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KAPITEL Schlafstörungen Restless-Legs-Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement Disorder (PLMD) Entwicklungsstufe: S1 Stand: September 2012 AWMF-Registernummer: 030/081 COI-Erklärung Clinical Pathw ay Federführend Prof. Dr. Claudia Trenkw alder; Kassel ctrenkw [email protected] Was gibt es Neues? Diagnose/Zusatzuntersuchungen Weiterhin gelten die „essenziellen Diagnosekriterien" von 2003 (Allen et al. 2003) (vgl. Tab. 6.1). Außer dem L-Dopa-Test und der Durchführung der Polysomnografie ist ein validierter diagnostischer Index verfügbar, um die Diagnosesicherheit zu erhöhen (Benes u. Kohnen 2009) (vgl. Abb. 6.2). Laboruntersuchungen mit Bestimmung des Ferritins sollten immer durchgeführt werden, wenn ein RLS diagnostiziert wird. Die Ferritinrichtwerte zur Substitution von Eisen bei RLS-Patienten sind nicht evidenzbasiert, allgemein wird ein Richtwert von < 50 µg/l als Grenzwert benannt. Genetik Im Rahmen genomweiter Assoziationsstudien wurden genetische Risikovarianten in genomischen Regionen identifiziert, in denen die Gene MEIS1, BTBD9, SCOR1/MAP2K5, PTPRD und TOX3 annotiert sind. Die genaue Funktion dieser Gene im Zusammenhang mit dem RLS ist bisher nicht bekannt. Es handelt sich um häufige genetische Varianten mit Allelfrequenzen > 10 % in der Allgemeinbevölkerung. Therapie Die dopaminerge Therapie ist die Behandlung erster Wahl bei RLS (Trenkwalder et al. 2008b). Abhängig von der Schwere der Symptomatik, der zeitlichen Verteilung der Beschwerden und vorbestehenden medikamentösen Nebenwirkungen (z. B. Augmentation) ist zwischen einer Therapie mit L-Dopa und Dopaminagonisten abzuwägen. Zahlreiche neue Therapiestudien zur Behandlung des RLS mit Dopaminagonisten zeigen eine signifikante Wirkung auf subjektive RLS-Symptome (erhoben mit der validierten Schweregradskala der Int. RLS Study Group, IRLS, vgl. Abb. 6.3) wie auch auf objektive Befunde (PLMS) im Vergleich zu Placebo. Die umfangreichsten Studiendaten liegen derzeit zu Pramipexol, Ropinirol und Rotigotin vor. Neben den bereits zugelassenen Substanzen Pramipexol und Ropinirol wurde Rotigotin in Pflasterform im Jahr 2008 zur Behandlung des mittelschweren und schweren RLS (IRLS-Score > 15) neu in Deutschland zugelassen. Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick Die Diagnose RLS wird anhand der klinischen Symptome gestellt. Die 4 essenziellen Kriterien beinhalten Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie 1

Restless-Legs-Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement … · 2016-04-28 · 1. einen Bewegungsdrang der Beine, meist assoziiert mit sensiblen Störungen unterschiedlicher Qualität

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Page 1: Restless-Legs-Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement … · 2016-04-28 · 1. einen Bewegungsdrang der Beine, meist assoziiert mit sensiblen Störungen unterschiedlicher Qualität

KAPITELSchlafs toumlrungen

Restless-Legs-Syndrom (RLS) und Periodic LimbMovement Disorder (PLMD)

Entw ick lungss tufe S1Stand September 2012

AWMF-Regis ternum m er 030081COI-Erklaumlrung

Clinical Pathw ay

Feder fuumlhrendProf Dr Claudia Trenkw alder Kassel

ctrenkw aldergmxde

Was gibt es Neues

DiagnoseZusatzuntersuchungen

Weiterhin gelten die bdquoessenziellen Diagnosekriterien von 2003 (Allen et al 2003) (vgl Tab 61)Auszliger dem L-Dopa-Test und der Durchfuumlhrung der Polysomnografie ist ein validierter diagnostischer Indexverfuumlgbar um die Diagnosesicherheit zu erhoumlhen (Benes u Kohnen 2009) (vgl Abb 62)Laboruntersuchungen mit Bestimmung des Ferritins sollten immer durchgefuumlhrt werden wenn ein RLSdiagnostiziert wird Die Ferritinrichtwerte zur Substitution von Eisen bei RLS-Patienten sind nicht evidenzbasiertallgemein wird ein Richtwert von lt 50 microgl als Grenzwert benannt

Genetik

Im Rahmen genomweiter Assoziationsstudien wurden genetische Risikovarianten in genomischen Regionenidentifiziert in denen die Gene MEIS1 BTBD9 SCOR1MAP2K5 PTPRD und TOX3 annotiert sind Die genaue Funktiondieser Gene im Zusammenhang mit dem RLS ist bisher nicht bekannt Es handelt sich um haumlufige genetischeVarianten mit Allelfrequenzen gt 10 in der Allgemeinbevoumllkerung

Therapie

Die dopaminerge Therapie ist die Behandlung erster Wahl bei RLS (Trenkwalder et al 2008b) Abhaumlngig von derSchwere der Symptomatik der zeitlichen Verteilung der Beschwerden und vorbestehenden medikamentoumlsenNebenwirkungen (z B Augmentation) ist zwischen einer Therapie mit L-Dopa und DopaminagonistenabzuwaumlgenZahlreiche neue Therapiestudien zur Behandlung des RLS mit Dopaminagonisten zeigen eine signifikanteWirkung auf subjektive RLS-Symptome (erhoben mit der validierten Schweregradskala der Int RLS Study GroupIRLS vgl Abb 63) wie auch auf objektive Befunde (PLMS) im Vergleich zu Placebo Die umfangreichstenStudiendaten liegen derzeit zu Pramipexol Ropinirol und Rotigotin vor Neben den bereits zugelassenenSubstanzen Pramipexol und Ropinirol wurde Rotigotin in Pflasterform im Jahr 2008 zur Behandlung desmittelschweren und schweren RLS (IRLS-Score gt 15) neu in Deutschland zugelassen

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Die Diagnose RLS wird anhand der klinischen Symptome gestellt Die 4 essenziellen Kriterien beinhalten

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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1 einen Bewegungsdrang der Beine meist assoziiert mit sensiblen Stoumlrungen unterschiedlicher Qualitaumlt oderSchmerzen

2 der ausschlieszliglich in Ruhe und Entspannung auftritt und3 durch Bewegung gebessert wird oder sistiert4 Eine zirkadiane Rhythmik mit Uumlberwiegen der Symptome am Abend und in der Nacht ist Teil der Erkrankung

RLS ist assoziiert mit den folgenden neurologischen internistischen oder psychiatrischen Erkrankungen obwohlsystematische epidemiologische Studien zur Haumlufigkeit meist fehlen und unklar ist ob das RLS eine Folge istoder ursaumlchlich mit diesen Erkrankungen einhergeht

Polyneuropathien spinale Erkrankungen Multiple Sklerose SCA3 Parkinson-SyndromeEisenmangel mit oder ohne Anaumlmie Uraumlmie Schwangerschaft Diabetes Zoumlliakie rheumatische Arthritisentzuumlndliche DarmerkrankungenDepression und Angsterkrankungen

Polysomnografische oder aktimetrische Untersuchungen mit Nachweis von Periodic Leg Movements im Schlaf(PLMS) und im Wachzustand (PLMW) sowie eines gestoumlrten Schlafprofils unterstuumltzen die DiagnoseEinige Medikamente insbesondere typische Neuroleptika und bestimmte Antidepressiva koumlnnen RLS-Symptome induzieren oder verstaumlrkenTherapie der ersten Wahl und zugelassen in DeutschlandOumlsterreichSchweiz ist die Behandlung mitdopaminergen Substanzen In Deutschland sind bislang die Praumlparate Restex (Wirkstoff LevodopaBenserazid)Adartrel (Ropirinol) Sifrol (Pramipexol) und Neupro (Rotigotin) fuumlr die Indikation RLS zugelassen KontrollierteStudien haben die Wirksamkeit der Dopaminagonisten Ropinirol Pramipexol und Rotigotin-Pflaster anausreichend groszligen Patientenpopulationen weltweit gezeigtIn der Regel ist eine niedrige Tagesdosis von Dopaminagonisten ausreichendNicht zugelassene Substanzen in Deutschland zur RLS-Therapie Gabapentin Pregabalin Opiate KontrollierteStudien zur Therapie des RLS mit Gabapentin Gabapentin-Enacarbil und Pregabalin zeigten zwar anausreichend groszligen Kollektiven Wirksamkeit bei RLS sind jedoch in Deutschland zur RLS-Therapie nichtzugelassen Seit April 2011 ist Gabapentin-Enacarbil in den USA zur Therapie des mittelschweren und schwerenRLS zugelassen Diese Substanz ist derzeit in Deutschland nicht erhaumlltlichAugmentation ist die wichtigste zu beachtende Nebenwirkung der dopaminergen Therapie bei RLS und tritt vorallem unter L-Dopa-Therapie aber auch bei der Behandlung mit Dopaminagonisten auf Augmentation bedeutetunter anderem ein im Tagesverlauf fruumlheres Auftreten der RLS-Symptome eine Zunahme der Intensitaumlt der RLS-Symptome tagsuumlber undoder eine Ausweitung der RLS-Symptome auf z B die Arme bei abendlicher Einnahmevon L-Dopa oder Dopaminagonisten Augmentation ist eine ernst zu nehmende Nebenwirkung die meist zu einerAumlnderung in der Dosierung bzw Verteilung oder zum Absetzen des Medikamentes fuumlhren sollte Eine prospektivekontrollierte Studie uumlber 6 Monate zeigte unter Pramipexol die Entwicklung einer Augmentation bei 92 der RLSPatienten (Houmlgl et al 2011) In einer retrospektiven Analyse einer offenen Studie mit Rotigotin uumlber 2 Jahre zeigtesich eine Augmentation bei 24 (Houmlgl et al 2010) Die Augmentationsraten sind jedoch wegen vollkommenunterschiedlicher Studiendesigns Zeitdauer und Methoden nicht vergleichbarBei einigen RLS-Patienten wurde ein Suchtverhalten unter Dopaminergika (Esssucht VerschwendungssuchtLibidosteigerung Spielsucht etc) beschrieben ndash eine Nebenwirkung die vor Behandlungsbeginn angesprochenwerden sollte weil der Patient oder seine Umgebung den Zusammenhang mit der Dopamin-Medikation nichteinfach erkennen kann

Definition und Klassifikation

Begriffs definition

Das Restless-Legs-Syndrom (RLS) zaumlhlt mit einer altersabhaumlngigen Praumlvalenz von3ndash10  der kaukasischen Bevoumllkerung zu den haumlufigsten neurologischen Erkrankungen (Berger u Kurth 2007) DerSchweregrad kann sehr unterschiedlich ausgepraumlgt sein Das RLS ist charakterisiert durch einen erheblichenBewegungsdrang der Beine seltener auch der Arme der ausschlieszliglich in Ruhesituationen auftritt durch Bewegunggebessert oder beseitigt wird und abends bzw nachts besonders ausgepraumlgt ist Unter Bewegungsdrang wird einunangenehmes bis qualvolles Unruhe- Spannungs- oderund Druckgefuumlhl der Beine verstanden (meist in der Tiefelokalisiert) das den Betroffenen zur Bewegung noumltigt um Linderung zu erfahren Ist eine Linderung durch Bewegungnicht moumlglich werden Bewegungsdrang und Missempfindungen immer unertraumlglicher undoder schmerzhafter bisdie Betroffenen diese nicht aushalten koumlnnen und sich besonders in laumlnger erzwungenen Ruhesituationen (z B beider Dialyse im Theater bei Busreisen etc) bewegen oder umhergehen muumlssen Bei der Mehrzahl der RLS-Patienten(88  in der REST-Studie Hening et al 2004 Allen et al 2005) ist der Bewegungsdrang der Beine (und ggf Arme)verbunden mit unterschiedlichen unangenehmen Empfindungen tief im Inneren der Beine so werden Paraumlsthesienwie Kribbeln Ziehen Stechen bis hin zu krampfartigen Beschwerden und Schmerzen geklagt Oft haben die PatientenProbleme diese Missempfindungen zu beschreiben Diese sensorischen Erscheinungen muumlssen nicht zwingendvorhanden sein wenn sie aber beschrieben werden muumlssen sie mit dem Bewegungsdrang assoziiert sein Bei ca80  der RLS-Patienten lassen sich polysomnografisch oder aktimetrisch eine erhoumlhte Anzahl von periodischenBeinbewegungen (Periodic Limb Movement PLM) im Schlaf (PLMS s u) und im Wachzustand (PLMW) nachweisen

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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Schwer betroffene RLS- Patienten vermeiden deshalb grundsaumltzlich Situationen die ein langes Stillsitzen erfordernBesonders unangenehme Situationen koumlnnen fuumlr RLS-Patienten Theaterbesuche lange Bus- oder FlugreisenVersammlungen oder Sitzungen sein bei sehr ausgepraumlgten Symptomen wird ruhiges Sitzen Liegen oder Schlafenfast unmoumlglich

Insgesamt werden die Belastungen durch das RLS von Betroffenen nicht nur durch den Bewegungsdrang und dieParaumlsthesien der Beine (und ggf Arme) sondern auch durch die Folgeerscheinungen wie Schlafstoumlrungen fehlendeEntspannungsmoumlglichkeiten und Leistungsinsuffizienz am Tage erlebt Bei Patienten mit RLS wurden vermehrtschwerwiegende Funktionsstoumlrungen mit erhoumlhtem Unfallrisiko im Haushalt oder Verkehr sowie Einbuszligen derArbeitsproduktivitaumlt oder Verlust des Arbeitsplatzes bei einer erheblich eingeschraumlnkten Lebensqualitaumlt beschrieben(Berger u Kurth 2007)

Ein RLS kann bereits bei Kindern und Jugendlichen auftreten (Picchietti et al 2007) wobei die RLS-Symptomatik indieser Altersgruppe auch als bdquoHyperaktivitaumltssyndromldquo oder bdquoWachstumsschmerzenldquo verkannt werden kann

Klassifikation

Siehe Diagnosekriterien

Aspekte die diese Leitl inie nicht behandelt

Diese Leitlinie behandelt keine ursaumlchlichen und pathophysiologischen Aspekte ebenso keine tierexperimentellenStudien zu RLS Die Pathophysiologie wird nur einfuumlhrend am Rande genannt

Pathophysiologie

Die Pathophysiologie des RLS ist bisher noch unbekannt jedoch haben neurophysiologische zirkadianepharmakologische und bildgebende Studien zum Verstaumlndnis der Erkrankung beigetragen

Aufgrund der guten therapeutischen Wirksamkeit von dopaminergen und opioidergen Substanzen geht man von einerBeteiligung der entsprechenden Neurotransmittersysteme aus Beim idiopathischen RLS wurden bisher keinestrukturellen Veraumlnderungen des zentralen Nervensystems beschrieben In bildgebenden Untersuchungen mittelsSPECT sowie PET-Technik fanden sich vereinzelt grenzwertig erniedrigte dopaminerge striatale Rezeptorbindungendie auf eine Funktionsstoumlrung im striatalen dopaminergen System hinweisen sich aber teilweise widersprechenSonografische laborchemische und einzelne neuropathologische Untersuchungen sind auch mit einem vermindertenEisenspeicher im Gehirn von RLS-Patienten vereinbar Neurophysiologische Befunde sprechen fuumlr eine Disinhibitionbzw SensibilisierungUumlbererregbarkeit spinaler Bahnen mit Beteiligung des nozizeptiven Systems und periphererNerven Untersuchungen der mechanischen Schmerzschwelle konnten bei RLS-Patienten eine ausgepraumlgte Pinprick-Hyperalgesie nachweisen

Uumlber 50  der Patienten mit einem idiopathischen RLS haben eine positive Familienanamnese Beim RLS handelt essich um eine komplexe genetische Erkrankung Im Rahmen von genomweiten Assoziationsstudien sind genetischeRisikovarianten in 6 genomischen Regionen identifiziert worden in denen die Gene MEIS1 BTBD9 SCOR1MAP2K4PTPRD und TOX3 annotiert sind (Winkelmann et al 2007) MEIS 1 und SCOR1 haben eine wichtige Funktion in derembryonalen Entwicklung des zentralen Nervensystems die Rolle dieser Gene im Zusammenhang mit dem RLS istnoch nicht bekannt

Kardiovaskulaumlre Risiken Mehrere epidemiologische und auch polysomnografische Studien zeigten eine Assoziationdes RLS und der PLMS zu Hypertonie und kardiovaskulaumlren Ereignissen(Walters u Rye 2009) Die Assoziation zurarteriellen Hypertonie ist jedoch inkonsistent und kardiovaskulaumlre Erkrankungen werden in den jeweiligenepidemiologischen Studien oft nicht naumlher bezeichnet sodass man derzeit keinen eindeutigen Ruumlckschluss aufgemeinsame oder uumlberlappende pathologische Mechanismen ziehen kann

Diagnostik

Einen Uumlberblick uumlber das diagnostische Procedere gibt das Flussdiagramm in  Abb 61

Abb 61 Flussdiagramm zum diagnostischen Procedere bei RLS

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Diagnosekriterien

Das RLS ist eine klinische Diagnose die vorwiegend auf den subjektiven Aussagen des Patienten beruht Basis derDiagnostik ist eine ausfuumlhrliche und gezielte AnamneseObwohl klar definierte essenzielle Diagnosekriterien ( Tab 61) vorliegen gibt es noch immer Probleme in derAnwendung dieser Kriterien Gruumlnde dafuumlr sind

1 Die Symptome sind in erster Linie subjektiv beruhen fast ausschlieszliglich auf Patientenangaben wobeiPatienten Schwierigkeiten haben die unangenehmen Empfindungen die mit dem Bewegungsdrangeinhergehen angemessen zu beschreiben Dieser Bewegungsdrang ist mit kaum einer anderen laumlstigen oderunangenehmen Stoumlrung vergleichbar somit fehlen den Patienten meist auch beschreibende Analogien EinCharakteristikum des Bewegungsdranges ist zudem dass die Patienten ihre Beschwerden nicht alsSymptome einer Erkrankung wahrnehmen Seitens ihrer Umwelt wird der Bewegungsdrang manchmal alsindividuelle Besonderheit (wie z B auch Uumlbergewicht oder allgemeine Nervositaumlt) denn als Symptom einer fuumlrdie Betroffenen belastenden Erkrankung mit Einschraumlnkung der Lebensqualitaumlt eingeschaumltzt Walters hat dieSituation von RLS-Patienten treffend als bdquonightwalkers beschrieben Die Patienten erleiden ihre Symptomeweitgehend unbemerkt von ihrem sozialen Umfeld Nicht uumlber das RLS informierte Patienten beschreiben imaumlrztlichen Gespraumlch eher Folgen des Bewegungsdrangs in erster Linie Schlafstoumlrungen

2 Paraumlsthesien werden gelegentlich gleichwertig oder sogar als bedeutender eingeschaumltzt als derBewegungsdrang Muskelkraumlmpfe oder Schmerzen in den Beinen sind haumlufig Anlass fuumlr Fehlinterpretationenim Sinne eines RLS insbesondere wenn sie in Ruhe oder nachts auftreten Hening hat dafuumlr den Begriff bdquoRLSmimics eingefuumlhrt

3 Weiterfuumlhrende haumlufige Symptome oder auch Konsequenzen obiger Symptome koumlnnen die Folgenden seinSchlafstoumlrungen psychische Symptome (Depression Angst) Tagesmuumldigkeit und -schlaumlfrigkeit

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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Diese kurze Darstellung von Problemen bei der Identifizierung von RLS-Symptomen und deren Abgrenzung gegenDifferenzialdiagnosen praumlzisiert die diagnostische Aufgabe beim RLS Es geht darum sowohl ein Uumlberdiagnostizieren(bdquofalsch positiveldquo Diagnosen) wie auch ein Unterdiagnostizieren (bdquofalsch negativeldquo Diagnosen) zu vermeiden

Unterstuumltzende Kriterien beinhalten

ein Ansprechen auf dopaminerge Behandlung mit Linderung des Bewegungsdranges und derMissempfindungen (der L-Dopa-Test wird mit 100 mg durchgefuumlhrt)eine positive Familienanamnese undperiodische Beinbewegungen (PLM) im Schlaf (PLMS) und im Wachen (PLMW) (Definition s u)

Der wichtigste Unterschied zu den essenziellen Kriterien ist dass die unterstuumltzenden Kriterien nicht zwingend beijedem RLS-Patienten auftreten muumlssen Eine positive Familienanamnese wurde fuumlr bis zu 2 Drittel der Betroffenenberichtet

Zur Evaluierung eines Ansprechens auf dopaminerge Behandlung wurde der L-Dopa-Test eingefuumlhrt der eine hoheSensitivitaumlt (80ndash88 ) und eine 100ige Spezifitaumlt zeigt Nahezu alle RLS-Patienten zeigen einen zumindest initialpositiven therapeutischen Effekt nach Gabe von L-Dopa oder niedrigen Dosen von Dopaminagonisten Der initialeEffekt bleibt jedoch nicht immer konstant

Zusaumltzliche Kriterien (bdquoassociated featuresldquo) wie ein unauffauml lliger neurologischer Befund ein bisher nicht eindeutigcharakterisierter klinischer Verlauf (keine Studien verfuumlgbar) und Schlafs toumlrungen koumlnnen die Diagnose erhaumlrten DerVerlauf der Erkrankung kann erheblich variieren Der durchschnittliche Beginn der Beschwerden wird bei Patienten mitfamiliaumlrem RLS vor dem 30 Lebensjahr angegeben die Beschwerden koumlnnen schon in der Kindheit oder imJugendalter beginnen Das RLS verlaumluft in der Regel chronisch-progredient kann jedoch (besonders zu Beginn derErkrankung) nur mild ausgepraumlgt und von wochen- bis monatelangen weitgehend symptomfreien Intervallenunterbrochen sein Meist werden die Patienten zwischen dem 50 und 60 Lebensjahr therapiebeduumlrftig

Zur Durchfuumlhrung einer polysomnografischen Diagnostik  siehe dort

Periodic Limb Movements (PLM)

Bei einer Schlafableitung (Polysomnografie) koumlnnen periodische Bewegungen der Beine im Schlaf (PLMS) oder imWachen (PLMW) auch ohne die typische RLS-Symptomatik (insbesondere Bewegungsdrang) registriert werden (zur

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Uumlbersicht siehe Hornyak et al 2006) Sie stellen ein zwar sehr haumlufig mit der RLS-Symptomatik assoziiertes jedochunspezifisches Phaumlnomen dar

Inwieweit PLM eine pathogenetische Bedeutung beim RLS haben bzw auf einen gemeinsamen aumltiologischenZusammenhang hindeuten ist bislang noch ungeklaumlrt PLMS ohne klinisches RLS (oder ohne eine andereErkrankung als Ursache fuumlr die periodischen Beinbewegungen wie z B obstruktive Schlafapnoe) werden mitgleichzeitig bestehenden Schlafstoumlrungen undoder Tagesmuumldigkeit in der International Classification of SleepDisorders (ICSD-2 2005) als eigenstaumlndiges Syndrom bdquoPeriodic Limb Movement Disorderldquo (PLMD) definiert Es gibtHinweise dafuumlr dass PLMD (ohne die typischen sensorischen Symptome eines RLS) moumlglicherweise eine Vorstufeeines RLS darstellen bzw ein Endophaumlnotyp eines RLS-Genotyps sind Da insbesondere keine relevanten neuenTherapiestudien zur isolierten PLMD publiziert wurden wird hier nur kurz auf die neuen Definitionskriterieneingegangen ( Tab 62)

Waumlhrend die Haumlufigkeit von PLM mit dem Alter zunimmt und bei ca 30  der uumlber 50-Jaumlhrigen beobachtet werdenkann wird die diagnostische Bedeutung bzw klinische Relevanz und gegebenenfalls vorhandeneTherapiebeduumlrftigkeit dieser Phaumlnomene ausschlieszliglich durch die klinischen Beschwerden bestimmt Dabei koumlnnenbetroffene Patienten uumlber unterschiedlich stark ausgepraumlgte Schlafstoumlrungen bzw Tagesschlaumlfrigkeit klagenzwischen der Anzahl der PLMS und dem Auftreten klinisch relevanter Schlafstoumlrungen scheint allerdings keine direkteKorrelation zu bestehen Dem Auftreten von PLMS ohne weitere klinische Beschwerden wird keine pathologischeWertigkeit zugeschrieben PLM in den Wachphasen (PLMW) sind bisher nur bei RLS-Patienten beschrieben wordenob sie diagnosespezifisch sind ist fraglich Es existieren keine Normwerte fuumlr PLM PLMS oder PLMW fuumlrverschiedene Altersgruppen In verschiedenen Studien werden Werte eines PLMI (Periodic Limb Movement Index) vonbis zu 5h als normal angegeben derzeit werden jedoch Werte von uumlber 10h als pathologisch angesehen und alsEinschlusskriterien fuumlr Studien verwendet Ein erhoumlhter PLMS-Index wurde bei einer Reihe von internistischen undschlafmedizinischen Erkrankungen mit zunehmendem Alter und als Nebenwirkung von Medikamenten z B(serotonergen) Antidepressiva beschrieben PLMS wurden zudem mit erhoumlhter Herzfrequenzvariabilitaumlt undnaumlchtlicher Blutdruckerhoumlhung in Zusammenhang gebracht Bei Dialyse-Patienten ist eine PLMD mit erhoumlhterMortalitaumlt assoziiert

Klinische Untersuchung

Der neurologische Befund ist beim idiopathischen RLS in der Regel unauffaumlllig Im Hinblick auf die sekundaumlren RLS-Formen bzw aus differenzialdiagnostischen Uumlberlegungen sollte sorgfaumlltig nach einer Polyneuropathie und nachRadikulopathien gesucht werden

Der psychopathologische Befund ist bei Patienten mit einem RLS meistens unauffaumlllig Es sind jedoch Studienpubliziert die von einem erhoumlhten Neurotizismus-Score bei RLS-Patienten berichten ebenso von vermehrterAumlngstlichkeit und Depression Ob dies Symptome des RLS sind oder die Folgen chronischer Schlafstoumlrungen kannderzeit nicht entschieden werden

Die Lebensqualitaumlt von behandlungsbeduumlrftigen RLS-Patienten ist deutlich vermindert

Restless-Legs-Diagnose-Index

Der Restless-Legs-Diagnose-Index (Benes u Kohnen 2009) ( Abb 62) eignet sich um die Diagnose eines RLS zustellen und um generell bdquoMimicsldquo bzw Differenzialdiagnosen auszuschlieszligen Der RLS-DI beruht auf einer Befragungder Patienten im Hinblick auf die essenziellen Diagnosekriterien sowie Schlafstoumlrungen und familiaumlrer Belastung Alsobjektivere Informationen beinhaltet das 10-Item umfassende Verfahren das Ansprechen auf dopaminerge Therapien(entweder aufgrund von Vorbehandlungen oder einem L-Dopa-Test) das Vorliegen einer klinisch relevanten Anzahlvon PLMS in einer Schlaflaboruntersuchung sowie Befunde einer neurologischen Untersuchung zum Ausschlussanderer Erkrankungen

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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Abb 62 Restless-Legs-Diagnose-Index (RLS-DI) (Benes u Kohnen 2009)

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Die Schwere der Auspraumlgung des RLS (eine korrekte Diagnose vorausgesetzt) kann anhand einer von derInternationalen Restless Legs Syndrome Study Group validierten Schweregradskala (IRLS) quantifiziert werden ( Abb 63) Es sind weitere Schweregradskalen (RLS-6) und auch Messverfahren zur Messung der Lebensqualitaumlt vonRLS-Patienten (QoL-RLS) entwickelt worden

Abb 63 International RLS Severity Scale (IRLS) Der Beurteilungsbogen zum Schweregrad des RLS kann inverschiedenen Sprachen bezogen werden bei MAPI-Research Trust canfraymapifr

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Zusatzuntersuchungen

Elektr omyografie und Elektr oneurografie

Die Elektromyografie und die Elektroneurografie sollten bei entsprechenden klinischen Hinweisen zurdifferenzialdiagnostischen Abgrenzung von Polyneuropathien durchgefuumlhrt werden Eine Polyneuropathie ist gehaumluftassoziiert mit einem RLS kann aber andererseits auch RLS-aumlhnliche Symptome imitieren (RLS-Mimics) amhaumlufigsten wohl beim Diabetes mellitus Angaben zur Haumlufigkeit in epidemiologischen Studien sind hierzu nichtverfuumlgbar

Laboruntersuchungen

Zum Ausschluss sekundaumlrer RLS-Formen sollten folgende Werte bestimmt werden

Ferritin zur Bestimmung der Eisenspeicher (Eisensubstitution auch bei niedrig normalen Ferritinwertenempfehlenswert Nach klinischer Erfahrung ist ein Wert von mindestens 50 microgl anzustreben)Uraumlmie Nierenretentionswerte (erhoumlht)

Relevante Laboruntersuchungen bei Erkrankungen die haumlufig mit RLS assoziiert sind

Hyperthyreose und Hypothyreose TSH ggf Schilddruumlsenhormone Assoziation Schlafstoumlrungen und TSH(moumlgliche Verschlechterung der Schlafstoumlrung bei Hyperthyreose)Bei klinischem Verdacht auf eine Polyneuropathie sollten entsprechende labordiagnostische Untersuchungendurchgefuumlhrt werden

Polysomnografie

Die Durchfuumlhrung einer Polysomnografie (PSG) kann bei einigen Patienten erforderlich sein (siehe Konsensus derArbeitsgruppe bdquo Motorik und Schlaf der Deutschen Gesellschaft fuumlr Schlafforschung und Schlafmedizin Hornyak et al

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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2001) Dies sind

1 Patienten mit einem bdquoatypischen RLS (z B kein Ansprechen auf dopaminerge Therapie) oder anhaltenderSchlafstoumlrung unter Therapie

2 Patienten mit Tagesmuumldigkeit als Leitsymptom und gering ausgepraumlgter RLS-Symptomatik3 junge Patienten mit einem schweren RLS vor Beginn einer Dauertherapie mit dopaminergen Substanzen oder

Opiaten4 Patienten mit RLS und zusaumltzlichem Verdacht auf schlafbezogene Atmungsstoumlrungen5 Patienten bei denen eine gutachterliche Stellungnahme erfolgen soll (Happe et al 2006)

Die polysomnografische Untersuchung kann die Auspraumlgung der Schlafstoumlrung feststellen und weitereschlafbezogene Erkrankungen ausschlieszligen die Tagesschlaumlfrigkeit verursachen koumlnnen vor allem einSchlafapnoesyndrom oder zahlreiche PLM mit assoziierten Arousal-Reaktionen Eine RLS-spezifische PSG-Befundkonstellation zeigt ein fragmentiertes Schlafprofil mit haumlufigen Stadienwechseln haumlufigen Wachphasenvermehrtem Anteil an Stadium 1 und verlaumlngerter Schlaflatenz

Der Nachweis von PLMS traumlgt zur Unterstuumltzung der Diagnose bei insbesondere wenn ein Bezug zu Arousalsersichtlich wird PLM-assoziierte Arousals und Weckreaktionen fuumlhren haumlufig zur Schlaffragmentierung und koumlnnen fuumlrden nicht erholsamen Schlaf der schwer betroffenen RLS-Patienten verantwortlich sein (Montplaisier et al 1997)PLMS sind aber nicht obligat da ca 20 der RLS-Patienten PLMS-Werte im Normbereich aufweisen PLMS sind nichtspezifisch weil sie auch ohne RLS auftreten koumlnnen

Aktigrafie und Immobilisationstests

Als Alternativen zu dem technisch aufwendigen Verfahren der Polysomnografie kann eine Fuszlig-Aktigrafie durchgefuumlhrtwerden Nachteil dieses Verfahrens ist dass es den Bezug der Beinbewegungen zu den Schlafstadien sowie zuArousals nicht erfasst Eine andere Alternative zur Polysomnografie sind die Immobilisationstests (Erfassung derAuspraumlgung der sensiblen Symptome und PLM-Messung im Wachzustand)

L-Dopa-Test

Das Ansprechen auf L-Dopa wird in der klinischen Praxis gelegentlich zum diagnostischen Nachweis eines RLSverwendet insbesondere wenn eine dopaminerge Therapie bisher nicht erfolgte bzw der initiale Therapieeffekt nichteindeutig eruierbar ist

Eine einmalige Gabe von 100 mg L-Dopa wird nach Einsetzen der Beschwerden verabreicht danach das Ansprechenanhand von Schweregradskalen bestimmt Durch den Test kann bei bisher unbehandelten Patienten in 90  dievermutete Diagnose eines RLS pharmakologisch unterstuumltzt werden (Sensitivitaumlt 88  Spezifitaumlt 100  bei einerVerbesserung um gt 50  auf der Schweregradskala) Eine fehlende Besserung (d h lt 50  Besserung mit L-Dopa)schlieszligt ein RLS jedoch nicht sicher aus

Differenzialdiagnosen

Die haumlufigste und wichtigste Differenzialdiagnose des RLS ist die Polyneuropathie (PNP) Erschwerend kann bei derAbgrenzung sein dass einige Patienten sowohl eine PNP als auch eine eindeutige RLS-Symptomatik aufweisen

Restless-Legs-Syndrome bei Komorbiditaumlten

Fuumlr die taumlgliche Praxis sind folgende Krankheitsbilder und eine Reihe von Medikamenten hervorzuheben die mit einererhoumlhten Inzidenz eines RLS einhergehen ( Tab 63)

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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Eisenmangel Der Zusammenhang zwischen Eisenmangel und dem Auftreten eines RLS ist ausreichend belegt AlsIndikator fuumlr den peripheren Eisenspeicher der proportional dem zerebralen Eisenspeicher ist wird der Ferritinspiegelim Blut verwendet Ferritin ist allerdings ein akute Phase-Protein d h es steigt auch bei Entzuumlndungen an und kannfalsch hohe Werte signalisieren Daher wird haumlufig die Transferrinsaumlttigung als alternativer Parameter vorgeschlagenEine positive Korrelation zwischen dem Liquor-Ferritinspiegel und dem Serum-Ferritinspiegel bei RLS-Patienten undKontrollen konnte gezeigt werden wobei RLS-Patienten insgesamt niedrigere Ferritinspiegel im Liquor aufweisen(Earley et al 2000)

Uraumlmie Fortgeschrittene Nierenerkrankungen insbesondere das Endstadium einer renalen Erkrankung mitDialysepflicht Zunahme des RLS bei steigendem Kreatininwert

Periphere Neuropathien Neuropathien koumlnnen ndash bei einer insgesamt begrenzten Datenlage ndash ebenfalls mit einemRLS-Syndrom verbunden sein Moumlglicherweise besteht auch eine erhoumlhte Komorbiditaumlt von RLS und Neuropathie beiaumlhnlicher klinischer Symptomatik Eine RLS-Symptomatik wurde berichtet bei axonaler Neuropathie bei derkryoglobulinaumlmischen Neuropathie der familiaumlren Amyloid-Neuropathie der Small-Fiber-Neuropathie und derCharcot-Marie-Tooth-Krankheit Typ 2 Einschraumlnkend ist anzufuumlhren dass die Praumlvalenz des RLS bei periphererPolyneuropathie mit Angaben zwischen 52  und 40  stark variiert Eine neuere Studie zeigt dass nur bei dengenetisch bedingten Neuropathie-Formen ein erhoumlhter Prozentsatz von RLS auftritt Erworbene Neuropathienunterscheiden sich hinsichtlich der RLS-Haumlufigkeit nicht von Kontrollen Bei RLS-Patienten mit Small-Fiber-Neuropathie fand sich im Unterschied zu Patienten mit idiopathischem RLS neben einer mechanischen Hyperalgesieauch eine verminderte Empfindung fuumlr Temperatur bei den entsprechenden Testverfahren

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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Neurodegenerative Erkrankungen Parkinson-Krankheit In der Pathophysiologie des RLS wird eine Dysfunktion desdopaminergen Systems angenommen Es wird daher diskutiert inwieweit das RLS und die Parkinson-Krankheitaumltiopathologisch zusammenhaumlngen oder eine Komorbiditaumlt beider Entitaumlten vorliegt RLS ist mit einer Praumlvalenz vonbis zu 10  eine haumlufige Krankheit im Vergleich dazu ist die Parkinson-Krankheit mit einer Praumlvalenz von 01  seltenDie Praumlvalenz des RLS bei Parkinson-Patienten liegt in Studien mit ausreichender methodologischer Qualitaumlt bei etwa5ndash10  und damit im Bereich der Praumlvalenz der allgemeinen Bevoumllkerung (Iranzo et al 2007)

Derzeit liegen keine sicheren Daten vor dass ein Patient mit RLS ein erhoumlhtes Risiko fuumlr die Entwicklung einerParkinson-Krankheit besitzt Moumlglicherweise beguumlnstigt die pulsatile Gabe von L-Dopa bei Parkinson-Patienten miteiner Disposition fuumlr ein RLS das Auftreten einer RLS-Symptomatik Nachvollziehbar ist dass die Symptome des RLSinsbesondere beim Abklingen des Dopaminspiegels (bdquowearing offldquo) auftreten (Peralta et al 2009)

Psychische Erkrankungen Abschlieszligend ist zu betonen dass bei RLS Patienten vermehrt auch Angststoumlrungenundoder Depressionen diagnostiziert werden Ob es sich hierbei um eine Assoziation oder einen kausalenZusammenhang handelt ist derzeit nicht klar

Medikamentoumls induziertes RLS Siehe  Tab 64

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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RLS versus Neuroleptika-induzierte Akathisie

Akathisie bedeutet woumlrtlich bdquoUnmoumlglichkeit sitzen zu bleibenldquo Patienten mit Neuroleptika-induzierter Akathisie leidenmeist nicht an Schlafstoumlrungen Klinisch ist die Akathisie durch eine Kombination aus Bewegungsunruhe ndashinsbesondere der Beine ndash in Verbindung mit innerer Unruhe definiert Letztere differenziert die Neuroleptika-induzierteAkathisie neben anderen Kriterien vom Restless-Legs-Syndrom Betroffene Patienten haben Schwierigkeiten eineruhige Position im Sitzen und im Stehen beizubehalten und muumlssen entweder aufstehen herumgehen staumlndig dasStandbein wechseln oder im Sitzen staumlndig die Beine bewegen (uumlberkreuzen vor-zuruumlckziehen oder auf- undabtreten) oder den Oberkoumlrper im Sitzen nach vorne und hinten schaukeln (bdquobody rockingldquo) Auch repetitiveBewegungen der Haumlnde oder Hecheln koumlnnen vorkommen Im Gegensatz zum RLS bestehen dabei keineMissempfindungen Eine zirkadiane Rhythmik fehlt

TherapieAllgemeine Empfehlungen

Bei der medikamentoumlsen Therapie handelt es sich um eine rein symptomatische Therapie Die Indikation zurTherapie stellt sich aus dem subjektiven Leidensdruck insbesondere dem Ausmaszlig des Bewegungsdrangs und derSchlafstoumlrungen Anamnestisch ist zuvor zu klaumlren ob Substanzen eingenommen werden die ein RLS verstaumlrkenoder ausloumlsen koumlnnen ( Tab 64) diese sind nach Moumlglichkeit abzusetzen Einschraumlnkend muss angemerktwerden dass die meisten in der Tabelle genannten Substanzen auf Einzelfallberichten beruhen und viele davon auchvor 1995 d h vor der Publikation erster einheitlicher Diagnosekriterien fuumlr RLS berichtet wurden Vor allem beiPatienten unter Antidepressiva wird ein Absetzen nur dann empfohlen wenn die Behandlung nicht mehr noumltig oder einzeitlicher Zusammenhang der antidepressiven Therapie mit dem Auftreten oder einer Verschlechterung des RLSgesichert ist

Bei symptomatischem RLS kann die Behandlung einer zugrunde liegenden oder assoziierten Erkrankung zu einerBeschwerdereduktion fuumlhren (z B Eisensubstitution bei Eisenmangel oder bei niedrig normalen FerritinwertenNierentransplantation bei uraumlmischem RLS)

Fuumlr jede Behandlung gilt generell Die Einstellung der Dosis ist fuumlr jeden Patienten individuell zu optimieren InDeutschland sind L-Dopa in Kombination mit Benserazid (Restex und Restex retard) in der Standard- und Retardformsowie die nicht ergolinen Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) und Ropinirol (Adartrel) sowie Rotigotin (Neupro) alsPflaster fuumlr die Indikation RLS zugelassen Daruumlber hinaus liegen placebokontrollierte klinische Studien mit demErgot-Dopaminagonisten Cabergolin vor ( Tab 65) der teilweise noch off-label verabreicht wird wenn Patientenlangjaumlhrig eine gute Wirkung berichten und das Medikament in Abstimmung mit ihrem Arzt nicht absetzen moumlchtenBei unzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika oder Komplikationen koumlnnen Opioide oder Antikonvulsiva ggf inKombinationstherapie versucht werden Fuumlr Opioide liegen kontrollierte Erfahrungen bisher nur mit Oxycodon undTramadol vor Obwohl Opioide in der Praxis bei RLS haumlufig verwendet werden und insbesondere zur Therapie derAugmentation eine Behandlungsalternative zu Dopaminergika darstellen sind nur wenige Daten verfuumlgbar Unter denAntikonvulsiva sind Pregabalin und Gabapentin-Enacarbil (XP13512 ein Prodrug von Gabapentin in retardierter Form)in kontrollierten Studien bisher am besten untersucht ( Tab 65) Gabapentin Enacarbil wurde im April 2011 von derFDA unter dem Handelsnamen Horizant in den USA zugelassen In Deutschland steht diese Substanz nicht zurVerfuumlgung

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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Aus theoretischen Uumlberlegungen und eigenen Erfahrungen koumlnnten Opioide oder Antikonvulsiva bei schmerzhaftemRLS oder bei RLS-Patienten mit begleitender Polyneuropathie besonders geeignet sein Kurz- bis mittellangwirksame Benzodiazepinrezeptoragonisten koumlnnen in Einzelfaumlllen bei Insomnie in Kombinationstherapie kurzzeitigindiziert sein In einer Umstellungsstudie konnte gezeigt werden dass Pramipexol jedoch wirksamer ist alsBenzodiazepine (Shinno et al 2010) Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenen Wirkstoffklassen sindbislang wissenschaftlich nicht untersucht

Spezielle Empfehlungen fuumlr die Behandlung unterschiedlicher Schweregrade

RLS mit intermitti erenden Beschwerden oder leichtes RLS (IRLS lt 15)

Fuumlr diese Gruppe von RLS-Patienten liegen keine extra ausgewiesenen Therapiestudien vor Die bedarfsgerechteTherapie mit L-DopaBenserazid ist jedoch ndash ausschlieszliglich bei entsprechendem Leidensdruck des Patienten ndashmoumlglich Im Gegensatz zu den zugelassenen Dopaminagonisten die nur fuumlr das mittelgradig bis schwer ausgepraumlgte

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RLS (gemessen anhand der IRLS-Skala) zugelassen sind existieren fuumlr L-DopaBenserazid keineZulassungseinschraumlnkungen Die fruumlhen L-Dopa-Studien haben die Patientenpopulation nicht nach Schweregradsondern nach Art der Symptomatik eingeschlossen

Cave

Die Tagesdosis von L-Dopa sollte 200ndash300 mg nicht uumlberschreiten da sonst ein houmlheres Risiko fuumlr Augmentationbesteht (Garcia-Borreguero et al 2007a)

Mitte lgradig bis schwer ausgepraumlgtes RLS (IRLS ge 15)

Fuumlr die Therapie des RLS mit IRLS ge 15 sind die Non-Ergot-Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) Ropinirol (Adartrel)und Rotigotin-Pflaster (Neupro) zugelassen

Die empfohlenen Dosen bei RLS sind deutlich niedriger als bei der Parkinson-Therapie Schon mit geringenDosierungen kann bereits eine Wirksamkeit erzielt werden Deshalb empfiehlt sich immer die Wirksamkeit derniedrigst moumlglichen Dosis abzuwarten und nach dem in der Fachinformation enthaltenen Aufdosierungsschemavorzugehen (z B Therapiebeginn mit 025 mg Ropinirol 0088 mg Pramipexol oder 1 mg24 h Rotigotin) Die klinischeErfahrung zeigt dass bei Patienten mit abendlichen Symptomen auch eine Aufteilung der Dosis mit Einnahme deroralen Medikation um 1800 Uhr und kurz vor dem Zubettgehen sinnvoll und wirksam ist Bei ausgepraumlgtem RLS mitSymptomen tagsuumlber kann aufgrund der kontinuierlichen Wirkstoffabgabe die Pflasterapplikation von Vorteil sein

Therapie mit L-DopaDDCI

In einer aktuell erschienenen Cochrane-Metaanalyse wurden 6 placebokontrollierte und 3 aktiv kontrollierterandomisierte Studien analysiert (Scholz et al 2011b) L-Dopa zeigte in diesen Studien eine Wirksamkeit von ndash134Punkten auf der 11-Punkte-Lickert-Skala (2 Studien) eine Reduktion des PLMS-Index von 263h und eine deutlicheBesserung der Schlafqualitaumlt (standardized mean difference 092) Im Vergleich zu den Dopaminagonisten Cabergolinund Pramipexol war L-Dopa in jeweils einer Vergleichsstudie weniger effektiv (Scholz et al 2011b) Waumlhrend L-Dopanicht aufdosiert werden muss und wenig Nebenwirkungen zeigt besteht eine kuumlrzere Wirkdauer als beiDopaminagonisten sowie ein houmlheres Risiko eine Augmentation zu entwickeln (siehe Augmentation  siehe dort)

Therapie mit Dopaminagonisten

Dosierung

Die empfohlene Initialdosis von Pramipexol (Sifrol) betraumlgt eine halbe Tablette Sifrol 018 mg einmal taumlglich (abends)Bei nicht ausreichender Wirkung kann die Dosis auf eine ganze Tablette Sifrol 018 mg und in Abstaumlnden von 4 Tagenweiter bis auf eine maximale Tagesdosis von 054 mg erhoumlht werden

Die empfohlene Initialdosis von Ropinirol (Adartrel) betraumlgt 025 mg abends Die Dosis wird laut Empfehlung aus denStudien am Tag 3 auf 05 mg ab der 2 Woche auf 1 mg ab der 3 Woche auf 15 mg und ab der 4 Woche auf 2 mggesteigert Um eine optimale Wirkung zu erzielen kann eine weitere Dosiserhoumlhung (z B ab Woche 5 25 mg abWoche 6 3 mg ab Woche 7 4 mg) notwendig werden Dosierungen uumlber 4 mg wurden in den Zulassungsstudien fuumlrRLS nicht untersucht

Die jeweiligen Retardpraumlparate von Pramipexol und Ropinirol sind fuumlr die RLS-Behandlung nicht untersucht und nichtzugelassen und werden von der Leitliniengruppe nicht zur RLS-Therapie empfohlen

Die empfohlene Initialdosis von Rotigotin-Pflaster (Neupro) betraumlgt 1 mg24 h Die Dosis kann woumlchentlich um 1 mg24 h bis auf eine maximale Tagesdosis von 3 mg24 h erhoumlht werden Der Pflasterwechsel erfolgt taumlglich Einehoumlhere Dosis wird nicht empfohlen

Kontrollierte Studien

 Tab 65 gibt eine Uumlbersicht uumlber placebokontrollierte randomisierte Studien mit einer ausreichend groszligen Fallzahlbei denen entweder objektive polysomnografische Parameter erfasst wurden oder die IRLS Anwendung fand Es sindalle kontrollierten Studien aufgefuumlhrt die bis einschlieszliglich 01052011 in PubMed gelistet waren

Die Mehrzahl der Daten fuumlr Ropinirol Pramipexol und Rotigotin stammen aus den Zulassungsstudien der IndustrieNeben den in  Tab 65 aufgezeigten Studien konnten auch in Studien mit einem sog kontrollierten Abbruch derBehandlung (bdquowithdrawal designldquo) die effiziente Behandlung der RLS-Symptome mit Pramipexol und Ropinirolnachgewiesen werden

Die 2011 erschienene nach Richtlinien der Cochrane Collaboration durchgefuumlhrte Metaanalyse der bis 2009 onlineoder in wissenschaftlichen Journalen publizierten randomisierten kontrollierten Studien zeigt die ausreichendeinsgesamt jedoch moderate Wirksamkeit von Dopaminagonisten in der Behandlung des RLS mit einer Reduktion der

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IRLS von ndash57 Punkten (95 KI ndash67 bis ndash47) verglichen mit Placebo einer Reduktion des PLMS-Index um ndash224h(95 KI ndash278 bis ndash169) verglichen mit Placebo sowie einer leichten bis moderaten Besserung der selbst berichtetenSchlafqualitaumlt und der RLS-bezogenen Lebensqualitaumlt versus Placebo (Scholz et al 2011a) Anzumerken ist jedochdass eine groszlige Variabilitaumlt in der Effizienzstaumlrke der einzelnen Studien besteht

Eine anhaltende Wirksamkeit der Therapie wurde in offenen Langzeitstudien fuumlr Ropinirol uumlber 52 Wochen fuumlrPramipexol uumlber 52 Wochen und fuumlr Rotigotin uumlber 2 Jahre (Houmlgl et al 2010) und bis zu 5 Jahre (Oertel et al 2011)beschrieben

Fuumlr den Ergot-Dopaminagonisten Cabergolin liegen ebenfalls kontrollierte Studien mit nachgewiesener Wirksamkeitbei RLS vor Wegen der moumlglichen fibrotischen Nebenwirkungen an Herzklappen besteht derzeit keine Indikation zurTherapie bei RLS weiterhin liegt auch keine Zulassung fuumlr diese Indikation vor Einige Patienten die bereits vor derZulassung der Non-Ergot-Agonisten erfolgreich mit Cabergolin behandelt wurden nehmen das Praumlparat unterregelmaumlszligiger echokardiografischer Kontrolle der Herzklappen weiter ein

Zusammenfassend muss bei der Therapie mit Dopaminagonisten bei RLS betont werden dass eine individuelleTitration und Dosisanpassung und ggf auch zeitliches Splitting der Dosis notwendig sein koumlnnen um eine optimaleBeschwerdelinderung zu erreichen Ein derartig individuell differenziertes Therapieregime bildet sich in denderzeitigen Therapiestudien nicht ab

Eine Kombinationstherapie wird in der Praxis haumlufig durchgefuumlhrt wenn eine Monotherapie mit einer Substanz keineausreichende Wirkung oder Nebenwirkungen zeigt Studien hierzu liegen nicht vor Die haumlufigsten Kombinationenbestehen aus Dopaminagonisten und opiathaltigen Substanzen alternativ werden auch Dopaminagonisten undGabapentin oder Dopaminagonisten und Pregabalin verabreicht Eine konkrete Empfehlung fuumlr eineKombinationsmoumlglichkeit oder Dosis kann hier nicht gegeben werden

Nebenwirkungen

Beim klinischen Einsatz ist neben der Wirkung auf die RLS-Beschwerden auch das Nebenwirkungsprofil zuberuumlcksichtigen und es gilt natuumlrlich auch zu pruumlfen auf welche Datenbasis sich die erhobenen Ergebnisse stuumltzen

Die Nebenwirkungen saumlmtlicher Dopaminagonisten ndash insbesondere in den ersten 4 Wochen der Behandlung ndashumfassen uumlberwiegend Uumlbelkeit Benommenheit und orthostatische Dysregulation Bei manchen Patientenpersistieren diese Nebenwirkungen sodass entweder eine zusaumltzliche Gabe von Domperidon erfolgen sollte oder derDopaminagonist abgesetzt werden muss Eine haumlufige Nebenwirkung der Pflastertherapie sind Hautreaktionen ander Applikationsstelle

Stoumlrungen der Impulskontrolle wie z B Kauf- Spiel- oder Esssucht Libidosteigerung oder Verhaltensveraumlnderungenin diesen Bereichen stellen eine seltene aber ernst zu nehmende Nebenwirkung aller Dopaminagonisten darGegebenenfalls ist der Dopaminagonist abzusetzen

Spezifische Nebenwirkung bei der RLS-Therapie Augmentation

Die Augmentation gilt als wichtigste Komplikation insbesondere dopaminerger Therapien Sie wurde fuumlr L-Dopa aberauch fuumlr Dopaminagonisten beschrieben Neuere Diagnosekriterien wurden 2007 publiziert (Garcia-Borreguero et al2007a) Augmentation bezeichnet einen fruumlheren Beginn der Symptomatik im 24-Stunden-Verlauf ein schnelleresEinsetzen der Beschwerden wenn sich die Patienten in Ruhe befinden undoder ein Ausdehnen der Beschwerden aufandere Koumlrperbereiche unter stabiler Therapie Eine Wiederzunahme der Intensitaumlt der Beschwerden gilt als weiteresSymptom der Augmentation kann aber auch ein Nachlassen der Wirksamkeit der aktuellen Dosierung desverabreichten Medikaments sein (Toleranz) Die fruumlhen Berichte erlauben keinen Vergleich der Haumlufigkeit vonAugmentation unter verschiedenen Substanzen da ihnen sehr unterschiedliche Formen der Erfassung undunterschiedliche Definitionen von Augmentation zugrunde lagen Auch die sehr niedrigen Zahlen die in Studienberichtet wurden die Augmentation nur dann erfassten wenn sie als Nebenwirkung vom Untersucher selbst benanntwurde erlauben keinen Ruumlckschluss auf die wahre Haumlufigkeit Erst seit wenigen Jahren werden Studien durchgefuumlhrtdie die Augmentation nach gaumlngigen Definitionskriterien mit geeigneten Instrumenten und moumlglichst auch prospektiverfassen In einer prospektiven Studie der Europaumlischen RLS-Studiengruppe betrug die Augmentationsrate beiTherapie des RLS mit L-Dopa 60  uumlber 6 Monate wobei die mittlere Dosis mit 311 mgd und die maximale Dosis mit500 mgd sehr hoch waren (Garcia-Borreguero et al 2007b Houmlgl et al 2010)

Neben der L-Dopa-Dosis ist ein niedriger Ferritinwert als hinreichend gesicherter Risikofaktor fuumlr die Entwicklung derAugmentation anzusehen Um die Entwicklung einer Augmentation moumlglichst zu verhindern ist es erforderlich dieDosis des verwendeten Dopaminagonisten so niedrig wie moumlglich zu halten und darauf zu achten dass dieEisenspeicher nicht depletiert sind (Ferritin gt 50 microgl wurde fuumlr die RLS-Therapie empfohlen es gibt aber keineErkenntnis ob zur Verhinderung der Augmentation houmlhere Grenzwerte besser waumlren) Bei relevanter Augmentation isteine Umstellung der Therapie die Methode der Wahl Bei Augmentation unter L-Dopa sollte man aufDopaminagonisten evtl auch in niedrigeren Dosierungen mit Dose Splitting umstellen Unter Pramipexol betrug dieAugmentationsrate in einer placebokontrollierten Studie waumlhrend einer 6-monatigen Behandlung 32  (Houmlgl et al

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2011) unter einer bis zu 5-jaumlhrigen Behandlung mit Rotigotin 3 mg betrug die Augmentation 5  (Oertel et al 2011)(unter den jeweils zugelassenen Dosierungen)

Bei Augmentation unter Dopaminagonisten sollte man auf Opiate Gabapentin oder Pregabalin umstellen DieTherapie mit Opiaten Gabapentin sowie Pregabalin ist in Deutschland nicht zugelassen wenn sie auch oft eine gutetherapeutische Option darstellt und haumlufig angewandt wird Studien hierzu sind noch nicht verfuumlgbar

Therapie mit nicht dopaminergen Substanzen

Nicht dopaminerge Substanzen sind in Deutschland fuumlr die RLS-Therapie bisher nicht zugelassen Beiunzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika koumlnnen Opioide angewandt werden Kontrollierte Erfahrungen ineiner einzigen Studie mit wenigen Patienten liegen bisher nur mit Oxycodon vor (Walters et al 1993)

Alternativ koumlnnen Gabapentin (bis 1800 mg) oder Pregabalin (bis 450 mg) (Allen et al 2010 Garcia-Borreguero et al2010) verabreicht werden

Kurz wirksame Benzodiazepine oder strukturverwandte Substanzen koumlnnen in Einzelfaumlllen in einerKombinationstherapie indiziert sein wenn unter dopaminerger Therapie vermehrte naumlchtliche Wachphasen oderEinschlafstoumlrungen auftreten Diese oder andere Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenenWirkstoffklassen sind bislang wissenschaftlich nicht untersucht

Die Wirksamkeit einer i v Gabe von 1000 mg Eisensucrose (aufgeteilt in 5 Einzeldosen agrave 200 mg in Woche 1ndash3)wurde erstmalig in einer placebokontrollierten Studie bei RLS-Patienten mit einem Ferritinwert lt 45 μgl untersucht 11Wochen nach Behandlungsbeginn konnte jedoch trotz Erhoumlhung des Ferritinwertes im Mittel von 201 auf 1184 μglkein statistisch signifikanter Effekt gezeigt werden Eine IRLS-Verbesserung um ge 50  hatten jedoch 65  der mitEisen behandelten Patienten gegenuumlber 35  in der Placebogruppe (Grote et al 2009)

Eine weitere Studie bestaumltigt die Wirksamkeit von oraler Eisensubstitution bei RLS mit Ferritinwerten von lt 45 μglEine Eisensubstitutionsbehandlung bei RLS-Patienten mit houmlheren Ferritinwerten ist nicht systematisch untersuchtund scheint zu keiner relevanten Wirkung zu fuumlhren

Anmerkungen fuumlr Oumlsterreich

In Oumlsterreich sind L-Dopa Pramipexol und Rotigotin spezifisch fuumlr die Behandlung des RLS zugelassen L-Dopa(Restex Tabletten und Retardkapseln) wurde als erstes Medikament zugelassen zur Therapie des idiopathischen unddes symptomatischen RLS bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wobei die Tagesdosis von L-Dopa 200ndash300 mgplus 50ndash75 mg Benserazidanteil nicht uumlberschreiten sollte Pramipexol (Sifrol Tabletten) sowie Rotigotin (Neuprotransdermales Pflaster) wurden aufgrund der zugrunde liegenden Studien zur Behandlung des mittelschweren bisschweren RLS zugelassen wobei die zugelassene Tageshoumlchstdosis bei Pramipexol 054 mg betraumlgt BeimRotigotin Pflaster beinhaltet die Zulassung Dosierungen von 1ndash3 mg pro 24 Stunden wobei die 1-mg-Dosierung nurbeim RLS und nicht bei der Parkinson-Krankheit zugelassen ist Ropinirol (Requip) ist frei verschreibbar understattungsfaumlhig der Einsatz beim RLS ist jedoch off-label Adartrel steht in Oumlsterreich nicht zur VerfuumlgungRetardformen von Pramipexol und Ropinirol sowie andere ergoline Dopaminagonisten sind erhaumlltlich jedoch nichtzugelassen fuumlr die Therapie des RLS

Anmerkungen fuumlr die Schweiz

In der Schweiz sind fuumlr die Behandlung des RLS Madopar Madopar DR (ein Kombinationspraumlparat aus Standard- undSlow-Release-Madopar) Madopar LIQ Sifrol und Adartrel offiziell kassenzulaumlssig Das Neupro Pflaster istkassenzulaumlssig bei mittelschweren und schweren Formen wobei der Therapieeffekt mindestens alle 6 Monateuumlberpruumlft werden muss Die Retardformen Sifrol-ER bzw Requip-Modutab oder weitere DopaminagonistenAntiepileptika oder Opiate sind fuumlr die Therapie des RLS nicht zugelassen

Therapieempfehlung Bei den L-Dopa-Praumlparaten sollte bei leichten (nur abendlichen Beschwerden) oderintermittierenden RLS-Formen die DR-Form wegen ihrer laumlngeren Halbwertsdauer bevorzugt werden wobei die Dosis250 mg pro Tag nicht uumlberschreiten sollte Die Dopaminagonisten sollen wegen den relativ haumlufigen Nebenwirkungensehr langsam aufdosiert werden mit dem Ziel die kleinste wirksame Dosis zu finden Als Antiemetikum gegenUumlbelkeit und Erbrechen soll ausschlieszliglich Domperidon (Motilium) eingesetzt werden die empfohlene Dosierungbetraumlgt 3 times 10 mg

Vor Beginn einer rein medikamentoumlsen Therapie sollte der Patient nicht nur uumlber allfaumlllige Nebenwirkungen aufgeklaumlrtwerden sondern auch daruumlber dass der Einsatz des Medikaments nach heutigem Wissensstand denKrankheitsprozess nicht aufhaumllt Viele Patienten profitieren auch vom Kontakt mit den lokalen Patientenvereinigungen

Versorgungskoordination

Die Versorgungskoordination wurde beim Restless-Legs-Syndrom bisher nicht untersucht

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Selbsthilfegruppen

Deutsche RLS-Vereinigung e V wwwrestless-legsorgSchweizer RLS-Vereinigung wwwrestless-legschOumlsterreichische RLS-Vereinigung wwwrestless-legsat

Redaktionskomitee

PD Dr Heike Beneš (DGSM BDVN IRLSG DGNP) Niedergelassene Neurologin und Schlafmedizinerin Institut fuumlrSchlafmedizin bdquoSomnibeneldquo SchwerinDr Heiner Buschmann Vertreter der Allgemeinmediziner Uumlbach-PalenbergProf Dr Magdolna Hornyak (DGPPN DGSM DGSS) Interdisziplinaumlres Schmerzzentrum UniversitaumltsklinikumFreiburgProf Dr Dr h c Wolfgang H Oertel (Praumlsident der DGN) Vertreter der Neurologischen Universitaumltskliniken Vertreterzur Abstimmung mit dem DGN-Vorstand Neurologische Klinik Universitaumlt MarburgProf Dr Karin Stiasny-Kolster (DGN DGSM) Vertreterin der niedergelassenen Neurologen und SomnologenSomnomar Institut fuumlr Medizinische Forschung und SchlafmedizinProf Dr Claudia Trenkwalder (DGN DGSM WASM MDS) Vertreterin der Fachkliniken und stationaumlren SomnologieParacelsus-Elena-Klinik Kassel und Universitaumlt GoumlttingenProf Dr Juliane Winkelmann (DGN) Vertreterin der Neurologie an Universitaumlten Technische Universitaumlt MuumlnchenKlinikum rechts der Isar

Fuumlr Oumlsterreich Prof Dr Birgit Houmlgl (DGSM OumlGN OumlGSMASRA) Univ-Klinik fuumlr Neurologie Medizinische Universitaumlt Innsbruck

Fuumlr die Schweiz Prof Dr Johannes Mathis (Praumlsident der SGSSC) Neurologische Klinik Universitaumlt Bern

Federfuumlhrend Prof Dr Claudia Trenkwalder Paracelsus-Elena-Klinik Klinikstraszlige 16 34128 KasselE-Mail ctrenkwaldergmxde

Entw icklungsstufe der Leitl inie S1

Finanzierung der Leitlinie

Die einzelnen Mitglieder haben unentgeltlich die Arbeit an der Leitlinie durchfuumlhrt die Koordination undSekretariatsarbeiten wurden von Frau Sabine Panier durch-gefuumlhrt und werden der DGN in Rechnung gestellt

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitl iniengruppe Beteiligung von Interessensgruppen

s Redaktionskomitee

Recherche und Auswahl der wissenschaftl ichen Belege

Die Recherche der wissenschaftlichen Belege wurde von den einzelnen Mitgliedern der Leitliniengruppe uumlber diePubMed und uumlber deutsche verfuumlgbare Publikationen durchgefuumlhrt

Verfahren zur Konsensusfindung

Eine erste Abstimmung uumlber die Vorgehensweise erfolgte per Email an alle Beteiligten mit der Frage nach einerTelefonkonferenz Diese wurde am 23022011 mit fast allen Beteiligten durchgefuumlhrt Waumlhrend der Telefonkonferenzwurden die Vorgehensweisen Abstimmungsmodus und die Art der Literaturrecherche bestimmt Es wurde festgelegtwelches Mitglied jeweils fuumlr die einzelnen Paragraphen federfuumlhrend verantwortlich ist und bis wann die einzelnenAbschnitte in einer ersten Fassung vorliegen mussten Man einigte sich darauf dass bis Mitte April eine ersteGesamtfassung vorliegen sollte die dann per E-Mail an alle verschickt wird und kommentiert werden kann DieLiteraturrecherche sollte in PubMed und deutschsprachigen Zeitschriften erfolgen insbesondere sollte der inzwischenvorliegende Cochrane Review zu RLS und Dopaminagonisten mit herangezogen werden Nach Erstellung einesersten Entwurfes erfolgte vor allem eine Abgleichung der einzelnen Paragraphen die uumlberwiegend von ClaudiaTrenkwalder und Karin Stiasny-Kolster erfolgte Mehrfache E-Mail-basierte Korrekturen saumlmtlicher Mitglieder derExpertengruppe fuumlhrten zu einer finalen Fassung die auch dem Vorstand der DGPPN und der DGN-LL Kommissionzugefuumlhrt wurde Nach den Kommentaren der DGN-LL Kommission erfolgte die Erstellung einer finalen Version diean alle Experten wieder verteilt wurde

Literatur

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Oertel WH Benes H Garcia-Borreguero D et al Rotigotine transdermal patch in moderate to severe idiopathicrestless legs syndrome a randomized placebo-controlled polysomnographic study Sleep Med 2010 11 848ndash856Oertel W Trenkwalder C Benes H et al SP710 Study Group Long-term safety and efficacy of rotigotinetransdermal patch for moderate-to-severe idiopathic restless legs syndrome a 5-year open-label extension studyLancet Neurol 2011 10 710ndash720Partinen M Hirvonen K Jama L et al Efficacy and safety of pramipexole in idiopathic restless legs syndrome apolysomnographic dose-finding study ndash the PRELUDE study Sleep Med 2006 7 407ndash417Peralta CM Frauscher B Seppi K et al Restless legs syndrome in Parkinsons disease Mov Disord 2009 242076ndash2080Piechietti DL Allen RP Walters AS et al Restless legs syndrome prevalence and impact in children andadolescents ndash The Peds REST Study Pediatrics 2007 120 253ndash267Scholz H Trenkwalder C Kohnen R et al Dopamine agonists for restless legs syndrome Cochrane DatabaseSyst Rev 2011a 3 CD006009REM sleep behavior disorder In The International Classification of Sleep Disorders 2nd ed Westchester ILAmerican Academy of Sleep Medicine 2005 148ndash152Scholz H Trenkwalder C Kohnen R et al Levodopa for restless legs syndrome Cochrane Database Syst Rev2011b 2 CD005504Shinno H Oka Y Otsuki M et al Proposed dose equivalence between clonazepam and pramipexole in patientswith restless legs syndrome Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2010 34 522ndash526Stiasny-Kolster K Benes H Peglau I et al Effective cabergoline treatment in idiopathic restless legs syndrome(RLS) Neurology 2004a 63 2272ndash2279Stiasny-Kolster K Kohnen R Schollmayer E et al Patch application of the dopamine agonist rotigotine to patientswith moderate to advanced stages of restless legs syndrome a double-blind placebo-controlled pilot study MovDisord 2004b191432-1438Trenkwalder C Benes H Grote L et al Cabergoline compared to levodopa in the treatment of patients with severerestless legs syndrome Results from a multi-center randomized active controlled trial Mov Disord 2007 22696ndash703Trenkwalder C Benes H Poewe W et al Efficacy of rotigotine for treatment of moderate-to-severe restless legssyndrome a randomised double-blind placebo-controlled trial Lancet Neurol 2008a 7 595ndash604Trenkwalder C Garcia-Borreguero D Montagna P et al Ropinirole in the treatment of restless legs syndromeResults from the TREAT RLS 1 study a 12 week randomised placebo controlled study in 10 European countriesJ Neurol Neurosurg Psychiatry 2004a 75 92ndash97Trenkwalder C Hening WA Montagna P et al Treatment of restless legs syndrome an evidence-based reviewand implications for clinical practice Mov Disord 2008b 23 2267ndash2302Trenkwalder C Hundemer HP Lledo A et al Efficacy of pergolide in treatment of restless legs syndrome ndash ThePearls Study Neurology 2004b 62 1391ndash1397Trenkwalder C Stiasny K Pollmaumlcher T et al L-dopa therapy of uremic and idiopathic restless legs syndrome Adouble-blind crossover trial Sleep 1995 18 681ndash688Walters AS Ondo WG Dreykluft T et al Ropinirole is effective in the treatment of restless legs syndrome TREATRLS 2 a 12-week double-blind randomized parallel-group placebo-controlled study Mov Disord 2004 191414ndash1423Walters AS Ondo WG Kushida CA Becker PM et al XP045 Study Group Gabapentin enacarbil in restless legssyndrome a phase 2b 2-week randomized double-blind placebo-controlled trial Clin Neuropharmacol 200932 311ndash320Walters AS Rye DB Review of the relationship of restless legs syndrome and periodic limb movements in sleepto hypertension heart disease and stroke Sleep 2009 32 589ndash597Walters AS Wagner ML Hening WA et al Successful treatment of the idiopathic restless legs syndrome in arandomized double-blind trial of oxycodone versus placebo Sleep 1993 16 327ndash332Wetter TC Stiasny K Winkelmann J et al A randomized controlled study of pergolide in patients with restless legssyndrome Neurology 1999 52 944ndash950Winkelmann J Schormair B Lichtner P et al Genome-wide association study of restless legs syndrome identifiescommon variants in three genomic regions Nat Genet 2007 8 1000ndash006Winkelman JW Sethi D Kushida CA et al Efficacy and safety of pramipexole in restless legs syndromeNeurology 2006 67 1034ndash1039

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copy Deutsche Gesellschaft fuumlr Neurologie

Aus Hans-Christoph Diener Christian Weimar (Hrsg)Leitl inien fuumlr Diagnostik und Therapie in der NeurologieHerausgegeben von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft fuumlrNeurologieThieme Verlag Stuttgart September 2012

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Page 2: Restless-Legs-Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement … · 2016-04-28 · 1. einen Bewegungsdrang der Beine, meist assoziiert mit sensiblen Störungen unterschiedlicher Qualität

1 einen Bewegungsdrang der Beine meist assoziiert mit sensiblen Stoumlrungen unterschiedlicher Qualitaumlt oderSchmerzen

2 der ausschlieszliglich in Ruhe und Entspannung auftritt und3 durch Bewegung gebessert wird oder sistiert4 Eine zirkadiane Rhythmik mit Uumlberwiegen der Symptome am Abend und in der Nacht ist Teil der Erkrankung

RLS ist assoziiert mit den folgenden neurologischen internistischen oder psychiatrischen Erkrankungen obwohlsystematische epidemiologische Studien zur Haumlufigkeit meist fehlen und unklar ist ob das RLS eine Folge istoder ursaumlchlich mit diesen Erkrankungen einhergeht

Polyneuropathien spinale Erkrankungen Multiple Sklerose SCA3 Parkinson-SyndromeEisenmangel mit oder ohne Anaumlmie Uraumlmie Schwangerschaft Diabetes Zoumlliakie rheumatische Arthritisentzuumlndliche DarmerkrankungenDepression und Angsterkrankungen

Polysomnografische oder aktimetrische Untersuchungen mit Nachweis von Periodic Leg Movements im Schlaf(PLMS) und im Wachzustand (PLMW) sowie eines gestoumlrten Schlafprofils unterstuumltzen die DiagnoseEinige Medikamente insbesondere typische Neuroleptika und bestimmte Antidepressiva koumlnnen RLS-Symptome induzieren oder verstaumlrkenTherapie der ersten Wahl und zugelassen in DeutschlandOumlsterreichSchweiz ist die Behandlung mitdopaminergen Substanzen In Deutschland sind bislang die Praumlparate Restex (Wirkstoff LevodopaBenserazid)Adartrel (Ropirinol) Sifrol (Pramipexol) und Neupro (Rotigotin) fuumlr die Indikation RLS zugelassen KontrollierteStudien haben die Wirksamkeit der Dopaminagonisten Ropinirol Pramipexol und Rotigotin-Pflaster anausreichend groszligen Patientenpopulationen weltweit gezeigtIn der Regel ist eine niedrige Tagesdosis von Dopaminagonisten ausreichendNicht zugelassene Substanzen in Deutschland zur RLS-Therapie Gabapentin Pregabalin Opiate KontrollierteStudien zur Therapie des RLS mit Gabapentin Gabapentin-Enacarbil und Pregabalin zeigten zwar anausreichend groszligen Kollektiven Wirksamkeit bei RLS sind jedoch in Deutschland zur RLS-Therapie nichtzugelassen Seit April 2011 ist Gabapentin-Enacarbil in den USA zur Therapie des mittelschweren und schwerenRLS zugelassen Diese Substanz ist derzeit in Deutschland nicht erhaumlltlichAugmentation ist die wichtigste zu beachtende Nebenwirkung der dopaminergen Therapie bei RLS und tritt vorallem unter L-Dopa-Therapie aber auch bei der Behandlung mit Dopaminagonisten auf Augmentation bedeutetunter anderem ein im Tagesverlauf fruumlheres Auftreten der RLS-Symptome eine Zunahme der Intensitaumlt der RLS-Symptome tagsuumlber undoder eine Ausweitung der RLS-Symptome auf z B die Arme bei abendlicher Einnahmevon L-Dopa oder Dopaminagonisten Augmentation ist eine ernst zu nehmende Nebenwirkung die meist zu einerAumlnderung in der Dosierung bzw Verteilung oder zum Absetzen des Medikamentes fuumlhren sollte Eine prospektivekontrollierte Studie uumlber 6 Monate zeigte unter Pramipexol die Entwicklung einer Augmentation bei 92 der RLSPatienten (Houmlgl et al 2011) In einer retrospektiven Analyse einer offenen Studie mit Rotigotin uumlber 2 Jahre zeigtesich eine Augmentation bei 24 (Houmlgl et al 2010) Die Augmentationsraten sind jedoch wegen vollkommenunterschiedlicher Studiendesigns Zeitdauer und Methoden nicht vergleichbarBei einigen RLS-Patienten wurde ein Suchtverhalten unter Dopaminergika (Esssucht VerschwendungssuchtLibidosteigerung Spielsucht etc) beschrieben ndash eine Nebenwirkung die vor Behandlungsbeginn angesprochenwerden sollte weil der Patient oder seine Umgebung den Zusammenhang mit der Dopamin-Medikation nichteinfach erkennen kann

Definition und Klassifikation

Begriffs definition

Das Restless-Legs-Syndrom (RLS) zaumlhlt mit einer altersabhaumlngigen Praumlvalenz von3ndash10  der kaukasischen Bevoumllkerung zu den haumlufigsten neurologischen Erkrankungen (Berger u Kurth 2007) DerSchweregrad kann sehr unterschiedlich ausgepraumlgt sein Das RLS ist charakterisiert durch einen erheblichenBewegungsdrang der Beine seltener auch der Arme der ausschlieszliglich in Ruhesituationen auftritt durch Bewegunggebessert oder beseitigt wird und abends bzw nachts besonders ausgepraumlgt ist Unter Bewegungsdrang wird einunangenehmes bis qualvolles Unruhe- Spannungs- oderund Druckgefuumlhl der Beine verstanden (meist in der Tiefelokalisiert) das den Betroffenen zur Bewegung noumltigt um Linderung zu erfahren Ist eine Linderung durch Bewegungnicht moumlglich werden Bewegungsdrang und Missempfindungen immer unertraumlglicher undoder schmerzhafter bisdie Betroffenen diese nicht aushalten koumlnnen und sich besonders in laumlnger erzwungenen Ruhesituationen (z B beider Dialyse im Theater bei Busreisen etc) bewegen oder umhergehen muumlssen Bei der Mehrzahl der RLS-Patienten(88  in der REST-Studie Hening et al 2004 Allen et al 2005) ist der Bewegungsdrang der Beine (und ggf Arme)verbunden mit unterschiedlichen unangenehmen Empfindungen tief im Inneren der Beine so werden Paraumlsthesienwie Kribbeln Ziehen Stechen bis hin zu krampfartigen Beschwerden und Schmerzen geklagt Oft haben die PatientenProbleme diese Missempfindungen zu beschreiben Diese sensorischen Erscheinungen muumlssen nicht zwingendvorhanden sein wenn sie aber beschrieben werden muumlssen sie mit dem Bewegungsdrang assoziiert sein Bei ca80  der RLS-Patienten lassen sich polysomnografisch oder aktimetrisch eine erhoumlhte Anzahl von periodischenBeinbewegungen (Periodic Limb Movement PLM) im Schlaf (PLMS s u) und im Wachzustand (PLMW) nachweisen

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Schwer betroffene RLS- Patienten vermeiden deshalb grundsaumltzlich Situationen die ein langes Stillsitzen erfordernBesonders unangenehme Situationen koumlnnen fuumlr RLS-Patienten Theaterbesuche lange Bus- oder FlugreisenVersammlungen oder Sitzungen sein bei sehr ausgepraumlgten Symptomen wird ruhiges Sitzen Liegen oder Schlafenfast unmoumlglich

Insgesamt werden die Belastungen durch das RLS von Betroffenen nicht nur durch den Bewegungsdrang und dieParaumlsthesien der Beine (und ggf Arme) sondern auch durch die Folgeerscheinungen wie Schlafstoumlrungen fehlendeEntspannungsmoumlglichkeiten und Leistungsinsuffizienz am Tage erlebt Bei Patienten mit RLS wurden vermehrtschwerwiegende Funktionsstoumlrungen mit erhoumlhtem Unfallrisiko im Haushalt oder Verkehr sowie Einbuszligen derArbeitsproduktivitaumlt oder Verlust des Arbeitsplatzes bei einer erheblich eingeschraumlnkten Lebensqualitaumlt beschrieben(Berger u Kurth 2007)

Ein RLS kann bereits bei Kindern und Jugendlichen auftreten (Picchietti et al 2007) wobei die RLS-Symptomatik indieser Altersgruppe auch als bdquoHyperaktivitaumltssyndromldquo oder bdquoWachstumsschmerzenldquo verkannt werden kann

Klassifikation

Siehe Diagnosekriterien

Aspekte die diese Leitl inie nicht behandelt

Diese Leitlinie behandelt keine ursaumlchlichen und pathophysiologischen Aspekte ebenso keine tierexperimentellenStudien zu RLS Die Pathophysiologie wird nur einfuumlhrend am Rande genannt

Pathophysiologie

Die Pathophysiologie des RLS ist bisher noch unbekannt jedoch haben neurophysiologische zirkadianepharmakologische und bildgebende Studien zum Verstaumlndnis der Erkrankung beigetragen

Aufgrund der guten therapeutischen Wirksamkeit von dopaminergen und opioidergen Substanzen geht man von einerBeteiligung der entsprechenden Neurotransmittersysteme aus Beim idiopathischen RLS wurden bisher keinestrukturellen Veraumlnderungen des zentralen Nervensystems beschrieben In bildgebenden Untersuchungen mittelsSPECT sowie PET-Technik fanden sich vereinzelt grenzwertig erniedrigte dopaminerge striatale Rezeptorbindungendie auf eine Funktionsstoumlrung im striatalen dopaminergen System hinweisen sich aber teilweise widersprechenSonografische laborchemische und einzelne neuropathologische Untersuchungen sind auch mit einem vermindertenEisenspeicher im Gehirn von RLS-Patienten vereinbar Neurophysiologische Befunde sprechen fuumlr eine Disinhibitionbzw SensibilisierungUumlbererregbarkeit spinaler Bahnen mit Beteiligung des nozizeptiven Systems und periphererNerven Untersuchungen der mechanischen Schmerzschwelle konnten bei RLS-Patienten eine ausgepraumlgte Pinprick-Hyperalgesie nachweisen

Uumlber 50  der Patienten mit einem idiopathischen RLS haben eine positive Familienanamnese Beim RLS handelt essich um eine komplexe genetische Erkrankung Im Rahmen von genomweiten Assoziationsstudien sind genetischeRisikovarianten in 6 genomischen Regionen identifiziert worden in denen die Gene MEIS1 BTBD9 SCOR1MAP2K4PTPRD und TOX3 annotiert sind (Winkelmann et al 2007) MEIS 1 und SCOR1 haben eine wichtige Funktion in derembryonalen Entwicklung des zentralen Nervensystems die Rolle dieser Gene im Zusammenhang mit dem RLS istnoch nicht bekannt

Kardiovaskulaumlre Risiken Mehrere epidemiologische und auch polysomnografische Studien zeigten eine Assoziationdes RLS und der PLMS zu Hypertonie und kardiovaskulaumlren Ereignissen(Walters u Rye 2009) Die Assoziation zurarteriellen Hypertonie ist jedoch inkonsistent und kardiovaskulaumlre Erkrankungen werden in den jeweiligenepidemiologischen Studien oft nicht naumlher bezeichnet sodass man derzeit keinen eindeutigen Ruumlckschluss aufgemeinsame oder uumlberlappende pathologische Mechanismen ziehen kann

Diagnostik

Einen Uumlberblick uumlber das diagnostische Procedere gibt das Flussdiagramm in  Abb 61

Abb 61 Flussdiagramm zum diagnostischen Procedere bei RLS

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Diagnosekriterien

Das RLS ist eine klinische Diagnose die vorwiegend auf den subjektiven Aussagen des Patienten beruht Basis derDiagnostik ist eine ausfuumlhrliche und gezielte AnamneseObwohl klar definierte essenzielle Diagnosekriterien ( Tab 61) vorliegen gibt es noch immer Probleme in derAnwendung dieser Kriterien Gruumlnde dafuumlr sind

1 Die Symptome sind in erster Linie subjektiv beruhen fast ausschlieszliglich auf Patientenangaben wobeiPatienten Schwierigkeiten haben die unangenehmen Empfindungen die mit dem Bewegungsdrangeinhergehen angemessen zu beschreiben Dieser Bewegungsdrang ist mit kaum einer anderen laumlstigen oderunangenehmen Stoumlrung vergleichbar somit fehlen den Patienten meist auch beschreibende Analogien EinCharakteristikum des Bewegungsdranges ist zudem dass die Patienten ihre Beschwerden nicht alsSymptome einer Erkrankung wahrnehmen Seitens ihrer Umwelt wird der Bewegungsdrang manchmal alsindividuelle Besonderheit (wie z B auch Uumlbergewicht oder allgemeine Nervositaumlt) denn als Symptom einer fuumlrdie Betroffenen belastenden Erkrankung mit Einschraumlnkung der Lebensqualitaumlt eingeschaumltzt Walters hat dieSituation von RLS-Patienten treffend als bdquonightwalkers beschrieben Die Patienten erleiden ihre Symptomeweitgehend unbemerkt von ihrem sozialen Umfeld Nicht uumlber das RLS informierte Patienten beschreiben imaumlrztlichen Gespraumlch eher Folgen des Bewegungsdrangs in erster Linie Schlafstoumlrungen

2 Paraumlsthesien werden gelegentlich gleichwertig oder sogar als bedeutender eingeschaumltzt als derBewegungsdrang Muskelkraumlmpfe oder Schmerzen in den Beinen sind haumlufig Anlass fuumlr Fehlinterpretationenim Sinne eines RLS insbesondere wenn sie in Ruhe oder nachts auftreten Hening hat dafuumlr den Begriff bdquoRLSmimics eingefuumlhrt

3 Weiterfuumlhrende haumlufige Symptome oder auch Konsequenzen obiger Symptome koumlnnen die Folgenden seinSchlafstoumlrungen psychische Symptome (Depression Angst) Tagesmuumldigkeit und -schlaumlfrigkeit

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Diese kurze Darstellung von Problemen bei der Identifizierung von RLS-Symptomen und deren Abgrenzung gegenDifferenzialdiagnosen praumlzisiert die diagnostische Aufgabe beim RLS Es geht darum sowohl ein Uumlberdiagnostizieren(bdquofalsch positiveldquo Diagnosen) wie auch ein Unterdiagnostizieren (bdquofalsch negativeldquo Diagnosen) zu vermeiden

Unterstuumltzende Kriterien beinhalten

ein Ansprechen auf dopaminerge Behandlung mit Linderung des Bewegungsdranges und derMissempfindungen (der L-Dopa-Test wird mit 100 mg durchgefuumlhrt)eine positive Familienanamnese undperiodische Beinbewegungen (PLM) im Schlaf (PLMS) und im Wachen (PLMW) (Definition s u)

Der wichtigste Unterschied zu den essenziellen Kriterien ist dass die unterstuumltzenden Kriterien nicht zwingend beijedem RLS-Patienten auftreten muumlssen Eine positive Familienanamnese wurde fuumlr bis zu 2 Drittel der Betroffenenberichtet

Zur Evaluierung eines Ansprechens auf dopaminerge Behandlung wurde der L-Dopa-Test eingefuumlhrt der eine hoheSensitivitaumlt (80ndash88 ) und eine 100ige Spezifitaumlt zeigt Nahezu alle RLS-Patienten zeigen einen zumindest initialpositiven therapeutischen Effekt nach Gabe von L-Dopa oder niedrigen Dosen von Dopaminagonisten Der initialeEffekt bleibt jedoch nicht immer konstant

Zusaumltzliche Kriterien (bdquoassociated featuresldquo) wie ein unauffauml lliger neurologischer Befund ein bisher nicht eindeutigcharakterisierter klinischer Verlauf (keine Studien verfuumlgbar) und Schlafs toumlrungen koumlnnen die Diagnose erhaumlrten DerVerlauf der Erkrankung kann erheblich variieren Der durchschnittliche Beginn der Beschwerden wird bei Patienten mitfamiliaumlrem RLS vor dem 30 Lebensjahr angegeben die Beschwerden koumlnnen schon in der Kindheit oder imJugendalter beginnen Das RLS verlaumluft in der Regel chronisch-progredient kann jedoch (besonders zu Beginn derErkrankung) nur mild ausgepraumlgt und von wochen- bis monatelangen weitgehend symptomfreien Intervallenunterbrochen sein Meist werden die Patienten zwischen dem 50 und 60 Lebensjahr therapiebeduumlrftig

Zur Durchfuumlhrung einer polysomnografischen Diagnostik  siehe dort

Periodic Limb Movements (PLM)

Bei einer Schlafableitung (Polysomnografie) koumlnnen periodische Bewegungen der Beine im Schlaf (PLMS) oder imWachen (PLMW) auch ohne die typische RLS-Symptomatik (insbesondere Bewegungsdrang) registriert werden (zur

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Uumlbersicht siehe Hornyak et al 2006) Sie stellen ein zwar sehr haumlufig mit der RLS-Symptomatik assoziiertes jedochunspezifisches Phaumlnomen dar

Inwieweit PLM eine pathogenetische Bedeutung beim RLS haben bzw auf einen gemeinsamen aumltiologischenZusammenhang hindeuten ist bislang noch ungeklaumlrt PLMS ohne klinisches RLS (oder ohne eine andereErkrankung als Ursache fuumlr die periodischen Beinbewegungen wie z B obstruktive Schlafapnoe) werden mitgleichzeitig bestehenden Schlafstoumlrungen undoder Tagesmuumldigkeit in der International Classification of SleepDisorders (ICSD-2 2005) als eigenstaumlndiges Syndrom bdquoPeriodic Limb Movement Disorderldquo (PLMD) definiert Es gibtHinweise dafuumlr dass PLMD (ohne die typischen sensorischen Symptome eines RLS) moumlglicherweise eine Vorstufeeines RLS darstellen bzw ein Endophaumlnotyp eines RLS-Genotyps sind Da insbesondere keine relevanten neuenTherapiestudien zur isolierten PLMD publiziert wurden wird hier nur kurz auf die neuen Definitionskriterieneingegangen ( Tab 62)

Waumlhrend die Haumlufigkeit von PLM mit dem Alter zunimmt und bei ca 30  der uumlber 50-Jaumlhrigen beobachtet werdenkann wird die diagnostische Bedeutung bzw klinische Relevanz und gegebenenfalls vorhandeneTherapiebeduumlrftigkeit dieser Phaumlnomene ausschlieszliglich durch die klinischen Beschwerden bestimmt Dabei koumlnnenbetroffene Patienten uumlber unterschiedlich stark ausgepraumlgte Schlafstoumlrungen bzw Tagesschlaumlfrigkeit klagenzwischen der Anzahl der PLMS und dem Auftreten klinisch relevanter Schlafstoumlrungen scheint allerdings keine direkteKorrelation zu bestehen Dem Auftreten von PLMS ohne weitere klinische Beschwerden wird keine pathologischeWertigkeit zugeschrieben PLM in den Wachphasen (PLMW) sind bisher nur bei RLS-Patienten beschrieben wordenob sie diagnosespezifisch sind ist fraglich Es existieren keine Normwerte fuumlr PLM PLMS oder PLMW fuumlrverschiedene Altersgruppen In verschiedenen Studien werden Werte eines PLMI (Periodic Limb Movement Index) vonbis zu 5h als normal angegeben derzeit werden jedoch Werte von uumlber 10h als pathologisch angesehen und alsEinschlusskriterien fuumlr Studien verwendet Ein erhoumlhter PLMS-Index wurde bei einer Reihe von internistischen undschlafmedizinischen Erkrankungen mit zunehmendem Alter und als Nebenwirkung von Medikamenten z B(serotonergen) Antidepressiva beschrieben PLMS wurden zudem mit erhoumlhter Herzfrequenzvariabilitaumlt undnaumlchtlicher Blutdruckerhoumlhung in Zusammenhang gebracht Bei Dialyse-Patienten ist eine PLMD mit erhoumlhterMortalitaumlt assoziiert

