RETINOPATI DIABETIK PROLIFERATIF

I. PENDAHULUANRetinopati diabetik adalah kelainan retina yang ditemukan pada penderita diabetes mellitus. Diabetes mellitus merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin, atau kedua-duanya. Diagnosis klinis DM umumnya akan dipikirkan apabila ada keluhan khas seperti poliuria, polidipsi, polifagia dan penurunan berat badan yang tidak jelas penyebabnya. Keluhan lain yang mungkin dikemukakan pasien adalah lemah, kesemutan, mata kabur, gatal dan disfungsi ereksi pada pria. Jika disertai keluhan khas, pemeriksaan glukosa sewaktu 200 mg/dL sudah cukup untuk menegakkan diagnosis DM. Hasil pemeriksaan glukosa darah puasa 126 mg/dL juga menjadi patokan untuk mendiagnosis pasti suatu diabetes mellitus. Diabetes mellitus (DM) merupakan masalah kesehatan besar di seluruh dunia. Kejadian ini tampaknya akan meningkat tidak hanya di kalangan orang dewasa tetapi juga kalangan anak-anak. Diabetes menyebabkan komplikasi sistemik jangka panjang, yang berdampak besar pada pasien dan masyarakat karena dapat mempengaruhi usia produktif. Komplikasi diabetes meliputi abnormalitas kornea, glaukoma, neovascularization iris, katarak, dan neuropati. Namun, yang paling umum dan paling berpotensi membutakan dari komplikasi ini adalah diabetes retinopathy.

Diabetes retinopati diklasifikasikan atas dua yaitu:a. Nonproliferative diabetic retinopathy (NPDR) yang merupakan stadiumawal dari diabetic retinopathy. NPDR dikenal juga sebagai backrounddiabetic retinopathy yang terbagi atas stadium mild, moderate, severe andvery severe.b. Proliferative diabetic retinopathy (PDR) yang ditandai dengan adanyaneovaskularisasi.

II. ANATOMI DAN FISIOLOGI RETINA

Fundus okuli merupakan bagian dari mata yang dapat terlihat pada pemeriksaan oftalmoskopi, termasuk retina dan pembuluh darah dan optik nervus (diskus optikus). Retina atau selaput jala, merupakan bagian mata yang mengandung reseptor yang menerima rangsangan cahaya. Makula, yang berdiameter 5-6 mm, terletak di antara arkade pembuluh darah temporal. Di bagian sentral dari makula terdapat fovea, yang kaya akan sel kerucut (sel cone) dan memiliki fungsi untuk menangkap cahaya dan aktivitas visual yang tinggi. Pada daerah yang lebih perifer, terdapat ora serrata (diantara perbatasan antara retina dan pars plana) yang dapat terlihat di gonioskopi atau oftalmoskopi indirect. Warna yang kemerahan pada fundus merupakan transmisi dari refleksi cahata dari bagian posterior sklera ke kapiler dari koroid.

Retina merupakan lapisan yang tipis, struktur transparan yang berkembang dari lapisan dalam dan luar dari optic cup. Retina berbatas dengan koroid dengan sel pigmen epitel retina. Pada potongan melintang, dari luar ke dalam, terdiri atas lapisan :Retinal Pigment Epithelial dan lamina basalis1. Lapis fotoreseptor, merupakan lapis terluar retina terdiri atas sel batang yang mempunyai bentuk ramping dan lapisan dalam terdiri atas sel kerucut.2. Membran limitan eksterna, yang merupakan membrane ilusi.3. Lapis nukleus luar, merupakan susunan lapis nukleus sel kerucut dan batang. Ketiga lapis di atas avaskular dan mendapat metabolisme dari kapiler koroid.4. Lapis pleksiforrn luas, nerupakan lapis aselular dan merupakan tempat sinaps sel fotoreseptor dengan sel bipolar dan sel horizontal.5. Lapis nukleus dalam, merupakan tubuh sel bipolar, sel horizontal, dan sel muller. Lapis ini mendapat metabolisme dari arteri retina sentral.6. Lapis pleksiform dalam, merupakan lapis aseluler tempat sinaps sel bipolar, sel amakrin dengan sel ganglion.7. Lapis sel ganglion yang merupakan lapis badan sel daripada neuron kedua.8. Lapis serabut saraf, merupakan lapis akson sel ganglion menuju ke arah saraf optik. Di dalam lapisan-lapisan ini terletak sebagian besar pembuluh darah retina.9. Membran limitan interna, merupakan membrane hialin antara retina dan badan kaca. Warna retina biasanya jingga dan kadang-kadang pucat pada anemia dan iskemia dan berwarna merah pada hipereremia.

