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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Claritromicina Bluepharma LP 500 mg comprimidos de libertação prolongada.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 500 mg de claritromicina.

Cada comprimido contém 293.2 mg de lactose mono-hidratada.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido de libertação prolongada.

Os comprimidos de libertação prolongada de Claritromicina Bluepharma LP 500 mg são comprimidos amarelos, oblongos, biconvexos e revestidos por película.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Claritromicina Bluepharma LP está indicada no tratamento de infeções causadas por microrganismos sensíveis. As indicações incluem:

Infeções do trato respiratório inferior, como por exemplo bronquite e pneumonia.

Infeções do trato respiratório superior, como por exemplo sinusite e faringite.

Infeções da pele e tecidos moles, como por exemplo foliculite, celulite e erisipela.

Como acontece com outros antibióticos, recomenda-se a consulta das normas orientadoras relativas à prevalência de resistência local e respetiva prática clínica relativa à prescrição de antibióticos, antes de prescrever Claritromicina Bluepharma LP. Claritromicina Bluepharma LP está indicada em adultos e crianças com idade igual ou superior a 12 anos.

4.2. Posologia e modo de administração

Adultos:

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A posologia habitualmente recomendada para Claritromicina Bluepharma LP em adultos é de um comprimido de libertação prolongada de 500 mg por dia, que deve ser tomado com alimentos.

Nas infeções mais graves, a posologia pode ser aumentada para dois comprimidos de libertação prolongada de 500 mg, numa única dose diária. A dose deve ser tomada diariamente à mesma hora. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros.

A duração média do tratamento é de 6 a 14 dias.

População pediátrica

Crianças com mais de 12 anos: Como para os adultos.

Crianças com menos de 12 anos: Não foi estudada a utilização de Claritromicina Bluepharma LP em crianças com menos de 12 anos de idade. Foram efetuados ensaios clínicos com claritromicina suspensão pediátrica em crianças com 6 meses a 12 anos de idade. Não é recomendada a utilização de Claritromicina Bluepharma LP em crianças com menos de 12 anos.

Por conseguinte, nas crianças com menos de 12 anos de idade deve utilizar-se outra formulação mais adequada de claritromicina.

Doentes com compromisso renal:

Em doentes com compromisso renal com depuração da creatinina inferior a 30 ml/min, a dose de claritromicina deve ser diminuída para metade, isto é, 250 mg uma vez ao dia ou 250 mg duas vezes ao dia nas infeções mais graves. Dado que o comprimido não é divisível, a dose não pode ser reduzida a partir da dose diária de 500 mg, Claritromicina Bluepharma LP não deve ser usada em doentes com compromisso renal (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min) (ver secção 4.3). Neste grupo de doentes deve usar-se Claritromicina Bluepharma comprimidos de libertação imediata (ver secção 4.3).

A duração média do tratamento é de 6 a 14 dias. Nestes doentes, o tratamento não deve ser prolongado para além dos 14 dias

4.3. Contraindicações

A claritromicina é contraindicada em doentes com hipersensibilidade conhecida aos antibióticos macrólidos ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Está contraindicada a administração concomitante de claritromicina com qualquer um dos seguintes fármacos: astemizol, cisaprida, pimozida e terfenadina, uma vez que pode resultar em prolongamento do intervalo QT e arritmias cardíacas, incluindo taquicardia ventricular, fibrilhação ventricular e torsades de pointes (ver secção 4.5). Está contraindicada a administração concomitante de claritromicina e ergotamina ou di- hidroergotamina, porque pode resultar em toxicidade pelos alcaloides da cravagem do centeio.

Dado que não é possível reduzir a dose a partir dos 500 mg diários, a Claritromicina Bluepharma LP está contraindicada em doentes com depuração da creatinina inferior a 30 ml/min (ver secção 4.2).

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A claritromicina não deve ser administrada em doentes com hipocaliemia (prolongamento do intervalo QT).

A claritromicina não deve ser administrada em doentes com história de prolongamento do intervalo QT ou arritmia cardíaca ventricular, incluindo torsades de pointes (ver secções 4.4 e 4.5).

A claritromicina não deve ser usada concomitantemente com inibidores da redutase da HMG-CoA (estatinas), os quais são extensivamente metabolizados pelo CYP3A4 (lovastatina ou sinvastatina), devido ao aumento do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise (ver secção 4.4).

A claritromicina não deve ser utilizada em doentes que sofrem de insuficiência hepática grave associada a compromisso renal. A claritromicina (e outros inibidores fortes do CYP3A4) não deve ser utilizada concomitantemente com a colquicina em doentes com compromisso renal ou hepático.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

A claritromicina não deve ser prescrita a mulheres grávidas sem que os benefícios e riscos sejam cuidadosamente ponderados, particularmente durante os primeiros três meses de gravidez (ver secção 4.6).

Recomenda-se precaução nos doentes com insuficiência renal grave (ver secção 4.2).

A claritromicina é principalmente excretada pelo fígado. Portanto, deverá ser tomada precaução quando se administra o antibiótico em doentes com compromisso da função hepática. Deverá também ser tomada precaução ao administrar a claritromicina em doentes com compromisso renal moderado a grave (ver também secção 4.3).

Foram notificados casos fatais de insuficiência hepática (ver secção 4.8). Alguns doentes podem ter doença hepática preexistente ou podem ter tomado outros medicamentos hepatotóxicos. Deve recomendar-se aos doentes que suspendam o tratamento e contactem o seu médico caso se desenvolvam sinais e sintomas de doença hepática, tais como anorexia, icterícia, urina escura, prurido ou sensibilidade abdominal.

Foi notificada colite pseudomembranosa com praticamente todos os fármacos antibacterianos, incluindo a claritromicina, cuja gravidade pode variar entre ligeira a colocar a vida em risco.

Foi notificado Clostridium difficile associado a diarreia (CDAD) com a utilização de praticamente todos os fármacos antibacterianos incluindo a claritromicina, cuja gravidade pode variar desde diarreia ligeira a colite fatal. O tratamento com fármacos antibacterianos altera a flora normal do cólon, o que pode originar sobrecrescimento de C. difficile. A CDAD deve ser considerada em todos os doentes que apresentem diarreia após o uso de antibióticos. É necessária história clínica cuidadosa visto que foi descrito que pode ocorrer CDAD dois meses após a administração de antibacterianos. Por conseguinte, a suspensão do tratamento deve ser considerada independentemente da indicação. Deve ser efetuado teste microbiano e iniciado tratamento adequado. Os fármacos que inibem o peristaltismo devem ser evitados.

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A exacerbação dos sintomas de miastenia gravis tem sido descrita em doentes a receber terapêutica com claritromicina.

Têm ocorrido notificações pós-comercialização de toxicidade por colquicina com a utilização concomitante de claritromicina e colquicina, principalmente em idosos e/ou doentes com insuficiência renal, alguns dos quais com desfecho fatal (ver secções 4.5 e 4.8). Se for necessária a administração concomitante de colquicina e claritromicina, os doentes devem ser monitorizados para sintomas clínicos de toxicidade por colquicina.