Klinische Untersuchung

Der neurologische Befund ist beim idiopathischen RLS in der Regel unauffaumlllig Im Hinblick auf die sekundaumlren RLS-Formen bzw aus differenzialdiagnostischen Uumlberlegungen sollte sorgfaumlltig nach einer Polyneuropathie und nachRadikulopathien gesucht werden

Der psychopathologische Befund ist bei Patienten mit einem RLS meistens unauffaumlllig Es sind jedoch Studienpubliziert die von einem erhoumlhten Neurotizismus-Score bei RLS-Patienten berichten ebenso von vermehrterAumlngstlichkeit und Depression Ob dies Symptome des RLS sind oder die Folgen chronischer Schlafstoumlrungen kannderzeit nicht entschieden werden

Die Lebensqualitaumlt von behandlungsbeduumlrftigen RLS-Patienten ist deutlich vermindert

Restless-Legs-Diagnose-Index

Der Restless-Legs-Diagnose-Index (Benes u Kohnen 2009) ( Abb 62) eignet sich um die Diagnose eines RLS zustellen und um generell bdquoMimicsldquo bzw Differenzialdiagnosen auszuschlieszligen Der RLS-DI beruht auf einer Befragungder Patienten im Hinblick auf die essenziellen Diagnosekriterien sowie Schlafstoumlrungen und familiaumlrer Belastung Alsobjektivere Informationen beinhaltet das 10-Item umfassende Verfahren das Ansprechen auf dopaminerge Therapien(entweder aufgrund von Vorbehandlungen oder einem L-Dopa-Test) das Vorliegen einer klinisch relevanten Anzahlvon PLMS in einer Schlaflaboruntersuchung sowie Befunde einer neurologischen Untersuchung zum Ausschlussanderer Erkrankungen

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Abb 62 Restless-Legs-Diagnose-Index (RLS-DI) (Benes u Kohnen 2009)

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Die Schwere der Auspraumlgung des RLS (eine korrekte Diagnose vorausgesetzt) kann anhand einer von derInternationalen Restless Legs Syndrome Study Group validierten Schweregradskala (IRLS) quantifiziert werden ( Abb 63) Es sind weitere Schweregradskalen (RLS-6) und auch Messverfahren zur Messung der Lebensqualitaumlt vonRLS-Patienten (QoL-RLS) entwickelt worden

Abb 63 International RLS Severity Scale (IRLS) Der Beurteilungsbogen zum Schweregrad des RLS kann inverschiedenen Sprachen bezogen werden bei MAPI-Research Trust canfraymapifr

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Zusatzuntersuchungen

Elektr omyografie und Elektr oneurografie

Die Elektromyografie und die Elektroneurografie sollten bei entsprechenden klinischen Hinweisen zurdifferenzialdiagnostischen Abgrenzung von Polyneuropathien durchgefuumlhrt werden Eine Polyneuropathie ist gehaumluftassoziiert mit einem RLS kann aber andererseits auch RLS-aumlhnliche Symptome imitieren (RLS-Mimics) amhaumlufigsten wohl beim Diabetes mellitus Angaben zur Haumlufigkeit in epidemiologischen Studien sind hierzu nichtverfuumlgbar

Laboruntersuchungen

Zum Ausschluss sekundaumlrer RLS-Formen sollten folgende Werte bestimmt werden

Ferritin zur Bestimmung der Eisenspeicher (Eisensubstitution auch bei niedrig normalen Ferritinwertenempfehlenswert Nach klinischer Erfahrung ist ein Wert von mindestens 50 microgl anzustreben)Uraumlmie Nierenretentionswerte (erhoumlht)

Relevante Laboruntersuchungen bei Erkrankungen die haumlufig mit RLS assoziiert sind

Hyperthyreose und Hypothyreose TSH ggf Schilddruumlsenhormone Assoziation Schlafstoumlrungen und TSH(moumlgliche Verschlechterung der Schlafstoumlrung bei Hyperthyreose)Bei klinischem Verdacht auf eine Polyneuropathie sollten entsprechende labordiagnostische Untersuchungendurchgefuumlhrt werden

Polysomnografie

Die Durchfuumlhrung einer Polysomnografie (PSG) kann bei einigen Patienten erforderlich sein (siehe Konsensus derArbeitsgruppe bdquo Motorik und Schlaf der Deutschen Gesellschaft fuumlr Schlafforschung und Schlafmedizin Hornyak et al

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2001) Dies sind

1 Patienten mit einem bdquoatypischen RLS (z B kein Ansprechen auf dopaminerge Therapie) oder anhaltenderSchlafstoumlrung unter Therapie

2 Patienten mit Tagesmuumldigkeit als Leitsymptom und gering ausgepraumlgter RLS-Symptomatik3 junge Patienten mit einem schweren RLS vor Beginn einer Dauertherapie mit dopaminergen Substanzen oder

Opiaten4 Patienten mit RLS und zusaumltzlichem Verdacht auf schlafbezogene Atmungsstoumlrungen5 Patienten bei denen eine gutachterliche Stellungnahme erfolgen soll (Happe et al 2006)

Die polysomnografische Untersuchung kann die Auspraumlgung der Schlafstoumlrung feststellen und weitereschlafbezogene Erkrankungen ausschlieszligen die Tagesschlaumlfrigkeit verursachen koumlnnen vor allem einSchlafapnoesyndrom oder zahlreiche PLM mit assoziierten Arousal-Reaktionen Eine RLS-spezifische PSG-Befundkonstellation zeigt ein fragmentiertes Schlafprofil mit haumlufigen Stadienwechseln haumlufigen Wachphasenvermehrtem Anteil an Stadium 1 und verlaumlngerter Schlaflatenz

Der Nachweis von PLMS traumlgt zur Unterstuumltzung der Diagnose bei insbesondere wenn ein Bezug zu Arousalsersichtlich wird PLM-assoziierte Arousals und Weckreaktionen fuumlhren haumlufig zur Schlaffragmentierung und koumlnnen fuumlrden nicht erholsamen Schlaf der schwer betroffenen RLS-Patienten verantwortlich sein (Montplaisier et al 1997)PLMS sind aber nicht obligat da ca 20 der RLS-Patienten PLMS-Werte im Normbereich aufweisen PLMS sind nichtspezifisch weil sie auch ohne RLS auftreten koumlnnen

Aktigrafie und Immobilisationstests

Als Alternativen zu dem technisch aufwendigen Verfahren der Polysomnografie kann eine Fuszlig-Aktigrafie durchgefuumlhrtwerden Nachteil dieses Verfahrens ist dass es den Bezug der Beinbewegungen zu den Schlafstadien sowie zuArousals nicht erfasst Eine andere Alternative zur Polysomnografie sind die Immobilisationstests (Erfassung derAuspraumlgung der sensiblen Symptome und PLM-Messung im Wachzustand)

L-Dopa-Test

Das Ansprechen auf L-Dopa wird in der klinischen Praxis gelegentlich zum diagnostischen Nachweis eines RLSverwendet insbesondere wenn eine dopaminerge Therapie bisher nicht erfolgte bzw der initiale Therapieeffekt nichteindeutig eruierbar ist

Eine einmalige Gabe von 100 mg L-Dopa wird nach Einsetzen der Beschwerden verabreicht danach das Ansprechenanhand von Schweregradskalen bestimmt Durch den Test kann bei bisher unbehandelten Patienten in 90  dievermutete Diagnose eines RLS pharmakologisch unterstuumltzt werden (Sensitivitaumlt 88  Spezifitaumlt 100  bei einerVerbesserung um gt 50  auf der Schweregradskala) Eine fehlende Besserung (d h lt 50  Besserung mit L-Dopa)schlieszligt ein RLS jedoch nicht sicher aus

Differenzialdiagnosen

Die haumlufigste und wichtigste Differenzialdiagnose des RLS ist die Polyneuropathie (PNP) Erschwerend kann bei derAbgrenzung sein dass einige Patienten sowohl eine PNP als auch eine eindeutige RLS-Symptomatik aufweisen

Restless-Legs-Syndrome bei Komorbiditaumlten

Fuumlr die taumlgliche Praxis sind folgende Krankheitsbilder und eine Reihe von Medikamenten hervorzuheben die mit einererhoumlhten Inzidenz eines RLS einhergehen ( Tab 63)

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Eisenmangel Der Zusammenhang zwischen Eisenmangel und dem Auftreten eines RLS ist ausreichend belegt AlsIndikator fuumlr den peripheren Eisenspeicher der proportional dem zerebralen Eisenspeicher ist wird der Ferritinspiegelim Blut verwendet Ferritin ist allerdings ein akute Phase-Protein d h es steigt auch bei Entzuumlndungen an und kannfalsch hohe Werte signalisieren Daher wird haumlufig die Transferrinsaumlttigung als alternativer Parameter vorgeschlagenEine positive Korrelation zwischen dem Liquor-Ferritinspiegel und dem Serum-Ferritinspiegel bei RLS-Patienten undKontrollen konnte gezeigt werden wobei RLS-Patienten insgesamt niedrigere Ferritinspiegel im Liquor aufweisen(Earley et al 2000)

Uraumlmie Fortgeschrittene Nierenerkrankungen insbesondere das Endstadium einer renalen Erkrankung mitDialysepflicht Zunahme des RLS bei steigendem Kreatininwert

Periphere Neuropathien Neuropathien koumlnnen ndash bei einer insgesamt begrenzten Datenlage ndash ebenfalls mit einemRLS-Syndrom verbunden sein Moumlglicherweise besteht auch eine erhoumlhte Komorbiditaumlt von RLS und Neuropathie beiaumlhnlicher klinischer Symptomatik Eine RLS-Symptomatik wurde berichtet bei axonaler Neuropathie bei derkryoglobulinaumlmischen Neuropathie der familiaumlren Amyloid-Neuropathie der Small-Fiber-Neuropathie und derCharcot-Marie-Tooth-Krankheit Typ 2 Einschraumlnkend ist anzufuumlhren dass die Praumlvalenz des RLS bei periphererPolyneuropathie mit Angaben zwischen 52  und 40  stark variiert Eine neuere Studie zeigt dass nur bei dengenetisch bedingten Neuropathie-Formen ein erhoumlhter Prozentsatz von RLS auftritt Erworbene Neuropathienunterscheiden sich hinsichtlich der RLS-Haumlufigkeit nicht von Kontrollen Bei RLS-Patienten mit Small-Fiber-Neuropathie fand sich im Unterschied zu Patienten mit idiopathischem RLS neben einer mechanischen Hyperalgesieauch eine verminderte Empfindung fuumlr Temperatur bei den entsprechenden Testverfahren

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Neurodegenerative Erkrankungen Parkinson-Krankheit In der Pathophysiologie des RLS wird eine Dysfunktion desdopaminergen Systems angenommen Es wird daher diskutiert inwieweit das RLS und die Parkinson-Krankheitaumltiopathologisch zusammenhaumlngen oder eine Komorbiditaumlt beider Entitaumlten vorliegt RLS ist mit einer Praumlvalenz vonbis zu 10  eine haumlufige Krankheit im Vergleich dazu ist die Parkinson-Krankheit mit einer Praumlvalenz von 01  seltenDie Praumlvalenz des RLS bei Parkinson-Patienten liegt in Studien mit ausreichender methodologischer Qualitaumlt bei etwa5ndash10  und damit im Bereich der Praumlvalenz der allgemeinen Bevoumllkerung (Iranzo et al 2007)

Derzeit liegen keine sicheren Daten vor dass ein Patient mit RLS ein erhoumlhtes Risiko fuumlr die Entwicklung einerParkinson-Krankheit besitzt Moumlglicherweise beguumlnstigt die pulsatile Gabe von L-Dopa bei Parkinson-Patienten miteiner Disposition fuumlr ein RLS das Auftreten einer RLS-Symptomatik Nachvollziehbar ist dass die Symptome des RLSinsbesondere beim Abklingen des Dopaminspiegels (bdquowearing offldquo) auftreten (Peralta et al 2009)

Psychische Erkrankungen Abschlieszligend ist zu betonen dass bei RLS Patienten vermehrt auch Angststoumlrungenundoder Depressionen diagnostiziert werden Ob es sich hierbei um eine Assoziation oder einen kausalenZusammenhang handelt ist derzeit nicht klar

Medikamentoumls induziertes RLS Siehe  Tab 64

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RLS versus Neuroleptika-induzierte Akathisie

Akathisie bedeutet woumlrtlich bdquoUnmoumlglichkeit sitzen zu bleibenldquo Patienten mit Neuroleptika-induzierter Akathisie leidenmeist nicht an Schlafstoumlrungen Klinisch ist die Akathisie durch eine Kombination aus Bewegungsunruhe ndashinsbesondere der Beine ndash in Verbindung mit innerer Unruhe definiert Letztere differenziert die Neuroleptika-induzierteAkathisie neben anderen Kriterien vom Restless-Legs-Syndrom Betroffene Patienten haben Schwierigkeiten eineruhige Position im Sitzen und im Stehen beizubehalten und muumlssen entweder aufstehen herumgehen staumlndig dasStandbein wechseln oder im Sitzen staumlndig die Beine bewegen (uumlberkreuzen vor-zuruumlckziehen oder auf- undabtreten) oder den Oberkoumlrper im Sitzen nach vorne und hinten schaukeln (bdquobody rockingldquo) Auch repetitiveBewegungen der Haumlnde oder Hecheln koumlnnen vorkommen Im Gegensatz zum RLS bestehen dabei keineMissempfindungen Eine zirkadiane Rhythmik fehlt

TherapieAllgemeine Empfehlungen

Bei der medikamentoumlsen Therapie handelt es sich um eine rein symptomatische Therapie Die Indikation zurTherapie stellt sich aus dem subjektiven Leidensdruck insbesondere dem Ausmaszlig des Bewegungsdrangs und derSchlafstoumlrungen Anamnestisch ist zuvor zu klaumlren ob Substanzen eingenommen werden die ein RLS verstaumlrkenoder ausloumlsen koumlnnen ( Tab 64) diese sind nach Moumlglichkeit abzusetzen Einschraumlnkend muss angemerktwerden dass die meisten in der Tabelle genannten Substanzen auf Einzelfallberichten beruhen und viele davon auchvor 1995 d h vor der Publikation erster einheitlicher Diagnosekriterien fuumlr RLS berichtet wurden Vor allem beiPatienten unter Antidepressiva wird ein Absetzen nur dann empfohlen wenn die Behandlung nicht mehr noumltig oder einzeitlicher Zusammenhang der antidepressiven Therapie mit dem Auftreten oder einer Verschlechterung des RLSgesichert ist

Bei symptomatischem RLS kann die Behandlung einer zugrunde liegenden oder assoziierten Erkrankung zu einerBeschwerdereduktion fuumlhren (z B Eisensubstitution bei Eisenmangel oder bei niedrig normalen FerritinwertenNierentransplantation bei uraumlmischem RLS)

Fuumlr jede Behandlung gilt generell Die Einstellung der Dosis ist fuumlr jeden Patienten individuell zu optimieren InDeutschland sind L-Dopa in Kombination mit Benserazid (Restex und Restex retard) in der Standard- und Retardformsowie die nicht ergolinen Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) und Ropinirol (Adartrel) sowie Rotigotin (Neupro) alsPflaster fuumlr die Indikation RLS zugelassen Daruumlber hinaus liegen placebokontrollierte klinische Studien mit demErgot-Dopaminagonisten Cabergolin vor ( Tab 65) der teilweise noch off-label verabreicht wird wenn Patientenlangjaumlhrig eine gute Wirkung berichten und das Medikament in Abstimmung mit ihrem Arzt nicht absetzen moumlchtenBei unzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika oder Komplikationen koumlnnen Opioide oder Antikonvulsiva ggf inKombinationstherapie versucht werden Fuumlr Opioide liegen kontrollierte Erfahrungen bisher nur mit Oxycodon undTramadol vor Obwohl Opioide in der Praxis bei RLS haumlufig verwendet werden und insbesondere zur Therapie derAugmentation eine Behandlungsalternative zu Dopaminergika darstellen sind nur wenige Daten verfuumlgbar Unter denAntikonvulsiva sind Pregabalin und Gabapentin-Enacarbil (XP13512 ein Prodrug von Gabapentin in retardierter Form)in kontrollierten Studien bisher am besten untersucht ( Tab 65) Gabapentin Enacarbil wurde im April 2011 von derFDA unter dem Handelsnamen Horizant in den USA zugelassen In Deutschland steht diese Substanz nicht zurVerfuumlgung

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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Aus theoretischen Uumlberlegungen und eigenen Erfahrungen koumlnnten Opioide oder Antikonvulsiva bei schmerzhaftemRLS oder bei RLS-Patienten mit begleitender Polyneuropathie besonders geeignet sein Kurz- bis mittellangwirksame Benzodiazepinrezeptoragonisten koumlnnen in Einzelfaumlllen bei Insomnie in Kombinationstherapie kurzzeitigindiziert sein In einer Umstellungsstudie konnte gezeigt werden dass Pramipexol jedoch wirksamer ist alsBenzodiazepine (Shinno et al 2010) Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenen Wirkstoffklassen sindbislang wissenschaftlich nicht untersucht

Spezielle Empfehlungen fuumlr die Behandlung unterschiedlicher Schweregrade

RLS mit intermitti erenden Beschwerden oder leichtes RLS (IRLS lt 15)

Fuumlr diese Gruppe von RLS-Patienten liegen keine extra ausgewiesenen Therapiestudien vor Die bedarfsgerechteTherapie mit L-DopaBenserazid ist jedoch ndash ausschlieszliglich bei entsprechendem Leidensdruck des Patienten ndashmoumlglich Im Gegensatz zu den zugelassenen Dopaminagonisten die nur fuumlr das mittelgradig bis schwer ausgepraumlgte

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RLS (gemessen anhand der IRLS-Skala) zugelassen sind existieren fuumlr L-DopaBenserazid keineZulassungseinschraumlnkungen Die fruumlhen L-Dopa-Studien haben die Patientenpopulation nicht nach Schweregradsondern nach Art der Symptomatik eingeschlossen

Cave

Die Tagesdosis von L-Dopa sollte 200ndash300 mg nicht uumlberschreiten da sonst ein houmlheres Risiko fuumlr Augmentationbesteht (Garcia-Borreguero et al 2007a)

Mitte lgradig bis schwer ausgepraumlgtes RLS (IRLS ge 15)

Fuumlr die Therapie des RLS mit IRLS ge 15 sind die Non-Ergot-Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) Ropinirol (Adartrel)und Rotigotin-Pflaster (Neupro) zugelassen

Die empfohlenen Dosen bei RLS sind deutlich niedriger als bei der Parkinson-Therapie Schon mit geringenDosierungen kann bereits eine Wirksamkeit erzielt werden Deshalb empfiehlt sich immer die Wirksamkeit derniedrigst moumlglichen Dosis abzuwarten und nach dem in der Fachinformation enthaltenen Aufdosierungsschemavorzugehen (z B Therapiebeginn mit 025 mg Ropinirol 0088 mg Pramipexol oder 1 mg24 h Rotigotin) Die klinischeErfahrung zeigt dass bei Patienten mit abendlichen Symptomen auch eine Aufteilung der Dosis mit Einnahme deroralen Medikation um 1800 Uhr und kurz vor dem Zubettgehen sinnvoll und wirksam ist Bei ausgepraumlgtem RLS mitSymptomen tagsuumlber kann aufgrund der kontinuierlichen Wirkstoffabgabe die Pflasterapplikation von Vorteil sein

Therapie mit L-DopaDDCI

In einer aktuell erschienenen Cochrane-Metaanalyse wurden 6 placebokontrollierte und 3 aktiv kontrollierterandomisierte Studien analysiert (Scholz et al 2011b) L-Dopa zeigte in diesen Studien eine Wirksamkeit von ndash134Punkten auf der 11-Punkte-Lickert-Skala (2 Studien) eine Reduktion des PLMS-Index von 263h und eine deutlicheBesserung der Schlafqualitaumlt (standardized mean difference 092) Im Vergleich zu den Dopaminagonisten Cabergolinund Pramipexol war L-Dopa in jeweils einer Vergleichsstudie weniger effektiv (Scholz et al 2011b) Waumlhrend L-Dopanicht aufdosiert werden muss und wenig Nebenwirkungen zeigt besteht eine kuumlrzere Wirkdauer als beiDopaminagonisten sowie ein houmlheres Risiko eine Augmentation zu entwickeln (siehe Augmentation  siehe dort)

Therapie mit Dopaminagonisten

Dosierung

Die empfohlene Initialdosis von Pramipexol (Sifrol) betraumlgt eine halbe Tablette Sifrol 018 mg einmal taumlglich (abends)Bei nicht ausreichender Wirkung kann die Dosis auf eine ganze Tablette Sifrol 018 mg und in Abstaumlnden von 4 Tagenweiter bis auf eine maximale Tagesdosis von 054 mg erhoumlht werden

Die empfohlene Initialdosis von Ropinirol (Adartrel) betraumlgt 025 mg abends Die Dosis wird laut Empfehlung aus denStudien am Tag 3 auf 05 mg ab der 2 Woche auf 1 mg ab der 3 Woche auf 15 mg und ab der 4 Woche auf 2 mggesteigert Um eine optimale Wirkung zu erzielen kann eine weitere Dosiserhoumlhung (z B ab Woche 5 25 mg abWoche 6 3 mg ab Woche 7 4 mg) notwendig werden Dosierungen uumlber 4 mg wurden in den Zulassungsstudien fuumlrRLS nicht untersucht

Die jeweiligen Retardpraumlparate von Pramipexol und Ropinirol sind fuumlr die RLS-Behandlung nicht untersucht und nichtzugelassen und werden von der Leitliniengruppe nicht zur RLS-Therapie empfohlen

Die empfohlene Initialdosis von Rotigotin-Pflaster (Neupro) betraumlgt 1 mg24 h Die Dosis kann woumlchentlich um 1 mg24 h bis auf eine maximale Tagesdosis von 3 mg24 h erhoumlht werden Der Pflasterwechsel erfolgt taumlglich Einehoumlhere Dosis wird nicht empfohlen

Kontrollierte Studien

 Tab 65 gibt eine Uumlbersicht uumlber placebokontrollierte randomisierte Studien mit einer ausreichend groszligen Fallzahlbei denen entweder objektive polysomnografische Parameter erfasst wurden oder die IRLS Anwendung fand Es sindalle kontrollierten Studien aufgefuumlhrt die bis einschlieszliglich 01052011 in PubMed gelistet waren

Die Mehrzahl der Daten fuumlr Ropinirol Pramipexol und Rotigotin stammen aus den Zulassungsstudien der IndustrieNeben den in  Tab 65 aufgezeigten Studien konnten auch in Studien mit einem sog kontrollierten Abbruch derBehandlung (bdquowithdrawal designldquo) die effiziente Behandlung der RLS-Symptome mit Pramipexol und Ropinirolnachgewiesen werden

Die 2011 erschienene nach Richtlinien der Cochrane Collaboration durchgefuumlhrte Metaanalyse der bis 2009 onlineoder in wissenschaftlichen Journalen publizierten randomisierten kontrollierten Studien zeigt die ausreichendeinsgesamt jedoch moderate Wirksamkeit von Dopaminagonisten in der Behandlung des RLS mit einer Reduktion der

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IRLS von ndash57 Punkten (95 KI ndash67 bis ndash47) verglichen mit Placebo einer Reduktion des PLMS-Index um ndash224h(95 KI ndash278 bis ndash169) verglichen mit Placebo sowie einer leichten bis moderaten Besserung der selbst berichtetenSchlafqualitaumlt und der RLS-bezogenen Lebensqualitaumlt versus Placebo (Scholz et al 2011a) Anzumerken ist jedochdass eine groszlige Variabilitaumlt in der Effizienzstaumlrke der einzelnen Studien besteht

Eine anhaltende Wirksamkeit der Therapie wurde in offenen Langzeitstudien fuumlr Ropinirol uumlber 52 Wochen fuumlrPramipexol uumlber 52 Wochen und fuumlr Rotigotin uumlber 2 Jahre (Houmlgl et al 2010) und bis zu 5 Jahre (Oertel et al 2011)beschrieben

Fuumlr den Ergot-Dopaminagonisten Cabergolin liegen ebenfalls kontrollierte Studien mit nachgewiesener Wirksamkeitbei RLS vor Wegen der moumlglichen fibrotischen Nebenwirkungen an Herzklappen besteht derzeit keine Indikation zurTherapie bei RLS weiterhin liegt auch keine Zulassung fuumlr diese Indikation vor Einige Patienten die bereits vor derZulassung der Non-Ergot-Agonisten erfolgreich mit Cabergolin behandelt wurden nehmen das Praumlparat unterregelmaumlszligiger echokardiografischer Kontrolle der Herzklappen weiter ein

Zusammenfassend muss bei der Therapie mit Dopaminagonisten bei RLS betont werden dass eine individuelleTitration und Dosisanpassung und ggf auch zeitliches Splitting der Dosis notwendig sein koumlnnen um eine optimaleBeschwerdelinderung zu erreichen Ein derartig individuell differenziertes Therapieregime bildet sich in denderzeitigen Therapiestudien nicht ab

Eine Kombinationstherapie wird in der Praxis haumlufig durchgefuumlhrt wenn eine Monotherapie mit einer Substanz keineausreichende Wirkung oder Nebenwirkungen zeigt Studien hierzu liegen nicht vor Die haumlufigsten Kombinationenbestehen aus Dopaminagonisten und opiathaltigen Substanzen alternativ werden auch Dopaminagonisten undGabapentin oder Dopaminagonisten und Pregabalin verabreicht Eine konkrete Empfehlung fuumlr eineKombinationsmoumlglichkeit oder Dosis kann hier nicht gegeben werden

Nebenwirkungen

Beim klinischen Einsatz ist neben der Wirkung auf die RLS-Beschwerden auch das Nebenwirkungsprofil zuberuumlcksichtigen und es gilt natuumlrlich auch zu pruumlfen auf welche Datenbasis sich die erhobenen Ergebnisse stuumltzen

Die Nebenwirkungen saumlmtlicher Dopaminagonisten ndash insbesondere in den ersten 4 Wochen der Behandlung ndashumfassen uumlberwiegend Uumlbelkeit Benommenheit und orthostatische Dysregulation Bei manchen Patientenpersistieren diese Nebenwirkungen sodass entweder eine zusaumltzliche Gabe von Domperidon erfolgen sollte oder derDopaminagonist abgesetzt werden muss Eine haumlufige Nebenwirkung der Pflastertherapie sind Hautreaktionen ander Applikationsstelle

Stoumlrungen der Impulskontrolle wie z B Kauf- Spiel- oder Esssucht Libidosteigerung oder Verhaltensveraumlnderungenin diesen Bereichen stellen eine seltene aber ernst zu nehmende Nebenwirkung aller Dopaminagonisten darGegebenenfalls ist der Dopaminagonist abzusetzen

Spezifische Nebenwirkung bei der RLS-Therapie Augmentation

Die Augmentation gilt als wichtigste Komplikation insbesondere dopaminerger Therapien Sie wurde fuumlr L-Dopa aberauch fuumlr Dopaminagonisten beschrieben Neuere Diagnosekriterien wurden 2007 publiziert (Garcia-Borreguero et al2007a) Augmentation bezeichnet einen fruumlheren Beginn der Symptomatik im 24-Stunden-Verlauf ein schnelleresEinsetzen der Beschwerden wenn sich die Patienten in Ruhe befinden undoder ein Ausdehnen der Beschwerden aufandere Koumlrperbereiche unter stabiler Therapie Eine Wiederzunahme der Intensitaumlt der Beschwerden gilt als weiteresSymptom der Augmentation kann aber auch ein Nachlassen der Wirksamkeit der aktuellen Dosierung desverabreichten Medikaments sein (Toleranz) Die fruumlhen Berichte erlauben keinen Vergleich der Haumlufigkeit vonAugmentation unter verschiedenen Substanzen da ihnen sehr unterschiedliche Formen der Erfassung undunterschiedliche Definitionen von Augmentation zugrunde lagen Auch die sehr niedrigen Zahlen die in Studienberichtet wurden die Augmentation nur dann erfassten wenn sie als Nebenwirkung vom Untersucher selbst benanntwurde erlauben keinen Ruumlckschluss auf die wahre Haumlufigkeit Erst seit wenigen Jahren werden Studien durchgefuumlhrtdie die Augmentation nach gaumlngigen Definitionskriterien mit geeigneten Instrumenten und moumlglichst auch prospektiverfassen In einer prospektiven Studie der Europaumlischen RLS-Studiengruppe betrug die Augmentationsrate beiTherapie des RLS mit L-Dopa 60  uumlber 6 Monate wobei die mittlere Dosis mit 311 mgd und die maximale Dosis mit500 mgd sehr hoch waren (Garcia-Borreguero et al 2007b Houmlgl et al 2010)

Neben der L-Dopa-Dosis ist ein niedriger Ferritinwert als hinreichend gesicherter Risikofaktor fuumlr die Entwicklung derAugmentation anzusehen Um die Entwicklung einer Augmentation moumlglichst zu verhindern ist es erforderlich dieDosis des verwendeten Dopaminagonisten so niedrig wie moumlglich zu halten und darauf zu achten dass dieEisenspeicher nicht depletiert sind (Ferritin gt 50 microgl wurde fuumlr die RLS-Therapie empfohlen es gibt aber keineErkenntnis ob zur Verhinderung der Augmentation houmlhere Grenzwerte besser waumlren) Bei relevanter Augmentation isteine Umstellung der Therapie die Methode der Wahl Bei Augmentation unter L-Dopa sollte man aufDopaminagonisten evtl auch in niedrigeren Dosierungen mit Dose Splitting umstellen Unter Pramipexol betrug dieAugmentationsrate in einer placebokontrollierten Studie waumlhrend einer 6-monatigen Behandlung 32  (Houmlgl et al

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2011) unter einer bis zu 5-jaumlhrigen Behandlung mit Rotigotin 3 mg betrug die Augmentation 5  (Oertel et al 2011)(unter den jeweils zugelassenen Dosierungen)

Bei Augmentation unter Dopaminagonisten sollte man auf Opiate Gabapentin oder Pregabalin umstellen DieTherapie mit Opiaten Gabapentin sowie Pregabalin ist in Deutschland nicht zugelassen wenn sie auch oft eine gutetherapeutische Option darstellt und haumlufig angewandt wird Studien hierzu sind noch nicht verfuumlgbar

Therapie mit nicht dopaminergen Substanzen

Nicht dopaminerge Substanzen sind in Deutschland fuumlr die RLS-Therapie bisher nicht zugelassen Beiunzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika koumlnnen Opioide angewandt werden Kontrollierte Erfahrungen ineiner einzigen Studie mit wenigen Patienten liegen bisher nur mit Oxycodon vor (Walters et al 1993)

Alternativ koumlnnen Gabapentin (bis 1800 mg) oder Pregabalin (bis 450 mg) (Allen et al 2010 Garcia-Borreguero et al2010) verabreicht werden

Kurz wirksame Benzodiazepine oder strukturverwandte Substanzen koumlnnen in Einzelfaumlllen in einerKombinationstherapie indiziert sein wenn unter dopaminerger Therapie vermehrte naumlchtliche Wachphasen oderEinschlafstoumlrungen auftreten Diese oder andere Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenenWirkstoffklassen sind bislang wissenschaftlich nicht untersucht

Die Wirksamkeit einer i v Gabe von 1000 mg Eisensucrose (aufgeteilt in 5 Einzeldosen agrave 200 mg in Woche 1ndash3)wurde erstmalig in einer placebokontrollierten Studie bei RLS-Patienten mit einem Ferritinwert lt 45 μgl untersucht 11Wochen nach Behandlungsbeginn konnte jedoch trotz Erhoumlhung des Ferritinwertes im Mittel von 201 auf 1184 μglkein statistisch signifikanter Effekt gezeigt werden Eine IRLS-Verbesserung um ge 50  hatten jedoch 65  der mitEisen behandelten Patienten gegenuumlber 35  in der Placebogruppe (Grote et al 2009)

Eine weitere Studie bestaumltigt die Wirksamkeit von oraler Eisensubstitution bei RLS mit Ferritinwerten von lt 45 μglEine Eisensubstitutionsbehandlung bei RLS-Patienten mit houmlheren Ferritinwerten ist nicht systematisch untersuchtund scheint zu keiner relevanten Wirkung zu fuumlhren

Anmerkungen fuumlr Oumlsterreich

In Oumlsterreich sind L-Dopa Pramipexol und Rotigotin spezifisch fuumlr die Behandlung des RLS zugelassen L-Dopa(Restex Tabletten und Retardkapseln) wurde als erstes Medikament zugelassen zur Therapie des idiopathischen unddes symptomatischen RLS bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wobei die Tagesdosis von L-Dopa 200ndash300 mgplus 50ndash75 mg Benserazidanteil nicht uumlberschreiten sollte Pramipexol (Sifrol Tabletten) sowie Rotigotin (Neuprotransdermales Pflaster) wurden aufgrund der zugrunde liegenden Studien zur Behandlung des mittelschweren bisschweren RLS zugelassen wobei die zugelassene Tageshoumlchstdosis bei Pramipexol 054 mg betraumlgt BeimRotigotin Pflaster beinhaltet die Zulassung Dosierungen von 1ndash3 mg pro 24 Stunden wobei die 1-mg-Dosierung nurbeim RLS und nicht bei der Parkinson-Krankheit zugelassen ist Ropinirol (Requip) ist frei verschreibbar understattungsfaumlhig der Einsatz beim RLS ist jedoch off-label Adartrel steht in Oumlsterreich nicht zur VerfuumlgungRetardformen von Pramipexol und Ropinirol sowie andere ergoline Dopaminagonisten sind erhaumlltlich jedoch nichtzugelassen fuumlr die Therapie des RLS

Anmerkungen fuumlr die Schweiz

In der Schweiz sind fuumlr die Behandlung des RLS Madopar Madopar DR (ein Kombinationspraumlparat aus Standard- undSlow-Release-Madopar) Madopar LIQ Sifrol und Adartrel offiziell kassenzulaumlssig Das Neupro Pflaster istkassenzulaumlssig bei mittelschweren und schweren Formen wobei der Therapieeffekt mindestens alle 6 Monateuumlberpruumlft werden muss Die Retardformen Sifrol-ER bzw Requip-Modutab oder weitere DopaminagonistenAntiepileptika oder Opiate sind fuumlr die Therapie des RLS nicht zugelassen

Therapieempfehlung Bei den L-Dopa-Praumlparaten sollte bei leichten (nur abendlichen Beschwerden) oderintermittierenden RLS-Formen die DR-Form wegen ihrer laumlngeren Halbwertsdauer bevorzugt werden wobei die Dosis250 mg pro Tag nicht uumlberschreiten sollte Die Dopaminagonisten sollen wegen den relativ haumlufigen Nebenwirkungensehr langsam aufdosiert werden mit dem Ziel die kleinste wirksame Dosis zu finden Als Antiemetikum gegenUumlbelkeit und Erbrechen soll ausschlieszliglich Domperidon (Motilium) eingesetzt werden die empfohlene Dosierungbetraumlgt 3 times 10 mg

Vor Beginn einer rein medikamentoumlsen Therapie sollte der Patient nicht nur uumlber allfaumlllige Nebenwirkungen aufgeklaumlrtwerden sondern auch daruumlber dass der Einsatz des Medikaments nach heutigem Wissensstand denKrankheitsprozess nicht aufhaumllt Viele Patienten profitieren auch vom Kontakt mit den lokalen Patientenvereinigungen

Versorgungskoordination

Die Versorgungskoordination wurde beim Restless-Legs-Syndrom bisher nicht untersucht

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Selbsthilfegruppen

Deutsche RLS-Vereinigung e V wwwrestless-legsorgSchweizer RLS-Vereinigung wwwrestless-legschOumlsterreichische RLS-Vereinigung wwwrestless-legsat

Redaktionskomitee

PD Dr Heike Beneš (DGSM BDVN IRLSG DGNP) Niedergelassene Neurologin und Schlafmedizinerin Institut fuumlrSchlafmedizin bdquoSomnibeneldquo SchwerinDr Heiner Buschmann Vertreter der Allgemeinmediziner Uumlbach-PalenbergProf Dr Magdolna Hornyak (DGPPN DGSM DGSS) Interdisziplinaumlres Schmerzzentrum UniversitaumltsklinikumFreiburgProf Dr Dr h c Wolfgang H Oertel (Praumlsident der DGN) Vertreter der Neurologischen Universitaumltskliniken Vertreterzur Abstimmung mit dem DGN-Vorstand Neurologische Klinik Universitaumlt MarburgProf Dr Karin Stiasny-Kolster (DGN DGSM) Vertreterin der niedergelassenen Neurologen und SomnologenSomnomar Institut fuumlr Medizinische Forschung und SchlafmedizinProf Dr Claudia Trenkwalder (DGN DGSM WASM MDS) Vertreterin der Fachkliniken und stationaumlren SomnologieParacelsus-Elena-Klinik Kassel und Universitaumlt GoumlttingenProf Dr Juliane Winkelmann (DGN) Vertreterin der Neurologie an Universitaumlten Technische Universitaumlt MuumlnchenKlinikum rechts der Isar

Fuumlr Oumlsterreich Prof Dr Birgit Houmlgl (DGSM OumlGN OumlGSMASRA) Univ-Klinik fuumlr Neurologie Medizinische Universitaumlt Innsbruck

Fuumlr die Schweiz Prof Dr Johannes Mathis (Praumlsident der SGSSC) Neurologische Klinik Universitaumlt Bern

Federfuumlhrend Prof Dr Claudia Trenkwalder Paracelsus-Elena-Klinik Klinikstraszlige 16 34128 KasselE-Mail ctrenkwaldergmxde

Entw icklungsstufe der Leitl inie S1

Finanzierung der Leitlinie

Die einzelnen Mitglieder haben unentgeltlich die Arbeit an der Leitlinie durchfuumlhrt die Koordination undSekretariatsarbeiten wurden von Frau Sabine Panier durch-gefuumlhrt und werden der DGN in Rechnung gestellt

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitl iniengruppe Beteiligung von Interessensgruppen

s Redaktionskomitee

Recherche und Auswahl der wissenschaftl ichen Belege

Die Recherche der wissenschaftlichen Belege wurde von den einzelnen Mitgliedern der Leitliniengruppe uumlber diePubMed und uumlber deutsche verfuumlgbare Publikationen durchgefuumlhrt

Verfahren zur Konsensusfindung

Eine erste Abstimmung uumlber die Vorgehensweise erfolgte per Email an alle Beteiligten mit der Frage nach einerTelefonkonferenz Diese wurde am 23022011 mit fast allen Beteiligten durchgefuumlhrt Waumlhrend der Telefonkonferenzwurden die Vorgehensweisen Abstimmungsmodus und die Art der Literaturrecherche bestimmt Es wurde festgelegtwelches Mitglied jeweils fuumlr die einzelnen Paragraphen federfuumlhrend verantwortlich ist und bis wann die einzelnenAbschnitte in einer ersten Fassung vorliegen mussten Man einigte sich darauf dass bis Mitte April eine ersteGesamtfassung vorliegen sollte die dann per E-Mail an alle verschickt wird und kommentiert werden kann DieLiteraturrecherche sollte in PubMed und deutschsprachigen Zeitschriften erfolgen insbesondere sollte der inzwischenvorliegende Cochrane Review zu RLS und Dopaminagonisten mit herangezogen werden Nach Erstellung einesersten Entwurfes erfolgte vor allem eine Abgleichung der einzelnen Paragraphen die uumlberwiegend von ClaudiaTrenkwalder und Karin Stiasny-Kolster erfolgte Mehrfache E-Mail-basierte Korrekturen saumlmtlicher Mitglieder derExpertengruppe fuumlhrten zu einer finalen Fassung die auch dem Vorstand der DGPPN und der DGN-LL Kommissionzugefuumlhrt wurde Nach den Kommentaren der DGN-LL Kommission erfolgte die Erstellung einer finalen Version diean alle Experten wieder verteilt wurde

Literatur

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Oertel WH Benes H Garcia-Borreguero D et al Rotigotine transdermal patch in moderate to severe idiopathicrestless legs syndrome a randomized placebo-controlled polysomnographic study Sleep Med 2010 11 848ndash856Oertel W Trenkwalder C Benes H et al SP710 Study Group Long-term safety and efficacy of rotigotinetransdermal patch for moderate-to-severe idiopathic restless legs syndrome a 5-year open-label extension studyLancet Neurol 2011 10 710ndash720Partinen M Hirvonen K Jama L et al Efficacy and safety of pramipexole in idiopathic restless legs syndrome apolysomnographic dose-finding study ndash the PRELUDE study Sleep Med 2006 7 407ndash417Peralta CM Frauscher B Seppi K et al Restless legs syndrome in Parkinsons disease Mov Disord 2009 242076ndash2080Piechietti DL Allen RP Walters AS et al Restless legs syndrome prevalence and impact in children andadolescents ndash The Peds REST Study Pediatrics 2007 120 253ndash267Scholz H Trenkwalder C Kohnen R et al Dopamine agonists for restless legs syndrome Cochrane DatabaseSyst Rev 2011a 3 CD006009REM sleep behavior disorder In The International Classification of Sleep Disorders 2nd ed Westchester ILAmerican Academy of Sleep Medicine 2005 148ndash152Scholz H Trenkwalder C Kohnen R et al Levodopa for restless legs syndrome Cochrane Database Syst Rev2011b 2 CD005504Shinno H Oka Y Otsuki M et al Proposed dose equivalence between clonazepam and pramipexole in patientswith restless legs syndrome Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2010 34 522ndash526Stiasny-Kolster K Benes H Peglau I et al Effective cabergoline treatment in idiopathic restless legs syndrome(RLS) Neurology 2004a 63 2272ndash2279Stiasny-Kolster K Kohnen R Schollmayer E et al Patch application of the dopamine agonist rotigotine to patientswith moderate to advanced stages of restless legs syndrome a double-blind placebo-controlled pilot study MovDisord 2004b191432-1438Trenkwalder C Benes H Grote L et al Cabergoline compared to levodopa in the treatment of patients with severerestless legs syndrome Results from a multi-center randomized active controlled trial Mov Disord 2007 22696ndash703Trenkwalder C Benes H Poewe W et al Efficacy of rotigotine for treatment of moderate-to-severe restless legssyndrome a randomised double-blind placebo-controlled trial Lancet Neurol 2008a 7 595ndash604Trenkwalder C Garcia-Borreguero D Montagna P et al Ropinirole in the treatment of restless legs syndromeResults from the TREAT RLS 1 study a 12 week randomised placebo controlled study in 10 European countriesJ Neurol Neurosurg Psychiatry 2004a 75 92ndash97Trenkwalder C Hening WA Montagna P et al Treatment of restless legs syndrome an evidence-based reviewand implications for clinical practice Mov Disord 2008b 23 2267ndash2302Trenkwalder C Hundemer HP Lledo A et al Efficacy of pergolide in treatment of restless legs syndrome ndash ThePearls Study Neurology 2004b 62 1391ndash1397Trenkwalder C Stiasny K Pollmaumlcher T et al L-dopa therapy of uremic and idiopathic restless legs syndrome Adouble-blind crossover trial Sleep 1995 18 681ndash688Walters AS Ondo WG Dreykluft T et al Ropinirole is effective in the treatment of restless legs syndrome TREATRLS 2 a 12-week double-blind randomized parallel-group placebo-controlled study Mov Disord 2004 191414ndash1423Walters AS Ondo WG Kushida CA Becker PM et al XP045 Study Group Gabapentin enacarbil in restless legssyndrome a phase 2b 2-week randomized double-blind placebo-controlled trial Clin Neuropharmacol 200932 311ndash320Walters AS Rye DB Review of the relationship of restless legs syndrome and periodic limb movements in sleepto hypertension heart disease and stroke Sleep 2009 32 589ndash597Walters AS Wagner ML Hening WA et al Successful treatment of the idiopathic restless legs syndrome in arandomized double-blind trial of oxycodone versus placebo Sleep 1993 16 327ndash332Wetter TC Stiasny K Winkelmann J et al A randomized controlled study of pergolide in patients with restless legssyndrome Neurology 1999 52 944ndash950Winkelmann J Schormair B Lichtner P et al Genome-wide association study of restless legs syndrome identifiescommon variants in three genomic regions Nat Genet 2007 8 1000ndash006Winkelman JW Sethi D Kushida CA et al Efficacy and safety of pramipexole in restless legs syndromeNeurology 2006 67 1034ndash1039

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copy Deutsche Gesellschaft fuumlr Neurologie

Aus Hans-Christoph Diener Christian Weimar (Hrsg)Leitl inien fuumlr Diagnostik und Therapie in der NeurologieHerausgegeben von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft fuumlrNeurologieThieme Verlag Stuttgart September 2012

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Page 3: Restless-Legs-Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement … · 2016-04-28 · 1. einen Bewegungsdrang der Beine, meist assoziiert mit sensiblen Störungen unterschiedlicher Qualität

Schwer betroffene RLS- Patienten vermeiden deshalb grundsaumltzlich Situationen die ein langes Stillsitzen erfordernBesonders unangenehme Situationen koumlnnen fuumlr RLS-Patienten Theaterbesuche lange Bus- oder FlugreisenVersammlungen oder Sitzungen sein bei sehr ausgepraumlgten Symptomen wird ruhiges Sitzen Liegen oder Schlafenfast unmoumlglich

Insgesamt werden die Belastungen durch das RLS von Betroffenen nicht nur durch den Bewegungsdrang und dieParaumlsthesien der Beine (und ggf Arme) sondern auch durch die Folgeerscheinungen wie Schlafstoumlrungen fehlendeEntspannungsmoumlglichkeiten und Leistungsinsuffizienz am Tage erlebt Bei Patienten mit RLS wurden vermehrtschwerwiegende Funktionsstoumlrungen mit erhoumlhtem Unfallrisiko im Haushalt oder Verkehr sowie Einbuszligen derArbeitsproduktivitaumlt oder Verlust des Arbeitsplatzes bei einer erheblich eingeschraumlnkten Lebensqualitaumlt beschrieben(Berger u Kurth 2007)

Ein RLS kann bereits bei Kindern und Jugendlichen auftreten (Picchietti et al 2007) wobei die RLS-Symptomatik indieser Altersgruppe auch als bdquoHyperaktivitaumltssyndromldquo oder bdquoWachstumsschmerzenldquo verkannt werden kann

Klassifikation

Siehe Diagnosekriterien

Aspekte die diese Leitl inie nicht behandelt

Diese Leitlinie behandelt keine ursaumlchlichen und pathophysiologischen Aspekte ebenso keine tierexperimentellenStudien zu RLS Die Pathophysiologie wird nur einfuumlhrend am Rande genannt

Pathophysiologie

Die Pathophysiologie des RLS ist bisher noch unbekannt jedoch haben neurophysiologische zirkadianepharmakologische und bildgebende Studien zum Verstaumlndnis der Erkrankung beigetragen

Aufgrund der guten therapeutischen Wirksamkeit von dopaminergen und opioidergen Substanzen geht man von einerBeteiligung der entsprechenden Neurotransmittersysteme aus Beim idiopathischen RLS wurden bisher keinestrukturellen Veraumlnderungen des zentralen Nervensystems beschrieben In bildgebenden Untersuchungen mittelsSPECT sowie PET-Technik fanden sich vereinzelt grenzwertig erniedrigte dopaminerge striatale Rezeptorbindungendie auf eine Funktionsstoumlrung im striatalen dopaminergen System hinweisen sich aber teilweise widersprechenSonografische laborchemische und einzelne neuropathologische Untersuchungen sind auch mit einem vermindertenEisenspeicher im Gehirn von RLS-Patienten vereinbar Neurophysiologische Befunde sprechen fuumlr eine Disinhibitionbzw SensibilisierungUumlbererregbarkeit spinaler Bahnen mit Beteiligung des nozizeptiven Systems und periphererNerven Untersuchungen der mechanischen Schmerzschwelle konnten bei RLS-Patienten eine ausgepraumlgte Pinprick-Hyperalgesie nachweisen

Uumlber 50  der Patienten mit einem idiopathischen RLS haben eine positive Familienanamnese Beim RLS handelt essich um eine komplexe genetische Erkrankung Im Rahmen von genomweiten Assoziationsstudien sind genetischeRisikovarianten in 6 genomischen Regionen identifiziert worden in denen die Gene MEIS1 BTBD9 SCOR1MAP2K4PTPRD und TOX3 annotiert sind (Winkelmann et al 2007) MEIS 1 und SCOR1 haben eine wichtige Funktion in derembryonalen Entwicklung des zentralen Nervensystems die Rolle dieser Gene im Zusammenhang mit dem RLS istnoch nicht bekannt

Kardiovaskulaumlre Risiken Mehrere epidemiologische und auch polysomnografische Studien zeigten eine Assoziationdes RLS und der PLMS zu Hypertonie und kardiovaskulaumlren Ereignissen(Walters u Rye 2009) Die Assoziation zurarteriellen Hypertonie ist jedoch inkonsistent und kardiovaskulaumlre Erkrankungen werden in den jeweiligenepidemiologischen Studien oft nicht naumlher bezeichnet sodass man derzeit keinen eindeutigen Ruumlckschluss aufgemeinsame oder uumlberlappende pathologische Mechanismen ziehen kann

Diagnostik

Einen Uumlberblick uumlber das diagnostische Procedere gibt das Flussdiagramm in  Abb 61

Abb 61 Flussdiagramm zum diagnostischen Procedere bei RLS

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Diagnosekriterien

Das RLS ist eine klinische Diagnose die vorwiegend auf den subjektiven Aussagen des Patienten beruht Basis derDiagnostik ist eine ausfuumlhrliche und gezielte AnamneseObwohl klar definierte essenzielle Diagnosekriterien ( Tab 61) vorliegen gibt es noch immer Probleme in derAnwendung dieser Kriterien Gruumlnde dafuumlr sind

1 Die Symptome sind in erster Linie subjektiv beruhen fast ausschlieszliglich auf Patientenangaben wobeiPatienten Schwierigkeiten haben die unangenehmen Empfindungen die mit dem Bewegungsdrangeinhergehen angemessen zu beschreiben Dieser Bewegungsdrang ist mit kaum einer anderen laumlstigen oderunangenehmen Stoumlrung vergleichbar somit fehlen den Patienten meist auch beschreibende Analogien EinCharakteristikum des Bewegungsdranges ist zudem dass die Patienten ihre Beschwerden nicht alsSymptome einer Erkrankung wahrnehmen Seitens ihrer Umwelt wird der Bewegungsdrang manchmal alsindividuelle Besonderheit (wie z B auch Uumlbergewicht oder allgemeine Nervositaumlt) denn als Symptom einer fuumlrdie Betroffenen belastenden Erkrankung mit Einschraumlnkung der Lebensqualitaumlt eingeschaumltzt Walters hat dieSituation von RLS-Patienten treffend als bdquonightwalkers beschrieben Die Patienten erleiden ihre Symptomeweitgehend unbemerkt von ihrem sozialen Umfeld Nicht uumlber das RLS informierte Patienten beschreiben imaumlrztlichen Gespraumlch eher Folgen des Bewegungsdrangs in erster Linie Schlafstoumlrungen

2 Paraumlsthesien werden gelegentlich gleichwertig oder sogar als bedeutender eingeschaumltzt als derBewegungsdrang Muskelkraumlmpfe oder Schmerzen in den Beinen sind haumlufig Anlass fuumlr Fehlinterpretationenim Sinne eines RLS insbesondere wenn sie in Ruhe oder nachts auftreten Hening hat dafuumlr den Begriff bdquoRLSmimics eingefuumlhrt

3 Weiterfuumlhrende haumlufige Symptome oder auch Konsequenzen obiger Symptome koumlnnen die Folgenden seinSchlafstoumlrungen psychische Symptome (Depression Angst) Tagesmuumldigkeit und -schlaumlfrigkeit

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Diese kurze Darstellung von Problemen bei der Identifizierung von RLS-Symptomen und deren Abgrenzung gegenDifferenzialdiagnosen praumlzisiert die diagnostische Aufgabe beim RLS Es geht darum sowohl ein Uumlberdiagnostizieren(bdquofalsch positiveldquo Diagnosen) wie auch ein Unterdiagnostizieren (bdquofalsch negativeldquo Diagnosen) zu vermeiden

Unterstuumltzende Kriterien beinhalten

ein Ansprechen auf dopaminerge Behandlung mit Linderung des Bewegungsdranges und derMissempfindungen (der L-Dopa-Test wird mit 100 mg durchgefuumlhrt)eine positive Familienanamnese undperiodische Beinbewegungen (PLM) im Schlaf (PLMS) und im Wachen (PLMW) (Definition s u)

Der wichtigste Unterschied zu den essenziellen Kriterien ist dass die unterstuumltzenden Kriterien nicht zwingend beijedem RLS-Patienten auftreten muumlssen Eine positive Familienanamnese wurde fuumlr bis zu 2 Drittel der Betroffenenberichtet

Zur Evaluierung eines Ansprechens auf dopaminerge Behandlung wurde der L-Dopa-Test eingefuumlhrt der eine hoheSensitivitaumlt (80ndash88 ) und eine 100ige Spezifitaumlt zeigt Nahezu alle RLS-Patienten zeigen einen zumindest initialpositiven therapeutischen Effekt nach Gabe von L-Dopa oder niedrigen Dosen von Dopaminagonisten Der initialeEffekt bleibt jedoch nicht immer konstant

Zusaumltzliche Kriterien (bdquoassociated featuresldquo) wie ein unauffauml lliger neurologischer Befund ein bisher nicht eindeutigcharakterisierter klinischer Verlauf (keine Studien verfuumlgbar) und Schlafs toumlrungen koumlnnen die Diagnose erhaumlrten DerVerlauf der Erkrankung kann erheblich variieren Der durchschnittliche Beginn der Beschwerden wird bei Patienten mitfamiliaumlrem RLS vor dem 30 Lebensjahr angegeben die Beschwerden koumlnnen schon in der Kindheit oder imJugendalter beginnen Das RLS verlaumluft in der Regel chronisch-progredient kann jedoch (besonders zu Beginn derErkrankung) nur mild ausgepraumlgt und von wochen- bis monatelangen weitgehend symptomfreien Intervallenunterbrochen sein Meist werden die Patienten zwischen dem 50 und 60 Lebensjahr therapiebeduumlrftig

Zur Durchfuumlhrung einer polysomnografischen Diagnostik  siehe dort

Periodic Limb Movements (PLM)

Bei einer Schlafableitung (Polysomnografie) koumlnnen periodische Bewegungen der Beine im Schlaf (PLMS) oder imWachen (PLMW) auch ohne die typische RLS-Symptomatik (insbesondere Bewegungsdrang) registriert werden (zur

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Uumlbersicht siehe Hornyak et al 2006) Sie stellen ein zwar sehr haumlufig mit der RLS-Symptomatik assoziiertes jedochunspezifisches Phaumlnomen dar

Inwieweit PLM eine pathogenetische Bedeutung beim RLS haben bzw auf einen gemeinsamen aumltiologischenZusammenhang hindeuten ist bislang noch ungeklaumlrt PLMS ohne klinisches RLS (oder ohne eine andereErkrankung als Ursache fuumlr die periodischen Beinbewegungen wie z B obstruktive Schlafapnoe) werden mitgleichzeitig bestehenden Schlafstoumlrungen undoder Tagesmuumldigkeit in der International Classification of SleepDisorders (ICSD-2 2005) als eigenstaumlndiges Syndrom bdquoPeriodic Limb Movement Disorderldquo (PLMD) definiert Es gibtHinweise dafuumlr dass PLMD (ohne die typischen sensorischen Symptome eines RLS) moumlglicherweise eine Vorstufeeines RLS darstellen bzw ein Endophaumlnotyp eines RLS-Genotyps sind Da insbesondere keine relevanten neuenTherapiestudien zur isolierten PLMD publiziert wurden wird hier nur kurz auf die neuen Definitionskriterieneingegangen ( Tab 62)

Waumlhrend die Haumlufigkeit von PLM mit dem Alter zunimmt und bei ca 30  der uumlber 50-Jaumlhrigen beobachtet werdenkann wird die diagnostische Bedeutung bzw klinische Relevanz und gegebenenfalls vorhandeneTherapiebeduumlrftigkeit dieser Phaumlnomene ausschlieszliglich durch die klinischen Beschwerden bestimmt Dabei koumlnnenbetroffene Patienten uumlber unterschiedlich stark ausgepraumlgte Schlafstoumlrungen bzw Tagesschlaumlfrigkeit klagenzwischen der Anzahl der PLMS und dem Auftreten klinisch relevanter Schlafstoumlrungen scheint allerdings keine direkteKorrelation zu bestehen Dem Auftreten von PLMS ohne weitere klinische Beschwerden wird keine pathologischeWertigkeit zugeschrieben PLM in den Wachphasen (PLMW) sind bisher nur bei RLS-Patienten beschrieben wordenob sie diagnosespezifisch sind ist fraglich Es existieren keine Normwerte fuumlr PLM PLMS oder PLMW fuumlrverschiedene Altersgruppen In verschiedenen Studien werden Werte eines PLMI (Periodic Limb Movement Index) vonbis zu 5h als normal angegeben derzeit werden jedoch Werte von uumlber 10h als pathologisch angesehen und alsEinschlusskriterien fuumlr Studien verwendet Ein erhoumlhter PLMS-Index wurde bei einer Reihe von internistischen undschlafmedizinischen Erkrankungen mit zunehmendem Alter und als Nebenwirkung von Medikamenten z B(serotonergen) Antidepressiva beschrieben PLMS wurden zudem mit erhoumlhter Herzfrequenzvariabilitaumlt undnaumlchtlicher Blutdruckerhoumlhung in Zusammenhang gebracht Bei Dialyse-Patienten ist eine PLMD mit erhoumlhterMortalitaumlt assoziiert

Klinische Untersuchung

Der neurologische Befund ist beim idiopathischen RLS in der Regel unauffaumlllig Im Hinblick auf die sekundaumlren RLS-Formen bzw aus differenzialdiagnostischen Uumlberlegungen sollte sorgfaumlltig nach einer Polyneuropathie und nachRadikulopathien gesucht werden

Der psychopathologische Befund ist bei Patienten mit einem RLS meistens unauffaumlllig Es sind jedoch Studienpubliziert die von einem erhoumlhten Neurotizismus-Score bei RLS-Patienten berichten ebenso von vermehrterAumlngstlichkeit und Depression Ob dies Symptome des RLS sind oder die Folgen chronischer Schlafstoumlrungen kannderzeit nicht entschieden werden

Die Lebensqualitaumlt von behandlungsbeduumlrftigen RLS-Patienten ist deutlich vermindert

Restless-Legs-Diagnose-Index

Der Restless-Legs-Diagnose-Index (Benes u Kohnen 2009) ( Abb 62) eignet sich um die Diagnose eines RLS zustellen und um generell bdquoMimicsldquo bzw Differenzialdiagnosen auszuschlieszligen Der RLS-DI beruht auf einer Befragungder Patienten im Hinblick auf die essenziellen Diagnosekriterien sowie Schlafstoumlrungen und familiaumlrer Belastung Alsobjektivere Informationen beinhaltet das 10-Item umfassende Verfahren das Ansprechen auf dopaminerge Therapien(entweder aufgrund von Vorbehandlungen oder einem L-Dopa-Test) das Vorliegen einer klinisch relevanten Anzahlvon PLMS in einer Schlaflaboruntersuchung sowie Befunde einer neurologischen Untersuchung zum Ausschlussanderer Erkrankungen

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Abb 62 Restless-Legs-Diagnose-Index (RLS-DI) (Benes u Kohnen 2009)

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Die Schwere der Auspraumlgung des RLS (eine korrekte Diagnose vorausgesetzt) kann anhand einer von derInternationalen Restless Legs Syndrome Study Group validierten Schweregradskala (IRLS) quantifiziert werden ( Abb 63) Es sind weitere Schweregradskalen (RLS-6) und auch Messverfahren zur Messung der Lebensqualitaumlt vonRLS-Patienten (QoL-RLS) entwickelt worden

Abb 63 International RLS Severity Scale (IRLS) Der Beurteilungsbogen zum Schweregrad des RLS kann inverschiedenen Sprachen bezogen werden bei MAPI-Research Trust canfraymapifr

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Zusatzuntersuchungen

Elektr omyografie und Elektr oneurografie

Die Elektromyografie und die Elektroneurografie sollten bei entsprechenden klinischen Hinweisen zurdifferenzialdiagnostischen Abgrenzung von Polyneuropathien durchgefuumlhrt werden Eine Polyneuropathie ist gehaumluftassoziiert mit einem RLS kann aber andererseits auch RLS-aumlhnliche Symptome imitieren (RLS-Mimics) amhaumlufigsten wohl beim Diabetes mellitus Angaben zur Haumlufigkeit in epidemiologischen Studien sind hierzu nichtverfuumlgbar

Laboruntersuchungen

Zum Ausschluss sekundaumlrer RLS-Formen sollten folgende Werte bestimmt werden

Ferritin zur Bestimmung der Eisenspeicher (Eisensubstitution auch bei niedrig normalen Ferritinwertenempfehlenswert Nach klinischer Erfahrung ist ein Wert von mindestens 50 microgl anzustreben)Uraumlmie Nierenretentionswerte (erhoumlht)

Relevante Laboruntersuchungen bei Erkrankungen die haumlufig mit RLS assoziiert sind

Hyperthyreose und Hypothyreose TSH ggf Schilddruumlsenhormone Assoziation Schlafstoumlrungen und TSH(moumlgliche Verschlechterung der Schlafstoumlrung bei Hyperthyreose)Bei klinischem Verdacht auf eine Polyneuropathie sollten entsprechende labordiagnostische Untersuchungendurchgefuumlhrt werden

Polysomnografie

Die Durchfuumlhrung einer Polysomnografie (PSG) kann bei einigen Patienten erforderlich sein (siehe Konsensus derArbeitsgruppe bdquo Motorik und Schlaf der Deutschen Gesellschaft fuumlr Schlafforschung und Schlafmedizin Hornyak et al

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2001) Dies sind

1 Patienten mit einem bdquoatypischen RLS (z B kein Ansprechen auf dopaminerge Therapie) oder anhaltenderSchlafstoumlrung unter Therapie

2 Patienten mit Tagesmuumldigkeit als Leitsymptom und gering ausgepraumlgter RLS-Symptomatik3 junge Patienten mit einem schweren RLS vor Beginn einer Dauertherapie mit dopaminergen Substanzen oder

Opiaten4 Patienten mit RLS und zusaumltzlichem Verdacht auf schlafbezogene Atmungsstoumlrungen5 Patienten bei denen eine gutachterliche Stellungnahme erfolgen soll (Happe et al 2006)

Die polysomnografische Untersuchung kann die Auspraumlgung der Schlafstoumlrung feststellen und weitereschlafbezogene Erkrankungen ausschlieszligen die Tagesschlaumlfrigkeit verursachen koumlnnen vor allem einSchlafapnoesyndrom oder zahlreiche PLM mit assoziierten Arousal-Reaktionen Eine RLS-spezifische PSG-Befundkonstellation zeigt ein fragmentiertes Schlafprofil mit haumlufigen Stadienwechseln haumlufigen Wachphasenvermehrtem Anteil an Stadium 1 und verlaumlngerter Schlaflatenz

Der Nachweis von PLMS traumlgt zur Unterstuumltzung der Diagnose bei insbesondere wenn ein Bezug zu Arousalsersichtlich wird PLM-assoziierte Arousals und Weckreaktionen fuumlhren haumlufig zur Schlaffragmentierung und koumlnnen fuumlrden nicht erholsamen Schlaf der schwer betroffenen RLS-Patienten verantwortlich sein (Montplaisier et al 1997)PLMS sind aber nicht obligat da ca 20 der RLS-Patienten PLMS-Werte im Normbereich aufweisen PLMS sind nichtspezifisch weil sie auch ohne RLS auftreten koumlnnen

Aktigrafie und Immobilisationstests

Als Alternativen zu dem technisch aufwendigen Verfahren der Polysomnografie kann eine Fuszlig-Aktigrafie durchgefuumlhrtwerden Nachteil dieses Verfahrens ist dass es den Bezug der Beinbewegungen zu den Schlafstadien sowie zuArousals nicht erfasst Eine andere Alternative zur Polysomnografie sind die Immobilisationstests (Erfassung derAuspraumlgung der sensiblen Symptome und PLM-Messung im Wachzustand)

L-Dopa-Test

Das Ansprechen auf L-Dopa wird in der klinischen Praxis gelegentlich zum diagnostischen Nachweis eines RLSverwendet insbesondere wenn eine dopaminerge Therapie bisher nicht erfolgte bzw der initiale Therapieeffekt nichteindeutig eruierbar ist

Eine einmalige Gabe von 100 mg L-Dopa wird nach Einsetzen der Beschwerden verabreicht danach das Ansprechenanhand von Schweregradskalen bestimmt Durch den Test kann bei bisher unbehandelten Patienten in 90  dievermutete Diagnose eines RLS pharmakologisch unterstuumltzt werden (Sensitivitaumlt 88  Spezifitaumlt 100  bei einerVerbesserung um gt 50  auf der Schweregradskala) Eine fehlende Besserung (d h lt 50  Besserung mit L-Dopa)schlieszligt ein RLS jedoch nicht sicher aus

Differenzialdiagnosen

Die haumlufigste und wichtigste Differenzialdiagnose des RLS ist die Polyneuropathie (PNP) Erschwerend kann bei derAbgrenzung sein dass einige Patienten sowohl eine PNP als auch eine eindeutige RLS-Symptomatik aufweisen

Restless-Legs-Syndrome bei Komorbiditaumlten

Fuumlr die taumlgliche Praxis sind folgende Krankheitsbilder und eine Reihe von Medikamenten hervorzuheben die mit einererhoumlhten Inzidenz eines RLS einhergehen ( Tab 63)

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Eisenmangel Der Zusammenhang zwischen Eisenmangel und dem Auftreten eines RLS ist ausreichend belegt AlsIndikator fuumlr den peripheren Eisenspeicher der proportional dem zerebralen Eisenspeicher ist wird der Ferritinspiegelim Blut verwendet Ferritin ist allerdings ein akute Phase-Protein d h es steigt auch bei Entzuumlndungen an und kannfalsch hohe Werte signalisieren Daher wird haumlufig die Transferrinsaumlttigung als alternativer Parameter vorgeschlagenEine positive Korrelation zwischen dem Liquor-Ferritinspiegel und dem Serum-Ferritinspiegel bei RLS-Patienten undKontrollen konnte gezeigt werden wobei RLS-Patienten insgesamt niedrigere Ferritinspiegel im Liquor aufweisen(Earley et al 2000)

Uraumlmie Fortgeschrittene Nierenerkrankungen insbesondere das Endstadium einer renalen Erkrankung mitDialysepflicht Zunahme des RLS bei steigendem Kreatininwert

Periphere Neuropathien Neuropathien koumlnnen ndash bei einer insgesamt begrenzten Datenlage ndash ebenfalls mit einemRLS-Syndrom verbunden sein Moumlglicherweise besteht auch eine erhoumlhte Komorbiditaumlt von RLS und Neuropathie beiaumlhnlicher klinischer Symptomatik Eine RLS-Symptomatik wurde berichtet bei axonaler Neuropathie bei derkryoglobulinaumlmischen Neuropathie der familiaumlren Amyloid-Neuropathie der Small-Fiber-Neuropathie und derCharcot-Marie-Tooth-Krankheit Typ 2 Einschraumlnkend ist anzufuumlhren dass die Praumlvalenz des RLS bei periphererPolyneuropathie mit Angaben zwischen 52  und 40  stark variiert Eine neuere Studie zeigt dass nur bei dengenetisch bedingten Neuropathie-Formen ein erhoumlhter Prozentsatz von RLS auftritt Erworbene Neuropathienunterscheiden sich hinsichtlich der RLS-Haumlufigkeit nicht von Kontrollen Bei RLS-Patienten mit Small-Fiber-Neuropathie fand sich im Unterschied zu Patienten mit idiopathischem RLS neben einer mechanischen Hyperalgesieauch eine verminderte Empfindung fuumlr Temperatur bei den entsprechenden Testverfahren

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Neurodegenerative Erkrankungen Parkinson-Krankheit In der Pathophysiologie des RLS wird eine Dysfunktion desdopaminergen Systems angenommen Es wird daher diskutiert inwieweit das RLS und die Parkinson-Krankheitaumltiopathologisch zusammenhaumlngen oder eine Komorbiditaumlt beider Entitaumlten vorliegt RLS ist mit einer Praumlvalenz vonbis zu 10  eine haumlufige Krankheit im Vergleich dazu ist die Parkinson-Krankheit mit einer Praumlvalenz von 01  seltenDie Praumlvalenz des RLS bei Parkinson-Patienten liegt in Studien mit ausreichender methodologischer Qualitaumlt bei etwa5ndash10  und damit im Bereich der Praumlvalenz der allgemeinen Bevoumllkerung (Iranzo et al 2007)

Derzeit liegen keine sicheren Daten vor dass ein Patient mit RLS ein erhoumlhtes Risiko fuumlr die Entwicklung einerParkinson-Krankheit besitzt Moumlglicherweise beguumlnstigt die pulsatile Gabe von L-Dopa bei Parkinson-Patienten miteiner Disposition fuumlr ein RLS das Auftreten einer RLS-Symptomatik Nachvollziehbar ist dass die Symptome des RLSinsbesondere beim Abklingen des Dopaminspiegels (bdquowearing offldquo) auftreten (Peralta et al 2009)

Psychische Erkrankungen Abschlieszligend ist zu betonen dass bei RLS Patienten vermehrt auch Angststoumlrungenundoder Depressionen diagnostiziert werden Ob es sich hierbei um eine Assoziation oder einen kausalenZusammenhang handelt ist derzeit nicht klar

Medikamentoumls induziertes RLS Siehe  Tab 64

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RLS versus Neuroleptika-induzierte Akathisie

Akathisie bedeutet woumlrtlich bdquoUnmoumlglichkeit sitzen zu bleibenldquo Patienten mit Neuroleptika-induzierter Akathisie leidenmeist nicht an Schlafstoumlrungen Klinisch ist die Akathisie durch eine Kombination aus Bewegungsunruhe ndashinsbesondere der Beine ndash in Verbindung mit innerer Unruhe definiert Letztere differenziert die Neuroleptika-induzierteAkathisie neben anderen Kriterien vom Restless-Legs-Syndrom Betroffene Patienten haben Schwierigkeiten eineruhige Position im Sitzen und im Stehen beizubehalten und muumlssen entweder aufstehen herumgehen staumlndig dasStandbein wechseln oder im Sitzen staumlndig die Beine bewegen (uumlberkreuzen vor-zuruumlckziehen oder auf- undabtreten) oder den Oberkoumlrper im Sitzen nach vorne und hinten schaukeln (bdquobody rockingldquo) Auch repetitiveBewegungen der Haumlnde oder Hecheln koumlnnen vorkommen Im Gegensatz zum RLS bestehen dabei keineMissempfindungen Eine zirkadiane Rhythmik fehlt

TherapieAllgemeine Empfehlungen

Bei der medikamentoumlsen Therapie handelt es sich um eine rein symptomatische Therapie Die Indikation zurTherapie stellt sich aus dem subjektiven Leidensdruck insbesondere dem Ausmaszlig des Bewegungsdrangs und derSchlafstoumlrungen Anamnestisch ist zuvor zu klaumlren ob Substanzen eingenommen werden die ein RLS verstaumlrkenoder ausloumlsen koumlnnen ( Tab 64) diese sind nach Moumlglichkeit abzusetzen Einschraumlnkend muss angemerktwerden dass die meisten in der Tabelle genannten Substanzen auf Einzelfallberichten beruhen und viele davon auchvor 1995 d h vor der Publikation erster einheitlicher Diagnosekriterien fuumlr RLS berichtet wurden Vor allem beiPatienten unter Antidepressiva wird ein Absetzen nur dann empfohlen wenn die Behandlung nicht mehr noumltig oder einzeitlicher Zusammenhang der antidepressiven Therapie mit dem Auftreten oder einer Verschlechterung des RLSgesichert ist

Bei symptomatischem RLS kann die Behandlung einer zugrunde liegenden oder assoziierten Erkrankung zu einerBeschwerdereduktion fuumlhren (z B Eisensubstitution bei Eisenmangel oder bei niedrig normalen FerritinwertenNierentransplantation bei uraumlmischem RLS)

Fuumlr jede Behandlung gilt generell Die Einstellung der Dosis ist fuumlr jeden Patienten individuell zu optimieren InDeutschland sind L-Dopa in Kombination mit Benserazid (Restex und Restex retard) in der Standard- und Retardformsowie die nicht ergolinen Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) und Ropinirol (Adartrel) sowie Rotigotin (Neupro) alsPflaster fuumlr die Indikation RLS zugelassen Daruumlber hinaus liegen placebokontrollierte klinische Studien mit demErgot-Dopaminagonisten Cabergolin vor ( Tab 65) der teilweise noch off-label verabreicht wird wenn Patientenlangjaumlhrig eine gute Wirkung berichten und das Medikament in Abstimmung mit ihrem Arzt nicht absetzen moumlchtenBei unzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika oder Komplikationen koumlnnen Opioide oder Antikonvulsiva ggf inKombinationstherapie versucht werden Fuumlr Opioide liegen kontrollierte Erfahrungen bisher nur mit Oxycodon undTramadol vor Obwohl Opioide in der Praxis bei RLS haumlufig verwendet werden und insbesondere zur Therapie derAugmentation eine Behandlungsalternative zu Dopaminergika darstellen sind nur wenige Daten verfuumlgbar Unter denAntikonvulsiva sind Pregabalin und Gabapentin-Enacarbil (XP13512 ein Prodrug von Gabapentin in retardierter Form)in kontrollierten Studien bisher am besten untersucht ( Tab 65) Gabapentin Enacarbil wurde im April 2011 von derFDA unter dem Handelsnamen Horizant in den USA zugelassen In Deutschland steht diese Substanz nicht zurVerfuumlgung

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Aus theoretischen Uumlberlegungen und eigenen Erfahrungen koumlnnten Opioide oder Antikonvulsiva bei schmerzhaftemRLS oder bei RLS-Patienten mit begleitender Polyneuropathie besonders geeignet sein Kurz- bis mittellangwirksame Benzodiazepinrezeptoragonisten koumlnnen in Einzelfaumlllen bei Insomnie in Kombinationstherapie kurzzeitigindiziert sein In einer Umstellungsstudie konnte gezeigt werden dass Pramipexol jedoch wirksamer ist alsBenzodiazepine (Shinno et al 2010) Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenen Wirkstoffklassen sindbislang wissenschaftlich nicht untersucht

Spezielle Empfehlungen fuumlr die Behandlung unterschiedlicher Schweregrade

RLS mit intermitti erenden Beschwerden oder leichtes RLS (IRLS lt 15)

Fuumlr diese Gruppe von RLS-Patienten liegen keine extra ausgewiesenen Therapiestudien vor Die bedarfsgerechteTherapie mit L-DopaBenserazid ist jedoch ndash ausschlieszliglich bei entsprechendem Leidensdruck des Patienten ndashmoumlglich Im Gegensatz zu den zugelassenen Dopaminagonisten die nur fuumlr das mittelgradig bis schwer ausgepraumlgte

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RLS (gemessen anhand der IRLS-Skala) zugelassen sind existieren fuumlr L-DopaBenserazid keineZulassungseinschraumlnkungen Die fruumlhen L-Dopa-Studien haben die Patientenpopulation nicht nach Schweregradsondern nach Art der Symptomatik eingeschlossen

Cave

Die Tagesdosis von L-Dopa sollte 200ndash300 mg nicht uumlberschreiten da sonst ein houmlheres Risiko fuumlr Augmentationbesteht (Garcia-Borreguero et al 2007a)

Mitte lgradig bis schwer ausgepraumlgtes RLS (IRLS ge 15)

Fuumlr die Therapie des RLS mit IRLS ge 15 sind die Non-Ergot-Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) Ropinirol (Adartrel)und Rotigotin-Pflaster (Neupro) zugelassen

Die empfohlenen Dosen bei RLS sind deutlich niedriger als bei der Parkinson-Therapie Schon mit geringenDosierungen kann bereits eine Wirksamkeit erzielt werden Deshalb empfiehlt sich immer die Wirksamkeit derniedrigst moumlglichen Dosis abzuwarten und nach dem in der Fachinformation enthaltenen Aufdosierungsschemavorzugehen (z B Therapiebeginn mit 025 mg Ropinirol 0088 mg Pramipexol oder 1 mg24 h Rotigotin) Die klinischeErfahrung zeigt dass bei Patienten mit abendlichen Symptomen auch eine Aufteilung der Dosis mit Einnahme deroralen Medikation um 1800 Uhr und kurz vor dem Zubettgehen sinnvoll und wirksam ist Bei ausgepraumlgtem RLS mitSymptomen tagsuumlber kann aufgrund der kontinuierlichen Wirkstoffabgabe die Pflasterapplikation von Vorteil sein

Therapie mit L-DopaDDCI

In einer aktuell erschienenen Cochrane-Metaanalyse wurden 6 placebokontrollierte und 3 aktiv kontrollierterandomisierte Studien analysiert (Scholz et al 2011b) L-Dopa zeigte in diesen Studien eine Wirksamkeit von ndash134Punkten auf der 11-Punkte-Lickert-Skala (2 Studien) eine Reduktion des PLMS-Index von 263h und eine deutlicheBesserung der Schlafqualitaumlt (standardized mean difference 092) Im Vergleich zu den Dopaminagonisten Cabergolinund Pramipexol war L-Dopa in jeweils einer Vergleichsstudie weniger effektiv (Scholz et al 2011b) Waumlhrend L-Dopanicht aufdosiert werden muss und wenig Nebenwirkungen zeigt besteht eine kuumlrzere Wirkdauer als beiDopaminagonisten sowie ein houmlheres Risiko eine Augmentation zu entwickeln (siehe Augmentation  siehe dort)

Therapie mit Dopaminagonisten

Dosierung

Die empfohlene Initialdosis von Pramipexol (Sifrol) betraumlgt eine halbe Tablette Sifrol 018 mg einmal taumlglich (abends)Bei nicht ausreichender Wirkung kann die Dosis auf eine ganze Tablette Sifrol 018 mg und in Abstaumlnden von 4 Tagenweiter bis auf eine maximale Tagesdosis von 054 mg erhoumlht werden

Die empfohlene Initialdosis von Ropinirol (Adartrel) betraumlgt 025 mg abends Die Dosis wird laut Empfehlung aus denStudien am Tag 3 auf 05 mg ab der 2 Woche auf 1 mg ab der 3 Woche auf 15 mg und ab der 4 Woche auf 2 mggesteigert Um eine optimale Wirkung zu erzielen kann eine weitere Dosiserhoumlhung (z B ab Woche 5 25 mg abWoche 6 3 mg ab Woche 7 4 mg) notwendig werden Dosierungen uumlber 4 mg wurden in den Zulassungsstudien fuumlrRLS nicht untersucht

Die jeweiligen Retardpraumlparate von Pramipexol und Ropinirol sind fuumlr die RLS-Behandlung nicht untersucht und nichtzugelassen und werden von der Leitliniengruppe nicht zur RLS-Therapie empfohlen

Die empfohlene Initialdosis von Rotigotin-Pflaster (Neupro) betraumlgt 1 mg24 h Die Dosis kann woumlchentlich um 1 mg24 h bis auf eine maximale Tagesdosis von 3 mg24 h erhoumlht werden Der Pflasterwechsel erfolgt taumlglich Einehoumlhere Dosis wird nicht empfohlen

Kontrollierte Studien

 Tab 65 gibt eine Uumlbersicht uumlber placebokontrollierte randomisierte Studien mit einer ausreichend groszligen Fallzahlbei denen entweder objektive polysomnografische Parameter erfasst wurden oder die IRLS Anwendung fand Es sindalle kontrollierten Studien aufgefuumlhrt die bis einschlieszliglich 01052011 in PubMed gelistet waren

Die Mehrzahl der Daten fuumlr Ropinirol Pramipexol und Rotigotin stammen aus den Zulassungsstudien der IndustrieNeben den in  Tab 65 aufgezeigten Studien konnten auch in Studien mit einem sog kontrollierten Abbruch derBehandlung (bdquowithdrawal designldquo) die effiziente Behandlung der RLS-Symptome mit Pramipexol und Ropinirolnachgewiesen werden

Die 2011 erschienene nach Richtlinien der Cochrane Collaboration durchgefuumlhrte Metaanalyse der bis 2009 onlineoder in wissenschaftlichen Journalen publizierten randomisierten kontrollierten Studien zeigt die ausreichendeinsgesamt jedoch moderate Wirksamkeit von Dopaminagonisten in der Behandlung des RLS mit einer Reduktion der

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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IRLS von ndash57 Punkten (95 KI ndash67 bis ndash47) verglichen mit Placebo einer Reduktion des PLMS-Index um ndash224h(95 KI ndash278 bis ndash169) verglichen mit Placebo sowie einer leichten bis moderaten Besserung der selbst berichtetenSchlafqualitaumlt und der RLS-bezogenen Lebensqualitaumlt versus Placebo (Scholz et al 2011a) Anzumerken ist jedochdass eine groszlige Variabilitaumlt in der Effizienzstaumlrke der einzelnen Studien besteht

Eine anhaltende Wirksamkeit der Therapie wurde in offenen Langzeitstudien fuumlr Ropinirol uumlber 52 Wochen fuumlrPramipexol uumlber 52 Wochen und fuumlr Rotigotin uumlber 2 Jahre (Houmlgl et al 2010) und bis zu 5 Jahre (Oertel et al 2011)beschrieben

Fuumlr den Ergot-Dopaminagonisten Cabergolin liegen ebenfalls kontrollierte Studien mit nachgewiesener Wirksamkeitbei RLS vor Wegen der moumlglichen fibrotischen Nebenwirkungen an Herzklappen besteht derzeit keine Indikation zurTherapie bei RLS weiterhin liegt auch keine Zulassung fuumlr diese Indikation vor Einige Patienten die bereits vor derZulassung der Non-Ergot-Agonisten erfolgreich mit Cabergolin behandelt wurden nehmen das Praumlparat unterregelmaumlszligiger echokardiografischer Kontrolle der Herzklappen weiter ein

Zusammenfassend muss bei der Therapie mit Dopaminagonisten bei RLS betont werden dass eine individuelleTitration und Dosisanpassung und ggf auch zeitliches Splitting der Dosis notwendig sein koumlnnen um eine optimaleBeschwerdelinderung zu erreichen Ein derartig individuell differenziertes Therapieregime bildet sich in denderzeitigen Therapiestudien nicht ab

Eine Kombinationstherapie wird in der Praxis haumlufig durchgefuumlhrt wenn eine Monotherapie mit einer Substanz keineausreichende Wirkung oder Nebenwirkungen zeigt Studien hierzu liegen nicht vor Die haumlufigsten Kombinationenbestehen aus Dopaminagonisten und opiathaltigen Substanzen alternativ werden auch Dopaminagonisten undGabapentin oder Dopaminagonisten und Pregabalin verabreicht Eine konkrete Empfehlung fuumlr eineKombinationsmoumlglichkeit oder Dosis kann hier nicht gegeben werden

Nebenwirkungen

Beim klinischen Einsatz ist neben der Wirkung auf die RLS-Beschwerden auch das Nebenwirkungsprofil zuberuumlcksichtigen und es gilt natuumlrlich auch zu pruumlfen auf welche Datenbasis sich die erhobenen Ergebnisse stuumltzen

Die Nebenwirkungen saumlmtlicher Dopaminagonisten ndash insbesondere in den ersten 4 Wochen der Behandlung ndashumfassen uumlberwiegend Uumlbelkeit Benommenheit und orthostatische Dysregulation Bei manchen Patientenpersistieren diese Nebenwirkungen sodass entweder eine zusaumltzliche Gabe von Domperidon erfolgen sollte oder derDopaminagonist abgesetzt werden muss Eine haumlufige Nebenwirkung der Pflastertherapie sind Hautreaktionen ander Applikationsstelle

Stoumlrungen der Impulskontrolle wie z B Kauf- Spiel- oder Esssucht Libidosteigerung oder Verhaltensveraumlnderungenin diesen Bereichen stellen eine seltene aber ernst zu nehmende Nebenwirkung aller Dopaminagonisten darGegebenenfalls ist der Dopaminagonist abzusetzen

Spezifische Nebenwirkung bei der RLS-Therapie Augmentation

Die Augmentation gilt als wichtigste Komplikation insbesondere dopaminerger Therapien Sie wurde fuumlr L-Dopa aberauch fuumlr Dopaminagonisten beschrieben Neuere Diagnosekriterien wurden 2007 publiziert (Garcia-Borreguero et al2007a) Augmentation bezeichnet einen fruumlheren Beginn der Symptomatik im 24-Stunden-Verlauf ein schnelleresEinsetzen der Beschwerden wenn sich die Patienten in Ruhe befinden undoder ein Ausdehnen der Beschwerden aufandere Koumlrperbereiche unter stabiler Therapie Eine Wiederzunahme der Intensitaumlt der Beschwerden gilt als weiteresSymptom der Augmentation kann aber auch ein Nachlassen der Wirksamkeit der aktuellen Dosierung desverabreichten Medikaments sein (Toleranz) Die fruumlhen Berichte erlauben keinen Vergleich der Haumlufigkeit vonAugmentation unter verschiedenen Substanzen da ihnen sehr unterschiedliche Formen der Erfassung undunterschiedliche Definitionen von Augmentation zugrunde lagen Auch die sehr niedrigen Zahlen die in Studienberichtet wurden die Augmentation nur dann erfassten wenn sie als Nebenwirkung vom Untersucher selbst benanntwurde erlauben keinen Ruumlckschluss auf die wahre Haumlufigkeit Erst seit wenigen Jahren werden Studien durchgefuumlhrtdie die Augmentation nach gaumlngigen Definitionskriterien mit geeigneten Instrumenten und moumlglichst auch prospektiverfassen In einer prospektiven Studie der Europaumlischen RLS-Studiengruppe betrug die Augmentationsrate beiTherapie des RLS mit L-Dopa 60  uumlber 6 Monate wobei die mittlere Dosis mit 311 mgd und die maximale Dosis mit500 mgd sehr hoch waren (Garcia-Borreguero et al 2007b Houmlgl et al 2010)

Neben der L-Dopa-Dosis ist ein niedriger Ferritinwert als hinreichend gesicherter Risikofaktor fuumlr die Entwicklung derAugmentation anzusehen Um die Entwicklung einer Augmentation moumlglichst zu verhindern ist es erforderlich dieDosis des verwendeten Dopaminagonisten so niedrig wie moumlglich zu halten und darauf zu achten dass dieEisenspeicher nicht depletiert sind (Ferritin gt 50 microgl wurde fuumlr die RLS-Therapie empfohlen es gibt aber keineErkenntnis ob zur Verhinderung der Augmentation houmlhere Grenzwerte besser waumlren) Bei relevanter Augmentation isteine Umstellung der Therapie die Methode der Wahl Bei Augmentation unter L-Dopa sollte man aufDopaminagonisten evtl auch in niedrigeren Dosierungen mit Dose Splitting umstellen Unter Pramipexol betrug dieAugmentationsrate in einer placebokontrollierten Studie waumlhrend einer 6-monatigen Behandlung 32  (Houmlgl et al

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2011) unter einer bis zu 5-jaumlhrigen Behandlung mit Rotigotin 3 mg betrug die Augmentation 5  (Oertel et al 2011)(unter den jeweils zugelassenen Dosierungen)

Bei Augmentation unter Dopaminagonisten sollte man auf Opiate Gabapentin oder Pregabalin umstellen DieTherapie mit Opiaten Gabapentin sowie Pregabalin ist in Deutschland nicht zugelassen wenn sie auch oft eine gutetherapeutische Option darstellt und haumlufig angewandt wird Studien hierzu sind noch nicht verfuumlgbar

Therapie mit nicht dopaminergen Substanzen

Nicht dopaminerge Substanzen sind in Deutschland fuumlr die RLS-Therapie bisher nicht zugelassen Beiunzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika koumlnnen Opioide angewandt werden Kontrollierte Erfahrungen ineiner einzigen Studie mit wenigen Patienten liegen bisher nur mit Oxycodon vor (Walters et al 1993)

Alternativ koumlnnen Gabapentin (bis 1800 mg) oder Pregabalin (bis 450 mg) (Allen et al 2010 Garcia-Borreguero et al2010) verabreicht werden

Kurz wirksame Benzodiazepine oder strukturverwandte Substanzen koumlnnen in Einzelfaumlllen in einerKombinationstherapie indiziert sein wenn unter dopaminerger Therapie vermehrte naumlchtliche Wachphasen oderEinschlafstoumlrungen auftreten Diese oder andere Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenenWirkstoffklassen sind bislang wissenschaftlich nicht untersucht