Gambar Lapisan Retina (dikutip dari kepustakaan 5)

Pembuluh darah di dalam retina merupakan cabang arteri oftalmika, arteri retina sentral masuk retina melalui papil saraf optik yang akan memberikan nutrisi pada retina dalam. Lapisan luar retina atau sel kerucut dan batang mendapat nutrisi dari koroid. Untuk melihat fungsi retina maka dapat dilakukan pemeriksaan subjektif retina seperti tajam penglihatan, penglihatan warna, dan lapangan pandangan. Pemeriksaan objektif adalah elektroretinografi (ERG), elektrookulografi (EOG) dan visual evoked respons (VER).

Gambar Fundus Normal (dikutip dari kepustakaan 9)

III. EPIDEMIOLOGI

Retinopati Diabetik merupakan penyulit penyakit diabetes yang paling penting. Hal ini disebabkan karena insidennya cukup tinggi yaitu mencapai 40- 50% penderita diabetes dan prognosisnya yang kurang baik terutama bagi penglihatan. Retinopati Diabetik merupakan penyebab kebutaan yang paling sering dijumpai terutama di Negara barat. Di Amerika Serikat terdapat kebutaan 5.000 orang per tahun akibat retinopati diabetes, sedangkan di Inggris merupakan penyebab kebutaan nomor 4 dari seluruh penyebab kebutaan. Sekitar 700.000 orang Amerika telah didiagnosis proliferative diabetic retinopathy (PDR dengan kejadian tahunan 65.000 dan sekitar 500.000 orang dengan edema makula yang signifikan (CSME) dengan kejadian tahunan 75.000. Sekitar 16 juta orang Amerika menderita diabetes, dengan 50% dari mereka bahkan tidak menyadari bahwa mereka memilikinya. Dari jumlah tersebut, hanya satu setengah persen menerima perawatan mata yang tepat. Jadi, tidak mengherankan bahwa retinopati diabetes adalah penyebab utama kebutaan baru pada orang berusia 25-74 tahun di Amerika Serikat. Sekitar 8.000 mata menjadi buta karena diabetes tahunan. Dengan meningkatnya durasi diabetes, atau dengan bertambahnya usia sejak onset diabetes, ada risiko yang lebih tinggi berkembang menjadi retinopati diabetes dan komplikasi retinopati diabetes, termasuk edema makula diabetes atau diabetes retinopati proliferatif.

IV. ETIOLOGI DAN PATOGENESISKehilangan visus pada pasien retinopati diabetes berkaitan erat dengan halberikut:1. Macular edema (capillary leakage)2. Macular ischemia (capillary oclusion)3. Kelanjutan dari ischemic induced neovascularization.

Mekanisme yang tepat dengan yang menyebabkan retinopati diabetes masih belum jelas, tetapi beberapa teori telah dirumuskan untuk menjelaskannya antara lain:1. Trombosit dan viskositas darah.Beberapa kelainan hematologi pada diabetes, seperti agregasi eritrosit meningkat, menurun deformabilitas RBC, meningkatkan agregasi trombosit, dan adhesi, predisposisi sirkulasi lamban, kerusakan endotel, dan kapiler occlusion. Fokus ini menyebabkan iskemia retina, yang pada gilirannya, memberikan kontribusi pada perkembangan retinopati diabetes.

