średnicy,

spowodowa-ne zmianami

czynnego napięcia mięśni

gładkich budujących ściany

naczyniowe, są ostatecznym

regula-torem przepływu

wieńcowego.

• Współdziałanie między regulacją miogenną,

metaboliczną i śródbłonkową jest czynnikiem

umożliwiającym precyzyjne dostosowanie

przepływu wieńcowego do zapotrzebowania

energetycznego mięśnia sercowego

•Regulacja metaboliczna – tętniczki o średnicy

<100 μm;

regulacja miogenna – tętniczki o średnicy

80-150 μm;

regulacja śródbłonkowa – tętniczki o średnicy

120-200 μm

• Współdziałanie między regulacją miogenną,

metaboliczną i śródbłonkową jest czynnikiem

umożliwiającym precyzyjne dostosowanie

przepływu wieńcowego do zapotrzebowania

energetycznego mięśnia sercowego

•Regulacja metaboliczna – tętniczki o średnicy

<100 μm;

regulacja miogenna – tętniczki o średnicy

80-150 μm;

regulacja śródbłonkowa – tętniczki o średnicy

120-200 μm

• Spadek PO2 w przestrzeni międzykomórkowej

• Spadek stężenia ATP – aktywacja ATP - zależnych

kanałów K+ – hiperpolaryzacja komórki mięśniowej

•Spadek pH – zmniejszenie wrażliwości układów

kurczliwych na jony Ca2+ – rozkurcz mięśni gładkich

naczyń

•Wzrost PCO2 w przestrzenie międzykomórkowej

•Wzrost stężenia jonów K+ w przestrzeni zewnątrz-

komórkowej

•Wzrost intensywności syntezy z wydzielania tlenku

azotu (NO)

•Wzrost stężenia adenozyny (Ado) – aktywacja ATP-

zależnych kanałów K+ (receptor A1) – hiperpolaryzacja

komórki mięśniowej

• Spadek PO2 w przestrzeni międzykomórkowej

• Spadek stężenia ATP – aktywacja ATP - zależnych

kanałów K+ – hiperpolaryzacja komórki mięśniowej

•Spadek pH – zmniejszenie wrażliwości układów

kurczliwych na jony Ca2+ – rozkurcz mięśni gładkich

naczyń

•Wzrost PCO2 w przestrzenie międzykomórkowej

•Wzrost stężenia jonów K+ w przestrzeni zewnątrz-

komórkowej


azotu (NO)




LOKALNE CZYNNIKI ZWIĘKSZAJĄCE PRZEPŁYW WIEŃCOWY

LOKALNE CZYNNIKI ZWIĘKSZAJĄCE PRZEPŁYW WIEŃCOWY


•Zjawisko szerzącego się rozszerzenia wstępującego tętnic

doprowadzających krew do narządów można schematycznie

przedstawić w następujący sposób:

•Zjawisko szerzącego się rozszerzenia wstępującego tętnic

doprowadzających krew do narządów można schematycznie

przedstawić w następujący sposób:





uwalnianie NO z ko-mórek śródbłonkauwalnianie NO z ko-mórek śródbłonka



NERWOWA REGULACJA PRZEPŁYWU WIEŃCOWY NERWOWA REGULACJA PRZEPŁYWU WIEŃCOWY

• Naczynia wieńcowe unerwiane są przez adrenergiczne

(receptory α1 i β2) i cholinergiczne (receptory M1) włókna

autonomicznego układu nerwowego (AUN)

•Komórki mięśni gładkich naczyń wieńcowych posiadają

receptory α1 których pobudzenie powoduje zwężenie

naczyń (wzrost stężenia DAG i IP3 w miocycie). Komórki

śródbłonka zawierają receptory α2. Wzrost aktywności

części współczulnej AUN powoduje wzrost szybkości

syntezy i wydalania NO. Mechanizmy te mają małe

znaczenie fizjologiczne w regulacji średnicy naczyń

wieńcowych

•Efektem pobudzenia części współczulnej AUN jest

wtórne rozszerzenie naczyń wieńcowych związane

ze wzrostem stężenia metabolitów w przestrzeni

zewnątrzkomórkowej na skutek zwiększonej pracy serca

• Naczynia wieńcowe unerwiane są przez adrenergiczne

(receptory α1 i β2) i cholinergiczne (receptory M1) włókna

autonomicznego układu nerwowego (AUN)

•Komórki mięśni gładkich naczyń wieńcowych posiadają

receptory α1 których pobudzenie powoduje zwężenie

naczyń (wzrost stężenia DAG i IP3 w miocycie). Komórki

śródbłonka zawierają receptory α2. Wzrost aktywności

części współczulnej AUN powoduje wzrost szybkości

syntezy i wydalania NO. Mechanizmy te mają małe

znaczenie fizjologiczne w regulacji średnicy naczyń

wieńcowych

•Efektem pobudzenia części współczulnej AUN jest

wtórne rozszerzenie naczyń wieńcowych związane

ze wzrostem stężenia metabolitów w przestrzeni

zewnątrzkomórkowej na skutek zwiększonej pracy serca

•Komórki mięśni gładkich naczyń wieńcowych i

komórki śródbłobka posiadają receptory M1 (wzrost

stężenia DAG i IP3 oraz cGMP)

•Pobudzenie receptora M1 mięśni gładkich naczyń

powoduje skurcz mięśni gładkich naczyń (wzrost

stężenia DAG i IP3). Pobudzenie M1 receptorów

śródbłonka powoduje wzrost szybkości syntezy i

wydalania NO (wzrost cGMP)