Die Wirksamkeit einer i v Gabe von 1000 mg Eisensucrose (aufgeteilt in 5 Einzeldosen agrave 200 mg in Woche 1ndash3)wurde erstmalig in einer placebokontrollierten Studie bei RLS-Patienten mit einem Ferritinwert lt 45 μgl untersucht 11Wochen nach Behandlungsbeginn konnte jedoch trotz Erhoumlhung des Ferritinwertes im Mittel von 201 auf 1184 μglkein statistisch signifikanter Effekt gezeigt werden Eine IRLS-Verbesserung um ge 50  hatten jedoch 65  der mitEisen behandelten Patienten gegenuumlber 35  in der Placebogruppe (Grote et al 2009)

Eine weitere Studie bestaumltigt die Wirksamkeit von oraler Eisensubstitution bei RLS mit Ferritinwerten von lt 45 μglEine Eisensubstitutionsbehandlung bei RLS-Patienten mit houmlheren Ferritinwerten ist nicht systematisch untersuchtund scheint zu keiner relevanten Wirkung zu fuumlhren

Anmerkungen fuumlr Oumlsterreich

In Oumlsterreich sind L-Dopa Pramipexol und Rotigotin spezifisch fuumlr die Behandlung des RLS zugelassen L-Dopa(Restex Tabletten und Retardkapseln) wurde als erstes Medikament zugelassen zur Therapie des idiopathischen unddes symptomatischen RLS bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wobei die Tagesdosis von L-Dopa 200ndash300 mgplus 50ndash75 mg Benserazidanteil nicht uumlberschreiten sollte Pramipexol (Sifrol Tabletten) sowie Rotigotin (Neuprotransdermales Pflaster) wurden aufgrund der zugrunde liegenden Studien zur Behandlung des mittelschweren bisschweren RLS zugelassen wobei die zugelassene Tageshoumlchstdosis bei Pramipexol 054 mg betraumlgt BeimRotigotin Pflaster beinhaltet die Zulassung Dosierungen von 1ndash3 mg pro 24 Stunden wobei die 1-mg-Dosierung nurbeim RLS und nicht bei der Parkinson-Krankheit zugelassen ist Ropinirol (Requip) ist frei verschreibbar understattungsfaumlhig der Einsatz beim RLS ist jedoch off-label Adartrel steht in Oumlsterreich nicht zur VerfuumlgungRetardformen von Pramipexol und Ropinirol sowie andere ergoline Dopaminagonisten sind erhaumlltlich jedoch nichtzugelassen fuumlr die Therapie des RLS

Anmerkungen fuumlr die Schweiz

In der Schweiz sind fuumlr die Behandlung des RLS Madopar Madopar DR (ein Kombinationspraumlparat aus Standard- undSlow-Release-Madopar) Madopar LIQ Sifrol und Adartrel offiziell kassenzulaumlssig Das Neupro Pflaster istkassenzulaumlssig bei mittelschweren und schweren Formen wobei der Therapieeffekt mindestens alle 6 Monateuumlberpruumlft werden muss Die Retardformen Sifrol-ER bzw Requip-Modutab oder weitere DopaminagonistenAntiepileptika oder Opiate sind fuumlr die Therapie des RLS nicht zugelassen

Therapieempfehlung Bei den L-Dopa-Praumlparaten sollte bei leichten (nur abendlichen Beschwerden) oderintermittierenden RLS-Formen die DR-Form wegen ihrer laumlngeren Halbwertsdauer bevorzugt werden wobei die Dosis250 mg pro Tag nicht uumlberschreiten sollte Die Dopaminagonisten sollen wegen den relativ haumlufigen Nebenwirkungensehr langsam aufdosiert werden mit dem Ziel die kleinste wirksame Dosis zu finden Als Antiemetikum gegenUumlbelkeit und Erbrechen soll ausschlieszliglich Domperidon (Motilium) eingesetzt werden die empfohlene Dosierungbetraumlgt 3 times 10 mg

Vor Beginn einer rein medikamentoumlsen Therapie sollte der Patient nicht nur uumlber allfaumlllige Nebenwirkungen aufgeklaumlrtwerden sondern auch daruumlber dass der Einsatz des Medikaments nach heutigem Wissensstand denKrankheitsprozess nicht aufhaumllt Viele Patienten profitieren auch vom Kontakt mit den lokalen Patientenvereinigungen

Versorgungskoordination

Die Versorgungskoordination wurde beim Restless-Legs-Syndrom bisher nicht untersucht

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Selbsthilfegruppen

Deutsche RLS-Vereinigung e V wwwrestless-legsorgSchweizer RLS-Vereinigung wwwrestless-legschOumlsterreichische RLS-Vereinigung wwwrestless-legsat

Redaktionskomitee

PD Dr Heike Beneš (DGSM BDVN IRLSG DGNP) Niedergelassene Neurologin und Schlafmedizinerin Institut fuumlrSchlafmedizin bdquoSomnibeneldquo SchwerinDr Heiner Buschmann Vertreter der Allgemeinmediziner Uumlbach-PalenbergProf Dr Magdolna Hornyak (DGPPN DGSM DGSS) Interdisziplinaumlres Schmerzzentrum UniversitaumltsklinikumFreiburgProf Dr Dr h c Wolfgang H Oertel (Praumlsident der DGN) Vertreter der Neurologischen Universitaumltskliniken Vertreterzur Abstimmung mit dem DGN-Vorstand Neurologische Klinik Universitaumlt MarburgProf Dr Karin Stiasny-Kolster (DGN DGSM) Vertreterin der niedergelassenen Neurologen und SomnologenSomnomar Institut fuumlr Medizinische Forschung und SchlafmedizinProf Dr Claudia Trenkwalder (DGN DGSM WASM MDS) Vertreterin der Fachkliniken und stationaumlren SomnologieParacelsus-Elena-Klinik Kassel und Universitaumlt GoumlttingenProf Dr Juliane Winkelmann (DGN) Vertreterin der Neurologie an Universitaumlten Technische Universitaumlt MuumlnchenKlinikum rechts der Isar

Fuumlr Oumlsterreich Prof Dr Birgit Houmlgl (DGSM OumlGN OumlGSMASRA) Univ-Klinik fuumlr Neurologie Medizinische Universitaumlt Innsbruck

Fuumlr die Schweiz Prof Dr Johannes Mathis (Praumlsident der SGSSC) Neurologische Klinik Universitaumlt Bern

Federfuumlhrend Prof Dr Claudia Trenkwalder Paracelsus-Elena-Klinik Klinikstraszlige 16 34128 KasselE-Mail ctrenkwaldergmxde

Entw icklungsstufe der Leitl inie S1

Finanzierung der Leitlinie

Die einzelnen Mitglieder haben unentgeltlich die Arbeit an der Leitlinie durchfuumlhrt die Koordination undSekretariatsarbeiten wurden von Frau Sabine Panier durch-gefuumlhrt und werden der DGN in Rechnung gestellt

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitl iniengruppe Beteiligung von Interessensgruppen

s Redaktionskomitee

Recherche und Auswahl der wissenschaftl ichen Belege

Die Recherche der wissenschaftlichen Belege wurde von den einzelnen Mitgliedern der Leitliniengruppe uumlber diePubMed und uumlber deutsche verfuumlgbare Publikationen durchgefuumlhrt

Verfahren zur Konsensusfindung

Eine erste Abstimmung uumlber die Vorgehensweise erfolgte per Email an alle Beteiligten mit der Frage nach einerTelefonkonferenz Diese wurde am 23022011 mit fast allen Beteiligten durchgefuumlhrt Waumlhrend der Telefonkonferenzwurden die Vorgehensweisen Abstimmungsmodus und die Art der Literaturrecherche bestimmt Es wurde festgelegtwelches Mitglied jeweils fuumlr die einzelnen Paragraphen federfuumlhrend verantwortlich ist und bis wann die einzelnenAbschnitte in einer ersten Fassung vorliegen mussten Man einigte sich darauf dass bis Mitte April eine ersteGesamtfassung vorliegen sollte die dann per E-Mail an alle verschickt wird und kommentiert werden kann DieLiteraturrecherche sollte in PubMed und deutschsprachigen Zeitschriften erfolgen insbesondere sollte der inzwischenvorliegende Cochrane Review zu RLS und Dopaminagonisten mit herangezogen werden Nach Erstellung einesersten Entwurfes erfolgte vor allem eine Abgleichung der einzelnen Paragraphen die uumlberwiegend von ClaudiaTrenkwalder und Karin Stiasny-Kolster erfolgte Mehrfache E-Mail-basierte Korrekturen saumlmtlicher Mitglieder derExpertengruppe fuumlhrten zu einer finalen Fassung die auch dem Vorstand der DGPPN und der DGN-LL Kommissionzugefuumlhrt wurde Nach den Kommentaren der DGN-LL Kommission erfolgte die Erstellung einer finalen Version diean alle Experten wieder verteilt wurde

Literatur

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copy Deutsche Gesellschaft fuumlr Neurologie

Aus Hans-Christoph Diener Christian Weimar (Hrsg)Leitl inien fuumlr Diagnostik und Therapie in der NeurologieHerausgegeben von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft fuumlrNeurologieThieme Verlag Stuttgart September 2012

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Page 4: Restless-Legs-Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement … · 2016-04-28 · 1. einen Bewegungsdrang der Beine, meist assoziiert mit sensiblen Störungen unterschiedlicher Qualität

Diagnosekriterien

Das RLS ist eine klinische Diagnose die vorwiegend auf den subjektiven Aussagen des Patienten beruht Basis derDiagnostik ist eine ausfuumlhrliche und gezielte AnamneseObwohl klar definierte essenzielle Diagnosekriterien ( Tab 61) vorliegen gibt es noch immer Probleme in derAnwendung dieser Kriterien Gruumlnde dafuumlr sind

1 Die Symptome sind in erster Linie subjektiv beruhen fast ausschlieszliglich auf Patientenangaben wobeiPatienten Schwierigkeiten haben die unangenehmen Empfindungen die mit dem Bewegungsdrangeinhergehen angemessen zu beschreiben Dieser Bewegungsdrang ist mit kaum einer anderen laumlstigen oderunangenehmen Stoumlrung vergleichbar somit fehlen den Patienten meist auch beschreibende Analogien EinCharakteristikum des Bewegungsdranges ist zudem dass die Patienten ihre Beschwerden nicht alsSymptome einer Erkrankung wahrnehmen Seitens ihrer Umwelt wird der Bewegungsdrang manchmal alsindividuelle Besonderheit (wie z B auch Uumlbergewicht oder allgemeine Nervositaumlt) denn als Symptom einer fuumlrdie Betroffenen belastenden Erkrankung mit Einschraumlnkung der Lebensqualitaumlt eingeschaumltzt Walters hat dieSituation von RLS-Patienten treffend als bdquonightwalkers beschrieben Die Patienten erleiden ihre Symptomeweitgehend unbemerkt von ihrem sozialen Umfeld Nicht uumlber das RLS informierte Patienten beschreiben imaumlrztlichen Gespraumlch eher Folgen des Bewegungsdrangs in erster Linie Schlafstoumlrungen

2 Paraumlsthesien werden gelegentlich gleichwertig oder sogar als bedeutender eingeschaumltzt als derBewegungsdrang Muskelkraumlmpfe oder Schmerzen in den Beinen sind haumlufig Anlass fuumlr Fehlinterpretationenim Sinne eines RLS insbesondere wenn sie in Ruhe oder nachts auftreten Hening hat dafuumlr den Begriff bdquoRLSmimics eingefuumlhrt

3 Weiterfuumlhrende haumlufige Symptome oder auch Konsequenzen obiger Symptome koumlnnen die Folgenden seinSchlafstoumlrungen psychische Symptome (Depression Angst) Tagesmuumldigkeit und -schlaumlfrigkeit

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Diese kurze Darstellung von Problemen bei der Identifizierung von RLS-Symptomen und deren Abgrenzung gegenDifferenzialdiagnosen praumlzisiert die diagnostische Aufgabe beim RLS Es geht darum sowohl ein Uumlberdiagnostizieren(bdquofalsch positiveldquo Diagnosen) wie auch ein Unterdiagnostizieren (bdquofalsch negativeldquo Diagnosen) zu vermeiden

Unterstuumltzende Kriterien beinhalten

ein Ansprechen auf dopaminerge Behandlung mit Linderung des Bewegungsdranges und derMissempfindungen (der L-Dopa-Test wird mit 100 mg durchgefuumlhrt)eine positive Familienanamnese undperiodische Beinbewegungen (PLM) im Schlaf (PLMS) und im Wachen (PLMW) (Definition s u)

Der wichtigste Unterschied zu den essenziellen Kriterien ist dass die unterstuumltzenden Kriterien nicht zwingend beijedem RLS-Patienten auftreten muumlssen Eine positive Familienanamnese wurde fuumlr bis zu 2 Drittel der Betroffenenberichtet

Zur Evaluierung eines Ansprechens auf dopaminerge Behandlung wurde der L-Dopa-Test eingefuumlhrt der eine hoheSensitivitaumlt (80ndash88 ) und eine 100ige Spezifitaumlt zeigt Nahezu alle RLS-Patienten zeigen einen zumindest initialpositiven therapeutischen Effekt nach Gabe von L-Dopa oder niedrigen Dosen von Dopaminagonisten Der initialeEffekt bleibt jedoch nicht immer konstant

Zusaumltzliche Kriterien (bdquoassociated featuresldquo) wie ein unauffauml lliger neurologischer Befund ein bisher nicht eindeutigcharakterisierter klinischer Verlauf (keine Studien verfuumlgbar) und Schlafs toumlrungen koumlnnen die Diagnose erhaumlrten DerVerlauf der Erkrankung kann erheblich variieren Der durchschnittliche Beginn der Beschwerden wird bei Patienten mitfamiliaumlrem RLS vor dem 30 Lebensjahr angegeben die Beschwerden koumlnnen schon in der Kindheit oder imJugendalter beginnen Das RLS verlaumluft in der Regel chronisch-progredient kann jedoch (besonders zu Beginn derErkrankung) nur mild ausgepraumlgt und von wochen- bis monatelangen weitgehend symptomfreien Intervallenunterbrochen sein Meist werden die Patienten zwischen dem 50 und 60 Lebensjahr therapiebeduumlrftig

Zur Durchfuumlhrung einer polysomnografischen Diagnostik  siehe dort

Periodic Limb Movements (PLM)

Bei einer Schlafableitung (Polysomnografie) koumlnnen periodische Bewegungen der Beine im Schlaf (PLMS) oder imWachen (PLMW) auch ohne die typische RLS-Symptomatik (insbesondere Bewegungsdrang) registriert werden (zur

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Uumlbersicht siehe Hornyak et al 2006) Sie stellen ein zwar sehr haumlufig mit der RLS-Symptomatik assoziiertes jedochunspezifisches Phaumlnomen dar

Inwieweit PLM eine pathogenetische Bedeutung beim RLS haben bzw auf einen gemeinsamen aumltiologischenZusammenhang hindeuten ist bislang noch ungeklaumlrt PLMS ohne klinisches RLS (oder ohne eine andereErkrankung als Ursache fuumlr die periodischen Beinbewegungen wie z B obstruktive Schlafapnoe) werden mitgleichzeitig bestehenden Schlafstoumlrungen undoder Tagesmuumldigkeit in der International Classification of SleepDisorders (ICSD-2 2005) als eigenstaumlndiges Syndrom bdquoPeriodic Limb Movement Disorderldquo (PLMD) definiert Es gibtHinweise dafuumlr dass PLMD (ohne die typischen sensorischen Symptome eines RLS) moumlglicherweise eine Vorstufeeines RLS darstellen bzw ein Endophaumlnotyp eines RLS-Genotyps sind Da insbesondere keine relevanten neuenTherapiestudien zur isolierten PLMD publiziert wurden wird hier nur kurz auf die neuen Definitionskriterieneingegangen ( Tab 62)

Waumlhrend die Haumlufigkeit von PLM mit dem Alter zunimmt und bei ca 30  der uumlber 50-Jaumlhrigen beobachtet werdenkann wird die diagnostische Bedeutung bzw klinische Relevanz und gegebenenfalls vorhandeneTherapiebeduumlrftigkeit dieser Phaumlnomene ausschlieszliglich durch die klinischen Beschwerden bestimmt Dabei koumlnnenbetroffene Patienten uumlber unterschiedlich stark ausgepraumlgte Schlafstoumlrungen bzw Tagesschlaumlfrigkeit klagenzwischen der Anzahl der PLMS und dem Auftreten klinisch relevanter Schlafstoumlrungen scheint allerdings keine direkteKorrelation zu bestehen Dem Auftreten von PLMS ohne weitere klinische Beschwerden wird keine pathologischeWertigkeit zugeschrieben PLM in den Wachphasen (PLMW) sind bisher nur bei RLS-Patienten beschrieben wordenob sie diagnosespezifisch sind ist fraglich Es existieren keine Normwerte fuumlr PLM PLMS oder PLMW fuumlrverschiedene Altersgruppen In verschiedenen Studien werden Werte eines PLMI (Periodic Limb Movement Index) vonbis zu 5h als normal angegeben derzeit werden jedoch Werte von uumlber 10h als pathologisch angesehen und alsEinschlusskriterien fuumlr Studien verwendet Ein erhoumlhter PLMS-Index wurde bei einer Reihe von internistischen undschlafmedizinischen Erkrankungen mit zunehmendem Alter und als Nebenwirkung von Medikamenten z B(serotonergen) Antidepressiva beschrieben PLMS wurden zudem mit erhoumlhter Herzfrequenzvariabilitaumlt undnaumlchtlicher Blutdruckerhoumlhung in Zusammenhang gebracht Bei Dialyse-Patienten ist eine PLMD mit erhoumlhterMortalitaumlt assoziiert

Klinische Untersuchung

Der neurologische Befund ist beim idiopathischen RLS in der Regel unauffaumlllig Im Hinblick auf die sekundaumlren RLS-Formen bzw aus differenzialdiagnostischen Uumlberlegungen sollte sorgfaumlltig nach einer Polyneuropathie und nachRadikulopathien gesucht werden

Der psychopathologische Befund ist bei Patienten mit einem RLS meistens unauffaumlllig Es sind jedoch Studienpubliziert die von einem erhoumlhten Neurotizismus-Score bei RLS-Patienten berichten ebenso von vermehrterAumlngstlichkeit und Depression Ob dies Symptome des RLS sind oder die Folgen chronischer Schlafstoumlrungen kannderzeit nicht entschieden werden

Die Lebensqualitaumlt von behandlungsbeduumlrftigen RLS-Patienten ist deutlich vermindert

Restless-Legs-Diagnose-Index

Der Restless-Legs-Diagnose-Index (Benes u Kohnen 2009) ( Abb 62) eignet sich um die Diagnose eines RLS zustellen und um generell bdquoMimicsldquo bzw Differenzialdiagnosen auszuschlieszligen Der RLS-DI beruht auf einer Befragungder Patienten im Hinblick auf die essenziellen Diagnosekriterien sowie Schlafstoumlrungen und familiaumlrer Belastung Alsobjektivere Informationen beinhaltet das 10-Item umfassende Verfahren das Ansprechen auf dopaminerge Therapien(entweder aufgrund von Vorbehandlungen oder einem L-Dopa-Test) das Vorliegen einer klinisch relevanten Anzahlvon PLMS in einer Schlaflaboruntersuchung sowie Befunde einer neurologischen Untersuchung zum Ausschlussanderer Erkrankungen

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Abb 62 Restless-Legs-Diagnose-Index (RLS-DI) (Benes u Kohnen 2009)

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Die Schwere der Auspraumlgung des RLS (eine korrekte Diagnose vorausgesetzt) kann anhand einer von derInternationalen Restless Legs Syndrome Study Group validierten Schweregradskala (IRLS) quantifiziert werden ( Abb 63) Es sind weitere Schweregradskalen (RLS-6) und auch Messverfahren zur Messung der Lebensqualitaumlt vonRLS-Patienten (QoL-RLS) entwickelt worden

Abb 63 International RLS Severity Scale (IRLS) Der Beurteilungsbogen zum Schweregrad des RLS kann inverschiedenen Sprachen bezogen werden bei MAPI-Research Trust canfraymapifr

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Zusatzuntersuchungen

Elektr omyografie und Elektr oneurografie

Die Elektromyografie und die Elektroneurografie sollten bei entsprechenden klinischen Hinweisen zurdifferenzialdiagnostischen Abgrenzung von Polyneuropathien durchgefuumlhrt werden Eine Polyneuropathie ist gehaumluftassoziiert mit einem RLS kann aber andererseits auch RLS-aumlhnliche Symptome imitieren (RLS-Mimics) amhaumlufigsten wohl beim Diabetes mellitus Angaben zur Haumlufigkeit in epidemiologischen Studien sind hierzu nichtverfuumlgbar

Laboruntersuchungen

Zum Ausschluss sekundaumlrer RLS-Formen sollten folgende Werte bestimmt werden

Ferritin zur Bestimmung der Eisenspeicher (Eisensubstitution auch bei niedrig normalen Ferritinwertenempfehlenswert Nach klinischer Erfahrung ist ein Wert von mindestens 50 microgl anzustreben)Uraumlmie Nierenretentionswerte (erhoumlht)

Relevante Laboruntersuchungen bei Erkrankungen die haumlufig mit RLS assoziiert sind

Hyperthyreose und Hypothyreose TSH ggf Schilddruumlsenhormone Assoziation Schlafstoumlrungen und TSH(moumlgliche Verschlechterung der Schlafstoumlrung bei Hyperthyreose)Bei klinischem Verdacht auf eine Polyneuropathie sollten entsprechende labordiagnostische Untersuchungendurchgefuumlhrt werden

Polysomnografie

Die Durchfuumlhrung einer Polysomnografie (PSG) kann bei einigen Patienten erforderlich sein (siehe Konsensus derArbeitsgruppe bdquo Motorik und Schlaf der Deutschen Gesellschaft fuumlr Schlafforschung und Schlafmedizin Hornyak et al

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2001) Dies sind

1 Patienten mit einem bdquoatypischen RLS (z B kein Ansprechen auf dopaminerge Therapie) oder anhaltenderSchlafstoumlrung unter Therapie

2 Patienten mit Tagesmuumldigkeit als Leitsymptom und gering ausgepraumlgter RLS-Symptomatik3 junge Patienten mit einem schweren RLS vor Beginn einer Dauertherapie mit dopaminergen Substanzen oder

Opiaten4 Patienten mit RLS und zusaumltzlichem Verdacht auf schlafbezogene Atmungsstoumlrungen5 Patienten bei denen eine gutachterliche Stellungnahme erfolgen soll (Happe et al 2006)

Die polysomnografische Untersuchung kann die Auspraumlgung der Schlafstoumlrung feststellen und weitereschlafbezogene Erkrankungen ausschlieszligen die Tagesschlaumlfrigkeit verursachen koumlnnen vor allem einSchlafapnoesyndrom oder zahlreiche PLM mit assoziierten Arousal-Reaktionen Eine RLS-spezifische PSG-Befundkonstellation zeigt ein fragmentiertes Schlafprofil mit haumlufigen Stadienwechseln haumlufigen Wachphasenvermehrtem Anteil an Stadium 1 und verlaumlngerter Schlaflatenz

Der Nachweis von PLMS traumlgt zur Unterstuumltzung der Diagnose bei insbesondere wenn ein Bezug zu Arousalsersichtlich wird PLM-assoziierte Arousals und Weckreaktionen fuumlhren haumlufig zur Schlaffragmentierung und koumlnnen fuumlrden nicht erholsamen Schlaf der schwer betroffenen RLS-Patienten verantwortlich sein (Montplaisier et al 1997)PLMS sind aber nicht obligat da ca 20 der RLS-Patienten PLMS-Werte im Normbereich aufweisen PLMS sind nichtspezifisch weil sie auch ohne RLS auftreten koumlnnen

Aktigrafie und Immobilisationstests

Als Alternativen zu dem technisch aufwendigen Verfahren der Polysomnografie kann eine Fuszlig-Aktigrafie durchgefuumlhrtwerden Nachteil dieses Verfahrens ist dass es den Bezug der Beinbewegungen zu den Schlafstadien sowie zuArousals nicht erfasst Eine andere Alternative zur Polysomnografie sind die Immobilisationstests (Erfassung derAuspraumlgung der sensiblen Symptome und PLM-Messung im Wachzustand)

L-Dopa-Test

Das Ansprechen auf L-Dopa wird in der klinischen Praxis gelegentlich zum diagnostischen Nachweis eines RLSverwendet insbesondere wenn eine dopaminerge Therapie bisher nicht erfolgte bzw der initiale Therapieeffekt nichteindeutig eruierbar ist

Eine einmalige Gabe von 100 mg L-Dopa wird nach Einsetzen der Beschwerden verabreicht danach das Ansprechenanhand von Schweregradskalen bestimmt Durch den Test kann bei bisher unbehandelten Patienten in 90  dievermutete Diagnose eines RLS pharmakologisch unterstuumltzt werden (Sensitivitaumlt 88  Spezifitaumlt 100  bei einerVerbesserung um gt 50  auf der Schweregradskala) Eine fehlende Besserung (d h lt 50  Besserung mit L-Dopa)schlieszligt ein RLS jedoch nicht sicher aus

Differenzialdiagnosen

Die haumlufigste und wichtigste Differenzialdiagnose des RLS ist die Polyneuropathie (PNP) Erschwerend kann bei derAbgrenzung sein dass einige Patienten sowohl eine PNP als auch eine eindeutige RLS-Symptomatik aufweisen

Restless-Legs-Syndrome bei Komorbiditaumlten

Fuumlr die taumlgliche Praxis sind folgende Krankheitsbilder und eine Reihe von Medikamenten hervorzuheben die mit einererhoumlhten Inzidenz eines RLS einhergehen ( Tab 63)

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Eisenmangel Der Zusammenhang zwischen Eisenmangel und dem Auftreten eines RLS ist ausreichend belegt AlsIndikator fuumlr den peripheren Eisenspeicher der proportional dem zerebralen Eisenspeicher ist wird der Ferritinspiegelim Blut verwendet Ferritin ist allerdings ein akute Phase-Protein d h es steigt auch bei Entzuumlndungen an und kannfalsch hohe Werte signalisieren Daher wird haumlufig die Transferrinsaumlttigung als alternativer Parameter vorgeschlagenEine positive Korrelation zwischen dem Liquor-Ferritinspiegel und dem Serum-Ferritinspiegel bei RLS-Patienten undKontrollen konnte gezeigt werden wobei RLS-Patienten insgesamt niedrigere Ferritinspiegel im Liquor aufweisen(Earley et al 2000)

Uraumlmie Fortgeschrittene Nierenerkrankungen insbesondere das Endstadium einer renalen Erkrankung mitDialysepflicht Zunahme des RLS bei steigendem Kreatininwert

Periphere Neuropathien Neuropathien koumlnnen ndash bei einer insgesamt begrenzten Datenlage ndash ebenfalls mit einemRLS-Syndrom verbunden sein Moumlglicherweise besteht auch eine erhoumlhte Komorbiditaumlt von RLS und Neuropathie beiaumlhnlicher klinischer Symptomatik Eine RLS-Symptomatik wurde berichtet bei axonaler Neuropathie bei derkryoglobulinaumlmischen Neuropathie der familiaumlren Amyloid-Neuropathie der Small-Fiber-Neuropathie und derCharcot-Marie-Tooth-Krankheit Typ 2 Einschraumlnkend ist anzufuumlhren dass die Praumlvalenz des RLS bei periphererPolyneuropathie mit Angaben zwischen 52  und 40  stark variiert Eine neuere Studie zeigt dass nur bei dengenetisch bedingten Neuropathie-Formen ein erhoumlhter Prozentsatz von RLS auftritt Erworbene Neuropathienunterscheiden sich hinsichtlich der RLS-Haumlufigkeit nicht von Kontrollen Bei RLS-Patienten mit Small-Fiber-Neuropathie fand sich im Unterschied zu Patienten mit idiopathischem RLS neben einer mechanischen Hyperalgesieauch eine verminderte Empfindung fuumlr Temperatur bei den entsprechenden Testverfahren

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Neurodegenerative Erkrankungen Parkinson-Krankheit In der Pathophysiologie des RLS wird eine Dysfunktion desdopaminergen Systems angenommen Es wird daher diskutiert inwieweit das RLS und die Parkinson-Krankheitaumltiopathologisch zusammenhaumlngen oder eine Komorbiditaumlt beider Entitaumlten vorliegt RLS ist mit einer Praumlvalenz vonbis zu 10  eine haumlufige Krankheit im Vergleich dazu ist die Parkinson-Krankheit mit einer Praumlvalenz von 01  seltenDie Praumlvalenz des RLS bei Parkinson-Patienten liegt in Studien mit ausreichender methodologischer Qualitaumlt bei etwa5ndash10  und damit im Bereich der Praumlvalenz der allgemeinen Bevoumllkerung (Iranzo et al 2007)

Derzeit liegen keine sicheren Daten vor dass ein Patient mit RLS ein erhoumlhtes Risiko fuumlr die Entwicklung einerParkinson-Krankheit besitzt Moumlglicherweise beguumlnstigt die pulsatile Gabe von L-Dopa bei Parkinson-Patienten miteiner Disposition fuumlr ein RLS das Auftreten einer RLS-Symptomatik Nachvollziehbar ist dass die Symptome des RLSinsbesondere beim Abklingen des Dopaminspiegels (bdquowearing offldquo) auftreten (Peralta et al 2009)

Psychische Erkrankungen Abschlieszligend ist zu betonen dass bei RLS Patienten vermehrt auch Angststoumlrungenundoder Depressionen diagnostiziert werden Ob es sich hierbei um eine Assoziation oder einen kausalenZusammenhang handelt ist derzeit nicht klar

Medikamentoumls induziertes RLS Siehe  Tab 64

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RLS versus Neuroleptika-induzierte Akathisie

Akathisie bedeutet woumlrtlich bdquoUnmoumlglichkeit sitzen zu bleibenldquo Patienten mit Neuroleptika-induzierter Akathisie leidenmeist nicht an Schlafstoumlrungen Klinisch ist die Akathisie durch eine Kombination aus Bewegungsunruhe ndashinsbesondere der Beine ndash in Verbindung mit innerer Unruhe definiert Letztere differenziert die Neuroleptika-induzierteAkathisie neben anderen Kriterien vom Restless-Legs-Syndrom Betroffene Patienten haben Schwierigkeiten eineruhige Position im Sitzen und im Stehen beizubehalten und muumlssen entweder aufstehen herumgehen staumlndig dasStandbein wechseln oder im Sitzen staumlndig die Beine bewegen (uumlberkreuzen vor-zuruumlckziehen oder auf- undabtreten) oder den Oberkoumlrper im Sitzen nach vorne und hinten schaukeln (bdquobody rockingldquo) Auch repetitiveBewegungen der Haumlnde oder Hecheln koumlnnen vorkommen Im Gegensatz zum RLS bestehen dabei keineMissempfindungen Eine zirkadiane Rhythmik fehlt

TherapieAllgemeine Empfehlungen

Bei der medikamentoumlsen Therapie handelt es sich um eine rein symptomatische Therapie Die Indikation zurTherapie stellt sich aus dem subjektiven Leidensdruck insbesondere dem Ausmaszlig des Bewegungsdrangs und derSchlafstoumlrungen Anamnestisch ist zuvor zu klaumlren ob Substanzen eingenommen werden die ein RLS verstaumlrkenoder ausloumlsen koumlnnen ( Tab 64) diese sind nach Moumlglichkeit abzusetzen Einschraumlnkend muss angemerktwerden dass die meisten in der Tabelle genannten Substanzen auf Einzelfallberichten beruhen und viele davon auchvor 1995 d h vor der Publikation erster einheitlicher Diagnosekriterien fuumlr RLS berichtet wurden Vor allem beiPatienten unter Antidepressiva wird ein Absetzen nur dann empfohlen wenn die Behandlung nicht mehr noumltig oder einzeitlicher Zusammenhang der antidepressiven Therapie mit dem Auftreten oder einer Verschlechterung des RLSgesichert ist

Bei symptomatischem RLS kann die Behandlung einer zugrunde liegenden oder assoziierten Erkrankung zu einerBeschwerdereduktion fuumlhren (z B Eisensubstitution bei Eisenmangel oder bei niedrig normalen FerritinwertenNierentransplantation bei uraumlmischem RLS)

Fuumlr jede Behandlung gilt generell Die Einstellung der Dosis ist fuumlr jeden Patienten individuell zu optimieren InDeutschland sind L-Dopa in Kombination mit Benserazid (Restex und Restex retard) in der Standard- und Retardformsowie die nicht ergolinen Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) und Ropinirol (Adartrel) sowie Rotigotin (Neupro) alsPflaster fuumlr die Indikation RLS zugelassen Daruumlber hinaus liegen placebokontrollierte klinische Studien mit demErgot-Dopaminagonisten Cabergolin vor ( Tab 65) der teilweise noch off-label verabreicht wird wenn Patientenlangjaumlhrig eine gute Wirkung berichten und das Medikament in Abstimmung mit ihrem Arzt nicht absetzen moumlchtenBei unzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika oder Komplikationen koumlnnen Opioide oder Antikonvulsiva ggf inKombinationstherapie versucht werden Fuumlr Opioide liegen kontrollierte Erfahrungen bisher nur mit Oxycodon undTramadol vor Obwohl Opioide in der Praxis bei RLS haumlufig verwendet werden und insbesondere zur Therapie derAugmentation eine Behandlungsalternative zu Dopaminergika darstellen sind nur wenige Daten verfuumlgbar Unter denAntikonvulsiva sind Pregabalin und Gabapentin-Enacarbil (XP13512 ein Prodrug von Gabapentin in retardierter Form)in kontrollierten Studien bisher am besten untersucht ( Tab 65) Gabapentin Enacarbil wurde im April 2011 von derFDA unter dem Handelsnamen Horizant in den USA zugelassen In Deutschland steht diese Substanz nicht zurVerfuumlgung

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Aus theoretischen Uumlberlegungen und eigenen Erfahrungen koumlnnten Opioide oder Antikonvulsiva bei schmerzhaftemRLS oder bei RLS-Patienten mit begleitender Polyneuropathie besonders geeignet sein Kurz- bis mittellangwirksame Benzodiazepinrezeptoragonisten koumlnnen in Einzelfaumlllen bei Insomnie in Kombinationstherapie kurzzeitigindiziert sein In einer Umstellungsstudie konnte gezeigt werden dass Pramipexol jedoch wirksamer ist alsBenzodiazepine (Shinno et al 2010) Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenen Wirkstoffklassen sindbislang wissenschaftlich nicht untersucht

Spezielle Empfehlungen fuumlr die Behandlung unterschiedlicher Schweregrade

RLS mit intermitti erenden Beschwerden oder leichtes RLS (IRLS lt 15)

Fuumlr diese Gruppe von RLS-Patienten liegen keine extra ausgewiesenen Therapiestudien vor Die bedarfsgerechteTherapie mit L-DopaBenserazid ist jedoch ndash ausschlieszliglich bei entsprechendem Leidensdruck des Patienten ndashmoumlglich Im Gegensatz zu den zugelassenen Dopaminagonisten die nur fuumlr das mittelgradig bis schwer ausgepraumlgte

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RLS (gemessen anhand der IRLS-Skala) zugelassen sind existieren fuumlr L-DopaBenserazid keineZulassungseinschraumlnkungen Die fruumlhen L-Dopa-Studien haben die Patientenpopulation nicht nach Schweregradsondern nach Art der Symptomatik eingeschlossen

Cave

Die Tagesdosis von L-Dopa sollte 200ndash300 mg nicht uumlberschreiten da sonst ein houmlheres Risiko fuumlr Augmentationbesteht (Garcia-Borreguero et al 2007a)

Mitte lgradig bis schwer ausgepraumlgtes RLS (IRLS ge 15)

Fuumlr die Therapie des RLS mit IRLS ge 15 sind die Non-Ergot-Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) Ropinirol (Adartrel)und Rotigotin-Pflaster (Neupro) zugelassen

Die empfohlenen Dosen bei RLS sind deutlich niedriger als bei der Parkinson-Therapie Schon mit geringenDosierungen kann bereits eine Wirksamkeit erzielt werden Deshalb empfiehlt sich immer die Wirksamkeit derniedrigst moumlglichen Dosis abzuwarten und nach dem in der Fachinformation enthaltenen Aufdosierungsschemavorzugehen (z B Therapiebeginn mit 025 mg Ropinirol 0088 mg Pramipexol oder 1 mg24 h Rotigotin) Die klinischeErfahrung zeigt dass bei Patienten mit abendlichen Symptomen auch eine Aufteilung der Dosis mit Einnahme deroralen Medikation um 1800 Uhr und kurz vor dem Zubettgehen sinnvoll und wirksam ist Bei ausgepraumlgtem RLS mitSymptomen tagsuumlber kann aufgrund der kontinuierlichen Wirkstoffabgabe die Pflasterapplikation von Vorteil sein

Therapie mit L-DopaDDCI

In einer aktuell erschienenen Cochrane-Metaanalyse wurden 6 placebokontrollierte und 3 aktiv kontrollierterandomisierte Studien analysiert (Scholz et al 2011b) L-Dopa zeigte in diesen Studien eine Wirksamkeit von ndash134Punkten auf der 11-Punkte-Lickert-Skala (2 Studien) eine Reduktion des PLMS-Index von 263h und eine deutlicheBesserung der Schlafqualitaumlt (standardized mean difference 092) Im Vergleich zu den Dopaminagonisten Cabergolinund Pramipexol war L-Dopa in jeweils einer Vergleichsstudie weniger effektiv (Scholz et al 2011b) Waumlhrend L-Dopanicht aufdosiert werden muss und wenig Nebenwirkungen zeigt besteht eine kuumlrzere Wirkdauer als beiDopaminagonisten sowie ein houmlheres Risiko eine Augmentation zu entwickeln (siehe Augmentation  siehe dort)

Therapie mit Dopaminagonisten

Dosierung

Die empfohlene Initialdosis von Pramipexol (Sifrol) betraumlgt eine halbe Tablette Sifrol 018 mg einmal taumlglich (abends)Bei nicht ausreichender Wirkung kann die Dosis auf eine ganze Tablette Sifrol 018 mg und in Abstaumlnden von 4 Tagenweiter bis auf eine maximale Tagesdosis von 054 mg erhoumlht werden

Die empfohlene Initialdosis von Ropinirol (Adartrel) betraumlgt 025 mg abends Die Dosis wird laut Empfehlung aus denStudien am Tag 3 auf 05 mg ab der 2 Woche auf 1 mg ab der 3 Woche auf 15 mg und ab der 4 Woche auf 2 mggesteigert Um eine optimale Wirkung zu erzielen kann eine weitere Dosiserhoumlhung (z B ab Woche 5 25 mg abWoche 6 3 mg ab Woche 7 4 mg) notwendig werden Dosierungen uumlber 4 mg wurden in den Zulassungsstudien fuumlrRLS nicht untersucht

Die jeweiligen Retardpraumlparate von Pramipexol und Ropinirol sind fuumlr die RLS-Behandlung nicht untersucht und nichtzugelassen und werden von der Leitliniengruppe nicht zur RLS-Therapie empfohlen

Die empfohlene Initialdosis von Rotigotin-Pflaster (Neupro) betraumlgt 1 mg24 h Die Dosis kann woumlchentlich um 1 mg24 h bis auf eine maximale Tagesdosis von 3 mg24 h erhoumlht werden Der Pflasterwechsel erfolgt taumlglich Einehoumlhere Dosis wird nicht empfohlen

Kontrollierte Studien

 Tab 65 gibt eine Uumlbersicht uumlber placebokontrollierte randomisierte Studien mit einer ausreichend groszligen Fallzahlbei denen entweder objektive polysomnografische Parameter erfasst wurden oder die IRLS Anwendung fand Es sindalle kontrollierten Studien aufgefuumlhrt die bis einschlieszliglich 01052011 in PubMed gelistet waren

Die Mehrzahl der Daten fuumlr Ropinirol Pramipexol und Rotigotin stammen aus den Zulassungsstudien der IndustrieNeben den in  Tab 65 aufgezeigten Studien konnten auch in Studien mit einem sog kontrollierten Abbruch derBehandlung (bdquowithdrawal designldquo) die effiziente Behandlung der RLS-Symptome mit Pramipexol und Ropinirolnachgewiesen werden

Die 2011 erschienene nach Richtlinien der Cochrane Collaboration durchgefuumlhrte Metaanalyse der bis 2009 onlineoder in wissenschaftlichen Journalen publizierten randomisierten kontrollierten Studien zeigt die ausreichendeinsgesamt jedoch moderate Wirksamkeit von Dopaminagonisten in der Behandlung des RLS mit einer Reduktion der

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IRLS von ndash57 Punkten (95 KI ndash67 bis ndash47) verglichen mit Placebo einer Reduktion des PLMS-Index um ndash224h(95 KI ndash278 bis ndash169) verglichen mit Placebo sowie einer leichten bis moderaten Besserung der selbst berichtetenSchlafqualitaumlt und der RLS-bezogenen Lebensqualitaumlt versus Placebo (Scholz et al 2011a) Anzumerken ist jedochdass eine groszlige Variabilitaumlt in der Effizienzstaumlrke der einzelnen Studien besteht

Eine anhaltende Wirksamkeit der Therapie wurde in offenen Langzeitstudien fuumlr Ropinirol uumlber 52 Wochen fuumlrPramipexol uumlber 52 Wochen und fuumlr Rotigotin uumlber 2 Jahre (Houmlgl et al 2010) und bis zu 5 Jahre (Oertel et al 2011)beschrieben

Fuumlr den Ergot-Dopaminagonisten Cabergolin liegen ebenfalls kontrollierte Studien mit nachgewiesener Wirksamkeitbei RLS vor Wegen der moumlglichen fibrotischen Nebenwirkungen an Herzklappen besteht derzeit keine Indikation zurTherapie bei RLS weiterhin liegt auch keine Zulassung fuumlr diese Indikation vor Einige Patienten die bereits vor derZulassung der Non-Ergot-Agonisten erfolgreich mit Cabergolin behandelt wurden nehmen das Praumlparat unterregelmaumlszligiger echokardiografischer Kontrolle der Herzklappen weiter ein

Zusammenfassend muss bei der Therapie mit Dopaminagonisten bei RLS betont werden dass eine individuelleTitration und Dosisanpassung und ggf auch zeitliches Splitting der Dosis notwendig sein koumlnnen um eine optimaleBeschwerdelinderung zu erreichen Ein derartig individuell differenziertes Therapieregime bildet sich in denderzeitigen Therapiestudien nicht ab

Eine Kombinationstherapie wird in der Praxis haumlufig durchgefuumlhrt wenn eine Monotherapie mit einer Substanz keineausreichende Wirkung oder Nebenwirkungen zeigt Studien hierzu liegen nicht vor Die haumlufigsten Kombinationenbestehen aus Dopaminagonisten und opiathaltigen Substanzen alternativ werden auch Dopaminagonisten undGabapentin oder Dopaminagonisten und Pregabalin verabreicht Eine konkrete Empfehlung fuumlr eineKombinationsmoumlglichkeit oder Dosis kann hier nicht gegeben werden

Nebenwirkungen

Beim klinischen Einsatz ist neben der Wirkung auf die RLS-Beschwerden auch das Nebenwirkungsprofil zuberuumlcksichtigen und es gilt natuumlrlich auch zu pruumlfen auf welche Datenbasis sich die erhobenen Ergebnisse stuumltzen

Die Nebenwirkungen saumlmtlicher Dopaminagonisten ndash insbesondere in den ersten 4 Wochen der Behandlung ndashumfassen uumlberwiegend Uumlbelkeit Benommenheit und orthostatische Dysregulation Bei manchen Patientenpersistieren diese Nebenwirkungen sodass entweder eine zusaumltzliche Gabe von Domperidon erfolgen sollte oder derDopaminagonist abgesetzt werden muss Eine haumlufige Nebenwirkung der Pflastertherapie sind Hautreaktionen ander Applikationsstelle

Stoumlrungen der Impulskontrolle wie z B Kauf- Spiel- oder Esssucht Libidosteigerung oder Verhaltensveraumlnderungenin diesen Bereichen stellen eine seltene aber ernst zu nehmende Nebenwirkung aller Dopaminagonisten darGegebenenfalls ist der Dopaminagonist abzusetzen

Spezifische Nebenwirkung bei der RLS-Therapie Augmentation

Die Augmentation gilt als wichtigste Komplikation insbesondere dopaminerger Therapien Sie wurde fuumlr L-Dopa aberauch fuumlr Dopaminagonisten beschrieben Neuere Diagnosekriterien wurden 2007 publiziert (Garcia-Borreguero et al2007a) Augmentation bezeichnet einen fruumlheren Beginn der Symptomatik im 24-Stunden-Verlauf ein schnelleresEinsetzen der Beschwerden wenn sich die Patienten in Ruhe befinden undoder ein Ausdehnen der Beschwerden aufandere Koumlrperbereiche unter stabiler Therapie Eine Wiederzunahme der Intensitaumlt der Beschwerden gilt als weiteresSymptom der Augmentation kann aber auch ein Nachlassen der Wirksamkeit der aktuellen Dosierung desverabreichten Medikaments sein (Toleranz) Die fruumlhen Berichte erlauben keinen Vergleich der Haumlufigkeit vonAugmentation unter verschiedenen Substanzen da ihnen sehr unterschiedliche Formen der Erfassung undunterschiedliche Definitionen von Augmentation zugrunde lagen Auch die sehr niedrigen Zahlen die in Studienberichtet wurden die Augmentation nur dann erfassten wenn sie als Nebenwirkung vom Untersucher selbst benanntwurde erlauben keinen Ruumlckschluss auf die wahre Haumlufigkeit Erst seit wenigen Jahren werden Studien durchgefuumlhrtdie die Augmentation nach gaumlngigen Definitionskriterien mit geeigneten Instrumenten und moumlglichst auch prospektiverfassen In einer prospektiven Studie der Europaumlischen RLS-Studiengruppe betrug die Augmentationsrate beiTherapie des RLS mit L-Dopa 60  uumlber 6 Monate wobei die mittlere Dosis mit 311 mgd und die maximale Dosis mit500 mgd sehr hoch waren (Garcia-Borreguero et al 2007b Houmlgl et al 2010)

Neben der L-Dopa-Dosis ist ein niedriger Ferritinwert als hinreichend gesicherter Risikofaktor fuumlr die Entwicklung derAugmentation anzusehen Um die Entwicklung einer Augmentation moumlglichst zu verhindern ist es erforderlich dieDosis des verwendeten Dopaminagonisten so niedrig wie moumlglich zu halten und darauf zu achten dass dieEisenspeicher nicht depletiert sind (Ferritin gt 50 microgl wurde fuumlr die RLS-Therapie empfohlen es gibt aber keineErkenntnis ob zur Verhinderung der Augmentation houmlhere Grenzwerte besser waumlren) Bei relevanter Augmentation isteine Umstellung der Therapie die Methode der Wahl Bei Augmentation unter L-Dopa sollte man aufDopaminagonisten evtl auch in niedrigeren Dosierungen mit Dose Splitting umstellen Unter Pramipexol betrug dieAugmentationsrate in einer placebokontrollierten Studie waumlhrend einer 6-monatigen Behandlung 32  (Houmlgl et al

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2011) unter einer bis zu 5-jaumlhrigen Behandlung mit Rotigotin 3 mg betrug die Augmentation 5  (Oertel et al 2011)(unter den jeweils zugelassenen Dosierungen)

Bei Augmentation unter Dopaminagonisten sollte man auf Opiate Gabapentin oder Pregabalin umstellen DieTherapie mit Opiaten Gabapentin sowie Pregabalin ist in Deutschland nicht zugelassen wenn sie auch oft eine gutetherapeutische Option darstellt und haumlufig angewandt wird Studien hierzu sind noch nicht verfuumlgbar

Therapie mit nicht dopaminergen Substanzen

Nicht dopaminerge Substanzen sind in Deutschland fuumlr die RLS-Therapie bisher nicht zugelassen Beiunzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika koumlnnen Opioide angewandt werden Kontrollierte Erfahrungen ineiner einzigen Studie mit wenigen Patienten liegen bisher nur mit Oxycodon vor (Walters et al 1993)

Alternativ koumlnnen Gabapentin (bis 1800 mg) oder Pregabalin (bis 450 mg) (Allen et al 2010 Garcia-Borreguero et al2010) verabreicht werden

Kurz wirksame Benzodiazepine oder strukturverwandte Substanzen koumlnnen in Einzelfaumlllen in einerKombinationstherapie indiziert sein wenn unter dopaminerger Therapie vermehrte naumlchtliche Wachphasen oderEinschlafstoumlrungen auftreten Diese oder andere Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenenWirkstoffklassen sind bislang wissenschaftlich nicht untersucht

Die Wirksamkeit einer i v Gabe von 1000 mg Eisensucrose (aufgeteilt in 5 Einzeldosen agrave 200 mg in Woche 1ndash3)wurde erstmalig in einer placebokontrollierten Studie bei RLS-Patienten mit einem Ferritinwert lt 45 μgl untersucht 11Wochen nach Behandlungsbeginn konnte jedoch trotz Erhoumlhung des Ferritinwertes im Mittel von 201 auf 1184 μglkein statistisch signifikanter Effekt gezeigt werden Eine IRLS-Verbesserung um ge 50  hatten jedoch 65  der mitEisen behandelten Patienten gegenuumlber 35  in der Placebogruppe (Grote et al 2009)

Eine weitere Studie bestaumltigt die Wirksamkeit von oraler Eisensubstitution bei RLS mit Ferritinwerten von lt 45 μglEine Eisensubstitutionsbehandlung bei RLS-Patienten mit houmlheren Ferritinwerten ist nicht systematisch untersuchtund scheint zu keiner relevanten Wirkung zu fuumlhren

Anmerkungen fuumlr Oumlsterreich

In Oumlsterreich sind L-Dopa Pramipexol und Rotigotin spezifisch fuumlr die Behandlung des RLS zugelassen L-Dopa(Restex Tabletten und Retardkapseln) wurde als erstes Medikament zugelassen zur Therapie des idiopathischen unddes symptomatischen RLS bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wobei die Tagesdosis von L-Dopa 200ndash300 mgplus 50ndash75 mg Benserazidanteil nicht uumlberschreiten sollte Pramipexol (Sifrol Tabletten) sowie Rotigotin (Neuprotransdermales Pflaster) wurden aufgrund der zugrunde liegenden Studien zur Behandlung des mittelschweren bisschweren RLS zugelassen wobei die zugelassene Tageshoumlchstdosis bei Pramipexol 054 mg betraumlgt BeimRotigotin Pflaster beinhaltet die Zulassung Dosierungen von 1ndash3 mg pro 24 Stunden wobei die 1-mg-Dosierung nurbeim RLS und nicht bei der Parkinson-Krankheit zugelassen ist Ropinirol (Requip) ist frei verschreibbar understattungsfaumlhig der Einsatz beim RLS ist jedoch off-label Adartrel steht in Oumlsterreich nicht zur VerfuumlgungRetardformen von Pramipexol und Ropinirol sowie andere ergoline Dopaminagonisten sind erhaumlltlich jedoch nichtzugelassen fuumlr die Therapie des RLS

Anmerkungen fuumlr die Schweiz

In der Schweiz sind fuumlr die Behandlung des RLS Madopar Madopar DR (ein Kombinationspraumlparat aus Standard- undSlow-Release-Madopar) Madopar LIQ Sifrol und Adartrel offiziell kassenzulaumlssig Das Neupro Pflaster istkassenzulaumlssig bei mittelschweren und schweren Formen wobei der Therapieeffekt mindestens alle 6 Monateuumlberpruumlft werden muss Die Retardformen Sifrol-ER bzw Requip-Modutab oder weitere DopaminagonistenAntiepileptika oder Opiate sind fuumlr die Therapie des RLS nicht zugelassen

Therapieempfehlung Bei den L-Dopa-Praumlparaten sollte bei leichten (nur abendlichen Beschwerden) oderintermittierenden RLS-Formen die DR-Form wegen ihrer laumlngeren Halbwertsdauer bevorzugt werden wobei die Dosis250 mg pro Tag nicht uumlberschreiten sollte Die Dopaminagonisten sollen wegen den relativ haumlufigen Nebenwirkungensehr langsam aufdosiert werden mit dem Ziel die kleinste wirksame Dosis zu finden Als Antiemetikum gegenUumlbelkeit und Erbrechen soll ausschlieszliglich Domperidon (Motilium) eingesetzt werden die empfohlene Dosierungbetraumlgt 3 times 10 mg

Vor Beginn einer rein medikamentoumlsen Therapie sollte der Patient nicht nur uumlber allfaumlllige Nebenwirkungen aufgeklaumlrtwerden sondern auch daruumlber dass der Einsatz des Medikaments nach heutigem Wissensstand denKrankheitsprozess nicht aufhaumllt Viele Patienten profitieren auch vom Kontakt mit den lokalen Patientenvereinigungen

Versorgungskoordination

Die Versorgungskoordination wurde beim Restless-Legs-Syndrom bisher nicht untersucht

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Selbsthilfegruppen

Deutsche RLS-Vereinigung e V wwwrestless-legsorgSchweizer RLS-Vereinigung wwwrestless-legschOumlsterreichische RLS-Vereinigung wwwrestless-legsat

Redaktionskomitee

PD Dr Heike Beneš (DGSM BDVN IRLSG DGNP) Niedergelassene Neurologin und Schlafmedizinerin Institut fuumlrSchlafmedizin bdquoSomnibeneldquo SchwerinDr Heiner Buschmann Vertreter der Allgemeinmediziner Uumlbach-PalenbergProf Dr Magdolna Hornyak (DGPPN DGSM DGSS) Interdisziplinaumlres Schmerzzentrum UniversitaumltsklinikumFreiburgProf Dr Dr h c Wolfgang H Oertel (Praumlsident der DGN) Vertreter der Neurologischen Universitaumltskliniken Vertreterzur Abstimmung mit dem DGN-Vorstand Neurologische Klinik Universitaumlt MarburgProf Dr Karin Stiasny-Kolster (DGN DGSM) Vertreterin der niedergelassenen Neurologen und SomnologenSomnomar Institut fuumlr Medizinische Forschung und SchlafmedizinProf Dr Claudia Trenkwalder (DGN DGSM WASM MDS) Vertreterin der Fachkliniken und stationaumlren SomnologieParacelsus-Elena-Klinik Kassel und Universitaumlt GoumlttingenProf Dr Juliane Winkelmann (DGN) Vertreterin der Neurologie an Universitaumlten Technische Universitaumlt MuumlnchenKlinikum rechts der Isar

Fuumlr Oumlsterreich Prof Dr Birgit Houmlgl (DGSM OumlGN OumlGSMASRA) Univ-Klinik fuumlr Neurologie Medizinische Universitaumlt Innsbruck

Fuumlr die Schweiz Prof Dr Johannes Mathis (Praumlsident der SGSSC) Neurologische Klinik Universitaumlt Bern

Federfuumlhrend Prof Dr Claudia Trenkwalder Paracelsus-Elena-Klinik Klinikstraszlige 16 34128 KasselE-Mail ctrenkwaldergmxde

Entw icklungsstufe der Leitl inie S1

Finanzierung der Leitlinie

Die einzelnen Mitglieder haben unentgeltlich die Arbeit an der Leitlinie durchfuumlhrt die Koordination undSekretariatsarbeiten wurden von Frau Sabine Panier durch-gefuumlhrt und werden der DGN in Rechnung gestellt

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitl iniengruppe Beteiligung von Interessensgruppen

s Redaktionskomitee

Recherche und Auswahl der wissenschaftl ichen Belege

Die Recherche der wissenschaftlichen Belege wurde von den einzelnen Mitgliedern der Leitliniengruppe uumlber diePubMed und uumlber deutsche verfuumlgbare Publikationen durchgefuumlhrt

Verfahren zur Konsensusfindung

Eine erste Abstimmung uumlber die Vorgehensweise erfolgte per Email an alle Beteiligten mit der Frage nach einerTelefonkonferenz Diese wurde am 23022011 mit fast allen Beteiligten durchgefuumlhrt Waumlhrend der Telefonkonferenzwurden die Vorgehensweisen Abstimmungsmodus und die Art der Literaturrecherche bestimmt Es wurde festgelegtwelches Mitglied jeweils fuumlr die einzelnen Paragraphen federfuumlhrend verantwortlich ist und bis wann die einzelnenAbschnitte in einer ersten Fassung vorliegen mussten Man einigte sich darauf dass bis Mitte April eine ersteGesamtfassung vorliegen sollte die dann per E-Mail an alle verschickt wird und kommentiert werden kann DieLiteraturrecherche sollte in PubMed und deutschsprachigen Zeitschriften erfolgen insbesondere sollte der inzwischenvorliegende Cochrane Review zu RLS und Dopaminagonisten mit herangezogen werden Nach Erstellung einesersten Entwurfes erfolgte vor allem eine Abgleichung der einzelnen Paragraphen die uumlberwiegend von ClaudiaTrenkwalder und Karin Stiasny-Kolster erfolgte Mehrfache E-Mail-basierte Korrekturen saumlmtlicher Mitglieder derExpertengruppe fuumlhrten zu einer finalen Fassung die auch dem Vorstand der DGPPN und der DGN-LL Kommissionzugefuumlhrt wurde Nach den Kommentaren der DGN-LL Kommission erfolgte die Erstellung einer finalen Version diean alle Experten wieder verteilt wurde

Literatur

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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copy Deutsche Gesellschaft fuumlr Neurologie

Aus Hans-Christoph Diener Christian Weimar (Hrsg)Leitl inien fuumlr Diagnostik und Therapie in der NeurologieHerausgegeben von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft fuumlrNeurologieThieme Verlag Stuttgart September 2012

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Page 5: Restless-Legs-Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement … · 2016-04-28 · 1. einen Bewegungsdrang der Beine, meist assoziiert mit sensiblen Störungen unterschiedlicher Qualität

Diese kurze Darstellung von Problemen bei der Identifizierung von RLS-Symptomen und deren Abgrenzung gegenDifferenzialdiagnosen praumlzisiert die diagnostische Aufgabe beim RLS Es geht darum sowohl ein Uumlberdiagnostizieren(bdquofalsch positiveldquo Diagnosen) wie auch ein Unterdiagnostizieren (bdquofalsch negativeldquo Diagnosen) zu vermeiden

Unterstuumltzende Kriterien beinhalten

ein Ansprechen auf dopaminerge Behandlung mit Linderung des Bewegungsdranges und derMissempfindungen (der L-Dopa-Test wird mit 100 mg durchgefuumlhrt)eine positive Familienanamnese undperiodische Beinbewegungen (PLM) im Schlaf (PLMS) und im Wachen (PLMW) (Definition s u)

Der wichtigste Unterschied zu den essenziellen Kriterien ist dass die unterstuumltzenden Kriterien nicht zwingend beijedem RLS-Patienten auftreten muumlssen Eine positive Familienanamnese wurde fuumlr bis zu 2 Drittel der Betroffenenberichtet

Zur Evaluierung eines Ansprechens auf dopaminerge Behandlung wurde der L-Dopa-Test eingefuumlhrt der eine hoheSensitivitaumlt (80ndash88 ) und eine 100ige Spezifitaumlt zeigt Nahezu alle RLS-Patienten zeigen einen zumindest initialpositiven therapeutischen Effekt nach Gabe von L-Dopa oder niedrigen Dosen von Dopaminagonisten Der initialeEffekt bleibt jedoch nicht immer konstant

Zusaumltzliche Kriterien (bdquoassociated featuresldquo) wie ein unauffauml lliger neurologischer Befund ein bisher nicht eindeutigcharakterisierter klinischer Verlauf (keine Studien verfuumlgbar) und Schlafs toumlrungen koumlnnen die Diagnose erhaumlrten DerVerlauf der Erkrankung kann erheblich variieren Der durchschnittliche Beginn der Beschwerden wird bei Patienten mitfamiliaumlrem RLS vor dem 30 Lebensjahr angegeben die Beschwerden koumlnnen schon in der Kindheit oder imJugendalter beginnen Das RLS verlaumluft in der Regel chronisch-progredient kann jedoch (besonders zu Beginn derErkrankung) nur mild ausgepraumlgt und von wochen- bis monatelangen weitgehend symptomfreien Intervallenunterbrochen sein Meist werden die Patienten zwischen dem 50 und 60 Lebensjahr therapiebeduumlrftig

Zur Durchfuumlhrung einer polysomnografischen Diagnostik  siehe dort

Periodic Limb Movements (PLM)

Bei einer Schlafableitung (Polysomnografie) koumlnnen periodische Bewegungen der Beine im Schlaf (PLMS) oder imWachen (PLMW) auch ohne die typische RLS-Symptomatik (insbesondere Bewegungsdrang) registriert werden (zur

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Uumlbersicht siehe Hornyak et al 2006) Sie stellen ein zwar sehr haumlufig mit der RLS-Symptomatik assoziiertes jedochunspezifisches Phaumlnomen dar

Inwieweit PLM eine pathogenetische Bedeutung beim RLS haben bzw auf einen gemeinsamen aumltiologischenZusammenhang hindeuten ist bislang noch ungeklaumlrt PLMS ohne klinisches RLS (oder ohne eine andereErkrankung als Ursache fuumlr die periodischen Beinbewegungen wie z B obstruktive Schlafapnoe) werden mitgleichzeitig bestehenden Schlafstoumlrungen undoder Tagesmuumldigkeit in der International Classification of SleepDisorders (ICSD-2 2005) als eigenstaumlndiges Syndrom bdquoPeriodic Limb Movement Disorderldquo (PLMD) definiert Es gibtHinweise dafuumlr dass PLMD (ohne die typischen sensorischen Symptome eines RLS) moumlglicherweise eine Vorstufeeines RLS darstellen bzw ein Endophaumlnotyp eines RLS-Genotyps sind Da insbesondere keine relevanten neuenTherapiestudien zur isolierten PLMD publiziert wurden wird hier nur kurz auf die neuen Definitionskriterieneingegangen ( Tab 62)

Waumlhrend die Haumlufigkeit von PLM mit dem Alter zunimmt und bei ca 30  der uumlber 50-Jaumlhrigen beobachtet werdenkann wird die diagnostische Bedeutung bzw klinische Relevanz und gegebenenfalls vorhandeneTherapiebeduumlrftigkeit dieser Phaumlnomene ausschlieszliglich durch die klinischen Beschwerden bestimmt Dabei koumlnnenbetroffene Patienten uumlber unterschiedlich stark ausgepraumlgte Schlafstoumlrungen bzw Tagesschlaumlfrigkeit klagenzwischen der Anzahl der PLMS und dem Auftreten klinisch relevanter Schlafstoumlrungen scheint allerdings keine direkteKorrelation zu bestehen Dem Auftreten von PLMS ohne weitere klinische Beschwerden wird keine pathologischeWertigkeit zugeschrieben PLM in den Wachphasen (PLMW) sind bisher nur bei RLS-Patienten beschrieben wordenob sie diagnosespezifisch sind ist fraglich Es existieren keine Normwerte fuumlr PLM PLMS oder PLMW fuumlrverschiedene Altersgruppen In verschiedenen Studien werden Werte eines PLMI (Periodic Limb Movement Index) vonbis zu 5h als normal angegeben derzeit werden jedoch Werte von uumlber 10h als pathologisch angesehen und alsEinschlusskriterien fuumlr Studien verwendet Ein erhoumlhter PLMS-Index wurde bei einer Reihe von internistischen undschlafmedizinischen Erkrankungen mit zunehmendem Alter und als Nebenwirkung von Medikamenten z B(serotonergen) Antidepressiva beschrieben PLMS wurden zudem mit erhoumlhter Herzfrequenzvariabilitaumlt undnaumlchtlicher Blutdruckerhoumlhung in Zusammenhang gebracht Bei Dialyse-Patienten ist eine PLMD mit erhoumlhterMortalitaumlt assoziiert

Klinische Untersuchung

Der neurologische Befund ist beim idiopathischen RLS in der Regel unauffaumlllig Im Hinblick auf die sekundaumlren RLS-Formen bzw aus differenzialdiagnostischen Uumlberlegungen sollte sorgfaumlltig nach einer Polyneuropathie und nachRadikulopathien gesucht werden

Der psychopathologische Befund ist bei Patienten mit einem RLS meistens unauffaumlllig Es sind jedoch Studienpubliziert die von einem erhoumlhten Neurotizismus-Score bei RLS-Patienten berichten ebenso von vermehrterAumlngstlichkeit und Depression Ob dies Symptome des RLS sind oder die Folgen chronischer Schlafstoumlrungen kannderzeit nicht entschieden werden

Die Lebensqualitaumlt von behandlungsbeduumlrftigen RLS-Patienten ist deutlich vermindert

Restless-Legs-Diagnose-Index

Der Restless-Legs-Diagnose-Index (Benes u Kohnen 2009) ( Abb 62) eignet sich um die Diagnose eines RLS zustellen und um generell bdquoMimicsldquo bzw Differenzialdiagnosen auszuschlieszligen Der RLS-DI beruht auf einer Befragungder Patienten im Hinblick auf die essenziellen Diagnosekriterien sowie Schlafstoumlrungen und familiaumlrer Belastung Alsobjektivere Informationen beinhaltet das 10-Item umfassende Verfahren das Ansprechen auf dopaminerge Therapien(entweder aufgrund von Vorbehandlungen oder einem L-Dopa-Test) das Vorliegen einer klinisch relevanten Anzahlvon PLMS in einer Schlaflaboruntersuchung sowie Befunde einer neurologischen Untersuchung zum Ausschlussanderer Erkrankungen

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Abb 62 Restless-Legs-Diagnose-Index (RLS-DI) (Benes u Kohnen 2009)

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Die Schwere der Auspraumlgung des RLS (eine korrekte Diagnose vorausgesetzt) kann anhand einer von derInternationalen Restless Legs Syndrome Study Group validierten Schweregradskala (IRLS) quantifiziert werden ( Abb 63) Es sind weitere Schweregradskalen (RLS-6) und auch Messverfahren zur Messung der Lebensqualitaumlt vonRLS-Patienten (QoL-RLS) entwickelt worden

Abb 63 International RLS Severity Scale (IRLS) Der Beurteilungsbogen zum Schweregrad des RLS kann inverschiedenen Sprachen bezogen werden bei MAPI-Research Trust canfraymapifr

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Zusatzuntersuchungen

Elektr omyografie und Elektr oneurografie

Die Elektromyografie und die Elektroneurografie sollten bei entsprechenden klinischen Hinweisen zurdifferenzialdiagnostischen Abgrenzung von Polyneuropathien durchgefuumlhrt werden Eine Polyneuropathie ist gehaumluftassoziiert mit einem RLS kann aber andererseits auch RLS-aumlhnliche Symptome imitieren (RLS-Mimics) amhaumlufigsten wohl beim Diabetes mellitus Angaben zur Haumlufigkeit in epidemiologischen Studien sind hierzu nichtverfuumlgbar

Laboruntersuchungen

Zum Ausschluss sekundaumlrer RLS-Formen sollten folgende Werte bestimmt werden

Ferritin zur Bestimmung der Eisenspeicher (Eisensubstitution auch bei niedrig normalen Ferritinwertenempfehlenswert Nach klinischer Erfahrung ist ein Wert von mindestens 50 microgl anzustreben)Uraumlmie Nierenretentionswerte (erhoumlht)

Relevante Laboruntersuchungen bei Erkrankungen die haumlufig mit RLS assoziiert sind

Hyperthyreose und Hypothyreose TSH ggf Schilddruumlsenhormone Assoziation Schlafstoumlrungen und TSH(moumlgliche Verschlechterung der Schlafstoumlrung bei Hyperthyreose)Bei klinischem Verdacht auf eine Polyneuropathie sollten entsprechende labordiagnostische Untersuchungendurchgefuumlhrt werden

Polysomnografie

Die Durchfuumlhrung einer Polysomnografie (PSG) kann bei einigen Patienten erforderlich sein (siehe Konsensus derArbeitsgruppe bdquo Motorik und Schlaf der Deutschen Gesellschaft fuumlr Schlafforschung und Schlafmedizin Hornyak et al

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2001) Dies sind

1 Patienten mit einem bdquoatypischen RLS (z B kein Ansprechen auf dopaminerge Therapie) oder anhaltenderSchlafstoumlrung unter Therapie

2 Patienten mit Tagesmuumldigkeit als Leitsymptom und gering ausgepraumlgter RLS-Symptomatik3 junge Patienten mit einem schweren RLS vor Beginn einer Dauertherapie mit dopaminergen Substanzen oder

Opiaten4 Patienten mit RLS und zusaumltzlichem Verdacht auf schlafbezogene Atmungsstoumlrungen5 Patienten bei denen eine gutachterliche Stellungnahme erfolgen soll (Happe et al 2006)

Die polysomnografische Untersuchung kann die Auspraumlgung der Schlafstoumlrung feststellen und weitereschlafbezogene Erkrankungen ausschlieszligen die Tagesschlaumlfrigkeit verursachen koumlnnen vor allem einSchlafapnoesyndrom oder zahlreiche PLM mit assoziierten Arousal-Reaktionen Eine RLS-spezifische PSG-Befundkonstellation zeigt ein fragmentiertes Schlafprofil mit haumlufigen Stadienwechseln haumlufigen Wachphasenvermehrtem Anteil an Stadium 1 und verlaumlngerter Schlaflatenz

Der Nachweis von PLMS traumlgt zur Unterstuumltzung der Diagnose bei insbesondere wenn ein Bezug zu Arousalsersichtlich wird PLM-assoziierte Arousals und Weckreaktionen fuumlhren haumlufig zur Schlaffragmentierung und koumlnnen fuumlrden nicht erholsamen Schlaf der schwer betroffenen RLS-Patienten verantwortlich sein (Montplaisier et al 1997)PLMS sind aber nicht obligat da ca 20 der RLS-Patienten PLMS-Werte im Normbereich aufweisen PLMS sind nichtspezifisch weil sie auch ohne RLS auftreten koumlnnen

Aktigrafie und Immobilisationstests

Als Alternativen zu dem technisch aufwendigen Verfahren der Polysomnografie kann eine Fuszlig-Aktigrafie durchgefuumlhrtwerden Nachteil dieses Verfahrens ist dass es den Bezug der Beinbewegungen zu den Schlafstadien sowie zuArousals nicht erfasst Eine andere Alternative zur Polysomnografie sind die Immobilisationstests (Erfassung derAuspraumlgung der sensiblen Symptome und PLM-Messung im Wachzustand)

L-Dopa-Test

Das Ansprechen auf L-Dopa wird in der klinischen Praxis gelegentlich zum diagnostischen Nachweis eines RLSverwendet insbesondere wenn eine dopaminerge Therapie bisher nicht erfolgte bzw der initiale Therapieeffekt nichteindeutig eruierbar ist

Eine einmalige Gabe von 100 mg L-Dopa wird nach Einsetzen der Beschwerden verabreicht danach das Ansprechenanhand von Schweregradskalen bestimmt Durch den Test kann bei bisher unbehandelten Patienten in 90  dievermutete Diagnose eines RLS pharmakologisch unterstuumltzt werden (Sensitivitaumlt 88  Spezifitaumlt 100  bei einerVerbesserung um gt 50  auf der Schweregradskala) Eine fehlende Besserung (d h lt 50  Besserung mit L-Dopa)schlieszligt ein RLS jedoch nicht sicher aus

Differenzialdiagnosen

Die haumlufigste und wichtigste Differenzialdiagnose des RLS ist die Polyneuropathie (PNP) Erschwerend kann bei derAbgrenzung sein dass einige Patienten sowohl eine PNP als auch eine eindeutige RLS-Symptomatik aufweisen

Restless-Legs-Syndrome bei Komorbiditaumlten

Fuumlr die taumlgliche Praxis sind folgende Krankheitsbilder und eine Reihe von Medikamenten hervorzuheben die mit einererhoumlhten Inzidenz eines RLS einhergehen ( Tab 63)

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Eisenmangel Der Zusammenhang zwischen Eisenmangel und dem Auftreten eines RLS ist ausreichend belegt AlsIndikator fuumlr den peripheren Eisenspeicher der proportional dem zerebralen Eisenspeicher ist wird der Ferritinspiegelim Blut verwendet Ferritin ist allerdings ein akute Phase-Protein d h es steigt auch bei Entzuumlndungen an und kannfalsch hohe Werte signalisieren Daher wird haumlufig die Transferrinsaumlttigung als alternativer Parameter vorgeschlagenEine positive Korrelation zwischen dem Liquor-Ferritinspiegel und dem Serum-Ferritinspiegel bei RLS-Patienten undKontrollen konnte gezeigt werden wobei RLS-Patienten insgesamt niedrigere Ferritinspiegel im Liquor aufweisen(Earley et al 2000)

Uraumlmie Fortgeschrittene Nierenerkrankungen insbesondere das Endstadium einer renalen Erkrankung mitDialysepflicht Zunahme des RLS bei steigendem Kreatininwert

Periphere Neuropathien Neuropathien koumlnnen ndash bei einer insgesamt begrenzten Datenlage ndash ebenfalls mit einemRLS-Syndrom verbunden sein Moumlglicherweise besteht auch eine erhoumlhte Komorbiditaumlt von RLS und Neuropathie beiaumlhnlicher klinischer Symptomatik Eine RLS-Symptomatik wurde berichtet bei axonaler Neuropathie bei derkryoglobulinaumlmischen Neuropathie der familiaumlren Amyloid-Neuropathie der Small-Fiber-Neuropathie und derCharcot-Marie-Tooth-Krankheit Typ 2 Einschraumlnkend ist anzufuumlhren dass die Praumlvalenz des RLS bei periphererPolyneuropathie mit Angaben zwischen 52  und 40  stark variiert Eine neuere Studie zeigt dass nur bei dengenetisch bedingten Neuropathie-Formen ein erhoumlhter Prozentsatz von RLS auftritt Erworbene Neuropathienunterscheiden sich hinsichtlich der RLS-Haumlufigkeit nicht von Kontrollen Bei RLS-Patienten mit Small-Fiber-Neuropathie fand sich im Unterschied zu Patienten mit idiopathischem RLS neben einer mechanischen Hyperalgesieauch eine verminderte Empfindung fuumlr Temperatur bei den entsprechenden Testverfahren

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Neurodegenerative Erkrankungen Parkinson-Krankheit In der Pathophysiologie des RLS wird eine Dysfunktion desdopaminergen Systems angenommen Es wird daher diskutiert inwieweit das RLS und die Parkinson-Krankheitaumltiopathologisch zusammenhaumlngen oder eine Komorbiditaumlt beider Entitaumlten vorliegt RLS ist mit einer Praumlvalenz vonbis zu 10  eine haumlufige Krankheit im Vergleich dazu ist die Parkinson-Krankheit mit einer Praumlvalenz von 01  seltenDie Praumlvalenz des RLS bei Parkinson-Patienten liegt in Studien mit ausreichender methodologischer Qualitaumlt bei etwa5ndash10  und damit im Bereich der Praumlvalenz der allgemeinen Bevoumllkerung (Iranzo et al 2007)

Derzeit liegen keine sicheren Daten vor dass ein Patient mit RLS ein erhoumlhtes Risiko fuumlr die Entwicklung einerParkinson-Krankheit besitzt Moumlglicherweise beguumlnstigt die pulsatile Gabe von L-Dopa bei Parkinson-Patienten miteiner Disposition fuumlr ein RLS das Auftreten einer RLS-Symptomatik Nachvollziehbar ist dass die Symptome des RLSinsbesondere beim Abklingen des Dopaminspiegels (bdquowearing offldquo) auftreten (Peralta et al 2009)

Psychische Erkrankungen Abschlieszligend ist zu betonen dass bei RLS Patienten vermehrt auch Angststoumlrungenundoder Depressionen diagnostiziert werden Ob es sich hierbei um eine Assoziation oder einen kausalenZusammenhang handelt ist derzeit nicht klar

Medikamentoumls induziertes RLS Siehe  Tab 64

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RLS versus Neuroleptika-induzierte Akathisie

Akathisie bedeutet woumlrtlich bdquoUnmoumlglichkeit sitzen zu bleibenldquo Patienten mit Neuroleptika-induzierter Akathisie leidenmeist nicht an Schlafstoumlrungen Klinisch ist die Akathisie durch eine Kombination aus Bewegungsunruhe ndashinsbesondere der Beine ndash in Verbindung mit innerer Unruhe definiert Letztere differenziert die Neuroleptika-induzierteAkathisie neben anderen Kriterien vom Restless-Legs-Syndrom Betroffene Patienten haben Schwierigkeiten eineruhige Position im Sitzen und im Stehen beizubehalten und muumlssen entweder aufstehen herumgehen staumlndig dasStandbein wechseln oder im Sitzen staumlndig die Beine bewegen (uumlberkreuzen vor-zuruumlckziehen oder auf- undabtreten) oder den Oberkoumlrper im Sitzen nach vorne und hinten schaukeln (bdquobody rockingldquo) Auch repetitiveBewegungen der Haumlnde oder Hecheln koumlnnen vorkommen Im Gegensatz zum RLS bestehen dabei keineMissempfindungen Eine zirkadiane Rhythmik fehlt

TherapieAllgemeine Empfehlungen

Bei der medikamentoumlsen Therapie handelt es sich um eine rein symptomatische Therapie Die Indikation zurTherapie stellt sich aus dem subjektiven Leidensdruck insbesondere dem Ausmaszlig des Bewegungsdrangs und derSchlafstoumlrungen Anamnestisch ist zuvor zu klaumlren ob Substanzen eingenommen werden die ein RLS verstaumlrkenoder ausloumlsen koumlnnen ( Tab 64) diese sind nach Moumlglichkeit abzusetzen Einschraumlnkend muss angemerktwerden dass die meisten in der Tabelle genannten Substanzen auf Einzelfallberichten beruhen und viele davon auchvor 1995 d h vor der Publikation erster einheitlicher Diagnosekriterien fuumlr RLS berichtet wurden Vor allem beiPatienten unter Antidepressiva wird ein Absetzen nur dann empfohlen wenn die Behandlung nicht mehr noumltig oder einzeitlicher Zusammenhang der antidepressiven Therapie mit dem Auftreten oder einer Verschlechterung des RLSgesichert ist

Bei symptomatischem RLS kann die Behandlung einer zugrunde liegenden oder assoziierten Erkrankung zu einerBeschwerdereduktion fuumlhren (z B Eisensubstitution bei Eisenmangel oder bei niedrig normalen FerritinwertenNierentransplantation bei uraumlmischem RLS)

Fuumlr jede Behandlung gilt generell Die Einstellung der Dosis ist fuumlr jeden Patienten individuell zu optimieren InDeutschland sind L-Dopa in Kombination mit Benserazid (Restex und Restex retard) in der Standard- und Retardformsowie die nicht ergolinen Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) und Ropinirol (Adartrel) sowie Rotigotin (Neupro) alsPflaster fuumlr die Indikation RLS zugelassen Daruumlber hinaus liegen placebokontrollierte klinische Studien mit demErgot-Dopaminagonisten Cabergolin vor ( Tab 65) der teilweise noch off-label verabreicht wird wenn Patientenlangjaumlhrig eine gute Wirkung berichten und das Medikament in Abstimmung mit ihrem Arzt nicht absetzen moumlchtenBei unzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika oder Komplikationen koumlnnen Opioide oder Antikonvulsiva ggf inKombinationstherapie versucht werden Fuumlr Opioide liegen kontrollierte Erfahrungen bisher nur mit Oxycodon undTramadol vor Obwohl Opioide in der Praxis bei RLS haumlufig verwendet werden und insbesondere zur Therapie derAugmentation eine Behandlungsalternative zu Dopaminergika darstellen sind nur wenige Daten verfuumlgbar Unter denAntikonvulsiva sind Pregabalin und Gabapentin-Enacarbil (XP13512 ein Prodrug von Gabapentin in retardierter Form)in kontrollierten Studien bisher am besten untersucht ( Tab 65) Gabapentin Enacarbil wurde im April 2011 von derFDA unter dem Handelsnamen Horizant in den USA zugelassen In Deutschland steht diese Substanz nicht zurVerfuumlgung

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Aus theoretischen Uumlberlegungen und eigenen Erfahrungen koumlnnten Opioide oder Antikonvulsiva bei schmerzhaftemRLS oder bei RLS-Patienten mit begleitender Polyneuropathie besonders geeignet sein Kurz- bis mittellangwirksame Benzodiazepinrezeptoragonisten koumlnnen in Einzelfaumlllen bei Insomnie in Kombinationstherapie kurzzeitigindiziert sein In einer Umstellungsstudie konnte gezeigt werden dass Pramipexol jedoch wirksamer ist alsBenzodiazepine (Shinno et al 2010) Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenen Wirkstoffklassen sindbislang wissenschaftlich nicht untersucht

Spezielle Empfehlungen fuumlr die Behandlung unterschiedlicher Schweregrade

RLS mit intermitti erenden Beschwerden oder leichtes RLS (IRLS lt 15)

Fuumlr diese Gruppe von RLS-Patienten liegen keine extra ausgewiesenen Therapiestudien vor Die bedarfsgerechteTherapie mit L-DopaBenserazid ist jedoch ndash ausschlieszliglich bei entsprechendem Leidensdruck des Patienten ndashmoumlglich Im Gegensatz zu den zugelassenen Dopaminagonisten die nur fuumlr das mittelgradig bis schwer ausgepraumlgte

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RLS (gemessen anhand der IRLS-Skala) zugelassen sind existieren fuumlr L-DopaBenserazid keineZulassungseinschraumlnkungen Die fruumlhen L-Dopa-Studien haben die Patientenpopulation nicht nach Schweregradsondern nach Art der Symptomatik eingeschlossen

Cave

Die Tagesdosis von L-Dopa sollte 200ndash300 mg nicht uumlberschreiten da sonst ein houmlheres Risiko fuumlr Augmentationbesteht (Garcia-Borreguero et al 2007a)

Mitte lgradig bis schwer ausgepraumlgtes RLS (IRLS ge 15)

Fuumlr die Therapie des RLS mit IRLS ge 15 sind die Non-Ergot-Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) Ropinirol (Adartrel)und Rotigotin-Pflaster (Neupro) zugelassen

Die empfohlenen Dosen bei RLS sind deutlich niedriger als bei der Parkinson-Therapie Schon mit geringenDosierungen kann bereits eine Wirksamkeit erzielt werden Deshalb empfiehlt sich immer die Wirksamkeit derniedrigst moumlglichen Dosis abzuwarten und nach dem in der Fachinformation enthaltenen Aufdosierungsschemavorzugehen (z B Therapiebeginn mit 025 mg Ropinirol 0088 mg Pramipexol oder 1 mg24 h Rotigotin) Die klinischeErfahrung zeigt dass bei Patienten mit abendlichen Symptomen auch eine Aufteilung der Dosis mit Einnahme deroralen Medikation um 1800 Uhr und kurz vor dem Zubettgehen sinnvoll und wirksam ist Bei ausgepraumlgtem RLS mitSymptomen tagsuumlber kann aufgrund der kontinuierlichen Wirkstoffabgabe die Pflasterapplikation von Vorteil sein

Therapie mit L-DopaDDCI

In einer aktuell erschienenen Cochrane-Metaanalyse wurden 6 placebokontrollierte und 3 aktiv kontrollierterandomisierte Studien analysiert (Scholz et al 2011b) L-Dopa zeigte in diesen Studien eine Wirksamkeit von ndash134Punkten auf der 11-Punkte-Lickert-Skala (2 Studien) eine Reduktion des PLMS-Index von 263h und eine deutlicheBesserung der Schlafqualitaumlt (standardized mean difference 092) Im Vergleich zu den Dopaminagonisten Cabergolinund Pramipexol war L-Dopa in jeweils einer Vergleichsstudie weniger effektiv (Scholz et al 2011b) Waumlhrend L-Dopanicht aufdosiert werden muss und wenig Nebenwirkungen zeigt besteht eine kuumlrzere Wirkdauer als beiDopaminagonisten sowie ein houmlheres Risiko eine Augmentation zu entwickeln (siehe Augmentation  siehe dort)

Therapie mit Dopaminagonisten

Dosierung

Die empfohlene Initialdosis von Pramipexol (Sifrol) betraumlgt eine halbe Tablette Sifrol 018 mg einmal taumlglich (abends)Bei nicht ausreichender Wirkung kann die Dosis auf eine ganze Tablette Sifrol 018 mg und in Abstaumlnden von 4 Tagenweiter bis auf eine maximale Tagesdosis von 054 mg erhoumlht werden

Die empfohlene Initialdosis von Ropinirol (Adartrel) betraumlgt 025 mg abends Die Dosis wird laut Empfehlung aus denStudien am Tag 3 auf 05 mg ab der 2 Woche auf 1 mg ab der 3 Woche auf 15 mg und ab der 4 Woche auf 2 mggesteigert Um eine optimale Wirkung zu erzielen kann eine weitere Dosiserhoumlhung (z B ab Woche 5 25 mg abWoche 6 3 mg ab Woche 7 4 mg) notwendig werden Dosierungen uumlber 4 mg wurden in den Zulassungsstudien fuumlrRLS nicht untersucht

Die jeweiligen Retardpraumlparate von Pramipexol und Ropinirol sind fuumlr die RLS-Behandlung nicht untersucht und nichtzugelassen und werden von der Leitliniengruppe nicht zur RLS-Therapie empfohlen

Die empfohlene Initialdosis von Rotigotin-Pflaster (Neupro) betraumlgt 1 mg24 h Die Dosis kann woumlchentlich um 1 mg24 h bis auf eine maximale Tagesdosis von 3 mg24 h erhoumlht werden Der Pflasterwechsel erfolgt taumlglich Einehoumlhere Dosis wird nicht empfohlen

Kontrollierte Studien

 Tab 65 gibt eine Uumlbersicht uumlber placebokontrollierte randomisierte Studien mit einer ausreichend groszligen Fallzahlbei denen entweder objektive polysomnografische Parameter erfasst wurden oder die IRLS Anwendung fand Es sindalle kontrollierten Studien aufgefuumlhrt die bis einschlieszliglich 01052011 in PubMed gelistet waren

Die Mehrzahl der Daten fuumlr Ropinirol Pramipexol und Rotigotin stammen aus den Zulassungsstudien der IndustrieNeben den in  Tab 65 aufgezeigten Studien konnten auch in Studien mit einem sog kontrollierten Abbruch derBehandlung (bdquowithdrawal designldquo) die effiziente Behandlung der RLS-Symptome mit Pramipexol und Ropinirolnachgewiesen werden

Die 2011 erschienene nach Richtlinien der Cochrane Collaboration durchgefuumlhrte Metaanalyse der bis 2009 onlineoder in wissenschaftlichen Journalen publizierten randomisierten kontrollierten Studien zeigt die ausreichendeinsgesamt jedoch moderate Wirksamkeit von Dopaminagonisten in der Behandlung des RLS mit einer Reduktion der

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IRLS von ndash57 Punkten (95 KI ndash67 bis ndash47) verglichen mit Placebo einer Reduktion des PLMS-Index um ndash224h(95 KI ndash278 bis ndash169) verglichen mit Placebo sowie einer leichten bis moderaten Besserung der selbst berichtetenSchlafqualitaumlt und der RLS-bezogenen Lebensqualitaumlt versus Placebo (Scholz et al 2011a) Anzumerken ist jedochdass eine groszlige Variabilitaumlt in der Effizienzstaumlrke der einzelnen Studien besteht

Eine anhaltende Wirksamkeit der Therapie wurde in offenen Langzeitstudien fuumlr Ropinirol uumlber 52 Wochen fuumlrPramipexol uumlber 52 Wochen und fuumlr Rotigotin uumlber 2 Jahre (Houmlgl et al 2010) und bis zu 5 Jahre (Oertel et al 2011)beschrieben

Fuumlr den Ergot-Dopaminagonisten Cabergolin liegen ebenfalls kontrollierte Studien mit nachgewiesener Wirksamkeitbei RLS vor Wegen der moumlglichen fibrotischen Nebenwirkungen an Herzklappen besteht derzeit keine Indikation zurTherapie bei RLS weiterhin liegt auch keine Zulassung fuumlr diese Indikation vor Einige Patienten die bereits vor derZulassung der Non-Ergot-Agonisten erfolgreich mit Cabergolin behandelt wurden nehmen das Praumlparat unterregelmaumlszligiger echokardiografischer Kontrolle der Herzklappen weiter ein

Zusammenfassend muss bei der Therapie mit Dopaminagonisten bei RLS betont werden dass eine individuelleTitration und Dosisanpassung und ggf auch zeitliches Splitting der Dosis notwendig sein koumlnnen um eine optimaleBeschwerdelinderung zu erreichen Ein derartig individuell differenziertes Therapieregime bildet sich in denderzeitigen Therapiestudien nicht ab

Eine Kombinationstherapie wird in der Praxis haumlufig durchgefuumlhrt wenn eine Monotherapie mit einer Substanz keineausreichende Wirkung oder Nebenwirkungen zeigt Studien hierzu liegen nicht vor Die haumlufigsten Kombinationenbestehen aus Dopaminagonisten und opiathaltigen Substanzen alternativ werden auch Dopaminagonisten undGabapentin oder Dopaminagonisten und Pregabalin verabreicht Eine konkrete Empfehlung fuumlr eineKombinationsmoumlglichkeit oder Dosis kann hier nicht gegeben werden