2. Aldosa reduktase dan faktor vasoproliferative.Pada dasarnya, diabetes mellitus (DM) menyebabkan metabolisme glukosa abnormal sebagai akibat dari tingkat penurunan atau aktivitas insulin. Peningkatan kadar glukosa darah yang diperkirakan memiliki efek struktural dan fisiologis pada kapiler retina menyebabkan mereka untuk menjadi fungsional dan anatomi tidak kompeten. Peningkatan terus-menerus kadar glukosa darah ke dalam jalur reduktase aldosa di jaringan tertentu, yang mengubah gula menjadi alkohol (misalnya glukosa menjadi sorbitol, galaktosa menjadi dulcitol). Pericytes intramural kapiler retina tampaknya menjadi sangat dipengaruhi oleh tingkat peningkatan glukosa karena konten reduktase tinggi aldosa, akhirnya menyebabkan hilangnya fungsi utamanya yaitu autoregulasi kapiler retina. Kehilangan fungsi pericytes menyebabkan kelemahan outpouching saccular dari dinding kapiler. Microaneurysms ini adalah tanda-tanda awal terdeteksi retinopati DM. Pecahnya microaneurysms (MA) mengakibatkan pendarahan retina baik dangkal (perdarahan berbentuk api/flame shaped hemorage) atau di lapisan lebih lebih dalam (blot dot hemorage dan titik perdarahan). Peningkatan permeabilitas pembuluh ini menyebabkan kebocoran bahan cairan dan protein, yang secara klinis muncul sebagai penebalan retina dan 16 eksudat. Jika pembengkakan dan pengeluaran yang akan terjadi dengan melibatkan makula, suatu penurunan visus sentral mungkin dialami. Macular Edema adalah penyebab paling umum kehilangan penglihatan pada pasien dengan retinopati diabetes nonproliferative (NPDR). Namun, tidak hanya dilihat hanya pada pasien dengan NPDR, tetapi juga dapat mempersulit kasus diabetes retinopati proliferasi (PDR).Selama penyakit ini berlangsung, akhirnya penyumbatan kapiler retina terjadi, menyebabkan hipoksia dan berujung pada infark. Infark lapisan serabut saraf menyebabkan pembentukan bintik wol kapas (cotton woll spots).Hipoksia retina yang lebih luas akan memicu mekanisme kompensasi mata untuk menyediakan oksigen yang cukup untuk jaringan. Kaliber kelainan vena, seperti manik-manik vena, loop, dan pelebaran, menandakan peningkatan hipoksia dan hampir selalu terlihat berbatasan bidang nonperfusion kapiler. Abnormalitas mikrovaskuler Intraretinal (IRMA) merupakan pertumbuhan pembuluh darah baru (neovaskularisasi) atau proliferasi sel endotel dari pembuluh darah yang sudah ada dalam jaringan retina yang berfungsi sebagai shunts ke daerah yang tdk ada perfusinya.Peningkatan retina yang iskemik memicu produksi faktor vasoproliferative, seperti vascular endothelial growth factors (VEGF), yang merangsang pembentukan pembuluh darah baru. Matriks ekstraseluler pertama dipecah oleh protease, dan pembuluh darah baru yang timbul terutama dari venula menembus retina membatasi membran internal dan membentuk jaringan kapiler antara permukaan dalam retina dan permukaan hyaloid posterior.Neovascularization umumnya terlihat di perbatasan retina yang tidak diperfusi dan yang diperfusi. Oleh karena itu paling sering terjadi di sepanjang vascular arcade dan pada saraf optik. Pembuluh darah baru menembus dan tumbuh di sepanjang permukaan retina dan permukaan hyaloid posterior. Namun, neovascularization ini sangat rapuh dan sangat permeable sehingga mudah terganggu oleh traksi vitreous yang menyebabkan perdarahan ke rongga vitreous atau ruang preretinal (subhyaloid beading).Pembuluh darah baru ini awalnya berhubungan dengan sejumlah kecil pembentukan jaringan fibroglial. Namun, karena densitasnya meningkat sehingga membentuk jaringan fibrotik. Dengan adanya kontraksi vitreous, sehingga menyebabkan traksi. Traksi ini dapat menyebabkan edema retina, heterotropia retina, dan retinal detachment.