Recomenda-se precaução quando a claritromicina é administrada concomitantemente com triazolobenzodiazepinas, como triazolam e midazolam (ver secção 4.5).

Recomenda-se precaução quando a claritromicina é administrada concomitantemente com outros fármacos ototóxicos, especialmente com aminoglicosídeos. Durante e após o tratamento deve ser feita monitorização da função vestibular e auditiva.

Devido ao risco de prolongamento do intervalo QT, a claritromicina deve ser usada com precaução em doentes com doença da artéria coronária, insuficiência cardíaca grave, hipomagnesemia, bradicardia (<50 bpm), ou quando administrada concomitantemente com outros medicamentos associados ao prolongamento do intervalo QT (ver secção 4.5). A claritromicina não deve ser usada em doentes com prolongamento do intervalo QT adquirido, congénito ou documentado, ou história de arritmia ventricular (ver secção 4.3).

Pneumonia: Face à resistência emergente de Streptococcus pneumoniae aos macrólidos, é importante a realização de testes de sensibilidade quando se prescreve claritromicina para a pneumonia adquirida na comunidade. Na pneumonia adquirida em meio hospitalar, a claritromicina deve ser administrada em associação com antibióticos adicionais apropriados.

Infeções da pele e tecidos moles de gravidade ligeira a moderada: Estas infeções são frequentemente causadas por Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, os quais podem ser resistentes aos macrólidos. Por conseguinte, é importante efetuar testes de sensibilidade. Nos casos em que não podem ser usados antibióticos beta-lactâmicos (p.e. alergia), podem ser usados outros antibióticos, como a clindamicina, como medicamentos de primeira escolha. Atualmente, os macrólidos apenas podem ser considerados como desempenhando um papel em algumas infeções da pele e tecidos moles, tais como as causadas pelo Corynebacterium minutissimum (eritrasma), acne vulgar e erisipela e em situações nas quais o tratamento com penicilina não pode ser utilizado.

No caso de reações graves de hipersensibilidade aguda, como anafilaxia, Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, erupção medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS) e púrpura de Schönlein-Henoch, o tratamento com claritromicina deve ser suspenso imediatamente e iniciado tratamento apropriado urgentemente.

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A claritromicina deve ser usada com precaução quando administrada concomitantemente com medicamentos que induzem o citocromo enzimático CYP3A4 (ver secção 4.5).

Inibidores da redutase da HMG-CoA (estatinas): É contraindicado o uso concomitante de claritromicina com lovastatina ou sinvastatina (ver secção 4.3), uma vez que estas estatinas são extensivamente metabolizadas pelo CYP3A4 e o tratamento concomitante com claritromicina aumenta as suas concentrações plasmáticas, aumentando o risco de miopatia, incluindo rabdomiólise.

Foram recebidas notificações de rabdomiólise em doentes a tomar claritromicina concomitantemente com estas estatinas. Se o tratamento com claritromicina não pode ser evitado, a terapêutica com lovastatina ou sinvastatina deve ser interrompida durante o período de tratamento. Recomenda-se precaução na prescrição de claritromicina com estatinas. Em situações em que o uso concomitante de claritromicina com estatinas não pode ser evitado, recomenda-se a prescrição da dose mais baixa de estatina disponível. O uso de uma estatina que não seja dependente do metabolismo do CYP3A (p.ex.fluvastatina ou pravastatina) pode ser considerado.

Fármacos hipoglicemiantes orais/Insulina: O uso concomitante de claritromicina e fármacos hipoglicemiantes orais e/ou insulina pode resultar em hipoglicemia significativa. Com certos fármacos hipoglicemiantes como a nateglinida, pioglitazona, repaglinida e rosiglitazona, pode estar envolvida a inibição da enzima CYP3A pela claritromicina, podendo causar hipoglicemia quando usados concomitantemente. Recomenda-se monitorização cuidadosa da glucose.

Anticoagulantes orais: Existe um risco de hemorragia grave e aumento significativo no Quociente Normalizado Internacional (INR) e no tempo de protrombina quando a claritromicina é administrada concomitantemente com a varfarina (ver secção 4.5). O INR e o tempo de protrombina devem ser frequentemente monitorizados quando os doentes recebem concomitantemente claritromicina e anticoagulantes orais.

O uso de qualquer terapêutica antimicrobiana, como a claritromicina, para tratar a infeção por H. pylori pode ser seletiva para microrganismos resistentes ao medicamento.

O uso a longo prazo pode, como com outros antibióticos, resultar em colonização com um número crescente de bactérias e fungos não suscetíveis. Se ocorrerem superinfeções, deve ser instituída terapêutica apropriada.

Deverá ser considerada a possibilidade de resistência cruzada entre a claritromicina e outros macrólidos, assim como a lincomicina e clindamicina.

Cada comprimido contém 293.2 mg de lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

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4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

A utilização dos seguintes fármacos está estritamente contraindicada devido ao potencial para efeitos de interação medicamentosa graves:

Cisaprida, pimozida, astemizol e terfenadina

Foram notificados níveis elevados de cisaprida em doentes tratados com claritromicina e cisaprida concomitantemente. Isto pode resultar em prolongamento do intervalo QT e arritmias cardíacas, incluindo taquicardia ventricular, fibrilação ventricular e torsades de pointes. Foram observados efeitos semelhantes em doentes a tomar claritromicina e pimozida concomitantemente (ver secção 4.3).

Foi notificado que os macrólidos podem alterar o metabolismo da terfenadina, resultando num aumento dos níveis de terfenadina, o que tem sido ocasionalmente associado a arritmias cardíacas tais como prolongamento do intervalo QT, taquicardia ventricular, fibrilhação ventricular e torsades de pointes (ver secção 4.3).

Num estudo efetuado em 14 voluntários saudáveis, a administração concomitante de claritromicina e terfenadina resultou num aumento de duas a três vezes nos níveis séricos do metabolito ácido da terfenadina e no prolongamento do intervalo QT que não levou a qualquer efeito clinicamente detetável. Resultados semelhantes foram observados com a utilização concomitante de astemizol com outros macrólidos.

Ergotamina/di-hidroergotamina

Notificações pós-comercialização indicam que a administração concomitante de claritromicina com ergotamina ou di-hidroergotamina está associada a toxicidade aguda por derivados dos alcalóides da cravagem do centeio, caracterizada por vasospasmos e isquemia das extremidades e de outros tecidos, incluindo o sistema nervoso central.

A administração concomitante de claritromicina com estes medicamentos é contraindicada (ver secção 4.3).

Efeito de outros medicamentos na claritromicina

Os medicamentos que são indutores do CYP3A (p.e. rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipericão) podem induzir o metabolismo da claritromicina. Isto pode resultar em níveis sub-terapêuticos de claritromicina levando a redução da eficácia. Além disso, pode ser necessário monitorizar os níveis plasmáticos do indutor do CYP3A, que pode aumentar devido à inibição do CYP3A pela claritromicina (ver também a informação relevante sobre o medicamento indutor do CYP3A administrado). A administração concomitante de rifabutina e claritromicina resultou num aumento na rifabutina e diminuição nos níveis séricos de claritromicina juntamente com um risco aumentado de uveíte.