Nebenwirkungen

Beim klinischen Einsatz ist neben der Wirkung auf die RLS-Beschwerden auch das Nebenwirkungsprofil zuberuumlcksichtigen und es gilt natuumlrlich auch zu pruumlfen auf welche Datenbasis sich die erhobenen Ergebnisse stuumltzen

Die Nebenwirkungen saumlmtlicher Dopaminagonisten ndash insbesondere in den ersten 4 Wochen der Behandlung ndashumfassen uumlberwiegend Uumlbelkeit Benommenheit und orthostatische Dysregulation Bei manchen Patientenpersistieren diese Nebenwirkungen sodass entweder eine zusaumltzliche Gabe von Domperidon erfolgen sollte oder derDopaminagonist abgesetzt werden muss Eine haumlufige Nebenwirkung der Pflastertherapie sind Hautreaktionen ander Applikationsstelle

Stoumlrungen der Impulskontrolle wie z B Kauf- Spiel- oder Esssucht Libidosteigerung oder Verhaltensveraumlnderungenin diesen Bereichen stellen eine seltene aber ernst zu nehmende Nebenwirkung aller Dopaminagonisten darGegebenenfalls ist der Dopaminagonist abzusetzen

Spezifische Nebenwirkung bei der RLS-Therapie Augmentation

Die Augmentation gilt als wichtigste Komplikation insbesondere dopaminerger Therapien Sie wurde fuumlr L-Dopa aberauch fuumlr Dopaminagonisten beschrieben Neuere Diagnosekriterien wurden 2007 publiziert (Garcia-Borreguero et al2007a) Augmentation bezeichnet einen fruumlheren Beginn der Symptomatik im 24-Stunden-Verlauf ein schnelleresEinsetzen der Beschwerden wenn sich die Patienten in Ruhe befinden undoder ein Ausdehnen der Beschwerden aufandere Koumlrperbereiche unter stabiler Therapie Eine Wiederzunahme der Intensitaumlt der Beschwerden gilt als weiteresSymptom der Augmentation kann aber auch ein Nachlassen der Wirksamkeit der aktuellen Dosierung desverabreichten Medikaments sein (Toleranz) Die fruumlhen Berichte erlauben keinen Vergleich der Haumlufigkeit vonAugmentation unter verschiedenen Substanzen da ihnen sehr unterschiedliche Formen der Erfassung undunterschiedliche Definitionen von Augmentation zugrunde lagen Auch die sehr niedrigen Zahlen die in Studienberichtet wurden die Augmentation nur dann erfassten wenn sie als Nebenwirkung vom Untersucher selbst benanntwurde erlauben keinen Ruumlckschluss auf die wahre Haumlufigkeit Erst seit wenigen Jahren werden Studien durchgefuumlhrtdie die Augmentation nach gaumlngigen Definitionskriterien mit geeigneten Instrumenten und moumlglichst auch prospektiverfassen In einer prospektiven Studie der Europaumlischen RLS-Studiengruppe betrug die Augmentationsrate beiTherapie des RLS mit L-Dopa 60  uumlber 6 Monate wobei die mittlere Dosis mit 311 mgd und die maximale Dosis mit500 mgd sehr hoch waren (Garcia-Borreguero et al 2007b Houmlgl et al 2010)

Neben der L-Dopa-Dosis ist ein niedriger Ferritinwert als hinreichend gesicherter Risikofaktor fuumlr die Entwicklung derAugmentation anzusehen Um die Entwicklung einer Augmentation moumlglichst zu verhindern ist es erforderlich dieDosis des verwendeten Dopaminagonisten so niedrig wie moumlglich zu halten und darauf zu achten dass dieEisenspeicher nicht depletiert sind (Ferritin gt 50 microgl wurde fuumlr die RLS-Therapie empfohlen es gibt aber keineErkenntnis ob zur Verhinderung der Augmentation houmlhere Grenzwerte besser waumlren) Bei relevanter Augmentation isteine Umstellung der Therapie die Methode der Wahl Bei Augmentation unter L-Dopa sollte man aufDopaminagonisten evtl auch in niedrigeren Dosierungen mit Dose Splitting umstellen Unter Pramipexol betrug dieAugmentationsrate in einer placebokontrollierten Studie waumlhrend einer 6-monatigen Behandlung 32  (Houmlgl et al

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2011) unter einer bis zu 5-jaumlhrigen Behandlung mit Rotigotin 3 mg betrug die Augmentation 5  (Oertel et al 2011)(unter den jeweils zugelassenen Dosierungen)

Bei Augmentation unter Dopaminagonisten sollte man auf Opiate Gabapentin oder Pregabalin umstellen DieTherapie mit Opiaten Gabapentin sowie Pregabalin ist in Deutschland nicht zugelassen wenn sie auch oft eine gutetherapeutische Option darstellt und haumlufig angewandt wird Studien hierzu sind noch nicht verfuumlgbar

Therapie mit nicht dopaminergen Substanzen

Nicht dopaminerge Substanzen sind in Deutschland fuumlr die RLS-Therapie bisher nicht zugelassen Beiunzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika koumlnnen Opioide angewandt werden Kontrollierte Erfahrungen ineiner einzigen Studie mit wenigen Patienten liegen bisher nur mit Oxycodon vor (Walters et al 1993)

Alternativ koumlnnen Gabapentin (bis 1800 mg) oder Pregabalin (bis 450 mg) (Allen et al 2010 Garcia-Borreguero et al2010) verabreicht werden

Kurz wirksame Benzodiazepine oder strukturverwandte Substanzen koumlnnen in Einzelfaumlllen in einerKombinationstherapie indiziert sein wenn unter dopaminerger Therapie vermehrte naumlchtliche Wachphasen oderEinschlafstoumlrungen auftreten Diese oder andere Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenenWirkstoffklassen sind bislang wissenschaftlich nicht untersucht

Die Wirksamkeit einer i v Gabe von 1000 mg Eisensucrose (aufgeteilt in 5 Einzeldosen agrave 200 mg in Woche 1ndash3)wurde erstmalig in einer placebokontrollierten Studie bei RLS-Patienten mit einem Ferritinwert lt 45 μgl untersucht 11Wochen nach Behandlungsbeginn konnte jedoch trotz Erhoumlhung des Ferritinwertes im Mittel von 201 auf 1184 μglkein statistisch signifikanter Effekt gezeigt werden Eine IRLS-Verbesserung um ge 50  hatten jedoch 65  der mitEisen behandelten Patienten gegenuumlber 35  in der Placebogruppe (Grote et al 2009)

Eine weitere Studie bestaumltigt die Wirksamkeit von oraler Eisensubstitution bei RLS mit Ferritinwerten von lt 45 μglEine Eisensubstitutionsbehandlung bei RLS-Patienten mit houmlheren Ferritinwerten ist nicht systematisch untersuchtund scheint zu keiner relevanten Wirkung zu fuumlhren

Anmerkungen fuumlr Oumlsterreich

In Oumlsterreich sind L-Dopa Pramipexol und Rotigotin spezifisch fuumlr die Behandlung des RLS zugelassen L-Dopa(Restex Tabletten und Retardkapseln) wurde als erstes Medikament zugelassen zur Therapie des idiopathischen unddes symptomatischen RLS bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wobei die Tagesdosis von L-Dopa 200ndash300 mgplus 50ndash75 mg Benserazidanteil nicht uumlberschreiten sollte Pramipexol (Sifrol Tabletten) sowie Rotigotin (Neuprotransdermales Pflaster) wurden aufgrund der zugrunde liegenden Studien zur Behandlung des mittelschweren bisschweren RLS zugelassen wobei die zugelassene Tageshoumlchstdosis bei Pramipexol 054 mg betraumlgt BeimRotigotin Pflaster beinhaltet die Zulassung Dosierungen von 1ndash3 mg pro 24 Stunden wobei die 1-mg-Dosierung nurbeim RLS und nicht bei der Parkinson-Krankheit zugelassen ist Ropinirol (Requip) ist frei verschreibbar understattungsfaumlhig der Einsatz beim RLS ist jedoch off-label Adartrel steht in Oumlsterreich nicht zur VerfuumlgungRetardformen von Pramipexol und Ropinirol sowie andere ergoline Dopaminagonisten sind erhaumlltlich jedoch nichtzugelassen fuumlr die Therapie des RLS

Anmerkungen fuumlr die Schweiz

In der Schweiz sind fuumlr die Behandlung des RLS Madopar Madopar DR (ein Kombinationspraumlparat aus Standard- undSlow-Release-Madopar) Madopar LIQ Sifrol und Adartrel offiziell kassenzulaumlssig Das Neupro Pflaster istkassenzulaumlssig bei mittelschweren und schweren Formen wobei der Therapieeffekt mindestens alle 6 Monateuumlberpruumlft werden muss Die Retardformen Sifrol-ER bzw Requip-Modutab oder weitere DopaminagonistenAntiepileptika oder Opiate sind fuumlr die Therapie des RLS nicht zugelassen

Therapieempfehlung Bei den L-Dopa-Praumlparaten sollte bei leichten (nur abendlichen Beschwerden) oderintermittierenden RLS-Formen die DR-Form wegen ihrer laumlngeren Halbwertsdauer bevorzugt werden wobei die Dosis250 mg pro Tag nicht uumlberschreiten sollte Die Dopaminagonisten sollen wegen den relativ haumlufigen Nebenwirkungensehr langsam aufdosiert werden mit dem Ziel die kleinste wirksame Dosis zu finden Als Antiemetikum gegenUumlbelkeit und Erbrechen soll ausschlieszliglich Domperidon (Motilium) eingesetzt werden die empfohlene Dosierungbetraumlgt 3 times 10 mg

Vor Beginn einer rein medikamentoumlsen Therapie sollte der Patient nicht nur uumlber allfaumlllige Nebenwirkungen aufgeklaumlrtwerden sondern auch daruumlber dass der Einsatz des Medikaments nach heutigem Wissensstand denKrankheitsprozess nicht aufhaumllt Viele Patienten profitieren auch vom Kontakt mit den lokalen Patientenvereinigungen

Versorgungskoordination

Die Versorgungskoordination wurde beim Restless-Legs-Syndrom bisher nicht untersucht

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Selbsthilfegruppen

Deutsche RLS-Vereinigung e V wwwrestless-legsorgSchweizer RLS-Vereinigung wwwrestless-legschOumlsterreichische RLS-Vereinigung wwwrestless-legsat

Redaktionskomitee

PD Dr Heike Beneš (DGSM BDVN IRLSG DGNP) Niedergelassene Neurologin und Schlafmedizinerin Institut fuumlrSchlafmedizin bdquoSomnibeneldquo SchwerinDr Heiner Buschmann Vertreter der Allgemeinmediziner Uumlbach-PalenbergProf Dr Magdolna Hornyak (DGPPN DGSM DGSS) Interdisziplinaumlres Schmerzzentrum UniversitaumltsklinikumFreiburgProf Dr Dr h c Wolfgang H Oertel (Praumlsident der DGN) Vertreter der Neurologischen Universitaumltskliniken Vertreterzur Abstimmung mit dem DGN-Vorstand Neurologische Klinik Universitaumlt MarburgProf Dr Karin Stiasny-Kolster (DGN DGSM) Vertreterin der niedergelassenen Neurologen und SomnologenSomnomar Institut fuumlr Medizinische Forschung und SchlafmedizinProf Dr Claudia Trenkwalder (DGN DGSM WASM MDS) Vertreterin der Fachkliniken und stationaumlren SomnologieParacelsus-Elena-Klinik Kassel und Universitaumlt GoumlttingenProf Dr Juliane Winkelmann (DGN) Vertreterin der Neurologie an Universitaumlten Technische Universitaumlt MuumlnchenKlinikum rechts der Isar

Fuumlr Oumlsterreich Prof Dr Birgit Houmlgl (DGSM OumlGN OumlGSMASRA) Univ-Klinik fuumlr Neurologie Medizinische Universitaumlt Innsbruck

Fuumlr die Schweiz Prof Dr Johannes Mathis (Praumlsident der SGSSC) Neurologische Klinik Universitaumlt Bern

Federfuumlhrend Prof Dr Claudia Trenkwalder Paracelsus-Elena-Klinik Klinikstraszlige 16 34128 KasselE-Mail ctrenkwaldergmxde

Entw icklungsstufe der Leitl inie S1

Finanzierung der Leitlinie

Die einzelnen Mitglieder haben unentgeltlich die Arbeit an der Leitlinie durchfuumlhrt die Koordination undSekretariatsarbeiten wurden von Frau Sabine Panier durch-gefuumlhrt und werden der DGN in Rechnung gestellt

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitl iniengruppe Beteiligung von Interessensgruppen

s Redaktionskomitee

Recherche und Auswahl der wissenschaftl ichen Belege

Die Recherche der wissenschaftlichen Belege wurde von den einzelnen Mitgliedern der Leitliniengruppe uumlber diePubMed und uumlber deutsche verfuumlgbare Publikationen durchgefuumlhrt

Verfahren zur Konsensusfindung

Eine erste Abstimmung uumlber die Vorgehensweise erfolgte per Email an alle Beteiligten mit der Frage nach einerTelefonkonferenz Diese wurde am 23022011 mit fast allen Beteiligten durchgefuumlhrt Waumlhrend der Telefonkonferenzwurden die Vorgehensweisen Abstimmungsmodus und die Art der Literaturrecherche bestimmt Es wurde festgelegtwelches Mitglied jeweils fuumlr die einzelnen Paragraphen federfuumlhrend verantwortlich ist und bis wann die einzelnenAbschnitte in einer ersten Fassung vorliegen mussten Man einigte sich darauf dass bis Mitte April eine ersteGesamtfassung vorliegen sollte die dann per E-Mail an alle verschickt wird und kommentiert werden kann DieLiteraturrecherche sollte in PubMed und deutschsprachigen Zeitschriften erfolgen insbesondere sollte der inzwischenvorliegende Cochrane Review zu RLS und Dopaminagonisten mit herangezogen werden Nach Erstellung einesersten Entwurfes erfolgte vor allem eine Abgleichung der einzelnen Paragraphen die uumlberwiegend von ClaudiaTrenkwalder und Karin Stiasny-Kolster erfolgte Mehrfache E-Mail-basierte Korrekturen saumlmtlicher Mitglieder derExpertengruppe fuumlhrten zu einer finalen Fassung die auch dem Vorstand der DGPPN und der DGN-LL Kommissionzugefuumlhrt wurde Nach den Kommentaren der DGN-LL Kommission erfolgte die Erstellung einer finalen Version diean alle Experten wieder verteilt wurde

Literatur

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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(RLS-DI) Sleep Med 2009 10 515ndash523Berger K Kurth T RLS epidemiology ndash frequencies risk factors and methods in population studies Mov Disord2007 22 (Suppl 18) S420ndashS423Boghan RK Fry JM Schmidt MH et al Ropinirole in the treatment of patients with restless legs syndrome a US-based randomized double-blind placebo-controlled clinical trial Mayo Clin Proc 2006 81 17ndash27Earley CJ Connor JR Beard JL et al Abnormalities in CSF concentrations of ferritin and transferrin in restlesslegs syndrome Neurology 2000 54 1698ndash1700Ferini-Strambi L Aarskog D Partinen M et al Effect of pramipexole on RLS symptoms and sleep a randomizeddouble-blind placebo-controlled trial Sleep Med 2008 9 874ndash881Garciacutea-Borreguero D Allen RP Kohnen R et al Diagnostic standards for dopaminergic augmentation of restlesslegs syndrome report from a world association of sleep medicine ndash international restless legs syndrome studygroup consensus conference at the Max Planck Institute Sleep Med 2007a 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copy Deutsche Gesellschaft fuumlr Neurologie

Aus Hans-Christoph Diener Christian Weimar (Hrsg)Leitl inien fuumlr Diagnostik und Therapie in der NeurologieHerausgegeben von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft fuumlrNeurologieThieme Verlag Stuttgart September 2012

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Page 6: Restless-Legs-Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement … · 2016-04-28 · 1. einen Bewegungsdrang der Beine, meist assoziiert mit sensiblen Störungen unterschiedlicher Qualität

Uumlbersicht siehe Hornyak et al 2006) Sie stellen ein zwar sehr haumlufig mit der RLS-Symptomatik assoziiertes jedochunspezifisches Phaumlnomen dar

Inwieweit PLM eine pathogenetische Bedeutung beim RLS haben bzw auf einen gemeinsamen aumltiologischenZusammenhang hindeuten ist bislang noch ungeklaumlrt PLMS ohne klinisches RLS (oder ohne eine andereErkrankung als Ursache fuumlr die periodischen Beinbewegungen wie z B obstruktive Schlafapnoe) werden mitgleichzeitig bestehenden Schlafstoumlrungen undoder Tagesmuumldigkeit in der International Classification of SleepDisorders (ICSD-2 2005) als eigenstaumlndiges Syndrom bdquoPeriodic Limb Movement Disorderldquo (PLMD) definiert Es gibtHinweise dafuumlr dass PLMD (ohne die typischen sensorischen Symptome eines RLS) moumlglicherweise eine Vorstufeeines RLS darstellen bzw ein Endophaumlnotyp eines RLS-Genotyps sind Da insbesondere keine relevanten neuenTherapiestudien zur isolierten PLMD publiziert wurden wird hier nur kurz auf die neuen Definitionskriterieneingegangen ( Tab 62)

Waumlhrend die Haumlufigkeit von PLM mit dem Alter zunimmt und bei ca 30  der uumlber 50-Jaumlhrigen beobachtet werdenkann wird die diagnostische Bedeutung bzw klinische Relevanz und gegebenenfalls vorhandeneTherapiebeduumlrftigkeit dieser Phaumlnomene ausschlieszliglich durch die klinischen Beschwerden bestimmt Dabei koumlnnenbetroffene Patienten uumlber unterschiedlich stark ausgepraumlgte Schlafstoumlrungen bzw Tagesschlaumlfrigkeit klagenzwischen der Anzahl der PLMS und dem Auftreten klinisch relevanter Schlafstoumlrungen scheint allerdings keine direkteKorrelation zu bestehen Dem Auftreten von PLMS ohne weitere klinische Beschwerden wird keine pathologischeWertigkeit zugeschrieben PLM in den Wachphasen (PLMW) sind bisher nur bei RLS-Patienten beschrieben wordenob sie diagnosespezifisch sind ist fraglich Es existieren keine Normwerte fuumlr PLM PLMS oder PLMW fuumlrverschiedene Altersgruppen In verschiedenen Studien werden Werte eines PLMI (Periodic Limb Movement Index) vonbis zu 5h als normal angegeben derzeit werden jedoch Werte von uumlber 10h als pathologisch angesehen und alsEinschlusskriterien fuumlr Studien verwendet Ein erhoumlhter PLMS-Index wurde bei einer Reihe von internistischen undschlafmedizinischen Erkrankungen mit zunehmendem Alter und als Nebenwirkung von Medikamenten z B(serotonergen) Antidepressiva beschrieben PLMS wurden zudem mit erhoumlhter Herzfrequenzvariabilitaumlt undnaumlchtlicher Blutdruckerhoumlhung in Zusammenhang gebracht Bei Dialyse-Patienten ist eine PLMD mit erhoumlhterMortalitaumlt assoziiert

Klinische Untersuchung

Der neurologische Befund ist beim idiopathischen RLS in der Regel unauffaumlllig Im Hinblick auf die sekundaumlren RLS-Formen bzw aus differenzialdiagnostischen Uumlberlegungen sollte sorgfaumlltig nach einer Polyneuropathie und nachRadikulopathien gesucht werden

Der psychopathologische Befund ist bei Patienten mit einem RLS meistens unauffaumlllig Es sind jedoch Studienpubliziert die von einem erhoumlhten Neurotizismus-Score bei RLS-Patienten berichten ebenso von vermehrterAumlngstlichkeit und Depression Ob dies Symptome des RLS sind oder die Folgen chronischer Schlafstoumlrungen kannderzeit nicht entschieden werden

Die Lebensqualitaumlt von behandlungsbeduumlrftigen RLS-Patienten ist deutlich vermindert

Restless-Legs-Diagnose-Index

Der Restless-Legs-Diagnose-Index (Benes u Kohnen 2009) ( Abb 62) eignet sich um die Diagnose eines RLS zustellen und um generell bdquoMimicsldquo bzw Differenzialdiagnosen auszuschlieszligen Der RLS-DI beruht auf einer Befragungder Patienten im Hinblick auf die essenziellen Diagnosekriterien sowie Schlafstoumlrungen und familiaumlrer Belastung Alsobjektivere Informationen beinhaltet das 10-Item umfassende Verfahren das Ansprechen auf dopaminerge Therapien(entweder aufgrund von Vorbehandlungen oder einem L-Dopa-Test) das Vorliegen einer klinisch relevanten Anzahlvon PLMS in einer Schlaflaboruntersuchung sowie Befunde einer neurologischen Untersuchung zum Ausschlussanderer Erkrankungen

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Abb 62 Restless-Legs-Diagnose-Index (RLS-DI) (Benes u Kohnen 2009)

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Die Schwere der Auspraumlgung des RLS (eine korrekte Diagnose vorausgesetzt) kann anhand einer von derInternationalen Restless Legs Syndrome Study Group validierten Schweregradskala (IRLS) quantifiziert werden ( Abb 63) Es sind weitere Schweregradskalen (RLS-6) und auch Messverfahren zur Messung der Lebensqualitaumlt vonRLS-Patienten (QoL-RLS) entwickelt worden

Abb 63 International RLS Severity Scale (IRLS) Der Beurteilungsbogen zum Schweregrad des RLS kann inverschiedenen Sprachen bezogen werden bei MAPI-Research Trust canfraymapifr

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Zusatzuntersuchungen

Elektr omyografie und Elektr oneurografie

Die Elektromyografie und die Elektroneurografie sollten bei entsprechenden klinischen Hinweisen zurdifferenzialdiagnostischen Abgrenzung von Polyneuropathien durchgefuumlhrt werden Eine Polyneuropathie ist gehaumluftassoziiert mit einem RLS kann aber andererseits auch RLS-aumlhnliche Symptome imitieren (RLS-Mimics) amhaumlufigsten wohl beim Diabetes mellitus Angaben zur Haumlufigkeit in epidemiologischen Studien sind hierzu nichtverfuumlgbar

Laboruntersuchungen

Zum Ausschluss sekundaumlrer RLS-Formen sollten folgende Werte bestimmt werden

Ferritin zur Bestimmung der Eisenspeicher (Eisensubstitution auch bei niedrig normalen Ferritinwertenempfehlenswert Nach klinischer Erfahrung ist ein Wert von mindestens 50 microgl anzustreben)Uraumlmie Nierenretentionswerte (erhoumlht)

Relevante Laboruntersuchungen bei Erkrankungen die haumlufig mit RLS assoziiert sind

Hyperthyreose und Hypothyreose TSH ggf Schilddruumlsenhormone Assoziation Schlafstoumlrungen und TSH(moumlgliche Verschlechterung der Schlafstoumlrung bei Hyperthyreose)Bei klinischem Verdacht auf eine Polyneuropathie sollten entsprechende labordiagnostische Untersuchungendurchgefuumlhrt werden

Polysomnografie

Die Durchfuumlhrung einer Polysomnografie (PSG) kann bei einigen Patienten erforderlich sein (siehe Konsensus derArbeitsgruppe bdquo Motorik und Schlaf der Deutschen Gesellschaft fuumlr Schlafforschung und Schlafmedizin Hornyak et al

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2001) Dies sind

1 Patienten mit einem bdquoatypischen RLS (z B kein Ansprechen auf dopaminerge Therapie) oder anhaltenderSchlafstoumlrung unter Therapie

2 Patienten mit Tagesmuumldigkeit als Leitsymptom und gering ausgepraumlgter RLS-Symptomatik3 junge Patienten mit einem schweren RLS vor Beginn einer Dauertherapie mit dopaminergen Substanzen oder

Opiaten4 Patienten mit RLS und zusaumltzlichem Verdacht auf schlafbezogene Atmungsstoumlrungen5 Patienten bei denen eine gutachterliche Stellungnahme erfolgen soll (Happe et al 2006)

Die polysomnografische Untersuchung kann die Auspraumlgung der Schlafstoumlrung feststellen und weitereschlafbezogene Erkrankungen ausschlieszligen die Tagesschlaumlfrigkeit verursachen koumlnnen vor allem einSchlafapnoesyndrom oder zahlreiche PLM mit assoziierten Arousal-Reaktionen Eine RLS-spezifische PSG-Befundkonstellation zeigt ein fragmentiertes Schlafprofil mit haumlufigen Stadienwechseln haumlufigen Wachphasenvermehrtem Anteil an Stadium 1 und verlaumlngerter Schlaflatenz

Der Nachweis von PLMS traumlgt zur Unterstuumltzung der Diagnose bei insbesondere wenn ein Bezug zu Arousalsersichtlich wird PLM-assoziierte Arousals und Weckreaktionen fuumlhren haumlufig zur Schlaffragmentierung und koumlnnen fuumlrden nicht erholsamen Schlaf der schwer betroffenen RLS-Patienten verantwortlich sein (Montplaisier et al 1997)PLMS sind aber nicht obligat da ca 20 der RLS-Patienten PLMS-Werte im Normbereich aufweisen PLMS sind nichtspezifisch weil sie auch ohne RLS auftreten koumlnnen

Aktigrafie und Immobilisationstests

Als Alternativen zu dem technisch aufwendigen Verfahren der Polysomnografie kann eine Fuszlig-Aktigrafie durchgefuumlhrtwerden Nachteil dieses Verfahrens ist dass es den Bezug der Beinbewegungen zu den Schlafstadien sowie zuArousals nicht erfasst Eine andere Alternative zur Polysomnografie sind die Immobilisationstests (Erfassung derAuspraumlgung der sensiblen Symptome und PLM-Messung im Wachzustand)

L-Dopa-Test

Das Ansprechen auf L-Dopa wird in der klinischen Praxis gelegentlich zum diagnostischen Nachweis eines RLSverwendet insbesondere wenn eine dopaminerge Therapie bisher nicht erfolgte bzw der initiale Therapieeffekt nichteindeutig eruierbar ist

Eine einmalige Gabe von 100 mg L-Dopa wird nach Einsetzen der Beschwerden verabreicht danach das Ansprechenanhand von Schweregradskalen bestimmt Durch den Test kann bei bisher unbehandelten Patienten in 90  dievermutete Diagnose eines RLS pharmakologisch unterstuumltzt werden (Sensitivitaumlt 88  Spezifitaumlt 100  bei einerVerbesserung um gt 50  auf der Schweregradskala) Eine fehlende Besserung (d h lt 50  Besserung mit L-Dopa)schlieszligt ein RLS jedoch nicht sicher aus

Differenzialdiagnosen

Die haumlufigste und wichtigste Differenzialdiagnose des RLS ist die Polyneuropathie (PNP) Erschwerend kann bei derAbgrenzung sein dass einige Patienten sowohl eine PNP als auch eine eindeutige RLS-Symptomatik aufweisen

Restless-Legs-Syndrome bei Komorbiditaumlten

Fuumlr die taumlgliche Praxis sind folgende Krankheitsbilder und eine Reihe von Medikamenten hervorzuheben die mit einererhoumlhten Inzidenz eines RLS einhergehen ( Tab 63)

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Eisenmangel Der Zusammenhang zwischen Eisenmangel und dem Auftreten eines RLS ist ausreichend belegt AlsIndikator fuumlr den peripheren Eisenspeicher der proportional dem zerebralen Eisenspeicher ist wird der Ferritinspiegelim Blut verwendet Ferritin ist allerdings ein akute Phase-Protein d h es steigt auch bei Entzuumlndungen an und kannfalsch hohe Werte signalisieren Daher wird haumlufig die Transferrinsaumlttigung als alternativer Parameter vorgeschlagenEine positive Korrelation zwischen dem Liquor-Ferritinspiegel und dem Serum-Ferritinspiegel bei RLS-Patienten undKontrollen konnte gezeigt werden wobei RLS-Patienten insgesamt niedrigere Ferritinspiegel im Liquor aufweisen(Earley et al 2000)

Uraumlmie Fortgeschrittene Nierenerkrankungen insbesondere das Endstadium einer renalen Erkrankung mitDialysepflicht Zunahme des RLS bei steigendem Kreatininwert

Periphere Neuropathien Neuropathien koumlnnen ndash bei einer insgesamt begrenzten Datenlage ndash ebenfalls mit einemRLS-Syndrom verbunden sein Moumlglicherweise besteht auch eine erhoumlhte Komorbiditaumlt von RLS und Neuropathie beiaumlhnlicher klinischer Symptomatik Eine RLS-Symptomatik wurde berichtet bei axonaler Neuropathie bei derkryoglobulinaumlmischen Neuropathie der familiaumlren Amyloid-Neuropathie der Small-Fiber-Neuropathie und derCharcot-Marie-Tooth-Krankheit Typ 2 Einschraumlnkend ist anzufuumlhren dass die Praumlvalenz des RLS bei periphererPolyneuropathie mit Angaben zwischen 52  und 40  stark variiert Eine neuere Studie zeigt dass nur bei dengenetisch bedingten Neuropathie-Formen ein erhoumlhter Prozentsatz von RLS auftritt Erworbene Neuropathienunterscheiden sich hinsichtlich der RLS-Haumlufigkeit nicht von Kontrollen Bei RLS-Patienten mit Small-Fiber-Neuropathie fand sich im Unterschied zu Patienten mit idiopathischem RLS neben einer mechanischen Hyperalgesieauch eine verminderte Empfindung fuumlr Temperatur bei den entsprechenden Testverfahren

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Neurodegenerative Erkrankungen Parkinson-Krankheit In der Pathophysiologie des RLS wird eine Dysfunktion desdopaminergen Systems angenommen Es wird daher diskutiert inwieweit das RLS und die Parkinson-Krankheitaumltiopathologisch zusammenhaumlngen oder eine Komorbiditaumlt beider Entitaumlten vorliegt RLS ist mit einer Praumlvalenz vonbis zu 10  eine haumlufige Krankheit im Vergleich dazu ist die Parkinson-Krankheit mit einer Praumlvalenz von 01  seltenDie Praumlvalenz des RLS bei Parkinson-Patienten liegt in Studien mit ausreichender methodologischer Qualitaumlt bei etwa5ndash10  und damit im Bereich der Praumlvalenz der allgemeinen Bevoumllkerung (Iranzo et al 2007)

Derzeit liegen keine sicheren Daten vor dass ein Patient mit RLS ein erhoumlhtes Risiko fuumlr die Entwicklung einerParkinson-Krankheit besitzt Moumlglicherweise beguumlnstigt die pulsatile Gabe von L-Dopa bei Parkinson-Patienten miteiner Disposition fuumlr ein RLS das Auftreten einer RLS-Symptomatik Nachvollziehbar ist dass die Symptome des RLSinsbesondere beim Abklingen des Dopaminspiegels (bdquowearing offldquo) auftreten (Peralta et al 2009)

Psychische Erkrankungen Abschlieszligend ist zu betonen dass bei RLS Patienten vermehrt auch Angststoumlrungenundoder Depressionen diagnostiziert werden Ob es sich hierbei um eine Assoziation oder einen kausalenZusammenhang handelt ist derzeit nicht klar

Medikamentoumls induziertes RLS Siehe  Tab 64

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RLS versus Neuroleptika-induzierte Akathisie

Akathisie bedeutet woumlrtlich bdquoUnmoumlglichkeit sitzen zu bleibenldquo Patienten mit Neuroleptika-induzierter Akathisie leidenmeist nicht an Schlafstoumlrungen Klinisch ist die Akathisie durch eine Kombination aus Bewegungsunruhe ndashinsbesondere der Beine ndash in Verbindung mit innerer Unruhe definiert Letztere differenziert die Neuroleptika-induzierteAkathisie neben anderen Kriterien vom Restless-Legs-Syndrom Betroffene Patienten haben Schwierigkeiten eineruhige Position im Sitzen und im Stehen beizubehalten und muumlssen entweder aufstehen herumgehen staumlndig dasStandbein wechseln oder im Sitzen staumlndig die Beine bewegen (uumlberkreuzen vor-zuruumlckziehen oder auf- undabtreten) oder den Oberkoumlrper im Sitzen nach vorne und hinten schaukeln (bdquobody rockingldquo) Auch repetitiveBewegungen der Haumlnde oder Hecheln koumlnnen vorkommen Im Gegensatz zum RLS bestehen dabei keineMissempfindungen Eine zirkadiane Rhythmik fehlt

TherapieAllgemeine Empfehlungen

Bei der medikamentoumlsen Therapie handelt es sich um eine rein symptomatische Therapie Die Indikation zurTherapie stellt sich aus dem subjektiven Leidensdruck insbesondere dem Ausmaszlig des Bewegungsdrangs und derSchlafstoumlrungen Anamnestisch ist zuvor zu klaumlren ob Substanzen eingenommen werden die ein RLS verstaumlrkenoder ausloumlsen koumlnnen ( Tab 64) diese sind nach Moumlglichkeit abzusetzen Einschraumlnkend muss angemerktwerden dass die meisten in der Tabelle genannten Substanzen auf Einzelfallberichten beruhen und viele davon auchvor 1995 d h vor der Publikation erster einheitlicher Diagnosekriterien fuumlr RLS berichtet wurden Vor allem beiPatienten unter Antidepressiva wird ein Absetzen nur dann empfohlen wenn die Behandlung nicht mehr noumltig oder einzeitlicher Zusammenhang der antidepressiven Therapie mit dem Auftreten oder einer Verschlechterung des RLSgesichert ist

Bei symptomatischem RLS kann die Behandlung einer zugrunde liegenden oder assoziierten Erkrankung zu einerBeschwerdereduktion fuumlhren (z B Eisensubstitution bei Eisenmangel oder bei niedrig normalen FerritinwertenNierentransplantation bei uraumlmischem RLS)

Fuumlr jede Behandlung gilt generell Die Einstellung der Dosis ist fuumlr jeden Patienten individuell zu optimieren InDeutschland sind L-Dopa in Kombination mit Benserazid (Restex und Restex retard) in der Standard- und Retardformsowie die nicht ergolinen Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) und Ropinirol (Adartrel) sowie Rotigotin (Neupro) alsPflaster fuumlr die Indikation RLS zugelassen Daruumlber hinaus liegen placebokontrollierte klinische Studien mit demErgot-Dopaminagonisten Cabergolin vor ( Tab 65) der teilweise noch off-label verabreicht wird wenn Patientenlangjaumlhrig eine gute Wirkung berichten und das Medikament in Abstimmung mit ihrem Arzt nicht absetzen moumlchtenBei unzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika oder Komplikationen koumlnnen Opioide oder Antikonvulsiva ggf inKombinationstherapie versucht werden Fuumlr Opioide liegen kontrollierte Erfahrungen bisher nur mit Oxycodon undTramadol vor Obwohl Opioide in der Praxis bei RLS haumlufig verwendet werden und insbesondere zur Therapie derAugmentation eine Behandlungsalternative zu Dopaminergika darstellen sind nur wenige Daten verfuumlgbar Unter denAntikonvulsiva sind Pregabalin und Gabapentin-Enacarbil (XP13512 ein Prodrug von Gabapentin in retardierter Form)in kontrollierten Studien bisher am besten untersucht ( Tab 65) Gabapentin Enacarbil wurde im April 2011 von derFDA unter dem Handelsnamen Horizant in den USA zugelassen In Deutschland steht diese Substanz nicht zurVerfuumlgung

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Aus theoretischen Uumlberlegungen und eigenen Erfahrungen koumlnnten Opioide oder Antikonvulsiva bei schmerzhaftemRLS oder bei RLS-Patienten mit begleitender Polyneuropathie besonders geeignet sein Kurz- bis mittellangwirksame Benzodiazepinrezeptoragonisten koumlnnen in Einzelfaumlllen bei Insomnie in Kombinationstherapie kurzzeitigindiziert sein In einer Umstellungsstudie konnte gezeigt werden dass Pramipexol jedoch wirksamer ist alsBenzodiazepine (Shinno et al 2010) Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenen Wirkstoffklassen sindbislang wissenschaftlich nicht untersucht

Spezielle Empfehlungen fuumlr die Behandlung unterschiedlicher Schweregrade

RLS mit intermitti erenden Beschwerden oder leichtes RLS (IRLS lt 15)

Fuumlr diese Gruppe von RLS-Patienten liegen keine extra ausgewiesenen Therapiestudien vor Die bedarfsgerechteTherapie mit L-DopaBenserazid ist jedoch ndash ausschlieszliglich bei entsprechendem Leidensdruck des Patienten ndashmoumlglich Im Gegensatz zu den zugelassenen Dopaminagonisten die nur fuumlr das mittelgradig bis schwer ausgepraumlgte

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RLS (gemessen anhand der IRLS-Skala) zugelassen sind existieren fuumlr L-DopaBenserazid keineZulassungseinschraumlnkungen Die fruumlhen L-Dopa-Studien haben die Patientenpopulation nicht nach Schweregradsondern nach Art der Symptomatik eingeschlossen

Cave

Die Tagesdosis von L-Dopa sollte 200ndash300 mg nicht uumlberschreiten da sonst ein houmlheres Risiko fuumlr Augmentationbesteht (Garcia-Borreguero et al 2007a)

Mitte lgradig bis schwer ausgepraumlgtes RLS (IRLS ge 15)

Fuumlr die Therapie des RLS mit IRLS ge 15 sind die Non-Ergot-Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) Ropinirol (Adartrel)und Rotigotin-Pflaster (Neupro) zugelassen

Die empfohlenen Dosen bei RLS sind deutlich niedriger als bei der Parkinson-Therapie Schon mit geringenDosierungen kann bereits eine Wirksamkeit erzielt werden Deshalb empfiehlt sich immer die Wirksamkeit derniedrigst moumlglichen Dosis abzuwarten und nach dem in der Fachinformation enthaltenen Aufdosierungsschemavorzugehen (z B Therapiebeginn mit 025 mg Ropinirol 0088 mg Pramipexol oder 1 mg24 h Rotigotin) Die klinischeErfahrung zeigt dass bei Patienten mit abendlichen Symptomen auch eine Aufteilung der Dosis mit Einnahme deroralen Medikation um 1800 Uhr und kurz vor dem Zubettgehen sinnvoll und wirksam ist Bei ausgepraumlgtem RLS mitSymptomen tagsuumlber kann aufgrund der kontinuierlichen Wirkstoffabgabe die Pflasterapplikation von Vorteil sein

Therapie mit L-DopaDDCI

In einer aktuell erschienenen Cochrane-Metaanalyse wurden 6 placebokontrollierte und 3 aktiv kontrollierterandomisierte Studien analysiert (Scholz et al 2011b) L-Dopa zeigte in diesen Studien eine Wirksamkeit von ndash134Punkten auf der 11-Punkte-Lickert-Skala (2 Studien) eine Reduktion des PLMS-Index von 263h und eine deutlicheBesserung der Schlafqualitaumlt (standardized mean difference 092) Im Vergleich zu den Dopaminagonisten Cabergolinund Pramipexol war L-Dopa in jeweils einer Vergleichsstudie weniger effektiv (Scholz et al 2011b) Waumlhrend L-Dopanicht aufdosiert werden muss und wenig Nebenwirkungen zeigt besteht eine kuumlrzere Wirkdauer als beiDopaminagonisten sowie ein houmlheres Risiko eine Augmentation zu entwickeln (siehe Augmentation  siehe dort)

Therapie mit Dopaminagonisten

Dosierung

Die empfohlene Initialdosis von Pramipexol (Sifrol) betraumlgt eine halbe Tablette Sifrol 018 mg einmal taumlglich (abends)Bei nicht ausreichender Wirkung kann die Dosis auf eine ganze Tablette Sifrol 018 mg und in Abstaumlnden von 4 Tagenweiter bis auf eine maximale Tagesdosis von 054 mg erhoumlht werden

Die empfohlene Initialdosis von Ropinirol (Adartrel) betraumlgt 025 mg abends Die Dosis wird laut Empfehlung aus denStudien am Tag 3 auf 05 mg ab der 2 Woche auf 1 mg ab der 3 Woche auf 15 mg und ab der 4 Woche auf 2 mggesteigert Um eine optimale Wirkung zu erzielen kann eine weitere Dosiserhoumlhung (z B ab Woche 5 25 mg abWoche 6 3 mg ab Woche 7 4 mg) notwendig werden Dosierungen uumlber 4 mg wurden in den Zulassungsstudien fuumlrRLS nicht untersucht

Die jeweiligen Retardpraumlparate von Pramipexol und Ropinirol sind fuumlr die RLS-Behandlung nicht untersucht und nichtzugelassen und werden von der Leitliniengruppe nicht zur RLS-Therapie empfohlen

Die empfohlene Initialdosis von Rotigotin-Pflaster (Neupro) betraumlgt 1 mg24 h Die Dosis kann woumlchentlich um 1 mg24 h bis auf eine maximale Tagesdosis von 3 mg24 h erhoumlht werden Der Pflasterwechsel erfolgt taumlglich Einehoumlhere Dosis wird nicht empfohlen

Kontrollierte Studien

 Tab 65 gibt eine Uumlbersicht uumlber placebokontrollierte randomisierte Studien mit einer ausreichend groszligen Fallzahlbei denen entweder objektive polysomnografische Parameter erfasst wurden oder die IRLS Anwendung fand Es sindalle kontrollierten Studien aufgefuumlhrt die bis einschlieszliglich 01052011 in PubMed gelistet waren

Die Mehrzahl der Daten fuumlr Ropinirol Pramipexol und Rotigotin stammen aus den Zulassungsstudien der IndustrieNeben den in  Tab 65 aufgezeigten Studien konnten auch in Studien mit einem sog kontrollierten Abbruch derBehandlung (bdquowithdrawal designldquo) die effiziente Behandlung der RLS-Symptome mit Pramipexol und Ropinirolnachgewiesen werden

Die 2011 erschienene nach Richtlinien der Cochrane Collaboration durchgefuumlhrte Metaanalyse der bis 2009 onlineoder in wissenschaftlichen Journalen publizierten randomisierten kontrollierten Studien zeigt die ausreichendeinsgesamt jedoch moderate Wirksamkeit von Dopaminagonisten in der Behandlung des RLS mit einer Reduktion der

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IRLS von ndash57 Punkten (95 KI ndash67 bis ndash47) verglichen mit Placebo einer Reduktion des PLMS-Index um ndash224h(95 KI ndash278 bis ndash169) verglichen mit Placebo sowie einer leichten bis moderaten Besserung der selbst berichtetenSchlafqualitaumlt und der RLS-bezogenen Lebensqualitaumlt versus Placebo (Scholz et al 2011a) Anzumerken ist jedochdass eine groszlige Variabilitaumlt in der Effizienzstaumlrke der einzelnen Studien besteht

Eine anhaltende Wirksamkeit der Therapie wurde in offenen Langzeitstudien fuumlr Ropinirol uumlber 52 Wochen fuumlrPramipexol uumlber 52 Wochen und fuumlr Rotigotin uumlber 2 Jahre (Houmlgl et al 2010) und bis zu 5 Jahre (Oertel et al 2011)beschrieben

Fuumlr den Ergot-Dopaminagonisten Cabergolin liegen ebenfalls kontrollierte Studien mit nachgewiesener Wirksamkeitbei RLS vor Wegen der moumlglichen fibrotischen Nebenwirkungen an Herzklappen besteht derzeit keine Indikation zurTherapie bei RLS weiterhin liegt auch keine Zulassung fuumlr diese Indikation vor Einige Patienten die bereits vor derZulassung der Non-Ergot-Agonisten erfolgreich mit Cabergolin behandelt wurden nehmen das Praumlparat unterregelmaumlszligiger echokardiografischer Kontrolle der Herzklappen weiter ein

Zusammenfassend muss bei der Therapie mit Dopaminagonisten bei RLS betont werden dass eine individuelleTitration und Dosisanpassung und ggf auch zeitliches Splitting der Dosis notwendig sein koumlnnen um eine optimaleBeschwerdelinderung zu erreichen Ein derartig individuell differenziertes Therapieregime bildet sich in denderzeitigen Therapiestudien nicht ab

Eine Kombinationstherapie wird in der Praxis haumlufig durchgefuumlhrt wenn eine Monotherapie mit einer Substanz keineausreichende Wirkung oder Nebenwirkungen zeigt Studien hierzu liegen nicht vor Die haumlufigsten Kombinationenbestehen aus Dopaminagonisten und opiathaltigen Substanzen alternativ werden auch Dopaminagonisten undGabapentin oder Dopaminagonisten und Pregabalin verabreicht Eine konkrete Empfehlung fuumlr eineKombinationsmoumlglichkeit oder Dosis kann hier nicht gegeben werden

Nebenwirkungen

Beim klinischen Einsatz ist neben der Wirkung auf die RLS-Beschwerden auch das Nebenwirkungsprofil zuberuumlcksichtigen und es gilt natuumlrlich auch zu pruumlfen auf welche Datenbasis sich die erhobenen Ergebnisse stuumltzen

Die Nebenwirkungen saumlmtlicher Dopaminagonisten ndash insbesondere in den ersten 4 Wochen der Behandlung ndashumfassen uumlberwiegend Uumlbelkeit Benommenheit und orthostatische Dysregulation Bei manchen Patientenpersistieren diese Nebenwirkungen sodass entweder eine zusaumltzliche Gabe von Domperidon erfolgen sollte oder derDopaminagonist abgesetzt werden muss Eine haumlufige Nebenwirkung der Pflastertherapie sind Hautreaktionen ander Applikationsstelle

Stoumlrungen der Impulskontrolle wie z B Kauf- Spiel- oder Esssucht Libidosteigerung oder Verhaltensveraumlnderungenin diesen Bereichen stellen eine seltene aber ernst zu nehmende Nebenwirkung aller Dopaminagonisten darGegebenenfalls ist der Dopaminagonist abzusetzen

Spezifische Nebenwirkung bei der RLS-Therapie Augmentation

Die Augmentation gilt als wichtigste Komplikation insbesondere dopaminerger Therapien Sie wurde fuumlr L-Dopa aberauch fuumlr Dopaminagonisten beschrieben Neuere Diagnosekriterien wurden 2007 publiziert (Garcia-Borreguero et al2007a) Augmentation bezeichnet einen fruumlheren Beginn der Symptomatik im 24-Stunden-Verlauf ein schnelleresEinsetzen der Beschwerden wenn sich die Patienten in Ruhe befinden undoder ein Ausdehnen der Beschwerden aufandere Koumlrperbereiche unter stabiler Therapie Eine Wiederzunahme der Intensitaumlt der Beschwerden gilt als weiteresSymptom der Augmentation kann aber auch ein Nachlassen der Wirksamkeit der aktuellen Dosierung desverabreichten Medikaments sein (Toleranz) Die fruumlhen Berichte erlauben keinen Vergleich der Haumlufigkeit vonAugmentation unter verschiedenen Substanzen da ihnen sehr unterschiedliche Formen der Erfassung undunterschiedliche Definitionen von Augmentation zugrunde lagen Auch die sehr niedrigen Zahlen die in Studienberichtet wurden die Augmentation nur dann erfassten wenn sie als Nebenwirkung vom Untersucher selbst benanntwurde erlauben keinen Ruumlckschluss auf die wahre Haumlufigkeit Erst seit wenigen Jahren werden Studien durchgefuumlhrtdie die Augmentation nach gaumlngigen Definitionskriterien mit geeigneten Instrumenten und moumlglichst auch prospektiverfassen In einer prospektiven Studie der Europaumlischen RLS-Studiengruppe betrug die Augmentationsrate beiTherapie des RLS mit L-Dopa 60  uumlber 6 Monate wobei die mittlere Dosis mit 311 mgd und die maximale Dosis mit500 mgd sehr hoch waren (Garcia-Borreguero et al 2007b Houmlgl et al 2010)

Neben der L-Dopa-Dosis ist ein niedriger Ferritinwert als hinreichend gesicherter Risikofaktor fuumlr die Entwicklung derAugmentation anzusehen Um die Entwicklung einer Augmentation moumlglichst zu verhindern ist es erforderlich dieDosis des verwendeten Dopaminagonisten so niedrig wie moumlglich zu halten und darauf zu achten dass dieEisenspeicher nicht depletiert sind (Ferritin gt 50 microgl wurde fuumlr die RLS-Therapie empfohlen es gibt aber keineErkenntnis ob zur Verhinderung der Augmentation houmlhere Grenzwerte besser waumlren) Bei relevanter Augmentation isteine Umstellung der Therapie die Methode der Wahl Bei Augmentation unter L-Dopa sollte man aufDopaminagonisten evtl auch in niedrigeren Dosierungen mit Dose Splitting umstellen Unter Pramipexol betrug dieAugmentationsrate in einer placebokontrollierten Studie waumlhrend einer 6-monatigen Behandlung 32  (Houmlgl et al

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2011) unter einer bis zu 5-jaumlhrigen Behandlung mit Rotigotin 3 mg betrug die Augmentation 5  (Oertel et al 2011)(unter den jeweils zugelassenen Dosierungen)

Bei Augmentation unter Dopaminagonisten sollte man auf Opiate Gabapentin oder Pregabalin umstellen DieTherapie mit Opiaten Gabapentin sowie Pregabalin ist in Deutschland nicht zugelassen wenn sie auch oft eine gutetherapeutische Option darstellt und haumlufig angewandt wird Studien hierzu sind noch nicht verfuumlgbar

Therapie mit nicht dopaminergen Substanzen

Nicht dopaminerge Substanzen sind in Deutschland fuumlr die RLS-Therapie bisher nicht zugelassen Beiunzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika koumlnnen Opioide angewandt werden Kontrollierte Erfahrungen ineiner einzigen Studie mit wenigen Patienten liegen bisher nur mit Oxycodon vor (Walters et al 1993)

Alternativ koumlnnen Gabapentin (bis 1800 mg) oder Pregabalin (bis 450 mg) (Allen et al 2010 Garcia-Borreguero et al2010) verabreicht werden

Kurz wirksame Benzodiazepine oder strukturverwandte Substanzen koumlnnen in Einzelfaumlllen in einerKombinationstherapie indiziert sein wenn unter dopaminerger Therapie vermehrte naumlchtliche Wachphasen oderEinschlafstoumlrungen auftreten Diese oder andere Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenenWirkstoffklassen sind bislang wissenschaftlich nicht untersucht

Die Wirksamkeit einer i v Gabe von 1000 mg Eisensucrose (aufgeteilt in 5 Einzeldosen agrave 200 mg in Woche 1ndash3)wurde erstmalig in einer placebokontrollierten Studie bei RLS-Patienten mit einem Ferritinwert lt 45 μgl untersucht 11Wochen nach Behandlungsbeginn konnte jedoch trotz Erhoumlhung des Ferritinwertes im Mittel von 201 auf 1184 μglkein statistisch signifikanter Effekt gezeigt werden Eine IRLS-Verbesserung um ge 50  hatten jedoch 65  der mitEisen behandelten Patienten gegenuumlber 35  in der Placebogruppe (Grote et al 2009)

Eine weitere Studie bestaumltigt die Wirksamkeit von oraler Eisensubstitution bei RLS mit Ferritinwerten von lt 45 μglEine Eisensubstitutionsbehandlung bei RLS-Patienten mit houmlheren Ferritinwerten ist nicht systematisch untersuchtund scheint zu keiner relevanten Wirkung zu fuumlhren

Anmerkungen fuumlr Oumlsterreich

In Oumlsterreich sind L-Dopa Pramipexol und Rotigotin spezifisch fuumlr die Behandlung des RLS zugelassen L-Dopa(Restex Tabletten und Retardkapseln) wurde als erstes Medikament zugelassen zur Therapie des idiopathischen unddes symptomatischen RLS bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wobei die Tagesdosis von L-Dopa 200ndash300 mgplus 50ndash75 mg Benserazidanteil nicht uumlberschreiten sollte Pramipexol (Sifrol Tabletten) sowie Rotigotin (Neuprotransdermales Pflaster) wurden aufgrund der zugrunde liegenden Studien zur Behandlung des mittelschweren bisschweren RLS zugelassen wobei die zugelassene Tageshoumlchstdosis bei Pramipexol 054 mg betraumlgt BeimRotigotin Pflaster beinhaltet die Zulassung Dosierungen von 1ndash3 mg pro 24 Stunden wobei die 1-mg-Dosierung nurbeim RLS und nicht bei der Parkinson-Krankheit zugelassen ist Ropinirol (Requip) ist frei verschreibbar understattungsfaumlhig der Einsatz beim RLS ist jedoch off-label Adartrel steht in Oumlsterreich nicht zur VerfuumlgungRetardformen von Pramipexol und Ropinirol sowie andere ergoline Dopaminagonisten sind erhaumlltlich jedoch nichtzugelassen fuumlr die Therapie des RLS

Anmerkungen fuumlr die Schweiz

In der Schweiz sind fuumlr die Behandlung des RLS Madopar Madopar DR (ein Kombinationspraumlparat aus Standard- undSlow-Release-Madopar) Madopar LIQ Sifrol und Adartrel offiziell kassenzulaumlssig Das Neupro Pflaster istkassenzulaumlssig bei mittelschweren und schweren Formen wobei der Therapieeffekt mindestens alle 6 Monateuumlberpruumlft werden muss Die Retardformen Sifrol-ER bzw Requip-Modutab oder weitere DopaminagonistenAntiepileptika oder Opiate sind fuumlr die Therapie des RLS nicht zugelassen

Therapieempfehlung Bei den L-Dopa-Praumlparaten sollte bei leichten (nur abendlichen Beschwerden) oderintermittierenden RLS-Formen die DR-Form wegen ihrer laumlngeren Halbwertsdauer bevorzugt werden wobei die Dosis250 mg pro Tag nicht uumlberschreiten sollte Die Dopaminagonisten sollen wegen den relativ haumlufigen Nebenwirkungensehr langsam aufdosiert werden mit dem Ziel die kleinste wirksame Dosis zu finden Als Antiemetikum gegenUumlbelkeit und Erbrechen soll ausschlieszliglich Domperidon (Motilium) eingesetzt werden die empfohlene Dosierungbetraumlgt 3 times 10 mg

Vor Beginn einer rein medikamentoumlsen Therapie sollte der Patient nicht nur uumlber allfaumlllige Nebenwirkungen aufgeklaumlrtwerden sondern auch daruumlber dass der Einsatz des Medikaments nach heutigem Wissensstand denKrankheitsprozess nicht aufhaumllt Viele Patienten profitieren auch vom Kontakt mit den lokalen Patientenvereinigungen

Versorgungskoordination

Die Versorgungskoordination wurde beim Restless-Legs-Syndrom bisher nicht untersucht

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Selbsthilfegruppen

Deutsche RLS-Vereinigung e V wwwrestless-legsorgSchweizer RLS-Vereinigung wwwrestless-legschOumlsterreichische RLS-Vereinigung wwwrestless-legsat

Redaktionskomitee

PD Dr Heike Beneš (DGSM BDVN IRLSG DGNP) Niedergelassene Neurologin und Schlafmedizinerin Institut fuumlrSchlafmedizin bdquoSomnibeneldquo SchwerinDr Heiner Buschmann Vertreter der Allgemeinmediziner Uumlbach-PalenbergProf Dr Magdolna Hornyak (DGPPN DGSM DGSS) Interdisziplinaumlres Schmerzzentrum UniversitaumltsklinikumFreiburgProf Dr Dr h c Wolfgang H Oertel (Praumlsident der DGN) Vertreter der Neurologischen Universitaumltskliniken Vertreterzur Abstimmung mit dem DGN-Vorstand Neurologische Klinik Universitaumlt MarburgProf Dr Karin Stiasny-Kolster (DGN DGSM) Vertreterin der niedergelassenen Neurologen und SomnologenSomnomar Institut fuumlr Medizinische Forschung und SchlafmedizinProf Dr Claudia Trenkwalder (DGN DGSM WASM MDS) Vertreterin der Fachkliniken und stationaumlren SomnologieParacelsus-Elena-Klinik Kassel und Universitaumlt GoumlttingenProf Dr Juliane Winkelmann (DGN) Vertreterin der Neurologie an Universitaumlten Technische Universitaumlt MuumlnchenKlinikum rechts der Isar

Fuumlr Oumlsterreich Prof Dr Birgit Houmlgl (DGSM OumlGN OumlGSMASRA) Univ-Klinik fuumlr Neurologie Medizinische Universitaumlt Innsbruck

Fuumlr die Schweiz Prof Dr Johannes Mathis (Praumlsident der SGSSC) Neurologische Klinik Universitaumlt Bern

Federfuumlhrend Prof Dr Claudia Trenkwalder Paracelsus-Elena-Klinik Klinikstraszlige 16 34128 KasselE-Mail ctrenkwaldergmxde

Entw icklungsstufe der Leitl inie S1

Finanzierung der Leitlinie

Die einzelnen Mitglieder haben unentgeltlich die Arbeit an der Leitlinie durchfuumlhrt die Koordination undSekretariatsarbeiten wurden von Frau Sabine Panier durch-gefuumlhrt und werden der DGN in Rechnung gestellt

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitl iniengruppe Beteiligung von Interessensgruppen

s Redaktionskomitee

Recherche und Auswahl der wissenschaftl ichen Belege

Die Recherche der wissenschaftlichen Belege wurde von den einzelnen Mitgliedern der Leitliniengruppe uumlber diePubMed und uumlber deutsche verfuumlgbare Publikationen durchgefuumlhrt

Verfahren zur Konsensusfindung

Eine erste Abstimmung uumlber die Vorgehensweise erfolgte per Email an alle Beteiligten mit der Frage nach einerTelefonkonferenz Diese wurde am 23022011 mit fast allen Beteiligten durchgefuumlhrt Waumlhrend der Telefonkonferenzwurden die Vorgehensweisen Abstimmungsmodus und die Art der Literaturrecherche bestimmt Es wurde festgelegtwelches Mitglied jeweils fuumlr die einzelnen Paragraphen federfuumlhrend verantwortlich ist und bis wann die einzelnenAbschnitte in einer ersten Fassung vorliegen mussten Man einigte sich darauf dass bis Mitte April eine ersteGesamtfassung vorliegen sollte die dann per E-Mail an alle verschickt wird und kommentiert werden kann DieLiteraturrecherche sollte in PubMed und deutschsprachigen Zeitschriften erfolgen insbesondere sollte der inzwischenvorliegende Cochrane Review zu RLS und Dopaminagonisten mit herangezogen werden Nach Erstellung einesersten Entwurfes erfolgte vor allem eine Abgleichung der einzelnen Paragraphen die uumlberwiegend von ClaudiaTrenkwalder und Karin Stiasny-Kolster erfolgte Mehrfache E-Mail-basierte Korrekturen saumlmtlicher Mitglieder derExpertengruppe fuumlhrten zu einer finalen Fassung die auch dem Vorstand der DGPPN und der DGN-LL Kommissionzugefuumlhrt wurde Nach den Kommentaren der DGN-LL Kommission erfolgte die Erstellung einer finalen Version diean alle Experten wieder verteilt wurde

Literatur

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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copy Deutsche Gesellschaft fuumlr Neurologie

Aus Hans-Christoph Diener Christian Weimar (Hrsg)Leitl inien fuumlr Diagnostik und Therapie in der NeurologieHerausgegeben von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft fuumlrNeurologieThieme Verlag Stuttgart September 2012

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Page 7: Restless-Legs-Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement … · 2016-04-28 · 1. einen Bewegungsdrang der Beine, meist assoziiert mit sensiblen Störungen unterschiedlicher Qualität

Abb 62 Restless-Legs-Diagnose-Index (RLS-DI) (Benes u Kohnen 2009)

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Die Schwere der Auspraumlgung des RLS (eine korrekte Diagnose vorausgesetzt) kann anhand einer von derInternationalen Restless Legs Syndrome Study Group validierten Schweregradskala (IRLS) quantifiziert werden ( Abb 63) Es sind weitere Schweregradskalen (RLS-6) und auch Messverfahren zur Messung der Lebensqualitaumlt vonRLS-Patienten (QoL-RLS) entwickelt worden

Abb 63 International RLS Severity Scale (IRLS) Der Beurteilungsbogen zum Schweregrad des RLS kann inverschiedenen Sprachen bezogen werden bei MAPI-Research Trust canfraymapifr

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Zusatzuntersuchungen

Elektr omyografie und Elektr oneurografie

Die Elektromyografie und die Elektroneurografie sollten bei entsprechenden klinischen Hinweisen zurdifferenzialdiagnostischen Abgrenzung von Polyneuropathien durchgefuumlhrt werden Eine Polyneuropathie ist gehaumluftassoziiert mit einem RLS kann aber andererseits auch RLS-aumlhnliche Symptome imitieren (RLS-Mimics) amhaumlufigsten wohl beim Diabetes mellitus Angaben zur Haumlufigkeit in epidemiologischen Studien sind hierzu nichtverfuumlgbar

Laboruntersuchungen

Zum Ausschluss sekundaumlrer RLS-Formen sollten folgende Werte bestimmt werden

Ferritin zur Bestimmung der Eisenspeicher (Eisensubstitution auch bei niedrig normalen Ferritinwertenempfehlenswert Nach klinischer Erfahrung ist ein Wert von mindestens 50 microgl anzustreben)Uraumlmie Nierenretentionswerte (erhoumlht)

Relevante Laboruntersuchungen bei Erkrankungen die haumlufig mit RLS assoziiert sind

Hyperthyreose und Hypothyreose TSH ggf Schilddruumlsenhormone Assoziation Schlafstoumlrungen und TSH(moumlgliche Verschlechterung der Schlafstoumlrung bei Hyperthyreose)Bei klinischem Verdacht auf eine Polyneuropathie sollten entsprechende labordiagnostische Untersuchungendurchgefuumlhrt werden

Polysomnografie

Die Durchfuumlhrung einer Polysomnografie (PSG) kann bei einigen Patienten erforderlich sein (siehe Konsensus derArbeitsgruppe bdquo Motorik und Schlaf der Deutschen Gesellschaft fuumlr Schlafforschung und Schlafmedizin Hornyak et al

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2001) Dies sind

1 Patienten mit einem bdquoatypischen RLS (z B kein Ansprechen auf dopaminerge Therapie) oder anhaltenderSchlafstoumlrung unter Therapie

2 Patienten mit Tagesmuumldigkeit als Leitsymptom und gering ausgepraumlgter RLS-Symptomatik3 junge Patienten mit einem schweren RLS vor Beginn einer Dauertherapie mit dopaminergen Substanzen oder

Opiaten4 Patienten mit RLS und zusaumltzlichem Verdacht auf schlafbezogene Atmungsstoumlrungen5 Patienten bei denen eine gutachterliche Stellungnahme erfolgen soll (Happe et al 2006)

Die polysomnografische Untersuchung kann die Auspraumlgung der Schlafstoumlrung feststellen und weitereschlafbezogene Erkrankungen ausschlieszligen die Tagesschlaumlfrigkeit verursachen koumlnnen vor allem einSchlafapnoesyndrom oder zahlreiche PLM mit assoziierten Arousal-Reaktionen Eine RLS-spezifische PSG-Befundkonstellation zeigt ein fragmentiertes Schlafprofil mit haumlufigen Stadienwechseln haumlufigen Wachphasenvermehrtem Anteil an Stadium 1 und verlaumlngerter Schlaflatenz

Der Nachweis von PLMS traumlgt zur Unterstuumltzung der Diagnose bei insbesondere wenn ein Bezug zu Arousalsersichtlich wird PLM-assoziierte Arousals und Weckreaktionen fuumlhren haumlufig zur Schlaffragmentierung und koumlnnen fuumlrden nicht erholsamen Schlaf der schwer betroffenen RLS-Patienten verantwortlich sein (Montplaisier et al 1997)PLMS sind aber nicht obligat da ca 20 der RLS-Patienten PLMS-Werte im Normbereich aufweisen PLMS sind nichtspezifisch weil sie auch ohne RLS auftreten koumlnnen

Aktigrafie und Immobilisationstests

Als Alternativen zu dem technisch aufwendigen Verfahren der Polysomnografie kann eine Fuszlig-Aktigrafie durchgefuumlhrtwerden Nachteil dieses Verfahrens ist dass es den Bezug der Beinbewegungen zu den Schlafstadien sowie zuArousals nicht erfasst Eine andere Alternative zur Polysomnografie sind die Immobilisationstests (Erfassung derAuspraumlgung der sensiblen Symptome und PLM-Messung im Wachzustand)

L-Dopa-Test

Das Ansprechen auf L-Dopa wird in der klinischen Praxis gelegentlich zum diagnostischen Nachweis eines RLSverwendet insbesondere wenn eine dopaminerge Therapie bisher nicht erfolgte bzw der initiale Therapieeffekt nichteindeutig eruierbar ist

Eine einmalige Gabe von 100 mg L-Dopa wird nach Einsetzen der Beschwerden verabreicht danach das Ansprechenanhand von Schweregradskalen bestimmt Durch den Test kann bei bisher unbehandelten Patienten in 90  dievermutete Diagnose eines RLS pharmakologisch unterstuumltzt werden (Sensitivitaumlt 88  Spezifitaumlt 100  bei einerVerbesserung um gt 50  auf der Schweregradskala) Eine fehlende Besserung (d h lt 50  Besserung mit L-Dopa)schlieszligt ein RLS jedoch nicht sicher aus

Differenzialdiagnosen

Die haumlufigste und wichtigste Differenzialdiagnose des RLS ist die Polyneuropathie (PNP) Erschwerend kann bei derAbgrenzung sein dass einige Patienten sowohl eine PNP als auch eine eindeutige RLS-Symptomatik aufweisen

Restless-Legs-Syndrome bei Komorbiditaumlten

Fuumlr die taumlgliche Praxis sind folgende Krankheitsbilder und eine Reihe von Medikamenten hervorzuheben die mit einererhoumlhten Inzidenz eines RLS einhergehen ( Tab 63)

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Eisenmangel Der Zusammenhang zwischen Eisenmangel und dem Auftreten eines RLS ist ausreichend belegt AlsIndikator fuumlr den peripheren Eisenspeicher der proportional dem zerebralen Eisenspeicher ist wird der Ferritinspiegelim Blut verwendet Ferritin ist allerdings ein akute Phase-Protein d h es steigt auch bei Entzuumlndungen an und kannfalsch hohe Werte signalisieren Daher wird haumlufig die Transferrinsaumlttigung als alternativer Parameter vorgeschlagenEine positive Korrelation zwischen dem Liquor-Ferritinspiegel und dem Serum-Ferritinspiegel bei RLS-Patienten undKontrollen konnte gezeigt werden wobei RLS-Patienten insgesamt niedrigere Ferritinspiegel im Liquor aufweisen(Earley et al 2000)

Uraumlmie Fortgeschrittene Nierenerkrankungen insbesondere das Endstadium einer renalen Erkrankung mitDialysepflicht Zunahme des RLS bei steigendem Kreatininwert

Periphere Neuropathien Neuropathien koumlnnen ndash bei einer insgesamt begrenzten Datenlage ndash ebenfalls mit einemRLS-Syndrom verbunden sein Moumlglicherweise besteht auch eine erhoumlhte Komorbiditaumlt von RLS und Neuropathie beiaumlhnlicher klinischer Symptomatik Eine RLS-Symptomatik wurde berichtet bei axonaler Neuropathie bei derkryoglobulinaumlmischen Neuropathie der familiaumlren Amyloid-Neuropathie der Small-Fiber-Neuropathie und derCharcot-Marie-Tooth-Krankheit Typ 2 Einschraumlnkend ist anzufuumlhren dass die Praumlvalenz des RLS bei periphererPolyneuropathie mit Angaben zwischen 52  und 40  stark variiert Eine neuere Studie zeigt dass nur bei dengenetisch bedingten Neuropathie-Formen ein erhoumlhter Prozentsatz von RLS auftritt Erworbene Neuropathienunterscheiden sich hinsichtlich der RLS-Haumlufigkeit nicht von Kontrollen Bei RLS-Patienten mit Small-Fiber-Neuropathie fand sich im Unterschied zu Patienten mit idiopathischem RLS neben einer mechanischen Hyperalgesieauch eine verminderte Empfindung fuumlr Temperatur bei den entsprechenden Testverfahren

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Neurodegenerative Erkrankungen Parkinson-Krankheit In der Pathophysiologie des RLS wird eine Dysfunktion desdopaminergen Systems angenommen Es wird daher diskutiert inwieweit das RLS und die Parkinson-Krankheitaumltiopathologisch zusammenhaumlngen oder eine Komorbiditaumlt beider Entitaumlten vorliegt RLS ist mit einer Praumlvalenz vonbis zu 10  eine haumlufige Krankheit im Vergleich dazu ist die Parkinson-Krankheit mit einer Praumlvalenz von 01  seltenDie Praumlvalenz des RLS bei Parkinson-Patienten liegt in Studien mit ausreichender methodologischer Qualitaumlt bei etwa5ndash10  und damit im Bereich der Praumlvalenz der allgemeinen Bevoumllkerung (Iranzo et al 2007)

Derzeit liegen keine sicheren Daten vor dass ein Patient mit RLS ein erhoumlhtes Risiko fuumlr die Entwicklung einerParkinson-Krankheit besitzt Moumlglicherweise beguumlnstigt die pulsatile Gabe von L-Dopa bei Parkinson-Patienten miteiner Disposition fuumlr ein RLS das Auftreten einer RLS-Symptomatik Nachvollziehbar ist dass die Symptome des RLSinsbesondere beim Abklingen des Dopaminspiegels (bdquowearing offldquo) auftreten (Peralta et al 2009)

Psychische Erkrankungen Abschlieszligend ist zu betonen dass bei RLS Patienten vermehrt auch Angststoumlrungenundoder Depressionen diagnostiziert werden Ob es sich hierbei um eine Assoziation oder einen kausalenZusammenhang handelt ist derzeit nicht klar

Medikamentoumls induziertes RLS Siehe  Tab 64

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RLS versus Neuroleptika-induzierte Akathisie

Akathisie bedeutet woumlrtlich bdquoUnmoumlglichkeit sitzen zu bleibenldquo Patienten mit Neuroleptika-induzierter Akathisie leidenmeist nicht an Schlafstoumlrungen Klinisch ist die Akathisie durch eine Kombination aus Bewegungsunruhe ndashinsbesondere der Beine ndash in Verbindung mit innerer Unruhe definiert Letztere differenziert die Neuroleptika-induzierteAkathisie neben anderen Kriterien vom Restless-Legs-Syndrom Betroffene Patienten haben Schwierigkeiten eineruhige Position im Sitzen und im Stehen beizubehalten und muumlssen entweder aufstehen herumgehen staumlndig dasStandbein wechseln oder im Sitzen staumlndig die Beine bewegen (uumlberkreuzen vor-zuruumlckziehen oder auf- undabtreten) oder den Oberkoumlrper im Sitzen nach vorne und hinten schaukeln (bdquobody rockingldquo) Auch repetitiveBewegungen der Haumlnde oder Hecheln koumlnnen vorkommen Im Gegensatz zum RLS bestehen dabei keineMissempfindungen Eine zirkadiane Rhythmik fehlt

TherapieAllgemeine Empfehlungen

Bei der medikamentoumlsen Therapie handelt es sich um eine rein symptomatische Therapie Die Indikation zurTherapie stellt sich aus dem subjektiven Leidensdruck insbesondere dem Ausmaszlig des Bewegungsdrangs und derSchlafstoumlrungen Anamnestisch ist zuvor zu klaumlren ob Substanzen eingenommen werden die ein RLS verstaumlrkenoder ausloumlsen koumlnnen ( Tab 64) diese sind nach Moumlglichkeit abzusetzen Einschraumlnkend muss angemerktwerden dass die meisten in der Tabelle genannten Substanzen auf Einzelfallberichten beruhen und viele davon auchvor 1995 d h vor der Publikation erster einheitlicher Diagnosekriterien fuumlr RLS berichtet wurden Vor allem beiPatienten unter Antidepressiva wird ein Absetzen nur dann empfohlen wenn die Behandlung nicht mehr noumltig oder einzeitlicher Zusammenhang der antidepressiven Therapie mit dem Auftreten oder einer Verschlechterung des RLSgesichert ist

Bei symptomatischem RLS kann die Behandlung einer zugrunde liegenden oder assoziierten Erkrankung zu einerBeschwerdereduktion fuumlhren (z B Eisensubstitution bei Eisenmangel oder bei niedrig normalen FerritinwertenNierentransplantation bei uraumlmischem RLS)

Fuumlr jede Behandlung gilt generell Die Einstellung der Dosis ist fuumlr jeden Patienten individuell zu optimieren InDeutschland sind L-Dopa in Kombination mit Benserazid (Restex und Restex retard) in der Standard- und Retardformsowie die nicht ergolinen Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) und Ropinirol (Adartrel) sowie Rotigotin (Neupro) alsPflaster fuumlr die Indikation RLS zugelassen Daruumlber hinaus liegen placebokontrollierte klinische Studien mit demErgot-Dopaminagonisten Cabergolin vor ( Tab 65) der teilweise noch off-label verabreicht wird wenn Patientenlangjaumlhrig eine gute Wirkung berichten und das Medikament in Abstimmung mit ihrem Arzt nicht absetzen moumlchtenBei unzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika oder Komplikationen koumlnnen Opioide oder Antikonvulsiva ggf inKombinationstherapie versucht werden Fuumlr Opioide liegen kontrollierte Erfahrungen bisher nur mit Oxycodon undTramadol vor Obwohl Opioide in der Praxis bei RLS haumlufig verwendet werden und insbesondere zur Therapie derAugmentation eine Behandlungsalternative zu Dopaminergika darstellen sind nur wenige Daten verfuumlgbar Unter denAntikonvulsiva sind Pregabalin und Gabapentin-Enacarbil (XP13512 ein Prodrug von Gabapentin in retardierter Form)in kontrollierten Studien bisher am besten untersucht ( Tab 65) Gabapentin Enacarbil wurde im April 2011 von derFDA unter dem Handelsnamen Horizant in den USA zugelassen In Deutschland steht diese Substanz nicht zurVerfuumlgung

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Aus theoretischen Uumlberlegungen und eigenen Erfahrungen koumlnnten Opioide oder Antikonvulsiva bei schmerzhaftemRLS oder bei RLS-Patienten mit begleitender Polyneuropathie besonders geeignet sein Kurz- bis mittellangwirksame Benzodiazepinrezeptoragonisten koumlnnen in Einzelfaumlllen bei Insomnie in Kombinationstherapie kurzzeitigindiziert sein In einer Umstellungsstudie konnte gezeigt werden dass Pramipexol jedoch wirksamer ist alsBenzodiazepine (Shinno et al 2010) Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenen Wirkstoffklassen sindbislang wissenschaftlich nicht untersucht

Spezielle Empfehlungen fuumlr die Behandlung unterschiedlicher Schweregrade

RLS mit intermitti erenden Beschwerden oder leichtes RLS (IRLS lt 15)

Fuumlr diese Gruppe von RLS-Patienten liegen keine extra ausgewiesenen Therapiestudien vor Die bedarfsgerechteTherapie mit L-DopaBenserazid ist jedoch ndash ausschlieszliglich bei entsprechendem Leidensdruck des Patienten ndashmoumlglich Im Gegensatz zu den zugelassenen Dopaminagonisten die nur fuumlr das mittelgradig bis schwer ausgepraumlgte

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RLS (gemessen anhand der IRLS-Skala) zugelassen sind existieren fuumlr L-DopaBenserazid keineZulassungseinschraumlnkungen Die fruumlhen L-Dopa-Studien haben die Patientenpopulation nicht nach Schweregradsondern nach Art der Symptomatik eingeschlossen

Cave

Die Tagesdosis von L-Dopa sollte 200ndash300 mg nicht uumlberschreiten da sonst ein houmlheres Risiko fuumlr Augmentationbesteht (Garcia-Borreguero et al 2007a)

Mitte lgradig bis schwer ausgepraumlgtes RLS (IRLS ge 15)

Fuumlr die Therapie des RLS mit IRLS ge 15 sind die Non-Ergot-Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) Ropinirol (Adartrel)und Rotigotin-Pflaster (Neupro) zugelassen

Die empfohlenen Dosen bei RLS sind deutlich niedriger als bei der Parkinson-Therapie Schon mit geringenDosierungen kann bereits eine Wirksamkeit erzielt werden Deshalb empfiehlt sich immer die Wirksamkeit derniedrigst moumlglichen Dosis abzuwarten und nach dem in der Fachinformation enthaltenen Aufdosierungsschemavorzugehen (z B Therapiebeginn mit 025 mg Ropinirol 0088 mg Pramipexol oder 1 mg24 h Rotigotin) Die klinischeErfahrung zeigt dass bei Patienten mit abendlichen Symptomen auch eine Aufteilung der Dosis mit Einnahme deroralen Medikation um 1800 Uhr und kurz vor dem Zubettgehen sinnvoll und wirksam ist Bei ausgepraumlgtem RLS mitSymptomen tagsuumlber kann aufgrund der kontinuierlichen Wirkstoffabgabe die Pflasterapplikation von Vorteil sein

Therapie mit L-DopaDDCI

In einer aktuell erschienenen Cochrane-Metaanalyse wurden 6 placebokontrollierte und 3 aktiv kontrollierterandomisierte Studien analysiert (Scholz et al 2011b) L-Dopa zeigte in diesen Studien eine Wirksamkeit von ndash134Punkten auf der 11-Punkte-Lickert-Skala (2 Studien) eine Reduktion des PLMS-Index von 263h und eine deutlicheBesserung der Schlafqualitaumlt (standardized mean difference 092) Im Vergleich zu den Dopaminagonisten Cabergolinund Pramipexol war L-Dopa in jeweils einer Vergleichsstudie weniger effektiv (Scholz et al 2011b) Waumlhrend L-Dopanicht aufdosiert werden muss und wenig Nebenwirkungen zeigt besteht eine kuumlrzere Wirkdauer als beiDopaminagonisten sowie ein houmlheres Risiko eine Augmentation zu entwickeln (siehe Augmentation  siehe dort)

Therapie mit Dopaminagonisten

Dosierung

Die empfohlene Initialdosis von Pramipexol (Sifrol) betraumlgt eine halbe Tablette Sifrol 018 mg einmal taumlglich (abends)Bei nicht ausreichender Wirkung kann die Dosis auf eine ganze Tablette Sifrol 018 mg und in Abstaumlnden von 4 Tagenweiter bis auf eine maximale Tagesdosis von 054 mg erhoumlht werden

Die empfohlene Initialdosis von Ropinirol (Adartrel) betraumlgt 025 mg abends Die Dosis wird laut Empfehlung aus denStudien am Tag 3 auf 05 mg ab der 2 Woche auf 1 mg ab der 3 Woche auf 15 mg und ab der 4 Woche auf 2 mggesteigert Um eine optimale Wirkung zu erzielen kann eine weitere Dosiserhoumlhung (z B ab Woche 5 25 mg abWoche 6 3 mg ab Woche 7 4 mg) notwendig werden Dosierungen uumlber 4 mg wurden in den Zulassungsstudien fuumlrRLS nicht untersucht

Die jeweiligen Retardpraumlparate von Pramipexol und Ropinirol sind fuumlr die RLS-Behandlung nicht untersucht und nichtzugelassen und werden von der Leitliniengruppe nicht zur RLS-Therapie empfohlen

Die empfohlene Initialdosis von Rotigotin-Pflaster (Neupro) betraumlgt 1 mg24 h Die Dosis kann woumlchentlich um 1 mg24 h bis auf eine maximale Tagesdosis von 3 mg24 h erhoumlht werden Der Pflasterwechsel erfolgt taumlglich Einehoumlhere Dosis wird nicht empfohlen

Kontrollierte Studien

 Tab 65 gibt eine Uumlbersicht uumlber placebokontrollierte randomisierte Studien mit einer ausreichend groszligen Fallzahlbei denen entweder objektive polysomnografische Parameter erfasst wurden oder die IRLS Anwendung fand Es sindalle kontrollierten Studien aufgefuumlhrt die bis einschlieszliglich 01052011 in PubMed gelistet waren

Die Mehrzahl der Daten fuumlr Ropinirol Pramipexol und Rotigotin stammen aus den Zulassungsstudien der IndustrieNeben den in  Tab 65 aufgezeigten Studien konnten auch in Studien mit einem sog kontrollierten Abbruch derBehandlung (bdquowithdrawal designldquo) die effiziente Behandlung der RLS-Symptome mit Pramipexol und Ropinirolnachgewiesen werden

Die 2011 erschienene nach Richtlinien der Cochrane Collaboration durchgefuumlhrte Metaanalyse der bis 2009 onlineoder in wissenschaftlichen Journalen publizierten randomisierten kontrollierten Studien zeigt die ausreichendeinsgesamt jedoch moderate Wirksamkeit von Dopaminagonisten in der Behandlung des RLS mit einer Reduktion der

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IRLS von ndash57 Punkten (95 KI ndash67 bis ndash47) verglichen mit Placebo einer Reduktion des PLMS-Index um ndash224h(95 KI ndash278 bis ndash169) verglichen mit Placebo sowie einer leichten bis moderaten Besserung der selbst berichtetenSchlafqualitaumlt und der RLS-bezogenen Lebensqualitaumlt versus Placebo (Scholz et al 2011a) Anzumerken ist jedochdass eine groszlige Variabilitaumlt in der Effizienzstaumlrke der einzelnen Studien besteht

Eine anhaltende Wirksamkeit der Therapie wurde in offenen Langzeitstudien fuumlr Ropinirol uumlber 52 Wochen fuumlrPramipexol uumlber 52 Wochen und fuumlr Rotigotin uumlber 2 Jahre (Houmlgl et al 2010) und bis zu 5 Jahre (Oertel et al 2011)beschrieben

Fuumlr den Ergot-Dopaminagonisten Cabergolin liegen ebenfalls kontrollierte Studien mit nachgewiesener Wirksamkeitbei RLS vor Wegen der moumlglichen fibrotischen Nebenwirkungen an Herzklappen besteht derzeit keine Indikation zurTherapie bei RLS weiterhin liegt auch keine Zulassung fuumlr diese Indikation vor Einige Patienten die bereits vor derZulassung der Non-Ergot-Agonisten erfolgreich mit Cabergolin behandelt wurden nehmen das Praumlparat unterregelmaumlszligiger echokardiografischer Kontrolle der Herzklappen weiter ein

Zusammenfassend muss bei der Therapie mit Dopaminagonisten bei RLS betont werden dass eine individuelleTitration und Dosisanpassung und ggf auch zeitliches Splitting der Dosis notwendig sein koumlnnen um eine optimaleBeschwerdelinderung zu erreichen Ein derartig individuell differenziertes Therapieregime bildet sich in denderzeitigen Therapiestudien nicht ab

Eine Kombinationstherapie wird in der Praxis haumlufig durchgefuumlhrt wenn eine Monotherapie mit einer Substanz keineausreichende Wirkung oder Nebenwirkungen zeigt Studien hierzu liegen nicht vor Die haumlufigsten Kombinationenbestehen aus Dopaminagonisten und opiathaltigen Substanzen alternativ werden auch Dopaminagonisten undGabapentin oder Dopaminagonisten und Pregabalin verabreicht Eine konkrete Empfehlung fuumlr eineKombinationsmoumlglichkeit oder Dosis kann hier nicht gegeben werden

Nebenwirkungen

Beim klinischen Einsatz ist neben der Wirkung auf die RLS-Beschwerden auch das Nebenwirkungsprofil zuberuumlcksichtigen und es gilt natuumlrlich auch zu pruumlfen auf welche Datenbasis sich die erhobenen Ergebnisse stuumltzen

Die Nebenwirkungen saumlmtlicher Dopaminagonisten ndash insbesondere in den ersten 4 Wochen der Behandlung ndashumfassen uumlberwiegend Uumlbelkeit Benommenheit und orthostatische Dysregulation Bei manchen Patientenpersistieren diese Nebenwirkungen sodass entweder eine zusaumltzliche Gabe von Domperidon erfolgen sollte oder derDopaminagonist abgesetzt werden muss Eine haumlufige Nebenwirkung der Pflastertherapie sind Hautreaktionen ander Applikationsstelle

Stoumlrungen der Impulskontrolle wie z B Kauf- Spiel- oder Esssucht Libidosteigerung oder Verhaltensveraumlnderungenin diesen Bereichen stellen eine seltene aber ernst zu nehmende Nebenwirkung aller Dopaminagonisten darGegebenenfalls ist der Dopaminagonist abzusetzen

Spezifische Nebenwirkung bei der RLS-Therapie Augmentation

Die Augmentation gilt als wichtigste Komplikation insbesondere dopaminerger Therapien Sie wurde fuumlr L-Dopa aberauch fuumlr Dopaminagonisten beschrieben Neuere Diagnosekriterien wurden 2007 publiziert (Garcia-Borreguero et al2007a) Augmentation bezeichnet einen fruumlheren Beginn der Symptomatik im 24-Stunden-Verlauf ein schnelleresEinsetzen der Beschwerden wenn sich die Patienten in Ruhe befinden undoder ein Ausdehnen der Beschwerden aufandere Koumlrperbereiche unter stabiler Therapie Eine Wiederzunahme der Intensitaumlt der Beschwerden gilt als weiteresSymptom der Augmentation kann aber auch ein Nachlassen der Wirksamkeit der aktuellen Dosierung desverabreichten Medikaments sein (Toleranz) Die fruumlhen Berichte erlauben keinen Vergleich der Haumlufigkeit vonAugmentation unter verschiedenen Substanzen da ihnen sehr unterschiedliche Formen der Erfassung undunterschiedliche Definitionen von Augmentation zugrunde lagen Auch die sehr niedrigen Zahlen die in Studienberichtet wurden die Augmentation nur dann erfassten wenn sie als Nebenwirkung vom Untersucher selbst benanntwurde erlauben keinen Ruumlckschluss auf die wahre Haumlufigkeit Erst seit wenigen Jahren werden Studien durchgefuumlhrtdie die Augmentation nach gaumlngigen Definitionskriterien mit geeigneten Instrumenten und moumlglichst auch prospektiverfassen In einer prospektiven Studie der Europaumlischen RLS-Studiengruppe betrug die Augmentationsrate beiTherapie des RLS mit L-Dopa 60  uumlber 6 Monate wobei die mittlere Dosis mit 311 mgd und die maximale Dosis mit500 mgd sehr hoch waren (Garcia-Borreguero et al 2007b Houmlgl et al 2010)

Neben der L-Dopa-Dosis ist ein niedriger Ferritinwert als hinreichend gesicherter Risikofaktor fuumlr die Entwicklung derAugmentation anzusehen Um die Entwicklung einer Augmentation moumlglichst zu verhindern ist es erforderlich dieDosis des verwendeten Dopaminagonisten so niedrig wie moumlglich zu halten und darauf zu achten dass dieEisenspeicher nicht depletiert sind (Ferritin gt 50 microgl wurde fuumlr die RLS-Therapie empfohlen es gibt aber keineErkenntnis ob zur Verhinderung der Augmentation houmlhere Grenzwerte besser waumlren) Bei relevanter Augmentation isteine Umstellung der Therapie die Methode der Wahl Bei Augmentation unter L-Dopa sollte man aufDopaminagonisten evtl auch in niedrigeren Dosierungen mit Dose Splitting umstellen Unter Pramipexol betrug dieAugmentationsrate in einer placebokontrollierten Studie waumlhrend einer 6-monatigen Behandlung 32  (Houmlgl et al

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2011) unter einer bis zu 5-jaumlhrigen Behandlung mit Rotigotin 3 mg betrug die Augmentation 5  (Oertel et al 2011)(unter den jeweils zugelassenen Dosierungen)

Bei Augmentation unter Dopaminagonisten sollte man auf Opiate Gabapentin oder Pregabalin umstellen DieTherapie mit Opiaten Gabapentin sowie Pregabalin ist in Deutschland nicht zugelassen wenn sie auch oft eine gutetherapeutische Option darstellt und haumlufig angewandt wird Studien hierzu sind noch nicht verfuumlgbar

Therapie mit nicht dopaminergen Substanzen

Nicht dopaminerge Substanzen sind in Deutschland fuumlr die RLS-Therapie bisher nicht zugelassen Beiunzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika koumlnnen Opioide angewandt werden Kontrollierte Erfahrungen ineiner einzigen Studie mit wenigen Patienten liegen bisher nur mit Oxycodon vor (Walters et al 1993)

Alternativ koumlnnen Gabapentin (bis 1800 mg) oder Pregabalin (bis 450 mg) (Allen et al 2010 Garcia-Borreguero et al2010) verabreicht werden

Kurz wirksame Benzodiazepine oder strukturverwandte Substanzen koumlnnen in Einzelfaumlllen in einerKombinationstherapie indiziert sein wenn unter dopaminerger Therapie vermehrte naumlchtliche Wachphasen oderEinschlafstoumlrungen auftreten Diese oder andere Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenenWirkstoffklassen sind bislang wissenschaftlich nicht untersucht

Die Wirksamkeit einer i v Gabe von 1000 mg Eisensucrose (aufgeteilt in 5 Einzeldosen agrave 200 mg in Woche 1ndash3)wurde erstmalig in einer placebokontrollierten Studie bei RLS-Patienten mit einem Ferritinwert lt 45 μgl untersucht 11Wochen nach Behandlungsbeginn konnte jedoch trotz Erhoumlhung des Ferritinwertes im Mittel von 201 auf 1184 μglkein statistisch signifikanter Effekt gezeigt werden Eine IRLS-Verbesserung um ge 50  hatten jedoch 65  der mitEisen behandelten Patienten gegenuumlber 35  in der Placebogruppe (Grote et al 2009)