Gambar 2. Mekanisme edema macula (dikutip dari kepustkaan 5) 4

V. GAMBARAN KLINISGejala klinis bergantung pada luas, tempat kelainan, dan beratnya kelainan. Umumnya berupa penurunan tajam penglihatan yang berlangsung perlahan-lahan. Retinopati merupakan gejala diabetes mellitus utama pada mata, dimana pada retina ditemukan:1. Microaneurisms, merupakan penonjolan dinding kapiler terutama daerah vena dengan bentuk berupa bintik merah kecil yang teletak dekat pembuluh darah terutama polus posterior. Kadang-kadang pembuluh darah ini tidak terlihat. Microaneurisms merupakan kelainan diabetes mellitus dini pada mata.2. Perdarahan yang dapat berbentuk titik(blot dot hemorage), garis, dan bercak yang biasanya terletak dekat mikroaneurism.3. Dilatasi pembuluh darah dengan lumen ireguler (sousage appearance), ireguler dan berkelok-kelok (venous beading).4. Hard exudates merupakan infiltrasi lipid ke dalam retina.5. Cotton wool patches merupakan gambaran dari daerah retina yang iskemikakibat tidak adanya perfusi ke daerah tersebut.6. Neovascularization atau adanya pembentukan pembuluh darah baru. Neovascularication ini mudah pecah dan menyebabkan subhyaloid bleeding, retinal bleeding, dan vitreus bleeding.Pembuluh darah baru dibagi menjadi 3 stage yaitu : a. Pembuluh darah kecil dan halus dengan jaringan fibrosa yang minimal.b. Pembuluh darah baru yang lebih besar dan lebar dengan peningkatan komponen fibrosa.c. Pembuluh darah baru berkurang, dengan meninggalkan sisa-sisa proliferasi fibrovaskuler sepanjang hyaloids posterior.

Berdasarkan formasinya, pembuluh darah baru digolongkan atas : Neovascularization of the disc (NVD), jika pembuluh darah baru muncul pada optic disc. Neovascularization elsewhere (NVE), jika pembuluh darah baru muncul pada lokasi lain.7. Edema retina dengan ditandai dengan hilangnya gambaran retina terutama daerah macula sehingga sangat menggangu tajam penglihatan pasien.

NPDR Mild NPDR Setidaknya satu mikiroaneurisma atau perdarahan intraretina. Eksudat keras/lembut bisa ada dan bisa tidak.Moderate NPDR Mikroaneurisma/ perdarahan intraretina Gejala awal IRMA (Intraretinal microvaskular abnormalities. Eksudat kerat / lembut bisa ada bisa tidak.Severe NPDR Empat kuadran mikroaneurisma parah atau perdarahan intraretina. Satu quadran terjadi perubahan IRMA Very severe NPDR Empat kuadran mikroaneurisma parah atau perdarahan intraretina. Satu quadran terjadi perubahan IRMAKlasifikasiPDRPDR without HRCs Awal terjadinya PDRPDR with HRCs NVD sampai 1/3 area dengan atau tanpa perdarahan vitreous atau perdarahan pre-retinal. NVD < area dengan VH atau PRH NVE > area dengan VH atau PRH Diabetik maculopathyPerubahan di daerah makula perlu perhatian khusus, karena efeknya pada penglihatan. Perubahan ini terkait dengan NPDR dan PDR. Edema makula terjadi karena peningkatan permeabilitas kapiler retina.

Advanced diabetic eye disease (ADED)Hasil akhir yang tidak terkontrol pada retinopati diabetik proliferatif.Hal ini ditandai dengan komplikasi seperti perdarahan vitreous persisten, ablasi retina dan glaukoma neovaskuler.

VI. GAMBARAN FUNDUSKOPI

Gambar 3. Moderate neovascularization elsewhere (NVE) dengan preretinal hemorrhage(dikutip dari kepustakaan 5)

Gambar 4. Neovascularization of the disc (NVD) dengan sedikit pendarahan vitreus((dikutip dari kepustakaan 5)Diabetik retinopati A. Mild NPDR, B. Moderate NPDR, C. Severe NPDR, D. Very severe NPDR, E. Early PDR, F. High risk PDR, G. Exudative diabetic maculopathy

VII. PEMERIKSAAN PENUNJANG

1. LaboratoriumPada diabetes retinopati perlu dikontrol kadar glukosa dan hemoglobin A1c (HbA1c).2,32. RadiologiFlourescein angiography adalah pemeriksaan tambahan dalam mendiagnosis retinopati diabetic yang dapat menunjukkan area dari retina yang iskemik dan bentuk formasi dari pembuluh darah baru. Dapat terlihat microaneurisms, blot and dot hemorrhages, nonperfusion areas, IRMAs, dan neovascularization.