•Efektem pobudzenia części przywspółczulnej AUN

jest wtórne zwężenie naczyń wieńcowych związane

ze zmniejszeniem stężenia metabolitów w

przestrzeni zewnątrzkomórkowej na skutek

zmniejszenia pracy serca

•Komórki mięśni gładkich naczyń wieńcowych i

komórki śródbłobka posiadają receptory M1 (wzrost

stężenia DAG i IP3 oraz cGMP)

•Pobudzenie receptora M1 mięśni gładkich naczyń

powoduje skurcz mięśni gładkich naczyń (wzrost

stężenia DAG i IP3). Pobudzenie M1 receptorów

śródbłonka powoduje wzrost szybkości syntezy i

wydalania NO (wzrost cGMP)

•Efektem pobudzenia części przywspółczulnej AUN

jest wtórne zwężenie naczyń wieńcowych związane

ze zmniejszeniem stężenia metabolitów w

przestrzeni zewnątrzkomórkowej na skutek

zmniejszenia pracy serca

REZERWA WIEŃCOWA REZERWA WIEŃCOWA

•Różnica między przepływem

spoczynkowym a maksymalnym

możliwym nazywana jest rezerwą

wieńcową i wyrażana w procentach


U zdrowych osobników wynosi 200-300%

i nigdy nie stanowi czynnika

ograniczającego wysiłek fizyczny. Przy

maksymalnych wysiłkach możliwy jest

dalszy, choć już nie wielki rozkurcz

mięśni gładkich naczyń wieńcowych

•Różnica między przepływem

spoczynkowym a maksymalnym

możliwym nazywana jest rezerwą

wieńcową i wyrażana w procentach


U zdrowych osobników wynosi 200-300%

i nigdy nie stanowi czynnika

ograniczającego wysiłek fizyczny. Przy

maksymalnych wysiłkach możliwy jest

dalszy, choć już nie wielki rozkurcz

mięśni gładkich naczyń wieńcowych

REZERWA WIEŃCOWA REZERWA WIEŃCOWA

Czynniki decydujące o wielkości rezerwy

wieńcowej w sercu:

• ciśnienie perfuzyjne – wzrost ciśnienia zwiększa wielkość rezerwy wieńcowej w zakresie

autoregulacji

• średnica i podatność oporowych

naczyń

• rytm serca – zmniejszenie rezerwy wieńcowej na

skutek wzrostu oporu kompensacyjnego

• przepływ spoczynkowy – im większy jest

przepływ spoczynkowy tym mniejsza jest rezerwa wieńcowa

(np. w przebiegu przerostu mięśnia sercowego)

Czynniki decydujące o wielkości rezerwy

wieńcowej w sercu:

• ciśnienie perfuzyjne – wzrost ciśnienia zwiększa wielkość rezerwy wieńcowej w zakresie

autoregulacji

• średnica i podatność oporowych

naczyń

• rytm serca – zmniejszenie rezerwy wieńcowej na

skutek wzrostu oporu kompensacyjnego

• przepływ spoczynkowy – im większy jest

przepływ spoczynkowy tym mniejsza jest rezerwa wieńcowa

(np. w przebiegu przerostu mięśnia sercowego)

REGULACJA PRZEPŁYWU MÓZGOWEGO

REGULACJA PRZEPŁYWU MÓZGOWEGO

•Aktywność metaboliczna mózgu w

przeliczeniu na 1 gram tkanki jest

prawie tak samo dużą jak mięśnia

sercowego. Całkowity poziom

metabo-lizmu mózgu prawie nie

zmienia się. Zmianie ulega

aktywność poszcze-gólnych

obszarów mózgowych, a za tym

poziom metabolizmu w

poszczególnych obszarach

mózgowych

•Aktywność metaboliczna mózgu w

przeliczeniu na 1 gram tkanki jest

prawie tak samo dużą jak mięśnia

sercowego. Całkowity poziom

metabo-lizmu mózgu prawie nie

zmienia się. Zmianie ulega

aktywność poszcze-gólnych

obszarów mózgowych, a za tym

poziom metabolizmu w

poszczególnych obszarach

mózgowych

•Wzrost PCO2 w przestrzenie międzykomórkowej –

aktywacja ATP- zależnych kanałów K+ –

hiperpolaryzacja komórki mięśniowej aktywacja (w

zakresie 20-60 mmHg na 1 mmHg zmiany prężności CO2 przepływ

spoczynkowy zmienia się o 4%)

•Spadek PO2 w przestrzeni międzykomórkowej –

gromadzenie adenozyny i jonów K+ (w zakresie 50-90

mmHg na 1 mmHg spadku prężności O2 przepływ mózgowy wzrasta o 3-6%)





azotu (NO) i prostacykliny (PGI2)

•Wzrost PCO2 w przestrzenie międzykomórkowej –

aktywacja ATP- zależnych kanałów K+ –

hiperpolaryzacja komórki mięśniowej aktywacja (w

zakresie 20-60 mmHg na 1 mmHg zmiany prężności CO2 przepływ

spoczynkowy zmienia się o 4%)

•Spadek PO2 w przestrzeni międzykomórkowej –

gromadzenie adenozyny i jonów K+ (w zakresie 50-90

mmHg na 1 mmHg spadku prężności O2 przepływ mózgowy wzrasta o 3-6%)





azotu (NO) i prostacykliny (PGI2)

LOKALNE CZYNNIKI ZWIĘKSZAJĄCE PRZEPŁYW MÓZGOWY

LOKALNE CZYNNIKI ZWIĘKSZAJĄCE PRZEPŁYW MÓZGOWY

Documents

ROLA ŚRÓDBŁONKA W REGULACJI LOKALNEGO PRZEPŁYWU KRWI