Eine weitere Studie bestaumltigt die Wirksamkeit von oraler Eisensubstitution bei RLS mit Ferritinwerten von lt 45 μglEine Eisensubstitutionsbehandlung bei RLS-Patienten mit houmlheren Ferritinwerten ist nicht systematisch untersuchtund scheint zu keiner relevanten Wirkung zu fuumlhren

Anmerkungen fuumlr Oumlsterreich

In Oumlsterreich sind L-Dopa Pramipexol und Rotigotin spezifisch fuumlr die Behandlung des RLS zugelassen L-Dopa(Restex Tabletten und Retardkapseln) wurde als erstes Medikament zugelassen zur Therapie des idiopathischen unddes symptomatischen RLS bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wobei die Tagesdosis von L-Dopa 200ndash300 mgplus 50ndash75 mg Benserazidanteil nicht uumlberschreiten sollte Pramipexol (Sifrol Tabletten) sowie Rotigotin (Neuprotransdermales Pflaster) wurden aufgrund der zugrunde liegenden Studien zur Behandlung des mittelschweren bisschweren RLS zugelassen wobei die zugelassene Tageshoumlchstdosis bei Pramipexol 054 mg betraumlgt BeimRotigotin Pflaster beinhaltet die Zulassung Dosierungen von 1ndash3 mg pro 24 Stunden wobei die 1-mg-Dosierung nurbeim RLS und nicht bei der Parkinson-Krankheit zugelassen ist Ropinirol (Requip) ist frei verschreibbar understattungsfaumlhig der Einsatz beim RLS ist jedoch off-label Adartrel steht in Oumlsterreich nicht zur VerfuumlgungRetardformen von Pramipexol und Ropinirol sowie andere ergoline Dopaminagonisten sind erhaumlltlich jedoch nichtzugelassen fuumlr die Therapie des RLS

Anmerkungen fuumlr die Schweiz

In der Schweiz sind fuumlr die Behandlung des RLS Madopar Madopar DR (ein Kombinationspraumlparat aus Standard- undSlow-Release-Madopar) Madopar LIQ Sifrol und Adartrel offiziell kassenzulaumlssig Das Neupro Pflaster istkassenzulaumlssig bei mittelschweren und schweren Formen wobei der Therapieeffekt mindestens alle 6 Monateuumlberpruumlft werden muss Die Retardformen Sifrol-ER bzw Requip-Modutab oder weitere DopaminagonistenAntiepileptika oder Opiate sind fuumlr die Therapie des RLS nicht zugelassen

Therapieempfehlung Bei den L-Dopa-Praumlparaten sollte bei leichten (nur abendlichen Beschwerden) oderintermittierenden RLS-Formen die DR-Form wegen ihrer laumlngeren Halbwertsdauer bevorzugt werden wobei die Dosis250 mg pro Tag nicht uumlberschreiten sollte Die Dopaminagonisten sollen wegen den relativ haumlufigen Nebenwirkungensehr langsam aufdosiert werden mit dem Ziel die kleinste wirksame Dosis zu finden Als Antiemetikum gegenUumlbelkeit und Erbrechen soll ausschlieszliglich Domperidon (Motilium) eingesetzt werden die empfohlene Dosierungbetraumlgt 3 times 10 mg

Vor Beginn einer rein medikamentoumlsen Therapie sollte der Patient nicht nur uumlber allfaumlllige Nebenwirkungen aufgeklaumlrtwerden sondern auch daruumlber dass der Einsatz des Medikaments nach heutigem Wissensstand denKrankheitsprozess nicht aufhaumllt Viele Patienten profitieren auch vom Kontakt mit den lokalen Patientenvereinigungen

Versorgungskoordination

Die Versorgungskoordination wurde beim Restless-Legs-Syndrom bisher nicht untersucht

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Selbsthilfegruppen

Deutsche RLS-Vereinigung e V wwwrestless-legsorgSchweizer RLS-Vereinigung wwwrestless-legschOumlsterreichische RLS-Vereinigung wwwrestless-legsat

Redaktionskomitee

PD Dr Heike Beneš (DGSM BDVN IRLSG DGNP) Niedergelassene Neurologin und Schlafmedizinerin Institut fuumlrSchlafmedizin bdquoSomnibeneldquo SchwerinDr Heiner Buschmann Vertreter der Allgemeinmediziner Uumlbach-PalenbergProf Dr Magdolna Hornyak (DGPPN DGSM DGSS) Interdisziplinaumlres Schmerzzentrum UniversitaumltsklinikumFreiburgProf Dr Dr h c Wolfgang H Oertel (Praumlsident der DGN) Vertreter der Neurologischen Universitaumltskliniken Vertreterzur Abstimmung mit dem DGN-Vorstand Neurologische Klinik Universitaumlt MarburgProf Dr Karin Stiasny-Kolster (DGN DGSM) Vertreterin der niedergelassenen Neurologen und SomnologenSomnomar Institut fuumlr Medizinische Forschung und SchlafmedizinProf Dr Claudia Trenkwalder (DGN DGSM WASM MDS) Vertreterin der Fachkliniken und stationaumlren SomnologieParacelsus-Elena-Klinik Kassel und Universitaumlt GoumlttingenProf Dr Juliane Winkelmann (DGN) Vertreterin der Neurologie an Universitaumlten Technische Universitaumlt MuumlnchenKlinikum rechts der Isar

Fuumlr Oumlsterreich Prof Dr Birgit Houmlgl (DGSM OumlGN OumlGSMASRA) Univ-Klinik fuumlr Neurologie Medizinische Universitaumlt Innsbruck

Fuumlr die Schweiz Prof Dr Johannes Mathis (Praumlsident der SGSSC) Neurologische Klinik Universitaumlt Bern

Federfuumlhrend Prof Dr Claudia Trenkwalder Paracelsus-Elena-Klinik Klinikstraszlige 16 34128 KasselE-Mail ctrenkwaldergmxde

Entw icklungsstufe der Leitl inie S1

Finanzierung der Leitlinie

Die einzelnen Mitglieder haben unentgeltlich die Arbeit an der Leitlinie durchfuumlhrt die Koordination undSekretariatsarbeiten wurden von Frau Sabine Panier durch-gefuumlhrt und werden der DGN in Rechnung gestellt

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitl iniengruppe Beteiligung von Interessensgruppen

s Redaktionskomitee

Recherche und Auswahl der wissenschaftl ichen Belege

Die Recherche der wissenschaftlichen Belege wurde von den einzelnen Mitgliedern der Leitliniengruppe uumlber diePubMed und uumlber deutsche verfuumlgbare Publikationen durchgefuumlhrt

Verfahren zur Konsensusfindung

Eine erste Abstimmung uumlber die Vorgehensweise erfolgte per Email an alle Beteiligten mit der Frage nach einerTelefonkonferenz Diese wurde am 23022011 mit fast allen Beteiligten durchgefuumlhrt Waumlhrend der Telefonkonferenzwurden die Vorgehensweisen Abstimmungsmodus und die Art der Literaturrecherche bestimmt Es wurde festgelegtwelches Mitglied jeweils fuumlr die einzelnen Paragraphen federfuumlhrend verantwortlich ist und bis wann die einzelnenAbschnitte in einer ersten Fassung vorliegen mussten Man einigte sich darauf dass bis Mitte April eine ersteGesamtfassung vorliegen sollte die dann per E-Mail an alle verschickt wird und kommentiert werden kann DieLiteraturrecherche sollte in PubMed und deutschsprachigen Zeitschriften erfolgen insbesondere sollte der inzwischenvorliegende Cochrane Review zu RLS und Dopaminagonisten mit herangezogen werden Nach Erstellung einesersten Entwurfes erfolgte vor allem eine Abgleichung der einzelnen Paragraphen die uumlberwiegend von ClaudiaTrenkwalder und Karin Stiasny-Kolster erfolgte Mehrfache E-Mail-basierte Korrekturen saumlmtlicher Mitglieder derExpertengruppe fuumlhrten zu einer finalen Fassung die auch dem Vorstand der DGPPN und der DGN-LL Kommissionzugefuumlhrt wurde Nach den Kommentaren der DGN-LL Kommission erfolgte die Erstellung einer finalen Version diean alle Experten wieder verteilt wurde

Literatur

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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(RLS-DI) Sleep Med 2009 10 515ndash523Berger K Kurth T RLS epidemiology ndash frequencies risk factors and methods in population studies Mov Disord2007 22 (Suppl 18) S420ndashS423Boghan RK Fry JM Schmidt MH et al Ropinirole in the treatment of patients with restless legs syndrome a US-based randomized double-blind placebo-controlled clinical trial Mayo Clin Proc 2006 81 17ndash27Earley CJ Connor JR Beard JL et al Abnormalities in CSF concentrations of ferritin and transferrin in restlesslegs syndrome Neurology 2000 54 1698ndash1700Ferini-Strambi L Aarskog D Partinen M et al Effect of pramipexole on RLS symptoms and sleep a randomizeddouble-blind placebo-controlled trial Sleep Med 2008 9 874ndash881Garciacutea-Borreguero D Allen RP Kohnen R et al Diagnostic standards for dopaminergic augmentation of restlesslegs syndrome report from a world association of sleep medicine ndash international restless legs syndrome studygroup consensus conference at the Max Planck Institute Sleep Med 2007a 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syndrome (RLS) in aprimary care population the REST (RLS Epidemiology Symptoms and Treatment) primary care study Sleep Med2004 5 237ndash246Houmlgl B Garcia-Borreguero D Trenkwalder C et al Efficacy and augmentation during 6 months of double-blindpramipexole for restless legs syndrome Sleep Med 2011 12 351ndash360Houmlgl B Oertel WH Stiasny-Kolster K et al Treatment of moderate to severe restless legs syndrome 2-year safetyand efficacy of rotigotine transdermal patch BMC Neurol 2010 10 86Hornyak M Feige B Riemann D et al Periodic leg movements in sleep and periodic limb movement disorderprevalence clinical significance and treatment Sleep Med Rev 2006 10 169ndash177Hornyak M Kotterba A Trenkwalder C and members of the study group motor disorders of the German SleepSociety Indications for performing polysomnography in the diagnosis and treatment of restless legs syndromeSomnologie 2001 5 159ndash162Inoue Y Kuroda K Hirata K et al Long-term open-label study of pramipexole in patients with primary restless legssyndrome J Neurol Sci 2010 294 62ndash66Iranzo A Comella CL Santamaria J et al Restless legs syndrome in Parkinsons disease and otherneurodegenerative diseases of the central nervous system Mov Disord 2007 22 (Suppl 18) S424ndashS430Kushida CA Becker PM Ellenbogen AL et al Randomized double-blind placebo-controlled study ofXP13512GSK1838262 in patients with RLS Neurology 2009a 72 439ndash446Kushida CA Walters AS Becker P et al A randomized double-blind placebo-controlled crossover study ofXP13512GSK1838262 in the treatment of patients with primary restless legs syndrome Sleep 2009b 32 159ndash168Montplaisir J Boucher S Poirier G et al Clinical polysomnographic and genetic characteristics of restless legssyndrome a study of 133 patients diagnosed with new standard criteria Mov Disord 1997 12 61ndash65Oertel WH Benes H Bodenschatz R et al Efficacy of cabergoline in restless legs syndrome a placebo-controlledstudy with polysomnography (CATOR) Neurology 2006 67 1040ndash1046Oertel WH Stiasny-Kolster K Bergtholdt B et al Efficacy of pramipexole in restless legs syndrome A six-weekmulticenter randomized double-blind study (effect-RLS study) Mov Disord 2007 22 213ndash219Oertel WH Benes H Garcia-Borreguero D et al on behalf of the Rotigotine SP 709 Study Group Efficacy ofrotigotine transdermal system in severe restless legs syndrome A randomized double-blind placebo-controlledsix-week dose-finding trial in Europe Sleep Med 2008 9 228ndash239

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Oertel WH Benes H Garcia-Borreguero D et al Rotigotine transdermal patch in moderate to severe idiopathicrestless legs syndrome a randomized placebo-controlled polysomnographic study Sleep Med 2010 11 848ndash856Oertel W Trenkwalder C Benes H et al SP710 Study Group Long-term safety and efficacy of rotigotinetransdermal patch for moderate-to-severe idiopathic restless legs syndrome a 5-year open-label extension studyLancet Neurol 2011 10 710ndash720Partinen M Hirvonen K Jama L et al Efficacy and safety of pramipexole in idiopathic restless legs syndrome apolysomnographic dose-finding study ndash the PRELUDE study Sleep Med 2006 7 407ndash417Peralta CM Frauscher B Seppi K et al Restless legs syndrome in Parkinsons disease Mov Disord 2009 242076ndash2080Piechietti DL Allen RP Walters AS et al Restless legs syndrome prevalence and impact in children andadolescents ndash The Peds REST Study Pediatrics 2007 120 253ndash267Scholz H Trenkwalder C Kohnen R et al Dopamine agonists for restless legs syndrome Cochrane DatabaseSyst Rev 2011a 3 CD006009REM sleep behavior disorder In The International Classification of Sleep Disorders 2nd ed Westchester ILAmerican Academy of Sleep Medicine 2005 148ndash152Scholz H Trenkwalder C Kohnen R et al Levodopa for restless legs syndrome Cochrane Database Syst Rev2011b 2 CD005504Shinno H Oka Y Otsuki M et al Proposed dose equivalence between clonazepam and pramipexole in patientswith restless legs syndrome Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2010 34 522ndash526Stiasny-Kolster K Benes H Peglau I et al Effective cabergoline treatment in idiopathic restless legs syndrome(RLS) Neurology 2004a 63 2272ndash2279Stiasny-Kolster K Kohnen R Schollmayer E et al Patch application of the dopamine agonist rotigotine to patientswith moderate to advanced stages of restless legs syndrome a double-blind placebo-controlled pilot study MovDisord 2004b191432-1438Trenkwalder C Benes H Grote L et al Cabergoline compared to levodopa in the treatment of patients with severerestless legs syndrome Results from a multi-center randomized active controlled trial Mov Disord 2007 22696ndash703Trenkwalder C Benes H Poewe W et al Efficacy of rotigotine for treatment of moderate-to-severe restless legssyndrome a randomised double-blind placebo-controlled trial Lancet Neurol 2008a 7 595ndash604Trenkwalder C Garcia-Borreguero D Montagna P et al Ropinirole in the treatment of restless legs syndromeResults from the TREAT RLS 1 study a 12 week randomised placebo controlled study in 10 European countriesJ Neurol Neurosurg Psychiatry 2004a 75 92ndash97Trenkwalder C Hening WA Montagna P et al Treatment of restless legs syndrome an evidence-based reviewand implications for clinical practice Mov Disord 2008b 23 2267ndash2302Trenkwalder C Hundemer HP Lledo A et al Efficacy of pergolide in treatment of restless legs syndrome ndash ThePearls Study Neurology 2004b 62 1391ndash1397Trenkwalder C Stiasny K Pollmaumlcher T et al L-dopa therapy of uremic and idiopathic restless legs syndrome Adouble-blind crossover trial Sleep 1995 18 681ndash688Walters AS Ondo WG Dreykluft T et al Ropinirole is effective in the treatment of restless legs syndrome TREATRLS 2 a 12-week double-blind randomized parallel-group placebo-controlled study Mov Disord 2004 191414ndash1423Walters AS Ondo WG Kushida CA Becker PM et al XP045 Study Group Gabapentin enacarbil in restless legssyndrome a phase 2b 2-week randomized double-blind placebo-controlled trial Clin Neuropharmacol 200932 311ndash320Walters AS Rye DB Review of the relationship of restless legs syndrome and periodic limb movements in sleepto hypertension heart disease and stroke Sleep 2009 32 589ndash597Walters AS Wagner ML Hening WA et al Successful treatment of the idiopathic restless legs syndrome in arandomized double-blind trial of oxycodone versus placebo Sleep 1993 16 327ndash332Wetter TC Stiasny K Winkelmann J et al A randomized controlled study of pergolide in patients with restless legssyndrome Neurology 1999 52 944ndash950Winkelmann J Schormair B Lichtner P et al Genome-wide association study of restless legs syndrome identifiescommon variants in three genomic regions Nat Genet 2007 8 1000ndash006Winkelman JW Sethi D Kushida CA et al Efficacy and safety of pramipexole in restless legs syndromeNeurology 2006 67 1034ndash1039

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copy Deutsche Gesellschaft fuumlr Neurologie

Aus Hans-Christoph Diener Christian Weimar (Hrsg)Leitl inien fuumlr Diagnostik und Therapie in der NeurologieHerausgegeben von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft fuumlrNeurologieThieme Verlag Stuttgart September 2012

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Page 8: Restless-Legs-Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement … · 2016-04-28 · 1. einen Bewegungsdrang der Beine, meist assoziiert mit sensiblen Störungen unterschiedlicher Qualität

Die Schwere der Auspraumlgung des RLS (eine korrekte Diagnose vorausgesetzt) kann anhand einer von derInternationalen Restless Legs Syndrome Study Group validierten Schweregradskala (IRLS) quantifiziert werden ( Abb 63) Es sind weitere Schweregradskalen (RLS-6) und auch Messverfahren zur Messung der Lebensqualitaumlt vonRLS-Patienten (QoL-RLS) entwickelt worden

Abb 63 International RLS Severity Scale (IRLS) Der Beurteilungsbogen zum Schweregrad des RLS kann inverschiedenen Sprachen bezogen werden bei MAPI-Research Trust canfraymapifr

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Zusatzuntersuchungen

Elektr omyografie und Elektr oneurografie

Die Elektromyografie und die Elektroneurografie sollten bei entsprechenden klinischen Hinweisen zurdifferenzialdiagnostischen Abgrenzung von Polyneuropathien durchgefuumlhrt werden Eine Polyneuropathie ist gehaumluftassoziiert mit einem RLS kann aber andererseits auch RLS-aumlhnliche Symptome imitieren (RLS-Mimics) amhaumlufigsten wohl beim Diabetes mellitus Angaben zur Haumlufigkeit in epidemiologischen Studien sind hierzu nichtverfuumlgbar

Laboruntersuchungen

Zum Ausschluss sekundaumlrer RLS-Formen sollten folgende Werte bestimmt werden

Ferritin zur Bestimmung der Eisenspeicher (Eisensubstitution auch bei niedrig normalen Ferritinwertenempfehlenswert Nach klinischer Erfahrung ist ein Wert von mindestens 50 microgl anzustreben)Uraumlmie Nierenretentionswerte (erhoumlht)

Relevante Laboruntersuchungen bei Erkrankungen die haumlufig mit RLS assoziiert sind

Hyperthyreose und Hypothyreose TSH ggf Schilddruumlsenhormone Assoziation Schlafstoumlrungen und TSH(moumlgliche Verschlechterung der Schlafstoumlrung bei Hyperthyreose)Bei klinischem Verdacht auf eine Polyneuropathie sollten entsprechende labordiagnostische Untersuchungendurchgefuumlhrt werden

Polysomnografie

Die Durchfuumlhrung einer Polysomnografie (PSG) kann bei einigen Patienten erforderlich sein (siehe Konsensus derArbeitsgruppe bdquo Motorik und Schlaf der Deutschen Gesellschaft fuumlr Schlafforschung und Schlafmedizin Hornyak et al

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2001) Dies sind

1 Patienten mit einem bdquoatypischen RLS (z B kein Ansprechen auf dopaminerge Therapie) oder anhaltenderSchlafstoumlrung unter Therapie

2 Patienten mit Tagesmuumldigkeit als Leitsymptom und gering ausgepraumlgter RLS-Symptomatik3 junge Patienten mit einem schweren RLS vor Beginn einer Dauertherapie mit dopaminergen Substanzen oder

Opiaten4 Patienten mit RLS und zusaumltzlichem Verdacht auf schlafbezogene Atmungsstoumlrungen5 Patienten bei denen eine gutachterliche Stellungnahme erfolgen soll (Happe et al 2006)

Die polysomnografische Untersuchung kann die Auspraumlgung der Schlafstoumlrung feststellen und weitereschlafbezogene Erkrankungen ausschlieszligen die Tagesschlaumlfrigkeit verursachen koumlnnen vor allem einSchlafapnoesyndrom oder zahlreiche PLM mit assoziierten Arousal-Reaktionen Eine RLS-spezifische PSG-Befundkonstellation zeigt ein fragmentiertes Schlafprofil mit haumlufigen Stadienwechseln haumlufigen Wachphasenvermehrtem Anteil an Stadium 1 und verlaumlngerter Schlaflatenz

Der Nachweis von PLMS traumlgt zur Unterstuumltzung der Diagnose bei insbesondere wenn ein Bezug zu Arousalsersichtlich wird PLM-assoziierte Arousals und Weckreaktionen fuumlhren haumlufig zur Schlaffragmentierung und koumlnnen fuumlrden nicht erholsamen Schlaf der schwer betroffenen RLS-Patienten verantwortlich sein (Montplaisier et al 1997)PLMS sind aber nicht obligat da ca 20 der RLS-Patienten PLMS-Werte im Normbereich aufweisen PLMS sind nichtspezifisch weil sie auch ohne RLS auftreten koumlnnen

Aktigrafie und Immobilisationstests

Als Alternativen zu dem technisch aufwendigen Verfahren der Polysomnografie kann eine Fuszlig-Aktigrafie durchgefuumlhrtwerden Nachteil dieses Verfahrens ist dass es den Bezug der Beinbewegungen zu den Schlafstadien sowie zuArousals nicht erfasst Eine andere Alternative zur Polysomnografie sind die Immobilisationstests (Erfassung derAuspraumlgung der sensiblen Symptome und PLM-Messung im Wachzustand)

L-Dopa-Test

Das Ansprechen auf L-Dopa wird in der klinischen Praxis gelegentlich zum diagnostischen Nachweis eines RLSverwendet insbesondere wenn eine dopaminerge Therapie bisher nicht erfolgte bzw der initiale Therapieeffekt nichteindeutig eruierbar ist

Eine einmalige Gabe von 100 mg L-Dopa wird nach Einsetzen der Beschwerden verabreicht danach das Ansprechenanhand von Schweregradskalen bestimmt Durch den Test kann bei bisher unbehandelten Patienten in 90  dievermutete Diagnose eines RLS pharmakologisch unterstuumltzt werden (Sensitivitaumlt 88  Spezifitaumlt 100  bei einerVerbesserung um gt 50  auf der Schweregradskala) Eine fehlende Besserung (d h lt 50  Besserung mit L-Dopa)schlieszligt ein RLS jedoch nicht sicher aus

Differenzialdiagnosen

Die haumlufigste und wichtigste Differenzialdiagnose des RLS ist die Polyneuropathie (PNP) Erschwerend kann bei derAbgrenzung sein dass einige Patienten sowohl eine PNP als auch eine eindeutige RLS-Symptomatik aufweisen

Restless-Legs-Syndrome bei Komorbiditaumlten

Fuumlr die taumlgliche Praxis sind folgende Krankheitsbilder und eine Reihe von Medikamenten hervorzuheben die mit einererhoumlhten Inzidenz eines RLS einhergehen ( Tab 63)

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Eisenmangel Der Zusammenhang zwischen Eisenmangel und dem Auftreten eines RLS ist ausreichend belegt AlsIndikator fuumlr den peripheren Eisenspeicher der proportional dem zerebralen Eisenspeicher ist wird der Ferritinspiegelim Blut verwendet Ferritin ist allerdings ein akute Phase-Protein d h es steigt auch bei Entzuumlndungen an und kannfalsch hohe Werte signalisieren Daher wird haumlufig die Transferrinsaumlttigung als alternativer Parameter vorgeschlagenEine positive Korrelation zwischen dem Liquor-Ferritinspiegel und dem Serum-Ferritinspiegel bei RLS-Patienten undKontrollen konnte gezeigt werden wobei RLS-Patienten insgesamt niedrigere Ferritinspiegel im Liquor aufweisen(Earley et al 2000)

Uraumlmie Fortgeschrittene Nierenerkrankungen insbesondere das Endstadium einer renalen Erkrankung mitDialysepflicht Zunahme des RLS bei steigendem Kreatininwert

Periphere Neuropathien Neuropathien koumlnnen ndash bei einer insgesamt begrenzten Datenlage ndash ebenfalls mit einemRLS-Syndrom verbunden sein Moumlglicherweise besteht auch eine erhoumlhte Komorbiditaumlt von RLS und Neuropathie beiaumlhnlicher klinischer Symptomatik Eine RLS-Symptomatik wurde berichtet bei axonaler Neuropathie bei derkryoglobulinaumlmischen Neuropathie der familiaumlren Amyloid-Neuropathie der Small-Fiber-Neuropathie und derCharcot-Marie-Tooth-Krankheit Typ 2 Einschraumlnkend ist anzufuumlhren dass die Praumlvalenz des RLS bei periphererPolyneuropathie mit Angaben zwischen 52  und 40  stark variiert Eine neuere Studie zeigt dass nur bei dengenetisch bedingten Neuropathie-Formen ein erhoumlhter Prozentsatz von RLS auftritt Erworbene Neuropathienunterscheiden sich hinsichtlich der RLS-Haumlufigkeit nicht von Kontrollen Bei RLS-Patienten mit Small-Fiber-Neuropathie fand sich im Unterschied zu Patienten mit idiopathischem RLS neben einer mechanischen Hyperalgesieauch eine verminderte Empfindung fuumlr Temperatur bei den entsprechenden Testverfahren

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Neurodegenerative Erkrankungen Parkinson-Krankheit In der Pathophysiologie des RLS wird eine Dysfunktion desdopaminergen Systems angenommen Es wird daher diskutiert inwieweit das RLS und die Parkinson-Krankheitaumltiopathologisch zusammenhaumlngen oder eine Komorbiditaumlt beider Entitaumlten vorliegt RLS ist mit einer Praumlvalenz vonbis zu 10  eine haumlufige Krankheit im Vergleich dazu ist die Parkinson-Krankheit mit einer Praumlvalenz von 01  seltenDie Praumlvalenz des RLS bei Parkinson-Patienten liegt in Studien mit ausreichender methodologischer Qualitaumlt bei etwa5ndash10  und damit im Bereich der Praumlvalenz der allgemeinen Bevoumllkerung (Iranzo et al 2007)

Derzeit liegen keine sicheren Daten vor dass ein Patient mit RLS ein erhoumlhtes Risiko fuumlr die Entwicklung einerParkinson-Krankheit besitzt Moumlglicherweise beguumlnstigt die pulsatile Gabe von L-Dopa bei Parkinson-Patienten miteiner Disposition fuumlr ein RLS das Auftreten einer RLS-Symptomatik Nachvollziehbar ist dass die Symptome des RLSinsbesondere beim Abklingen des Dopaminspiegels (bdquowearing offldquo) auftreten (Peralta et al 2009)

Psychische Erkrankungen Abschlieszligend ist zu betonen dass bei RLS Patienten vermehrt auch Angststoumlrungenundoder Depressionen diagnostiziert werden Ob es sich hierbei um eine Assoziation oder einen kausalenZusammenhang handelt ist derzeit nicht klar

Medikamentoumls induziertes RLS Siehe  Tab 64

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RLS versus Neuroleptika-induzierte Akathisie

Akathisie bedeutet woumlrtlich bdquoUnmoumlglichkeit sitzen zu bleibenldquo Patienten mit Neuroleptika-induzierter Akathisie leidenmeist nicht an Schlafstoumlrungen Klinisch ist die Akathisie durch eine Kombination aus Bewegungsunruhe ndashinsbesondere der Beine ndash in Verbindung mit innerer Unruhe definiert Letztere differenziert die Neuroleptika-induzierteAkathisie neben anderen Kriterien vom Restless-Legs-Syndrom Betroffene Patienten haben Schwierigkeiten eineruhige Position im Sitzen und im Stehen beizubehalten und muumlssen entweder aufstehen herumgehen staumlndig dasStandbein wechseln oder im Sitzen staumlndig die Beine bewegen (uumlberkreuzen vor-zuruumlckziehen oder auf- undabtreten) oder den Oberkoumlrper im Sitzen nach vorne und hinten schaukeln (bdquobody rockingldquo) Auch repetitiveBewegungen der Haumlnde oder Hecheln koumlnnen vorkommen Im Gegensatz zum RLS bestehen dabei keineMissempfindungen Eine zirkadiane Rhythmik fehlt

TherapieAllgemeine Empfehlungen

Bei der medikamentoumlsen Therapie handelt es sich um eine rein symptomatische Therapie Die Indikation zurTherapie stellt sich aus dem subjektiven Leidensdruck insbesondere dem Ausmaszlig des Bewegungsdrangs und derSchlafstoumlrungen Anamnestisch ist zuvor zu klaumlren ob Substanzen eingenommen werden die ein RLS verstaumlrkenoder ausloumlsen koumlnnen ( Tab 64) diese sind nach Moumlglichkeit abzusetzen Einschraumlnkend muss angemerktwerden dass die meisten in der Tabelle genannten Substanzen auf Einzelfallberichten beruhen und viele davon auchvor 1995 d h vor der Publikation erster einheitlicher Diagnosekriterien fuumlr RLS berichtet wurden Vor allem beiPatienten unter Antidepressiva wird ein Absetzen nur dann empfohlen wenn die Behandlung nicht mehr noumltig oder einzeitlicher Zusammenhang der antidepressiven Therapie mit dem Auftreten oder einer Verschlechterung des RLSgesichert ist

Bei symptomatischem RLS kann die Behandlung einer zugrunde liegenden oder assoziierten Erkrankung zu einerBeschwerdereduktion fuumlhren (z B Eisensubstitution bei Eisenmangel oder bei niedrig normalen FerritinwertenNierentransplantation bei uraumlmischem RLS)

Fuumlr jede Behandlung gilt generell Die Einstellung der Dosis ist fuumlr jeden Patienten individuell zu optimieren InDeutschland sind L-Dopa in Kombination mit Benserazid (Restex und Restex retard) in der Standard- und Retardformsowie die nicht ergolinen Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) und Ropinirol (Adartrel) sowie Rotigotin (Neupro) alsPflaster fuumlr die Indikation RLS zugelassen Daruumlber hinaus liegen placebokontrollierte klinische Studien mit demErgot-Dopaminagonisten Cabergolin vor ( Tab 65) der teilweise noch off-label verabreicht wird wenn Patientenlangjaumlhrig eine gute Wirkung berichten und das Medikament in Abstimmung mit ihrem Arzt nicht absetzen moumlchtenBei unzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika oder Komplikationen koumlnnen Opioide oder Antikonvulsiva ggf inKombinationstherapie versucht werden Fuumlr Opioide liegen kontrollierte Erfahrungen bisher nur mit Oxycodon undTramadol vor Obwohl Opioide in der Praxis bei RLS haumlufig verwendet werden und insbesondere zur Therapie derAugmentation eine Behandlungsalternative zu Dopaminergika darstellen sind nur wenige Daten verfuumlgbar Unter denAntikonvulsiva sind Pregabalin und Gabapentin-Enacarbil (XP13512 ein Prodrug von Gabapentin in retardierter Form)in kontrollierten Studien bisher am besten untersucht ( Tab 65) Gabapentin Enacarbil wurde im April 2011 von derFDA unter dem Handelsnamen Horizant in den USA zugelassen In Deutschland steht diese Substanz nicht zurVerfuumlgung

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Aus theoretischen Uumlberlegungen und eigenen Erfahrungen koumlnnten Opioide oder Antikonvulsiva bei schmerzhaftemRLS oder bei RLS-Patienten mit begleitender Polyneuropathie besonders geeignet sein Kurz- bis mittellangwirksame Benzodiazepinrezeptoragonisten koumlnnen in Einzelfaumlllen bei Insomnie in Kombinationstherapie kurzzeitigindiziert sein In einer Umstellungsstudie konnte gezeigt werden dass Pramipexol jedoch wirksamer ist alsBenzodiazepine (Shinno et al 2010) Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenen Wirkstoffklassen sindbislang wissenschaftlich nicht untersucht

Spezielle Empfehlungen fuumlr die Behandlung unterschiedlicher Schweregrade

RLS mit intermitti erenden Beschwerden oder leichtes RLS (IRLS lt 15)

Fuumlr diese Gruppe von RLS-Patienten liegen keine extra ausgewiesenen Therapiestudien vor Die bedarfsgerechteTherapie mit L-DopaBenserazid ist jedoch ndash ausschlieszliglich bei entsprechendem Leidensdruck des Patienten ndashmoumlglich Im Gegensatz zu den zugelassenen Dopaminagonisten die nur fuumlr das mittelgradig bis schwer ausgepraumlgte

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RLS (gemessen anhand der IRLS-Skala) zugelassen sind existieren fuumlr L-DopaBenserazid keineZulassungseinschraumlnkungen Die fruumlhen L-Dopa-Studien haben die Patientenpopulation nicht nach Schweregradsondern nach Art der Symptomatik eingeschlossen

Cave

Die Tagesdosis von L-Dopa sollte 200ndash300 mg nicht uumlberschreiten da sonst ein houmlheres Risiko fuumlr Augmentationbesteht (Garcia-Borreguero et al 2007a)

Mitte lgradig bis schwer ausgepraumlgtes RLS (IRLS ge 15)

Fuumlr die Therapie des RLS mit IRLS ge 15 sind die Non-Ergot-Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) Ropinirol (Adartrel)und Rotigotin-Pflaster (Neupro) zugelassen

Die empfohlenen Dosen bei RLS sind deutlich niedriger als bei der Parkinson-Therapie Schon mit geringenDosierungen kann bereits eine Wirksamkeit erzielt werden Deshalb empfiehlt sich immer die Wirksamkeit derniedrigst moumlglichen Dosis abzuwarten und nach dem in der Fachinformation enthaltenen Aufdosierungsschemavorzugehen (z B Therapiebeginn mit 025 mg Ropinirol 0088 mg Pramipexol oder 1 mg24 h Rotigotin) Die klinischeErfahrung zeigt dass bei Patienten mit abendlichen Symptomen auch eine Aufteilung der Dosis mit Einnahme deroralen Medikation um 1800 Uhr und kurz vor dem Zubettgehen sinnvoll und wirksam ist Bei ausgepraumlgtem RLS mitSymptomen tagsuumlber kann aufgrund der kontinuierlichen Wirkstoffabgabe die Pflasterapplikation von Vorteil sein

Therapie mit L-DopaDDCI

In einer aktuell erschienenen Cochrane-Metaanalyse wurden 6 placebokontrollierte und 3 aktiv kontrollierterandomisierte Studien analysiert (Scholz et al 2011b) L-Dopa zeigte in diesen Studien eine Wirksamkeit von ndash134Punkten auf der 11-Punkte-Lickert-Skala (2 Studien) eine Reduktion des PLMS-Index von 263h und eine deutlicheBesserung der Schlafqualitaumlt (standardized mean difference 092) Im Vergleich zu den Dopaminagonisten Cabergolinund Pramipexol war L-Dopa in jeweils einer Vergleichsstudie weniger effektiv (Scholz et al 2011b) Waumlhrend L-Dopanicht aufdosiert werden muss und wenig Nebenwirkungen zeigt besteht eine kuumlrzere Wirkdauer als beiDopaminagonisten sowie ein houmlheres Risiko eine Augmentation zu entwickeln (siehe Augmentation  siehe dort)

Therapie mit Dopaminagonisten

Dosierung

Die empfohlene Initialdosis von Pramipexol (Sifrol) betraumlgt eine halbe Tablette Sifrol 018 mg einmal taumlglich (abends)Bei nicht ausreichender Wirkung kann die Dosis auf eine ganze Tablette Sifrol 018 mg und in Abstaumlnden von 4 Tagenweiter bis auf eine maximale Tagesdosis von 054 mg erhoumlht werden

Die empfohlene Initialdosis von Ropinirol (Adartrel) betraumlgt 025 mg abends Die Dosis wird laut Empfehlung aus denStudien am Tag 3 auf 05 mg ab der 2 Woche auf 1 mg ab der 3 Woche auf 15 mg und ab der 4 Woche auf 2 mggesteigert Um eine optimale Wirkung zu erzielen kann eine weitere Dosiserhoumlhung (z B ab Woche 5 25 mg abWoche 6 3 mg ab Woche 7 4 mg) notwendig werden Dosierungen uumlber 4 mg wurden in den Zulassungsstudien fuumlrRLS nicht untersucht

Die jeweiligen Retardpraumlparate von Pramipexol und Ropinirol sind fuumlr die RLS-Behandlung nicht untersucht und nichtzugelassen und werden von der Leitliniengruppe nicht zur RLS-Therapie empfohlen

Die empfohlene Initialdosis von Rotigotin-Pflaster (Neupro) betraumlgt 1 mg24 h Die Dosis kann woumlchentlich um 1 mg24 h bis auf eine maximale Tagesdosis von 3 mg24 h erhoumlht werden Der Pflasterwechsel erfolgt taumlglich Einehoumlhere Dosis wird nicht empfohlen

Kontrollierte Studien

 Tab 65 gibt eine Uumlbersicht uumlber placebokontrollierte randomisierte Studien mit einer ausreichend groszligen Fallzahlbei denen entweder objektive polysomnografische Parameter erfasst wurden oder die IRLS Anwendung fand Es sindalle kontrollierten Studien aufgefuumlhrt die bis einschlieszliglich 01052011 in PubMed gelistet waren

Die Mehrzahl der Daten fuumlr Ropinirol Pramipexol und Rotigotin stammen aus den Zulassungsstudien der IndustrieNeben den in  Tab 65 aufgezeigten Studien konnten auch in Studien mit einem sog kontrollierten Abbruch derBehandlung (bdquowithdrawal designldquo) die effiziente Behandlung der RLS-Symptome mit Pramipexol und Ropinirolnachgewiesen werden

Die 2011 erschienene nach Richtlinien der Cochrane Collaboration durchgefuumlhrte Metaanalyse der bis 2009 onlineoder in wissenschaftlichen Journalen publizierten randomisierten kontrollierten Studien zeigt die ausreichendeinsgesamt jedoch moderate Wirksamkeit von Dopaminagonisten in der Behandlung des RLS mit einer Reduktion der

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IRLS von ndash57 Punkten (95 KI ndash67 bis ndash47) verglichen mit Placebo einer Reduktion des PLMS-Index um ndash224h(95 KI ndash278 bis ndash169) verglichen mit Placebo sowie einer leichten bis moderaten Besserung der selbst berichtetenSchlafqualitaumlt und der RLS-bezogenen Lebensqualitaumlt versus Placebo (Scholz et al 2011a) Anzumerken ist jedochdass eine groszlige Variabilitaumlt in der Effizienzstaumlrke der einzelnen Studien besteht

Eine anhaltende Wirksamkeit der Therapie wurde in offenen Langzeitstudien fuumlr Ropinirol uumlber 52 Wochen fuumlrPramipexol uumlber 52 Wochen und fuumlr Rotigotin uumlber 2 Jahre (Houmlgl et al 2010) und bis zu 5 Jahre (Oertel et al 2011)beschrieben

Fuumlr den Ergot-Dopaminagonisten Cabergolin liegen ebenfalls kontrollierte Studien mit nachgewiesener Wirksamkeitbei RLS vor Wegen der moumlglichen fibrotischen Nebenwirkungen an Herzklappen besteht derzeit keine Indikation zurTherapie bei RLS weiterhin liegt auch keine Zulassung fuumlr diese Indikation vor Einige Patienten die bereits vor derZulassung der Non-Ergot-Agonisten erfolgreich mit Cabergolin behandelt wurden nehmen das Praumlparat unterregelmaumlszligiger echokardiografischer Kontrolle der Herzklappen weiter ein

Zusammenfassend muss bei der Therapie mit Dopaminagonisten bei RLS betont werden dass eine individuelleTitration und Dosisanpassung und ggf auch zeitliches Splitting der Dosis notwendig sein koumlnnen um eine optimaleBeschwerdelinderung zu erreichen Ein derartig individuell differenziertes Therapieregime bildet sich in denderzeitigen Therapiestudien nicht ab

Eine Kombinationstherapie wird in der Praxis haumlufig durchgefuumlhrt wenn eine Monotherapie mit einer Substanz keineausreichende Wirkung oder Nebenwirkungen zeigt Studien hierzu liegen nicht vor Die haumlufigsten Kombinationenbestehen aus Dopaminagonisten und opiathaltigen Substanzen alternativ werden auch Dopaminagonisten undGabapentin oder Dopaminagonisten und Pregabalin verabreicht Eine konkrete Empfehlung fuumlr eineKombinationsmoumlglichkeit oder Dosis kann hier nicht gegeben werden

Nebenwirkungen

Beim klinischen Einsatz ist neben der Wirkung auf die RLS-Beschwerden auch das Nebenwirkungsprofil zuberuumlcksichtigen und es gilt natuumlrlich auch zu pruumlfen auf welche Datenbasis sich die erhobenen Ergebnisse stuumltzen

Die Nebenwirkungen saumlmtlicher Dopaminagonisten ndash insbesondere in den ersten 4 Wochen der Behandlung ndashumfassen uumlberwiegend Uumlbelkeit Benommenheit und orthostatische Dysregulation Bei manchen Patientenpersistieren diese Nebenwirkungen sodass entweder eine zusaumltzliche Gabe von Domperidon erfolgen sollte oder derDopaminagonist abgesetzt werden muss Eine haumlufige Nebenwirkung der Pflastertherapie sind Hautreaktionen ander Applikationsstelle

Stoumlrungen der Impulskontrolle wie z B Kauf- Spiel- oder Esssucht Libidosteigerung oder Verhaltensveraumlnderungenin diesen Bereichen stellen eine seltene aber ernst zu nehmende Nebenwirkung aller Dopaminagonisten darGegebenenfalls ist der Dopaminagonist abzusetzen

Spezifische Nebenwirkung bei der RLS-Therapie Augmentation

Die Augmentation gilt als wichtigste Komplikation insbesondere dopaminerger Therapien Sie wurde fuumlr L-Dopa aberauch fuumlr Dopaminagonisten beschrieben Neuere Diagnosekriterien wurden 2007 publiziert (Garcia-Borreguero et al2007a) Augmentation bezeichnet einen fruumlheren Beginn der Symptomatik im 24-Stunden-Verlauf ein schnelleresEinsetzen der Beschwerden wenn sich die Patienten in Ruhe befinden undoder ein Ausdehnen der Beschwerden aufandere Koumlrperbereiche unter stabiler Therapie Eine Wiederzunahme der Intensitaumlt der Beschwerden gilt als weiteresSymptom der Augmentation kann aber auch ein Nachlassen der Wirksamkeit der aktuellen Dosierung desverabreichten Medikaments sein (Toleranz) Die fruumlhen Berichte erlauben keinen Vergleich der Haumlufigkeit vonAugmentation unter verschiedenen Substanzen da ihnen sehr unterschiedliche Formen der Erfassung undunterschiedliche Definitionen von Augmentation zugrunde lagen Auch die sehr niedrigen Zahlen die in Studienberichtet wurden die Augmentation nur dann erfassten wenn sie als Nebenwirkung vom Untersucher selbst benanntwurde erlauben keinen Ruumlckschluss auf die wahre Haumlufigkeit Erst seit wenigen Jahren werden Studien durchgefuumlhrtdie die Augmentation nach gaumlngigen Definitionskriterien mit geeigneten Instrumenten und moumlglichst auch prospektiverfassen In einer prospektiven Studie der Europaumlischen RLS-Studiengruppe betrug die Augmentationsrate beiTherapie des RLS mit L-Dopa 60  uumlber 6 Monate wobei die mittlere Dosis mit 311 mgd und die maximale Dosis mit500 mgd sehr hoch waren (Garcia-Borreguero et al 2007b Houmlgl et al 2010)

Neben der L-Dopa-Dosis ist ein niedriger Ferritinwert als hinreichend gesicherter Risikofaktor fuumlr die Entwicklung derAugmentation anzusehen Um die Entwicklung einer Augmentation moumlglichst zu verhindern ist es erforderlich dieDosis des verwendeten Dopaminagonisten so niedrig wie moumlglich zu halten und darauf zu achten dass dieEisenspeicher nicht depletiert sind (Ferritin gt 50 microgl wurde fuumlr die RLS-Therapie empfohlen es gibt aber keineErkenntnis ob zur Verhinderung der Augmentation houmlhere Grenzwerte besser waumlren) Bei relevanter Augmentation isteine Umstellung der Therapie die Methode der Wahl Bei Augmentation unter L-Dopa sollte man aufDopaminagonisten evtl auch in niedrigeren Dosierungen mit Dose Splitting umstellen Unter Pramipexol betrug dieAugmentationsrate in einer placebokontrollierten Studie waumlhrend einer 6-monatigen Behandlung 32  (Houmlgl et al

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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2011) unter einer bis zu 5-jaumlhrigen Behandlung mit Rotigotin 3 mg betrug die Augmentation 5  (Oertel et al 2011)(unter den jeweils zugelassenen Dosierungen)

Bei Augmentation unter Dopaminagonisten sollte man auf Opiate Gabapentin oder Pregabalin umstellen DieTherapie mit Opiaten Gabapentin sowie Pregabalin ist in Deutschland nicht zugelassen wenn sie auch oft eine gutetherapeutische Option darstellt und haumlufig angewandt wird Studien hierzu sind noch nicht verfuumlgbar

Therapie mit nicht dopaminergen Substanzen

Nicht dopaminerge Substanzen sind in Deutschland fuumlr die RLS-Therapie bisher nicht zugelassen Beiunzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika koumlnnen Opioide angewandt werden Kontrollierte Erfahrungen ineiner einzigen Studie mit wenigen Patienten liegen bisher nur mit Oxycodon vor (Walters et al 1993)

Alternativ koumlnnen Gabapentin (bis 1800 mg) oder Pregabalin (bis 450 mg) (Allen et al 2010 Garcia-Borreguero et al2010) verabreicht werden

Kurz wirksame Benzodiazepine oder strukturverwandte Substanzen koumlnnen in Einzelfaumlllen in einerKombinationstherapie indiziert sein wenn unter dopaminerger Therapie vermehrte naumlchtliche Wachphasen oderEinschlafstoumlrungen auftreten Diese oder andere Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenenWirkstoffklassen sind bislang wissenschaftlich nicht untersucht

Die Wirksamkeit einer i v Gabe von 1000 mg Eisensucrose (aufgeteilt in 5 Einzeldosen agrave 200 mg in Woche 1ndash3)wurde erstmalig in einer placebokontrollierten Studie bei RLS-Patienten mit einem Ferritinwert lt 45 μgl untersucht 11Wochen nach Behandlungsbeginn konnte jedoch trotz Erhoumlhung des Ferritinwertes im Mittel von 201 auf 1184 μglkein statistisch signifikanter Effekt gezeigt werden Eine IRLS-Verbesserung um ge 50  hatten jedoch 65  der mitEisen behandelten Patienten gegenuumlber 35  in der Placebogruppe (Grote et al 2009)

Eine weitere Studie bestaumltigt die Wirksamkeit von oraler Eisensubstitution bei RLS mit Ferritinwerten von lt 45 μglEine Eisensubstitutionsbehandlung bei RLS-Patienten mit houmlheren Ferritinwerten ist nicht systematisch untersuchtund scheint zu keiner relevanten Wirkung zu fuumlhren

Anmerkungen fuumlr Oumlsterreich

In Oumlsterreich sind L-Dopa Pramipexol und Rotigotin spezifisch fuumlr die Behandlung des RLS zugelassen L-Dopa(Restex Tabletten und Retardkapseln) wurde als erstes Medikament zugelassen zur Therapie des idiopathischen unddes symptomatischen RLS bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wobei die Tagesdosis von L-Dopa 200ndash300 mgplus 50ndash75 mg Benserazidanteil nicht uumlberschreiten sollte Pramipexol (Sifrol Tabletten) sowie Rotigotin (Neuprotransdermales Pflaster) wurden aufgrund der zugrunde liegenden Studien zur Behandlung des mittelschweren bisschweren RLS zugelassen wobei die zugelassene Tageshoumlchstdosis bei Pramipexol 054 mg betraumlgt BeimRotigotin Pflaster beinhaltet die Zulassung Dosierungen von 1ndash3 mg pro 24 Stunden wobei die 1-mg-Dosierung nurbeim RLS und nicht bei der Parkinson-Krankheit zugelassen ist Ropinirol (Requip) ist frei verschreibbar understattungsfaumlhig der Einsatz beim RLS ist jedoch off-label Adartrel steht in Oumlsterreich nicht zur VerfuumlgungRetardformen von Pramipexol und Ropinirol sowie andere ergoline Dopaminagonisten sind erhaumlltlich jedoch nichtzugelassen fuumlr die Therapie des RLS

Anmerkungen fuumlr die Schweiz

In der Schweiz sind fuumlr die Behandlung des RLS Madopar Madopar DR (ein Kombinationspraumlparat aus Standard- undSlow-Release-Madopar) Madopar LIQ Sifrol und Adartrel offiziell kassenzulaumlssig Das Neupro Pflaster istkassenzulaumlssig bei mittelschweren und schweren Formen wobei der Therapieeffekt mindestens alle 6 Monateuumlberpruumlft werden muss Die Retardformen Sifrol-ER bzw Requip-Modutab oder weitere DopaminagonistenAntiepileptika oder Opiate sind fuumlr die Therapie des RLS nicht zugelassen

Therapieempfehlung Bei den L-Dopa-Praumlparaten sollte bei leichten (nur abendlichen Beschwerden) oderintermittierenden RLS-Formen die DR-Form wegen ihrer laumlngeren Halbwertsdauer bevorzugt werden wobei die Dosis250 mg pro Tag nicht uumlberschreiten sollte Die Dopaminagonisten sollen wegen den relativ haumlufigen Nebenwirkungensehr langsam aufdosiert werden mit dem Ziel die kleinste wirksame Dosis zu finden Als Antiemetikum gegenUumlbelkeit und Erbrechen soll ausschlieszliglich Domperidon (Motilium) eingesetzt werden die empfohlene Dosierungbetraumlgt 3 times 10 mg

Vor Beginn einer rein medikamentoumlsen Therapie sollte der Patient nicht nur uumlber allfaumlllige Nebenwirkungen aufgeklaumlrtwerden sondern auch daruumlber dass der Einsatz des Medikaments nach heutigem Wissensstand denKrankheitsprozess nicht aufhaumllt Viele Patienten profitieren auch vom Kontakt mit den lokalen Patientenvereinigungen

Versorgungskoordination

Die Versorgungskoordination wurde beim Restless-Legs-Syndrom bisher nicht untersucht

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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Selbsthilfegruppen

Deutsche RLS-Vereinigung e V wwwrestless-legsorgSchweizer RLS-Vereinigung wwwrestless-legschOumlsterreichische RLS-Vereinigung wwwrestless-legsat

Redaktionskomitee

PD Dr Heike Beneš (DGSM BDVN IRLSG DGNP) Niedergelassene Neurologin und Schlafmedizinerin Institut fuumlrSchlafmedizin bdquoSomnibeneldquo SchwerinDr Heiner Buschmann Vertreter der Allgemeinmediziner Uumlbach-PalenbergProf Dr Magdolna Hornyak (DGPPN DGSM DGSS) Interdisziplinaumlres Schmerzzentrum UniversitaumltsklinikumFreiburgProf Dr Dr h c Wolfgang H Oertel (Praumlsident der DGN) Vertreter der Neurologischen Universitaumltskliniken Vertreterzur Abstimmung mit dem DGN-Vorstand Neurologische Klinik Universitaumlt MarburgProf Dr Karin Stiasny-Kolster (DGN DGSM) Vertreterin der niedergelassenen Neurologen und SomnologenSomnomar Institut fuumlr Medizinische Forschung und SchlafmedizinProf Dr Claudia Trenkwalder (DGN DGSM WASM MDS) Vertreterin der Fachkliniken und stationaumlren SomnologieParacelsus-Elena-Klinik Kassel und Universitaumlt GoumlttingenProf Dr Juliane Winkelmann (DGN) Vertreterin der Neurologie an Universitaumlten Technische Universitaumlt MuumlnchenKlinikum rechts der Isar

Fuumlr Oumlsterreich Prof Dr Birgit Houmlgl (DGSM OumlGN OumlGSMASRA) Univ-Klinik fuumlr Neurologie Medizinische Universitaumlt Innsbruck

Fuumlr die Schweiz Prof Dr Johannes Mathis (Praumlsident der SGSSC) Neurologische Klinik Universitaumlt Bern

Federfuumlhrend Prof Dr Claudia Trenkwalder Paracelsus-Elena-Klinik Klinikstraszlige 16 34128 KasselE-Mail ctrenkwaldergmxde

Entw icklungsstufe der Leitl inie S1

Finanzierung der Leitlinie

Die einzelnen Mitglieder haben unentgeltlich die Arbeit an der Leitlinie durchfuumlhrt die Koordination undSekretariatsarbeiten wurden von Frau Sabine Panier durch-gefuumlhrt und werden der DGN in Rechnung gestellt

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitl iniengruppe Beteiligung von Interessensgruppen

s Redaktionskomitee

Recherche und Auswahl der wissenschaftl ichen Belege

Die Recherche der wissenschaftlichen Belege wurde von den einzelnen Mitgliedern der Leitliniengruppe uumlber diePubMed und uumlber deutsche verfuumlgbare Publikationen durchgefuumlhrt

Verfahren zur Konsensusfindung

Eine erste Abstimmung uumlber die Vorgehensweise erfolgte per Email an alle Beteiligten mit der Frage nach einerTelefonkonferenz Diese wurde am 23022011 mit fast allen Beteiligten durchgefuumlhrt Waumlhrend der Telefonkonferenzwurden die Vorgehensweisen Abstimmungsmodus und die Art der Literaturrecherche bestimmt Es wurde festgelegtwelches Mitglied jeweils fuumlr die einzelnen Paragraphen federfuumlhrend verantwortlich ist und bis wann die einzelnenAbschnitte in einer ersten Fassung vorliegen mussten Man einigte sich darauf dass bis Mitte April eine ersteGesamtfassung vorliegen sollte die dann per E-Mail an alle verschickt wird und kommentiert werden kann DieLiteraturrecherche sollte in PubMed und deutschsprachigen Zeitschriften erfolgen insbesondere sollte der inzwischenvorliegende Cochrane Review zu RLS und Dopaminagonisten mit herangezogen werden Nach Erstellung einesersten Entwurfes erfolgte vor allem eine Abgleichung der einzelnen Paragraphen die uumlberwiegend von ClaudiaTrenkwalder und Karin Stiasny-Kolster erfolgte Mehrfache E-Mail-basierte Korrekturen saumlmtlicher Mitglieder derExpertengruppe fuumlhrten zu einer finalen Fassung die auch dem Vorstand der DGPPN und der DGN-LL Kommissionzugefuumlhrt wurde Nach den Kommentaren der DGN-LL Kommission erfolgte die Erstellung einer finalen Version diean alle Experten wieder verteilt wurde

Literatur

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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copy Deutsche Gesellschaft fuumlr Neurologie

Aus Hans-Christoph Diener Christian Weimar (Hrsg)Leitl inien fuumlr Diagnostik und Therapie in der NeurologieHerausgegeben von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft fuumlrNeurologieThieme Verlag Stuttgart September 2012

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Page 9: Restless-Legs-Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement … · 2016-04-28 · 1. einen Bewegungsdrang der Beine, meist assoziiert mit sensiblen Störungen unterschiedlicher Qualität

Zusatzuntersuchungen

Elektr omyografie und Elektr oneurografie

Die Elektromyografie und die Elektroneurografie sollten bei entsprechenden klinischen Hinweisen zurdifferenzialdiagnostischen Abgrenzung von Polyneuropathien durchgefuumlhrt werden Eine Polyneuropathie ist gehaumluftassoziiert mit einem RLS kann aber andererseits auch RLS-aumlhnliche Symptome imitieren (RLS-Mimics) amhaumlufigsten wohl beim Diabetes mellitus Angaben zur Haumlufigkeit in epidemiologischen Studien sind hierzu nichtverfuumlgbar

Laboruntersuchungen

Zum Ausschluss sekundaumlrer RLS-Formen sollten folgende Werte bestimmt werden

Ferritin zur Bestimmung der Eisenspeicher (Eisensubstitution auch bei niedrig normalen Ferritinwertenempfehlenswert Nach klinischer Erfahrung ist ein Wert von mindestens 50 microgl anzustreben)Uraumlmie Nierenretentionswerte (erhoumlht)

Relevante Laboruntersuchungen bei Erkrankungen die haumlufig mit RLS assoziiert sind

Hyperthyreose und Hypothyreose TSH ggf Schilddruumlsenhormone Assoziation Schlafstoumlrungen und TSH(moumlgliche Verschlechterung der Schlafstoumlrung bei Hyperthyreose)Bei klinischem Verdacht auf eine Polyneuropathie sollten entsprechende labordiagnostische Untersuchungendurchgefuumlhrt werden

Polysomnografie

Die Durchfuumlhrung einer Polysomnografie (PSG) kann bei einigen Patienten erforderlich sein (siehe Konsensus derArbeitsgruppe bdquo Motorik und Schlaf der Deutschen Gesellschaft fuumlr Schlafforschung und Schlafmedizin Hornyak et al

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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2001) Dies sind

1 Patienten mit einem bdquoatypischen RLS (z B kein Ansprechen auf dopaminerge Therapie) oder anhaltenderSchlafstoumlrung unter Therapie

2 Patienten mit Tagesmuumldigkeit als Leitsymptom und gering ausgepraumlgter RLS-Symptomatik3 junge Patienten mit einem schweren RLS vor Beginn einer Dauertherapie mit dopaminergen Substanzen oder

Opiaten4 Patienten mit RLS und zusaumltzlichem Verdacht auf schlafbezogene Atmungsstoumlrungen5 Patienten bei denen eine gutachterliche Stellungnahme erfolgen soll (Happe et al 2006)

Die polysomnografische Untersuchung kann die Auspraumlgung der Schlafstoumlrung feststellen und weitereschlafbezogene Erkrankungen ausschlieszligen die Tagesschlaumlfrigkeit verursachen koumlnnen vor allem einSchlafapnoesyndrom oder zahlreiche PLM mit assoziierten Arousal-Reaktionen Eine RLS-spezifische PSG-Befundkonstellation zeigt ein fragmentiertes Schlafprofil mit haumlufigen Stadienwechseln haumlufigen Wachphasenvermehrtem Anteil an Stadium 1 und verlaumlngerter Schlaflatenz

Der Nachweis von PLMS traumlgt zur Unterstuumltzung der Diagnose bei insbesondere wenn ein Bezug zu Arousalsersichtlich wird PLM-assoziierte Arousals und Weckreaktionen fuumlhren haumlufig zur Schlaffragmentierung und koumlnnen fuumlrden nicht erholsamen Schlaf der schwer betroffenen RLS-Patienten verantwortlich sein (Montplaisier et al 1997)PLMS sind aber nicht obligat da ca 20 der RLS-Patienten PLMS-Werte im Normbereich aufweisen PLMS sind nichtspezifisch weil sie auch ohne RLS auftreten koumlnnen

Aktigrafie und Immobilisationstests

Als Alternativen zu dem technisch aufwendigen Verfahren der Polysomnografie kann eine Fuszlig-Aktigrafie durchgefuumlhrtwerden Nachteil dieses Verfahrens ist dass es den Bezug der Beinbewegungen zu den Schlafstadien sowie zuArousals nicht erfasst Eine andere Alternative zur Polysomnografie sind die Immobilisationstests (Erfassung derAuspraumlgung der sensiblen Symptome und PLM-Messung im Wachzustand)

L-Dopa-Test

Das Ansprechen auf L-Dopa wird in der klinischen Praxis gelegentlich zum diagnostischen Nachweis eines RLSverwendet insbesondere wenn eine dopaminerge Therapie bisher nicht erfolgte bzw der initiale Therapieeffekt nichteindeutig eruierbar ist

Eine einmalige Gabe von 100 mg L-Dopa wird nach Einsetzen der Beschwerden verabreicht danach das Ansprechenanhand von Schweregradskalen bestimmt Durch den Test kann bei bisher unbehandelten Patienten in 90  dievermutete Diagnose eines RLS pharmakologisch unterstuumltzt werden (Sensitivitaumlt 88  Spezifitaumlt 100  bei einerVerbesserung um gt 50  auf der Schweregradskala) Eine fehlende Besserung (d h lt 50  Besserung mit L-Dopa)schlieszligt ein RLS jedoch nicht sicher aus

Differenzialdiagnosen

Die haumlufigste und wichtigste Differenzialdiagnose des RLS ist die Polyneuropathie (PNP) Erschwerend kann bei derAbgrenzung sein dass einige Patienten sowohl eine PNP als auch eine eindeutige RLS-Symptomatik aufweisen

Restless-Legs-Syndrome bei Komorbiditaumlten

Fuumlr die taumlgliche Praxis sind folgende Krankheitsbilder und eine Reihe von Medikamenten hervorzuheben die mit einererhoumlhten Inzidenz eines RLS einhergehen ( Tab 63)

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Eisenmangel Der Zusammenhang zwischen Eisenmangel und dem Auftreten eines RLS ist ausreichend belegt AlsIndikator fuumlr den peripheren Eisenspeicher der proportional dem zerebralen Eisenspeicher ist wird der Ferritinspiegelim Blut verwendet Ferritin ist allerdings ein akute Phase-Protein d h es steigt auch bei Entzuumlndungen an und kannfalsch hohe Werte signalisieren Daher wird haumlufig die Transferrinsaumlttigung als alternativer Parameter vorgeschlagenEine positive Korrelation zwischen dem Liquor-Ferritinspiegel und dem Serum-Ferritinspiegel bei RLS-Patienten undKontrollen konnte gezeigt werden wobei RLS-Patienten insgesamt niedrigere Ferritinspiegel im Liquor aufweisen(Earley et al 2000)

Uraumlmie Fortgeschrittene Nierenerkrankungen insbesondere das Endstadium einer renalen Erkrankung mitDialysepflicht Zunahme des RLS bei steigendem Kreatininwert

Periphere Neuropathien Neuropathien koumlnnen ndash bei einer insgesamt begrenzten Datenlage ndash ebenfalls mit einemRLS-Syndrom verbunden sein Moumlglicherweise besteht auch eine erhoumlhte Komorbiditaumlt von RLS und Neuropathie beiaumlhnlicher klinischer Symptomatik Eine RLS-Symptomatik wurde berichtet bei axonaler Neuropathie bei derkryoglobulinaumlmischen Neuropathie der familiaumlren Amyloid-Neuropathie der Small-Fiber-Neuropathie und derCharcot-Marie-Tooth-Krankheit Typ 2 Einschraumlnkend ist anzufuumlhren dass die Praumlvalenz des RLS bei periphererPolyneuropathie mit Angaben zwischen 52  und 40  stark variiert Eine neuere Studie zeigt dass nur bei dengenetisch bedingten Neuropathie-Formen ein erhoumlhter Prozentsatz von RLS auftritt Erworbene Neuropathienunterscheiden sich hinsichtlich der RLS-Haumlufigkeit nicht von Kontrollen Bei RLS-Patienten mit Small-Fiber-Neuropathie fand sich im Unterschied zu Patienten mit idiopathischem RLS neben einer mechanischen Hyperalgesieauch eine verminderte Empfindung fuumlr Temperatur bei den entsprechenden Testverfahren

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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Neurodegenerative Erkrankungen Parkinson-Krankheit In der Pathophysiologie des RLS wird eine Dysfunktion desdopaminergen Systems angenommen Es wird daher diskutiert inwieweit das RLS und die Parkinson-Krankheitaumltiopathologisch zusammenhaumlngen oder eine Komorbiditaumlt beider Entitaumlten vorliegt RLS ist mit einer Praumlvalenz vonbis zu 10  eine haumlufige Krankheit im Vergleich dazu ist die Parkinson-Krankheit mit einer Praumlvalenz von 01  seltenDie Praumlvalenz des RLS bei Parkinson-Patienten liegt in Studien mit ausreichender methodologischer Qualitaumlt bei etwa5ndash10  und damit im Bereich der Praumlvalenz der allgemeinen Bevoumllkerung (Iranzo et al 2007)

Derzeit liegen keine sicheren Daten vor dass ein Patient mit RLS ein erhoumlhtes Risiko fuumlr die Entwicklung einerParkinson-Krankheit besitzt Moumlglicherweise beguumlnstigt die pulsatile Gabe von L-Dopa bei Parkinson-Patienten miteiner Disposition fuumlr ein RLS das Auftreten einer RLS-Symptomatik Nachvollziehbar ist dass die Symptome des RLSinsbesondere beim Abklingen des Dopaminspiegels (bdquowearing offldquo) auftreten (Peralta et al 2009)

Psychische Erkrankungen Abschlieszligend ist zu betonen dass bei RLS Patienten vermehrt auch Angststoumlrungenundoder Depressionen diagnostiziert werden Ob es sich hierbei um eine Assoziation oder einen kausalenZusammenhang handelt ist derzeit nicht klar

Medikamentoumls induziertes RLS Siehe  Tab 64

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RLS versus Neuroleptika-induzierte Akathisie

Akathisie bedeutet woumlrtlich bdquoUnmoumlglichkeit sitzen zu bleibenldquo Patienten mit Neuroleptika-induzierter Akathisie leidenmeist nicht an Schlafstoumlrungen Klinisch ist die Akathisie durch eine Kombination aus Bewegungsunruhe ndashinsbesondere der Beine ndash in Verbindung mit innerer Unruhe definiert Letztere differenziert die Neuroleptika-induzierteAkathisie neben anderen Kriterien vom Restless-Legs-Syndrom Betroffene Patienten haben Schwierigkeiten eineruhige Position im Sitzen und im Stehen beizubehalten und muumlssen entweder aufstehen herumgehen staumlndig dasStandbein wechseln oder im Sitzen staumlndig die Beine bewegen (uumlberkreuzen vor-zuruumlckziehen oder auf- undabtreten) oder den Oberkoumlrper im Sitzen nach vorne und hinten schaukeln (bdquobody rockingldquo) Auch repetitiveBewegungen der Haumlnde oder Hecheln koumlnnen vorkommen Im Gegensatz zum RLS bestehen dabei keineMissempfindungen Eine zirkadiane Rhythmik fehlt

TherapieAllgemeine Empfehlungen

Bei der medikamentoumlsen Therapie handelt es sich um eine rein symptomatische Therapie Die Indikation zurTherapie stellt sich aus dem subjektiven Leidensdruck insbesondere dem Ausmaszlig des Bewegungsdrangs und derSchlafstoumlrungen Anamnestisch ist zuvor zu klaumlren ob Substanzen eingenommen werden die ein RLS verstaumlrkenoder ausloumlsen koumlnnen ( Tab 64) diese sind nach Moumlglichkeit abzusetzen Einschraumlnkend muss angemerktwerden dass die meisten in der Tabelle genannten Substanzen auf Einzelfallberichten beruhen und viele davon auchvor 1995 d h vor der Publikation erster einheitlicher Diagnosekriterien fuumlr RLS berichtet wurden Vor allem beiPatienten unter Antidepressiva wird ein Absetzen nur dann empfohlen wenn die Behandlung nicht mehr noumltig oder einzeitlicher Zusammenhang der antidepressiven Therapie mit dem Auftreten oder einer Verschlechterung des RLSgesichert ist

Bei symptomatischem RLS kann die Behandlung einer zugrunde liegenden oder assoziierten Erkrankung zu einerBeschwerdereduktion fuumlhren (z B Eisensubstitution bei Eisenmangel oder bei niedrig normalen FerritinwertenNierentransplantation bei uraumlmischem RLS)

Fuumlr jede Behandlung gilt generell Die Einstellung der Dosis ist fuumlr jeden Patienten individuell zu optimieren InDeutschland sind L-Dopa in Kombination mit Benserazid (Restex und Restex retard) in der Standard- und Retardformsowie die nicht ergolinen Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) und Ropinirol (Adartrel) sowie Rotigotin (Neupro) alsPflaster fuumlr die Indikation RLS zugelassen Daruumlber hinaus liegen placebokontrollierte klinische Studien mit demErgot-Dopaminagonisten Cabergolin vor ( Tab 65) der teilweise noch off-label verabreicht wird wenn Patientenlangjaumlhrig eine gute Wirkung berichten und das Medikament in Abstimmung mit ihrem Arzt nicht absetzen moumlchtenBei unzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika oder Komplikationen koumlnnen Opioide oder Antikonvulsiva ggf inKombinationstherapie versucht werden Fuumlr Opioide liegen kontrollierte Erfahrungen bisher nur mit Oxycodon undTramadol vor Obwohl Opioide in der Praxis bei RLS haumlufig verwendet werden und insbesondere zur Therapie derAugmentation eine Behandlungsalternative zu Dopaminergika darstellen sind nur wenige Daten verfuumlgbar Unter denAntikonvulsiva sind Pregabalin und Gabapentin-Enacarbil (XP13512 ein Prodrug von Gabapentin in retardierter Form)in kontrollierten Studien bisher am besten untersucht ( Tab 65) Gabapentin Enacarbil wurde im April 2011 von derFDA unter dem Handelsnamen Horizant in den USA zugelassen In Deutschland steht diese Substanz nicht zurVerfuumlgung

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Aus theoretischen Uumlberlegungen und eigenen Erfahrungen koumlnnten Opioide oder Antikonvulsiva bei schmerzhaftemRLS oder bei RLS-Patienten mit begleitender Polyneuropathie besonders geeignet sein Kurz- bis mittellangwirksame Benzodiazepinrezeptoragonisten koumlnnen in Einzelfaumlllen bei Insomnie in Kombinationstherapie kurzzeitigindiziert sein In einer Umstellungsstudie konnte gezeigt werden dass Pramipexol jedoch wirksamer ist alsBenzodiazepine (Shinno et al 2010) Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenen Wirkstoffklassen sindbislang wissenschaftlich nicht untersucht

Spezielle Empfehlungen fuumlr die Behandlung unterschiedlicher Schweregrade

RLS mit intermitti erenden Beschwerden oder leichtes RLS (IRLS lt 15)

Fuumlr diese Gruppe von RLS-Patienten liegen keine extra ausgewiesenen Therapiestudien vor Die bedarfsgerechteTherapie mit L-DopaBenserazid ist jedoch ndash ausschlieszliglich bei entsprechendem Leidensdruck des Patienten ndashmoumlglich Im Gegensatz zu den zugelassenen Dopaminagonisten die nur fuumlr das mittelgradig bis schwer ausgepraumlgte

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RLS (gemessen anhand der IRLS-Skala) zugelassen sind existieren fuumlr L-DopaBenserazid keineZulassungseinschraumlnkungen Die fruumlhen L-Dopa-Studien haben die Patientenpopulation nicht nach Schweregradsondern nach Art der Symptomatik eingeschlossen

Cave

Die Tagesdosis von L-Dopa sollte 200ndash300 mg nicht uumlberschreiten da sonst ein houmlheres Risiko fuumlr Augmentationbesteht (Garcia-Borreguero et al 2007a)

Mitte lgradig bis schwer ausgepraumlgtes RLS (IRLS ge 15)

Fuumlr die Therapie des RLS mit IRLS ge 15 sind die Non-Ergot-Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) Ropinirol (Adartrel)und Rotigotin-Pflaster (Neupro) zugelassen

Die empfohlenen Dosen bei RLS sind deutlich niedriger als bei der Parkinson-Therapie Schon mit geringenDosierungen kann bereits eine Wirksamkeit erzielt werden Deshalb empfiehlt sich immer die Wirksamkeit derniedrigst moumlglichen Dosis abzuwarten und nach dem in der Fachinformation enthaltenen Aufdosierungsschemavorzugehen (z B Therapiebeginn mit 025 mg Ropinirol 0088 mg Pramipexol oder 1 mg24 h Rotigotin) Die klinischeErfahrung zeigt dass bei Patienten mit abendlichen Symptomen auch eine Aufteilung der Dosis mit Einnahme deroralen Medikation um 1800 Uhr und kurz vor dem Zubettgehen sinnvoll und wirksam ist Bei ausgepraumlgtem RLS mitSymptomen tagsuumlber kann aufgrund der kontinuierlichen Wirkstoffabgabe die Pflasterapplikation von Vorteil sein

Therapie mit L-DopaDDCI

In einer aktuell erschienenen Cochrane-Metaanalyse wurden 6 placebokontrollierte und 3 aktiv kontrollierterandomisierte Studien analysiert (Scholz et al 2011b) L-Dopa zeigte in diesen Studien eine Wirksamkeit von ndash134Punkten auf der 11-Punkte-Lickert-Skala (2 Studien) eine Reduktion des PLMS-Index von 263h und eine deutlicheBesserung der Schlafqualitaumlt (standardized mean difference 092) Im Vergleich zu den Dopaminagonisten Cabergolinund Pramipexol war L-Dopa in jeweils einer Vergleichsstudie weniger effektiv (Scholz et al 2011b) Waumlhrend L-Dopanicht aufdosiert werden muss und wenig Nebenwirkungen zeigt besteht eine kuumlrzere Wirkdauer als beiDopaminagonisten sowie ein houmlheres Risiko eine Augmentation zu entwickeln (siehe Augmentation  siehe dort)

Therapie mit Dopaminagonisten

Dosierung

Die empfohlene Initialdosis von Pramipexol (Sifrol) betraumlgt eine halbe Tablette Sifrol 018 mg einmal taumlglich (abends)Bei nicht ausreichender Wirkung kann die Dosis auf eine ganze Tablette Sifrol 018 mg und in Abstaumlnden von 4 Tagenweiter bis auf eine maximale Tagesdosis von 054 mg erhoumlht werden

Die empfohlene Initialdosis von Ropinirol (Adartrel) betraumlgt 025 mg abends Die Dosis wird laut Empfehlung aus denStudien am Tag 3 auf 05 mg ab der 2 Woche auf 1 mg ab der 3 Woche auf 15 mg und ab der 4 Woche auf 2 mggesteigert Um eine optimale Wirkung zu erzielen kann eine weitere Dosiserhoumlhung (z B ab Woche 5 25 mg abWoche 6 3 mg ab Woche 7 4 mg) notwendig werden Dosierungen uumlber 4 mg wurden in den Zulassungsstudien fuumlrRLS nicht untersucht

Die jeweiligen Retardpraumlparate von Pramipexol und Ropinirol sind fuumlr die RLS-Behandlung nicht untersucht und nichtzugelassen und werden von der Leitliniengruppe nicht zur RLS-Therapie empfohlen

Die empfohlene Initialdosis von Rotigotin-Pflaster (Neupro) betraumlgt 1 mg24 h Die Dosis kann woumlchentlich um 1 mg24 h bis auf eine maximale Tagesdosis von 3 mg24 h erhoumlht werden Der Pflasterwechsel erfolgt taumlglich Einehoumlhere Dosis wird nicht empfohlen

Kontrollierte Studien

 Tab 65 gibt eine Uumlbersicht uumlber placebokontrollierte randomisierte Studien mit einer ausreichend groszligen Fallzahlbei denen entweder objektive polysomnografische Parameter erfasst wurden oder die IRLS Anwendung fand Es sindalle kontrollierten Studien aufgefuumlhrt die bis einschlieszliglich 01052011 in PubMed gelistet waren

Die Mehrzahl der Daten fuumlr Ropinirol Pramipexol und Rotigotin stammen aus den Zulassungsstudien der IndustrieNeben den in  Tab 65 aufgezeigten Studien konnten auch in Studien mit einem sog kontrollierten Abbruch derBehandlung (bdquowithdrawal designldquo) die effiziente Behandlung der RLS-Symptome mit Pramipexol und Ropinirolnachgewiesen werden

Die 2011 erschienene nach Richtlinien der Cochrane Collaboration durchgefuumlhrte Metaanalyse der bis 2009 onlineoder in wissenschaftlichen Journalen publizierten randomisierten kontrollierten Studien zeigt die ausreichendeinsgesamt jedoch moderate Wirksamkeit von Dopaminagonisten in der Behandlung des RLS mit einer Reduktion der

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IRLS von ndash57 Punkten (95 KI ndash67 bis ndash47) verglichen mit Placebo einer Reduktion des PLMS-Index um ndash224h(95 KI ndash278 bis ndash169) verglichen mit Placebo sowie einer leichten bis moderaten Besserung der selbst berichtetenSchlafqualitaumlt und der RLS-bezogenen Lebensqualitaumlt versus Placebo (Scholz et al 2011a) Anzumerken ist jedochdass eine groszlige Variabilitaumlt in der Effizienzstaumlrke der einzelnen Studien besteht

Eine anhaltende Wirksamkeit der Therapie wurde in offenen Langzeitstudien fuumlr Ropinirol uumlber 52 Wochen fuumlrPramipexol uumlber 52 Wochen und fuumlr Rotigotin uumlber 2 Jahre (Houmlgl et al 2010) und bis zu 5 Jahre (Oertel et al 2011)beschrieben

Fuumlr den Ergot-Dopaminagonisten Cabergolin liegen ebenfalls kontrollierte Studien mit nachgewiesener Wirksamkeitbei RLS vor Wegen der moumlglichen fibrotischen Nebenwirkungen an Herzklappen besteht derzeit keine Indikation zurTherapie bei RLS weiterhin liegt auch keine Zulassung fuumlr diese Indikation vor Einige Patienten die bereits vor derZulassung der Non-Ergot-Agonisten erfolgreich mit Cabergolin behandelt wurden nehmen das Praumlparat unterregelmaumlszligiger echokardiografischer Kontrolle der Herzklappen weiter ein

Zusammenfassend muss bei der Therapie mit Dopaminagonisten bei RLS betont werden dass eine individuelleTitration und Dosisanpassung und ggf auch zeitliches Splitting der Dosis notwendig sein koumlnnen um eine optimaleBeschwerdelinderung zu erreichen Ein derartig individuell differenziertes Therapieregime bildet sich in denderzeitigen Therapiestudien nicht ab

Eine Kombinationstherapie wird in der Praxis haumlufig durchgefuumlhrt wenn eine Monotherapie mit einer Substanz keineausreichende Wirkung oder Nebenwirkungen zeigt Studien hierzu liegen nicht vor Die haumlufigsten Kombinationenbestehen aus Dopaminagonisten und opiathaltigen Substanzen alternativ werden auch Dopaminagonisten undGabapentin oder Dopaminagonisten und Pregabalin verabreicht Eine konkrete Empfehlung fuumlr eineKombinationsmoumlglichkeit oder Dosis kann hier nicht gegeben werden

Nebenwirkungen

Beim klinischen Einsatz ist neben der Wirkung auf die RLS-Beschwerden auch das Nebenwirkungsprofil zuberuumlcksichtigen und es gilt natuumlrlich auch zu pruumlfen auf welche Datenbasis sich die erhobenen Ergebnisse stuumltzen

Die Nebenwirkungen saumlmtlicher Dopaminagonisten ndash insbesondere in den ersten 4 Wochen der Behandlung ndashumfassen uumlberwiegend Uumlbelkeit Benommenheit und orthostatische Dysregulation Bei manchen Patientenpersistieren diese Nebenwirkungen sodass entweder eine zusaumltzliche Gabe von Domperidon erfolgen sollte oder derDopaminagonist abgesetzt werden muss Eine haumlufige Nebenwirkung der Pflastertherapie sind Hautreaktionen ander Applikationsstelle

Stoumlrungen der Impulskontrolle wie z B Kauf- Spiel- oder Esssucht Libidosteigerung oder Verhaltensveraumlnderungenin diesen Bereichen stellen eine seltene aber ernst zu nehmende Nebenwirkung aller Dopaminagonisten darGegebenenfalls ist der Dopaminagonist abzusetzen

Spezifische Nebenwirkung bei der RLS-Therapie Augmentation

Die Augmentation gilt als wichtigste Komplikation insbesondere dopaminerger Therapien Sie wurde fuumlr L-Dopa aberauch fuumlr Dopaminagonisten beschrieben Neuere Diagnosekriterien wurden 2007 publiziert (Garcia-Borreguero et al2007a) Augmentation bezeichnet einen fruumlheren Beginn der Symptomatik im 24-Stunden-Verlauf ein schnelleresEinsetzen der Beschwerden wenn sich die Patienten in Ruhe befinden undoder ein Ausdehnen der Beschwerden aufandere Koumlrperbereiche unter stabiler Therapie Eine Wiederzunahme der Intensitaumlt der Beschwerden gilt als weiteresSymptom der Augmentation kann aber auch ein Nachlassen der Wirksamkeit der aktuellen Dosierung desverabreichten Medikaments sein (Toleranz) Die fruumlhen Berichte erlauben keinen Vergleich der Haumlufigkeit vonAugmentation unter verschiedenen Substanzen da ihnen sehr unterschiedliche Formen der Erfassung undunterschiedliche Definitionen von Augmentation zugrunde lagen Auch die sehr niedrigen Zahlen die in Studienberichtet wurden die Augmentation nur dann erfassten wenn sie als Nebenwirkung vom Untersucher selbst benanntwurde erlauben keinen Ruumlckschluss auf die wahre Haumlufigkeit Erst seit wenigen Jahren werden Studien durchgefuumlhrtdie die Augmentation nach gaumlngigen Definitionskriterien mit geeigneten Instrumenten und moumlglichst auch prospektiverfassen In einer prospektiven Studie der Europaumlischen RLS-Studiengruppe betrug die Augmentationsrate beiTherapie des RLS mit L-Dopa 60  uumlber 6 Monate wobei die mittlere Dosis mit 311 mgd und die maximale Dosis mit500 mgd sehr hoch waren (Garcia-Borreguero et al 2007b Houmlgl et al 2010)

Neben der L-Dopa-Dosis ist ein niedriger Ferritinwert als hinreichend gesicherter Risikofaktor fuumlr die Entwicklung derAugmentation anzusehen Um die Entwicklung einer Augmentation moumlglichst zu verhindern ist es erforderlich dieDosis des verwendeten Dopaminagonisten so niedrig wie moumlglich zu halten und darauf zu achten dass dieEisenspeicher nicht depletiert sind (Ferritin gt 50 microgl wurde fuumlr die RLS-Therapie empfohlen es gibt aber keineErkenntnis ob zur Verhinderung der Augmentation houmlhere Grenzwerte besser waumlren) Bei relevanter Augmentation isteine Umstellung der Therapie die Methode der Wahl Bei Augmentation unter L-Dopa sollte man aufDopaminagonisten evtl auch in niedrigeren Dosierungen mit Dose Splitting umstellen Unter Pramipexol betrug dieAugmentationsrate in einer placebokontrollierten Studie waumlhrend einer 6-monatigen Behandlung 32  (Houmlgl et al

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2011) unter einer bis zu 5-jaumlhrigen Behandlung mit Rotigotin 3 mg betrug die Augmentation 5  (Oertel et al 2011)(unter den jeweils zugelassenen Dosierungen)

Bei Augmentation unter Dopaminagonisten sollte man auf Opiate Gabapentin oder Pregabalin umstellen DieTherapie mit Opiaten Gabapentin sowie Pregabalin ist in Deutschland nicht zugelassen wenn sie auch oft eine gutetherapeutische Option darstellt und haumlufig angewandt wird Studien hierzu sind noch nicht verfuumlgbar

Therapie mit nicht dopaminergen Substanzen

Nicht dopaminerge Substanzen sind in Deutschland fuumlr die RLS-Therapie bisher nicht zugelassen Beiunzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika koumlnnen Opioide angewandt werden Kontrollierte Erfahrungen ineiner einzigen Studie mit wenigen Patienten liegen bisher nur mit Oxycodon vor (Walters et al 1993)

Alternativ koumlnnen Gabapentin (bis 1800 mg) oder Pregabalin (bis 450 mg) (Allen et al 2010 Garcia-Borreguero et al2010) verabreicht werden

Kurz wirksame Benzodiazepine oder strukturverwandte Substanzen koumlnnen in Einzelfaumlllen in einerKombinationstherapie indiziert sein wenn unter dopaminerger Therapie vermehrte naumlchtliche Wachphasen oderEinschlafstoumlrungen auftreten Diese oder andere Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenenWirkstoffklassen sind bislang wissenschaftlich nicht untersucht

Die Wirksamkeit einer i v Gabe von 1000 mg Eisensucrose (aufgeteilt in 5 Einzeldosen agrave 200 mg in Woche 1ndash3)wurde erstmalig in einer placebokontrollierten Studie bei RLS-Patienten mit einem Ferritinwert lt 45 μgl untersucht 11Wochen nach Behandlungsbeginn konnte jedoch trotz Erhoumlhung des Ferritinwertes im Mittel von 201 auf 1184 μglkein statistisch signifikanter Effekt gezeigt werden Eine IRLS-Verbesserung um ge 50  hatten jedoch 65  der mitEisen behandelten Patienten gegenuumlber 35  in der Placebogruppe (Grote et al 2009)

Eine weitere Studie bestaumltigt die Wirksamkeit von oraler Eisensubstitution bei RLS mit Ferritinwerten von lt 45 μglEine Eisensubstitutionsbehandlung bei RLS-Patienten mit houmlheren Ferritinwerten ist nicht systematisch untersuchtund scheint zu keiner relevanten Wirkung zu fuumlhren

Anmerkungen fuumlr Oumlsterreich

In Oumlsterreich sind L-Dopa Pramipexol und Rotigotin spezifisch fuumlr die Behandlung des RLS zugelassen L-Dopa(Restex Tabletten und Retardkapseln) wurde als erstes Medikament zugelassen zur Therapie des idiopathischen unddes symptomatischen RLS bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wobei die Tagesdosis von L-Dopa 200ndash300 mgplus 50ndash75 mg Benserazidanteil nicht uumlberschreiten sollte Pramipexol (Sifrol Tabletten) sowie Rotigotin (Neuprotransdermales Pflaster) wurden aufgrund der zugrunde liegenden Studien zur Behandlung des mittelschweren bisschweren RLS zugelassen wobei die zugelassene Tageshoumlchstdosis bei Pramipexol 054 mg betraumlgt BeimRotigotin Pflaster beinhaltet die Zulassung Dosierungen von 1ndash3 mg pro 24 Stunden wobei die 1-mg-Dosierung nurbeim RLS und nicht bei der Parkinson-Krankheit zugelassen ist Ropinirol (Requip) ist frei verschreibbar understattungsfaumlhig der Einsatz beim RLS ist jedoch off-label Adartrel steht in Oumlsterreich nicht zur VerfuumlgungRetardformen von Pramipexol und Ropinirol sowie andere ergoline Dopaminagonisten sind erhaumlltlich jedoch nichtzugelassen fuumlr die Therapie des RLS

Anmerkungen fuumlr die Schweiz

In der Schweiz sind fuumlr die Behandlung des RLS Madopar Madopar DR (ein Kombinationspraumlparat aus Standard- undSlow-Release-Madopar) Madopar LIQ Sifrol und Adartrel offiziell kassenzulaumlssig Das Neupro Pflaster istkassenzulaumlssig bei mittelschweren und schweren Formen wobei der Therapieeffekt mindestens alle 6 Monateuumlberpruumlft werden muss Die Retardformen Sifrol-ER bzw Requip-Modutab oder weitere DopaminagonistenAntiepileptika oder Opiate sind fuumlr die Therapie des RLS nicht zugelassen

Therapieempfehlung Bei den L-Dopa-Praumlparaten sollte bei leichten (nur abendlichen Beschwerden) oderintermittierenden RLS-Formen die DR-Form wegen ihrer laumlngeren Halbwertsdauer bevorzugt werden wobei die Dosis250 mg pro Tag nicht uumlberschreiten sollte Die Dopaminagonisten sollen wegen den relativ haumlufigen Nebenwirkungensehr langsam aufdosiert werden mit dem Ziel die kleinste wirksame Dosis zu finden Als Antiemetikum gegenUumlbelkeit und Erbrechen soll ausschlieszliglich Domperidon (Motilium) eingesetzt werden die empfohlene Dosierungbetraumlgt 3 times 10 mg

Vor Beginn einer rein medikamentoumlsen Therapie sollte der Patient nicht nur uumlber allfaumlllige Nebenwirkungen aufgeklaumlrtwerden sondern auch daruumlber dass der Einsatz des Medikaments nach heutigem Wissensstand denKrankheitsprozess nicht aufhaumllt Viele Patienten profitieren auch vom Kontakt mit den lokalen Patientenvereinigungen

Versorgungskoordination

Die Versorgungskoordination wurde beim Restless-Legs-Syndrom bisher nicht untersucht

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Selbsthilfegruppen

Deutsche RLS-Vereinigung e V wwwrestless-legsorgSchweizer RLS-Vereinigung wwwrestless-legschOumlsterreichische RLS-Vereinigung wwwrestless-legsat

Redaktionskomitee

PD Dr Heike Beneš (DGSM BDVN IRLSG DGNP) Niedergelassene Neurologin und Schlafmedizinerin Institut fuumlrSchlafmedizin bdquoSomnibeneldquo SchwerinDr Heiner Buschmann Vertreter der Allgemeinmediziner Uumlbach-PalenbergProf Dr Magdolna Hornyak (DGPPN DGSM DGSS) Interdisziplinaumlres Schmerzzentrum UniversitaumltsklinikumFreiburgProf Dr Dr h c Wolfgang H Oertel (Praumlsident der DGN) Vertreter der Neurologischen Universitaumltskliniken Vertreterzur Abstimmung mit dem DGN-Vorstand Neurologische Klinik Universitaumlt MarburgProf Dr Karin Stiasny-Kolster (DGN DGSM) Vertreterin der niedergelassenen Neurologen und SomnologenSomnomar Institut fuumlr Medizinische Forschung und SchlafmedizinProf Dr Claudia Trenkwalder (DGN DGSM WASM MDS) Vertreterin der Fachkliniken und stationaumlren SomnologieParacelsus-Elena-Klinik Kassel und Universitaumlt GoumlttingenProf Dr Juliane Winkelmann (DGN) Vertreterin der Neurologie an Universitaumlten Technische Universitaumlt MuumlnchenKlinikum rechts der Isar