Sabe-se ou suspeita-se que os seguintes fármacos afetam os níveis circulantes de claritromicina; pode ser necessário efetuar um ajuste posológico de claritromicina ou a consideração de tratamentos alternativos:

Fluconazol

A administração concomitante de 200 mg de fluconazol diariamente e 500 mg de claritromicina, duas vezes por dia, em 21 voluntários saudáveis originou o aumento

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da média dos valores mínimos de concentração de claritromicina (Cmin) no estado estacionário e da área sob a curva (AUC) de 33% e 18%, respetivamente. As concentrações no estado estacionário do metabolito ativo 14(R)-hidroxi-claritromicina não foram significativamente afetadas pela administração concomitante de fluconazol. Não é necessário o ajuste posológico de claritromicina.

Ritonavir

Um estudo farmacocinético demonstrou que a administração concomitante de 200 mg de ritonavir de 8 em 8 horas e 500 mg de claritromicina de 12 em 12 horas resultou numa inibição marcada do metabolismo da claritromicina. A Cmax de claritromicina aumentou cerca de 31%, a Cmin aumentou 182% e a AUC aumentou cerca de 77% com a administração concomitante de ritonavir. Notou-se uma inibição praticamente completa da formação da 14-OH-claritromicina. Devido à ampla margem terapêutica da claritromicina, não será necessária redução posológica em doentes com função renal normal. No entanto, para doentes com compromisso renal (depuração da creatinina de 30 a 60 ml/min) deverá ser feita uma redução de 50% na dose de claritromicina. Para doentes com depuração da creatinina <30 ml/min, a dose de claritromicina deverá ser reduzida em 75% utilizando uma formulação apropriada de claritromicina como os comprimidos de libertação imediata de Claritromiicna Bluepharma ou outras formulações de claritromicina (é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações).

Não devem ser administradas concomitantemente doses de claritromicina superiores a 1000 mg por dia com inibidores da protease.

Ajustes posológicos semelhantes devem ser considerados em doentes com função renal reduzida, quando o ritonavir é utilizado como potenciador farmacocinético juntamente com outros inibidores da protease do VIH, incluindo atazanavir e saquinavir (ver secção abaixo, interações farmacocinéticas bidirecionais).

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina

Os indutores fortes do sistema metabólico do citocromo P450 tais como o efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina, podem acelerar o metabolismo da claritromicina e consequentemente diminuir os níveis plasmáticos de claritromicina, enquanto aumentam os de 14(R)-hidroxi- claritromicina, um metabolito que também é microbiologicamente ativo. Uma vez que as atividades microbiológicas da claritromicina e do 14(R)-hidroxi-claritromicina são diferentes para diferentes bactérias, o efeito terapêutico pretendido poderá estar comprometido durante a administração concomitante de claritromicina e indutores enzimáticos.

Etravirina

A exposição à claritromicina diminuiu na presença de etravirina; no entanto, as concentrações do metabolito ativo, 14-OH-claritromicina aumentaram. Considerando que 14-OH-claritromicina tem uma atividade reduzida contra o complexo Mycobacterium avium (MAC), a atividade geral contra este agente patogénico poderá estar alterada; deste modo deverão ser consideradas alternativas à claritromicina no tratamento do MAC.

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Efeito da claritromicina noutros medicamentos

Interações baseadas no CYP3A

A administração concomitante de claritromicina, conhecida por inibir o CYP3A, com um fármaco metabolizado principalmente pelo CYP3A pode estar associada ao aumento das concentrações dos fármacos, o que pode aumentar ou prolongar quer os efeitos terapêuticos quer adversos do fármaco concomitante. A claritromicina deve ser utilizada com precaução em doentes a receber tratamento com outros fármacos conhecidos por serem substratos do CYP3A, principalmente se o substrato do CYP3A tiver uma estreita margem de segurança (p.e. carbamazepina) e/ou o substrato for extensamente metabolizado por esta enzima.

Podem ser considerados ajustes posológicos e, quando possível, as concentrações séricas de fármacos metabolizados principalmente pelo CYP3A devem ser rigorosamente monitorizadas em doentes a receber claritromicina concomitantemente.

Sabe-se ou suspeita-se que os seguintes fármacos ou classes de fármacos são metabolizados pela mesma isoenzima CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepina, cilostazol, cisaprida, ciclosporina, disopiramida, alcaloides da cravagem do centeio, lovastatina, metilprednisolona, midazolam, omeprazol, anticoagulantes orais (p.e. varfarina), pimozida, quinidina, rifabutina, sildenafil, sinvastatina, sirolímus, tacrolímus, terfenadina, triazolam e vinblastina. Fármacos com interação por mecanismos semelhantes através de outras isoenzimas do sistema do citocromo P450 incluem a fenitoína, teofilina e valproato.

Antiarrítmicos

Em notificações pós-comercialização foram descritas torsades de pointes que ocorreram com o uso concomitante de claritromicina e quinidina ou disopiramida. Os eletrocardiogramas devem ser monitorizados quanto ao prolongamento do intervalo QT durante a administração concomitante de claritromicina com estes fármacos. As concentrações séricas destes medicamentos também devem ser monitorizadas.

Omeprazol

Foi administrada claritromicina (500 mg de 8 em 8 horas) em associação com omeprazol (40 mg dia) a indivíduos adultos saudáveis. As concentrações plasmáticas de omeprazol no estado estacionário foram aumentadas (Cmax, AUC0-24 e t1/2 aumentaram em 30%, 89% e 4%, respetivamente) pela administração concomitante com claritromicina. O valor médio a 24 horas de pH gástrico foi 5,2 quando o omeprazol foi administrado isoladamente e 5,7 quando o omeprazol foi administrado concomitantemente com claritromicina.

Sildenafil, tadalafil e vardenafil

Cada um destes inibidores da fosfodiesterase é metabolizado, pelo menos em parte, pelo CYP3A, e o CYP3A pode ser inibido pela administração concomitante de claritromicina. A administração concomitante de claritromicina com sildenafil, tadalafil ou vardenafil resultaria provavelmente numa exposição aumentada ao inibidor da fosfodiesterase. Deve ser considerada a redução

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posológica de sildenafil, tadalafil e vardenafil quando estes fármacos são administrados concomitantemente com a claritromicina.

Teofilina,Carbamazepina

Resultados de estudos clínicos indicam que existe um aumento ligeiro mas estatisticamente significativo (p≤0,05) dos níveis circulantes de teofilina ou carbamazepina quando algum destes fármacos é administrado concomitantemente com a claritromicina. Pode ser necessário considerar redução da dose.

Inibidores da redutase da HMG-CoA (p.e. lovastatina, sinvastatina)

A claritromicina inibe a metabolização de um número de inibidores da redutase da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA). Isto pode resultar em níveis plasmáticos elevados destes fármacos.

Em casos raros, foi notificada a ocorrência de rabdomiólise com a administração concomitante de claritromicina e inibidores da redutase da HMG-CoA (estatinas), tais como a lovastatina ou a sinvastatina.