VIII. DIAGNOSIS BANDING

1. Retinopati Diabetik Non Proliferasi (NPDR)Perubahan mikrovaskuler pada NPDR terbatas pada retina dan tidak meluas melewati membran limitan interna. Karakteristiknya meliputi microaneurisms, adanya daerah yang tidak ada perfusi kapiler, infark nerve fiber layer (NFL), intaretinal microvasculer abnormalities (IRMA), blot dot intraretinal hemorrhage, edema retina, hard eksudat, serta dilatasi dan beading dari vena retina (sousage appearence). NPDR mengurangi tajam penglihatan melalui 2 mekanisme yaitu:a. Peningkatan permeabilitas vaskuler dari retina, yang berujung pada edema macula.b. Perbedaan derajat penyumbatan kapiler intraretina, yang berujung pada iskemik macula.

Gambar 5. Venous beading pada NPDR (dikutip dari kepustakaan 4)

2. Retinopati HipertensiRetinopati hipertensi adalah kelainan-kelainan retina dan pembuluh darah retina yang disebabkan oleh tekanan darah tinggi. Hipertensi memberikan kelainan pada retina yaitu dengan adanya arteri yang besarnya tidak teratur, eksudat pada retina, edema retina, dan pendarahan retina. Kelainan pembuluh darah dapat berupa penyempitan umum, atau setempat, percabangan pembuluh darah yang tajam, fenomena crossing, atau sklerose pembuluh darah.Suatu episode akut hipertensi dapat menyebabkan focal intraretinal periarteolar transudates (FIPTs). FIPTs terletak pada precapillary level yang lebih dalam, lebih kecil, dan sedikit lebih putih dari cotton wool spots yang behubungan dengan ischemia pada kapiler superficial. Pada suatu hipertensi retinopati yang kronik terlihat pula microaneurisms, IRMAs, blot hemorrhage, hard exudates, venous beading, and new retinal vessel.Hipertensi retinopati dapat bekomplikasi menjadi branch retinal artery occlusion(BRAO), branch retinal vein occlusion(BRVO), central retinal vein occlusion(CRVO), dan retinal artery macroaneurism.

Gambar 6. Focal intraretinal periarteolar transudates(FIPTs) pada hipertensi retinopati(dikutip dari kepustakaan 4)

IX. TERAPI

1. Perawatan MedisGlukosa kontrol: Kontrol Diabetes dan Komplikasi Trial (DCCT) telah menemukan bahwa kontrol glukosa intensif pada pasien dengan diabetes mellitus tergantung insulin (IDDM) mengalami penurunan kejadian dan perkembangan retinopathy diabetes. Meskipun tidak ada uji klinis yang sama untuk pasien dengan diabetes mellitus non-insulin-dependent (NIDDM) ada, mungkin logis untuk berasumsi bahwa prinsip-prinsip yang sama juga berlaku. Bahkan, American Diabetes Association (ADA) telah menyarankan bahwa semua penderita diabetes (NIDDM dan IDDM) harus berusaha untuk menjaga tingkat hemoglobin glikosilasi kurang dari 7% untuk mencegah atau paling tidak untuk meminimalkan komplikasi jangka panjang DM, termasuk DM retinopathy.Early treatment of diabetic retinopathy study (ETDRS) menemukan bahwa aspirin 650 mg setiap hari tidak menawarkan manfaat dalam mencegah perkembangan retinopati DM, Dalam uji klinis fase III, suntikan intravitreal dari hialuronidase yg berhubung dgn domba (Vitrase) telah terbukti aman dan memiliki khasiat yang sederhana untuk pembersihan perdarahan vitreous yang berat. Lebih dari 70% dari subyek dalam studi ini menderita diabetes, dan etiologi yang paling sering dari perdarahan vitreous adalah proliferasi diabetes retinopathy. Saat ini, obat diberikan dalam mata dengan suntikan intravitreal. Intravitreal triamsinolon digunakan dalam pengobatan edema makula diabetes. Sebuah Retinopati Diabetic terbaru Clinical Research Network (DRCR.net) percobaan klinis menunjukkan bahwa, meskipun ada beberapa pengurangan edema makula terjadi setelah triamsinolon intravitreal, efek ini tidak begitu baik. Selain itu, triamsinolon intravitreal memiliki beberapa efek samping, termasuk respon steroid dengan meningkatkan tekanan intraokular dan katarak.Baru-baru ini, bevacizumab intarvitreal (Avastin) dan ranibizumab (Lucentis) telah digunakan untuk mengobati perdarahan vitreous. Obat ini merupakan antibodi dan fragmen antibodi VEGF. Keduanya dapat membantu mengurangi edema makula dan juga neovascularization dari disk atau retina. Kombinasi beberapa obat di atas dengan fokus laser sedang diselidiki dalam percobaan klinis DRCR.net.