Fuumlr Oumlsterreich Prof Dr Birgit Houmlgl (DGSM OumlGN OumlGSMASRA) Univ-Klinik fuumlr Neurologie Medizinische Universitaumlt Innsbruck

Fuumlr die Schweiz Prof Dr Johannes Mathis (Praumlsident der SGSSC) Neurologische Klinik Universitaumlt Bern

Federfuumlhrend Prof Dr Claudia Trenkwalder Paracelsus-Elena-Klinik Klinikstraszlige 16 34128 KasselE-Mail ctrenkwaldergmxde

Entw icklungsstufe der Leitl inie S1

Finanzierung der Leitlinie

Die einzelnen Mitglieder haben unentgeltlich die Arbeit an der Leitlinie durchfuumlhrt die Koordination undSekretariatsarbeiten wurden von Frau Sabine Panier durch-gefuumlhrt und werden der DGN in Rechnung gestellt

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitl iniengruppe Beteiligung von Interessensgruppen

s Redaktionskomitee

Recherche und Auswahl der wissenschaftl ichen Belege

Die Recherche der wissenschaftlichen Belege wurde von den einzelnen Mitgliedern der Leitliniengruppe uumlber diePubMed und uumlber deutsche verfuumlgbare Publikationen durchgefuumlhrt

Verfahren zur Konsensusfindung

Eine erste Abstimmung uumlber die Vorgehensweise erfolgte per Email an alle Beteiligten mit der Frage nach einerTelefonkonferenz Diese wurde am 23022011 mit fast allen Beteiligten durchgefuumlhrt Waumlhrend der Telefonkonferenzwurden die Vorgehensweisen Abstimmungsmodus und die Art der Literaturrecherche bestimmt Es wurde festgelegtwelches Mitglied jeweils fuumlr die einzelnen Paragraphen federfuumlhrend verantwortlich ist und bis wann die einzelnenAbschnitte in einer ersten Fassung vorliegen mussten Man einigte sich darauf dass bis Mitte April eine ersteGesamtfassung vorliegen sollte die dann per E-Mail an alle verschickt wird und kommentiert werden kann DieLiteraturrecherche sollte in PubMed und deutschsprachigen Zeitschriften erfolgen insbesondere sollte der inzwischenvorliegende Cochrane Review zu RLS und Dopaminagonisten mit herangezogen werden Nach Erstellung einesersten Entwurfes erfolgte vor allem eine Abgleichung der einzelnen Paragraphen die uumlberwiegend von ClaudiaTrenkwalder und Karin Stiasny-Kolster erfolgte Mehrfache E-Mail-basierte Korrekturen saumlmtlicher Mitglieder derExpertengruppe fuumlhrten zu einer finalen Fassung die auch dem Vorstand der DGPPN und der DGN-LL Kommissionzugefuumlhrt wurde Nach den Kommentaren der DGN-LL Kommission erfolgte die Erstellung einer finalen Version diean alle Experten wieder verteilt wurde

Literatur

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copy Deutsche Gesellschaft fuumlr Neurologie

Aus Hans-Christoph Diener Christian Weimar (Hrsg)Leitl inien fuumlr Diagnostik und Therapie in der NeurologieHerausgegeben von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft fuumlrNeurologieThieme Verlag Stuttgart September 2012

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Page 10: Restless-Legs-Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement … · 2016-04-28 · 1. einen Bewegungsdrang der Beine, meist assoziiert mit sensiblen Störungen unterschiedlicher Qualität

2001) Dies sind

1 Patienten mit einem bdquoatypischen RLS (z B kein Ansprechen auf dopaminerge Therapie) oder anhaltenderSchlafstoumlrung unter Therapie

2 Patienten mit Tagesmuumldigkeit als Leitsymptom und gering ausgepraumlgter RLS-Symptomatik3 junge Patienten mit einem schweren RLS vor Beginn einer Dauertherapie mit dopaminergen Substanzen oder

Opiaten4 Patienten mit RLS und zusaumltzlichem Verdacht auf schlafbezogene Atmungsstoumlrungen5 Patienten bei denen eine gutachterliche Stellungnahme erfolgen soll (Happe et al 2006)

Die polysomnografische Untersuchung kann die Auspraumlgung der Schlafstoumlrung feststellen und weitereschlafbezogene Erkrankungen ausschlieszligen die Tagesschlaumlfrigkeit verursachen koumlnnen vor allem einSchlafapnoesyndrom oder zahlreiche PLM mit assoziierten Arousal-Reaktionen Eine RLS-spezifische PSG-Befundkonstellation zeigt ein fragmentiertes Schlafprofil mit haumlufigen Stadienwechseln haumlufigen Wachphasenvermehrtem Anteil an Stadium 1 und verlaumlngerter Schlaflatenz

Der Nachweis von PLMS traumlgt zur Unterstuumltzung der Diagnose bei insbesondere wenn ein Bezug zu Arousalsersichtlich wird PLM-assoziierte Arousals und Weckreaktionen fuumlhren haumlufig zur Schlaffragmentierung und koumlnnen fuumlrden nicht erholsamen Schlaf der schwer betroffenen RLS-Patienten verantwortlich sein (Montplaisier et al 1997)PLMS sind aber nicht obligat da ca 20 der RLS-Patienten PLMS-Werte im Normbereich aufweisen PLMS sind nichtspezifisch weil sie auch ohne RLS auftreten koumlnnen

Aktigrafie und Immobilisationstests

Als Alternativen zu dem technisch aufwendigen Verfahren der Polysomnografie kann eine Fuszlig-Aktigrafie durchgefuumlhrtwerden Nachteil dieses Verfahrens ist dass es den Bezug der Beinbewegungen zu den Schlafstadien sowie zuArousals nicht erfasst Eine andere Alternative zur Polysomnografie sind die Immobilisationstests (Erfassung derAuspraumlgung der sensiblen Symptome und PLM-Messung im Wachzustand)

L-Dopa-Test

Das Ansprechen auf L-Dopa wird in der klinischen Praxis gelegentlich zum diagnostischen Nachweis eines RLSverwendet insbesondere wenn eine dopaminerge Therapie bisher nicht erfolgte bzw der initiale Therapieeffekt nichteindeutig eruierbar ist

Eine einmalige Gabe von 100 mg L-Dopa wird nach Einsetzen der Beschwerden verabreicht danach das Ansprechenanhand von Schweregradskalen bestimmt Durch den Test kann bei bisher unbehandelten Patienten in 90  dievermutete Diagnose eines RLS pharmakologisch unterstuumltzt werden (Sensitivitaumlt 88  Spezifitaumlt 100  bei einerVerbesserung um gt 50  auf der Schweregradskala) Eine fehlende Besserung (d h lt 50  Besserung mit L-Dopa)schlieszligt ein RLS jedoch nicht sicher aus

Differenzialdiagnosen

Die haumlufigste und wichtigste Differenzialdiagnose des RLS ist die Polyneuropathie (PNP) Erschwerend kann bei derAbgrenzung sein dass einige Patienten sowohl eine PNP als auch eine eindeutige RLS-Symptomatik aufweisen

Restless-Legs-Syndrome bei Komorbiditaumlten

Fuumlr die taumlgliche Praxis sind folgende Krankheitsbilder und eine Reihe von Medikamenten hervorzuheben die mit einererhoumlhten Inzidenz eines RLS einhergehen ( Tab 63)

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Eisenmangel Der Zusammenhang zwischen Eisenmangel und dem Auftreten eines RLS ist ausreichend belegt AlsIndikator fuumlr den peripheren Eisenspeicher der proportional dem zerebralen Eisenspeicher ist wird der Ferritinspiegelim Blut verwendet Ferritin ist allerdings ein akute Phase-Protein d h es steigt auch bei Entzuumlndungen an und kannfalsch hohe Werte signalisieren Daher wird haumlufig die Transferrinsaumlttigung als alternativer Parameter vorgeschlagenEine positive Korrelation zwischen dem Liquor-Ferritinspiegel und dem Serum-Ferritinspiegel bei RLS-Patienten undKontrollen konnte gezeigt werden wobei RLS-Patienten insgesamt niedrigere Ferritinspiegel im Liquor aufweisen(Earley et al 2000)

Uraumlmie Fortgeschrittene Nierenerkrankungen insbesondere das Endstadium einer renalen Erkrankung mitDialysepflicht Zunahme des RLS bei steigendem Kreatininwert

Periphere Neuropathien Neuropathien koumlnnen ndash bei einer insgesamt begrenzten Datenlage ndash ebenfalls mit einemRLS-Syndrom verbunden sein Moumlglicherweise besteht auch eine erhoumlhte Komorbiditaumlt von RLS und Neuropathie beiaumlhnlicher klinischer Symptomatik Eine RLS-Symptomatik wurde berichtet bei axonaler Neuropathie bei derkryoglobulinaumlmischen Neuropathie der familiaumlren Amyloid-Neuropathie der Small-Fiber-Neuropathie und derCharcot-Marie-Tooth-Krankheit Typ 2 Einschraumlnkend ist anzufuumlhren dass die Praumlvalenz des RLS bei periphererPolyneuropathie mit Angaben zwischen 52  und 40  stark variiert Eine neuere Studie zeigt dass nur bei dengenetisch bedingten Neuropathie-Formen ein erhoumlhter Prozentsatz von RLS auftritt Erworbene Neuropathienunterscheiden sich hinsichtlich der RLS-Haumlufigkeit nicht von Kontrollen Bei RLS-Patienten mit Small-Fiber-Neuropathie fand sich im Unterschied zu Patienten mit idiopathischem RLS neben einer mechanischen Hyperalgesieauch eine verminderte Empfindung fuumlr Temperatur bei den entsprechenden Testverfahren

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Neurodegenerative Erkrankungen Parkinson-Krankheit In der Pathophysiologie des RLS wird eine Dysfunktion desdopaminergen Systems angenommen Es wird daher diskutiert inwieweit das RLS und die Parkinson-Krankheitaumltiopathologisch zusammenhaumlngen oder eine Komorbiditaumlt beider Entitaumlten vorliegt RLS ist mit einer Praumlvalenz vonbis zu 10  eine haumlufige Krankheit im Vergleich dazu ist die Parkinson-Krankheit mit einer Praumlvalenz von 01  seltenDie Praumlvalenz des RLS bei Parkinson-Patienten liegt in Studien mit ausreichender methodologischer Qualitaumlt bei etwa5ndash10  und damit im Bereich der Praumlvalenz der allgemeinen Bevoumllkerung (Iranzo et al 2007)

Derzeit liegen keine sicheren Daten vor dass ein Patient mit RLS ein erhoumlhtes Risiko fuumlr die Entwicklung einerParkinson-Krankheit besitzt Moumlglicherweise beguumlnstigt die pulsatile Gabe von L-Dopa bei Parkinson-Patienten miteiner Disposition fuumlr ein RLS das Auftreten einer RLS-Symptomatik Nachvollziehbar ist dass die Symptome des RLSinsbesondere beim Abklingen des Dopaminspiegels (bdquowearing offldquo) auftreten (Peralta et al 2009)

Psychische Erkrankungen Abschlieszligend ist zu betonen dass bei RLS Patienten vermehrt auch Angststoumlrungenundoder Depressionen diagnostiziert werden Ob es sich hierbei um eine Assoziation oder einen kausalenZusammenhang handelt ist derzeit nicht klar

Medikamentoumls induziertes RLS Siehe  Tab 64

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RLS versus Neuroleptika-induzierte Akathisie

Akathisie bedeutet woumlrtlich bdquoUnmoumlglichkeit sitzen zu bleibenldquo Patienten mit Neuroleptika-induzierter Akathisie leidenmeist nicht an Schlafstoumlrungen Klinisch ist die Akathisie durch eine Kombination aus Bewegungsunruhe ndashinsbesondere der Beine ndash in Verbindung mit innerer Unruhe definiert Letztere differenziert die Neuroleptika-induzierteAkathisie neben anderen Kriterien vom Restless-Legs-Syndrom Betroffene Patienten haben Schwierigkeiten eineruhige Position im Sitzen und im Stehen beizubehalten und muumlssen entweder aufstehen herumgehen staumlndig dasStandbein wechseln oder im Sitzen staumlndig die Beine bewegen (uumlberkreuzen vor-zuruumlckziehen oder auf- undabtreten) oder den Oberkoumlrper im Sitzen nach vorne und hinten schaukeln (bdquobody rockingldquo) Auch repetitiveBewegungen der Haumlnde oder Hecheln koumlnnen vorkommen Im Gegensatz zum RLS bestehen dabei keineMissempfindungen Eine zirkadiane Rhythmik fehlt

TherapieAllgemeine Empfehlungen

Bei der medikamentoumlsen Therapie handelt es sich um eine rein symptomatische Therapie Die Indikation zurTherapie stellt sich aus dem subjektiven Leidensdruck insbesondere dem Ausmaszlig des Bewegungsdrangs und derSchlafstoumlrungen Anamnestisch ist zuvor zu klaumlren ob Substanzen eingenommen werden die ein RLS verstaumlrkenoder ausloumlsen koumlnnen ( Tab 64) diese sind nach Moumlglichkeit abzusetzen Einschraumlnkend muss angemerktwerden dass die meisten in der Tabelle genannten Substanzen auf Einzelfallberichten beruhen und viele davon auchvor 1995 d h vor der Publikation erster einheitlicher Diagnosekriterien fuumlr RLS berichtet wurden Vor allem beiPatienten unter Antidepressiva wird ein Absetzen nur dann empfohlen wenn die Behandlung nicht mehr noumltig oder einzeitlicher Zusammenhang der antidepressiven Therapie mit dem Auftreten oder einer Verschlechterung des RLSgesichert ist

Bei symptomatischem RLS kann die Behandlung einer zugrunde liegenden oder assoziierten Erkrankung zu einerBeschwerdereduktion fuumlhren (z B Eisensubstitution bei Eisenmangel oder bei niedrig normalen FerritinwertenNierentransplantation bei uraumlmischem RLS)

Fuumlr jede Behandlung gilt generell Die Einstellung der Dosis ist fuumlr jeden Patienten individuell zu optimieren InDeutschland sind L-Dopa in Kombination mit Benserazid (Restex und Restex retard) in der Standard- und Retardformsowie die nicht ergolinen Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) und Ropinirol (Adartrel) sowie Rotigotin (Neupro) alsPflaster fuumlr die Indikation RLS zugelassen Daruumlber hinaus liegen placebokontrollierte klinische Studien mit demErgot-Dopaminagonisten Cabergolin vor ( Tab 65) der teilweise noch off-label verabreicht wird wenn Patientenlangjaumlhrig eine gute Wirkung berichten und das Medikament in Abstimmung mit ihrem Arzt nicht absetzen moumlchtenBei unzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika oder Komplikationen koumlnnen Opioide oder Antikonvulsiva ggf inKombinationstherapie versucht werden Fuumlr Opioide liegen kontrollierte Erfahrungen bisher nur mit Oxycodon undTramadol vor Obwohl Opioide in der Praxis bei RLS haumlufig verwendet werden und insbesondere zur Therapie derAugmentation eine Behandlungsalternative zu Dopaminergika darstellen sind nur wenige Daten verfuumlgbar Unter denAntikonvulsiva sind Pregabalin und Gabapentin-Enacarbil (XP13512 ein Prodrug von Gabapentin in retardierter Form)in kontrollierten Studien bisher am besten untersucht ( Tab 65) Gabapentin Enacarbil wurde im April 2011 von derFDA unter dem Handelsnamen Horizant in den USA zugelassen In Deutschland steht diese Substanz nicht zurVerfuumlgung

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Aus theoretischen Uumlberlegungen und eigenen Erfahrungen koumlnnten Opioide oder Antikonvulsiva bei schmerzhaftemRLS oder bei RLS-Patienten mit begleitender Polyneuropathie besonders geeignet sein Kurz- bis mittellangwirksame Benzodiazepinrezeptoragonisten koumlnnen in Einzelfaumlllen bei Insomnie in Kombinationstherapie kurzzeitigindiziert sein In einer Umstellungsstudie konnte gezeigt werden dass Pramipexol jedoch wirksamer ist alsBenzodiazepine (Shinno et al 2010) Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenen Wirkstoffklassen sindbislang wissenschaftlich nicht untersucht

Spezielle Empfehlungen fuumlr die Behandlung unterschiedlicher Schweregrade

RLS mit intermitti erenden Beschwerden oder leichtes RLS (IRLS lt 15)

Fuumlr diese Gruppe von RLS-Patienten liegen keine extra ausgewiesenen Therapiestudien vor Die bedarfsgerechteTherapie mit L-DopaBenserazid ist jedoch ndash ausschlieszliglich bei entsprechendem Leidensdruck des Patienten ndashmoumlglich Im Gegensatz zu den zugelassenen Dopaminagonisten die nur fuumlr das mittelgradig bis schwer ausgepraumlgte

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RLS (gemessen anhand der IRLS-Skala) zugelassen sind existieren fuumlr L-DopaBenserazid keineZulassungseinschraumlnkungen Die fruumlhen L-Dopa-Studien haben die Patientenpopulation nicht nach Schweregradsondern nach Art der Symptomatik eingeschlossen

Cave

Die Tagesdosis von L-Dopa sollte 200ndash300 mg nicht uumlberschreiten da sonst ein houmlheres Risiko fuumlr Augmentationbesteht (Garcia-Borreguero et al 2007a)

Mitte lgradig bis schwer ausgepraumlgtes RLS (IRLS ge 15)

Fuumlr die Therapie des RLS mit IRLS ge 15 sind die Non-Ergot-Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) Ropinirol (Adartrel)und Rotigotin-Pflaster (Neupro) zugelassen

Die empfohlenen Dosen bei RLS sind deutlich niedriger als bei der Parkinson-Therapie Schon mit geringenDosierungen kann bereits eine Wirksamkeit erzielt werden Deshalb empfiehlt sich immer die Wirksamkeit derniedrigst moumlglichen Dosis abzuwarten und nach dem in der Fachinformation enthaltenen Aufdosierungsschemavorzugehen (z B Therapiebeginn mit 025 mg Ropinirol 0088 mg Pramipexol oder 1 mg24 h Rotigotin) Die klinischeErfahrung zeigt dass bei Patienten mit abendlichen Symptomen auch eine Aufteilung der Dosis mit Einnahme deroralen Medikation um 1800 Uhr und kurz vor dem Zubettgehen sinnvoll und wirksam ist Bei ausgepraumlgtem RLS mitSymptomen tagsuumlber kann aufgrund der kontinuierlichen Wirkstoffabgabe die Pflasterapplikation von Vorteil sein

Therapie mit L-DopaDDCI

In einer aktuell erschienenen Cochrane-Metaanalyse wurden 6 placebokontrollierte und 3 aktiv kontrollierterandomisierte Studien analysiert (Scholz et al 2011b) L-Dopa zeigte in diesen Studien eine Wirksamkeit von ndash134Punkten auf der 11-Punkte-Lickert-Skala (2 Studien) eine Reduktion des PLMS-Index von 263h und eine deutlicheBesserung der Schlafqualitaumlt (standardized mean difference 092) Im Vergleich zu den Dopaminagonisten Cabergolinund Pramipexol war L-Dopa in jeweils einer Vergleichsstudie weniger effektiv (Scholz et al 2011b) Waumlhrend L-Dopanicht aufdosiert werden muss und wenig Nebenwirkungen zeigt besteht eine kuumlrzere Wirkdauer als beiDopaminagonisten sowie ein houmlheres Risiko eine Augmentation zu entwickeln (siehe Augmentation  siehe dort)

Therapie mit Dopaminagonisten

Dosierung

Die empfohlene Initialdosis von Pramipexol (Sifrol) betraumlgt eine halbe Tablette Sifrol 018 mg einmal taumlglich (abends)Bei nicht ausreichender Wirkung kann die Dosis auf eine ganze Tablette Sifrol 018 mg und in Abstaumlnden von 4 Tagenweiter bis auf eine maximale Tagesdosis von 054 mg erhoumlht werden

Die empfohlene Initialdosis von Ropinirol (Adartrel) betraumlgt 025 mg abends Die Dosis wird laut Empfehlung aus denStudien am Tag 3 auf 05 mg ab der 2 Woche auf 1 mg ab der 3 Woche auf 15 mg und ab der 4 Woche auf 2 mggesteigert Um eine optimale Wirkung zu erzielen kann eine weitere Dosiserhoumlhung (z B ab Woche 5 25 mg abWoche 6 3 mg ab Woche 7 4 mg) notwendig werden Dosierungen uumlber 4 mg wurden in den Zulassungsstudien fuumlrRLS nicht untersucht

Die jeweiligen Retardpraumlparate von Pramipexol und Ropinirol sind fuumlr die RLS-Behandlung nicht untersucht und nichtzugelassen und werden von der Leitliniengruppe nicht zur RLS-Therapie empfohlen

Die empfohlene Initialdosis von Rotigotin-Pflaster (Neupro) betraumlgt 1 mg24 h Die Dosis kann woumlchentlich um 1 mg24 h bis auf eine maximale Tagesdosis von 3 mg24 h erhoumlht werden Der Pflasterwechsel erfolgt taumlglich Einehoumlhere Dosis wird nicht empfohlen

Kontrollierte Studien

 Tab 65 gibt eine Uumlbersicht uumlber placebokontrollierte randomisierte Studien mit einer ausreichend groszligen Fallzahlbei denen entweder objektive polysomnografische Parameter erfasst wurden oder die IRLS Anwendung fand Es sindalle kontrollierten Studien aufgefuumlhrt die bis einschlieszliglich 01052011 in PubMed gelistet waren

Die Mehrzahl der Daten fuumlr Ropinirol Pramipexol und Rotigotin stammen aus den Zulassungsstudien der IndustrieNeben den in  Tab 65 aufgezeigten Studien konnten auch in Studien mit einem sog kontrollierten Abbruch derBehandlung (bdquowithdrawal designldquo) die effiziente Behandlung der RLS-Symptome mit Pramipexol und Ropinirolnachgewiesen werden

Die 2011 erschienene nach Richtlinien der Cochrane Collaboration durchgefuumlhrte Metaanalyse der bis 2009 onlineoder in wissenschaftlichen Journalen publizierten randomisierten kontrollierten Studien zeigt die ausreichendeinsgesamt jedoch moderate Wirksamkeit von Dopaminagonisten in der Behandlung des RLS mit einer Reduktion der

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IRLS von ndash57 Punkten (95 KI ndash67 bis ndash47) verglichen mit Placebo einer Reduktion des PLMS-Index um ndash224h(95 KI ndash278 bis ndash169) verglichen mit Placebo sowie einer leichten bis moderaten Besserung der selbst berichtetenSchlafqualitaumlt und der RLS-bezogenen Lebensqualitaumlt versus Placebo (Scholz et al 2011a) Anzumerken ist jedochdass eine groszlige Variabilitaumlt in der Effizienzstaumlrke der einzelnen Studien besteht

Eine anhaltende Wirksamkeit der Therapie wurde in offenen Langzeitstudien fuumlr Ropinirol uumlber 52 Wochen fuumlrPramipexol uumlber 52 Wochen und fuumlr Rotigotin uumlber 2 Jahre (Houmlgl et al 2010) und bis zu 5 Jahre (Oertel et al 2011)beschrieben

Fuumlr den Ergot-Dopaminagonisten Cabergolin liegen ebenfalls kontrollierte Studien mit nachgewiesener Wirksamkeitbei RLS vor Wegen der moumlglichen fibrotischen Nebenwirkungen an Herzklappen besteht derzeit keine Indikation zurTherapie bei RLS weiterhin liegt auch keine Zulassung fuumlr diese Indikation vor Einige Patienten die bereits vor derZulassung der Non-Ergot-Agonisten erfolgreich mit Cabergolin behandelt wurden nehmen das Praumlparat unterregelmaumlszligiger echokardiografischer Kontrolle der Herzklappen weiter ein

Zusammenfassend muss bei der Therapie mit Dopaminagonisten bei RLS betont werden dass eine individuelleTitration und Dosisanpassung und ggf auch zeitliches Splitting der Dosis notwendig sein koumlnnen um eine optimaleBeschwerdelinderung zu erreichen Ein derartig individuell differenziertes Therapieregime bildet sich in denderzeitigen Therapiestudien nicht ab

Eine Kombinationstherapie wird in der Praxis haumlufig durchgefuumlhrt wenn eine Monotherapie mit einer Substanz keineausreichende Wirkung oder Nebenwirkungen zeigt Studien hierzu liegen nicht vor Die haumlufigsten Kombinationenbestehen aus Dopaminagonisten und opiathaltigen Substanzen alternativ werden auch Dopaminagonisten undGabapentin oder Dopaminagonisten und Pregabalin verabreicht Eine konkrete Empfehlung fuumlr eineKombinationsmoumlglichkeit oder Dosis kann hier nicht gegeben werden

Nebenwirkungen

Beim klinischen Einsatz ist neben der Wirkung auf die RLS-Beschwerden auch das Nebenwirkungsprofil zuberuumlcksichtigen und es gilt natuumlrlich auch zu pruumlfen auf welche Datenbasis sich die erhobenen Ergebnisse stuumltzen

Die Nebenwirkungen saumlmtlicher Dopaminagonisten ndash insbesondere in den ersten 4 Wochen der Behandlung ndashumfassen uumlberwiegend Uumlbelkeit Benommenheit und orthostatische Dysregulation Bei manchen Patientenpersistieren diese Nebenwirkungen sodass entweder eine zusaumltzliche Gabe von Domperidon erfolgen sollte oder derDopaminagonist abgesetzt werden muss Eine haumlufige Nebenwirkung der Pflastertherapie sind Hautreaktionen ander Applikationsstelle

Stoumlrungen der Impulskontrolle wie z B Kauf- Spiel- oder Esssucht Libidosteigerung oder Verhaltensveraumlnderungenin diesen Bereichen stellen eine seltene aber ernst zu nehmende Nebenwirkung aller Dopaminagonisten darGegebenenfalls ist der Dopaminagonist abzusetzen

Spezifische Nebenwirkung bei der RLS-Therapie Augmentation

Die Augmentation gilt als wichtigste Komplikation insbesondere dopaminerger Therapien Sie wurde fuumlr L-Dopa aberauch fuumlr Dopaminagonisten beschrieben Neuere Diagnosekriterien wurden 2007 publiziert (Garcia-Borreguero et al2007a) Augmentation bezeichnet einen fruumlheren Beginn der Symptomatik im 24-Stunden-Verlauf ein schnelleresEinsetzen der Beschwerden wenn sich die Patienten in Ruhe befinden undoder ein Ausdehnen der Beschwerden aufandere Koumlrperbereiche unter stabiler Therapie Eine Wiederzunahme der Intensitaumlt der Beschwerden gilt als weiteresSymptom der Augmentation kann aber auch ein Nachlassen der Wirksamkeit der aktuellen Dosierung desverabreichten Medikaments sein (Toleranz) Die fruumlhen Berichte erlauben keinen Vergleich der Haumlufigkeit vonAugmentation unter verschiedenen Substanzen da ihnen sehr unterschiedliche Formen der Erfassung undunterschiedliche Definitionen von Augmentation zugrunde lagen Auch die sehr niedrigen Zahlen die in Studienberichtet wurden die Augmentation nur dann erfassten wenn sie als Nebenwirkung vom Untersucher selbst benanntwurde erlauben keinen Ruumlckschluss auf die wahre Haumlufigkeit Erst seit wenigen Jahren werden Studien durchgefuumlhrtdie die Augmentation nach gaumlngigen Definitionskriterien mit geeigneten Instrumenten und moumlglichst auch prospektiverfassen In einer prospektiven Studie der Europaumlischen RLS-Studiengruppe betrug die Augmentationsrate beiTherapie des RLS mit L-Dopa 60  uumlber 6 Monate wobei die mittlere Dosis mit 311 mgd und die maximale Dosis mit500 mgd sehr hoch waren (Garcia-Borreguero et al 2007b Houmlgl et al 2010)

Neben der L-Dopa-Dosis ist ein niedriger Ferritinwert als hinreichend gesicherter Risikofaktor fuumlr die Entwicklung derAugmentation anzusehen Um die Entwicklung einer Augmentation moumlglichst zu verhindern ist es erforderlich dieDosis des verwendeten Dopaminagonisten so niedrig wie moumlglich zu halten und darauf zu achten dass dieEisenspeicher nicht depletiert sind (Ferritin gt 50 microgl wurde fuumlr die RLS-Therapie empfohlen es gibt aber keineErkenntnis ob zur Verhinderung der Augmentation houmlhere Grenzwerte besser waumlren) Bei relevanter Augmentation isteine Umstellung der Therapie die Methode der Wahl Bei Augmentation unter L-Dopa sollte man aufDopaminagonisten evtl auch in niedrigeren Dosierungen mit Dose Splitting umstellen Unter Pramipexol betrug dieAugmentationsrate in einer placebokontrollierten Studie waumlhrend einer 6-monatigen Behandlung 32  (Houmlgl et al

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2011) unter einer bis zu 5-jaumlhrigen Behandlung mit Rotigotin 3 mg betrug die Augmentation 5  (Oertel et al 2011)(unter den jeweils zugelassenen Dosierungen)

Bei Augmentation unter Dopaminagonisten sollte man auf Opiate Gabapentin oder Pregabalin umstellen DieTherapie mit Opiaten Gabapentin sowie Pregabalin ist in Deutschland nicht zugelassen wenn sie auch oft eine gutetherapeutische Option darstellt und haumlufig angewandt wird Studien hierzu sind noch nicht verfuumlgbar

Therapie mit nicht dopaminergen Substanzen

Nicht dopaminerge Substanzen sind in Deutschland fuumlr die RLS-Therapie bisher nicht zugelassen Beiunzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika koumlnnen Opioide angewandt werden Kontrollierte Erfahrungen ineiner einzigen Studie mit wenigen Patienten liegen bisher nur mit Oxycodon vor (Walters et al 1993)

Alternativ koumlnnen Gabapentin (bis 1800 mg) oder Pregabalin (bis 450 mg) (Allen et al 2010 Garcia-Borreguero et al2010) verabreicht werden

Kurz wirksame Benzodiazepine oder strukturverwandte Substanzen koumlnnen in Einzelfaumlllen in einerKombinationstherapie indiziert sein wenn unter dopaminerger Therapie vermehrte naumlchtliche Wachphasen oderEinschlafstoumlrungen auftreten Diese oder andere Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenenWirkstoffklassen sind bislang wissenschaftlich nicht untersucht

Die Wirksamkeit einer i v Gabe von 1000 mg Eisensucrose (aufgeteilt in 5 Einzeldosen agrave 200 mg in Woche 1ndash3)wurde erstmalig in einer placebokontrollierten Studie bei RLS-Patienten mit einem Ferritinwert lt 45 μgl untersucht 11Wochen nach Behandlungsbeginn konnte jedoch trotz Erhoumlhung des Ferritinwertes im Mittel von 201 auf 1184 μglkein statistisch signifikanter Effekt gezeigt werden Eine IRLS-Verbesserung um ge 50  hatten jedoch 65  der mitEisen behandelten Patienten gegenuumlber 35  in der Placebogruppe (Grote et al 2009)

Eine weitere Studie bestaumltigt die Wirksamkeit von oraler Eisensubstitution bei RLS mit Ferritinwerten von lt 45 μglEine Eisensubstitutionsbehandlung bei RLS-Patienten mit houmlheren Ferritinwerten ist nicht systematisch untersuchtund scheint zu keiner relevanten Wirkung zu fuumlhren

Anmerkungen fuumlr Oumlsterreich

In Oumlsterreich sind L-Dopa Pramipexol und Rotigotin spezifisch fuumlr die Behandlung des RLS zugelassen L-Dopa(Restex Tabletten und Retardkapseln) wurde als erstes Medikament zugelassen zur Therapie des idiopathischen unddes symptomatischen RLS bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wobei die Tagesdosis von L-Dopa 200ndash300 mgplus 50ndash75 mg Benserazidanteil nicht uumlberschreiten sollte Pramipexol (Sifrol Tabletten) sowie Rotigotin (Neuprotransdermales Pflaster) wurden aufgrund der zugrunde liegenden Studien zur Behandlung des mittelschweren bisschweren RLS zugelassen wobei die zugelassene Tageshoumlchstdosis bei Pramipexol 054 mg betraumlgt BeimRotigotin Pflaster beinhaltet die Zulassung Dosierungen von 1ndash3 mg pro 24 Stunden wobei die 1-mg-Dosierung nurbeim RLS und nicht bei der Parkinson-Krankheit zugelassen ist Ropinirol (Requip) ist frei verschreibbar understattungsfaumlhig der Einsatz beim RLS ist jedoch off-label Adartrel steht in Oumlsterreich nicht zur VerfuumlgungRetardformen von Pramipexol und Ropinirol sowie andere ergoline Dopaminagonisten sind erhaumlltlich jedoch nichtzugelassen fuumlr die Therapie des RLS

Anmerkungen fuumlr die Schweiz

In der Schweiz sind fuumlr die Behandlung des RLS Madopar Madopar DR (ein Kombinationspraumlparat aus Standard- undSlow-Release-Madopar) Madopar LIQ Sifrol und Adartrel offiziell kassenzulaumlssig Das Neupro Pflaster istkassenzulaumlssig bei mittelschweren und schweren Formen wobei der Therapieeffekt mindestens alle 6 Monateuumlberpruumlft werden muss Die Retardformen Sifrol-ER bzw Requip-Modutab oder weitere DopaminagonistenAntiepileptika oder Opiate sind fuumlr die Therapie des RLS nicht zugelassen

Therapieempfehlung Bei den L-Dopa-Praumlparaten sollte bei leichten (nur abendlichen Beschwerden) oderintermittierenden RLS-Formen die DR-Form wegen ihrer laumlngeren Halbwertsdauer bevorzugt werden wobei die Dosis250 mg pro Tag nicht uumlberschreiten sollte Die Dopaminagonisten sollen wegen den relativ haumlufigen Nebenwirkungensehr langsam aufdosiert werden mit dem Ziel die kleinste wirksame Dosis zu finden Als Antiemetikum gegenUumlbelkeit und Erbrechen soll ausschlieszliglich Domperidon (Motilium) eingesetzt werden die empfohlene Dosierungbetraumlgt 3 times 10 mg

Vor Beginn einer rein medikamentoumlsen Therapie sollte der Patient nicht nur uumlber allfaumlllige Nebenwirkungen aufgeklaumlrtwerden sondern auch daruumlber dass der Einsatz des Medikaments nach heutigem Wissensstand denKrankheitsprozess nicht aufhaumllt Viele Patienten profitieren auch vom Kontakt mit den lokalen Patientenvereinigungen

Versorgungskoordination

Die Versorgungskoordination wurde beim Restless-Legs-Syndrom bisher nicht untersucht

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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Selbsthilfegruppen

Deutsche RLS-Vereinigung e V wwwrestless-legsorgSchweizer RLS-Vereinigung wwwrestless-legschOumlsterreichische RLS-Vereinigung wwwrestless-legsat

Redaktionskomitee

PD Dr Heike Beneš (DGSM BDVN IRLSG DGNP) Niedergelassene Neurologin und Schlafmedizinerin Institut fuumlrSchlafmedizin bdquoSomnibeneldquo SchwerinDr Heiner Buschmann Vertreter der Allgemeinmediziner Uumlbach-PalenbergProf Dr Magdolna Hornyak (DGPPN DGSM DGSS) Interdisziplinaumlres Schmerzzentrum UniversitaumltsklinikumFreiburgProf Dr Dr h c Wolfgang H Oertel (Praumlsident der DGN) Vertreter der Neurologischen Universitaumltskliniken Vertreterzur Abstimmung mit dem DGN-Vorstand Neurologische Klinik Universitaumlt MarburgProf Dr Karin Stiasny-Kolster (DGN DGSM) Vertreterin der niedergelassenen Neurologen und SomnologenSomnomar Institut fuumlr Medizinische Forschung und SchlafmedizinProf Dr Claudia Trenkwalder (DGN DGSM WASM MDS) Vertreterin der Fachkliniken und stationaumlren SomnologieParacelsus-Elena-Klinik Kassel und Universitaumlt GoumlttingenProf Dr Juliane Winkelmann (DGN) Vertreterin der Neurologie an Universitaumlten Technische Universitaumlt MuumlnchenKlinikum rechts der Isar

Fuumlr Oumlsterreich Prof Dr Birgit Houmlgl (DGSM OumlGN OumlGSMASRA) Univ-Klinik fuumlr Neurologie Medizinische Universitaumlt Innsbruck

Fuumlr die Schweiz Prof Dr Johannes Mathis (Praumlsident der SGSSC) Neurologische Klinik Universitaumlt Bern

Federfuumlhrend Prof Dr Claudia Trenkwalder Paracelsus-Elena-Klinik Klinikstraszlige 16 34128 KasselE-Mail ctrenkwaldergmxde

Entw icklungsstufe der Leitl inie S1

Finanzierung der Leitlinie

Die einzelnen Mitglieder haben unentgeltlich die Arbeit an der Leitlinie durchfuumlhrt die Koordination undSekretariatsarbeiten wurden von Frau Sabine Panier durch-gefuumlhrt und werden der DGN in Rechnung gestellt

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitl iniengruppe Beteiligung von Interessensgruppen

s Redaktionskomitee

Recherche und Auswahl der wissenschaftl ichen Belege

Die Recherche der wissenschaftlichen Belege wurde von den einzelnen Mitgliedern der Leitliniengruppe uumlber diePubMed und uumlber deutsche verfuumlgbare Publikationen durchgefuumlhrt

Verfahren zur Konsensusfindung

Eine erste Abstimmung uumlber die Vorgehensweise erfolgte per Email an alle Beteiligten mit der Frage nach einerTelefonkonferenz Diese wurde am 23022011 mit fast allen Beteiligten durchgefuumlhrt Waumlhrend der Telefonkonferenzwurden die Vorgehensweisen Abstimmungsmodus und die Art der Literaturrecherche bestimmt Es wurde festgelegtwelches Mitglied jeweils fuumlr die einzelnen Paragraphen federfuumlhrend verantwortlich ist und bis wann die einzelnenAbschnitte in einer ersten Fassung vorliegen mussten Man einigte sich darauf dass bis Mitte April eine ersteGesamtfassung vorliegen sollte die dann per E-Mail an alle verschickt wird und kommentiert werden kann DieLiteraturrecherche sollte in PubMed und deutschsprachigen Zeitschriften erfolgen insbesondere sollte der inzwischenvorliegende Cochrane Review zu RLS und Dopaminagonisten mit herangezogen werden Nach Erstellung einesersten Entwurfes erfolgte vor allem eine Abgleichung der einzelnen Paragraphen die uumlberwiegend von ClaudiaTrenkwalder und Karin Stiasny-Kolster erfolgte Mehrfache E-Mail-basierte Korrekturen saumlmtlicher Mitglieder derExpertengruppe fuumlhrten zu einer finalen Fassung die auch dem Vorstand der DGPPN und der DGN-LL Kommissionzugefuumlhrt wurde Nach den Kommentaren der DGN-LL Kommission erfolgte die Erstellung einer finalen Version diean alle Experten wieder verteilt wurde

Literatur

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copy Deutsche Gesellschaft fuumlr Neurologie

Aus Hans-Christoph Diener Christian Weimar (Hrsg)Leitl inien fuumlr Diagnostik und Therapie in der NeurologieHerausgegeben von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft fuumlrNeurologieThieme Verlag Stuttgart September 2012

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Page 11: Restless-Legs-Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement … · 2016-04-28 · 1. einen Bewegungsdrang der Beine, meist assoziiert mit sensiblen Störungen unterschiedlicher Qualität

Eisenmangel Der Zusammenhang zwischen Eisenmangel und dem Auftreten eines RLS ist ausreichend belegt AlsIndikator fuumlr den peripheren Eisenspeicher der proportional dem zerebralen Eisenspeicher ist wird der Ferritinspiegelim Blut verwendet Ferritin ist allerdings ein akute Phase-Protein d h es steigt auch bei Entzuumlndungen an und kannfalsch hohe Werte signalisieren Daher wird haumlufig die Transferrinsaumlttigung als alternativer Parameter vorgeschlagenEine positive Korrelation zwischen dem Liquor-Ferritinspiegel und dem Serum-Ferritinspiegel bei RLS-Patienten undKontrollen konnte gezeigt werden wobei RLS-Patienten insgesamt niedrigere Ferritinspiegel im Liquor aufweisen(Earley et al 2000)

Uraumlmie Fortgeschrittene Nierenerkrankungen insbesondere das Endstadium einer renalen Erkrankung mitDialysepflicht Zunahme des RLS bei steigendem Kreatininwert

Periphere Neuropathien Neuropathien koumlnnen ndash bei einer insgesamt begrenzten Datenlage ndash ebenfalls mit einemRLS-Syndrom verbunden sein Moumlglicherweise besteht auch eine erhoumlhte Komorbiditaumlt von RLS und Neuropathie beiaumlhnlicher klinischer Symptomatik Eine RLS-Symptomatik wurde berichtet bei axonaler Neuropathie bei derkryoglobulinaumlmischen Neuropathie der familiaumlren Amyloid-Neuropathie der Small-Fiber-Neuropathie und derCharcot-Marie-Tooth-Krankheit Typ 2 Einschraumlnkend ist anzufuumlhren dass die Praumlvalenz des RLS bei periphererPolyneuropathie mit Angaben zwischen 52  und 40  stark variiert Eine neuere Studie zeigt dass nur bei dengenetisch bedingten Neuropathie-Formen ein erhoumlhter Prozentsatz von RLS auftritt Erworbene Neuropathienunterscheiden sich hinsichtlich der RLS-Haumlufigkeit nicht von Kontrollen Bei RLS-Patienten mit Small-Fiber-Neuropathie fand sich im Unterschied zu Patienten mit idiopathischem RLS neben einer mechanischen Hyperalgesieauch eine verminderte Empfindung fuumlr Temperatur bei den entsprechenden Testverfahren

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Neurodegenerative Erkrankungen Parkinson-Krankheit In der Pathophysiologie des RLS wird eine Dysfunktion desdopaminergen Systems angenommen Es wird daher diskutiert inwieweit das RLS und die Parkinson-Krankheitaumltiopathologisch zusammenhaumlngen oder eine Komorbiditaumlt beider Entitaumlten vorliegt RLS ist mit einer Praumlvalenz vonbis zu 10  eine haumlufige Krankheit im Vergleich dazu ist die Parkinson-Krankheit mit einer Praumlvalenz von 01  seltenDie Praumlvalenz des RLS bei Parkinson-Patienten liegt in Studien mit ausreichender methodologischer Qualitaumlt bei etwa5ndash10  und damit im Bereich der Praumlvalenz der allgemeinen Bevoumllkerung (Iranzo et al 2007)

Derzeit liegen keine sicheren Daten vor dass ein Patient mit RLS ein erhoumlhtes Risiko fuumlr die Entwicklung einerParkinson-Krankheit besitzt Moumlglicherweise beguumlnstigt die pulsatile Gabe von L-Dopa bei Parkinson-Patienten miteiner Disposition fuumlr ein RLS das Auftreten einer RLS-Symptomatik Nachvollziehbar ist dass die Symptome des RLSinsbesondere beim Abklingen des Dopaminspiegels (bdquowearing offldquo) auftreten (Peralta et al 2009)

Psychische Erkrankungen Abschlieszligend ist zu betonen dass bei RLS Patienten vermehrt auch Angststoumlrungenundoder Depressionen diagnostiziert werden Ob es sich hierbei um eine Assoziation oder einen kausalenZusammenhang handelt ist derzeit nicht klar

Medikamentoumls induziertes RLS Siehe  Tab 64

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RLS versus Neuroleptika-induzierte Akathisie

Akathisie bedeutet woumlrtlich bdquoUnmoumlglichkeit sitzen zu bleibenldquo Patienten mit Neuroleptika-induzierter Akathisie leidenmeist nicht an Schlafstoumlrungen Klinisch ist die Akathisie durch eine Kombination aus Bewegungsunruhe ndashinsbesondere der Beine ndash in Verbindung mit innerer Unruhe definiert Letztere differenziert die Neuroleptika-induzierteAkathisie neben anderen Kriterien vom Restless-Legs-Syndrom Betroffene Patienten haben Schwierigkeiten eineruhige Position im Sitzen und im Stehen beizubehalten und muumlssen entweder aufstehen herumgehen staumlndig dasStandbein wechseln oder im Sitzen staumlndig die Beine bewegen (uumlberkreuzen vor-zuruumlckziehen oder auf- undabtreten) oder den Oberkoumlrper im Sitzen nach vorne und hinten schaukeln (bdquobody rockingldquo) Auch repetitiveBewegungen der Haumlnde oder Hecheln koumlnnen vorkommen Im Gegensatz zum RLS bestehen dabei keineMissempfindungen Eine zirkadiane Rhythmik fehlt

TherapieAllgemeine Empfehlungen

Bei der medikamentoumlsen Therapie handelt es sich um eine rein symptomatische Therapie Die Indikation zurTherapie stellt sich aus dem subjektiven Leidensdruck insbesondere dem Ausmaszlig des Bewegungsdrangs und derSchlafstoumlrungen Anamnestisch ist zuvor zu klaumlren ob Substanzen eingenommen werden die ein RLS verstaumlrkenoder ausloumlsen koumlnnen ( Tab 64) diese sind nach Moumlglichkeit abzusetzen Einschraumlnkend muss angemerktwerden dass die meisten in der Tabelle genannten Substanzen auf Einzelfallberichten beruhen und viele davon auchvor 1995 d h vor der Publikation erster einheitlicher Diagnosekriterien fuumlr RLS berichtet wurden Vor allem beiPatienten unter Antidepressiva wird ein Absetzen nur dann empfohlen wenn die Behandlung nicht mehr noumltig oder einzeitlicher Zusammenhang der antidepressiven Therapie mit dem Auftreten oder einer Verschlechterung des RLSgesichert ist

Bei symptomatischem RLS kann die Behandlung einer zugrunde liegenden oder assoziierten Erkrankung zu einerBeschwerdereduktion fuumlhren (z B Eisensubstitution bei Eisenmangel oder bei niedrig normalen FerritinwertenNierentransplantation bei uraumlmischem RLS)

Fuumlr jede Behandlung gilt generell Die Einstellung der Dosis ist fuumlr jeden Patienten individuell zu optimieren InDeutschland sind L-Dopa in Kombination mit Benserazid (Restex und Restex retard) in der Standard- und Retardformsowie die nicht ergolinen Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) und Ropinirol (Adartrel) sowie Rotigotin (Neupro) alsPflaster fuumlr die Indikation RLS zugelassen Daruumlber hinaus liegen placebokontrollierte klinische Studien mit demErgot-Dopaminagonisten Cabergolin vor ( Tab 65) der teilweise noch off-label verabreicht wird wenn Patientenlangjaumlhrig eine gute Wirkung berichten und das Medikament in Abstimmung mit ihrem Arzt nicht absetzen moumlchtenBei unzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika oder Komplikationen koumlnnen Opioide oder Antikonvulsiva ggf inKombinationstherapie versucht werden Fuumlr Opioide liegen kontrollierte Erfahrungen bisher nur mit Oxycodon undTramadol vor Obwohl Opioide in der Praxis bei RLS haumlufig verwendet werden und insbesondere zur Therapie derAugmentation eine Behandlungsalternative zu Dopaminergika darstellen sind nur wenige Daten verfuumlgbar Unter denAntikonvulsiva sind Pregabalin und Gabapentin-Enacarbil (XP13512 ein Prodrug von Gabapentin in retardierter Form)in kontrollierten Studien bisher am besten untersucht ( Tab 65) Gabapentin Enacarbil wurde im April 2011 von derFDA unter dem Handelsnamen Horizant in den USA zugelassen In Deutschland steht diese Substanz nicht zurVerfuumlgung

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Aus theoretischen Uumlberlegungen und eigenen Erfahrungen koumlnnten Opioide oder Antikonvulsiva bei schmerzhaftemRLS oder bei RLS-Patienten mit begleitender Polyneuropathie besonders geeignet sein Kurz- bis mittellangwirksame Benzodiazepinrezeptoragonisten koumlnnen in Einzelfaumlllen bei Insomnie in Kombinationstherapie kurzzeitigindiziert sein In einer Umstellungsstudie konnte gezeigt werden dass Pramipexol jedoch wirksamer ist alsBenzodiazepine (Shinno et al 2010) Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenen Wirkstoffklassen sindbislang wissenschaftlich nicht untersucht

Spezielle Empfehlungen fuumlr die Behandlung unterschiedlicher Schweregrade

RLS mit intermitti erenden Beschwerden oder leichtes RLS (IRLS lt 15)

Fuumlr diese Gruppe von RLS-Patienten liegen keine extra ausgewiesenen Therapiestudien vor Die bedarfsgerechteTherapie mit L-DopaBenserazid ist jedoch ndash ausschlieszliglich bei entsprechendem Leidensdruck des Patienten ndashmoumlglich Im Gegensatz zu den zugelassenen Dopaminagonisten die nur fuumlr das mittelgradig bis schwer ausgepraumlgte

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RLS (gemessen anhand der IRLS-Skala) zugelassen sind existieren fuumlr L-DopaBenserazid keineZulassungseinschraumlnkungen Die fruumlhen L-Dopa-Studien haben die Patientenpopulation nicht nach Schweregradsondern nach Art der Symptomatik eingeschlossen

Cave

Die Tagesdosis von L-Dopa sollte 200ndash300 mg nicht uumlberschreiten da sonst ein houmlheres Risiko fuumlr Augmentationbesteht (Garcia-Borreguero et al 2007a)

Mitte lgradig bis schwer ausgepraumlgtes RLS (IRLS ge 15)

Fuumlr die Therapie des RLS mit IRLS ge 15 sind die Non-Ergot-Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) Ropinirol (Adartrel)und Rotigotin-Pflaster (Neupro) zugelassen

Die empfohlenen Dosen bei RLS sind deutlich niedriger als bei der Parkinson-Therapie Schon mit geringenDosierungen kann bereits eine Wirksamkeit erzielt werden Deshalb empfiehlt sich immer die Wirksamkeit derniedrigst moumlglichen Dosis abzuwarten und nach dem in der Fachinformation enthaltenen Aufdosierungsschemavorzugehen (z B Therapiebeginn mit 025 mg Ropinirol 0088 mg Pramipexol oder 1 mg24 h Rotigotin) Die klinischeErfahrung zeigt dass bei Patienten mit abendlichen Symptomen auch eine Aufteilung der Dosis mit Einnahme deroralen Medikation um 1800 Uhr und kurz vor dem Zubettgehen sinnvoll und wirksam ist Bei ausgepraumlgtem RLS mitSymptomen tagsuumlber kann aufgrund der kontinuierlichen Wirkstoffabgabe die Pflasterapplikation von Vorteil sein

Therapie mit L-DopaDDCI

In einer aktuell erschienenen Cochrane-Metaanalyse wurden 6 placebokontrollierte und 3 aktiv kontrollierterandomisierte Studien analysiert (Scholz et al 2011b) L-Dopa zeigte in diesen Studien eine Wirksamkeit von ndash134Punkten auf der 11-Punkte-Lickert-Skala (2 Studien) eine Reduktion des PLMS-Index von 263h und eine deutlicheBesserung der Schlafqualitaumlt (standardized mean difference 092) Im Vergleich zu den Dopaminagonisten Cabergolinund Pramipexol war L-Dopa in jeweils einer Vergleichsstudie weniger effektiv (Scholz et al 2011b) Waumlhrend L-Dopanicht aufdosiert werden muss und wenig Nebenwirkungen zeigt besteht eine kuumlrzere Wirkdauer als beiDopaminagonisten sowie ein houmlheres Risiko eine Augmentation zu entwickeln (siehe Augmentation  siehe dort)

Therapie mit Dopaminagonisten

Dosierung

Die empfohlene Initialdosis von Pramipexol (Sifrol) betraumlgt eine halbe Tablette Sifrol 018 mg einmal taumlglich (abends)Bei nicht ausreichender Wirkung kann die Dosis auf eine ganze Tablette Sifrol 018 mg und in Abstaumlnden von 4 Tagenweiter bis auf eine maximale Tagesdosis von 054 mg erhoumlht werden

Die empfohlene Initialdosis von Ropinirol (Adartrel) betraumlgt 025 mg abends Die Dosis wird laut Empfehlung aus denStudien am Tag 3 auf 05 mg ab der 2 Woche auf 1 mg ab der 3 Woche auf 15 mg und ab der 4 Woche auf 2 mggesteigert Um eine optimale Wirkung zu erzielen kann eine weitere Dosiserhoumlhung (z B ab Woche 5 25 mg abWoche 6 3 mg ab Woche 7 4 mg) notwendig werden Dosierungen uumlber 4 mg wurden in den Zulassungsstudien fuumlrRLS nicht untersucht

Die jeweiligen Retardpraumlparate von Pramipexol und Ropinirol sind fuumlr die RLS-Behandlung nicht untersucht und nichtzugelassen und werden von der Leitliniengruppe nicht zur RLS-Therapie empfohlen

Die empfohlene Initialdosis von Rotigotin-Pflaster (Neupro) betraumlgt 1 mg24 h Die Dosis kann woumlchentlich um 1 mg24 h bis auf eine maximale Tagesdosis von 3 mg24 h erhoumlht werden Der Pflasterwechsel erfolgt taumlglich Einehoumlhere Dosis wird nicht empfohlen

Kontrollierte Studien

 Tab 65 gibt eine Uumlbersicht uumlber placebokontrollierte randomisierte Studien mit einer ausreichend groszligen Fallzahlbei denen entweder objektive polysomnografische Parameter erfasst wurden oder die IRLS Anwendung fand Es sindalle kontrollierten Studien aufgefuumlhrt die bis einschlieszliglich 01052011 in PubMed gelistet waren

Die Mehrzahl der Daten fuumlr Ropinirol Pramipexol und Rotigotin stammen aus den Zulassungsstudien der IndustrieNeben den in  Tab 65 aufgezeigten Studien konnten auch in Studien mit einem sog kontrollierten Abbruch derBehandlung (bdquowithdrawal designldquo) die effiziente Behandlung der RLS-Symptome mit Pramipexol und Ropinirolnachgewiesen werden

Die 2011 erschienene nach Richtlinien der Cochrane Collaboration durchgefuumlhrte Metaanalyse der bis 2009 onlineoder in wissenschaftlichen Journalen publizierten randomisierten kontrollierten Studien zeigt die ausreichendeinsgesamt jedoch moderate Wirksamkeit von Dopaminagonisten in der Behandlung des RLS mit einer Reduktion der

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IRLS von ndash57 Punkten (95 KI ndash67 bis ndash47) verglichen mit Placebo einer Reduktion des PLMS-Index um ndash224h(95 KI ndash278 bis ndash169) verglichen mit Placebo sowie einer leichten bis moderaten Besserung der selbst berichtetenSchlafqualitaumlt und der RLS-bezogenen Lebensqualitaumlt versus Placebo (Scholz et al 2011a) Anzumerken ist jedochdass eine groszlige Variabilitaumlt in der Effizienzstaumlrke der einzelnen Studien besteht

Eine anhaltende Wirksamkeit der Therapie wurde in offenen Langzeitstudien fuumlr Ropinirol uumlber 52 Wochen fuumlrPramipexol uumlber 52 Wochen und fuumlr Rotigotin uumlber 2 Jahre (Houmlgl et al 2010) und bis zu 5 Jahre (Oertel et al 2011)beschrieben

Fuumlr den Ergot-Dopaminagonisten Cabergolin liegen ebenfalls kontrollierte Studien mit nachgewiesener Wirksamkeitbei RLS vor Wegen der moumlglichen fibrotischen Nebenwirkungen an Herzklappen besteht derzeit keine Indikation zurTherapie bei RLS weiterhin liegt auch keine Zulassung fuumlr diese Indikation vor Einige Patienten die bereits vor derZulassung der Non-Ergot-Agonisten erfolgreich mit Cabergolin behandelt wurden nehmen das Praumlparat unterregelmaumlszligiger echokardiografischer Kontrolle der Herzklappen weiter ein

Zusammenfassend muss bei der Therapie mit Dopaminagonisten bei RLS betont werden dass eine individuelleTitration und Dosisanpassung und ggf auch zeitliches Splitting der Dosis notwendig sein koumlnnen um eine optimaleBeschwerdelinderung zu erreichen Ein derartig individuell differenziertes Therapieregime bildet sich in denderzeitigen Therapiestudien nicht ab

Eine Kombinationstherapie wird in der Praxis haumlufig durchgefuumlhrt wenn eine Monotherapie mit einer Substanz keineausreichende Wirkung oder Nebenwirkungen zeigt Studien hierzu liegen nicht vor Die haumlufigsten Kombinationenbestehen aus Dopaminagonisten und opiathaltigen Substanzen alternativ werden auch Dopaminagonisten undGabapentin oder Dopaminagonisten und Pregabalin verabreicht Eine konkrete Empfehlung fuumlr eineKombinationsmoumlglichkeit oder Dosis kann hier nicht gegeben werden

Nebenwirkungen

Beim klinischen Einsatz ist neben der Wirkung auf die RLS-Beschwerden auch das Nebenwirkungsprofil zuberuumlcksichtigen und es gilt natuumlrlich auch zu pruumlfen auf welche Datenbasis sich die erhobenen Ergebnisse stuumltzen

Die Nebenwirkungen saumlmtlicher Dopaminagonisten ndash insbesondere in den ersten 4 Wochen der Behandlung ndashumfassen uumlberwiegend Uumlbelkeit Benommenheit und orthostatische Dysregulation Bei manchen Patientenpersistieren diese Nebenwirkungen sodass entweder eine zusaumltzliche Gabe von Domperidon erfolgen sollte oder derDopaminagonist abgesetzt werden muss Eine haumlufige Nebenwirkung der Pflastertherapie sind Hautreaktionen ander Applikationsstelle

Stoumlrungen der Impulskontrolle wie z B Kauf- Spiel- oder Esssucht Libidosteigerung oder Verhaltensveraumlnderungenin diesen Bereichen stellen eine seltene aber ernst zu nehmende Nebenwirkung aller Dopaminagonisten darGegebenenfalls ist der Dopaminagonist abzusetzen

Spezifische Nebenwirkung bei der RLS-Therapie Augmentation

Die Augmentation gilt als wichtigste Komplikation insbesondere dopaminerger Therapien Sie wurde fuumlr L-Dopa aberauch fuumlr Dopaminagonisten beschrieben Neuere Diagnosekriterien wurden 2007 publiziert (Garcia-Borreguero et al2007a) Augmentation bezeichnet einen fruumlheren Beginn der Symptomatik im 24-Stunden-Verlauf ein schnelleresEinsetzen der Beschwerden wenn sich die Patienten in Ruhe befinden undoder ein Ausdehnen der Beschwerden aufandere Koumlrperbereiche unter stabiler Therapie Eine Wiederzunahme der Intensitaumlt der Beschwerden gilt als weiteresSymptom der Augmentation kann aber auch ein Nachlassen der Wirksamkeit der aktuellen Dosierung desverabreichten Medikaments sein (Toleranz) Die fruumlhen Berichte erlauben keinen Vergleich der Haumlufigkeit vonAugmentation unter verschiedenen Substanzen da ihnen sehr unterschiedliche Formen der Erfassung undunterschiedliche Definitionen von Augmentation zugrunde lagen Auch die sehr niedrigen Zahlen die in Studienberichtet wurden die Augmentation nur dann erfassten wenn sie als Nebenwirkung vom Untersucher selbst benanntwurde erlauben keinen Ruumlckschluss auf die wahre Haumlufigkeit Erst seit wenigen Jahren werden Studien durchgefuumlhrtdie die Augmentation nach gaumlngigen Definitionskriterien mit geeigneten Instrumenten und moumlglichst auch prospektiverfassen In einer prospektiven Studie der Europaumlischen RLS-Studiengruppe betrug die Augmentationsrate beiTherapie des RLS mit L-Dopa 60  uumlber 6 Monate wobei die mittlere Dosis mit 311 mgd und die maximale Dosis mit500 mgd sehr hoch waren (Garcia-Borreguero et al 2007b Houmlgl et al 2010)

Neben der L-Dopa-Dosis ist ein niedriger Ferritinwert als hinreichend gesicherter Risikofaktor fuumlr die Entwicklung derAugmentation anzusehen Um die Entwicklung einer Augmentation moumlglichst zu verhindern ist es erforderlich dieDosis des verwendeten Dopaminagonisten so niedrig wie moumlglich zu halten und darauf zu achten dass dieEisenspeicher nicht depletiert sind (Ferritin gt 50 microgl wurde fuumlr die RLS-Therapie empfohlen es gibt aber keineErkenntnis ob zur Verhinderung der Augmentation houmlhere Grenzwerte besser waumlren) Bei relevanter Augmentation isteine Umstellung der Therapie die Methode der Wahl Bei Augmentation unter L-Dopa sollte man aufDopaminagonisten evtl auch in niedrigeren Dosierungen mit Dose Splitting umstellen Unter Pramipexol betrug dieAugmentationsrate in einer placebokontrollierten Studie waumlhrend einer 6-monatigen Behandlung 32  (Houmlgl et al

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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2011) unter einer bis zu 5-jaumlhrigen Behandlung mit Rotigotin 3 mg betrug die Augmentation 5  (Oertel et al 2011)(unter den jeweils zugelassenen Dosierungen)

Bei Augmentation unter Dopaminagonisten sollte man auf Opiate Gabapentin oder Pregabalin umstellen DieTherapie mit Opiaten Gabapentin sowie Pregabalin ist in Deutschland nicht zugelassen wenn sie auch oft eine gutetherapeutische Option darstellt und haumlufig angewandt wird Studien hierzu sind noch nicht verfuumlgbar

Therapie mit nicht dopaminergen Substanzen

Nicht dopaminerge Substanzen sind in Deutschland fuumlr die RLS-Therapie bisher nicht zugelassen Beiunzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika koumlnnen Opioide angewandt werden Kontrollierte Erfahrungen ineiner einzigen Studie mit wenigen Patienten liegen bisher nur mit Oxycodon vor (Walters et al 1993)

Alternativ koumlnnen Gabapentin (bis 1800 mg) oder Pregabalin (bis 450 mg) (Allen et al 2010 Garcia-Borreguero et al2010) verabreicht werden

Kurz wirksame Benzodiazepine oder strukturverwandte Substanzen koumlnnen in Einzelfaumlllen in einerKombinationstherapie indiziert sein wenn unter dopaminerger Therapie vermehrte naumlchtliche Wachphasen oderEinschlafstoumlrungen auftreten Diese oder andere Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenenWirkstoffklassen sind bislang wissenschaftlich nicht untersucht

Die Wirksamkeit einer i v Gabe von 1000 mg Eisensucrose (aufgeteilt in 5 Einzeldosen agrave 200 mg in Woche 1ndash3)wurde erstmalig in einer placebokontrollierten Studie bei RLS-Patienten mit einem Ferritinwert lt 45 μgl untersucht 11Wochen nach Behandlungsbeginn konnte jedoch trotz Erhoumlhung des Ferritinwertes im Mittel von 201 auf 1184 μglkein statistisch signifikanter Effekt gezeigt werden Eine IRLS-Verbesserung um ge 50  hatten jedoch 65  der mitEisen behandelten Patienten gegenuumlber 35  in der Placebogruppe (Grote et al 2009)

Eine weitere Studie bestaumltigt die Wirksamkeit von oraler Eisensubstitution bei RLS mit Ferritinwerten von lt 45 μglEine Eisensubstitutionsbehandlung bei RLS-Patienten mit houmlheren Ferritinwerten ist nicht systematisch untersuchtund scheint zu keiner relevanten Wirkung zu fuumlhren

Anmerkungen fuumlr Oumlsterreich

In Oumlsterreich sind L-Dopa Pramipexol und Rotigotin spezifisch fuumlr die Behandlung des RLS zugelassen L-Dopa(Restex Tabletten und Retardkapseln) wurde als erstes Medikament zugelassen zur Therapie des idiopathischen unddes symptomatischen RLS bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wobei die Tagesdosis von L-Dopa 200ndash300 mgplus 50ndash75 mg Benserazidanteil nicht uumlberschreiten sollte Pramipexol (Sifrol Tabletten) sowie Rotigotin (Neuprotransdermales Pflaster) wurden aufgrund der zugrunde liegenden Studien zur Behandlung des mittelschweren bisschweren RLS zugelassen wobei die zugelassene Tageshoumlchstdosis bei Pramipexol 054 mg betraumlgt BeimRotigotin Pflaster beinhaltet die Zulassung Dosierungen von 1ndash3 mg pro 24 Stunden wobei die 1-mg-Dosierung nurbeim RLS und nicht bei der Parkinson-Krankheit zugelassen ist Ropinirol (Requip) ist frei verschreibbar understattungsfaumlhig der Einsatz beim RLS ist jedoch off-label Adartrel steht in Oumlsterreich nicht zur VerfuumlgungRetardformen von Pramipexol und Ropinirol sowie andere ergoline Dopaminagonisten sind erhaumlltlich jedoch nichtzugelassen fuumlr die Therapie des RLS

Anmerkungen fuumlr die Schweiz

In der Schweiz sind fuumlr die Behandlung des RLS Madopar Madopar DR (ein Kombinationspraumlparat aus Standard- undSlow-Release-Madopar) Madopar LIQ Sifrol und Adartrel offiziell kassenzulaumlssig Das Neupro Pflaster istkassenzulaumlssig bei mittelschweren und schweren Formen wobei der Therapieeffekt mindestens alle 6 Monateuumlberpruumlft werden muss Die Retardformen Sifrol-ER bzw Requip-Modutab oder weitere DopaminagonistenAntiepileptika oder Opiate sind fuumlr die Therapie des RLS nicht zugelassen

Therapieempfehlung Bei den L-Dopa-Praumlparaten sollte bei leichten (nur abendlichen Beschwerden) oderintermittierenden RLS-Formen die DR-Form wegen ihrer laumlngeren Halbwertsdauer bevorzugt werden wobei die Dosis250 mg pro Tag nicht uumlberschreiten sollte Die Dopaminagonisten sollen wegen den relativ haumlufigen Nebenwirkungensehr langsam aufdosiert werden mit dem Ziel die kleinste wirksame Dosis zu finden Als Antiemetikum gegenUumlbelkeit und Erbrechen soll ausschlieszliglich Domperidon (Motilium) eingesetzt werden die empfohlene Dosierungbetraumlgt 3 times 10 mg

Vor Beginn einer rein medikamentoumlsen Therapie sollte der Patient nicht nur uumlber allfaumlllige Nebenwirkungen aufgeklaumlrtwerden sondern auch daruumlber dass der Einsatz des Medikaments nach heutigem Wissensstand denKrankheitsprozess nicht aufhaumllt Viele Patienten profitieren auch vom Kontakt mit den lokalen Patientenvereinigungen

Versorgungskoordination

Die Versorgungskoordination wurde beim Restless-Legs-Syndrom bisher nicht untersucht

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Selbsthilfegruppen

Deutsche RLS-Vereinigung e V wwwrestless-legsorgSchweizer RLS-Vereinigung wwwrestless-legschOumlsterreichische RLS-Vereinigung wwwrestless-legsat

Redaktionskomitee

PD Dr Heike Beneš (DGSM BDVN IRLSG DGNP) Niedergelassene Neurologin und Schlafmedizinerin Institut fuumlrSchlafmedizin bdquoSomnibeneldquo SchwerinDr Heiner Buschmann Vertreter der Allgemeinmediziner Uumlbach-PalenbergProf Dr Magdolna Hornyak (DGPPN DGSM DGSS) Interdisziplinaumlres Schmerzzentrum UniversitaumltsklinikumFreiburgProf Dr Dr h c Wolfgang H Oertel (Praumlsident der DGN) Vertreter der Neurologischen Universitaumltskliniken Vertreterzur Abstimmung mit dem DGN-Vorstand Neurologische Klinik Universitaumlt MarburgProf Dr Karin Stiasny-Kolster (DGN DGSM) Vertreterin der niedergelassenen Neurologen und SomnologenSomnomar Institut fuumlr Medizinische Forschung und SchlafmedizinProf Dr Claudia Trenkwalder (DGN DGSM WASM MDS) Vertreterin der Fachkliniken und stationaumlren SomnologieParacelsus-Elena-Klinik Kassel und Universitaumlt GoumlttingenProf Dr Juliane Winkelmann (DGN) Vertreterin der Neurologie an Universitaumlten Technische Universitaumlt MuumlnchenKlinikum rechts der Isar

Fuumlr Oumlsterreich Prof Dr Birgit Houmlgl (DGSM OumlGN OumlGSMASRA) Univ-Klinik fuumlr Neurologie Medizinische Universitaumlt Innsbruck

Fuumlr die Schweiz Prof Dr Johannes Mathis (Praumlsident der SGSSC) Neurologische Klinik Universitaumlt Bern

Federfuumlhrend Prof Dr Claudia Trenkwalder Paracelsus-Elena-Klinik Klinikstraszlige 16 34128 KasselE-Mail ctrenkwaldergmxde

Entw icklungsstufe der Leitl inie S1

Finanzierung der Leitlinie

Die einzelnen Mitglieder haben unentgeltlich die Arbeit an der Leitlinie durchfuumlhrt die Koordination undSekretariatsarbeiten wurden von Frau Sabine Panier durch-gefuumlhrt und werden der DGN in Rechnung gestellt

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitl iniengruppe Beteiligung von Interessensgruppen

s Redaktionskomitee

Recherche und Auswahl der wissenschaftl ichen Belege

Die Recherche der wissenschaftlichen Belege wurde von den einzelnen Mitgliedern der Leitliniengruppe uumlber diePubMed und uumlber deutsche verfuumlgbare Publikationen durchgefuumlhrt

Verfahren zur Konsensusfindung

Eine erste Abstimmung uumlber die Vorgehensweise erfolgte per Email an alle Beteiligten mit der Frage nach einerTelefonkonferenz Diese wurde am 23022011 mit fast allen Beteiligten durchgefuumlhrt Waumlhrend der Telefonkonferenzwurden die Vorgehensweisen Abstimmungsmodus und die Art der Literaturrecherche bestimmt Es wurde festgelegtwelches Mitglied jeweils fuumlr die einzelnen Paragraphen federfuumlhrend verantwortlich ist und bis wann die einzelnenAbschnitte in einer ersten Fassung vorliegen mussten Man einigte sich darauf dass bis Mitte April eine ersteGesamtfassung vorliegen sollte die dann per E-Mail an alle verschickt wird und kommentiert werden kann DieLiteraturrecherche sollte in PubMed und deutschsprachigen Zeitschriften erfolgen insbesondere sollte der inzwischenvorliegende Cochrane Review zu RLS und Dopaminagonisten mit herangezogen werden Nach Erstellung einesersten Entwurfes erfolgte vor allem eine Abgleichung der einzelnen Paragraphen die uumlberwiegend von ClaudiaTrenkwalder und Karin Stiasny-Kolster erfolgte Mehrfache E-Mail-basierte Korrekturen saumlmtlicher Mitglieder derExpertengruppe fuumlhrten zu einer finalen Fassung die auch dem Vorstand der DGPPN und der DGN-LL Kommissionzugefuumlhrt wurde Nach den Kommentaren der DGN-LL Kommission erfolgte die Erstellung einer finalen Version diean alle Experten wieder verteilt wurde

Literatur

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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copy Deutsche Gesellschaft fuumlr Neurologie

Aus Hans-Christoph Diener Christian Weimar (Hrsg)Leitl inien fuumlr Diagnostik und Therapie in der NeurologieHerausgegeben von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft fuumlrNeurologieThieme Verlag Stuttgart September 2012

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Page 12: Restless-Legs-Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement … · 2016-04-28 · 1. einen Bewegungsdrang der Beine, meist assoziiert mit sensiblen Störungen unterschiedlicher Qualität

Neurodegenerative Erkrankungen Parkinson-Krankheit In der Pathophysiologie des RLS wird eine Dysfunktion desdopaminergen Systems angenommen Es wird daher diskutiert inwieweit das RLS und die Parkinson-Krankheitaumltiopathologisch zusammenhaumlngen oder eine Komorbiditaumlt beider Entitaumlten vorliegt RLS ist mit einer Praumlvalenz vonbis zu 10  eine haumlufige Krankheit im Vergleich dazu ist die Parkinson-Krankheit mit einer Praumlvalenz von 01  seltenDie Praumlvalenz des RLS bei Parkinson-Patienten liegt in Studien mit ausreichender methodologischer Qualitaumlt bei etwa5ndash10  und damit im Bereich der Praumlvalenz der allgemeinen Bevoumllkerung (Iranzo et al 2007)

Derzeit liegen keine sicheren Daten vor dass ein Patient mit RLS ein erhoumlhtes Risiko fuumlr die Entwicklung einerParkinson-Krankheit besitzt Moumlglicherweise beguumlnstigt die pulsatile Gabe von L-Dopa bei Parkinson-Patienten miteiner Disposition fuumlr ein RLS das Auftreten einer RLS-Symptomatik Nachvollziehbar ist dass die Symptome des RLSinsbesondere beim Abklingen des Dopaminspiegels (bdquowearing offldquo) auftreten (Peralta et al 2009)

Psychische Erkrankungen Abschlieszligend ist zu betonen dass bei RLS Patienten vermehrt auch Angststoumlrungenundoder Depressionen diagnostiziert werden Ob es sich hierbei um eine Assoziation oder einen kausalenZusammenhang handelt ist derzeit nicht klar

Medikamentoumls induziertes RLS Siehe  Tab 64

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RLS versus Neuroleptika-induzierte Akathisie

Akathisie bedeutet woumlrtlich bdquoUnmoumlglichkeit sitzen zu bleibenldquo Patienten mit Neuroleptika-induzierter Akathisie leidenmeist nicht an Schlafstoumlrungen Klinisch ist die Akathisie durch eine Kombination aus Bewegungsunruhe ndashinsbesondere der Beine ndash in Verbindung mit innerer Unruhe definiert Letztere differenziert die Neuroleptika-induzierteAkathisie neben anderen Kriterien vom Restless-Legs-Syndrom Betroffene Patienten haben Schwierigkeiten eineruhige Position im Sitzen und im Stehen beizubehalten und muumlssen entweder aufstehen herumgehen staumlndig dasStandbein wechseln oder im Sitzen staumlndig die Beine bewegen (uumlberkreuzen vor-zuruumlckziehen oder auf- undabtreten) oder den Oberkoumlrper im Sitzen nach vorne und hinten schaukeln (bdquobody rockingldquo) Auch repetitiveBewegungen der Haumlnde oder Hecheln koumlnnen vorkommen Im Gegensatz zum RLS bestehen dabei keineMissempfindungen Eine zirkadiane Rhythmik fehlt

TherapieAllgemeine Empfehlungen

Bei der medikamentoumlsen Therapie handelt es sich um eine rein symptomatische Therapie Die Indikation zurTherapie stellt sich aus dem subjektiven Leidensdruck insbesondere dem Ausmaszlig des Bewegungsdrangs und derSchlafstoumlrungen Anamnestisch ist zuvor zu klaumlren ob Substanzen eingenommen werden die ein RLS verstaumlrkenoder ausloumlsen koumlnnen ( Tab 64) diese sind nach Moumlglichkeit abzusetzen Einschraumlnkend muss angemerktwerden dass die meisten in der Tabelle genannten Substanzen auf Einzelfallberichten beruhen und viele davon auchvor 1995 d h vor der Publikation erster einheitlicher Diagnosekriterien fuumlr RLS berichtet wurden Vor allem beiPatienten unter Antidepressiva wird ein Absetzen nur dann empfohlen wenn die Behandlung nicht mehr noumltig oder einzeitlicher Zusammenhang der antidepressiven Therapie mit dem Auftreten oder einer Verschlechterung des RLSgesichert ist

Bei symptomatischem RLS kann die Behandlung einer zugrunde liegenden oder assoziierten Erkrankung zu einerBeschwerdereduktion fuumlhren (z B Eisensubstitution bei Eisenmangel oder bei niedrig normalen FerritinwertenNierentransplantation bei uraumlmischem RLS)

Fuumlr jede Behandlung gilt generell Die Einstellung der Dosis ist fuumlr jeden Patienten individuell zu optimieren InDeutschland sind L-Dopa in Kombination mit Benserazid (Restex und Restex retard) in der Standard- und Retardformsowie die nicht ergolinen Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) und Ropinirol (Adartrel) sowie Rotigotin (Neupro) alsPflaster fuumlr die Indikation RLS zugelassen Daruumlber hinaus liegen placebokontrollierte klinische Studien mit demErgot-Dopaminagonisten Cabergolin vor ( Tab 65) der teilweise noch off-label verabreicht wird wenn Patientenlangjaumlhrig eine gute Wirkung berichten und das Medikament in Abstimmung mit ihrem Arzt nicht absetzen moumlchtenBei unzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika oder Komplikationen koumlnnen Opioide oder Antikonvulsiva ggf inKombinationstherapie versucht werden Fuumlr Opioide liegen kontrollierte Erfahrungen bisher nur mit Oxycodon undTramadol vor Obwohl Opioide in der Praxis bei RLS haumlufig verwendet werden und insbesondere zur Therapie derAugmentation eine Behandlungsalternative zu Dopaminergika darstellen sind nur wenige Daten verfuumlgbar Unter denAntikonvulsiva sind Pregabalin und Gabapentin-Enacarbil (XP13512 ein Prodrug von Gabapentin in retardierter Form)in kontrollierten Studien bisher am besten untersucht ( Tab 65) Gabapentin Enacarbil wurde im April 2011 von derFDA unter dem Handelsnamen Horizant in den USA zugelassen In Deutschland steht diese Substanz nicht zurVerfuumlgung

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Aus theoretischen Uumlberlegungen und eigenen Erfahrungen koumlnnten Opioide oder Antikonvulsiva bei schmerzhaftemRLS oder bei RLS-Patienten mit begleitender Polyneuropathie besonders geeignet sein Kurz- bis mittellangwirksame Benzodiazepinrezeptoragonisten koumlnnen in Einzelfaumlllen bei Insomnie in Kombinationstherapie kurzzeitigindiziert sein In einer Umstellungsstudie konnte gezeigt werden dass Pramipexol jedoch wirksamer ist alsBenzodiazepine (Shinno et al 2010) Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenen Wirkstoffklassen sindbislang wissenschaftlich nicht untersucht

Spezielle Empfehlungen fuumlr die Behandlung unterschiedlicher Schweregrade

RLS mit intermitti erenden Beschwerden oder leichtes RLS (IRLS lt 15)

Fuumlr diese Gruppe von RLS-Patienten liegen keine extra ausgewiesenen Therapiestudien vor Die bedarfsgerechteTherapie mit L-DopaBenserazid ist jedoch ndash ausschlieszliglich bei entsprechendem Leidensdruck des Patienten ndashmoumlglich Im Gegensatz zu den zugelassenen Dopaminagonisten die nur fuumlr das mittelgradig bis schwer ausgepraumlgte

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RLS (gemessen anhand der IRLS-Skala) zugelassen sind existieren fuumlr L-DopaBenserazid keineZulassungseinschraumlnkungen Die fruumlhen L-Dopa-Studien haben die Patientenpopulation nicht nach Schweregradsondern nach Art der Symptomatik eingeschlossen

Cave

Die Tagesdosis von L-Dopa sollte 200ndash300 mg nicht uumlberschreiten da sonst ein houmlheres Risiko fuumlr Augmentationbesteht (Garcia-Borreguero et al 2007a)

Mitte lgradig bis schwer ausgepraumlgtes RLS (IRLS ge 15)

Fuumlr die Therapie des RLS mit IRLS ge 15 sind die Non-Ergot-Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) Ropinirol (Adartrel)und Rotigotin-Pflaster (Neupro) zugelassen

Die empfohlenen Dosen bei RLS sind deutlich niedriger als bei der Parkinson-Therapie Schon mit geringenDosierungen kann bereits eine Wirksamkeit erzielt werden Deshalb empfiehlt sich immer die Wirksamkeit derniedrigst moumlglichen Dosis abzuwarten und nach dem in der Fachinformation enthaltenen Aufdosierungsschemavorzugehen (z B Therapiebeginn mit 025 mg Ropinirol 0088 mg Pramipexol oder 1 mg24 h Rotigotin) Die klinischeErfahrung zeigt dass bei Patienten mit abendlichen Symptomen auch eine Aufteilung der Dosis mit Einnahme deroralen Medikation um 1800 Uhr und kurz vor dem Zubettgehen sinnvoll und wirksam ist Bei ausgepraumlgtem RLS mitSymptomen tagsuumlber kann aufgrund der kontinuierlichen Wirkstoffabgabe die Pflasterapplikation von Vorteil sein

Therapie mit L-DopaDDCI

In einer aktuell erschienenen Cochrane-Metaanalyse wurden 6 placebokontrollierte und 3 aktiv kontrollierterandomisierte Studien analysiert (Scholz et al 2011b) L-Dopa zeigte in diesen Studien eine Wirksamkeit von ndash134Punkten auf der 11-Punkte-Lickert-Skala (2 Studien) eine Reduktion des PLMS-Index von 263h und eine deutlicheBesserung der Schlafqualitaumlt (standardized mean difference 092) Im Vergleich zu den Dopaminagonisten Cabergolinund Pramipexol war L-Dopa in jeweils einer Vergleichsstudie weniger effektiv (Scholz et al 2011b) Waumlhrend L-Dopanicht aufdosiert werden muss und wenig Nebenwirkungen zeigt besteht eine kuumlrzere Wirkdauer als beiDopaminagonisten sowie ein houmlheres Risiko eine Augmentation zu entwickeln (siehe Augmentation  siehe dort)

Therapie mit Dopaminagonisten

Dosierung

Die empfohlene Initialdosis von Pramipexol (Sifrol) betraumlgt eine halbe Tablette Sifrol 018 mg einmal taumlglich (abends)Bei nicht ausreichender Wirkung kann die Dosis auf eine ganze Tablette Sifrol 018 mg und in Abstaumlnden von 4 Tagenweiter bis auf eine maximale Tagesdosis von 054 mg erhoumlht werden

Die empfohlene Initialdosis von Ropinirol (Adartrel) betraumlgt 025 mg abends Die Dosis wird laut Empfehlung aus denStudien am Tag 3 auf 05 mg ab der 2 Woche auf 1 mg ab der 3 Woche auf 15 mg und ab der 4 Woche auf 2 mggesteigert Um eine optimale Wirkung zu erzielen kann eine weitere Dosiserhoumlhung (z B ab Woche 5 25 mg abWoche 6 3 mg ab Woche 7 4 mg) notwendig werden Dosierungen uumlber 4 mg wurden in den Zulassungsstudien fuumlrRLS nicht untersucht

Die jeweiligen Retardpraumlparate von Pramipexol und Ropinirol sind fuumlr die RLS-Behandlung nicht untersucht und nichtzugelassen und werden von der Leitliniengruppe nicht zur RLS-Therapie empfohlen

Die empfohlene Initialdosis von Rotigotin-Pflaster (Neupro) betraumlgt 1 mg24 h Die Dosis kann woumlchentlich um 1 mg24 h bis auf eine maximale Tagesdosis von 3 mg24 h erhoumlht werden Der Pflasterwechsel erfolgt taumlglich Einehoumlhere Dosis wird nicht empfohlen

Kontrollierte Studien

 Tab 65 gibt eine Uumlbersicht uumlber placebokontrollierte randomisierte Studien mit einer ausreichend groszligen Fallzahlbei denen entweder objektive polysomnografische Parameter erfasst wurden oder die IRLS Anwendung fand Es sindalle kontrollierten Studien aufgefuumlhrt die bis einschlieszliglich 01052011 in PubMed gelistet waren

Die Mehrzahl der Daten fuumlr Ropinirol Pramipexol und Rotigotin stammen aus den Zulassungsstudien der IndustrieNeben den in  Tab 65 aufgezeigten Studien konnten auch in Studien mit einem sog kontrollierten Abbruch derBehandlung (bdquowithdrawal designldquo) die effiziente Behandlung der RLS-Symptome mit Pramipexol und Ropinirolnachgewiesen werden

Die 2011 erschienene nach Richtlinien der Cochrane Collaboration durchgefuumlhrte Metaanalyse der bis 2009 onlineoder in wissenschaftlichen Journalen publizierten randomisierten kontrollierten Studien zeigt die ausreichendeinsgesamt jedoch moderate Wirksamkeit von Dopaminagonisten in der Behandlung des RLS mit einer Reduktion der

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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IRLS von ndash57 Punkten (95 KI ndash67 bis ndash47) verglichen mit Placebo einer Reduktion des PLMS-Index um ndash224h(95 KI ndash278 bis ndash169) verglichen mit Placebo sowie einer leichten bis moderaten Besserung der selbst berichtetenSchlafqualitaumlt und der RLS-bezogenen Lebensqualitaumlt versus Placebo (Scholz et al 2011a) Anzumerken ist jedochdass eine groszlige Variabilitaumlt in der Effizienzstaumlrke der einzelnen Studien besteht

Eine anhaltende Wirksamkeit der Therapie wurde in offenen Langzeitstudien fuumlr Ropinirol uumlber 52 Wochen fuumlrPramipexol uumlber 52 Wochen und fuumlr Rotigotin uumlber 2 Jahre (Houmlgl et al 2010) und bis zu 5 Jahre (Oertel et al 2011)beschrieben

Fuumlr den Ergot-Dopaminagonisten Cabergolin liegen ebenfalls kontrollierte Studien mit nachgewiesener Wirksamkeitbei RLS vor Wegen der moumlglichen fibrotischen Nebenwirkungen an Herzklappen besteht derzeit keine Indikation zurTherapie bei RLS weiterhin liegt auch keine Zulassung fuumlr diese Indikation vor Einige Patienten die bereits vor derZulassung der Non-Ergot-Agonisten erfolgreich mit Cabergolin behandelt wurden nehmen das Praumlparat unterregelmaumlszligiger echokardiografischer Kontrolle der Herzklappen weiter ein

Zusammenfassend muss bei der Therapie mit Dopaminagonisten bei RLS betont werden dass eine individuelleTitration und Dosisanpassung und ggf auch zeitliches Splitting der Dosis notwendig sein koumlnnen um eine optimaleBeschwerdelinderung zu erreichen Ein derartig individuell differenziertes Therapieregime bildet sich in denderzeitigen Therapiestudien nicht ab

Eine Kombinationstherapie wird in der Praxis haumlufig durchgefuumlhrt wenn eine Monotherapie mit einer Substanz keineausreichende Wirkung oder Nebenwirkungen zeigt Studien hierzu liegen nicht vor Die haumlufigsten Kombinationenbestehen aus Dopaminagonisten und opiathaltigen Substanzen alternativ werden auch Dopaminagonisten undGabapentin oder Dopaminagonisten und Pregabalin verabreicht Eine konkrete Empfehlung fuumlr eineKombinationsmoumlglichkeit oder Dosis kann hier nicht gegeben werden

Nebenwirkungen

Beim klinischen Einsatz ist neben der Wirkung auf die RLS-Beschwerden auch das Nebenwirkungsprofil zuberuumlcksichtigen und es gilt natuumlrlich auch zu pruumlfen auf welche Datenbasis sich die erhobenen Ergebnisse stuumltzen

Die Nebenwirkungen saumlmtlicher Dopaminagonisten ndash insbesondere in den ersten 4 Wochen der Behandlung ndashumfassen uumlberwiegend Uumlbelkeit Benommenheit und orthostatische Dysregulation Bei manchen Patientenpersistieren diese Nebenwirkungen sodass entweder eine zusaumltzliche Gabe von Domperidon erfolgen sollte oder derDopaminagonist abgesetzt werden muss Eine haumlufige Nebenwirkung der Pflastertherapie sind Hautreaktionen ander Applikationsstelle

Stoumlrungen der Impulskontrolle wie z B Kauf- Spiel- oder Esssucht Libidosteigerung oder Verhaltensveraumlnderungenin diesen Bereichen stellen eine seltene aber ernst zu nehmende Nebenwirkung aller Dopaminagonisten darGegebenenfalls ist der Dopaminagonist abzusetzen

