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AVANCE, TENDENCIASY CONTROVERSIAS

RETINOPATIA DEL PREMATURO: Pasado, presente y futuro

Dres. Julio Manzitti, Lidia Galina, Carina Kadzielski, Luis Díaz González, Jorgelina Falbo

PASADOLos primeros indicios de la Retinopatía del pre-

maturo (ROP) datan de 1940 cuando el Dr. Steward H. Clifford reconoce por primera vez la enfermedad que en ese entonces se llamó Fibroplasia Retro-lental. Poco después el Dr. Terry publica la primera descripción de la misma1.

Una década más tarde la Dra. Campbell de Aus-tralia, regresa de Inglaterra donde había hablado con los Dres Cross y Evans quienes habían comen-zado a preguntarse si la enfermedad no se debería a la toxicidad del oxígeno. Ella entonces reporta sus observaciones : los prematuros tratados en hospi-tales privados donde cada día de O2 se cobraba y por lo tanto se usaba poco, tenían menos ROP que los tratados en el hospital estatal dónde el oxígeno se usaba más libremente2.

Por entonces, se introduce el termino “Retinopa-tía del prematuro”.

Historia del uso de oxígeno en Medicina NeonatalEl oxígeno fue descubierto como compuesto quí-

mico hace casi 250 años por Scheele y Priestley. Luego Lavoisier lo denominó oxígeno que significa formador de ácido; ésto dio inicio a una verdadera revolución en química. Priestley fue el primero en inhalar aire enriquecido con O2, y aunque murió sin saber la importancia de su descubrimiento, pronto el valor del oxígeno como gas respiratorio se en-

tendió mejor y su uso en medicina se generalizó rápidamente.

Los obstetras franceses de aquel entonces fue-ron los primeros en utilizar O2. Así, en 1780 el Dr. Chaussier utiliza por primera vez oxígeno en RN y más de un siglo después en 1889 Tarnier lo usa por primera vez en prematuros (PT). En 1891 el Dr. Bonnaire publica la primera descripción en la literatura sobre el uso de O2 en niños prematuros.

A partir de allí y hasta la actualidad el oxígeno se convierte en la droga más utilizada en Neonato-logía, desconociéndose en un principio, los riesgos que ésta escondía.

En el año 1900 el Dr. Budin, para muchos el padre de la Neonatología, recomienda el uso de oxígeno para prematuros durante los episodios de cianosis y años mas tarde en 1931 el Dr. Hess indicó que los niños prematuros acianóticos reciban oxíge-no al 40% por 24 hs. para su mejor estabilización.

En el año 1938 el Dr.Chapple crea una incubado-ra que permite el uso de mayores concentraciones de O2 en su interior.

En 1942 Wilson y col. observan que los prema-turos respiran con un patrón más regular, en O2 al 70%. A partir de ese momento se recomendó el uso en prematuros de 65-70% de oxígeno durante 4 a 7 semanas

Primera epidemia de ROPEntre 1948-1952, la ROP es la responsable del

50% de los niños ciegos en EEUU y Europa Occi-dental. Según los datos registrados, los prematuros afectados presentaban un peso de recién nacido

Servicios de Oftalmología y Neonatología.Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan.

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promedio de 1000 a 1800 gr., ya que los niños más pequeños no sobrevivían3.

El uso libre del O2 en prematuros durante las primeras semanas de vida se había generalizado con el fin de disminuir las apneas y evitar la ciano-sis y, por lo tanto, pocos estuvieron de acuerdo en disminuir su uso. Por ésto el Dr. Patz decide com-parar esta práctica ya habitual con el uso restringido de O2 en pretérminos a no más de 40% y por no más de 2 semanas. Y demostró que la enfermedad disminuía categóricamente: 7 bebes desarrollaron ROP en el grupo de O2 al 70% y ninguno en el grupo de estudio.

Con estos resultados se establece entonces, no utilizar más de 40% de O2 en PT. Pero lamentable-mente, años más tarde, se demostró que por cada niño que con este método logró sobrevivir sin ROP, otros 16 fallecieron ó tuvieron daño neurológico se-cundario a la hipoxia4.

En el año 1953 en EEUU, ya había aproxima-damente 10.000 niños ciegos a causa de la enfer-medad. Se inicia entonces un estudio multicéntrico en 18 hospitales para comparar la terapia con y sin oxígeno en prematuros con peso al nacer (PN) me-nor a 1500gr. Los resultados de este trabajo fueron publicados por el Dr. Kinsey en 1955. Este fue el primer estudio randomizado- controlado en recién nacidos. Incluyó a 786 prematuros y se tituló: “ El exceso de O2 conduce a la retinopatía del prematu-ro”. Fue diseñado de modo que 1 de cada 12 niños fuera asignado al grupo sin restricción de oxígeno y demostró claramente la toxicidad del oxígeno en los vasos de la retina inmadura. Recordemos que ésto sucedía antes de la incorporación en las tera-pias neonatales para prematuros, de la asistencia respiratoria mecánica e incluso de las infusiones endovenosas.

