Embed Size (px)
Citation preview
1. Zástava krvácení
• DDAVP (v ČR není registrován) – inhibitor < 2 BU/ml, FVIII ↑ 5% → 0,3 ug/kg po 12h Porcinní FVIII – od podávání upuštěno → nebezpečí další imunizace (v ČR není t.č.
registrován)
• IT protokol -‐ lidský vysoce čištěný FVIII – 50 IU/kg po 12 h → nemá očekávané výsledky
• rFVIIa – NovoSeven
• aPCC – Feiba (ak<vované faktory protrombinového komplexu)
• Podpůrná terapie – anGfibrinolyGka, analgeGka, klidový režim se studenými obklady
První linie hemosta<cké terapie (by-‐passové preparáty)
Fbg
Tr
V
FIBRIN
VIII
XI TFFVIIa
FXa
FIIa
FIXa
aPCC- FEIBA
Fbg
Tr
V
FIBRIN
VIII
XI TFFVIIa
FX
FII
FIX
rFVIIa- NovoSeven
Turecek PL et al. Vox Sang 1999; 77 (suppl 1): 72-‐79
TF
VII
Action of r-FVIIa
XXa
TF
IXa
Injury
PLVIIa
X
VIIaVIIa VIIa
VIIaVIIa
VIIaVIIa VIIa
Thrombin
Iniciace koagulace v místě poranění
Přímá akGvace FX na akGvovaných trombocytech
Působení rFVIIa (NovoSeven)
Poranění
Turecek PL et al. Vox Sang 1999; 77 (suppl 1): 72-‐79
FEIBA (FIIa, FVIIa, FIXa, FXa)
FEIBA FIX, FIXa
FEIBA FVII, FVIIa
FEIBA FX, FXa
FEIBA FIIa
FEIBA FII
FEIBA FXa/FII
Turecek PL et al. Vox Sang 1999; 77 (suppl 1): 72-‐79
PL = Phospholipids
FV
FVIIa FVII TF
Vnější cesta
Blood coagulaGon
Feedback mechanisms
TF = Tissue Factor
Společná cesta koagulace
FII FIIa (Thrombin)
FVa Fibrinogen Fibrin
Koagulum
Fibrin Polymer
FXIIIa
FXIII
FXa
FX Vnitřní cesta
FXII FXIIa
FXI FXIa
FIX FIXa Ca++-‐PL
FVIII FVIIIa FXa
Thrombin
Xa
Xa
Laboratorní sledování účinnos< by-‐passových preparátů
• Specifický test neexistuje • Trombin generační test (TGA) • Thrombelastograf (-‐metr) • Endogenous thrombin poten[al (ETP)
Thrombelastometr (ROTEM)
2. Imunosuprese a další postupy k eradikaci inhibitoru
KorGkoterapie (Prednison 1 mg/kg) Kor<koterapie + cyclophosphamide Rituximab (anG-‐CD20 -‐ MabThera) – 375 mg/m2 4 dávky v týdenních intervalech Rituximab + kor<koidy Ostatní imunosupresiva (azathioprim, ciclosporin, tacrolimus.....)