Os doentes devem ser monitorizados para sinais e sintomas de miopatia. Deve ser considerado o ajuste posológico da estatina ou a utilização de uma estatina menos dependente do metabolismo pelo CYP3A, p.e. pravastatina.

Anticoagulantes orais (p.e. varfarina, acenocumarol)

Em casos isolados, os doentes que recebem terapêutica combinada com claritromicina e anticoagulantes orais podem sofrer efeitos farmacológicos aumentados e mesmo efeitos tóxicos destes medicamentos. O quociente normalizado internacional (INR) ou os tempos de protrombina devem ser cuidadosamente monitorizados enquanto os doentes estiverem a receber simultaneamente claritromicina e anticoagulantes orais.

Tolterrodina

A principal via metabólica da tolterrodina é via da isoforma 2D6 do citocromo P450 (CYP2D6). No entanto, num sub-grupo da população desprovida de CYP2D6 foi identificado o CYP3A como sendo a via de metabolismo.

Neste sub-grupo populacional, a inibição do CYP3A origina concentrações séricas significativamente mais elevadas de tolterrodina. A redução posológica de tolterrodina pode ser necessária na presença de inibidores do CYP3A, tais como a claritromicina na população com baixa metabolização do CYP2D6.

Triazolobenzodiazepinas (p.e. alprazolam, midazolam, triazolam)

Quando o midazolam foi administrado concomitantemente com comprimidos de claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), a AUC de miazolam aumentou 2,7 vezes após a administração intravenosa de midazolam e 7 vezes após a administração oral. A administração concomitante de midazolam por via oral com claritromicina deve ser evitada. Se o midazolam intravenoso for administrado concomitantemente com a claritromicina, o doente deverá ser monitorizado rigorosamente para permitir o ajuste posológico.

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As mesmas precauções também se devem aplicar a outras benzodiazepinas que são metabolizadas pelo CYP3A, incluindo o triazolam e o alprazolam. Para as benzodiazepinas que não são metabolizadas pelo CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), é pouco provável que ocorra interação clinicamente importante com a claritromicina.

Têm ocorrido notificações pós-comercialização de interações medicamentosas e efeitos ao nível do sistema nervoso central (SNC) (p.e. sonolência e confusão) com o uso concomitante de claritromicina e triazolam. Sugere-se a monitorização do doente em relação ao aumento dos efeitos farmacológicos no SNC.

Não existem dados disponíveis de estudos humanos in vivo descrevendo uma interação entre a claritromicina e os seguintes fármacos: aprepitante, eletriptano, halofantrina e ziprasidona. No entanto, como os dados in vitro sugerem que estes fármacos são substratos do CYP3A, deve-se ter precaução quando são administrados concomitantemente com a claritromicina.

O eletriptano não deve ser administrado concomitantemente com inibidores do CYP3A, tais como a claritromicina.

Têm ocorrido notificações espontâneas ou publicadas de interações medicamentosas com inibidores do CYP3A, incluindo a claritromicina, com a ciclosporina, tacrolímus, metilprednisolona, vinblastina e cilostazol.

Outras interações

Colquicina

A colquicina é um substrato quer para o CYP3A quer para o transportador de efluxo glicoproteína P (gpP). A claritromicina e outros macrólidos são conhecidos por inibir o CYP3A e a gpP. Quando a claritromicina e a colquicina são administradas conjuntamente, a inibição da gpP e/ou do CYP3A pela claritromicina pode levar a uma exposição aumentada à colquicina. Os doentes devem ser monitorizados quanto aos sintomas clínicos de toxicidade por colquicina (ver secção 4.4).

Digoxina

A digoxina é um substrato para o transportador de efluxo glicoproteína P (gpP). A claritromicina é conhecida por inibir a gpP. Quando a claritromicina e a digoxina são administradas conjuntamente, a inibição da gpP pela claritromicina pode levar a uma exposição aumentada à digoxina. Em vigiliância pós-comercialização também foram notificadas concentrações séricas de digoxina elevadas em doentes que receberam claritromicina e digoxina concomitantemente. Alguns doentes têm apresentado sinais clínicos consistentes com a toxicidade por digoxina, incluindo arritmias potencialmente fatais. As concentrações séricas de digoxina devem ser cuidadosamente monitorizadas enquanto os doentes estiverem a receber digoxina e claritromicina simultaneamente.

Zidovudina

A administração oral concomitante de comprimidos de claritromicina com a zidovudina em doentes adultos com infeção pelo VIH pode resultar na redução das concentrações de zidovudina no estado estacionário.

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Uma vez que parece que a claritromicina interfere com a absorção da zidovudina oral administrada simultaneamente, esta interação pode ser evitada largamente, espaçando as doses de claritromicina e zidovudina com um intervalo de 4 horas entre cada medicamento. Esta interação não parece ocorrer em doentes pediátricos infetados pelo vírus VIH a tomar claritromicina suspensão com zidovudina ou dideoxinosina. Esta interação é pouco provável quando a claritromicina é administrada via perfusão intravenosa.

Fenitoína e Valproato

Têm surgido notificações espontâneas ou publicadas de interações com inibidores do CYP3A, incluindo a claritromicina, e fármacos que se pensa não serem metabolizados pelo CYP3A, incluindo a fenitoína e valproato. Recomenda-se a determinação dos níveis séricos destes fármacos quando administrados concomitantemente com a claritromicina. Têm sido comunicadas concentrações elevadas.

Interações farmacocinéticas bidirecionais

Atazanavir

Tanto a claritromicina como atazanavir são substratos e inibidores do CYP3A e existe evidência de interação medicamentosa bidirecional. A administração concomitante de claritromicina (500 mg duas vezes ao dia) com atazanavir (400 mg uma vez ao dia) resultou num aumento de duas vezes na exposição à claritromicina e numa redução de 70% na exposição à 14(R)-hidroxi-claritromicina, com um aumento de 28% na AUC de atazanavir. Devido à ampla margem terapêutica da claritromicina, não deve ser necessária qualquer redução posológica nos doentes com função renal normal.

Para os doentes com função renal moderada (depuração da creatinina de 30 a 60 ml/min), a dose de claritromicina deve ser reduzida em 50%.

Para os doentes com depuração da creatinina <30 ml/min, a dose de claritromicina deve ser reduzida em 75% utilizando uma formulação apropriada de claritromicina, tais como Claritromicina Bluepharma comprimidos de libertação imediata, ou outras formulações de claritromicna (é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações). Doses de claritromicina superiores a 1000 mg por dia não devem ser administradas concomitantemente com inibidores da protease.

Itraconazol

Quer a claritromicina quer o itraconazol são substratos e inibidores do CYP3A, levando a uma interação medicamentosa bidirecional: A claritromicina pode aumentar os níveis plasmáticos de itraconazol, enquanto o itraconazol pode aumentar os níveis plasmáticos de claritromicina. Os doentes que tomem itraconazol e claritromicina concomitantemente devem ser monitorizados rigorosamente quanto a sinais ou sintomas de efeito farmacológico aumentado ou prolongado.