Esta epidemia provoca la restricción del uso del oxígeno en las terapias neonatales y como conse-cuencia se registra una menor cantidad de casos con ROP, pero un aumento de pacientes con daño cerebral y muerte.

Segunda epidemia de ROPLas investigaciones han seguido avanzando y

progresivamente nuevos tratamientos y tecnologías se han incorporado en la atención de los RN pre-maturos. Esto ha logrado que cada día sobrevivan bebes más pequeños para quienes la ROP continúa siendo una amenaza. Entre los años 1970-1980, como consecuencia de la mayor sobrevida de pre-maturos, se produce un nuevo aumento de casos con ROP5.

El desarrollo del monitoreo de gases en sangre arterial mejora los controles neonatales de imple-mentación de oxigeno y la disponibilidad del oftal-moscopio indirecto facilita el examen de la retina en su periferia y por lo tanto, la detección de la ROP.

Flynn y col. en 1971-1975 utilizan la angiofluo-resceinografía como método de diagnóstico en el primer periodo de la ROP, aportando valiosas in-terpretaciones acerca de la patogenia de la enfer-medad. Comienza una década de investigación y numerosos trabajos científicos (1980-1990) evalúan los factores de riesgo que estimulan la producción de la ROP y se establecen pautas para la preven-ción de las complicaciones.

En 1984 se publica la primera clasificación de la ROP (International Clasificación of Retinopathy of Prematurity- ICROP) donde participan 11 países, que luego sería modificada en 1987 por Flynn-Tas-man. En ella se indica (Tabla 1) el grado de seve-ridad (estadio) y su localización (zona) (Figura 1).

Posteriormente sufre otra modificación en el 2005, donde se incorpora el concepto de ROP agresiva posterior, para aquellos casos de ROP en zona 1 con un comportamiento atípico del desarrollo vascular6-7-8. Tabla 1.

En 1980, se deja el término Fibroplasia retrolen-tal para los estadios más avanzados de cicatrización (Desprendimiento de retina total o estadio V).

En nuestro país, en la década del 80, comienzan los primeros registros de ROP. Se la consideraba una rara enfermedad por lo que el examen oftal-mológico no era exhaustivo. En estos registros, se comprobó un aumento del número de consultas en estadios avanzados.

Los tratamientos utilizados en años anteriores, iban desde corticoides y ACTH, hasta vitamina E, sin mostrar efecto en la evolución de la ROP9.

La foto coagulación con láser Xenón, fue el pri-mer tratamiento efectivo en el mundo, se registra en Japón y fue usada antes que la crioterapia en 1968, pero debido a dificultades técnicas y de tras-lado tanto del equipamiento como del paciente, fue reemplazada por la crioterapia transescleral, la cual comienza a ser aplicada en 197010-11.

La información sigue siendo cuestionada, sos-teniendo algunos autores que la criocoagulación y foto coagulación, no suprimen la vaso proliferación anormal de la ROP.

En 1980 un estudio multicéntrico del Cryotherapy for Retinopathyo of prematurity Cooperative Group, informa que el tratamiento con crioterapia realizado

TABLA 1: CLASIFICACION INTERNACIONAL DE ROP.

Estadios de ROP

ROP-AP : retinopatia del prematuro agresiva posterior.

1 2 3 4 5

Linea de demarcación entre zona vascular y avascular

Cordón de demarcación

Cordón con

neovasos y tejido fibroso

Despren-dimiento de retina parcial

Despren-dimiento de retina

total

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a tiempo, reduce el porcentaje de ceguera en un 50%.

En nuestro país comienza a aplicarse la crió coa-gulación en 1988 siendo un método de tratamiento efectivo en casos de ROP grado III anterior, con escasa área avascular. Las secuelas del tratamiento con crio son significativas, dejando extensas aéreas de atrofia coriorretiniana, con tracción y fibrosis, siendo a veces impredecible esta reacción12-13-14.

Los avances tecnológicos ponen a disposición el láser Argón. Landers et al. reportan la primera aplicación de láser Argón con oftalmoscopio indirec-to en la ROP. Posteriormente, en 1986, se realiza el estudio multicéntrico CRYO-ROP para evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento14. En 1992 Fleming et al. usaron foto coagulación con diodo láser para tratar la ROP posterior.