Imunoadsorpce (nejsou velké zkušenosG – ponechává se pro jinak nezvládnutelná krvácení) Plazmaferéza IVIG – nedoporučuje se (dle EACH2 Registry)
Princip imunoadsorpce • Kombinace plazmaferézy s adsorpcí. Plazma odstraněná plazmaferézou se „čisl“ pomocí
speciálních kolon, v nichž se selekGvně vychytávají imunoglobuliny IgG (proto mluvíme o imunoadsorpci). Očištěná plazma se vrací do oběhu pacienta. Výhodou imunoadsorpce oproG plazmaferéze je její vysoká selekGvita
• Z plazmy jsou odstraněny pouze imunoglobuliny a na ně navázané an<geny, které se podílejí na vzniku onemocnění (nejčastěji autoproGll. IgG 1-‐3, alopro[ll. IgG 4)
• Indikace imunoadsorpce • 1. Onemocnění ledvin: Goodpastureův syndrom, anG-‐GBM syndrom, systémový lupus erythematodes,
rychle progredující glomerulonefriGdy, hemolyGcko-‐uremický syndrom, fokálně segmentální glomerulonefriGda vlastních ledvin i rekurence v transplantované ledvině, onemocnění ledvin při kryoglobulinemii, HLA senzibilizace před transplantací a po transplantaci ledvin
• 2. Řada dalších onemocnění -‐ metabolická onemocnění – familiární hypercholesterolemie, onemocnění nervového systému – myasthenia gravis, polyradikuloneuriGda, imunitní onemocnění – revmatoidní artriGda, kožní onemocnění – pemfigus. V kardiologii dilatační kardiomyopaGe,
• hematologická onemocnění – hemofilie s pro<látkami (inhibitory)
• Kontraindikace imunoadsorpce: rela[vní kontraindikací je hemodynamická nestabilita, krvácivé stavy
Vysoké dávky imunoglobulinů (IVIG)
• 0,5 g/kg hmotnos[ 5 dnů (0,4 g/kg hmotnos[ 3-‐4 dny) • 0,8-‐1,0 g/kg hmotnos[ 2 dny • Prvotní indikace: hypogamaglobulinemie
• Náhodné podání IVIG nemocnému se současnou trombocytopenickou purpurou (ITP) vedlo k překvapivému vzestupu počtu des[ček → otevřelo se zcela nové indikační pole pro intravenózní imunoglobulinovou léčbu – léčení autoimunitních chorob.
• Jasné indikace: ITP • Kawasakiho choroba (mukokutánní syndrom mízních uzlin s nebezpečím vzniku koronárních
aneuryzmat a náhlým úmrom s převahou v dětském věku)
• Další indikace: systémová onemocnění – vaskuli[dy, SLE, dermatomyozi[da, polymyozi[da • neurologická onemocnění – myasthenia gravis, sy Guillain-‐Barre, roztroušená • skleróza ?
• získaná hemofilie ?
EACH2 Registry (13 zemí, 117 center)
• Užil by-‐passových preparátů společně s imunosupresivní léčbou (korGkoidy + CPA nebo rituximab + korGkoidy) snižuje mortalitu u získané hemofilie z 22% na 8%
• Ustupuje se od podání • FVIII/DDAVP → 68,3% remisí (15-‐ 30 UI FVIII /kg/den • DDAVP 0,3 ug/kg/den -‐ max. dávka 24ug)
• rFVIIa (NovoSeven) → 91,2% remisí (90ug/kg po 3h do zástavy krvácení) • aPCC (Feiba) → 93,3% remisí (50 IU/kg po 6-‐8h do zástavy krvácení) • Dlouhodobá profylaxe by-‐passovými preparáty přínosem
• Riziko tromboGckých komplikací • rFVIIa 2,9% • aPCC (Feiba) 4,8% • Ale ! – vysoké % nemocných s malignitou
• Udržovací léčba ? Velká neznámá ! • P.Knoebl et al.: Demographic and clinical data in AHA: Journal of Thrombosis and Haemostasis, 10: 622-‐631
Léčebná kritéria
FVIII v rozmezí fyziologických hodnot Inhibitor negaGvní FVIII ≤ 50% Inhibitor redukován ≥ 75% výchozí hodnoty FVIII výrazně snížen Inhibitor redukován ≤ 75% výchozí hodnoty
Kompletní remise (CR)
Parciální remise (PR)
Selhání terapie
Závěr I • Získaná hemofilie (AHA) • -‐ je závažné, život ohrožující krvácení • -‐ s vysokou mortalitou • -‐ ale léčitelné !