Saquinavir

Quer a claritromicina quer o saquinavir são substratos e inibidores do CYP3A, e existe evidência de uma interação medicamentosa bidirecional. A administração concomitante de claritromicina (500 mg duas vezes ao dia) e saquinavir (cápsulas

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moles de gelatina, 1200 mg três vezes ao dia) a 12 voluntários saudáveis resultou em valores de área sob a curva (AUC) no estado estacionário e de concentração máxima (Cmax) de saquinavir que foram 177% e 187% mais elevados do que os observados com saquinavir isolado.

Os valores de AUC e Cmax de claritromicina foram aproximadamente 40% mais elevados do que os observados com a claritromicina isolada. Não é necessário qualquer ajuste posológico quando os dois fármacos são administrados concomitantemente durante um período limitado nas doses/formulações estudadas. As observações de estudos de interação medicamentosa utilizando a formulação de cápsula mole de gelatina podem não ser representativas dos efeitos observados com a utilização de saquinavir em cápsula dura de gelatina.

Observações de estudos de interação medicamentosa realizados com saquinavir não potenciado podem não ser representativos dos efeitos observados com a terapêutica saquinavir/ritonavir. Quando o saquinavir é administrado concomitantemente com ritonavir, devem ser considerados os efeitos potenciais do ritonavir na claritromicina (ver secção acima, Efeito de outros medicamentos na claritromicina).

Verapamilo

Em doentes a tomar concomitantemente claritromicina e verapamilo observou-se hipotensão, bradiarritmias e acidose láctica.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A segurança da utilização de claritromicina durante a gravidez ainda não está estabelecida. Com base nos resultados variáveis obtidos nos estudos efetuados em ratinhos, ratos, coelhos e macacos, não pode ser excluída a possibilidade de reações adversas no desenvolvimento embriofetal. Consequentemente, não é recomendada a utilização durante a gravidez sem que os benefícios e os riscos sejam cuidadosamente avaliados.

Amamentação

A segurança da utilização da claritromicina durante o aleitamento de lactentes não foi estabelecida.

A claritromicina é excretada no leite materno humano.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não existem dados sobre o efeito da claritromicina na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. O potencial para tonturas, vertigens, confusão e desorientação, que pode ocorrer com o medicamento, deve ser tido em consideração antes dos doentes conduzirem ou utilizarem máquinass.

4.8. Efeitos indesejáveis

a) Resumo do perfil de segurança

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As reacções adversas mais frequentes e frequentes relacionadas com o tratamento com claritromicina, tanto para população adulta como pediátrica são dor abdominal, diarreia, náusea, vómitos e alteração do paladar. Estas reações adversas são geralmente de intensidade ligeira e são consistentes com o perfil de segurança conhecido dos antibióticos macrólidos (ver secção b da secção 4.8).

Não existe diferença significativa na incidência destas reações adversas gastrointestinais durante os ensaios clínicos entre os doentes com ou sem infeções micobacterianas preexistentes.

b) Resumo tabular das reações adversas

O quadro seguinte descreve as reações adversas notificadas nos ensaios clínicos e na experiência pós-comercialização com os comprimidos de claritromicina de libertação imediata, granulado para suspensão oral, pó para solução injectável, comprimidos de libertação prolongada e comprimidos de libertação modificada.

As reações consideradas como estando possivelmente relacionadas com a claritromicina são apresentadas por classes de sistemas de órgãos e frequência usando a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, < 1/100) e desconhecido (reações adversas da experiência pós-comercialização; não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Entre cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade quando foi possível avaliar a gravidade.

Classes de Sistemas de Orgãos

Muito frequentes

≥ 1/10

Frequentes

≥ 1/100 a

< 1/10

Pouco frequentes

≥ 1/1000 a

< 1/100

Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados

disponíveis)*

Infeções e infestações

Celulite1, candidíase,

gastroenterite2, infeção3; infeção

vaginal

Colite pseudomembranosa, erisipela, eritrasma

Doenças do sangue e do sistema linfático

Leucopenia, neutropenia4,

trombocitopenia3, eosinofilia4

Agranulocitose, trombocitopenia

Doenças do Sistema Imunitário5

Reação

anafilactóide1, hipersensibilidade

Reação anafiláctica

Doenças do metabolismo e da

nutrição

Anorexia, diminuição do apetite

Hipoglicemia6

Perturbações do foro psiquiátrico

Insónia Ansiedade,

nervosismo3, gritos3

Perturbação psicótica, estado

confusional, despersonalização,

depressão, desorientação,

alucinações, sonhos

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Classes de Sistemas de Orgãos

Muito frequentes

≥ 1/10

Frequentes

≥ 1/100 a

< 1/10

Pouco frequentes

≥ 1/1000 a

< 1/100

Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados

disponíveis)*

anormais

Doenças do sistema nervoso

Disgeusia cefaleias,

alteração do paladar

Perda de consciência1,

discinesia1, tonturas, sonolência7,

tremores

Convulsão, ageusia, parosmia, anosmia

Afeções do ouvido e do labirinto

Vertigens,

compromisso da audição, tinido

Surdez

Cardiopatias

Paragem cardíaca1, fibrilação auricular1, prolongamento do

intervalo QT no electrocardiograma8,

extrassístoles1, palpitações

Torsade de Pointes8, Taquicardia ventricular8

Vasculopatias Vasodilatação1 Hemorragia9

Doenças respiratórias, torácicas e do

mediastino

Asma1, epistaxe2, embolia pulmonar1

Doenças gastrointestinais

Diarreia10, vómitos, dispepsia,

náuseas, dor abdominal

Esofagite1, doença de refluxo

gastroesofágico2, gastrite, proctalgia2, estomatite, glossite,

distensão abdominal4, obstipação, xerostomia, eructação, flatulência

Pancreatite aguda, descoloração da

língua, descoloração dos dentes

Afeções hepatobiliares

Testes anormais

da função hepática

Colestase4, hepatite4, aumento

da alanina aminotransferase,

aumento da aspartato

aminotransferase, aumento da

gamaglutamil-transferase4

Insuficiência hepática11, icterícia

hepatocelular

Afeções dos Tecidos cutâneos e

subcutâneos

Exantema, hiperidrose

Dermatite bolhosa1, prurido, urticária,

eritema maculopapular3

Síndrome de Stevens-Johnson5,

necrólise epidérmica tóxica5, erupção

medicamentosa com eosinofilia e

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Classes de Sistemas de Orgãos

Muito frequentes

≥ 1/10

Frequentes

≥ 1/100 a

< 1/10

Pouco frequentes

≥ 1/1000 a

< 1/100

Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados

disponíveis)*

sintomas sistémicos (DRESS), acne,

púrpura de Henoch-Schonlein

Afeções Musculoesqueléticas

e dos tecidos conjuntivos

Espasmos musculares3, rigidez

do Sistema musculoesquelético1

, mialgia2

Rabdomiólise2,12, miopatia

Doenças renais e urinárias

Creatininemia aumentada1, ureia

no sangue aumentada1

Insuficiência renal, nefrite intersticial

Perturbações gerais e alterações no local de

administração

Flebite no local da injeção1

Dor no local da injeção1,

inflamação no local da injeção1

Mal-estar4, pirexia3, astenia, dor

torácica4, arrepios4, fadiga4

Exames

complementares de diagnóstico

Relação albumina/ globulina anormal1, fosfatase alcalina

aumentada4, lactato desidrogenase no

sangue aumentada4

Aumento da INR (International

Normalised Ratio - Razão Normalizada

Internacional)9, prolongamento do

tempo de protrombina9, cor da

urina anormal

*Dado que estas reações são notificações espontâneas de uma população de número indefinido, nem sempre é possível estimar com segurança a sua frequência e estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco. Estima-se que a exposição dos doentes é superior a 1 bilião doente-dia de tratamento para a claritromicina.