En el Hospital Garrahan se comienza a realizar el tratamiento de la ROP con láser Diodo en 1997, siendo los pioneros en el diagnóstico y tratamien-to de la patología en el país. Se establece como tratamiento de elección y desplaza la criocoagula-ción para casos puntuales de ROP con opacidad de medios.

En muchos lugares del interior del país, alejados de los grandes centros urbanos, la criocoagulación fue una alternativa, debido a su menor costo econó-mico y dificultades para el traslado de los pacientes.

Tercera epidemia de ROPLa “tercera epidemia” es descripta en países en

vías de desarrollo, como los de Latinoamérica, con ingresos bajos y medianos, donde existen posibili-dades de atención neonatológica, pero sin pautas claras y precisas de los cuidados intensivos neo-natales. En estos países, los pacientes prematuros sobreviven, pero con las secuelas del mal manejo en prevención de la ROP15.

Se describe un creciente número de consultas por ROP y de casos “inusuales” en el Hospital Ga-rrahan desde 1996 a 2003. Se consideran casos inusuales a prematuros con ROP de edad gestacio-nal mayor a 32 semanas y PN mayor a 1500 gr. La derivación es tardía en el 40% de los pacientes16.

PRESENTELa mayoría de los conocimientos actuales sobre

los mecanismos que producen la ROP provienen de las observaciones clínicas que se vuelcan lue-go en los ensayos con animales, como el modelo Retinopatía Inducida por Oxígeno (OIR) en gatos y ratones recién nacidos que describió cómo la hipe-roxia lleva a la destrucción de los vasos de la retina en desarrollo. Estos hallazgos se traducen luego en estudios de intervención clínica que modifican las prácticas diarias. Este ciclo continúa con el objetivo de mejorar el cuidado y la seguridad de nuestros pacientes. Como veremos, aun hoy se sigue in-tentando definir cuáles son los niveles de oxígeno adecuados para los prematuros, que no generen hipoxia pero que a su vez eviten la hiperoxia17.

La angiogénesis retinal se desarrolla en condi-ciones de hipoxia relativa, por lo tanto la hiperoxia es tóxica para la retina, especialmente para tejidos inmaduros que aun no desarrollaron sus defensas antioxidantes18.

La ROP se desarrolla en una situación de hipe-

Figuras 1: Clasificación Internacional de ROP.

Ojo derecho

Ojo izquierdo

Serrata

Zona 39 3

9

12

6

12

6

3

Papila

Papila

Zona 2 Zona 1

Zona 3Zona 2Zona 1

Zonas de ROP

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roxia-hipoxia, provocando el aumento de los nive-les de VEGF (vascular endothelial growth factor) intraocular. El VEGF es una citoquina que induce la migración y proliferación de las células endote-liales, incrementa la permeabilidad vascular, con-tribuyendo a la angiogénesis. El VEGF es la clave para el proceso patológico de la neovascularización retinal19-20.

Múltiples trabajos científicos ponen en evidencia las ventajas del tratamiento con láser; más del 90% de los pacientes tienen buena evolución, instauran-do un tratamiento temprano. El diodo láser es un método con muy bajo porcentaje de complicaciones a nivel ocular y ninguna repercusión sistémica. La desventaja de este método es el alto costo de la aparatología y la necesidad de oftalmólogos con formación especializada21.

En 1998, en Argentina, se calcula que un 33% de los niños ciegos, tienen antecedente de ROP, sien-do la primera causa de ceguera infantil en el país. Esta cifra se mantiene por varios años, poniendo en alerta a profesionales de la salud y establecien-do recomendaciones para la pesquisa de ROP en 1999. Se incorporan en la “Guia de seguimiento del recien nacido de riesgo”, publicada por el Mi-nisterio de Salud de la Nación en el año 200222-23. En el 2008, se constató que la tercera parte de los niños tratados por ROP, fueron casos inusuales, contrastando con la estadística registrada en los paises desarrollados24.

También comenzamos a registrar en nuestro país las diferencias estadísticas entre la salud pública y la privada de los grandes centros urbanos, encon-trando muy buenos resultados en la prevención, diagnóstico y tratamiento de la ROP semejantes a los países con alto nivel socio-económico en el grupo de salud privada.

En el 2003, es creado el Grupo de Trabajo Co-laborativo Multicéntrico “Prevención de la Ceguera en la Infancia por Retinopatía del Prematuro” por Resolución Secretarial del Ministerio de Salud de la Nación N°26/03, integrado por neonatólogos que impulsaron el proyecto, por Sociedades Científicas afines y expertos en la materia. Se lograron grandes avances en cuestiones de relevamiento, recomen-daciones, capacitación y equipamiento.