2. Perawatan BedahMunculnya photocoagulation laser pada tahun 1960 dan awal 1970-an memberikan modalitas pengobatan noninvasif, yang memiliki tingkat komplikasi yang relatif rendah dan tingkat keberhasilan yang signifikan.Panretinal photocoagulation (PRP) adalah modalitas terapi dari perawatan diabetes retinopati proliferasi (PDR). Mekanisme kerja dari PRP belum diketahu secara pasti. Satu teori mengemukakan bahwa dengan menghancurkan retina yang hipoksia mungkin menurunkan produksi faktor vasoproliferative, seperti VEGF yang pada akhirnya, mengurangi tingkat neovascularization. Teori lain adalah bahwa PRP memungkinkan peningkatan difusi oksigen dari choroid itu sehingga melengkapi sirkulasi retina.Vitrectomy dapat diperlukan dalam kasus-kasus perdarahan vitreous yang sudah lama terbentuk (dimana visualisasi dari status kutub posterior terlalu sulit), ablasi retina tractional, dan dikombinasikan ablasi retina tractional dan rhegmatogenous. indikasi umum lainnya termasuk pembentukan membran epiretinal. Retinopati Diabetic Vitrectomy Studi (DRVS) telah merekomendasikan bahwa vitrectomy disarankan untuk mata dengan perdarahan vitreous yang gagal dibersihkan secara spontan dalam waktu 6 bulan. Bila pengobatan tertunda, pemantauan status segmen posterior oleh USG wajib dilakukan untuk melihat tanda-tanda detasemen makula.Cryotherapy menjadi modalitas terapi lainnya karena photocoagulation laser tidak dapat dilakukan di hadapan media buram, seperti dalam kasus katarak dan pendarahan vitreous.

3.DietMakanan sehat dan seimbang sangat penting untuk semua individu dan khususnya penting bagi individu dengan diabetes. Diet seimbang bisa membantu untuk mencapai berat badan yang terkontrol dan control gula darah. Untuk itu, juga dapat membantu mengurangi komplikasi diabetes.

IX. KOMPLIKASIBeberapa komplikasi penting yang dapat disebabkan oleh proliferative diabetic retinopathy yaitu:- Tractional retinal detachment yang dapat mengakibatkan kebutaanatau severe visual loss (SVL).- Rubeosis iridis (neovaskularisasi pada iris yang dapat menyebabkansumbatan pada bilik mata depan sehingga berujung pada glaucomasekunder sudut tertutup).

X. PROGNOSISPrognosis penglihatan tergantung dari tipe dan beratnya retinopati. Pada proliferative diabetic retinopathy memiliki harapan penglihatan yang buruk. Adanya PDR biasanya mencerminkan status generalisata dari pasien. Diabetes retinopati berhubungan dengan penyakit kardiovaskuler, dalam hal ini menyebabkan peningkatan resiko serangan jantung dan stroke. Komplikasi ginjal dan mikrovaskuler dapat muncul dalam jangka waktu yang lebih singkat.Retinopati Diabetes Study (DRS) telah menemukan bahwa panretinal photocoagulant (PRP) cukup mengurangi risiko kehilangan penglihatan berat (