**Nalguns casos de rabdomiólise, a claritromicina foi administrada concomitantemente com outros fármacos conhecidos por estarem associados a rabdomiólise como as estatinas, fibratos, colquicina ou alopurinol.

1 RAMs descritas apenas para a formulação de Pó para Solução Injectável

2 RAMs descritas apenas para a formulação de Comprimidos de Libertação Prolongada

3 RAMs descritas apenas para a formulação de Granulado para Suspensão Oral

4 RAMs descritas apenas para a formulação de Comprimidos de Libertação Imediata

5,8,10,11,12 Ver secção a)

6,7,9 Ver secção c)

c) Descrição das reações adversas selecionadas

Flebite no local da injeção, dor no local da injeção, dor no local de punção vascular e inflamação no local da injeção são específicas para a formulação intravenosa de claritromicina.

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Muito raramente foi notificada insuficiência hepática com desfecho fatal e, geralmente, foi associada a doenças graves subjacentes e/ou medicamentos concomitantes (ver secção 4.4).

Deve ser tomada atenção especial aos casos de diarreia porque foi notificada diarreia associada a Clostridium difficile (CDAD) com o uso de praticamente todos os medicamentos antibacterianos incluindo a claritromicina, cuja gravidade pode ser de diarreia ligeira a colite fatal (ver secção 4.4).

Em caso de reações graves de hipersensibilidade aguda, como por exemplo anafilaxia, Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise tóxica epidérmica, o tratamento com claritromicina deve ser suspenso imediatamente e iniciado tratamento apropriado urgentemente (ver secção 4.4).

Como acontece com outros macrólidos, raramente foram descritos prolongamento do intervalo QT, taquicardia ventricular e torsades de pointes com claritromicina (ver secções 4.4. e 4.5).

Foi notificada colite pseudomembranosa com praticamente todos os medicamentos antibacterianos, incluindo a claritromicina, cuja gravidade pode variar entre ligeira a colocar a vida em risco. É pois importante considerar este diagnóstico em doentes que apresentem diarreia após a administração de medicamentos antibacterianos (ver secção 4.4).

Em algumas notificações de rabdomiólise, a claritromicina foi administrada concomitantemente com outros fármacos conhecidos por estarem associados ao desenvolvimento de rabdomiólise tais como estatinas, fibratos, colquicina ou alopurinol (ver secções 4.3 e 4.4).

Na pós-comercialização foram notificados casos de toxicidade por colquicina com o uso concomitante de claritromicina e colquicina, especialmente em idosos e/ou doentes com insuficiência renal, alguns dos quais com desfecho fatal (ver secções 4.4 e 4.5).

Observaram-se casos raros de hipoglicemia, alguns dos quais ocorreram em doentes tratados concomitantemente com fármacos hipoglicemiantes orais ou insulina (ver secções 4.4 e 4.5).

Foram recebidas notificações pós-comercialização de interações medicamentosas e efeitos no sistema nervoso central (SNC) (p.e. sonolência e confusão) com o uso concomitante de claritromicina e triazolam. Sugere-se a monitorização dos doentes relativamente a efeitos farmacológicos no SNC (ver secção 4.5).

Existe um risco de hemorragia grave e aumentos importantes no INR e no tempo de protrombina quando a claritromicina é administrada concomitantemente com varfarina. O INR e os tempos de protrombina devem ser monitorizados frequentemente enquanto os doentes recebem concomitantemente claritromicina e anticoagulantes orais (ver secções 4.4 e 4.5).

Têm havido notificações raras de comprimidos de libertação prolongada de claritromicina nas fezes, muitas das quais ocorreram em doentes com perturbações gastrointestinais anatómicas (incluindo ileostomia ou colostomia) ou funcionais, com períodos do trânsito GI encurtados. Em vários casos, os resíduos de comprimidos surgiram no contexto de diarreia. Recomenda-se que os doentes que tenham resíduos de comprimidos nas fezes sem melhoria da sua condição clínica alterem para uma formulação diferente de claritromicina (p.e. suspensão) ou para outro antibiótico.

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Populações especiais: Reações adversas em Doentes Imunocomprometidos (ver secção e).

d) População pediátrica

Foram efetuados ensaios clínicos utilizando suspensão pediátrica de claritromicina em crianças dos 6 meses aos 12 anos de idade. Por conseguinte, as crianças com menos de 12 anos de idade devem utilizar claritromicina suspensão pediátrica.

Existem dados insuficientes para recomendar um regime posológico para a utilização da formulação intravenosa de claritromicina em doentes com menos de 18 anos de idade.

Pensa-se que a frequência, tipo e gravidade das reações adversas em crianças sejam idênticas às observadas nos adultos.

e) Outras populações especiais

Doentes imunocomprometidos

Em doentes com SIDA e outros doentes imunocomprometidos tratados com doses mais elevadas de claritromicina por longos períodos de tempo para infeções micobacterianas, é frequentemente difícil distinguir acontecimentos adversos possivelmente associados com a administração de claritromicina dos sinais subjacentes de doença do Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) ou doença intercorrente.

Em doentes adultos, as reações adversas mais frequentemente notificadas pelos doentes tratados com doses diárias totais de 1000 mg e 2000 mg de claritromicina foram: náuseas, vómitos, alteração do paladar, dor abdominal, diarreia, erupção cutânea, flatulência, cefaleias, obstipação, perturbações na audição, aumentos da Transaminase glutamicoxalacética sérica (SGOT) e da Transaminase glutamicopirúvica sérica (SGPT). Acontecimentos adicionais de baixa frequência incluíram dispneia, insónias e xerostomia. As incidências foram comparáveis para os doentes tratados com 1000 mg e 2000 mg, mas foram geralmente 3 a 4 vezes mais frequentes para os doentes tratados com doses diárias totais de 4000 mg de claritromicina.

Nestes doentes imunocomprometidos, as avaliações dos valores laboratoriais foram feitas pela análise dos valores fora do nível gravemente anormal (isto é, o limite extremo elevado ou baixo) para o teste específico. Com base nestes critérios, cerca de 2 a 3 % destes doentes que receberam 1000 mg ou 2000 mg de claritromicina por dia apresentaram níveis elevados gravemente anormais de SGOT e SGPT e contagens de leucócitos e plaquetas anormalmente baixas. Uma percentagem mais baixa de doentes nestes dois grupos de dosagem também apresentou níveis BUN elevados. Observaram-se incidências ligeiramente mais elevadas de valores anormais nos doentes tratados com 4000 mg por dia para todos os parâmetros exceto Leucócitos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da

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relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através de:

INFARMED, I.P. (Direção de Gestão do Risco de Medicamentos)

Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53, 1749-004 Lisboa

Tel: +351 21 798 71 40 | Fax: + 351 21 798 73 97

Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage

E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

4.9. Sobredosagem

Foi notificada que a ingestão de grandes quantidades de claritromicina deverá causar sintomas gastrointestinais. Um doente com antecedentes de doença bipolar ingeriu 8 gramas de claritromicina e apresentou estado mental alterado, comportamento paranoico, hipocaliemia e hipoxemia.