• Je třeba zvýšit povědomí široké lékařské komunity
• -‐ rychle diagnosGkovat • -‐ rychle léčit • -‐ snížit mortalitu
• KazuisGky
1.) V.P. *1949 ♀
• Pacientka odeslána k vyšetření pro rozsáhlé spontánní hematomy na obou předloklch
• V anamnéze chronická recidivující urGka s eosinofilií léčená dlouhodobě Medrolem (8 mg denně), arteriální hypertenze a astma bronchiale
• FVIII 1% • Inhibitor 20 BU/ml
• APTT 98,6 s • APTT N 29 s • APTT-‐R 3,40 • APTT kor. neprovedena • APTT akGn neproveden
V.P. *1949 ♀
• Terapie – modifikovaný IT protokol
Bolus 100 mg hydrocorGsonu → Medrol 16 mg, po 2 týdnech Prednison 1mg/kg (60 mg pro die)
Bolus 700 mg cyclophosphamide (CPA) → 100 mg CPA denně Immunate 1000 IU 2x denně po dobu 6G týdnů
Remise dosaženo po 3 měsících a trvá 9. rok
V.P. *1949 ♀
• M301 Hypereozinofilní syndrom, syndrom Churgův-‐Straussové – alergie, astma bronchiale, extrémní hypereosinofilie, neuropa<e → zhoršení stavu po vysazení kor<koidů
• I509 St. po kardiální dekompenzaci 10/09 s převahou pravostranné složky, v.s. na podkladě kardiomyopa<e při hypereozinof. sy (EF LK 25%, EF PK 25-‐30 %, významná trikuspidální insuficience, těžká plicní hypertenze PAP 60/35-‐44 mmHg
• St. po pneumonii dx. 1/13 • R591 Uzlinový syndrom v.s. sekundární • G510 St.p. periferní paréze n. VII dx. 1/08, n. XII vlevo a odeznělý periferní levostranný vesGbulární
syndrom v.s. v souvislosG s proběhlou herpeGckou infekcí obličeje • D684 Získaná hemofilie A v remisi • I10 Arteriální hypertenze, dg 1999, st.p hypertenzní krizi dle dok. Dyslipidémie. Hyperurikemie. • J459 Astma bronchiale, dle dok. kombinace s CHOPN (2001) • Osteoporosa, st.p. fr. žeber IV-‐VI vlevo dle dok • I872 Chronická žilní insuficience. Onychomykoza DK • St.p. opakovaných operacích varixů DK (1975, 76, 82) • N390 Uroinfekce 10/09 • St.p. apendektomii, tonsilektomii v mládí. St.p. opakovaných operacích varixů DK (1975, 76, 82). • Z888 Alergie na jód (AjaGn), jód. kontrast. látku, Allopurinol, měsíček lékařský.
2.) J.M. *1956 ♀
• Pacientka se dostavila pro spontánní tvorbu svalových a podkožních hematomů
• V anamnéze • -‐ CHOPN na terapii inhalačními
steroidy • -‐ Hypothyreosa na subsGtuční
terapii • -‐ Komorová extrasystolie
• RA ve smyslu krvácivého onemocnění negaGvní
• FVIII 1% • Inhibitor 147,0 BU/ml
• APTT 101,0 s • APTT N 30,0 s • APTT-‐R 3,37 • APTT kor. 55,4 s • APTT-‐R kor. 1,89
J.M. *1956 ♀ • Terapie : • Prednison 1 mg/kg (60 mg pro die) • Cyclophosphamide 100 mg denně (2x50 mg) – po týdnu 150 mg (3x50 mg) • Feiba 500 UI 2x denně a 12 h
• Po 2 M dg systémový lupus erytematodes (SLE) • Po 2 M léčby FVIII 43%, inhibitor 0,8 BU/ml
• Po 2,5 M léčby FVIII 57%, inhibitor 0 BU/ml – navozena CR