Spezifische Nebenwirkung bei der RLS-Therapie Augmentation

Die Augmentation gilt als wichtigste Komplikation insbesondere dopaminerger Therapien Sie wurde fuumlr L-Dopa aberauch fuumlr Dopaminagonisten beschrieben Neuere Diagnosekriterien wurden 2007 publiziert (Garcia-Borreguero et al2007a) Augmentation bezeichnet einen fruumlheren Beginn der Symptomatik im 24-Stunden-Verlauf ein schnelleresEinsetzen der Beschwerden wenn sich die Patienten in Ruhe befinden undoder ein Ausdehnen der Beschwerden aufandere Koumlrperbereiche unter stabiler Therapie Eine Wiederzunahme der Intensitaumlt der Beschwerden gilt als weiteresSymptom der Augmentation kann aber auch ein Nachlassen der Wirksamkeit der aktuellen Dosierung desverabreichten Medikaments sein (Toleranz) Die fruumlhen Berichte erlauben keinen Vergleich der Haumlufigkeit vonAugmentation unter verschiedenen Substanzen da ihnen sehr unterschiedliche Formen der Erfassung undunterschiedliche Definitionen von Augmentation zugrunde lagen Auch die sehr niedrigen Zahlen die in Studienberichtet wurden die Augmentation nur dann erfassten wenn sie als Nebenwirkung vom Untersucher selbst benanntwurde erlauben keinen Ruumlckschluss auf die wahre Haumlufigkeit Erst seit wenigen Jahren werden Studien durchgefuumlhrtdie die Augmentation nach gaumlngigen Definitionskriterien mit geeigneten Instrumenten und moumlglichst auch prospektiverfassen In einer prospektiven Studie der Europaumlischen RLS-Studiengruppe betrug die Augmentationsrate beiTherapie des RLS mit L-Dopa 60  uumlber 6 Monate wobei die mittlere Dosis mit 311 mgd und die maximale Dosis mit500 mgd sehr hoch waren (Garcia-Borreguero et al 2007b Houmlgl et al 2010)

Neben der L-Dopa-Dosis ist ein niedriger Ferritinwert als hinreichend gesicherter Risikofaktor fuumlr die Entwicklung derAugmentation anzusehen Um die Entwicklung einer Augmentation moumlglichst zu verhindern ist es erforderlich dieDosis des verwendeten Dopaminagonisten so niedrig wie moumlglich zu halten und darauf zu achten dass dieEisenspeicher nicht depletiert sind (Ferritin gt 50 microgl wurde fuumlr die RLS-Therapie empfohlen es gibt aber keineErkenntnis ob zur Verhinderung der Augmentation houmlhere Grenzwerte besser waumlren) Bei relevanter Augmentation isteine Umstellung der Therapie die Methode der Wahl Bei Augmentation unter L-Dopa sollte man aufDopaminagonisten evtl auch in niedrigeren Dosierungen mit Dose Splitting umstellen Unter Pramipexol betrug dieAugmentationsrate in einer placebokontrollierten Studie waumlhrend einer 6-monatigen Behandlung 32  (Houmlgl et al

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2011) unter einer bis zu 5-jaumlhrigen Behandlung mit Rotigotin 3 mg betrug die Augmentation 5  (Oertel et al 2011)(unter den jeweils zugelassenen Dosierungen)

Bei Augmentation unter Dopaminagonisten sollte man auf Opiate Gabapentin oder Pregabalin umstellen DieTherapie mit Opiaten Gabapentin sowie Pregabalin ist in Deutschland nicht zugelassen wenn sie auch oft eine gutetherapeutische Option darstellt und haumlufig angewandt wird Studien hierzu sind noch nicht verfuumlgbar

Therapie mit nicht dopaminergen Substanzen

Nicht dopaminerge Substanzen sind in Deutschland fuumlr die RLS-Therapie bisher nicht zugelassen Beiunzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika koumlnnen Opioide angewandt werden Kontrollierte Erfahrungen ineiner einzigen Studie mit wenigen Patienten liegen bisher nur mit Oxycodon vor (Walters et al 1993)

Alternativ koumlnnen Gabapentin (bis 1800 mg) oder Pregabalin (bis 450 mg) (Allen et al 2010 Garcia-Borreguero et al2010) verabreicht werden

Kurz wirksame Benzodiazepine oder strukturverwandte Substanzen koumlnnen in Einzelfaumlllen in einerKombinationstherapie indiziert sein wenn unter dopaminerger Therapie vermehrte naumlchtliche Wachphasen oderEinschlafstoumlrungen auftreten Diese oder andere Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenenWirkstoffklassen sind bislang wissenschaftlich nicht untersucht

Die Wirksamkeit einer i v Gabe von 1000 mg Eisensucrose (aufgeteilt in 5 Einzeldosen agrave 200 mg in Woche 1ndash3)wurde erstmalig in einer placebokontrollierten Studie bei RLS-Patienten mit einem Ferritinwert lt 45 μgl untersucht 11Wochen nach Behandlungsbeginn konnte jedoch trotz Erhoumlhung des Ferritinwertes im Mittel von 201 auf 1184 μglkein statistisch signifikanter Effekt gezeigt werden Eine IRLS-Verbesserung um ge 50  hatten jedoch 65  der mitEisen behandelten Patienten gegenuumlber 35  in der Placebogruppe (Grote et al 2009)

Eine weitere Studie bestaumltigt die Wirksamkeit von oraler Eisensubstitution bei RLS mit Ferritinwerten von lt 45 μglEine Eisensubstitutionsbehandlung bei RLS-Patienten mit houmlheren Ferritinwerten ist nicht systematisch untersuchtund scheint zu keiner relevanten Wirkung zu fuumlhren

Anmerkungen fuumlr Oumlsterreich

In Oumlsterreich sind L-Dopa Pramipexol und Rotigotin spezifisch fuumlr die Behandlung des RLS zugelassen L-Dopa(Restex Tabletten und Retardkapseln) wurde als erstes Medikament zugelassen zur Therapie des idiopathischen unddes symptomatischen RLS bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wobei die Tagesdosis von L-Dopa 200ndash300 mgplus 50ndash75 mg Benserazidanteil nicht uumlberschreiten sollte Pramipexol (Sifrol Tabletten) sowie Rotigotin (Neuprotransdermales Pflaster) wurden aufgrund der zugrunde liegenden Studien zur Behandlung des mittelschweren bisschweren RLS zugelassen wobei die zugelassene Tageshoumlchstdosis bei Pramipexol 054 mg betraumlgt BeimRotigotin Pflaster beinhaltet die Zulassung Dosierungen von 1ndash3 mg pro 24 Stunden wobei die 1-mg-Dosierung nurbeim RLS und nicht bei der Parkinson-Krankheit zugelassen ist Ropinirol (Requip) ist frei verschreibbar understattungsfaumlhig der Einsatz beim RLS ist jedoch off-label Adartrel steht in Oumlsterreich nicht zur VerfuumlgungRetardformen von Pramipexol und Ropinirol sowie andere ergoline Dopaminagonisten sind erhaumlltlich jedoch nichtzugelassen fuumlr die Therapie des RLS

Anmerkungen fuumlr die Schweiz

In der Schweiz sind fuumlr die Behandlung des RLS Madopar Madopar DR (ein Kombinationspraumlparat aus Standard- undSlow-Release-Madopar) Madopar LIQ Sifrol und Adartrel offiziell kassenzulaumlssig Das Neupro Pflaster istkassenzulaumlssig bei mittelschweren und schweren Formen wobei der Therapieeffekt mindestens alle 6 Monateuumlberpruumlft werden muss Die Retardformen Sifrol-ER bzw Requip-Modutab oder weitere DopaminagonistenAntiepileptika oder Opiate sind fuumlr die Therapie des RLS nicht zugelassen

Therapieempfehlung Bei den L-Dopa-Praumlparaten sollte bei leichten (nur abendlichen Beschwerden) oderintermittierenden RLS-Formen die DR-Form wegen ihrer laumlngeren Halbwertsdauer bevorzugt werden wobei die Dosis250 mg pro Tag nicht uumlberschreiten sollte Die Dopaminagonisten sollen wegen den relativ haumlufigen Nebenwirkungensehr langsam aufdosiert werden mit dem Ziel die kleinste wirksame Dosis zu finden Als Antiemetikum gegenUumlbelkeit und Erbrechen soll ausschlieszliglich Domperidon (Motilium) eingesetzt werden die empfohlene Dosierungbetraumlgt 3 times 10 mg

Vor Beginn einer rein medikamentoumlsen Therapie sollte der Patient nicht nur uumlber allfaumlllige Nebenwirkungen aufgeklaumlrtwerden sondern auch daruumlber dass der Einsatz des Medikaments nach heutigem Wissensstand denKrankheitsprozess nicht aufhaumllt Viele Patienten profitieren auch vom Kontakt mit den lokalen Patientenvereinigungen

Versorgungskoordination

Die Versorgungskoordination wurde beim Restless-Legs-Syndrom bisher nicht untersucht

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Selbsthilfegruppen

Deutsche RLS-Vereinigung e V wwwrestless-legsorgSchweizer RLS-Vereinigung wwwrestless-legschOumlsterreichische RLS-Vereinigung wwwrestless-legsat

Redaktionskomitee

PD Dr Heike Beneš (DGSM BDVN IRLSG DGNP) Niedergelassene Neurologin und Schlafmedizinerin Institut fuumlrSchlafmedizin bdquoSomnibeneldquo SchwerinDr Heiner Buschmann Vertreter der Allgemeinmediziner Uumlbach-PalenbergProf Dr Magdolna Hornyak (DGPPN DGSM DGSS) Interdisziplinaumlres Schmerzzentrum UniversitaumltsklinikumFreiburgProf Dr Dr h c Wolfgang H Oertel (Praumlsident der DGN) Vertreter der Neurologischen Universitaumltskliniken Vertreterzur Abstimmung mit dem DGN-Vorstand Neurologische Klinik Universitaumlt MarburgProf Dr Karin Stiasny-Kolster (DGN DGSM) Vertreterin der niedergelassenen Neurologen und SomnologenSomnomar Institut fuumlr Medizinische Forschung und SchlafmedizinProf Dr Claudia Trenkwalder (DGN DGSM WASM MDS) Vertreterin der Fachkliniken und stationaumlren SomnologieParacelsus-Elena-Klinik Kassel und Universitaumlt GoumlttingenProf Dr Juliane Winkelmann (DGN) Vertreterin der Neurologie an Universitaumlten Technische Universitaumlt MuumlnchenKlinikum rechts der Isar

Fuumlr Oumlsterreich Prof Dr Birgit Houmlgl (DGSM OumlGN OumlGSMASRA) Univ-Klinik fuumlr Neurologie Medizinische Universitaumlt Innsbruck

Fuumlr die Schweiz Prof Dr Johannes Mathis (Praumlsident der SGSSC) Neurologische Klinik Universitaumlt Bern

Federfuumlhrend Prof Dr Claudia Trenkwalder Paracelsus-Elena-Klinik Klinikstraszlige 16 34128 KasselE-Mail ctrenkwaldergmxde

Entw icklungsstufe der Leitl inie S1

Finanzierung der Leitlinie

Die einzelnen Mitglieder haben unentgeltlich die Arbeit an der Leitlinie durchfuumlhrt die Koordination undSekretariatsarbeiten wurden von Frau Sabine Panier durch-gefuumlhrt und werden der DGN in Rechnung gestellt

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitl iniengruppe Beteiligung von Interessensgruppen

s Redaktionskomitee

Recherche und Auswahl der wissenschaftl ichen Belege

Die Recherche der wissenschaftlichen Belege wurde von den einzelnen Mitgliedern der Leitliniengruppe uumlber diePubMed und uumlber deutsche verfuumlgbare Publikationen durchgefuumlhrt

Verfahren zur Konsensusfindung

Eine erste Abstimmung uumlber die Vorgehensweise erfolgte per Email an alle Beteiligten mit der Frage nach einerTelefonkonferenz Diese wurde am 23022011 mit fast allen Beteiligten durchgefuumlhrt Waumlhrend der Telefonkonferenzwurden die Vorgehensweisen Abstimmungsmodus und die Art der Literaturrecherche bestimmt Es wurde festgelegtwelches Mitglied jeweils fuumlr die einzelnen Paragraphen federfuumlhrend verantwortlich ist und bis wann die einzelnenAbschnitte in einer ersten Fassung vorliegen mussten Man einigte sich darauf dass bis Mitte April eine ersteGesamtfassung vorliegen sollte die dann per E-Mail an alle verschickt wird und kommentiert werden kann DieLiteraturrecherche sollte in PubMed und deutschsprachigen Zeitschriften erfolgen insbesondere sollte der inzwischenvorliegende Cochrane Review zu RLS und Dopaminagonisten mit herangezogen werden Nach Erstellung einesersten Entwurfes erfolgte vor allem eine Abgleichung der einzelnen Paragraphen die uumlberwiegend von ClaudiaTrenkwalder und Karin Stiasny-Kolster erfolgte Mehrfache E-Mail-basierte Korrekturen saumlmtlicher Mitglieder derExpertengruppe fuumlhrten zu einer finalen Fassung die auch dem Vorstand der DGPPN und der DGN-LL Kommissionzugefuumlhrt wurde Nach den Kommentaren der DGN-LL Kommission erfolgte die Erstellung einer finalen Version diean alle Experten wieder verteilt wurde

Literatur

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copy Deutsche Gesellschaft fuumlr Neurologie

Aus Hans-Christoph Diener Christian Weimar (Hrsg)Leitl inien fuumlr Diagnostik und Therapie in der NeurologieHerausgegeben von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft fuumlrNeurologieThieme Verlag Stuttgart September 2012

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Page 13: Restless-Legs-Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement … · 2016-04-28 · 1. einen Bewegungsdrang der Beine, meist assoziiert mit sensiblen Störungen unterschiedlicher Qualität

RLS versus Neuroleptika-induzierte Akathisie

Akathisie bedeutet woumlrtlich bdquoUnmoumlglichkeit sitzen zu bleibenldquo Patienten mit Neuroleptika-induzierter Akathisie leidenmeist nicht an Schlafstoumlrungen Klinisch ist die Akathisie durch eine Kombination aus Bewegungsunruhe ndashinsbesondere der Beine ndash in Verbindung mit innerer Unruhe definiert Letztere differenziert die Neuroleptika-induzierteAkathisie neben anderen Kriterien vom Restless-Legs-Syndrom Betroffene Patienten haben Schwierigkeiten eineruhige Position im Sitzen und im Stehen beizubehalten und muumlssen entweder aufstehen herumgehen staumlndig dasStandbein wechseln oder im Sitzen staumlndig die Beine bewegen (uumlberkreuzen vor-zuruumlckziehen oder auf- undabtreten) oder den Oberkoumlrper im Sitzen nach vorne und hinten schaukeln (bdquobody rockingldquo) Auch repetitiveBewegungen der Haumlnde oder Hecheln koumlnnen vorkommen Im Gegensatz zum RLS bestehen dabei keineMissempfindungen Eine zirkadiane Rhythmik fehlt

TherapieAllgemeine Empfehlungen

Bei der medikamentoumlsen Therapie handelt es sich um eine rein symptomatische Therapie Die Indikation zurTherapie stellt sich aus dem subjektiven Leidensdruck insbesondere dem Ausmaszlig des Bewegungsdrangs und derSchlafstoumlrungen Anamnestisch ist zuvor zu klaumlren ob Substanzen eingenommen werden die ein RLS verstaumlrkenoder ausloumlsen koumlnnen ( Tab 64) diese sind nach Moumlglichkeit abzusetzen Einschraumlnkend muss angemerktwerden dass die meisten in der Tabelle genannten Substanzen auf Einzelfallberichten beruhen und viele davon auchvor 1995 d h vor der Publikation erster einheitlicher Diagnosekriterien fuumlr RLS berichtet wurden Vor allem beiPatienten unter Antidepressiva wird ein Absetzen nur dann empfohlen wenn die Behandlung nicht mehr noumltig oder einzeitlicher Zusammenhang der antidepressiven Therapie mit dem Auftreten oder einer Verschlechterung des RLSgesichert ist

Bei symptomatischem RLS kann die Behandlung einer zugrunde liegenden oder assoziierten Erkrankung zu einerBeschwerdereduktion fuumlhren (z B Eisensubstitution bei Eisenmangel oder bei niedrig normalen FerritinwertenNierentransplantation bei uraumlmischem RLS)

Fuumlr jede Behandlung gilt generell Die Einstellung der Dosis ist fuumlr jeden Patienten individuell zu optimieren InDeutschland sind L-Dopa in Kombination mit Benserazid (Restex und Restex retard) in der Standard- und Retardformsowie die nicht ergolinen Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) und Ropinirol (Adartrel) sowie Rotigotin (Neupro) alsPflaster fuumlr die Indikation RLS zugelassen Daruumlber hinaus liegen placebokontrollierte klinische Studien mit demErgot-Dopaminagonisten Cabergolin vor ( Tab 65) der teilweise noch off-label verabreicht wird wenn Patientenlangjaumlhrig eine gute Wirkung berichten und das Medikament in Abstimmung mit ihrem Arzt nicht absetzen moumlchtenBei unzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika oder Komplikationen koumlnnen Opioide oder Antikonvulsiva ggf inKombinationstherapie versucht werden Fuumlr Opioide liegen kontrollierte Erfahrungen bisher nur mit Oxycodon undTramadol vor Obwohl Opioide in der Praxis bei RLS haumlufig verwendet werden und insbesondere zur Therapie derAugmentation eine Behandlungsalternative zu Dopaminergika darstellen sind nur wenige Daten verfuumlgbar Unter denAntikonvulsiva sind Pregabalin und Gabapentin-Enacarbil (XP13512 ein Prodrug von Gabapentin in retardierter Form)in kontrollierten Studien bisher am besten untersucht ( Tab 65) Gabapentin Enacarbil wurde im April 2011 von derFDA unter dem Handelsnamen Horizant in den USA zugelassen In Deutschland steht diese Substanz nicht zurVerfuumlgung

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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Aus theoretischen Uumlberlegungen und eigenen Erfahrungen koumlnnten Opioide oder Antikonvulsiva bei schmerzhaftemRLS oder bei RLS-Patienten mit begleitender Polyneuropathie besonders geeignet sein Kurz- bis mittellangwirksame Benzodiazepinrezeptoragonisten koumlnnen in Einzelfaumlllen bei Insomnie in Kombinationstherapie kurzzeitigindiziert sein In einer Umstellungsstudie konnte gezeigt werden dass Pramipexol jedoch wirksamer ist alsBenzodiazepine (Shinno et al 2010) Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenen Wirkstoffklassen sindbislang wissenschaftlich nicht untersucht

Spezielle Empfehlungen fuumlr die Behandlung unterschiedlicher Schweregrade

RLS mit intermitti erenden Beschwerden oder leichtes RLS (IRLS lt 15)

Fuumlr diese Gruppe von RLS-Patienten liegen keine extra ausgewiesenen Therapiestudien vor Die bedarfsgerechteTherapie mit L-DopaBenserazid ist jedoch ndash ausschlieszliglich bei entsprechendem Leidensdruck des Patienten ndashmoumlglich Im Gegensatz zu den zugelassenen Dopaminagonisten die nur fuumlr das mittelgradig bis schwer ausgepraumlgte

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RLS (gemessen anhand der IRLS-Skala) zugelassen sind existieren fuumlr L-DopaBenserazid keineZulassungseinschraumlnkungen Die fruumlhen L-Dopa-Studien haben die Patientenpopulation nicht nach Schweregradsondern nach Art der Symptomatik eingeschlossen

Cave

Die Tagesdosis von L-Dopa sollte 200ndash300 mg nicht uumlberschreiten da sonst ein houmlheres Risiko fuumlr Augmentationbesteht (Garcia-Borreguero et al 2007a)

Mitte lgradig bis schwer ausgepraumlgtes RLS (IRLS ge 15)

Fuumlr die Therapie des RLS mit IRLS ge 15 sind die Non-Ergot-Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) Ropinirol (Adartrel)und Rotigotin-Pflaster (Neupro) zugelassen

Die empfohlenen Dosen bei RLS sind deutlich niedriger als bei der Parkinson-Therapie Schon mit geringenDosierungen kann bereits eine Wirksamkeit erzielt werden Deshalb empfiehlt sich immer die Wirksamkeit derniedrigst moumlglichen Dosis abzuwarten und nach dem in der Fachinformation enthaltenen Aufdosierungsschemavorzugehen (z B Therapiebeginn mit 025 mg Ropinirol 0088 mg Pramipexol oder 1 mg24 h Rotigotin) Die klinischeErfahrung zeigt dass bei Patienten mit abendlichen Symptomen auch eine Aufteilung der Dosis mit Einnahme deroralen Medikation um 1800 Uhr und kurz vor dem Zubettgehen sinnvoll und wirksam ist Bei ausgepraumlgtem RLS mitSymptomen tagsuumlber kann aufgrund der kontinuierlichen Wirkstoffabgabe die Pflasterapplikation von Vorteil sein

Therapie mit L-DopaDDCI

In einer aktuell erschienenen Cochrane-Metaanalyse wurden 6 placebokontrollierte und 3 aktiv kontrollierterandomisierte Studien analysiert (Scholz et al 2011b) L-Dopa zeigte in diesen Studien eine Wirksamkeit von ndash134Punkten auf der 11-Punkte-Lickert-Skala (2 Studien) eine Reduktion des PLMS-Index von 263h und eine deutlicheBesserung der Schlafqualitaumlt (standardized mean difference 092) Im Vergleich zu den Dopaminagonisten Cabergolinund Pramipexol war L-Dopa in jeweils einer Vergleichsstudie weniger effektiv (Scholz et al 2011b) Waumlhrend L-Dopanicht aufdosiert werden muss und wenig Nebenwirkungen zeigt besteht eine kuumlrzere Wirkdauer als beiDopaminagonisten sowie ein houmlheres Risiko eine Augmentation zu entwickeln (siehe Augmentation  siehe dort)

Therapie mit Dopaminagonisten

Dosierung

Die empfohlene Initialdosis von Pramipexol (Sifrol) betraumlgt eine halbe Tablette Sifrol 018 mg einmal taumlglich (abends)Bei nicht ausreichender Wirkung kann die Dosis auf eine ganze Tablette Sifrol 018 mg und in Abstaumlnden von 4 Tagenweiter bis auf eine maximale Tagesdosis von 054 mg erhoumlht werden

Die empfohlene Initialdosis von Ropinirol (Adartrel) betraumlgt 025 mg abends Die Dosis wird laut Empfehlung aus denStudien am Tag 3 auf 05 mg ab der 2 Woche auf 1 mg ab der 3 Woche auf 15 mg und ab der 4 Woche auf 2 mggesteigert Um eine optimale Wirkung zu erzielen kann eine weitere Dosiserhoumlhung (z B ab Woche 5 25 mg abWoche 6 3 mg ab Woche 7 4 mg) notwendig werden Dosierungen uumlber 4 mg wurden in den Zulassungsstudien fuumlrRLS nicht untersucht

Die jeweiligen Retardpraumlparate von Pramipexol und Ropinirol sind fuumlr die RLS-Behandlung nicht untersucht und nichtzugelassen und werden von der Leitliniengruppe nicht zur RLS-Therapie empfohlen

Die empfohlene Initialdosis von Rotigotin-Pflaster (Neupro) betraumlgt 1 mg24 h Die Dosis kann woumlchentlich um 1 mg24 h bis auf eine maximale Tagesdosis von 3 mg24 h erhoumlht werden Der Pflasterwechsel erfolgt taumlglich Einehoumlhere Dosis wird nicht empfohlen

Kontrollierte Studien

 Tab 65 gibt eine Uumlbersicht uumlber placebokontrollierte randomisierte Studien mit einer ausreichend groszligen Fallzahlbei denen entweder objektive polysomnografische Parameter erfasst wurden oder die IRLS Anwendung fand Es sindalle kontrollierten Studien aufgefuumlhrt die bis einschlieszliglich 01052011 in PubMed gelistet waren

Die Mehrzahl der Daten fuumlr Ropinirol Pramipexol und Rotigotin stammen aus den Zulassungsstudien der IndustrieNeben den in  Tab 65 aufgezeigten Studien konnten auch in Studien mit einem sog kontrollierten Abbruch derBehandlung (bdquowithdrawal designldquo) die effiziente Behandlung der RLS-Symptome mit Pramipexol und Ropinirolnachgewiesen werden

Die 2011 erschienene nach Richtlinien der Cochrane Collaboration durchgefuumlhrte Metaanalyse der bis 2009 onlineoder in wissenschaftlichen Journalen publizierten randomisierten kontrollierten Studien zeigt die ausreichendeinsgesamt jedoch moderate Wirksamkeit von Dopaminagonisten in der Behandlung des RLS mit einer Reduktion der

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IRLS von ndash57 Punkten (95 KI ndash67 bis ndash47) verglichen mit Placebo einer Reduktion des PLMS-Index um ndash224h(95 KI ndash278 bis ndash169) verglichen mit Placebo sowie einer leichten bis moderaten Besserung der selbst berichtetenSchlafqualitaumlt und der RLS-bezogenen Lebensqualitaumlt versus Placebo (Scholz et al 2011a) Anzumerken ist jedochdass eine groszlige Variabilitaumlt in der Effizienzstaumlrke der einzelnen Studien besteht

Eine anhaltende Wirksamkeit der Therapie wurde in offenen Langzeitstudien fuumlr Ropinirol uumlber 52 Wochen fuumlrPramipexol uumlber 52 Wochen und fuumlr Rotigotin uumlber 2 Jahre (Houmlgl et al 2010) und bis zu 5 Jahre (Oertel et al 2011)beschrieben

Fuumlr den Ergot-Dopaminagonisten Cabergolin liegen ebenfalls kontrollierte Studien mit nachgewiesener Wirksamkeitbei RLS vor Wegen der moumlglichen fibrotischen Nebenwirkungen an Herzklappen besteht derzeit keine Indikation zurTherapie bei RLS weiterhin liegt auch keine Zulassung fuumlr diese Indikation vor Einige Patienten die bereits vor derZulassung der Non-Ergot-Agonisten erfolgreich mit Cabergolin behandelt wurden nehmen das Praumlparat unterregelmaumlszligiger echokardiografischer Kontrolle der Herzklappen weiter ein

Zusammenfassend muss bei der Therapie mit Dopaminagonisten bei RLS betont werden dass eine individuelleTitration und Dosisanpassung und ggf auch zeitliches Splitting der Dosis notwendig sein koumlnnen um eine optimaleBeschwerdelinderung zu erreichen Ein derartig individuell differenziertes Therapieregime bildet sich in denderzeitigen Therapiestudien nicht ab

Eine Kombinationstherapie wird in der Praxis haumlufig durchgefuumlhrt wenn eine Monotherapie mit einer Substanz keineausreichende Wirkung oder Nebenwirkungen zeigt Studien hierzu liegen nicht vor Die haumlufigsten Kombinationenbestehen aus Dopaminagonisten und opiathaltigen Substanzen alternativ werden auch Dopaminagonisten undGabapentin oder Dopaminagonisten und Pregabalin verabreicht Eine konkrete Empfehlung fuumlr eineKombinationsmoumlglichkeit oder Dosis kann hier nicht gegeben werden

Nebenwirkungen

Beim klinischen Einsatz ist neben der Wirkung auf die RLS-Beschwerden auch das Nebenwirkungsprofil zuberuumlcksichtigen und es gilt natuumlrlich auch zu pruumlfen auf welche Datenbasis sich die erhobenen Ergebnisse stuumltzen

Die Nebenwirkungen saumlmtlicher Dopaminagonisten ndash insbesondere in den ersten 4 Wochen der Behandlung ndashumfassen uumlberwiegend Uumlbelkeit Benommenheit und orthostatische Dysregulation Bei manchen Patientenpersistieren diese Nebenwirkungen sodass entweder eine zusaumltzliche Gabe von Domperidon erfolgen sollte oder derDopaminagonist abgesetzt werden muss Eine haumlufige Nebenwirkung der Pflastertherapie sind Hautreaktionen ander Applikationsstelle

Stoumlrungen der Impulskontrolle wie z B Kauf- Spiel- oder Esssucht Libidosteigerung oder Verhaltensveraumlnderungenin diesen Bereichen stellen eine seltene aber ernst zu nehmende Nebenwirkung aller Dopaminagonisten darGegebenenfalls ist der Dopaminagonist abzusetzen

Spezifische Nebenwirkung bei der RLS-Therapie Augmentation

Die Augmentation gilt als wichtigste Komplikation insbesondere dopaminerger Therapien Sie wurde fuumlr L-Dopa aberauch fuumlr Dopaminagonisten beschrieben Neuere Diagnosekriterien wurden 2007 publiziert (Garcia-Borreguero et al2007a) Augmentation bezeichnet einen fruumlheren Beginn der Symptomatik im 24-Stunden-Verlauf ein schnelleresEinsetzen der Beschwerden wenn sich die Patienten in Ruhe befinden undoder ein Ausdehnen der Beschwerden aufandere Koumlrperbereiche unter stabiler Therapie Eine Wiederzunahme der Intensitaumlt der Beschwerden gilt als weiteresSymptom der Augmentation kann aber auch ein Nachlassen der Wirksamkeit der aktuellen Dosierung desverabreichten Medikaments sein (Toleranz) Die fruumlhen Berichte erlauben keinen Vergleich der Haumlufigkeit vonAugmentation unter verschiedenen Substanzen da ihnen sehr unterschiedliche Formen der Erfassung undunterschiedliche Definitionen von Augmentation zugrunde lagen Auch die sehr niedrigen Zahlen die in Studienberichtet wurden die Augmentation nur dann erfassten wenn sie als Nebenwirkung vom Untersucher selbst benanntwurde erlauben keinen Ruumlckschluss auf die wahre Haumlufigkeit Erst seit wenigen Jahren werden Studien durchgefuumlhrtdie die Augmentation nach gaumlngigen Definitionskriterien mit geeigneten Instrumenten und moumlglichst auch prospektiverfassen In einer prospektiven Studie der Europaumlischen RLS-Studiengruppe betrug die Augmentationsrate beiTherapie des RLS mit L-Dopa 60  uumlber 6 Monate wobei die mittlere Dosis mit 311 mgd und die maximale Dosis mit500 mgd sehr hoch waren (Garcia-Borreguero et al 2007b Houmlgl et al 2010)

Neben der L-Dopa-Dosis ist ein niedriger Ferritinwert als hinreichend gesicherter Risikofaktor fuumlr die Entwicklung derAugmentation anzusehen Um die Entwicklung einer Augmentation moumlglichst zu verhindern ist es erforderlich dieDosis des verwendeten Dopaminagonisten so niedrig wie moumlglich zu halten und darauf zu achten dass dieEisenspeicher nicht depletiert sind (Ferritin gt 50 microgl wurde fuumlr die RLS-Therapie empfohlen es gibt aber keineErkenntnis ob zur Verhinderung der Augmentation houmlhere Grenzwerte besser waumlren) Bei relevanter Augmentation isteine Umstellung der Therapie die Methode der Wahl Bei Augmentation unter L-Dopa sollte man aufDopaminagonisten evtl auch in niedrigeren Dosierungen mit Dose Splitting umstellen Unter Pramipexol betrug dieAugmentationsrate in einer placebokontrollierten Studie waumlhrend einer 6-monatigen Behandlung 32  (Houmlgl et al

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2011) unter einer bis zu 5-jaumlhrigen Behandlung mit Rotigotin 3 mg betrug die Augmentation 5  (Oertel et al 2011)(unter den jeweils zugelassenen Dosierungen)

Bei Augmentation unter Dopaminagonisten sollte man auf Opiate Gabapentin oder Pregabalin umstellen DieTherapie mit Opiaten Gabapentin sowie Pregabalin ist in Deutschland nicht zugelassen wenn sie auch oft eine gutetherapeutische Option darstellt und haumlufig angewandt wird Studien hierzu sind noch nicht verfuumlgbar

Therapie mit nicht dopaminergen Substanzen

Nicht dopaminerge Substanzen sind in Deutschland fuumlr die RLS-Therapie bisher nicht zugelassen Beiunzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika koumlnnen Opioide angewandt werden Kontrollierte Erfahrungen ineiner einzigen Studie mit wenigen Patienten liegen bisher nur mit Oxycodon vor (Walters et al 1993)

Alternativ koumlnnen Gabapentin (bis 1800 mg) oder Pregabalin (bis 450 mg) (Allen et al 2010 Garcia-Borreguero et al2010) verabreicht werden

Kurz wirksame Benzodiazepine oder strukturverwandte Substanzen koumlnnen in Einzelfaumlllen in einerKombinationstherapie indiziert sein wenn unter dopaminerger Therapie vermehrte naumlchtliche Wachphasen oderEinschlafstoumlrungen auftreten Diese oder andere Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenenWirkstoffklassen sind bislang wissenschaftlich nicht untersucht

Die Wirksamkeit einer i v Gabe von 1000 mg Eisensucrose (aufgeteilt in 5 Einzeldosen agrave 200 mg in Woche 1ndash3)wurde erstmalig in einer placebokontrollierten Studie bei RLS-Patienten mit einem Ferritinwert lt 45 μgl untersucht 11Wochen nach Behandlungsbeginn konnte jedoch trotz Erhoumlhung des Ferritinwertes im Mittel von 201 auf 1184 μglkein statistisch signifikanter Effekt gezeigt werden Eine IRLS-Verbesserung um ge 50  hatten jedoch 65  der mitEisen behandelten Patienten gegenuumlber 35  in der Placebogruppe (Grote et al 2009)

Eine weitere Studie bestaumltigt die Wirksamkeit von oraler Eisensubstitution bei RLS mit Ferritinwerten von lt 45 μglEine Eisensubstitutionsbehandlung bei RLS-Patienten mit houmlheren Ferritinwerten ist nicht systematisch untersuchtund scheint zu keiner relevanten Wirkung zu fuumlhren

Anmerkungen fuumlr Oumlsterreich

In Oumlsterreich sind L-Dopa Pramipexol und Rotigotin spezifisch fuumlr die Behandlung des RLS zugelassen L-Dopa(Restex Tabletten und Retardkapseln) wurde als erstes Medikament zugelassen zur Therapie des idiopathischen unddes symptomatischen RLS bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wobei die Tagesdosis von L-Dopa 200ndash300 mgplus 50ndash75 mg Benserazidanteil nicht uumlberschreiten sollte Pramipexol (Sifrol Tabletten) sowie Rotigotin (Neuprotransdermales Pflaster) wurden aufgrund der zugrunde liegenden Studien zur Behandlung des mittelschweren bisschweren RLS zugelassen wobei die zugelassene Tageshoumlchstdosis bei Pramipexol 054 mg betraumlgt BeimRotigotin Pflaster beinhaltet die Zulassung Dosierungen von 1ndash3 mg pro 24 Stunden wobei die 1-mg-Dosierung nurbeim RLS und nicht bei der Parkinson-Krankheit zugelassen ist Ropinirol (Requip) ist frei verschreibbar understattungsfaumlhig der Einsatz beim RLS ist jedoch off-label Adartrel steht in Oumlsterreich nicht zur VerfuumlgungRetardformen von Pramipexol und Ropinirol sowie andere ergoline Dopaminagonisten sind erhaumlltlich jedoch nichtzugelassen fuumlr die Therapie des RLS

Anmerkungen fuumlr die Schweiz

In der Schweiz sind fuumlr die Behandlung des RLS Madopar Madopar DR (ein Kombinationspraumlparat aus Standard- undSlow-Release-Madopar) Madopar LIQ Sifrol und Adartrel offiziell kassenzulaumlssig Das Neupro Pflaster istkassenzulaumlssig bei mittelschweren und schweren Formen wobei der Therapieeffekt mindestens alle 6 Monateuumlberpruumlft werden muss Die Retardformen Sifrol-ER bzw Requip-Modutab oder weitere DopaminagonistenAntiepileptika oder Opiate sind fuumlr die Therapie des RLS nicht zugelassen

Therapieempfehlung Bei den L-Dopa-Praumlparaten sollte bei leichten (nur abendlichen Beschwerden) oderintermittierenden RLS-Formen die DR-Form wegen ihrer laumlngeren Halbwertsdauer bevorzugt werden wobei die Dosis250 mg pro Tag nicht uumlberschreiten sollte Die Dopaminagonisten sollen wegen den relativ haumlufigen Nebenwirkungensehr langsam aufdosiert werden mit dem Ziel die kleinste wirksame Dosis zu finden Als Antiemetikum gegenUumlbelkeit und Erbrechen soll ausschlieszliglich Domperidon (Motilium) eingesetzt werden die empfohlene Dosierungbetraumlgt 3 times 10 mg

Vor Beginn einer rein medikamentoumlsen Therapie sollte der Patient nicht nur uumlber allfaumlllige Nebenwirkungen aufgeklaumlrtwerden sondern auch daruumlber dass der Einsatz des Medikaments nach heutigem Wissensstand denKrankheitsprozess nicht aufhaumllt Viele Patienten profitieren auch vom Kontakt mit den lokalen Patientenvereinigungen

Versorgungskoordination

Die Versorgungskoordination wurde beim Restless-Legs-Syndrom bisher nicht untersucht

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Selbsthilfegruppen

Deutsche RLS-Vereinigung e V wwwrestless-legsorgSchweizer RLS-Vereinigung wwwrestless-legschOumlsterreichische RLS-Vereinigung wwwrestless-legsat

Redaktionskomitee

PD Dr Heike Beneš (DGSM BDVN IRLSG DGNP) Niedergelassene Neurologin und Schlafmedizinerin Institut fuumlrSchlafmedizin bdquoSomnibeneldquo SchwerinDr Heiner Buschmann Vertreter der Allgemeinmediziner Uumlbach-PalenbergProf Dr Magdolna Hornyak (DGPPN DGSM DGSS) Interdisziplinaumlres Schmerzzentrum UniversitaumltsklinikumFreiburgProf Dr Dr h c Wolfgang H Oertel (Praumlsident der DGN) Vertreter der Neurologischen Universitaumltskliniken Vertreterzur Abstimmung mit dem DGN-Vorstand Neurologische Klinik Universitaumlt MarburgProf Dr Karin Stiasny-Kolster (DGN DGSM) Vertreterin der niedergelassenen Neurologen und SomnologenSomnomar Institut fuumlr Medizinische Forschung und SchlafmedizinProf Dr Claudia Trenkwalder (DGN DGSM WASM MDS) Vertreterin der Fachkliniken und stationaumlren SomnologieParacelsus-Elena-Klinik Kassel und Universitaumlt GoumlttingenProf Dr Juliane Winkelmann (DGN) Vertreterin der Neurologie an Universitaumlten Technische Universitaumlt MuumlnchenKlinikum rechts der Isar

Fuumlr Oumlsterreich Prof Dr Birgit Houmlgl (DGSM OumlGN OumlGSMASRA) Univ-Klinik fuumlr Neurologie Medizinische Universitaumlt Innsbruck

Fuumlr die Schweiz Prof Dr Johannes Mathis (Praumlsident der SGSSC) Neurologische Klinik Universitaumlt Bern

Federfuumlhrend Prof Dr Claudia Trenkwalder Paracelsus-Elena-Klinik Klinikstraszlige 16 34128 KasselE-Mail ctrenkwaldergmxde

Entw icklungsstufe der Leitl inie S1

Finanzierung der Leitlinie

Die einzelnen Mitglieder haben unentgeltlich die Arbeit an der Leitlinie durchfuumlhrt die Koordination undSekretariatsarbeiten wurden von Frau Sabine Panier durch-gefuumlhrt und werden der DGN in Rechnung gestellt

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitl iniengruppe Beteiligung von Interessensgruppen

s Redaktionskomitee

Recherche und Auswahl der wissenschaftl ichen Belege

Die Recherche der wissenschaftlichen Belege wurde von den einzelnen Mitgliedern der Leitliniengruppe uumlber diePubMed und uumlber deutsche verfuumlgbare Publikationen durchgefuumlhrt

Verfahren zur Konsensusfindung

Eine erste Abstimmung uumlber die Vorgehensweise erfolgte per Email an alle Beteiligten mit der Frage nach einerTelefonkonferenz Diese wurde am 23022011 mit fast allen Beteiligten durchgefuumlhrt Waumlhrend der Telefonkonferenzwurden die Vorgehensweisen Abstimmungsmodus und die Art der Literaturrecherche bestimmt Es wurde festgelegtwelches Mitglied jeweils fuumlr die einzelnen Paragraphen federfuumlhrend verantwortlich ist und bis wann die einzelnenAbschnitte in einer ersten Fassung vorliegen mussten Man einigte sich darauf dass bis Mitte April eine ersteGesamtfassung vorliegen sollte die dann per E-Mail an alle verschickt wird und kommentiert werden kann DieLiteraturrecherche sollte in PubMed und deutschsprachigen Zeitschriften erfolgen insbesondere sollte der inzwischenvorliegende Cochrane Review zu RLS und Dopaminagonisten mit herangezogen werden Nach Erstellung einesersten Entwurfes erfolgte vor allem eine Abgleichung der einzelnen Paragraphen die uumlberwiegend von ClaudiaTrenkwalder und Karin Stiasny-Kolster erfolgte Mehrfache E-Mail-basierte Korrekturen saumlmtlicher Mitglieder derExpertengruppe fuumlhrten zu einer finalen Fassung die auch dem Vorstand der DGPPN und der DGN-LL Kommissionzugefuumlhrt wurde Nach den Kommentaren der DGN-LL Kommission erfolgte die Erstellung einer finalen Version diean alle Experten wieder verteilt wurde

Literatur

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copy Deutsche Gesellschaft fuumlr Neurologie

Aus Hans-Christoph Diener Christian Weimar (Hrsg)Leitl inien fuumlr Diagnostik und Therapie in der NeurologieHerausgegeben von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft fuumlrNeurologieThieme Verlag Stuttgart September 2012

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Page 14: Restless-Legs-Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement … · 2016-04-28 · 1. einen Bewegungsdrang der Beine, meist assoziiert mit sensiblen Störungen unterschiedlicher Qualität

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Aus theoretischen Uumlberlegungen und eigenen Erfahrungen koumlnnten Opioide oder Antikonvulsiva bei schmerzhaftemRLS oder bei RLS-Patienten mit begleitender Polyneuropathie besonders geeignet sein Kurz- bis mittellangwirksame Benzodiazepinrezeptoragonisten koumlnnen in Einzelfaumlllen bei Insomnie in Kombinationstherapie kurzzeitigindiziert sein In einer Umstellungsstudie konnte gezeigt werden dass Pramipexol jedoch wirksamer ist alsBenzodiazepine (Shinno et al 2010) Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenen Wirkstoffklassen sindbislang wissenschaftlich nicht untersucht

Spezielle Empfehlungen fuumlr die Behandlung unterschiedlicher Schweregrade

RLS mit intermitti erenden Beschwerden oder leichtes RLS (IRLS lt 15)

Fuumlr diese Gruppe von RLS-Patienten liegen keine extra ausgewiesenen Therapiestudien vor Die bedarfsgerechteTherapie mit L-DopaBenserazid ist jedoch ndash ausschlieszliglich bei entsprechendem Leidensdruck des Patienten ndashmoumlglich Im Gegensatz zu den zugelassenen Dopaminagonisten die nur fuumlr das mittelgradig bis schwer ausgepraumlgte

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RLS (gemessen anhand der IRLS-Skala) zugelassen sind existieren fuumlr L-DopaBenserazid keineZulassungseinschraumlnkungen Die fruumlhen L-Dopa-Studien haben die Patientenpopulation nicht nach Schweregradsondern nach Art der Symptomatik eingeschlossen

Cave

Die Tagesdosis von L-Dopa sollte 200ndash300 mg nicht uumlberschreiten da sonst ein houmlheres Risiko fuumlr Augmentationbesteht (Garcia-Borreguero et al 2007a)

Mitte lgradig bis schwer ausgepraumlgtes RLS (IRLS ge 15)

Fuumlr die Therapie des RLS mit IRLS ge 15 sind die Non-Ergot-Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) Ropinirol (Adartrel)und Rotigotin-Pflaster (Neupro) zugelassen

Die empfohlenen Dosen bei RLS sind deutlich niedriger als bei der Parkinson-Therapie Schon mit geringenDosierungen kann bereits eine Wirksamkeit erzielt werden Deshalb empfiehlt sich immer die Wirksamkeit derniedrigst moumlglichen Dosis abzuwarten und nach dem in der Fachinformation enthaltenen Aufdosierungsschemavorzugehen (z B Therapiebeginn mit 025 mg Ropinirol 0088 mg Pramipexol oder 1 mg24 h Rotigotin) Die klinischeErfahrung zeigt dass bei Patienten mit abendlichen Symptomen auch eine Aufteilung der Dosis mit Einnahme deroralen Medikation um 1800 Uhr und kurz vor dem Zubettgehen sinnvoll und wirksam ist Bei ausgepraumlgtem RLS mitSymptomen tagsuumlber kann aufgrund der kontinuierlichen Wirkstoffabgabe die Pflasterapplikation von Vorteil sein

Therapie mit L-DopaDDCI

In einer aktuell erschienenen Cochrane-Metaanalyse wurden 6 placebokontrollierte und 3 aktiv kontrollierterandomisierte Studien analysiert (Scholz et al 2011b) L-Dopa zeigte in diesen Studien eine Wirksamkeit von ndash134Punkten auf der 11-Punkte-Lickert-Skala (2 Studien) eine Reduktion des PLMS-Index von 263h und eine deutlicheBesserung der Schlafqualitaumlt (standardized mean difference 092) Im Vergleich zu den Dopaminagonisten Cabergolinund Pramipexol war L-Dopa in jeweils einer Vergleichsstudie weniger effektiv (Scholz et al 2011b) Waumlhrend L-Dopanicht aufdosiert werden muss und wenig Nebenwirkungen zeigt besteht eine kuumlrzere Wirkdauer als beiDopaminagonisten sowie ein houmlheres Risiko eine Augmentation zu entwickeln (siehe Augmentation  siehe dort)

Therapie mit Dopaminagonisten

Dosierung

Die empfohlene Initialdosis von Pramipexol (Sifrol) betraumlgt eine halbe Tablette Sifrol 018 mg einmal taumlglich (abends)Bei nicht ausreichender Wirkung kann die Dosis auf eine ganze Tablette Sifrol 018 mg und in Abstaumlnden von 4 Tagenweiter bis auf eine maximale Tagesdosis von 054 mg erhoumlht werden

Die empfohlene Initialdosis von Ropinirol (Adartrel) betraumlgt 025 mg abends Die Dosis wird laut Empfehlung aus denStudien am Tag 3 auf 05 mg ab der 2 Woche auf 1 mg ab der 3 Woche auf 15 mg und ab der 4 Woche auf 2 mggesteigert Um eine optimale Wirkung zu erzielen kann eine weitere Dosiserhoumlhung (z B ab Woche 5 25 mg abWoche 6 3 mg ab Woche 7 4 mg) notwendig werden Dosierungen uumlber 4 mg wurden in den Zulassungsstudien fuumlrRLS nicht untersucht

Die jeweiligen Retardpraumlparate von Pramipexol und Ropinirol sind fuumlr die RLS-Behandlung nicht untersucht und nichtzugelassen und werden von der Leitliniengruppe nicht zur RLS-Therapie empfohlen

Die empfohlene Initialdosis von Rotigotin-Pflaster (Neupro) betraumlgt 1 mg24 h Die Dosis kann woumlchentlich um 1 mg24 h bis auf eine maximale Tagesdosis von 3 mg24 h erhoumlht werden Der Pflasterwechsel erfolgt taumlglich Einehoumlhere Dosis wird nicht empfohlen

Kontrollierte Studien

 Tab 65 gibt eine Uumlbersicht uumlber placebokontrollierte randomisierte Studien mit einer ausreichend groszligen Fallzahlbei denen entweder objektive polysomnografische Parameter erfasst wurden oder die IRLS Anwendung fand Es sindalle kontrollierten Studien aufgefuumlhrt die bis einschlieszliglich 01052011 in PubMed gelistet waren

Die Mehrzahl der Daten fuumlr Ropinirol Pramipexol und Rotigotin stammen aus den Zulassungsstudien der IndustrieNeben den in  Tab 65 aufgezeigten Studien konnten auch in Studien mit einem sog kontrollierten Abbruch derBehandlung (bdquowithdrawal designldquo) die effiziente Behandlung der RLS-Symptome mit Pramipexol und Ropinirolnachgewiesen werden

Die 2011 erschienene nach Richtlinien der Cochrane Collaboration durchgefuumlhrte Metaanalyse der bis 2009 onlineoder in wissenschaftlichen Journalen publizierten randomisierten kontrollierten Studien zeigt die ausreichendeinsgesamt jedoch moderate Wirksamkeit von Dopaminagonisten in der Behandlung des RLS mit einer Reduktion der

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IRLS von ndash57 Punkten (95 KI ndash67 bis ndash47) verglichen mit Placebo einer Reduktion des PLMS-Index um ndash224h(95 KI ndash278 bis ndash169) verglichen mit Placebo sowie einer leichten bis moderaten Besserung der selbst berichtetenSchlafqualitaumlt und der RLS-bezogenen Lebensqualitaumlt versus Placebo (Scholz et al 2011a) Anzumerken ist jedochdass eine groszlige Variabilitaumlt in der Effizienzstaumlrke der einzelnen Studien besteht

Eine anhaltende Wirksamkeit der Therapie wurde in offenen Langzeitstudien fuumlr Ropinirol uumlber 52 Wochen fuumlrPramipexol uumlber 52 Wochen und fuumlr Rotigotin uumlber 2 Jahre (Houmlgl et al 2010) und bis zu 5 Jahre (Oertel et al 2011)beschrieben

Fuumlr den Ergot-Dopaminagonisten Cabergolin liegen ebenfalls kontrollierte Studien mit nachgewiesener Wirksamkeitbei RLS vor Wegen der moumlglichen fibrotischen Nebenwirkungen an Herzklappen besteht derzeit keine Indikation zurTherapie bei RLS weiterhin liegt auch keine Zulassung fuumlr diese Indikation vor Einige Patienten die bereits vor derZulassung der Non-Ergot-Agonisten erfolgreich mit Cabergolin behandelt wurden nehmen das Praumlparat unterregelmaumlszligiger echokardiografischer Kontrolle der Herzklappen weiter ein

Zusammenfassend muss bei der Therapie mit Dopaminagonisten bei RLS betont werden dass eine individuelleTitration und Dosisanpassung und ggf auch zeitliches Splitting der Dosis notwendig sein koumlnnen um eine optimaleBeschwerdelinderung zu erreichen Ein derartig individuell differenziertes Therapieregime bildet sich in denderzeitigen Therapiestudien nicht ab

Eine Kombinationstherapie wird in der Praxis haumlufig durchgefuumlhrt wenn eine Monotherapie mit einer Substanz keineausreichende Wirkung oder Nebenwirkungen zeigt Studien hierzu liegen nicht vor Die haumlufigsten Kombinationenbestehen aus Dopaminagonisten und opiathaltigen Substanzen alternativ werden auch Dopaminagonisten undGabapentin oder Dopaminagonisten und Pregabalin verabreicht Eine konkrete Empfehlung fuumlr eineKombinationsmoumlglichkeit oder Dosis kann hier nicht gegeben werden

Nebenwirkungen

Beim klinischen Einsatz ist neben der Wirkung auf die RLS-Beschwerden auch das Nebenwirkungsprofil zuberuumlcksichtigen und es gilt natuumlrlich auch zu pruumlfen auf welche Datenbasis sich die erhobenen Ergebnisse stuumltzen

Die Nebenwirkungen saumlmtlicher Dopaminagonisten ndash insbesondere in den ersten 4 Wochen der Behandlung ndashumfassen uumlberwiegend Uumlbelkeit Benommenheit und orthostatische Dysregulation Bei manchen Patientenpersistieren diese Nebenwirkungen sodass entweder eine zusaumltzliche Gabe von Domperidon erfolgen sollte oder derDopaminagonist abgesetzt werden muss Eine haumlufige Nebenwirkung der Pflastertherapie sind Hautreaktionen ander Applikationsstelle

Stoumlrungen der Impulskontrolle wie z B Kauf- Spiel- oder Esssucht Libidosteigerung oder Verhaltensveraumlnderungenin diesen Bereichen stellen eine seltene aber ernst zu nehmende Nebenwirkung aller Dopaminagonisten darGegebenenfalls ist der Dopaminagonist abzusetzen

Spezifische Nebenwirkung bei der RLS-Therapie Augmentation

Die Augmentation gilt als wichtigste Komplikation insbesondere dopaminerger Therapien Sie wurde fuumlr L-Dopa aberauch fuumlr Dopaminagonisten beschrieben Neuere Diagnosekriterien wurden 2007 publiziert (Garcia-Borreguero et al2007a) Augmentation bezeichnet einen fruumlheren Beginn der Symptomatik im 24-Stunden-Verlauf ein schnelleresEinsetzen der Beschwerden wenn sich die Patienten in Ruhe befinden undoder ein Ausdehnen der Beschwerden aufandere Koumlrperbereiche unter stabiler Therapie Eine Wiederzunahme der Intensitaumlt der Beschwerden gilt als weiteresSymptom der Augmentation kann aber auch ein Nachlassen der Wirksamkeit der aktuellen Dosierung desverabreichten Medikaments sein (Toleranz) Die fruumlhen Berichte erlauben keinen Vergleich der Haumlufigkeit vonAugmentation unter verschiedenen Substanzen da ihnen sehr unterschiedliche Formen der Erfassung undunterschiedliche Definitionen von Augmentation zugrunde lagen Auch die sehr niedrigen Zahlen die in Studienberichtet wurden die Augmentation nur dann erfassten wenn sie als Nebenwirkung vom Untersucher selbst benanntwurde erlauben keinen Ruumlckschluss auf die wahre Haumlufigkeit Erst seit wenigen Jahren werden Studien durchgefuumlhrtdie die Augmentation nach gaumlngigen Definitionskriterien mit geeigneten Instrumenten und moumlglichst auch prospektiverfassen In einer prospektiven Studie der Europaumlischen RLS-Studiengruppe betrug die Augmentationsrate beiTherapie des RLS mit L-Dopa 60  uumlber 6 Monate wobei die mittlere Dosis mit 311 mgd und die maximale Dosis mit500 mgd sehr hoch waren (Garcia-Borreguero et al 2007b Houmlgl et al 2010)

Neben der L-Dopa-Dosis ist ein niedriger Ferritinwert als hinreichend gesicherter Risikofaktor fuumlr die Entwicklung derAugmentation anzusehen Um die Entwicklung einer Augmentation moumlglichst zu verhindern ist es erforderlich dieDosis des verwendeten Dopaminagonisten so niedrig wie moumlglich zu halten und darauf zu achten dass dieEisenspeicher nicht depletiert sind (Ferritin gt 50 microgl wurde fuumlr die RLS-Therapie empfohlen es gibt aber keineErkenntnis ob zur Verhinderung der Augmentation houmlhere Grenzwerte besser waumlren) Bei relevanter Augmentation isteine Umstellung der Therapie die Methode der Wahl Bei Augmentation unter L-Dopa sollte man aufDopaminagonisten evtl auch in niedrigeren Dosierungen mit Dose Splitting umstellen Unter Pramipexol betrug dieAugmentationsrate in einer placebokontrollierten Studie waumlhrend einer 6-monatigen Behandlung 32  (Houmlgl et al

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2011) unter einer bis zu 5-jaumlhrigen Behandlung mit Rotigotin 3 mg betrug die Augmentation 5  (Oertel et al 2011)(unter den jeweils zugelassenen Dosierungen)

Bei Augmentation unter Dopaminagonisten sollte man auf Opiate Gabapentin oder Pregabalin umstellen DieTherapie mit Opiaten Gabapentin sowie Pregabalin ist in Deutschland nicht zugelassen wenn sie auch oft eine gutetherapeutische Option darstellt und haumlufig angewandt wird Studien hierzu sind noch nicht verfuumlgbar

Therapie mit nicht dopaminergen Substanzen

Nicht dopaminerge Substanzen sind in Deutschland fuumlr die RLS-Therapie bisher nicht zugelassen Beiunzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika koumlnnen Opioide angewandt werden Kontrollierte Erfahrungen ineiner einzigen Studie mit wenigen Patienten liegen bisher nur mit Oxycodon vor (Walters et al 1993)

Alternativ koumlnnen Gabapentin (bis 1800 mg) oder Pregabalin (bis 450 mg) (Allen et al 2010 Garcia-Borreguero et al2010) verabreicht werden

Kurz wirksame Benzodiazepine oder strukturverwandte Substanzen koumlnnen in Einzelfaumlllen in einerKombinationstherapie indiziert sein wenn unter dopaminerger Therapie vermehrte naumlchtliche Wachphasen oderEinschlafstoumlrungen auftreten Diese oder andere Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenenWirkstoffklassen sind bislang wissenschaftlich nicht untersucht

Die Wirksamkeit einer i v Gabe von 1000 mg Eisensucrose (aufgeteilt in 5 Einzeldosen agrave 200 mg in Woche 1ndash3)wurde erstmalig in einer placebokontrollierten Studie bei RLS-Patienten mit einem Ferritinwert lt 45 μgl untersucht 11Wochen nach Behandlungsbeginn konnte jedoch trotz Erhoumlhung des Ferritinwertes im Mittel von 201 auf 1184 μglkein statistisch signifikanter Effekt gezeigt werden Eine IRLS-Verbesserung um ge 50  hatten jedoch 65  der mitEisen behandelten Patienten gegenuumlber 35  in der Placebogruppe (Grote et al 2009)

Eine weitere Studie bestaumltigt die Wirksamkeit von oraler Eisensubstitution bei RLS mit Ferritinwerten von lt 45 μglEine Eisensubstitutionsbehandlung bei RLS-Patienten mit houmlheren Ferritinwerten ist nicht systematisch untersuchtund scheint zu keiner relevanten Wirkung zu fuumlhren

Anmerkungen fuumlr Oumlsterreich

In Oumlsterreich sind L-Dopa Pramipexol und Rotigotin spezifisch fuumlr die Behandlung des RLS zugelassen L-Dopa(Restex Tabletten und Retardkapseln) wurde als erstes Medikament zugelassen zur Therapie des idiopathischen unddes symptomatischen RLS bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wobei die Tagesdosis von L-Dopa 200ndash300 mgplus 50ndash75 mg Benserazidanteil nicht uumlberschreiten sollte Pramipexol (Sifrol Tabletten) sowie Rotigotin (Neuprotransdermales Pflaster) wurden aufgrund der zugrunde liegenden Studien zur Behandlung des mittelschweren bisschweren RLS zugelassen wobei die zugelassene Tageshoumlchstdosis bei Pramipexol 054 mg betraumlgt BeimRotigotin Pflaster beinhaltet die Zulassung Dosierungen von 1ndash3 mg pro 24 Stunden wobei die 1-mg-Dosierung nurbeim RLS und nicht bei der Parkinson-Krankheit zugelassen ist Ropinirol (Requip) ist frei verschreibbar understattungsfaumlhig der Einsatz beim RLS ist jedoch off-label Adartrel steht in Oumlsterreich nicht zur VerfuumlgungRetardformen von Pramipexol und Ropinirol sowie andere ergoline Dopaminagonisten sind erhaumlltlich jedoch nichtzugelassen fuumlr die Therapie des RLS

Anmerkungen fuumlr die Schweiz

In der Schweiz sind fuumlr die Behandlung des RLS Madopar Madopar DR (ein Kombinationspraumlparat aus Standard- undSlow-Release-Madopar) Madopar LIQ Sifrol und Adartrel offiziell kassenzulaumlssig Das Neupro Pflaster istkassenzulaumlssig bei mittelschweren und schweren Formen wobei der Therapieeffekt mindestens alle 6 Monateuumlberpruumlft werden muss Die Retardformen Sifrol-ER bzw Requip-Modutab oder weitere DopaminagonistenAntiepileptika oder Opiate sind fuumlr die Therapie des RLS nicht zugelassen

Therapieempfehlung Bei den L-Dopa-Praumlparaten sollte bei leichten (nur abendlichen Beschwerden) oderintermittierenden RLS-Formen die DR-Form wegen ihrer laumlngeren Halbwertsdauer bevorzugt werden wobei die Dosis250 mg pro Tag nicht uumlberschreiten sollte Die Dopaminagonisten sollen wegen den relativ haumlufigen Nebenwirkungensehr langsam aufdosiert werden mit dem Ziel die kleinste wirksame Dosis zu finden Als Antiemetikum gegenUumlbelkeit und Erbrechen soll ausschlieszliglich Domperidon (Motilium) eingesetzt werden die empfohlene Dosierungbetraumlgt 3 times 10 mg

Vor Beginn einer rein medikamentoumlsen Therapie sollte der Patient nicht nur uumlber allfaumlllige Nebenwirkungen aufgeklaumlrtwerden sondern auch daruumlber dass der Einsatz des Medikaments nach heutigem Wissensstand denKrankheitsprozess nicht aufhaumllt Viele Patienten profitieren auch vom Kontakt mit den lokalen Patientenvereinigungen

Versorgungskoordination

Die Versorgungskoordination wurde beim Restless-Legs-Syndrom bisher nicht untersucht

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Selbsthilfegruppen

Deutsche RLS-Vereinigung e V wwwrestless-legsorgSchweizer RLS-Vereinigung wwwrestless-legschOumlsterreichische RLS-Vereinigung wwwrestless-legsat

Redaktionskomitee

PD Dr Heike Beneš (DGSM BDVN IRLSG DGNP) Niedergelassene Neurologin und Schlafmedizinerin Institut fuumlrSchlafmedizin bdquoSomnibeneldquo SchwerinDr Heiner Buschmann Vertreter der Allgemeinmediziner Uumlbach-PalenbergProf Dr Magdolna Hornyak (DGPPN DGSM DGSS) Interdisziplinaumlres Schmerzzentrum UniversitaumltsklinikumFreiburgProf Dr Dr h c Wolfgang H Oertel (Praumlsident der DGN) Vertreter der Neurologischen Universitaumltskliniken Vertreterzur Abstimmung mit dem DGN-Vorstand Neurologische Klinik Universitaumlt MarburgProf Dr Karin Stiasny-Kolster (DGN DGSM) Vertreterin der niedergelassenen Neurologen und SomnologenSomnomar Institut fuumlr Medizinische Forschung und SchlafmedizinProf Dr Claudia Trenkwalder (DGN DGSM WASM MDS) Vertreterin der Fachkliniken und stationaumlren SomnologieParacelsus-Elena-Klinik Kassel und Universitaumlt GoumlttingenProf Dr Juliane Winkelmann (DGN) Vertreterin der Neurologie an Universitaumlten Technische Universitaumlt MuumlnchenKlinikum rechts der Isar

Fuumlr Oumlsterreich Prof Dr Birgit Houmlgl (DGSM OumlGN OumlGSMASRA) Univ-Klinik fuumlr Neurologie Medizinische Universitaumlt Innsbruck

Fuumlr die Schweiz Prof Dr Johannes Mathis (Praumlsident der SGSSC) Neurologische Klinik Universitaumlt Bern

Federfuumlhrend Prof Dr Claudia Trenkwalder Paracelsus-Elena-Klinik Klinikstraszlige 16 34128 KasselE-Mail ctrenkwaldergmxde

Entw icklungsstufe der Leitl inie S1

Finanzierung der Leitlinie

Die einzelnen Mitglieder haben unentgeltlich die Arbeit an der Leitlinie durchfuumlhrt die Koordination undSekretariatsarbeiten wurden von Frau Sabine Panier durch-gefuumlhrt und werden der DGN in Rechnung gestellt

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitl iniengruppe Beteiligung von Interessensgruppen

s Redaktionskomitee

Recherche und Auswahl der wissenschaftl ichen Belege

Die Recherche der wissenschaftlichen Belege wurde von den einzelnen Mitgliedern der Leitliniengruppe uumlber diePubMed und uumlber deutsche verfuumlgbare Publikationen durchgefuumlhrt

Verfahren zur Konsensusfindung

Eine erste Abstimmung uumlber die Vorgehensweise erfolgte per Email an alle Beteiligten mit der Frage nach einerTelefonkonferenz Diese wurde am 23022011 mit fast allen Beteiligten durchgefuumlhrt Waumlhrend der Telefonkonferenzwurden die Vorgehensweisen Abstimmungsmodus und die Art der Literaturrecherche bestimmt Es wurde festgelegtwelches Mitglied jeweils fuumlr die einzelnen Paragraphen federfuumlhrend verantwortlich ist und bis wann die einzelnenAbschnitte in einer ersten Fassung vorliegen mussten Man einigte sich darauf dass bis Mitte April eine ersteGesamtfassung vorliegen sollte die dann per E-Mail an alle verschickt wird und kommentiert werden kann DieLiteraturrecherche sollte in PubMed und deutschsprachigen Zeitschriften erfolgen insbesondere sollte der inzwischenvorliegende Cochrane Review zu RLS und Dopaminagonisten mit herangezogen werden Nach Erstellung einesersten Entwurfes erfolgte vor allem eine Abgleichung der einzelnen Paragraphen die uumlberwiegend von ClaudiaTrenkwalder und Karin Stiasny-Kolster erfolgte Mehrfache E-Mail-basierte Korrekturen saumlmtlicher Mitglieder derExpertengruppe fuumlhrten zu einer finalen Fassung die auch dem Vorstand der DGPPN und der DGN-LL Kommissionzugefuumlhrt wurde Nach den Kommentaren der DGN-LL Kommission erfolgte die Erstellung einer finalen Version diean alle Experten wieder verteilt wurde

Literatur

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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copy Deutsche Gesellschaft fuumlr Neurologie

Aus Hans-Christoph Diener Christian Weimar (Hrsg)Leitl inien fuumlr Diagnostik und Therapie in der NeurologieHerausgegeben von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft fuumlrNeurologieThieme Verlag Stuttgart September 2012

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Page 15: Restless-Legs-Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement … · 2016-04-28 · 1. einen Bewegungsdrang der Beine, meist assoziiert mit sensiblen Störungen unterschiedlicher Qualität

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Aus theoretischen Uumlberlegungen und eigenen Erfahrungen koumlnnten Opioide oder Antikonvulsiva bei schmerzhaftemRLS oder bei RLS-Patienten mit begleitender Polyneuropathie besonders geeignet sein Kurz- bis mittellangwirksame Benzodiazepinrezeptoragonisten koumlnnen in Einzelfaumlllen bei Insomnie in Kombinationstherapie kurzzeitigindiziert sein In einer Umstellungsstudie konnte gezeigt werden dass Pramipexol jedoch wirksamer ist alsBenzodiazepine (Shinno et al 2010) Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenen Wirkstoffklassen sindbislang wissenschaftlich nicht untersucht

Spezielle Empfehlungen fuumlr die Behandlung unterschiedlicher Schweregrade

RLS mit intermitti erenden Beschwerden oder leichtes RLS (IRLS lt 15)

Fuumlr diese Gruppe von RLS-Patienten liegen keine extra ausgewiesenen Therapiestudien vor Die bedarfsgerechteTherapie mit L-DopaBenserazid ist jedoch ndash ausschlieszliglich bei entsprechendem Leidensdruck des Patienten ndashmoumlglich Im Gegensatz zu den zugelassenen Dopaminagonisten die nur fuumlr das mittelgradig bis schwer ausgepraumlgte

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RLS (gemessen anhand der IRLS-Skala) zugelassen sind existieren fuumlr L-DopaBenserazid keineZulassungseinschraumlnkungen Die fruumlhen L-Dopa-Studien haben die Patientenpopulation nicht nach Schweregradsondern nach Art der Symptomatik eingeschlossen

Cave

Die Tagesdosis von L-Dopa sollte 200ndash300 mg nicht uumlberschreiten da sonst ein houmlheres Risiko fuumlr Augmentationbesteht (Garcia-Borreguero et al 2007a)

Mitte lgradig bis schwer ausgepraumlgtes RLS (IRLS ge 15)

Fuumlr die Therapie des RLS mit IRLS ge 15 sind die Non-Ergot-Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) Ropinirol (Adartrel)und Rotigotin-Pflaster (Neupro) zugelassen

Die empfohlenen Dosen bei RLS sind deutlich niedriger als bei der Parkinson-Therapie Schon mit geringenDosierungen kann bereits eine Wirksamkeit erzielt werden Deshalb empfiehlt sich immer die Wirksamkeit derniedrigst moumlglichen Dosis abzuwarten und nach dem in der Fachinformation enthaltenen Aufdosierungsschemavorzugehen (z B Therapiebeginn mit 025 mg Ropinirol 0088 mg Pramipexol oder 1 mg24 h Rotigotin) Die klinischeErfahrung zeigt dass bei Patienten mit abendlichen Symptomen auch eine Aufteilung der Dosis mit Einnahme deroralen Medikation um 1800 Uhr und kurz vor dem Zubettgehen sinnvoll und wirksam ist Bei ausgepraumlgtem RLS mitSymptomen tagsuumlber kann aufgrund der kontinuierlichen Wirkstoffabgabe die Pflasterapplikation von Vorteil sein

Therapie mit L-DopaDDCI

In einer aktuell erschienenen Cochrane-Metaanalyse wurden 6 placebokontrollierte und 3 aktiv kontrollierterandomisierte Studien analysiert (Scholz et al 2011b) L-Dopa zeigte in diesen Studien eine Wirksamkeit von ndash134Punkten auf der 11-Punkte-Lickert-Skala (2 Studien) eine Reduktion des PLMS-Index von 263h und eine deutlicheBesserung der Schlafqualitaumlt (standardized mean difference 092) Im Vergleich zu den Dopaminagonisten Cabergolinund Pramipexol war L-Dopa in jeweils einer Vergleichsstudie weniger effektiv (Scholz et al 2011b) Waumlhrend L-Dopanicht aufdosiert werden muss und wenig Nebenwirkungen zeigt besteht eine kuumlrzere Wirkdauer als beiDopaminagonisten sowie ein houmlheres Risiko eine Augmentation zu entwickeln (siehe Augmentation  siehe dort)

Therapie mit Dopaminagonisten

Dosierung

Die empfohlene Initialdosis von Pramipexol (Sifrol) betraumlgt eine halbe Tablette Sifrol 018 mg einmal taumlglich (abends)Bei nicht ausreichender Wirkung kann die Dosis auf eine ganze Tablette Sifrol 018 mg und in Abstaumlnden von 4 Tagenweiter bis auf eine maximale Tagesdosis von 054 mg erhoumlht werden

Die empfohlene Initialdosis von Ropinirol (Adartrel) betraumlgt 025 mg abends Die Dosis wird laut Empfehlung aus denStudien am Tag 3 auf 05 mg ab der 2 Woche auf 1 mg ab der 3 Woche auf 15 mg und ab der 4 Woche auf 2 mggesteigert Um eine optimale Wirkung zu erzielen kann eine weitere Dosiserhoumlhung (z B ab Woche 5 25 mg abWoche 6 3 mg ab Woche 7 4 mg) notwendig werden Dosierungen uumlber 4 mg wurden in den Zulassungsstudien fuumlrRLS nicht untersucht

Die jeweiligen Retardpraumlparate von Pramipexol und Ropinirol sind fuumlr die RLS-Behandlung nicht untersucht und nichtzugelassen und werden von der Leitliniengruppe nicht zur RLS-Therapie empfohlen

Die empfohlene Initialdosis von Rotigotin-Pflaster (Neupro) betraumlgt 1 mg24 h Die Dosis kann woumlchentlich um 1 mg24 h bis auf eine maximale Tagesdosis von 3 mg24 h erhoumlht werden Der Pflasterwechsel erfolgt taumlglich Einehoumlhere Dosis wird nicht empfohlen

Kontrollierte Studien

 Tab 65 gibt eine Uumlbersicht uumlber placebokontrollierte randomisierte Studien mit einer ausreichend groszligen Fallzahlbei denen entweder objektive polysomnografische Parameter erfasst wurden oder die IRLS Anwendung fand Es sindalle kontrollierten Studien aufgefuumlhrt die bis einschlieszliglich 01052011 in PubMed gelistet waren

Die Mehrzahl der Daten fuumlr Ropinirol Pramipexol und Rotigotin stammen aus den Zulassungsstudien der IndustrieNeben den in  Tab 65 aufgezeigten Studien konnten auch in Studien mit einem sog kontrollierten Abbruch derBehandlung (bdquowithdrawal designldquo) die effiziente Behandlung der RLS-Symptome mit Pramipexol und Ropinirolnachgewiesen werden

Die 2011 erschienene nach Richtlinien der Cochrane Collaboration durchgefuumlhrte Metaanalyse der bis 2009 onlineoder in wissenschaftlichen Journalen publizierten randomisierten kontrollierten Studien zeigt die ausreichendeinsgesamt jedoch moderate Wirksamkeit von Dopaminagonisten in der Behandlung des RLS mit einer Reduktion der

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IRLS von ndash57 Punkten (95 KI ndash67 bis ndash47) verglichen mit Placebo einer Reduktion des PLMS-Index um ndash224h(95 KI ndash278 bis ndash169) verglichen mit Placebo sowie einer leichten bis moderaten Besserung der selbst berichtetenSchlafqualitaumlt und der RLS-bezogenen Lebensqualitaumlt versus Placebo (Scholz et al 2011a) Anzumerken ist jedochdass eine groszlige Variabilitaumlt in der Effizienzstaumlrke der einzelnen Studien besteht

Eine anhaltende Wirksamkeit der Therapie wurde in offenen Langzeitstudien fuumlr Ropinirol uumlber 52 Wochen fuumlrPramipexol uumlber 52 Wochen und fuumlr Rotigotin uumlber 2 Jahre (Houmlgl et al 2010) und bis zu 5 Jahre (Oertel et al 2011)beschrieben

Fuumlr den Ergot-Dopaminagonisten Cabergolin liegen ebenfalls kontrollierte Studien mit nachgewiesener Wirksamkeitbei RLS vor Wegen der moumlglichen fibrotischen Nebenwirkungen an Herzklappen besteht derzeit keine Indikation zurTherapie bei RLS weiterhin liegt auch keine Zulassung fuumlr diese Indikation vor Einige Patienten die bereits vor derZulassung der Non-Ergot-Agonisten erfolgreich mit Cabergolin behandelt wurden nehmen das Praumlparat unterregelmaumlszligiger echokardiografischer Kontrolle der Herzklappen weiter ein

Zusammenfassend muss bei der Therapie mit Dopaminagonisten bei RLS betont werden dass eine individuelleTitration und Dosisanpassung und ggf auch zeitliches Splitting der Dosis notwendig sein koumlnnen um eine optimaleBeschwerdelinderung zu erreichen Ein derartig individuell differenziertes Therapieregime bildet sich in denderzeitigen Therapiestudien nicht ab

Eine Kombinationstherapie wird in der Praxis haumlufig durchgefuumlhrt wenn eine Monotherapie mit einer Substanz keineausreichende Wirkung oder Nebenwirkungen zeigt Studien hierzu liegen nicht vor Die haumlufigsten Kombinationenbestehen aus Dopaminagonisten und opiathaltigen Substanzen alternativ werden auch Dopaminagonisten undGabapentin oder Dopaminagonisten und Pregabalin verabreicht Eine konkrete Empfehlung fuumlr eineKombinationsmoumlglichkeit oder Dosis kann hier nicht gegeben werden

Nebenwirkungen

Beim klinischen Einsatz ist neben der Wirkung auf die RLS-Beschwerden auch das Nebenwirkungsprofil zuberuumlcksichtigen und es gilt natuumlrlich auch zu pruumlfen auf welche Datenbasis sich die erhobenen Ergebnisse stuumltzen

Die Nebenwirkungen saumlmtlicher Dopaminagonisten ndash insbesondere in den ersten 4 Wochen der Behandlung ndashumfassen uumlberwiegend Uumlbelkeit Benommenheit und orthostatische Dysregulation Bei manchen Patientenpersistieren diese Nebenwirkungen sodass entweder eine zusaumltzliche Gabe von Domperidon erfolgen sollte oder derDopaminagonist abgesetzt werden muss Eine haumlufige Nebenwirkung der Pflastertherapie sind Hautreaktionen ander Applikationsstelle

Stoumlrungen der Impulskontrolle wie z B Kauf- Spiel- oder Esssucht Libidosteigerung oder Verhaltensveraumlnderungenin diesen Bereichen stellen eine seltene aber ernst zu nehmende Nebenwirkung aller Dopaminagonisten darGegebenenfalls ist der Dopaminagonist abzusetzen

Spezifische Nebenwirkung bei der RLS-Therapie Augmentation

Die Augmentation gilt als wichtigste Komplikation insbesondere dopaminerger Therapien Sie wurde fuumlr L-Dopa aberauch fuumlr Dopaminagonisten beschrieben Neuere Diagnosekriterien wurden 2007 publiziert (Garcia-Borreguero et al2007a) Augmentation bezeichnet einen fruumlheren Beginn der Symptomatik im 24-Stunden-Verlauf ein schnelleresEinsetzen der Beschwerden wenn sich die Patienten in Ruhe befinden undoder ein Ausdehnen der Beschwerden aufandere Koumlrperbereiche unter stabiler Therapie Eine Wiederzunahme der Intensitaumlt der Beschwerden gilt als weiteresSymptom der Augmentation kann aber auch ein Nachlassen der Wirksamkeit der aktuellen Dosierung desverabreichten Medikaments sein (Toleranz) Die fruumlhen Berichte erlauben keinen Vergleich der Haumlufigkeit vonAugmentation unter verschiedenen Substanzen da ihnen sehr unterschiedliche Formen der Erfassung undunterschiedliche Definitionen von Augmentation zugrunde lagen Auch die sehr niedrigen Zahlen die in Studienberichtet wurden die Augmentation nur dann erfassten wenn sie als Nebenwirkung vom Untersucher selbst benanntwurde erlauben keinen Ruumlckschluss auf die wahre Haumlufigkeit Erst seit wenigen Jahren werden Studien durchgefuumlhrtdie die Augmentation nach gaumlngigen Definitionskriterien mit geeigneten Instrumenten und moumlglichst auch prospektiverfassen In einer prospektiven Studie der Europaumlischen RLS-Studiengruppe betrug die Augmentationsrate beiTherapie des RLS mit L-Dopa 60  uumlber 6 Monate wobei die mittlere Dosis mit 311 mgd und die maximale Dosis mit500 mgd sehr hoch waren (Garcia-Borreguero et al 2007b Houmlgl et al 2010)

Neben der L-Dopa-Dosis ist ein niedriger Ferritinwert als hinreichend gesicherter Risikofaktor fuumlr die Entwicklung derAugmentation anzusehen Um die Entwicklung einer Augmentation moumlglichst zu verhindern ist es erforderlich dieDosis des verwendeten Dopaminagonisten so niedrig wie moumlglich zu halten und darauf zu achten dass dieEisenspeicher nicht depletiert sind (Ferritin gt 50 microgl wurde fuumlr die RLS-Therapie empfohlen es gibt aber keineErkenntnis ob zur Verhinderung der Augmentation houmlhere Grenzwerte besser waumlren) Bei relevanter Augmentation isteine Umstellung der Therapie die Methode der Wahl Bei Augmentation unter L-Dopa sollte man aufDopaminagonisten evtl auch in niedrigeren Dosierungen mit Dose Splitting umstellen Unter Pramipexol betrug dieAugmentationsrate in einer placebokontrollierten Studie waumlhrend einer 6-monatigen Behandlung 32  (Houmlgl et al

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2011) unter einer bis zu 5-jaumlhrigen Behandlung mit Rotigotin 3 mg betrug die Augmentation 5  (Oertel et al 2011)(unter den jeweils zugelassenen Dosierungen)

Bei Augmentation unter Dopaminagonisten sollte man auf Opiate Gabapentin oder Pregabalin umstellen DieTherapie mit Opiaten Gabapentin sowie Pregabalin ist in Deutschland nicht zugelassen wenn sie auch oft eine gutetherapeutische Option darstellt und haumlufig angewandt wird Studien hierzu sind noch nicht verfuumlgbar

Therapie mit nicht dopaminergen Substanzen

Nicht dopaminerge Substanzen sind in Deutschland fuumlr die RLS-Therapie bisher nicht zugelassen Beiunzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika koumlnnen Opioide angewandt werden Kontrollierte Erfahrungen ineiner einzigen Studie mit wenigen Patienten liegen bisher nur mit Oxycodon vor (Walters et al 1993)

Alternativ koumlnnen Gabapentin (bis 1800 mg) oder Pregabalin (bis 450 mg) (Allen et al 2010 Garcia-Borreguero et al2010) verabreicht werden

Kurz wirksame Benzodiazepine oder strukturverwandte Substanzen koumlnnen in Einzelfaumlllen in einerKombinationstherapie indiziert sein wenn unter dopaminerger Therapie vermehrte naumlchtliche Wachphasen oderEinschlafstoumlrungen auftreten Diese oder andere Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenenWirkstoffklassen sind bislang wissenschaftlich nicht untersucht

Die Wirksamkeit einer i v Gabe von 1000 mg Eisensucrose (aufgeteilt in 5 Einzeldosen agrave 200 mg in Woche 1ndash3)wurde erstmalig in einer placebokontrollierten Studie bei RLS-Patienten mit einem Ferritinwert lt 45 μgl untersucht 11Wochen nach Behandlungsbeginn konnte jedoch trotz Erhoumlhung des Ferritinwertes im Mittel von 201 auf 1184 μglkein statistisch signifikanter Effekt gezeigt werden Eine IRLS-Verbesserung um ge 50  hatten jedoch 65  der mitEisen behandelten Patienten gegenuumlber 35  in der Placebogruppe (Grote et al 2009)

Eine weitere Studie bestaumltigt die Wirksamkeit von oraler Eisensubstitution bei RLS mit Ferritinwerten von lt 45 μglEine Eisensubstitutionsbehandlung bei RLS-Patienten mit houmlheren Ferritinwerten ist nicht systematisch untersuchtund scheint zu keiner relevanten Wirkung zu fuumlhren

Anmerkungen fuumlr Oumlsterreich

In Oumlsterreich sind L-Dopa Pramipexol und Rotigotin spezifisch fuumlr die Behandlung des RLS zugelassen L-Dopa(Restex Tabletten und Retardkapseln) wurde als erstes Medikament zugelassen zur Therapie des idiopathischen unddes symptomatischen RLS bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wobei die Tagesdosis von L-Dopa 200ndash300 mgplus 50ndash75 mg Benserazidanteil nicht uumlberschreiten sollte Pramipexol (Sifrol Tabletten) sowie Rotigotin (Neuprotransdermales Pflaster) wurden aufgrund der zugrunde liegenden Studien zur Behandlung des mittelschweren bisschweren RLS zugelassen wobei die zugelassene Tageshoumlchstdosis bei Pramipexol 054 mg betraumlgt BeimRotigotin Pflaster beinhaltet die Zulassung Dosierungen von 1ndash3 mg pro 24 Stunden wobei die 1-mg-Dosierung nurbeim RLS und nicht bei der Parkinson-Krankheit zugelassen ist Ropinirol (Requip) ist frei verschreibbar understattungsfaumlhig der Einsatz beim RLS ist jedoch off-label Adartrel steht in Oumlsterreich nicht zur VerfuumlgungRetardformen von Pramipexol und Ropinirol sowie andere ergoline Dopaminagonisten sind erhaumlltlich jedoch nichtzugelassen fuumlr die Therapie des RLS

Anmerkungen fuumlr die Schweiz

In der Schweiz sind fuumlr die Behandlung des RLS Madopar Madopar DR (ein Kombinationspraumlparat aus Standard- undSlow-Release-Madopar) Madopar LIQ Sifrol und Adartrel offiziell kassenzulaumlssig Das Neupro Pflaster istkassenzulaumlssig bei mittelschweren und schweren Formen wobei der Therapieeffekt mindestens alle 6 Monateuumlberpruumlft werden muss Die Retardformen Sifrol-ER bzw Requip-Modutab oder weitere DopaminagonistenAntiepileptika oder Opiate sind fuumlr die Therapie des RLS nicht zugelassen

Therapieempfehlung Bei den L-Dopa-Praumlparaten sollte bei leichten (nur abendlichen Beschwerden) oderintermittierenden RLS-Formen die DR-Form wegen ihrer laumlngeren Halbwertsdauer bevorzugt werden wobei die Dosis250 mg pro Tag nicht uumlberschreiten sollte Die Dopaminagonisten sollen wegen den relativ haumlufigen Nebenwirkungensehr langsam aufdosiert werden mit dem Ziel die kleinste wirksame Dosis zu finden Als Antiemetikum gegenUumlbelkeit und Erbrechen soll ausschlieszliglich Domperidon (Motilium) eingesetzt werden die empfohlene Dosierungbetraumlgt 3 times 10 mg

Vor Beginn einer rein medikamentoumlsen Therapie sollte der Patient nicht nur uumlber allfaumlllige Nebenwirkungen aufgeklaumlrtwerden sondern auch daruumlber dass der Einsatz des Medikaments nach heutigem Wissensstand denKrankheitsprozess nicht aufhaumllt Viele Patienten profitieren auch vom Kontakt mit den lokalen Patientenvereinigungen

Versorgungskoordination

Die Versorgungskoordination wurde beim Restless-Legs-Syndrom bisher nicht untersucht

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Selbsthilfegruppen

Deutsche RLS-Vereinigung e V wwwrestless-legsorgSchweizer RLS-Vereinigung wwwrestless-legschOumlsterreichische RLS-Vereinigung wwwrestless-legsat

Redaktionskomitee

PD Dr Heike Beneš (DGSM BDVN IRLSG DGNP) Niedergelassene Neurologin und Schlafmedizinerin Institut fuumlrSchlafmedizin bdquoSomnibeneldquo SchwerinDr Heiner Buschmann Vertreter der Allgemeinmediziner Uumlbach-PalenbergProf Dr Magdolna Hornyak (DGPPN DGSM DGSS) Interdisziplinaumlres Schmerzzentrum UniversitaumltsklinikumFreiburgProf Dr Dr h c Wolfgang H Oertel (Praumlsident der DGN) Vertreter der Neurologischen Universitaumltskliniken Vertreterzur Abstimmung mit dem DGN-Vorstand Neurologische Klinik Universitaumlt MarburgProf Dr Karin Stiasny-Kolster (DGN DGSM) Vertreterin der niedergelassenen Neurologen und SomnologenSomnomar Institut fuumlr Medizinische Forschung und SchlafmedizinProf Dr Claudia Trenkwalder (DGN DGSM WASM MDS) Vertreterin der Fachkliniken und stationaumlren SomnologieParacelsus-Elena-Klinik Kassel und Universitaumlt GoumlttingenProf Dr Juliane Winkelmann (DGN) Vertreterin der Neurologie an Universitaumlten Technische Universitaumlt MuumlnchenKlinikum rechts der Isar

Fuumlr Oumlsterreich Prof Dr Birgit Houmlgl (DGSM OumlGN OumlGSMASRA) Univ-Klinik fuumlr Neurologie Medizinische Universitaumlt Innsbruck

Fuumlr die Schweiz Prof Dr Johannes Mathis (Praumlsident der SGSSC) Neurologische Klinik Universitaumlt Bern

Federfuumlhrend Prof Dr Claudia Trenkwalder Paracelsus-Elena-Klinik Klinikstraszlige 16 34128 KasselE-Mail ctrenkwaldergmxde

Entw icklungsstufe der Leitl inie S1

Finanzierung der Leitlinie

Die einzelnen Mitglieder haben unentgeltlich die Arbeit an der Leitlinie durchfuumlhrt die Koordination undSekretariatsarbeiten wurden von Frau Sabine Panier durch-gefuumlhrt und werden der DGN in Rechnung gestellt

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitl iniengruppe Beteiligung von Interessensgruppen

s Redaktionskomitee

Recherche und Auswahl der wissenschaftl ichen Belege

Die Recherche der wissenschaftlichen Belege wurde von den einzelnen Mitgliedern der Leitliniengruppe uumlber diePubMed und uumlber deutsche verfuumlgbare Publikationen durchgefuumlhrt

Verfahren zur Konsensusfindung

Eine erste Abstimmung uumlber die Vorgehensweise erfolgte per Email an alle Beteiligten mit der Frage nach einerTelefonkonferenz Diese wurde am 23022011 mit fast allen Beteiligten durchgefuumlhrt Waumlhrend der Telefonkonferenzwurden die Vorgehensweisen Abstimmungsmodus und die Art der Literaturrecherche bestimmt Es wurde festgelegtwelches Mitglied jeweils fuumlr die einzelnen Paragraphen federfuumlhrend verantwortlich ist und bis wann die einzelnenAbschnitte in einer ersten Fassung vorliegen mussten Man einigte sich darauf dass bis Mitte April eine ersteGesamtfassung vorliegen sollte die dann per E-Mail an alle verschickt wird und kommentiert werden kann DieLiteraturrecherche sollte in PubMed und deutschsprachigen Zeitschriften erfolgen insbesondere sollte der inzwischenvorliegende Cochrane Review zu RLS und Dopaminagonisten mit herangezogen werden Nach Erstellung einesersten Entwurfes erfolgte vor allem eine Abgleichung der einzelnen Paragraphen die uumlberwiegend von ClaudiaTrenkwalder und Karin Stiasny-Kolster erfolgte Mehrfache E-Mail-basierte Korrekturen saumlmtlicher Mitglieder derExpertengruppe fuumlhrten zu einer finalen Fassung die auch dem Vorstand der DGPPN und der DGN-LL Kommissionzugefuumlhrt wurde Nach den Kommentaren der DGN-LL Kommission erfolgte die Erstellung einer finalen Version diean alle Experten wieder verteilt wurde

Literatur

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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copy Deutsche Gesellschaft fuumlr Neurologie

Aus Hans-Christoph Diener Christian Weimar (Hrsg)Leitl inien fuumlr Diagnostik und Therapie in der NeurologieHerausgegeben von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft fuumlrNeurologieThieme Verlag Stuttgart September 2012

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Page 16: Restless-Legs-Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement … · 2016-04-28 · 1. einen Bewegungsdrang der Beine, meist assoziiert mit sensiblen Störungen unterschiedlicher Qualität