As reações adversas provocadas por sobredosagem devem ser tratadas através de lavagem gástrica e medidas de suporte. Como acontece com outros macrólidos, não se espera que os níveis séricos de claritromicina sejam sensivelmente afetados pela hemodiálise ou diálise peritoneal

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Propriedades gerais

Grupo farmacoterapêutico: 7.1.8 Medicamentos anti-infeciosos. Antibacterianos, Macrólidos

Código ATC: J01F A09

Mecanismo de ação

A claritromicina é um antibiótico que pertence ao grupo dos antibióticos macrólidos.

Exerce a sua ação antibacteriana pela inibição da síntese proteica intracelular de bactérias sensíveis. Liga-se seletivamente à subunidade ribossómica 50S das bactérias e assim impede a translocação dos aminoácidos ativados.

A claritromicina possui atividade bactericida relevante contra várias estirpes bacterianas. Inclui os microrganismos H. influenzae, S. pneumoniae, S. pyogenes, S. aureus, M. catarrhalis, H. pylori, C. pneumoniae, M. pneumoniae, L. pneumophila, M. avium e M. intracellulare.

O metabolito 14(R)-hidroxi da claritromicina, um produto do metabolismo do fármaco original em humanos, também possui atividade antimicrobiana. O metabolito é menos ativo do que o composto original na maioria dos microrganismos, incluindo o Mycobacterium spp. Uma exceção é o Haemophilus influenzae no qual o metabolito é 1 a 2 vezes mais ativo do que o composto original. A claritromicina combinada com o metabolito demonstrou um efeito aditivo dependente da estirpe ou um efeito sinérgico quer in vitro quer in vivo.

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Relação Farmacocinética/Farmacodinâmica

A claritromicina é extensamente distribuída nos tecidos corporais e fluidos. Devido à elevada penetração tecidular, as concentrações intracelulares são mais elevadas que as concentrações séricas.

As concentrações de claritromicina na amígdala e em todo o tecido pulmonar são 2 a 6 vezes mais elevadas do que as observadas no soro. As concentrações tecidulares e séricas observadas nos estudos da Abbott com os comprimidos de libertação imediata (LI) são apresentadas abaixo.

Concentração Média de Claritromicina [250mg, duas vezes ao dia]

Tipo de Tecido Tecido Soro

Amígdala 1,6 μg/g 0,8 μg/ml

Pulmão 8,8 μg/g 1,7 μg/ml

A farmacocinética dos comprimidos de libertação modificada (LM) de claritromicina administrados por via oral tem sido estudada em humanos adultos (ver secção 5.2) e comparada com os comprimidos de LI de claritromicina a 250 mg e 500 mg. A extensão da absorção – área sob a curva (AUC) – descobriu-se ser equivalente quando foram administradas doses diárias totais iguais. As AUCs equivalentes levariam a esperar que os níveis tecidulares também fossem equivalentes aos observados para os comprimidos de LI de claritromicina.

Num estudo com voluntários saudáveis, demonstrou-se que as concentrações de claritromicina no fluido do revestimento epitelial (FRE) após administração da formulação de LM permaneceu acima de 1 µg/ml durante 24 horas e acima de 10 µg/ml até 18 horas. Na maioria dos indivíduos, as concentrações de claritromicina no FRE foram, aproximadamente, 30 vezes mais elevadas do que as observadas no plasma, e a proporção pareceu ser independente da formulação e do tempo de avaliação. Foi observada uma concentração tecidular máxima acima de 40 µg/ml para a formulação de LM, revelando uma distribuição extensiva de claritromicina no tecido pulmonar. Este nível é bastante superior aos valores de concentração inibitória mínima (CIM) de todos os agentes patogénicos respiratórios comuns adquiridos na comunidade.

A claritromicina acumulou-se extensivamente nos macrófagos alveolares (MA), sendo estes níveis, aproximadamente, 100 a 600 vezes mais elevados do que os existentes no plasma e 4 a 18 vezes mais elevados do que os observados no FRE, para a maioria dos indivíduos. Enquanto as concentrações da 14(R)-hidroxi-claritromicina nos MA não foram quantificáveis em alguns indivíduos e foram bastante variáveis, os níveis nos MA foram habitualmente semelhantes para os comprimidos de LM e de LI. As concentrações nos MA foram mais elevadas do que as no plasma, mas a acumulação foi inferior para o metabolito do que para a claritromicina original.

Mecanismo de Resistência

A resistência adquirida aos macrólidos na S. pneumoniae, S. pyogenes e S. Aureus é mediada principalmente pela presença de um de dois mecanismos (i.e. erm e mef ou msr).

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A ligação ribossómica dos antimicrobianos é prevenida através da metilação do ribossoma por uma enzima (erm). Alternativamente, um mecanismo de efluxo (mef ou msr) pode impedir o antimicrobiano de atingir o seu alvo ribossómico, através da expulsão do antimicrobiano da célula. Não foram identificados nenhuns mecanismos de resistência adquirida na Moraxella ou Haemophilus spp. Os mecanismos de resistência aos macrólidos são igualmente eficazes em relação a macrólidos de 14 e 15 membros, incluindo a eritromicina, claritromicina, roxitromicina e azitromicina. Os mecanismos de resistência à penicilina e aos macrólidos não estão relacionados.

Deve ser dada atenção à resistência cruzada mediada por erm entre macrólidos, tais como a claritromicina e as lincosamidas, tais como a lincomicina e a clindamicina.

A claritromicina antagoniza os efeitos antibacterianos dos antibióticos beta-lactâmicos. Os efeitos da lincomicina e da clindamicina também são antagonizados, pelo menos in vitro.

Limites de sensibilidade

Os seguintes limites de sensibilidade para a claritromicina, separando os microrganismos sensíveis dos microrganismos resistentes, foram estabelecidos pelo European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Limites de sensibilidade (CIM, μg/ml)

Microrganismo Sensível () Resistente ( >)

Streptococcus spp. 0,25 g/ml 0,5 g/ml

Staphylococcus spp. 1g/ml 2 g/ml

Haemophilus spp. 1 g/ml 32 g/ml

Moraxella catarrhalis 0,25 g/ml 0,5 g/ml

A claritromicina é usada para erradicação do H.pilory; concentração inibitória mínima (CIM) ≤0,25 µg/ml que foi estabelecida como sendo o limite de sensibilidade sensível pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).

A prevalência das taxas de resistência adquirida pode variar geograficamente e com o tempo para espécies selecionadas, sendo desejável obter informação local sobre resistências, particularmente quando estão a ser tratadas infeções graves. Quando necessário, deve ser procurado aconselhamento por um perito quando a prevalência local de resistência for tal que a utilidade de um antibiótico, em pelo menos alguns tipos de infeções, é questionável.