• D684 Získaný deficit koagulačního faktoru VIII na podkladě vytvoření inhibitoru -‐ získaná • hemofilie A • N189 Chronické onemocnění ledvin funkčního stadia 2 dle K/DOQI při lupusové • N329 nefri<dě s vyjádřeným nefro<ckým syndromem. • J449 Chronická obstrukční plicní nemoc, pokročilý plicní emfyzém dle CT • Lehká venGlační porucha obstrukčního typu s lehkou až středně významnou • hyperinflací plic, se zvýšenou rezistencí v dýchacích cestách při snížené hodnotě • DLCO-‐SB, známky periferní obstrukce až kolapsu dýchacích cest • E038 Hypothyreóza na subsGtuční léčbě • I872 Chronická žilní insuficience 1.třídy dle Portera • Uterus myomatosus
J.M. *1956 ♀
• Pro lupusovou nefriGdu byly podány 3 bolusy CPA (800 mg i.v.) V současné době pacientka léčena imunosupresivem mykofenolátem (CellCept) a malou dávkou Prednisonu
• V popředí onemocnění SLE → lupusová nefriGda a CHOPN
• K relapsu získané hemofilie nedošlo (8.rok)
3.) J.V. *1937 ♂
• FVIII 2% • Inhibitor nestanoven
• APTT 110,6 s • APTT N 31,0 s • APTT-‐R 3,57 • APTT kor. neprovedena • APTT akGn neproveden
• Pacient vyš. na HOO pro anémický sy
• BiopGcky prokázán MDS/RAS – RCMD/RS
• Fe 42,5 umol/l • ferriGn 924 ug/l • Koagulační parametry nikdo nehodno[l, pacient nekrvácel
J.V. *1937 ♂
• 3,5 M poté → epistaxe a krvácení do levého deltového svalu • FVIII 3% • Inhibitor 13,6 BU/ml
• Zahájena imunosupresivní léčba : Prednison 1 mg/kg • Cyclophosphamide (CPA) 100 mg • K zástavě krvácení podány 2 dávky NovoSeven (90 ug/kg) → krvácení
zastaveno
• Zhruba po měsíci imunosupresivní léčby pravostranná pleuropneumonie → vysazen CPA
• KorGkoterapie ukončena po dosažení CR 2M od zahájení léčby. Ještě před vysazením korGkoidů další ataka pravostranné pleuropneumonie
• Remise onemocnění trvala 7 let – až do pacientovy smrG
J.V. *1937 ♂
• Po 7 letech transfuzní i chelatační léčby • Fe 30,7 umol/l • ferriGn 6964 ug/l (7,5x více než na začátku
onemocnění)
• Exitus letalis
• Dg.: • D469 Anemický syndrom při progresi
myelodysplasGckého syndromu typu RS (IPSS 1,0 -‐ intermediární riziko I), RCMD-‐RS dle WHO
• I48 Permanentní fibrilace síní, při přijel s rychlou komorovou odpovědí, v minulosG bradykardie po podání digoxinu
• I509 Levostranná kardiální subkompenzace • K800 Akutní cholecysGGda s pericholecysGGdou • K803 Mnohočetná choledocholiGáza s cholangoiGdou. • Z048 ERCP s PST, extrakcí konkrementů a implantaci
stentu do žlučových cest několik dnů před smrl • E878 Minerálová dysbylance • N189 Progrese chronické renální insuficience
• D684 Získaná hemofilie typu A s 13,6 Bethesda IU (high responder) s krvácením do měkkých tkání, t.č. v kompletní remisi
• I258 Ischemická choroba srdeční, syndrom námahové anginy pectoris II. st dle CCS.