Actualmente, los avances en transporte y comu-nicación, ya sea con traslado del paciente o del of-talmólogo con equipo portátil de láser, indican como tratamiento de elección la fotocoagulación con láser, tanto a nivel privado como público.

A pesar de los buenos resultados que ofrece el diodo láser, un porcentaje pequeño de pacientes que desarrollan ROP –AP en zona I (agresiva pos-terior) no son beneficiados con este método, ya que responde sólo el 50% de los pacientes y en éstos, las secuelas oftalmológicas son significativas, con muy mala calidad de vida a nivel visual.

FUTUROLos antiangiogénicos como anti-VEGF (factor de

crecimiento endotelial) comienzan a ser utilizados en diferentes especialidades.

El Bevacizumab, aprobado por la FDA en el 2004 para uso endovenoso en pacientes con cáncer de colon, es utilizado por los oftalmólogos en aplicacio-nes intravítreas, en patologías retinianas vasculogé-nicas como la retinopatía diabética,la maculopatia relacionada con la edad, etc. demostrando su efica-cia en múltiples estudios entonces no aprobados y siendo utilizado actualmente en muchas patologías más25-26. En el 2006 es aprobado para uso oftalmo-lógico en adultos.

Como se mencionó, el VEGF juega un rol funda-mental en la fisiopatogenia de la ROP. Se ha com-probado que sus niveles intravítreos son mayores en pacientes con ROP, esto justificaría el uso de anti-VEGF para su tratamiento. El auge en oftal-mología de los anticuerpos monoclonales, cambia el rumbo de la ROP-AP27.

Los antiangiogénicos utilizados en oftalmolo-gía son el Bevacizumab (Avastin, Genentech Inc, San Francisco CA) y el Ranibizumab (Lucentis, Genentech Inc). Estos antiangiogénicos presentan diferentes tamaños moleculares, estructura y vida media28-29. Se ha demostrado su eficacia en ani-males de experimentación y en ensayos clínicos. Mintz-Hittner et al. ponen en evidencia el beneficio de este tratamiento en la ROP-AP, donde el láser no es efectivo en la mayoría de los pacientes30.

Varias publicaciones han demostrado que tan-to el Bevacizumab como el Ranibizumab tuvieron respuestas similares en el tratamiento de la ROP, observando una regresión de la enfermedad. Otras ventajas de su uso en inyecciones intravítreas, son la rapidez del procedimiento, el menor riesgo anes-tésico para el paciente y el menor entrenamiento requerido del oftalmólogo en relación al tratamien-to con láser, donde es necesario un largo periodo de capacitación. También se observó que a largo plazo, los pacientes que recibieron tratamiento con antiangiogénicos, presentaban menor miopía que los tratados con láser y criocoagulación. El 40% de los pacientes que recibieron láser por ROP, presen-taron alta miopía, contra el 9-10% de los tratados con antiangiogénicos.

En el 2012, en el Hospital Garrahan, se inicia un estudio piloto, donde se utiliza Bevacizumab en pacientes con ROP-AP, obteniendo hasta la actua-lidad resultados muy satisfactorios a nivel ocular. Para casos de ROP en zona 2 o 3, se continúa con el diodo laser como tratamiento de elección.

Las inyecciones intravítreas de anti-VEGF, no son inocuas; se describen complicaciones como endoftalmitis, desprendimiento de retina, hemovitreo etc., por lo que su indicación no debe ser indiscri-minada.

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Se ha demostrado que los anti-VEGF, pasan en pequeñas concentraciones al torrente sanguíneo. En el suero del prematuro, esa concentración de-bería ser mayor que en el adulto, debido a que el peso corporal y el volumen de plasma del recién nacido, son marcadamente menores que los del adulto; además, la barrera hemato-ocular es inma-dura y la función renal menos eficiente31-32.

Por todo ello el cuestionamiento actual es ¿“qué efecto tendrá en los prematuros, donde el desarrollo vascular de diferentes órganos como el riñón, el pulmón y el SNC, aún no se ha completado?. Estos efectos podrán demostrarse décadas después del tratamiento33-34-35-36.

El tratamiento de elección actual continúa siendo la fotocoagulación con láser y comienzan a utilizarse los anti-VEGF sólo en los casos de ROP-AP.

A lo largo de la historia, la prevención y trata-miento de la ROP ha sido una gran preocupación en el mundo. Nuestro país se ha enfrentado a todas las epidemias de ROP, llegando a ser la causa más frecuente de ceguera en niños.

Gracias al esfuerzo y compromiso de los profe-sionales neonatólogos, enfermeros y oftalmólogos, se lograron grandes mejorías, reduciendo significa-tivamente el porcentaje de niños ciegos. Hoy con-tinuamos hacia adelante en este largo camino, con una enorme satisfacción por lo alcanzado.

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