A claritromicina tem um efeito pronunciado contra uma grande variedade de bactérias aeróbias, anaeróbias, Gram-positivas, Gram-negativas e ácido-resistentes.

A atividade de 14(R)-hidroxi-claritromicina é maior do que a da claritromicina contra Haemophilus influenzae. Estudos realizados in vitro sugeriram uma atividade aditiva de 14(R)-hidroxi-claritromicina e da molécula original contra H. influenzae.

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Categoria 1: microrganismos sensíveis

Gram-positivos Gram-negativos Outros

Listeria monocytogenes

Clostridium perfringens

Peptococcus niger

Proprionibacterium acnes

Streptococcus do grupo F

Bordetella pertussis

Haemophilus influenzae§

Legionella pneumophila

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Borrelia

burgdorferi

Chlamydia

pneumoniae

(TWAR)

Chlamydia trachomatis

Mycobacterium avium

Mycobacterium chelonae

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium intracellulare

Mycobacterium kansasii

Mycobacterium leprae

Mycoplasma pneumoniae

Categoria 2: microrganismos para os quais a resistência adquirida pode ser problemática#

Staphylococcus aureus (resistentes ou sensíveis* à meticilina+

Staphylococcus coagulase negativ+

Streptococcus pneumoniae*+

Streptococcus pyogenes*

Streptoccoccus do grupo B, C, G

Streptococcus spp.

Categoria 3: microrganismos intrinsecamente resistentes

Enterobacteriaceae

Bastonetes Gram-negativos que não fermentam a lactose

*Espécies em relação às quais a eficácia foi demonstrada em investigações clínicas (se sensíveis)

§Foram estabelecidos limites de sensibilidade para os macrólidos e antibióticos relacionados para

categorizar o H.influenzae tipo selvagem como intermédio.

+ Indica as espécies para as quais uma elevada taxa de resistência (i.e. maior que 50%) foi

observada em uma ou mais áreas/países/regiões da UE

# ≥ 10% resistência em pelo menos um país da União Europeia

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A cinética da claritromicina de libertação modificada administrada oralmente foi estudada no homem adulto e foi comparada com os comprimidos de libertação imediata de claritromicina a 250 e 500 mg. O grau de absorção foi equivalente quando foram administradas doses diárias totais idênticas. A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 50%. A acumulação foi insignificante ou praticamente inexistente e o metabolismo de eliminação não sofreu alteração em qualquer das espécies após doses múltiplas. Com base no resultado de absorção equivalente, são aplicáveis para a formulação de libertação modificada os seguintes dados in vitro e in vivo.

In vitro: Resultados dos estudos in vitro revelaram que a claritromicina se liga em cerca de 70% às proteínas plasmáticas, nas concentrações de 0,45-4,5 µg/ml. Uma diminuição na ligação para 41% a 45,0 µg/ml sugeriu que os locais de ligação se tornaram saturados, mas isto ocorreu apenas em concentrações muito acima dos níveis terapêuticos do fármaco.

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In vivo: Em todos os tecidos, exceto no sistema nervoso central, os níveis de claritromicina foram várias vezes mais elevados do que os níveis circulantes do fármaco. As concentrações mais elevadas foram encontradas no fígado e no tecido pulmonar, onde a relação tecido plasma atingiu 10 a 20.

O comportamento farmacocinético da claritromicina não é linear. Nos doentes que receberam diariamente 500 mg de claritromicina de libertação modificada, com alimentos, as concentrações plasmáticas máximas no estado estacionário de claritromicina e do seu metabolito ativo, 14-hidroxi-claritromicina, foram de 1,3 e 0,48 µg/ml, respetivamente. Quando a posologia foi aumentada para 1000 mg diários, estes valores no estado estacionário foram, respetivamente, de 2,4 µg/ml e 0,67 µg/ml. O metabolismo ocorre no fígado envolvendo o sistema do citocromo P450. Foram descritos três metabolitos: N-demetil-claritromicina, descladinosil-claritromicina e 14-hidroxi- claritromicina. As semividas de eliminação do fármaco original e do metabolito foram de aproximadamente 5,3 e 7,7 horas, respetivamente. As semividas aparentes da claritromicina e do seu metabolito hidroxilado tinham tendência para serem mais demoradas, com doses mais elevadas.

A excreção urinária é responsável por, aproximadamente, 40% da dose de claritromicina. A eliminação fecal é de, aproximadamente, 30%.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de dose repetida, a toxicidade da claritromicina estava relacionada com a dose e com a duração do tratamento. O principal órgão-alvo foi o fígado em todas as espécies, tendo sido observadas lesões hepáticas 14 dias depois, em cães e macacos. Não se conhecem os níveis de exposição sistémica associados com esta toxicidade, mas as doses tóxicas em mg/kg foram mais elevadas do que a dose recomendada para tratamento do doente.

Não se observou qualquer evidência de potencial mutagénico da claritromicina numa gama de estudos in vitro e in vivo.

Os estudos de fertilidade e reprodução em ratos não revelaram quaisquer reações adversas. Os estudos de teratogenicidade em ratos (Wistar (V.O.) e Sprague-Dawley (V.O. e I.V.)), coelhos brancos New Zeland e macacos cinomolgos não demonstraram qualquer teratogenicidade pela claritromicina. No entanto, um estudo semelhante posterior em ratos Sprague-Dawley revelou uma baixa (6%) incidência de anomalias cardiovasculares que pareciam ser devidas a expressão espontânea de alterações genéticas. Dois estudos efetuados em ratinhos revelaram uma incidência variável (3-30%) da fenda palatina e em macacos observou-se perda de embriões, mas apenas com níveis de dose que eram nitidamente tóxicos para as mães.

Não foram descritos outros resultados toxicológicos considerados relevantes para o nível de dose recomendado para tratamento dos doentes.

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6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo:

Lactose mono-hidratada

Hipromelose

Ftalato de hipromelose (HP-55)

Talco

Estearato de magnésio

Revestimento (Opadry II Yellow 31G 52300) contém:

Hipromelose 15 cP

Lactose mono-hidratada

Dióxido de titânio (E171)

Macrogol 4000

Talco

Laca alumínica de amarelo de quinoleína (E104)

Macrogol 400

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

4 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Claritromicina Bluepharma LP 500 mg Comprimidos de Libertação prolongada está acondicionada em blisters de PVC/PVDC-Alu, contendo 6 e 10 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais.

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Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Bluepharma Genéricos – Comércio de Medicamentos, S.A.

S. Martinho do Bispo

3045-016 Coimbra

Portugal

8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de registo: XXXXXXX - 6 comprimidos de libertação prolongada, 500 mg, blisters de PVC/PVDC-Alu

Nº de registo: XXXXXXX - 10 comprimidos de libertação prolongada, 500 mg, blisters de PVC/PVDC-Alu

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 26 de Agosto de 2013

10. DATA DA REVISÃO/APROVAÇÃO DO TEXTO

Data da aprovação: 26 de Agosto de 2013