• I278 Plicní hypertenze středně těžkého stupně z přeqžení Fe
• I340 Středně významná mitrální regurgitace. • I500 St.p. pravostranné kardiální dekompenzaci v min. • I313 Chron. perikardiální výpotek. • J841 IntersGciální plicní proces. • Středně těžká restrikční venGlační porucha. • E117 Steroidní diabetes mellitus dle dok.,
inzulinoterapie. • I702 ICHDK, st.p. PTA AFS bilat. pro uzávěr AFS bilat.
dle MRA (12/2004). • Paréza brachiálního plexu vlevo v souvislosG s
katetrizací a. axilaris l. sin. při PTCA AFS (12/2004), t.č. zn. renervace (dle EMG, 10/2005).
• E790 Hyperurikemie. • Z924 St.p. appendektomii.
4.) I.P. *1970 ♀
• Primární autoimunitní hypothyreosa (r. 1991) • Diabetes mellitus 1. typu LADA (r. 2006) • 3.4.2006 přijata pro poruchu vědomí, prvozáchyt diabetu. Dle anamnézy dva až tři týdny nevolnost,
zvracení asi dvakrát denně, nechutenství a bolest břicha. Při přijel somnolentní, s těžkým metabolickým rozvratem: Gly 47,7mmol/l, pH 6,96, BE -‐27,4, anion gap 30 mEq/L, hyponatrémie 123 mmol/l, hyperkalémie 6,2mmol/l, leukocytóza s neutrofilií 26,1
• Diabetes mellitus typu LADA je řazen mezi autoimunitní onemocnění. V jeho patogenezi se zdůrazňuje zejména pokles inzulínové sekrece na podkladě destrukce beta-‐buněk Langerhansových ostrůvků
• Hashimotova autoimunitní encefalopaGe (r. 2006) – symptomaGcká EP při systémovém onemocnění (r. 2006) – F059 delirium, desorientace, nepoznávání nejbližších osob – děl – pacientka skončila na psychiatrii
• SLE, Sjogrenův sy (3/2011). PoziGvní ENA, ANF, dsDNA, (proGll. proG parietálním bb)
• První záchyt výrazně patologických hemokoagulačních parametrů (bez spontánních krvácivých projevů) APTT 90,5 s, APTT-‐R 2,88, FVIII 1 %, inhibitor 17,6 BU/ml
• Vzhledem k absenci krvácivých komplikací imunosupresivy neléčena
11/2011 – rozsáhlý hematom břišní stěny po aplikaci insulinu Hb 74, ery 2,28, Htk 0,209
APTT 69,7 APTT-‐R 2,19, APTT korekce 49,1 – R 1,54 APTT akGn 54,3, APTT akGn N 27,7
FVIII 3%, inhibitor 60 BU/ml Zahájena léčba Prednisonem (60 mg) a CPA (150 mg)
CT provedeno na KZM FN Plzeň Locholn, přednosta prof. MUDr. B.Kreuzberg, CSc.
I.P. *1970 ♀
• XII/2011 FVIII 28%, inhibitor nega<vní !
• III/2012 rozsáhlý spontánní hematom lýtka PDK s útlakem žilního systému – alergie na CPA – změna za Imuran (150 mg). FVIII 2%, inhibitor 40 BU/ml
• I-‐II/2013 – postupné vysazení Prednisonu a snížení dávky Imuranu – alergie na Imuran – znovu zvýšen Prednison (30 mg)
• IV/2013 -‐ FVIII 33%, inhibitor nega<vní !
• V/2013 – recidiva krvácení do měkkých tkání – lýtko LDK • Zhoršení diabetu, snaha o redukci Prednisonu. Postupný pokles FVIII (6%), vzestup
inhibitoru (5,9 BU/ml) -‐ relaps
• VII/2013 – progredující krvácení do měkkých tkání lýtka PDK, do thenaru pravé ruky a měkkých tkání pravé paže
• VII/2013 rituximab (an<-‐CD20 -‐ MabThera) – 375 mg/m2 v den 1,8,15 a 22 + plná kor<koterapie (1 mg/kg hmotnos<)
• VIII/2013 implantován port-‐a-‐cath
• Intenzivní léčba Feibou a středně vysokou dávkou Prednisonu. • XII/2013 FVIII 18%, inhibitor 2,5 BU/ml • Feiba 2xtýdně 1000 UI + Prednison (25 mg) → bez spontánního krvácení (PR)
I.P. *1970 ♀ • 23.1.2014 -‐ relaps onemocnění -‐ Spontánní krvácení do měkkých tkání lýtka
P DK – hematom 71x45x121 mm
• Prednison (1mg/kg) • II/2014 zahájen druhý léčebný cyklus MabTherou (Prednison ponechán) • Feiba 2000 IU po 12 h (4000 IU denně)
• FVIII 5% • Inhibitor 8 BU/ml
• IV/2014 uroinfekce, masivní krvácení do P ledviny a močového měchýře → nasazen ciclosporin. Alergie na humánní insulin – nasazena analoga
• 10.6. 2014 dosaženo 3. remise AHA – FVIII 63%, inhibitor nega<vní • Postupně snižován Prednison, snižována subsGtuce Feibou, ponechán
cislosporin s hladinou do 100 ug/l před podáním další dávky
• 8.7.2014 ukončena subs<tuce Feibou, Prednison ↓5 mg, ciclosporin ponechán – pro závažnou leukopenii redukovány dávky → pokles FVIII…..
5.) J.V. *1933 ♂
• leuko 34,0 x 109/l • Ery 2,22 x 1012/l • Hb 65 g/l • Trombo 471 x 109/l
• APTT 73,3 s (APTT R-‐2,35) • Fbg 7,24 g/l • APTT akGn 50,5 s • APTT korekce 44,7 s (APTT R-‐1,47) • Ost. koagulační parametry v normě
• FVIII 38%, inhibitor screeningově poziGvní (0,8 BU/ml)
• FIX 128%, FXI 75%, FXII 47%
J.V. *1933 ♂
• Podáno 5 TU EBR • 2 dávky NovoSeven (rFVIIa) – 90 ug/kg • následně Feiba po 8h (50 UI/kg) s postupnou redukcí dávky a ukončením
léčby • Zahájena imunosuprese -‐ Prednison 1mg/kg bez cyclophosphamidu • Pátráno po možné malignitě či imunoalteraci • PSA 29,72 (N 0-‐6,5 ug/l) – ostatní onko markry v normě
• Po týdnu korGkoterapie ↑FVIII 102%, inhibitor negaGvní – krvácení se neopakovalo. Podávání Feiby ukončeno
• Postupně snižován Prednison
• Kontrola v hematologické ambulanci 16.9.2014 – kompletní remise onemocnění trvá, hematomy výrazně resorbovány
J.V. *1933 ♂
• Hospitalizační aktuální diagnózy:
• D684 Získaný nedostatek koagulačních faktorů, získaná hemofilie typu A • D500 Akutní posthemorhagická anemie, st. po podání 5x TU EBR 08/2014 • Gonartróza vpravo, st. po punkci pravého kolenního kloubu 17.7.2014 s rozvojem hematomu • Krvácení a hematom komplikující výkon • Krvácení, nezařazené jinde, mnohočetné hematomy po těle • Pneumonie neurčené eGologie pravostranná • Retence -‐ zadržení moči, permanentní močový katetr od 08/2014 • Karcinom prostaty v.s. • Uroinfekce (Klebsiela pneumoniae, MRSA, E. coli, Candida albicans) • Izolace (nosičství MRSA -‐ horní cersty dýchací, stolice) • Chronická infekce Staphylococcus aureus • • Další chronické a anamnes<cké diagnózy: • Arteriální hypertenze • Psoriáza NS • Glaukom NS • Velká operace, nezařazená jinde, v osobní anamnéze: st. po TEP L kyčle
Závěr II Pacient se získanou hemofilií by se měl setkat se vzdělaným a zkušeným lékařem Primum non nocere (Hippokratés)
Děkuji za pozornost