Aus theoretischen Uumlberlegungen und eigenen Erfahrungen koumlnnten Opioide oder Antikonvulsiva bei schmerzhaftemRLS oder bei RLS-Patienten mit begleitender Polyneuropathie besonders geeignet sein Kurz- bis mittellangwirksame Benzodiazepinrezeptoragonisten koumlnnen in Einzelfaumlllen bei Insomnie in Kombinationstherapie kurzzeitigindiziert sein In einer Umstellungsstudie konnte gezeigt werden dass Pramipexol jedoch wirksamer ist alsBenzodiazepine (Shinno et al 2010) Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenen Wirkstoffklassen sindbislang wissenschaftlich nicht untersucht

Spezielle Empfehlungen fuumlr die Behandlung unterschiedlicher Schweregrade

RLS mit intermitti erenden Beschwerden oder leichtes RLS (IRLS lt 15)

Fuumlr diese Gruppe von RLS-Patienten liegen keine extra ausgewiesenen Therapiestudien vor Die bedarfsgerechteTherapie mit L-DopaBenserazid ist jedoch ndash ausschlieszliglich bei entsprechendem Leidensdruck des Patienten ndashmoumlglich Im Gegensatz zu den zugelassenen Dopaminagonisten die nur fuumlr das mittelgradig bis schwer ausgepraumlgte

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RLS (gemessen anhand der IRLS-Skala) zugelassen sind existieren fuumlr L-DopaBenserazid keineZulassungseinschraumlnkungen Die fruumlhen L-Dopa-Studien haben die Patientenpopulation nicht nach Schweregradsondern nach Art der Symptomatik eingeschlossen

Cave

Die Tagesdosis von L-Dopa sollte 200ndash300 mg nicht uumlberschreiten da sonst ein houmlheres Risiko fuumlr Augmentationbesteht (Garcia-Borreguero et al 2007a)

Mitte lgradig bis schwer ausgepraumlgtes RLS (IRLS ge 15)

Fuumlr die Therapie des RLS mit IRLS ge 15 sind die Non-Ergot-Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) Ropinirol (Adartrel)und Rotigotin-Pflaster (Neupro) zugelassen

Die empfohlenen Dosen bei RLS sind deutlich niedriger als bei der Parkinson-Therapie Schon mit geringenDosierungen kann bereits eine Wirksamkeit erzielt werden Deshalb empfiehlt sich immer die Wirksamkeit derniedrigst moumlglichen Dosis abzuwarten und nach dem in der Fachinformation enthaltenen Aufdosierungsschemavorzugehen (z B Therapiebeginn mit 025 mg Ropinirol 0088 mg Pramipexol oder 1 mg24 h Rotigotin) Die klinischeErfahrung zeigt dass bei Patienten mit abendlichen Symptomen auch eine Aufteilung der Dosis mit Einnahme deroralen Medikation um 1800 Uhr und kurz vor dem Zubettgehen sinnvoll und wirksam ist Bei ausgepraumlgtem RLS mitSymptomen tagsuumlber kann aufgrund der kontinuierlichen Wirkstoffabgabe die Pflasterapplikation von Vorteil sein

Therapie mit L-DopaDDCI

In einer aktuell erschienenen Cochrane-Metaanalyse wurden 6 placebokontrollierte und 3 aktiv kontrollierterandomisierte Studien analysiert (Scholz et al 2011b) L-Dopa zeigte in diesen Studien eine Wirksamkeit von ndash134Punkten auf der 11-Punkte-Lickert-Skala (2 Studien) eine Reduktion des PLMS-Index von 263h und eine deutlicheBesserung der Schlafqualitaumlt (standardized mean difference 092) Im Vergleich zu den Dopaminagonisten Cabergolinund Pramipexol war L-Dopa in jeweils einer Vergleichsstudie weniger effektiv (Scholz et al 2011b) Waumlhrend L-Dopanicht aufdosiert werden muss und wenig Nebenwirkungen zeigt besteht eine kuumlrzere Wirkdauer als beiDopaminagonisten sowie ein houmlheres Risiko eine Augmentation zu entwickeln (siehe Augmentation  siehe dort)

Therapie mit Dopaminagonisten

Dosierung

Die empfohlene Initialdosis von Pramipexol (Sifrol) betraumlgt eine halbe Tablette Sifrol 018 mg einmal taumlglich (abends)Bei nicht ausreichender Wirkung kann die Dosis auf eine ganze Tablette Sifrol 018 mg und in Abstaumlnden von 4 Tagenweiter bis auf eine maximale Tagesdosis von 054 mg erhoumlht werden

Die empfohlene Initialdosis von Ropinirol (Adartrel) betraumlgt 025 mg abends Die Dosis wird laut Empfehlung aus denStudien am Tag 3 auf 05 mg ab der 2 Woche auf 1 mg ab der 3 Woche auf 15 mg und ab der 4 Woche auf 2 mggesteigert Um eine optimale Wirkung zu erzielen kann eine weitere Dosiserhoumlhung (z B ab Woche 5 25 mg abWoche 6 3 mg ab Woche 7 4 mg) notwendig werden Dosierungen uumlber 4 mg wurden in den Zulassungsstudien fuumlrRLS nicht untersucht

Die jeweiligen Retardpraumlparate von Pramipexol und Ropinirol sind fuumlr die RLS-Behandlung nicht untersucht und nichtzugelassen und werden von der Leitliniengruppe nicht zur RLS-Therapie empfohlen

Die empfohlene Initialdosis von Rotigotin-Pflaster (Neupro) betraumlgt 1 mg24 h Die Dosis kann woumlchentlich um 1 mg24 h bis auf eine maximale Tagesdosis von 3 mg24 h erhoumlht werden Der Pflasterwechsel erfolgt taumlglich Einehoumlhere Dosis wird nicht empfohlen

Kontrollierte Studien

 Tab 65 gibt eine Uumlbersicht uumlber placebokontrollierte randomisierte Studien mit einer ausreichend groszligen Fallzahlbei denen entweder objektive polysomnografische Parameter erfasst wurden oder die IRLS Anwendung fand Es sindalle kontrollierten Studien aufgefuumlhrt die bis einschlieszliglich 01052011 in PubMed gelistet waren

Die Mehrzahl der Daten fuumlr Ropinirol Pramipexol und Rotigotin stammen aus den Zulassungsstudien der IndustrieNeben den in  Tab 65 aufgezeigten Studien konnten auch in Studien mit einem sog kontrollierten Abbruch derBehandlung (bdquowithdrawal designldquo) die effiziente Behandlung der RLS-Symptome mit Pramipexol und Ropinirolnachgewiesen werden

Die 2011 erschienene nach Richtlinien der Cochrane Collaboration durchgefuumlhrte Metaanalyse der bis 2009 onlineoder in wissenschaftlichen Journalen publizierten randomisierten kontrollierten Studien zeigt die ausreichendeinsgesamt jedoch moderate Wirksamkeit von Dopaminagonisten in der Behandlung des RLS mit einer Reduktion der

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IRLS von ndash57 Punkten (95 KI ndash67 bis ndash47) verglichen mit Placebo einer Reduktion des PLMS-Index um ndash224h(95 KI ndash278 bis ndash169) verglichen mit Placebo sowie einer leichten bis moderaten Besserung der selbst berichtetenSchlafqualitaumlt und der RLS-bezogenen Lebensqualitaumlt versus Placebo (Scholz et al 2011a) Anzumerken ist jedochdass eine groszlige Variabilitaumlt in der Effizienzstaumlrke der einzelnen Studien besteht

Eine anhaltende Wirksamkeit der Therapie wurde in offenen Langzeitstudien fuumlr Ropinirol uumlber 52 Wochen fuumlrPramipexol uumlber 52 Wochen und fuumlr Rotigotin uumlber 2 Jahre (Houmlgl et al 2010) und bis zu 5 Jahre (Oertel et al 2011)beschrieben

Fuumlr den Ergot-Dopaminagonisten Cabergolin liegen ebenfalls kontrollierte Studien mit nachgewiesener Wirksamkeitbei RLS vor Wegen der moumlglichen fibrotischen Nebenwirkungen an Herzklappen besteht derzeit keine Indikation zurTherapie bei RLS weiterhin liegt auch keine Zulassung fuumlr diese Indikation vor Einige Patienten die bereits vor derZulassung der Non-Ergot-Agonisten erfolgreich mit Cabergolin behandelt wurden nehmen das Praumlparat unterregelmaumlszligiger echokardiografischer Kontrolle der Herzklappen weiter ein

Zusammenfassend muss bei der Therapie mit Dopaminagonisten bei RLS betont werden dass eine individuelleTitration und Dosisanpassung und ggf auch zeitliches Splitting der Dosis notwendig sein koumlnnen um eine optimaleBeschwerdelinderung zu erreichen Ein derartig individuell differenziertes Therapieregime bildet sich in denderzeitigen Therapiestudien nicht ab

Eine Kombinationstherapie wird in der Praxis haumlufig durchgefuumlhrt wenn eine Monotherapie mit einer Substanz keineausreichende Wirkung oder Nebenwirkungen zeigt Studien hierzu liegen nicht vor Die haumlufigsten Kombinationenbestehen aus Dopaminagonisten und opiathaltigen Substanzen alternativ werden auch Dopaminagonisten undGabapentin oder Dopaminagonisten und Pregabalin verabreicht Eine konkrete Empfehlung fuumlr eineKombinationsmoumlglichkeit oder Dosis kann hier nicht gegeben werden

Nebenwirkungen

Beim klinischen Einsatz ist neben der Wirkung auf die RLS-Beschwerden auch das Nebenwirkungsprofil zuberuumlcksichtigen und es gilt natuumlrlich auch zu pruumlfen auf welche Datenbasis sich die erhobenen Ergebnisse stuumltzen

Die Nebenwirkungen saumlmtlicher Dopaminagonisten ndash insbesondere in den ersten 4 Wochen der Behandlung ndashumfassen uumlberwiegend Uumlbelkeit Benommenheit und orthostatische Dysregulation Bei manchen Patientenpersistieren diese Nebenwirkungen sodass entweder eine zusaumltzliche Gabe von Domperidon erfolgen sollte oder derDopaminagonist abgesetzt werden muss Eine haumlufige Nebenwirkung der Pflastertherapie sind Hautreaktionen ander Applikationsstelle

Stoumlrungen der Impulskontrolle wie z B Kauf- Spiel- oder Esssucht Libidosteigerung oder Verhaltensveraumlnderungenin diesen Bereichen stellen eine seltene aber ernst zu nehmende Nebenwirkung aller Dopaminagonisten darGegebenenfalls ist der Dopaminagonist abzusetzen

Spezifische Nebenwirkung bei der RLS-Therapie Augmentation

Die Augmentation gilt als wichtigste Komplikation insbesondere dopaminerger Therapien Sie wurde fuumlr L-Dopa aberauch fuumlr Dopaminagonisten beschrieben Neuere Diagnosekriterien wurden 2007 publiziert (Garcia-Borreguero et al2007a) Augmentation bezeichnet einen fruumlheren Beginn der Symptomatik im 24-Stunden-Verlauf ein schnelleresEinsetzen der Beschwerden wenn sich die Patienten in Ruhe befinden undoder ein Ausdehnen der Beschwerden aufandere Koumlrperbereiche unter stabiler Therapie Eine Wiederzunahme der Intensitaumlt der Beschwerden gilt als weiteresSymptom der Augmentation kann aber auch ein Nachlassen der Wirksamkeit der aktuellen Dosierung desverabreichten Medikaments sein (Toleranz) Die fruumlhen Berichte erlauben keinen Vergleich der Haumlufigkeit vonAugmentation unter verschiedenen Substanzen da ihnen sehr unterschiedliche Formen der Erfassung undunterschiedliche Definitionen von Augmentation zugrunde lagen Auch die sehr niedrigen Zahlen die in Studienberichtet wurden die Augmentation nur dann erfassten wenn sie als Nebenwirkung vom Untersucher selbst benanntwurde erlauben keinen Ruumlckschluss auf die wahre Haumlufigkeit Erst seit wenigen Jahren werden Studien durchgefuumlhrtdie die Augmentation nach gaumlngigen Definitionskriterien mit geeigneten Instrumenten und moumlglichst auch prospektiverfassen In einer prospektiven Studie der Europaumlischen RLS-Studiengruppe betrug die Augmentationsrate beiTherapie des RLS mit L-Dopa 60  uumlber 6 Monate wobei die mittlere Dosis mit 311 mgd und die maximale Dosis mit500 mgd sehr hoch waren (Garcia-Borreguero et al 2007b Houmlgl et al 2010)

Neben der L-Dopa-Dosis ist ein niedriger Ferritinwert als hinreichend gesicherter Risikofaktor fuumlr die Entwicklung derAugmentation anzusehen Um die Entwicklung einer Augmentation moumlglichst zu verhindern ist es erforderlich dieDosis des verwendeten Dopaminagonisten so niedrig wie moumlglich zu halten und darauf zu achten dass dieEisenspeicher nicht depletiert sind (Ferritin gt 50 microgl wurde fuumlr die RLS-Therapie empfohlen es gibt aber keineErkenntnis ob zur Verhinderung der Augmentation houmlhere Grenzwerte besser waumlren) Bei relevanter Augmentation isteine Umstellung der Therapie die Methode der Wahl Bei Augmentation unter L-Dopa sollte man aufDopaminagonisten evtl auch in niedrigeren Dosierungen mit Dose Splitting umstellen Unter Pramipexol betrug dieAugmentationsrate in einer placebokontrollierten Studie waumlhrend einer 6-monatigen Behandlung 32  (Houmlgl et al

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2011) unter einer bis zu 5-jaumlhrigen Behandlung mit Rotigotin 3 mg betrug die Augmentation 5  (Oertel et al 2011)(unter den jeweils zugelassenen Dosierungen)

Bei Augmentation unter Dopaminagonisten sollte man auf Opiate Gabapentin oder Pregabalin umstellen DieTherapie mit Opiaten Gabapentin sowie Pregabalin ist in Deutschland nicht zugelassen wenn sie auch oft eine gutetherapeutische Option darstellt und haumlufig angewandt wird Studien hierzu sind noch nicht verfuumlgbar

Therapie mit nicht dopaminergen Substanzen

Nicht dopaminerge Substanzen sind in Deutschland fuumlr die RLS-Therapie bisher nicht zugelassen Beiunzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika koumlnnen Opioide angewandt werden Kontrollierte Erfahrungen ineiner einzigen Studie mit wenigen Patienten liegen bisher nur mit Oxycodon vor (Walters et al 1993)

Alternativ koumlnnen Gabapentin (bis 1800 mg) oder Pregabalin (bis 450 mg) (Allen et al 2010 Garcia-Borreguero et al2010) verabreicht werden

Kurz wirksame Benzodiazepine oder strukturverwandte Substanzen koumlnnen in Einzelfaumlllen in einerKombinationstherapie indiziert sein wenn unter dopaminerger Therapie vermehrte naumlchtliche Wachphasen oderEinschlafstoumlrungen auftreten Diese oder andere Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenenWirkstoffklassen sind bislang wissenschaftlich nicht untersucht

Die Wirksamkeit einer i v Gabe von 1000 mg Eisensucrose (aufgeteilt in 5 Einzeldosen agrave 200 mg in Woche 1ndash3)wurde erstmalig in einer placebokontrollierten Studie bei RLS-Patienten mit einem Ferritinwert lt 45 μgl untersucht 11Wochen nach Behandlungsbeginn konnte jedoch trotz Erhoumlhung des Ferritinwertes im Mittel von 201 auf 1184 μglkein statistisch signifikanter Effekt gezeigt werden Eine IRLS-Verbesserung um ge 50  hatten jedoch 65  der mitEisen behandelten Patienten gegenuumlber 35  in der Placebogruppe (Grote et al 2009)

Eine weitere Studie bestaumltigt die Wirksamkeit von oraler Eisensubstitution bei RLS mit Ferritinwerten von lt 45 μglEine Eisensubstitutionsbehandlung bei RLS-Patienten mit houmlheren Ferritinwerten ist nicht systematisch untersuchtund scheint zu keiner relevanten Wirkung zu fuumlhren

Anmerkungen fuumlr Oumlsterreich

In Oumlsterreich sind L-Dopa Pramipexol und Rotigotin spezifisch fuumlr die Behandlung des RLS zugelassen L-Dopa(Restex Tabletten und Retardkapseln) wurde als erstes Medikament zugelassen zur Therapie des idiopathischen unddes symptomatischen RLS bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wobei die Tagesdosis von L-Dopa 200ndash300 mgplus 50ndash75 mg Benserazidanteil nicht uumlberschreiten sollte Pramipexol (Sifrol Tabletten) sowie Rotigotin (Neuprotransdermales Pflaster) wurden aufgrund der zugrunde liegenden Studien zur Behandlung des mittelschweren bisschweren RLS zugelassen wobei die zugelassene Tageshoumlchstdosis bei Pramipexol 054 mg betraumlgt BeimRotigotin Pflaster beinhaltet die Zulassung Dosierungen von 1ndash3 mg pro 24 Stunden wobei die 1-mg-Dosierung nurbeim RLS und nicht bei der Parkinson-Krankheit zugelassen ist Ropinirol (Requip) ist frei verschreibbar understattungsfaumlhig der Einsatz beim RLS ist jedoch off-label Adartrel steht in Oumlsterreich nicht zur VerfuumlgungRetardformen von Pramipexol und Ropinirol sowie andere ergoline Dopaminagonisten sind erhaumlltlich jedoch nichtzugelassen fuumlr die Therapie des RLS

Anmerkungen fuumlr die Schweiz

In der Schweiz sind fuumlr die Behandlung des RLS Madopar Madopar DR (ein Kombinationspraumlparat aus Standard- undSlow-Release-Madopar) Madopar LIQ Sifrol und Adartrel offiziell kassenzulaumlssig Das Neupro Pflaster istkassenzulaumlssig bei mittelschweren und schweren Formen wobei der Therapieeffekt mindestens alle 6 Monateuumlberpruumlft werden muss Die Retardformen Sifrol-ER bzw Requip-Modutab oder weitere DopaminagonistenAntiepileptika oder Opiate sind fuumlr die Therapie des RLS nicht zugelassen

Therapieempfehlung Bei den L-Dopa-Praumlparaten sollte bei leichten (nur abendlichen Beschwerden) oderintermittierenden RLS-Formen die DR-Form wegen ihrer laumlngeren Halbwertsdauer bevorzugt werden wobei die Dosis250 mg pro Tag nicht uumlberschreiten sollte Die Dopaminagonisten sollen wegen den relativ haumlufigen Nebenwirkungensehr langsam aufdosiert werden mit dem Ziel die kleinste wirksame Dosis zu finden Als Antiemetikum gegenUumlbelkeit und Erbrechen soll ausschlieszliglich Domperidon (Motilium) eingesetzt werden die empfohlene Dosierungbetraumlgt 3 times 10 mg

Vor Beginn einer rein medikamentoumlsen Therapie sollte der Patient nicht nur uumlber allfaumlllige Nebenwirkungen aufgeklaumlrtwerden sondern auch daruumlber dass der Einsatz des Medikaments nach heutigem Wissensstand denKrankheitsprozess nicht aufhaumllt Viele Patienten profitieren auch vom Kontakt mit den lokalen Patientenvereinigungen

Versorgungskoordination

Die Versorgungskoordination wurde beim Restless-Legs-Syndrom bisher nicht untersucht

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Selbsthilfegruppen

Deutsche RLS-Vereinigung e V wwwrestless-legsorgSchweizer RLS-Vereinigung wwwrestless-legschOumlsterreichische RLS-Vereinigung wwwrestless-legsat

Redaktionskomitee

PD Dr Heike Beneš (DGSM BDVN IRLSG DGNP) Niedergelassene Neurologin und Schlafmedizinerin Institut fuumlrSchlafmedizin bdquoSomnibeneldquo SchwerinDr Heiner Buschmann Vertreter der Allgemeinmediziner Uumlbach-PalenbergProf Dr Magdolna Hornyak (DGPPN DGSM DGSS) Interdisziplinaumlres Schmerzzentrum UniversitaumltsklinikumFreiburgProf Dr Dr h c Wolfgang H Oertel (Praumlsident der DGN) Vertreter der Neurologischen Universitaumltskliniken Vertreterzur Abstimmung mit dem DGN-Vorstand Neurologische Klinik Universitaumlt MarburgProf Dr Karin Stiasny-Kolster (DGN DGSM) Vertreterin der niedergelassenen Neurologen und SomnologenSomnomar Institut fuumlr Medizinische Forschung und SchlafmedizinProf Dr Claudia Trenkwalder (DGN DGSM WASM MDS) Vertreterin der Fachkliniken und stationaumlren SomnologieParacelsus-Elena-Klinik Kassel und Universitaumlt GoumlttingenProf Dr Juliane Winkelmann (DGN) Vertreterin der Neurologie an Universitaumlten Technische Universitaumlt MuumlnchenKlinikum rechts der Isar

Fuumlr Oumlsterreich Prof Dr Birgit Houmlgl (DGSM OumlGN OumlGSMASRA) Univ-Klinik fuumlr Neurologie Medizinische Universitaumlt Innsbruck

Fuumlr die Schweiz Prof Dr Johannes Mathis (Praumlsident der SGSSC) Neurologische Klinik Universitaumlt Bern

Federfuumlhrend Prof Dr Claudia Trenkwalder Paracelsus-Elena-Klinik Klinikstraszlige 16 34128 KasselE-Mail ctrenkwaldergmxde

Entw icklungsstufe der Leitl inie S1

Finanzierung der Leitlinie

Die einzelnen Mitglieder haben unentgeltlich die Arbeit an der Leitlinie durchfuumlhrt die Koordination undSekretariatsarbeiten wurden von Frau Sabine Panier durch-gefuumlhrt und werden der DGN in Rechnung gestellt

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitl iniengruppe Beteiligung von Interessensgruppen

s Redaktionskomitee

Recherche und Auswahl der wissenschaftl ichen Belege

Die Recherche der wissenschaftlichen Belege wurde von den einzelnen Mitgliedern der Leitliniengruppe uumlber diePubMed und uumlber deutsche verfuumlgbare Publikationen durchgefuumlhrt

Verfahren zur Konsensusfindung

Eine erste Abstimmung uumlber die Vorgehensweise erfolgte per Email an alle Beteiligten mit der Frage nach einerTelefonkonferenz Diese wurde am 23022011 mit fast allen Beteiligten durchgefuumlhrt Waumlhrend der Telefonkonferenzwurden die Vorgehensweisen Abstimmungsmodus und die Art der Literaturrecherche bestimmt Es wurde festgelegtwelches Mitglied jeweils fuumlr die einzelnen Paragraphen federfuumlhrend verantwortlich ist und bis wann die einzelnenAbschnitte in einer ersten Fassung vorliegen mussten Man einigte sich darauf dass bis Mitte April eine ersteGesamtfassung vorliegen sollte die dann per E-Mail an alle verschickt wird und kommentiert werden kann DieLiteraturrecherche sollte in PubMed und deutschsprachigen Zeitschriften erfolgen insbesondere sollte der inzwischenvorliegende Cochrane Review zu RLS und Dopaminagonisten mit herangezogen werden Nach Erstellung einesersten Entwurfes erfolgte vor allem eine Abgleichung der einzelnen Paragraphen die uumlberwiegend von ClaudiaTrenkwalder und Karin Stiasny-Kolster erfolgte Mehrfache E-Mail-basierte Korrekturen saumlmtlicher Mitglieder derExpertengruppe fuumlhrten zu einer finalen Fassung die auch dem Vorstand der DGPPN und der DGN-LL Kommissionzugefuumlhrt wurde Nach den Kommentaren der DGN-LL Kommission erfolgte die Erstellung einer finalen Version diean alle Experten wieder verteilt wurde

Literatur

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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copy Deutsche Gesellschaft fuumlr Neurologie

Aus Hans-Christoph Diener Christian Weimar (Hrsg)Leitl inien fuumlr Diagnostik und Therapie in der NeurologieHerausgegeben von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft fuumlrNeurologieThieme Verlag Stuttgart September 2012

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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Page 17: Restless-Legs-Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement … · 2016-04-28 · 1. einen Bewegungsdrang der Beine, meist assoziiert mit sensiblen Störungen unterschiedlicher Qualität

RLS (gemessen anhand der IRLS-Skala) zugelassen sind existieren fuumlr L-DopaBenserazid keineZulassungseinschraumlnkungen Die fruumlhen L-Dopa-Studien haben die Patientenpopulation nicht nach Schweregradsondern nach Art der Symptomatik eingeschlossen

Cave

Die Tagesdosis von L-Dopa sollte 200ndash300 mg nicht uumlberschreiten da sonst ein houmlheres Risiko fuumlr Augmentationbesteht (Garcia-Borreguero et al 2007a)

Mitte lgradig bis schwer ausgepraumlgtes RLS (IRLS ge 15)

Fuumlr die Therapie des RLS mit IRLS ge 15 sind die Non-Ergot-Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) Ropinirol (Adartrel)und Rotigotin-Pflaster (Neupro) zugelassen

Die empfohlenen Dosen bei RLS sind deutlich niedriger als bei der Parkinson-Therapie Schon mit geringenDosierungen kann bereits eine Wirksamkeit erzielt werden Deshalb empfiehlt sich immer die Wirksamkeit derniedrigst moumlglichen Dosis abzuwarten und nach dem in der Fachinformation enthaltenen Aufdosierungsschemavorzugehen (z B Therapiebeginn mit 025 mg Ropinirol 0088 mg Pramipexol oder 1 mg24 h Rotigotin) Die klinischeErfahrung zeigt dass bei Patienten mit abendlichen Symptomen auch eine Aufteilung der Dosis mit Einnahme deroralen Medikation um 1800 Uhr und kurz vor dem Zubettgehen sinnvoll und wirksam ist Bei ausgepraumlgtem RLS mitSymptomen tagsuumlber kann aufgrund der kontinuierlichen Wirkstoffabgabe die Pflasterapplikation von Vorteil sein

Therapie mit L-DopaDDCI

In einer aktuell erschienenen Cochrane-Metaanalyse wurden 6 placebokontrollierte und 3 aktiv kontrollierterandomisierte Studien analysiert (Scholz et al 2011b) L-Dopa zeigte in diesen Studien eine Wirksamkeit von ndash134Punkten auf der 11-Punkte-Lickert-Skala (2 Studien) eine Reduktion des PLMS-Index von 263h und eine deutlicheBesserung der Schlafqualitaumlt (standardized mean difference 092) Im Vergleich zu den Dopaminagonisten Cabergolinund Pramipexol war L-Dopa in jeweils einer Vergleichsstudie weniger effektiv (Scholz et al 2011b) Waumlhrend L-Dopanicht aufdosiert werden muss und wenig Nebenwirkungen zeigt besteht eine kuumlrzere Wirkdauer als beiDopaminagonisten sowie ein houmlheres Risiko eine Augmentation zu entwickeln (siehe Augmentation  siehe dort)

Therapie mit Dopaminagonisten

Dosierung

Die empfohlene Initialdosis von Pramipexol (Sifrol) betraumlgt eine halbe Tablette Sifrol 018 mg einmal taumlglich (abends)Bei nicht ausreichender Wirkung kann die Dosis auf eine ganze Tablette Sifrol 018 mg und in Abstaumlnden von 4 Tagenweiter bis auf eine maximale Tagesdosis von 054 mg erhoumlht werden

Die empfohlene Initialdosis von Ropinirol (Adartrel) betraumlgt 025 mg abends Die Dosis wird laut Empfehlung aus denStudien am Tag 3 auf 05 mg ab der 2 Woche auf 1 mg ab der 3 Woche auf 15 mg und ab der 4 Woche auf 2 mggesteigert Um eine optimale Wirkung zu erzielen kann eine weitere Dosiserhoumlhung (z B ab Woche 5 25 mg abWoche 6 3 mg ab Woche 7 4 mg) notwendig werden Dosierungen uumlber 4 mg wurden in den Zulassungsstudien fuumlrRLS nicht untersucht

Die jeweiligen Retardpraumlparate von Pramipexol und Ropinirol sind fuumlr die RLS-Behandlung nicht untersucht und nichtzugelassen und werden von der Leitliniengruppe nicht zur RLS-Therapie empfohlen

Die empfohlene Initialdosis von Rotigotin-Pflaster (Neupro) betraumlgt 1 mg24 h Die Dosis kann woumlchentlich um 1 mg24 h bis auf eine maximale Tagesdosis von 3 mg24 h erhoumlht werden Der Pflasterwechsel erfolgt taumlglich Einehoumlhere Dosis wird nicht empfohlen

Kontrollierte Studien

 Tab 65 gibt eine Uumlbersicht uumlber placebokontrollierte randomisierte Studien mit einer ausreichend groszligen Fallzahlbei denen entweder objektive polysomnografische Parameter erfasst wurden oder die IRLS Anwendung fand Es sindalle kontrollierten Studien aufgefuumlhrt die bis einschlieszliglich 01052011 in PubMed gelistet waren

Die Mehrzahl der Daten fuumlr Ropinirol Pramipexol und Rotigotin stammen aus den Zulassungsstudien der IndustrieNeben den in  Tab 65 aufgezeigten Studien konnten auch in Studien mit einem sog kontrollierten Abbruch derBehandlung (bdquowithdrawal designldquo) die effiziente Behandlung der RLS-Symptome mit Pramipexol und Ropinirolnachgewiesen werden

Die 2011 erschienene nach Richtlinien der Cochrane Collaboration durchgefuumlhrte Metaanalyse der bis 2009 onlineoder in wissenschaftlichen Journalen publizierten randomisierten kontrollierten Studien zeigt die ausreichendeinsgesamt jedoch moderate Wirksamkeit von Dopaminagonisten in der Behandlung des RLS mit einer Reduktion der

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IRLS von ndash57 Punkten (95 KI ndash67 bis ndash47) verglichen mit Placebo einer Reduktion des PLMS-Index um ndash224h(95 KI ndash278 bis ndash169) verglichen mit Placebo sowie einer leichten bis moderaten Besserung der selbst berichtetenSchlafqualitaumlt und der RLS-bezogenen Lebensqualitaumlt versus Placebo (Scholz et al 2011a) Anzumerken ist jedochdass eine groszlige Variabilitaumlt in der Effizienzstaumlrke der einzelnen Studien besteht

Eine anhaltende Wirksamkeit der Therapie wurde in offenen Langzeitstudien fuumlr Ropinirol uumlber 52 Wochen fuumlrPramipexol uumlber 52 Wochen und fuumlr Rotigotin uumlber 2 Jahre (Houmlgl et al 2010) und bis zu 5 Jahre (Oertel et al 2011)beschrieben

Fuumlr den Ergot-Dopaminagonisten Cabergolin liegen ebenfalls kontrollierte Studien mit nachgewiesener Wirksamkeitbei RLS vor Wegen der moumlglichen fibrotischen Nebenwirkungen an Herzklappen besteht derzeit keine Indikation zurTherapie bei RLS weiterhin liegt auch keine Zulassung fuumlr diese Indikation vor Einige Patienten die bereits vor derZulassung der Non-Ergot-Agonisten erfolgreich mit Cabergolin behandelt wurden nehmen das Praumlparat unterregelmaumlszligiger echokardiografischer Kontrolle der Herzklappen weiter ein

Zusammenfassend muss bei der Therapie mit Dopaminagonisten bei RLS betont werden dass eine individuelleTitration und Dosisanpassung und ggf auch zeitliches Splitting der Dosis notwendig sein koumlnnen um eine optimaleBeschwerdelinderung zu erreichen Ein derartig individuell differenziertes Therapieregime bildet sich in denderzeitigen Therapiestudien nicht ab

Eine Kombinationstherapie wird in der Praxis haumlufig durchgefuumlhrt wenn eine Monotherapie mit einer Substanz keineausreichende Wirkung oder Nebenwirkungen zeigt Studien hierzu liegen nicht vor Die haumlufigsten Kombinationenbestehen aus Dopaminagonisten und opiathaltigen Substanzen alternativ werden auch Dopaminagonisten undGabapentin oder Dopaminagonisten und Pregabalin verabreicht Eine konkrete Empfehlung fuumlr eineKombinationsmoumlglichkeit oder Dosis kann hier nicht gegeben werden

Nebenwirkungen

Beim klinischen Einsatz ist neben der Wirkung auf die RLS-Beschwerden auch das Nebenwirkungsprofil zuberuumlcksichtigen und es gilt natuumlrlich auch zu pruumlfen auf welche Datenbasis sich die erhobenen Ergebnisse stuumltzen

Die Nebenwirkungen saumlmtlicher Dopaminagonisten ndash insbesondere in den ersten 4 Wochen der Behandlung ndashumfassen uumlberwiegend Uumlbelkeit Benommenheit und orthostatische Dysregulation Bei manchen Patientenpersistieren diese Nebenwirkungen sodass entweder eine zusaumltzliche Gabe von Domperidon erfolgen sollte oder derDopaminagonist abgesetzt werden muss Eine haumlufige Nebenwirkung der Pflastertherapie sind Hautreaktionen ander Applikationsstelle

Stoumlrungen der Impulskontrolle wie z B Kauf- Spiel- oder Esssucht Libidosteigerung oder Verhaltensveraumlnderungenin diesen Bereichen stellen eine seltene aber ernst zu nehmende Nebenwirkung aller Dopaminagonisten darGegebenenfalls ist der Dopaminagonist abzusetzen

Spezifische Nebenwirkung bei der RLS-Therapie Augmentation

Die Augmentation gilt als wichtigste Komplikation insbesondere dopaminerger Therapien Sie wurde fuumlr L-Dopa aberauch fuumlr Dopaminagonisten beschrieben Neuere Diagnosekriterien wurden 2007 publiziert (Garcia-Borreguero et al2007a) Augmentation bezeichnet einen fruumlheren Beginn der Symptomatik im 24-Stunden-Verlauf ein schnelleresEinsetzen der Beschwerden wenn sich die Patienten in Ruhe befinden undoder ein Ausdehnen der Beschwerden aufandere Koumlrperbereiche unter stabiler Therapie Eine Wiederzunahme der Intensitaumlt der Beschwerden gilt als weiteresSymptom der Augmentation kann aber auch ein Nachlassen der Wirksamkeit der aktuellen Dosierung desverabreichten Medikaments sein (Toleranz) Die fruumlhen Berichte erlauben keinen Vergleich der Haumlufigkeit vonAugmentation unter verschiedenen Substanzen da ihnen sehr unterschiedliche Formen der Erfassung undunterschiedliche Definitionen von Augmentation zugrunde lagen Auch die sehr niedrigen Zahlen die in Studienberichtet wurden die Augmentation nur dann erfassten wenn sie als Nebenwirkung vom Untersucher selbst benanntwurde erlauben keinen Ruumlckschluss auf die wahre Haumlufigkeit Erst seit wenigen Jahren werden Studien durchgefuumlhrtdie die Augmentation nach gaumlngigen Definitionskriterien mit geeigneten Instrumenten und moumlglichst auch prospektiverfassen In einer prospektiven Studie der Europaumlischen RLS-Studiengruppe betrug die Augmentationsrate beiTherapie des RLS mit L-Dopa 60  uumlber 6 Monate wobei die mittlere Dosis mit 311 mgd und die maximale Dosis mit500 mgd sehr hoch waren (Garcia-Borreguero et al 2007b Houmlgl et al 2010)

Neben der L-Dopa-Dosis ist ein niedriger Ferritinwert als hinreichend gesicherter Risikofaktor fuumlr die Entwicklung derAugmentation anzusehen Um die Entwicklung einer Augmentation moumlglichst zu verhindern ist es erforderlich dieDosis des verwendeten Dopaminagonisten so niedrig wie moumlglich zu halten und darauf zu achten dass dieEisenspeicher nicht depletiert sind (Ferritin gt 50 microgl wurde fuumlr die RLS-Therapie empfohlen es gibt aber keineErkenntnis ob zur Verhinderung der Augmentation houmlhere Grenzwerte besser waumlren) Bei relevanter Augmentation isteine Umstellung der Therapie die Methode der Wahl Bei Augmentation unter L-Dopa sollte man aufDopaminagonisten evtl auch in niedrigeren Dosierungen mit Dose Splitting umstellen Unter Pramipexol betrug dieAugmentationsrate in einer placebokontrollierten Studie waumlhrend einer 6-monatigen Behandlung 32  (Houmlgl et al

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2011) unter einer bis zu 5-jaumlhrigen Behandlung mit Rotigotin 3 mg betrug die Augmentation 5  (Oertel et al 2011)(unter den jeweils zugelassenen Dosierungen)

Bei Augmentation unter Dopaminagonisten sollte man auf Opiate Gabapentin oder Pregabalin umstellen DieTherapie mit Opiaten Gabapentin sowie Pregabalin ist in Deutschland nicht zugelassen wenn sie auch oft eine gutetherapeutische Option darstellt und haumlufig angewandt wird Studien hierzu sind noch nicht verfuumlgbar

Therapie mit nicht dopaminergen Substanzen

Nicht dopaminerge Substanzen sind in Deutschland fuumlr die RLS-Therapie bisher nicht zugelassen Beiunzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika koumlnnen Opioide angewandt werden Kontrollierte Erfahrungen ineiner einzigen Studie mit wenigen Patienten liegen bisher nur mit Oxycodon vor (Walters et al 1993)

Alternativ koumlnnen Gabapentin (bis 1800 mg) oder Pregabalin (bis 450 mg) (Allen et al 2010 Garcia-Borreguero et al2010) verabreicht werden

Kurz wirksame Benzodiazepine oder strukturverwandte Substanzen koumlnnen in Einzelfaumlllen in einerKombinationstherapie indiziert sein wenn unter dopaminerger Therapie vermehrte naumlchtliche Wachphasen oderEinschlafstoumlrungen auftreten Diese oder andere Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenenWirkstoffklassen sind bislang wissenschaftlich nicht untersucht

Die Wirksamkeit einer i v Gabe von 1000 mg Eisensucrose (aufgeteilt in 5 Einzeldosen agrave 200 mg in Woche 1ndash3)wurde erstmalig in einer placebokontrollierten Studie bei RLS-Patienten mit einem Ferritinwert lt 45 μgl untersucht 11Wochen nach Behandlungsbeginn konnte jedoch trotz Erhoumlhung des Ferritinwertes im Mittel von 201 auf 1184 μglkein statistisch signifikanter Effekt gezeigt werden Eine IRLS-Verbesserung um ge 50  hatten jedoch 65  der mitEisen behandelten Patienten gegenuumlber 35  in der Placebogruppe (Grote et al 2009)

Eine weitere Studie bestaumltigt die Wirksamkeit von oraler Eisensubstitution bei RLS mit Ferritinwerten von lt 45 μglEine Eisensubstitutionsbehandlung bei RLS-Patienten mit houmlheren Ferritinwerten ist nicht systematisch untersuchtund scheint zu keiner relevanten Wirkung zu fuumlhren

Anmerkungen fuumlr Oumlsterreich

In Oumlsterreich sind L-Dopa Pramipexol und Rotigotin spezifisch fuumlr die Behandlung des RLS zugelassen L-Dopa(Restex Tabletten und Retardkapseln) wurde als erstes Medikament zugelassen zur Therapie des idiopathischen unddes symptomatischen RLS bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wobei die Tagesdosis von L-Dopa 200ndash300 mgplus 50ndash75 mg Benserazidanteil nicht uumlberschreiten sollte Pramipexol (Sifrol Tabletten) sowie Rotigotin (Neuprotransdermales Pflaster) wurden aufgrund der zugrunde liegenden Studien zur Behandlung des mittelschweren bisschweren RLS zugelassen wobei die zugelassene Tageshoumlchstdosis bei Pramipexol 054 mg betraumlgt BeimRotigotin Pflaster beinhaltet die Zulassung Dosierungen von 1ndash3 mg pro 24 Stunden wobei die 1-mg-Dosierung nurbeim RLS und nicht bei der Parkinson-Krankheit zugelassen ist Ropinirol (Requip) ist frei verschreibbar understattungsfaumlhig der Einsatz beim RLS ist jedoch off-label Adartrel steht in Oumlsterreich nicht zur VerfuumlgungRetardformen von Pramipexol und Ropinirol sowie andere ergoline Dopaminagonisten sind erhaumlltlich jedoch nichtzugelassen fuumlr die Therapie des RLS

Anmerkungen fuumlr die Schweiz

In der Schweiz sind fuumlr die Behandlung des RLS Madopar Madopar DR (ein Kombinationspraumlparat aus Standard- undSlow-Release-Madopar) Madopar LIQ Sifrol und Adartrel offiziell kassenzulaumlssig Das Neupro Pflaster istkassenzulaumlssig bei mittelschweren und schweren Formen wobei der Therapieeffekt mindestens alle 6 Monateuumlberpruumlft werden muss Die Retardformen Sifrol-ER bzw Requip-Modutab oder weitere DopaminagonistenAntiepileptika oder Opiate sind fuumlr die Therapie des RLS nicht zugelassen

Therapieempfehlung Bei den L-Dopa-Praumlparaten sollte bei leichten (nur abendlichen Beschwerden) oderintermittierenden RLS-Formen die DR-Form wegen ihrer laumlngeren Halbwertsdauer bevorzugt werden wobei die Dosis250 mg pro Tag nicht uumlberschreiten sollte Die Dopaminagonisten sollen wegen den relativ haumlufigen Nebenwirkungensehr langsam aufdosiert werden mit dem Ziel die kleinste wirksame Dosis zu finden Als Antiemetikum gegenUumlbelkeit und Erbrechen soll ausschlieszliglich Domperidon (Motilium) eingesetzt werden die empfohlene Dosierungbetraumlgt 3 times 10 mg

Vor Beginn einer rein medikamentoumlsen Therapie sollte der Patient nicht nur uumlber allfaumlllige Nebenwirkungen aufgeklaumlrtwerden sondern auch daruumlber dass der Einsatz des Medikaments nach heutigem Wissensstand denKrankheitsprozess nicht aufhaumllt Viele Patienten profitieren auch vom Kontakt mit den lokalen Patientenvereinigungen

Versorgungskoordination

Die Versorgungskoordination wurde beim Restless-Legs-Syndrom bisher nicht untersucht

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Selbsthilfegruppen

Deutsche RLS-Vereinigung e V wwwrestless-legsorgSchweizer RLS-Vereinigung wwwrestless-legschOumlsterreichische RLS-Vereinigung wwwrestless-legsat

Redaktionskomitee

PD Dr Heike Beneš (DGSM BDVN IRLSG DGNP) Niedergelassene Neurologin und Schlafmedizinerin Institut fuumlrSchlafmedizin bdquoSomnibeneldquo SchwerinDr Heiner Buschmann Vertreter der Allgemeinmediziner Uumlbach-PalenbergProf Dr Magdolna Hornyak (DGPPN DGSM DGSS) Interdisziplinaumlres Schmerzzentrum UniversitaumltsklinikumFreiburgProf Dr Dr h c Wolfgang H Oertel (Praumlsident der DGN) Vertreter der Neurologischen Universitaumltskliniken Vertreterzur Abstimmung mit dem DGN-Vorstand Neurologische Klinik Universitaumlt MarburgProf Dr Karin Stiasny-Kolster (DGN DGSM) Vertreterin der niedergelassenen Neurologen und SomnologenSomnomar Institut fuumlr Medizinische Forschung und SchlafmedizinProf Dr Claudia Trenkwalder (DGN DGSM WASM MDS) Vertreterin der Fachkliniken und stationaumlren SomnologieParacelsus-Elena-Klinik Kassel und Universitaumlt GoumlttingenProf Dr Juliane Winkelmann (DGN) Vertreterin der Neurologie an Universitaumlten Technische Universitaumlt MuumlnchenKlinikum rechts der Isar

Fuumlr Oumlsterreich Prof Dr Birgit Houmlgl (DGSM OumlGN OumlGSMASRA) Univ-Klinik fuumlr Neurologie Medizinische Universitaumlt Innsbruck

Fuumlr die Schweiz Prof Dr Johannes Mathis (Praumlsident der SGSSC) Neurologische Klinik Universitaumlt Bern

Federfuumlhrend Prof Dr Claudia Trenkwalder Paracelsus-Elena-Klinik Klinikstraszlige 16 34128 KasselE-Mail ctrenkwaldergmxde

Entw icklungsstufe der Leitl inie S1

Finanzierung der Leitlinie

Die einzelnen Mitglieder haben unentgeltlich die Arbeit an der Leitlinie durchfuumlhrt die Koordination undSekretariatsarbeiten wurden von Frau Sabine Panier durch-gefuumlhrt und werden der DGN in Rechnung gestellt

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitl iniengruppe Beteiligung von Interessensgruppen

s Redaktionskomitee

Recherche und Auswahl der wissenschaftl ichen Belege

Die Recherche der wissenschaftlichen Belege wurde von den einzelnen Mitgliedern der Leitliniengruppe uumlber diePubMed und uumlber deutsche verfuumlgbare Publikationen durchgefuumlhrt

Verfahren zur Konsensusfindung

Eine erste Abstimmung uumlber die Vorgehensweise erfolgte per Email an alle Beteiligten mit der Frage nach einerTelefonkonferenz Diese wurde am 23022011 mit fast allen Beteiligten durchgefuumlhrt Waumlhrend der Telefonkonferenzwurden die Vorgehensweisen Abstimmungsmodus und die Art der Literaturrecherche bestimmt Es wurde festgelegtwelches Mitglied jeweils fuumlr die einzelnen Paragraphen federfuumlhrend verantwortlich ist und bis wann die einzelnenAbschnitte in einer ersten Fassung vorliegen mussten Man einigte sich darauf dass bis Mitte April eine ersteGesamtfassung vorliegen sollte die dann per E-Mail an alle verschickt wird und kommentiert werden kann DieLiteraturrecherche sollte in PubMed und deutschsprachigen Zeitschriften erfolgen insbesondere sollte der inzwischenvorliegende Cochrane Review zu RLS und Dopaminagonisten mit herangezogen werden Nach Erstellung einesersten Entwurfes erfolgte vor allem eine Abgleichung der einzelnen Paragraphen die uumlberwiegend von ClaudiaTrenkwalder und Karin Stiasny-Kolster erfolgte Mehrfache E-Mail-basierte Korrekturen saumlmtlicher Mitglieder derExpertengruppe fuumlhrten zu einer finalen Fassung die auch dem Vorstand der DGPPN und der DGN-LL Kommissionzugefuumlhrt wurde Nach den Kommentaren der DGN-LL Kommission erfolgte die Erstellung einer finalen Version diean alle Experten wieder verteilt wurde

Literatur

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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Adler CH Hauser RA Sethi K et al Ropinirole for restless legs syndrome a placebo-controlled crossover trialNeurology 2004 62 1405ndash1407Allen RP Becker PM Bogan R et al Ropinirole decreases periodic leg movements and improves sleepparameters in patients with restless legs syndrome Sleep 2004 27 907ndash914Allen R Chen C Soaita A et al A randomized double-blind 6-week dose-ranging study of pregabalin in patientswith restless legs syndrome Sleep Med 2010 11 512ndash519Allen RP Picchietti D Hening WA et al Restless legs syndrome Diagnostic criteria special considerations andepidemiology ndash a report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the NIH SleepMed 2003 4 101ndash119Allen RP Walters AS Montplaisir J et al Restless legs syndrome prevalence and impact REST generalpopulation study Arch Intern Med 2005 165 1286ndash1292Benes H Kohnen R Validation of an algorithm for the diagnosis of restless legs syndrome the restless legssyndrome-diagnostic index (RLS-DI) Sleep Med 2009 10 515ndash523Berger K Kurth T RLS epidemiology ndash frequencies risk factors and methods in population studies Mov Disord2007 22 (Suppl 18) S420ndashS423Boghan RK Fry JM Schmidt MH et al Ropinirole in the treatment of patients with restless legs syndrome a US-based randomized double-blind placebo-controlled clinical trial Mayo Clin Proc 2006 81 17ndash27Earley CJ Connor JR Beard JL et al Abnormalities in CSF concentrations of ferritin and transferrin in restlesslegs syndrome Neurology 2000 54 1698ndash1700Ferini-Strambi L Aarskog D Partinen M et al Effect of pramipexole on RLS symptoms and sleep a randomizeddouble-blind placebo-controlled trial Sleep Med 2008 9 874ndash881Garciacutea-Borreguero D Allen RP Kohnen R et al Diagnostic standards for dopaminergic augmentation of restlesslegs syndrome report from a world association of sleep medicine ndash international restless legs syndrome studygroup consensus conference at the Max Planck Institute Sleep Med 2007a 8 520ndash530Garciacutea-Borreguero D Kohnen R Houmlgl B et al Validation of the augmentation severity rating scale a multicentricprospective study with levodopa on RLS Sleep Med 2007b 8 455ndash463Garciacutea-Borreguero D Larrosa O Williams AM et al Treatment of restless legs syndrome with pregabalin adouble-blind placebo-controlled study Neurology 2010 74 1897ndash1904Grote L Leissner L Hedner J et al A randomized double-blind placebo controlled multi-center study ofintravenous iron sucrose and placebo in the treatment of restless legs syndrome Mov Disord 2009 24 1445ndash1452Happe S Benes H Hornyak M et al Begutachtung des Restless-Legs-Syndroms Eine KonsensusempfehlungMed Sachverstaumlndige 2006 102 152ndash158Hening WA Allen RP Ondo WG et al Rotigotine improves restless legs syndrome a 6-month randomizeddouble-blind placebo-controlled trial in the United States Mov Disord 2010 25 1675ndash1683Hening W Walters AS Allen RP et al Impact diagnosis and treatment of restless legs syndrome (RLS) in aprimary care population the REST (RLS Epidemiology Symptoms and Treatment) primary care study Sleep Med2004 5 237ndash246Houmlgl B Garcia-Borreguero D Trenkwalder C et al Efficacy and augmentation during 6 months of double-blindpramipexole for restless legs syndrome Sleep Med 2011 12 351ndash360Houmlgl B Oertel WH Stiasny-Kolster K et al Treatment of moderate to severe restless legs syndrome 2-year safetyand efficacy of rotigotine transdermal patch BMC Neurol 2010 10 86Hornyak M Feige B Riemann D et al Periodic leg movements in sleep and periodic limb movement disorderprevalence clinical significance and treatment Sleep Med Rev 2006 10 169ndash177Hornyak M Kotterba A Trenkwalder C and members of the study group motor disorders of the German SleepSociety Indications for performing polysomnography in the diagnosis and treatment of restless legs syndromeSomnologie 2001 5 159ndash162Inoue Y Kuroda K Hirata K et al Long-term open-label study of pramipexole in patients with primary restless legssyndrome J Neurol Sci 2010 294 62ndash66Iranzo A Comella CL Santamaria J et al Restless legs syndrome in Parkinsons disease and otherneurodegenerative diseases of the central nervous system Mov Disord 2007 22 (Suppl 18) S424ndashS430Kushida CA Becker PM Ellenbogen AL et al Randomized double-blind placebo-controlled study ofXP13512GSK1838262 in patients with RLS Neurology 2009a 72 439ndash446Kushida CA Walters AS Becker P et al A randomized double-blind placebo-controlled crossover study ofXP13512GSK1838262 in the treatment of patients with primary restless legs syndrome Sleep 2009b 32 159ndash168Montplaisir J Boucher S Poirier G et al Clinical polysomnographic and genetic characteristics of restless legssyndrome a study of 133 patients diagnosed with new standard criteria Mov Disord 1997 12 61ndash65Oertel WH Benes H Bodenschatz R et al Efficacy of cabergoline in restless legs syndrome a placebo-controlledstudy with polysomnography (CATOR) Neurology 2006 67 1040ndash1046Oertel WH Stiasny-Kolster K Bergtholdt B et al Efficacy of pramipexole in restless legs syndrome A six-weekmulticenter randomized double-blind study (effect-RLS study) Mov Disord 2007 22 213ndash219Oertel WH Benes H Garcia-Borreguero D et al on behalf of the Rotigotine SP 709 Study Group Efficacy ofrotigotine transdermal system in severe restless legs syndrome A randomized double-blind placebo-controlledsix-week dose-finding trial in Europe Sleep Med 2008 9 228ndash239

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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Oertel WH Benes H Garcia-Borreguero D et al Rotigotine transdermal patch in moderate to severe idiopathicrestless legs syndrome a randomized placebo-controlled polysomnographic study Sleep Med 2010 11 848ndash856Oertel W Trenkwalder C Benes H et al SP710 Study Group Long-term safety and efficacy of rotigotinetransdermal patch for moderate-to-severe idiopathic restless legs syndrome a 5-year open-label extension studyLancet Neurol 2011 10 710ndash720Partinen M Hirvonen K Jama L et al Efficacy and safety of pramipexole in idiopathic restless legs syndrome apolysomnographic dose-finding study ndash the PRELUDE study Sleep Med 2006 7 407ndash417Peralta CM Frauscher B Seppi K et al Restless legs syndrome in Parkinsons disease Mov Disord 2009 242076ndash2080Piechietti DL Allen RP Walters AS et al Restless legs syndrome prevalence and impact in children andadolescents ndash The Peds REST Study Pediatrics 2007 120 253ndash267Scholz H Trenkwalder C Kohnen R et al Dopamine agonists for restless legs syndrome Cochrane DatabaseSyst Rev 2011a 3 CD006009REM sleep behavior disorder In The International Classification of Sleep Disorders 2nd ed Westchester ILAmerican Academy of Sleep Medicine 2005 148ndash152Scholz H Trenkwalder C Kohnen R et al Levodopa for restless legs syndrome Cochrane Database Syst Rev2011b 2 CD005504Shinno H Oka Y Otsuki M et al Proposed dose equivalence between clonazepam and pramipexole in patientswith restless legs syndrome Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2010 34 522ndash526Stiasny-Kolster K Benes H Peglau I et al Effective cabergoline treatment in idiopathic restless legs syndrome(RLS) Neurology 2004a 63 2272ndash2279Stiasny-Kolster K Kohnen R Schollmayer E et al Patch application of the dopamine agonist rotigotine to patientswith moderate to advanced stages of restless legs syndrome a double-blind placebo-controlled pilot study MovDisord 2004b191432-1438Trenkwalder C Benes H Grote L et al Cabergoline compared to levodopa in the treatment of patients with severerestless legs syndrome Results from a multi-center randomized active controlled trial Mov Disord 2007 22696ndash703Trenkwalder C Benes H Poewe W et al Efficacy of rotigotine for treatment of moderate-to-severe restless legssyndrome a randomised double-blind placebo-controlled trial Lancet Neurol 2008a 7 595ndash604Trenkwalder C Garcia-Borreguero D Montagna P et al Ropinirole in the treatment of restless legs syndromeResults from the TREAT RLS 1 study a 12 week randomised placebo controlled study in 10 European countriesJ Neurol Neurosurg Psychiatry 2004a 75 92ndash97Trenkwalder C Hening WA Montagna P et al Treatment of restless legs syndrome an evidence-based reviewand implications for clinical practice Mov Disord 2008b 23 2267ndash2302Trenkwalder C Hundemer HP Lledo A et al Efficacy of pergolide in treatment of restless legs syndrome ndash ThePearls Study Neurology 2004b 62 1391ndash1397Trenkwalder C Stiasny K Pollmaumlcher T et al L-dopa therapy of uremic and idiopathic restless legs syndrome Adouble-blind crossover trial Sleep 1995 18 681ndash688Walters AS Ondo WG Dreykluft T et al Ropinirole is effective in the treatment of restless legs syndrome TREATRLS 2 a 12-week double-blind randomized parallel-group placebo-controlled study Mov Disord 2004 191414ndash1423Walters AS Ondo WG Kushida CA Becker PM et al XP045 Study Group Gabapentin enacarbil in restless legssyndrome a phase 2b 2-week randomized double-blind placebo-controlled trial Clin Neuropharmacol 200932 311ndash320Walters AS Rye DB Review of the relationship of restless legs syndrome and periodic limb movements in sleepto hypertension heart disease and stroke Sleep 2009 32 589ndash597Walters AS Wagner ML Hening WA et al Successful treatment of the idiopathic restless legs syndrome in arandomized double-blind trial of oxycodone versus placebo Sleep 1993 16 327ndash332Wetter TC Stiasny K Winkelmann J et al A randomized controlled study of pergolide in patients with restless legssyndrome Neurology 1999 52 944ndash950Winkelmann J Schormair B Lichtner P et al Genome-wide association study of restless legs syndrome identifiescommon variants in three genomic regions Nat Genet 2007 8 1000ndash006Winkelman JW Sethi D Kushida CA et al Efficacy and safety of pramipexole in restless legs syndromeNeurology 2006 67 1034ndash1039

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copy Deutsche Gesellschaft fuumlr Neurologie

Aus Hans-Christoph Diener Christian Weimar (Hrsg)Leitl inien fuumlr Diagnostik und Therapie in der NeurologieHerausgegeben von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft fuumlrNeurologieThieme Verlag Stuttgart September 2012

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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Page 18: Restless-Legs-Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement … · 2016-04-28 · 1. einen Bewegungsdrang der Beine, meist assoziiert mit sensiblen Störungen unterschiedlicher Qualität

IRLS von ndash57 Punkten (95 KI ndash67 bis ndash47) verglichen mit Placebo einer Reduktion des PLMS-Index um ndash224h(95 KI ndash278 bis ndash169) verglichen mit Placebo sowie einer leichten bis moderaten Besserung der selbst berichtetenSchlafqualitaumlt und der RLS-bezogenen Lebensqualitaumlt versus Placebo (Scholz et al 2011a) Anzumerken ist jedochdass eine groszlige Variabilitaumlt in der Effizienzstaumlrke der einzelnen Studien besteht

Eine anhaltende Wirksamkeit der Therapie wurde in offenen Langzeitstudien fuumlr Ropinirol uumlber 52 Wochen fuumlrPramipexol uumlber 52 Wochen und fuumlr Rotigotin uumlber 2 Jahre (Houmlgl et al 2010) und bis zu 5 Jahre (Oertel et al 2011)beschrieben

Fuumlr den Ergot-Dopaminagonisten Cabergolin liegen ebenfalls kontrollierte Studien mit nachgewiesener Wirksamkeitbei RLS vor Wegen der moumlglichen fibrotischen Nebenwirkungen an Herzklappen besteht derzeit keine Indikation zurTherapie bei RLS weiterhin liegt auch keine Zulassung fuumlr diese Indikation vor Einige Patienten die bereits vor derZulassung der Non-Ergot-Agonisten erfolgreich mit Cabergolin behandelt wurden nehmen das Praumlparat unterregelmaumlszligiger echokardiografischer Kontrolle der Herzklappen weiter ein

Zusammenfassend muss bei der Therapie mit Dopaminagonisten bei RLS betont werden dass eine individuelleTitration und Dosisanpassung und ggf auch zeitliches Splitting der Dosis notwendig sein koumlnnen um eine optimaleBeschwerdelinderung zu erreichen Ein derartig individuell differenziertes Therapieregime bildet sich in denderzeitigen Therapiestudien nicht ab

Eine Kombinationstherapie wird in der Praxis haumlufig durchgefuumlhrt wenn eine Monotherapie mit einer Substanz keineausreichende Wirkung oder Nebenwirkungen zeigt Studien hierzu liegen nicht vor Die haumlufigsten Kombinationenbestehen aus Dopaminagonisten und opiathaltigen Substanzen alternativ werden auch Dopaminagonisten undGabapentin oder Dopaminagonisten und Pregabalin verabreicht Eine konkrete Empfehlung fuumlr eineKombinationsmoumlglichkeit oder Dosis kann hier nicht gegeben werden

Nebenwirkungen

Beim klinischen Einsatz ist neben der Wirkung auf die RLS-Beschwerden auch das Nebenwirkungsprofil zuberuumlcksichtigen und es gilt natuumlrlich auch zu pruumlfen auf welche Datenbasis sich die erhobenen Ergebnisse stuumltzen

Die Nebenwirkungen saumlmtlicher Dopaminagonisten ndash insbesondere in den ersten 4 Wochen der Behandlung ndashumfassen uumlberwiegend Uumlbelkeit Benommenheit und orthostatische Dysregulation Bei manchen Patientenpersistieren diese Nebenwirkungen sodass entweder eine zusaumltzliche Gabe von Domperidon erfolgen sollte oder derDopaminagonist abgesetzt werden muss Eine haumlufige Nebenwirkung der Pflastertherapie sind Hautreaktionen ander Applikationsstelle

Stoumlrungen der Impulskontrolle wie z B Kauf- Spiel- oder Esssucht Libidosteigerung oder Verhaltensveraumlnderungenin diesen Bereichen stellen eine seltene aber ernst zu nehmende Nebenwirkung aller Dopaminagonisten darGegebenenfalls ist der Dopaminagonist abzusetzen

Spezifische Nebenwirkung bei der RLS-Therapie Augmentation

Die Augmentation gilt als wichtigste Komplikation insbesondere dopaminerger Therapien Sie wurde fuumlr L-Dopa aberauch fuumlr Dopaminagonisten beschrieben Neuere Diagnosekriterien wurden 2007 publiziert (Garcia-Borreguero et al2007a) Augmentation bezeichnet einen fruumlheren Beginn der Symptomatik im 24-Stunden-Verlauf ein schnelleresEinsetzen der Beschwerden wenn sich die Patienten in Ruhe befinden undoder ein Ausdehnen der Beschwerden aufandere Koumlrperbereiche unter stabiler Therapie Eine Wiederzunahme der Intensitaumlt der Beschwerden gilt als weiteresSymptom der Augmentation kann aber auch ein Nachlassen der Wirksamkeit der aktuellen Dosierung desverabreichten Medikaments sein (Toleranz) Die fruumlhen Berichte erlauben keinen Vergleich der Haumlufigkeit vonAugmentation unter verschiedenen Substanzen da ihnen sehr unterschiedliche Formen der Erfassung undunterschiedliche Definitionen von Augmentation zugrunde lagen Auch die sehr niedrigen Zahlen die in Studienberichtet wurden die Augmentation nur dann erfassten wenn sie als Nebenwirkung vom Untersucher selbst benanntwurde erlauben keinen Ruumlckschluss auf die wahre Haumlufigkeit Erst seit wenigen Jahren werden Studien durchgefuumlhrtdie die Augmentation nach gaumlngigen Definitionskriterien mit geeigneten Instrumenten und moumlglichst auch prospektiverfassen In einer prospektiven Studie der Europaumlischen RLS-Studiengruppe betrug die Augmentationsrate beiTherapie des RLS mit L-Dopa 60  uumlber 6 Monate wobei die mittlere Dosis mit 311 mgd und die maximale Dosis mit500 mgd sehr hoch waren (Garcia-Borreguero et al 2007b Houmlgl et al 2010)

Neben der L-Dopa-Dosis ist ein niedriger Ferritinwert als hinreichend gesicherter Risikofaktor fuumlr die Entwicklung derAugmentation anzusehen Um die Entwicklung einer Augmentation moumlglichst zu verhindern ist es erforderlich dieDosis des verwendeten Dopaminagonisten so niedrig wie moumlglich zu halten und darauf zu achten dass dieEisenspeicher nicht depletiert sind (Ferritin gt 50 microgl wurde fuumlr die RLS-Therapie empfohlen es gibt aber keineErkenntnis ob zur Verhinderung der Augmentation houmlhere Grenzwerte besser waumlren) Bei relevanter Augmentation isteine Umstellung der Therapie die Methode der Wahl Bei Augmentation unter L-Dopa sollte man aufDopaminagonisten evtl auch in niedrigeren Dosierungen mit Dose Splitting umstellen Unter Pramipexol betrug dieAugmentationsrate in einer placebokontrollierten Studie waumlhrend einer 6-monatigen Behandlung 32  (Houmlgl et al

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2011) unter einer bis zu 5-jaumlhrigen Behandlung mit Rotigotin 3 mg betrug die Augmentation 5  (Oertel et al 2011)(unter den jeweils zugelassenen Dosierungen)

Bei Augmentation unter Dopaminagonisten sollte man auf Opiate Gabapentin oder Pregabalin umstellen DieTherapie mit Opiaten Gabapentin sowie Pregabalin ist in Deutschland nicht zugelassen wenn sie auch oft eine gutetherapeutische Option darstellt und haumlufig angewandt wird Studien hierzu sind noch nicht verfuumlgbar

Therapie mit nicht dopaminergen Substanzen

Nicht dopaminerge Substanzen sind in Deutschland fuumlr die RLS-Therapie bisher nicht zugelassen Beiunzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika koumlnnen Opioide angewandt werden Kontrollierte Erfahrungen ineiner einzigen Studie mit wenigen Patienten liegen bisher nur mit Oxycodon vor (Walters et al 1993)

Alternativ koumlnnen Gabapentin (bis 1800 mg) oder Pregabalin (bis 450 mg) (Allen et al 2010 Garcia-Borreguero et al2010) verabreicht werden

Kurz wirksame Benzodiazepine oder strukturverwandte Substanzen koumlnnen in Einzelfaumlllen in einerKombinationstherapie indiziert sein wenn unter dopaminerger Therapie vermehrte naumlchtliche Wachphasen oderEinschlafstoumlrungen auftreten Diese oder andere Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenenWirkstoffklassen sind bislang wissenschaftlich nicht untersucht

Die Wirksamkeit einer i v Gabe von 1000 mg Eisensucrose (aufgeteilt in 5 Einzeldosen agrave 200 mg in Woche 1ndash3)wurde erstmalig in einer placebokontrollierten Studie bei RLS-Patienten mit einem Ferritinwert lt 45 μgl untersucht 11Wochen nach Behandlungsbeginn konnte jedoch trotz Erhoumlhung des Ferritinwertes im Mittel von 201 auf 1184 μglkein statistisch signifikanter Effekt gezeigt werden Eine IRLS-Verbesserung um ge 50  hatten jedoch 65  der mitEisen behandelten Patienten gegenuumlber 35  in der Placebogruppe (Grote et al 2009)

Eine weitere Studie bestaumltigt die Wirksamkeit von oraler Eisensubstitution bei RLS mit Ferritinwerten von lt 45 μglEine Eisensubstitutionsbehandlung bei RLS-Patienten mit houmlheren Ferritinwerten ist nicht systematisch untersuchtund scheint zu keiner relevanten Wirkung zu fuumlhren

Anmerkungen fuumlr Oumlsterreich

In Oumlsterreich sind L-Dopa Pramipexol und Rotigotin spezifisch fuumlr die Behandlung des RLS zugelassen L-Dopa(Restex Tabletten und Retardkapseln) wurde als erstes Medikament zugelassen zur Therapie des idiopathischen unddes symptomatischen RLS bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wobei die Tagesdosis von L-Dopa 200ndash300 mgplus 50ndash75 mg Benserazidanteil nicht uumlberschreiten sollte Pramipexol (Sifrol Tabletten) sowie Rotigotin (Neuprotransdermales Pflaster) wurden aufgrund der zugrunde liegenden Studien zur Behandlung des mittelschweren bisschweren RLS zugelassen wobei die zugelassene Tageshoumlchstdosis bei Pramipexol 054 mg betraumlgt BeimRotigotin Pflaster beinhaltet die Zulassung Dosierungen von 1ndash3 mg pro 24 Stunden wobei die 1-mg-Dosierung nurbeim RLS und nicht bei der Parkinson-Krankheit zugelassen ist Ropinirol (Requip) ist frei verschreibbar understattungsfaumlhig der Einsatz beim RLS ist jedoch off-label Adartrel steht in Oumlsterreich nicht zur VerfuumlgungRetardformen von Pramipexol und Ropinirol sowie andere ergoline Dopaminagonisten sind erhaumlltlich jedoch nichtzugelassen fuumlr die Therapie des RLS

Anmerkungen fuumlr die Schweiz

In der Schweiz sind fuumlr die Behandlung des RLS Madopar Madopar DR (ein Kombinationspraumlparat aus Standard- undSlow-Release-Madopar) Madopar LIQ Sifrol und Adartrel offiziell kassenzulaumlssig Das Neupro Pflaster istkassenzulaumlssig bei mittelschweren und schweren Formen wobei der Therapieeffekt mindestens alle 6 Monateuumlberpruumlft werden muss Die Retardformen Sifrol-ER bzw Requip-Modutab oder weitere DopaminagonistenAntiepileptika oder Opiate sind fuumlr die Therapie des RLS nicht zugelassen

Therapieempfehlung Bei den L-Dopa-Praumlparaten sollte bei leichten (nur abendlichen Beschwerden) oderintermittierenden RLS-Formen die DR-Form wegen ihrer laumlngeren Halbwertsdauer bevorzugt werden wobei die Dosis250 mg pro Tag nicht uumlberschreiten sollte Die Dopaminagonisten sollen wegen den relativ haumlufigen Nebenwirkungensehr langsam aufdosiert werden mit dem Ziel die kleinste wirksame Dosis zu finden Als Antiemetikum gegenUumlbelkeit und Erbrechen soll ausschlieszliglich Domperidon (Motilium) eingesetzt werden die empfohlene Dosierungbetraumlgt 3 times 10 mg

Vor Beginn einer rein medikamentoumlsen Therapie sollte der Patient nicht nur uumlber allfaumlllige Nebenwirkungen aufgeklaumlrtwerden sondern auch daruumlber dass der Einsatz des Medikaments nach heutigem Wissensstand denKrankheitsprozess nicht aufhaumllt Viele Patienten profitieren auch vom Kontakt mit den lokalen Patientenvereinigungen

Versorgungskoordination

Die Versorgungskoordination wurde beim Restless-Legs-Syndrom bisher nicht untersucht

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Selbsthilfegruppen

Deutsche RLS-Vereinigung e V wwwrestless-legsorgSchweizer RLS-Vereinigung wwwrestless-legschOumlsterreichische RLS-Vereinigung wwwrestless-legsat

Redaktionskomitee

PD Dr Heike Beneš (DGSM BDVN IRLSG DGNP) Niedergelassene Neurologin und Schlafmedizinerin Institut fuumlrSchlafmedizin bdquoSomnibeneldquo SchwerinDr Heiner Buschmann Vertreter der Allgemeinmediziner Uumlbach-PalenbergProf Dr Magdolna Hornyak (DGPPN DGSM DGSS) Interdisziplinaumlres Schmerzzentrum UniversitaumltsklinikumFreiburgProf Dr Dr h c Wolfgang H Oertel (Praumlsident der DGN) Vertreter der Neurologischen Universitaumltskliniken Vertreterzur Abstimmung mit dem DGN-Vorstand Neurologische Klinik Universitaumlt MarburgProf Dr Karin Stiasny-Kolster (DGN DGSM) Vertreterin der niedergelassenen Neurologen und SomnologenSomnomar Institut fuumlr Medizinische Forschung und SchlafmedizinProf Dr Claudia Trenkwalder (DGN DGSM WASM MDS) Vertreterin der Fachkliniken und stationaumlren SomnologieParacelsus-Elena-Klinik Kassel und Universitaumlt GoumlttingenProf Dr Juliane Winkelmann (DGN) Vertreterin der Neurologie an Universitaumlten Technische Universitaumlt MuumlnchenKlinikum rechts der Isar

Fuumlr Oumlsterreich Prof Dr Birgit Houmlgl (DGSM OumlGN OumlGSMASRA) Univ-Klinik fuumlr Neurologie Medizinische Universitaumlt Innsbruck

Fuumlr die Schweiz Prof Dr Johannes Mathis (Praumlsident der SGSSC) Neurologische Klinik Universitaumlt Bern

Federfuumlhrend Prof Dr Claudia Trenkwalder Paracelsus-Elena-Klinik Klinikstraszlige 16 34128 KasselE-Mail ctrenkwaldergmxde

Entw icklungsstufe der Leitl inie S1

Finanzierung der Leitlinie

Die einzelnen Mitglieder haben unentgeltlich die Arbeit an der Leitlinie durchfuumlhrt die Koordination undSekretariatsarbeiten wurden von Frau Sabine Panier durch-gefuumlhrt und werden der DGN in Rechnung gestellt

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitl iniengruppe Beteiligung von Interessensgruppen

s Redaktionskomitee

Recherche und Auswahl der wissenschaftl ichen Belege

Die Recherche der wissenschaftlichen Belege wurde von den einzelnen Mitgliedern der Leitliniengruppe uumlber diePubMed und uumlber deutsche verfuumlgbare Publikationen durchgefuumlhrt

Verfahren zur Konsensusfindung

Eine erste Abstimmung uumlber die Vorgehensweise erfolgte per Email an alle Beteiligten mit der Frage nach einerTelefonkonferenz Diese wurde am 23022011 mit fast allen Beteiligten durchgefuumlhrt Waumlhrend der Telefonkonferenzwurden die Vorgehensweisen Abstimmungsmodus und die Art der Literaturrecherche bestimmt Es wurde festgelegtwelches Mitglied jeweils fuumlr die einzelnen Paragraphen federfuumlhrend verantwortlich ist und bis wann die einzelnenAbschnitte in einer ersten Fassung vorliegen mussten Man einigte sich darauf dass bis Mitte April eine ersteGesamtfassung vorliegen sollte die dann per E-Mail an alle verschickt wird und kommentiert werden kann DieLiteraturrecherche sollte in PubMed und deutschsprachigen Zeitschriften erfolgen insbesondere sollte der inzwischenvorliegende Cochrane Review zu RLS und Dopaminagonisten mit herangezogen werden Nach Erstellung einesersten Entwurfes erfolgte vor allem eine Abgleichung der einzelnen Paragraphen die uumlberwiegend von ClaudiaTrenkwalder und Karin Stiasny-Kolster erfolgte Mehrfache E-Mail-basierte Korrekturen saumlmtlicher Mitglieder derExpertengruppe fuumlhrten zu einer finalen Fassung die auch dem Vorstand der DGPPN und der DGN-LL Kommissionzugefuumlhrt wurde Nach den Kommentaren der DGN-LL Kommission erfolgte die Erstellung einer finalen Version diean alle Experten wieder verteilt wurde

Literatur

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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Adler CH Hauser RA Sethi K et al Ropinirole for restless legs syndrome a placebo-controlled crossover trialNeurology 2004 62 1405ndash1407Allen RP Becker PM Bogan R et al Ropinirole decreases periodic leg movements and improves sleepparameters in patients with restless legs syndrome Sleep 2004 27 907ndash914Allen R Chen C Soaita A et al A randomized double-blind 6-week dose-ranging study of pregabalin in patientswith restless legs syndrome Sleep Med 2010 11 512ndash519Allen RP Picchietti D Hening WA et al Restless legs syndrome Diagnostic criteria special considerations andepidemiology ndash a report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the NIH SleepMed 2003 4 101ndash119Allen RP Walters AS Montplaisir J et al Restless legs syndrome prevalence and impact REST generalpopulation study Arch Intern Med 2005 165 1286ndash1292Benes H Kohnen R Validation of an algorithm for the diagnosis of restless legs syndrome the restless legssyndrome-diagnostic index (RLS-DI) Sleep Med 2009 10 515ndash523Berger K Kurth T RLS epidemiology ndash frequencies risk factors and methods in population studies Mov Disord2007 22 (Suppl 18) S420ndashS423Boghan RK Fry JM Schmidt MH et al Ropinirole in the treatment of patients with restless legs syndrome a US-based randomized double-blind placebo-controlled clinical trial Mayo Clin Proc 2006 81 17ndash27Earley CJ Connor JR Beard JL et al Abnormalities in CSF concentrations of ferritin and transferrin in restlesslegs syndrome Neurology 2000 54 1698ndash1700Ferini-Strambi L Aarskog D Partinen M et al Effect of pramipexole on RLS symptoms and sleep a randomizeddouble-blind placebo-controlled trial Sleep Med 2008 9 874ndash881Garciacutea-Borreguero D Allen RP Kohnen R et al Diagnostic standards for dopaminergic augmentation of restlesslegs syndrome report from a world association of sleep medicine ndash international restless legs syndrome studygroup consensus conference at the Max Planck Institute Sleep Med 2007a 8 520ndash530Garciacutea-Borreguero D Kohnen R Houmlgl B et al Validation of the augmentation severity rating scale a multicentricprospective study with levodopa on RLS Sleep Med 2007b 8 455ndash463Garciacutea-Borreguero D Larrosa O Williams AM et al Treatment of restless legs syndrome with pregabalin adouble-blind placebo-controlled study Neurology 2010 74 1897ndash1904Grote L Leissner L Hedner J et al A randomized double-blind placebo controlled multi-center study ofintravenous iron sucrose and placebo in the treatment of restless legs syndrome Mov Disord 2009 24 1445ndash1452Happe S Benes H Hornyak M et al Begutachtung des Restless-Legs-Syndroms Eine KonsensusempfehlungMed Sachverstaumlndige 2006 102 152ndash158Hening WA Allen RP Ondo WG et al Rotigotine improves restless legs syndrome a 6-month randomizeddouble-blind placebo-controlled trial in the United States Mov Disord 2010 25 1675ndash1683Hening W Walters AS Allen RP et al Impact diagnosis and treatment of restless legs syndrome (RLS) in aprimary care population the REST (RLS Epidemiology Symptoms and Treatment) primary care study Sleep Med2004 5 237ndash246Houmlgl B Garcia-Borreguero D Trenkwalder C et al Efficacy and augmentation during 6 months of double-blindpramipexole for restless legs syndrome Sleep Med 2011 12 351ndash360Houmlgl B Oertel WH Stiasny-Kolster K et al Treatment of moderate to severe restless legs syndrome 2-year safetyand efficacy of rotigotine transdermal patch BMC Neurol 2010 10 86Hornyak M Feige B Riemann D et al Periodic leg movements in sleep and periodic limb movement disorderprevalence clinical significance and treatment Sleep Med Rev 2006 10 169ndash177Hornyak M Kotterba A Trenkwalder C and members of the study group motor disorders of the German SleepSociety Indications for performing polysomnography in the diagnosis and treatment of restless legs syndromeSomnologie 2001 5 159ndash162Inoue Y Kuroda K Hirata K et al Long-term open-label study of pramipexole in patients with primary restless legssyndrome J Neurol Sci 2010 294 62ndash66Iranzo A Comella CL Santamaria J et al Restless legs syndrome in Parkinsons disease and otherneurodegenerative diseases of the central nervous system Mov Disord 2007 22 (Suppl 18) S424ndashS430Kushida CA Becker PM Ellenbogen AL et al Randomized double-blind placebo-controlled study ofXP13512GSK1838262 in patients with RLS Neurology 2009a 72 439ndash446Kushida CA Walters AS Becker P et al A randomized double-blind placebo-controlled crossover study ofXP13512GSK1838262 in the treatment of patients with primary restless legs syndrome Sleep 2009b 32 159ndash168Montplaisir J Boucher S Poirier G et al Clinical polysomnographic and genetic characteristics of restless legssyndrome a study of 133 patients diagnosed with new standard criteria Mov Disord 1997 12 61ndash65Oertel WH Benes H Bodenschatz R et al Efficacy of cabergoline in restless legs syndrome a placebo-controlledstudy with polysomnography (CATOR) Neurology 2006 67 1040ndash1046Oertel WH Stiasny-Kolster K Bergtholdt B et al Efficacy of pramipexole in restless legs syndrome A six-weekmulticenter randomized double-blind study (effect-RLS study) Mov Disord 2007 22 213ndash219Oertel WH Benes H Garcia-Borreguero D et al on behalf of the Rotigotine SP 709 Study Group Efficacy ofrotigotine transdermal system in severe restless legs syndrome A randomized double-blind placebo-controlledsix-week dose-finding trial in Europe Sleep Med 2008 9 228ndash239

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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Oertel WH Benes H Garcia-Borreguero D et al Rotigotine transdermal patch in moderate to severe idiopathicrestless legs syndrome a randomized placebo-controlled polysomnographic study Sleep Med 2010 11 848ndash856Oertel W Trenkwalder C Benes H et al SP710 Study Group Long-term safety and efficacy of rotigotinetransdermal patch for moderate-to-severe idiopathic restless legs syndrome a 5-year open-label extension studyLancet Neurol 2011 10 710ndash720Partinen M Hirvonen K Jama L et al Efficacy and safety of pramipexole in idiopathic restless legs syndrome apolysomnographic dose-finding study ndash the PRELUDE study Sleep Med 2006 7 407ndash417Peralta CM Frauscher B Seppi K et al Restless legs syndrome in Parkinsons disease Mov Disord 2009 242076ndash2080Piechietti DL Allen RP Walters AS et al Restless legs syndrome prevalence and impact in children andadolescents ndash The Peds REST Study Pediatrics 2007 120 253ndash267Scholz H Trenkwalder C Kohnen R et al Dopamine agonists for restless legs syndrome Cochrane DatabaseSyst Rev 2011a 3 CD006009REM sleep behavior disorder In The International Classification of Sleep Disorders 2nd ed Westchester ILAmerican Academy of Sleep Medicine 2005 148ndash152Scholz H Trenkwalder C Kohnen R et al Levodopa for restless legs syndrome Cochrane Database Syst Rev2011b 2 CD005504Shinno H Oka Y Otsuki M et al Proposed dose equivalence between clonazepam and pramipexole in patientswith restless legs syndrome Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2010 34 522ndash526Stiasny-Kolster K Benes H Peglau I et al Effective cabergoline treatment in idiopathic restless legs syndrome(RLS) Neurology 2004a 63 2272ndash2279Stiasny-Kolster K Kohnen R Schollmayer E et al Patch application of the dopamine agonist rotigotine to patientswith moderate to advanced stages of restless legs syndrome a double-blind placebo-controlled pilot study MovDisord 2004b191432-1438Trenkwalder C Benes H Grote L et al Cabergoline compared to levodopa in the treatment of patients with severerestless legs syndrome Results from a multi-center randomized active controlled trial Mov Disord 2007 22696ndash703Trenkwalder C Benes H Poewe W et al Efficacy of rotigotine for treatment of moderate-to-severe restless legssyndrome a randomised double-blind placebo-controlled trial Lancet Neurol 2008a 7 595ndash604Trenkwalder C Garcia-Borreguero D Montagna P et al Ropinirole in the treatment of restless legs syndromeResults from the TREAT RLS 1 study a 12 week randomised placebo controlled study in 10 European countriesJ Neurol Neurosurg Psychiatry 2004a 75 92ndash97Trenkwalder C Hening WA Montagna P et al Treatment of restless legs syndrome an evidence-based reviewand implications for clinical practice Mov Disord 2008b 23 2267ndash2302Trenkwalder C Hundemer HP Lledo A et al Efficacy of pergolide in treatment of restless legs syndrome ndash ThePearls Study Neurology 2004b 62 1391ndash1397Trenkwalder C Stiasny K Pollmaumlcher T et al L-dopa therapy of uremic and idiopathic restless legs syndrome Adouble-blind crossover trial Sleep 1995 18 681ndash688Walters AS Ondo WG Dreykluft T et al Ropinirole is effective in the treatment of restless legs syndrome TREATRLS 2 a 12-week double-blind randomized parallel-group placebo-controlled study Mov Disord 2004 191414ndash1423Walters AS Ondo WG Kushida CA Becker PM et al XP045 Study Group Gabapentin enacarbil in restless legssyndrome a phase 2b 2-week randomized double-blind placebo-controlled trial Clin Neuropharmacol 200932 311ndash320Walters AS Rye DB Review of the relationship of restless legs syndrome and periodic limb movements in sleepto hypertension heart disease and stroke Sleep 2009 32 589ndash597Walters AS Wagner ML Hening WA et al Successful treatment of the idiopathic restless legs syndrome in arandomized double-blind trial of oxycodone versus placebo Sleep 1993 16 327ndash332Wetter TC Stiasny K Winkelmann J et al A randomized controlled study of pergolide in patients with restless legssyndrome Neurology 1999 52 944ndash950Winkelmann J Schormair B Lichtner P et al Genome-wide association study of restless legs syndrome identifiescommon variants in three genomic regions Nat Genet 2007 8 1000ndash006Winkelman JW Sethi D Kushida CA et al Efficacy and safety of pramipexole in restless legs syndromeNeurology 2006 67 1034ndash1039

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copy Deutsche Gesellschaft fuumlr Neurologie

Aus Hans-Christoph Diener Christian Weimar (Hrsg)Leitl inien fuumlr Diagnostik und Therapie in der NeurologieHerausgegeben von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft fuumlrNeurologieThieme Verlag Stuttgart September 2012

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Page 19: Restless-Legs-Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement … · 2016-04-28 · 1. einen Bewegungsdrang der Beine, meist assoziiert mit sensiblen Störungen unterschiedlicher Qualität

2011) unter einer bis zu 5-jaumlhrigen Behandlung mit Rotigotin 3 mg betrug die Augmentation 5  (Oertel et al 2011)(unter den jeweils zugelassenen Dosierungen)

Bei Augmentation unter Dopaminagonisten sollte man auf Opiate Gabapentin oder Pregabalin umstellen DieTherapie mit Opiaten Gabapentin sowie Pregabalin ist in Deutschland nicht zugelassen wenn sie auch oft eine gutetherapeutische Option darstellt und haumlufig angewandt wird Studien hierzu sind noch nicht verfuumlgbar

Therapie mit nicht dopaminergen Substanzen

Nicht dopaminerge Substanzen sind in Deutschland fuumlr die RLS-Therapie bisher nicht zugelassen Beiunzureichendem Ansprechen auf Dopaminergika koumlnnen Opioide angewandt werden Kontrollierte Erfahrungen ineiner einzigen Studie mit wenigen Patienten liegen bisher nur mit Oxycodon vor (Walters et al 1993)

Alternativ koumlnnen Gabapentin (bis 1800 mg) oder Pregabalin (bis 450 mg) (Allen et al 2010 Garcia-Borreguero et al2010) verabreicht werden

Kurz wirksame Benzodiazepine oder strukturverwandte Substanzen koumlnnen in Einzelfaumlllen in einerKombinationstherapie indiziert sein wenn unter dopaminerger Therapie vermehrte naumlchtliche Wachphasen oderEinschlafstoumlrungen auftreten Diese oder andere Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenenWirkstoffklassen sind bislang wissenschaftlich nicht untersucht

Die Wirksamkeit einer i v Gabe von 1000 mg Eisensucrose (aufgeteilt in 5 Einzeldosen agrave 200 mg in Woche 1ndash3)wurde erstmalig in einer placebokontrollierten Studie bei RLS-Patienten mit einem Ferritinwert lt 45 μgl untersucht 11Wochen nach Behandlungsbeginn konnte jedoch trotz Erhoumlhung des Ferritinwertes im Mittel von 201 auf 1184 μglkein statistisch signifikanter Effekt gezeigt werden Eine IRLS-Verbesserung um ge 50  hatten jedoch 65  der mitEisen behandelten Patienten gegenuumlber 35  in der Placebogruppe (Grote et al 2009)

Eine weitere Studie bestaumltigt die Wirksamkeit von oraler Eisensubstitution bei RLS mit Ferritinwerten von lt 45 μglEine Eisensubstitutionsbehandlung bei RLS-Patienten mit houmlheren Ferritinwerten ist nicht systematisch untersuchtund scheint zu keiner relevanten Wirkung zu fuumlhren

Anmerkungen fuumlr Oumlsterreich

In Oumlsterreich sind L-Dopa Pramipexol und Rotigotin spezifisch fuumlr die Behandlung des RLS zugelassen L-Dopa(Restex Tabletten und Retardkapseln) wurde als erstes Medikament zugelassen zur Therapie des idiopathischen unddes symptomatischen RLS bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wobei die Tagesdosis von L-Dopa 200ndash300 mgplus 50ndash75 mg Benserazidanteil nicht uumlberschreiten sollte Pramipexol (Sifrol Tabletten) sowie Rotigotin (Neuprotransdermales Pflaster) wurden aufgrund der zugrunde liegenden Studien zur Behandlung des mittelschweren bisschweren RLS zugelassen wobei die zugelassene Tageshoumlchstdosis bei Pramipexol 054 mg betraumlgt BeimRotigotin Pflaster beinhaltet die Zulassung Dosierungen von 1ndash3 mg pro 24 Stunden wobei die 1-mg-Dosierung nurbeim RLS und nicht bei der Parkinson-Krankheit zugelassen ist Ropinirol (Requip) ist frei verschreibbar understattungsfaumlhig der Einsatz beim RLS ist jedoch off-label Adartrel steht in Oumlsterreich nicht zur VerfuumlgungRetardformen von Pramipexol und Ropinirol sowie andere ergoline Dopaminagonisten sind erhaumlltlich jedoch nichtzugelassen fuumlr die Therapie des RLS

Anmerkungen fuumlr die Schweiz

In der Schweiz sind fuumlr die Behandlung des RLS Madopar Madopar DR (ein Kombinationspraumlparat aus Standard- undSlow-Release-Madopar) Madopar LIQ Sifrol und Adartrel offiziell kassenzulaumlssig Das Neupro Pflaster istkassenzulaumlssig bei mittelschweren und schweren Formen wobei der Therapieeffekt mindestens alle 6 Monateuumlberpruumlft werden muss Die Retardformen Sifrol-ER bzw Requip-Modutab oder weitere DopaminagonistenAntiepileptika oder Opiate sind fuumlr die Therapie des RLS nicht zugelassen

Therapieempfehlung Bei den L-Dopa-Praumlparaten sollte bei leichten (nur abendlichen Beschwerden) oderintermittierenden RLS-Formen die DR-Form wegen ihrer laumlngeren Halbwertsdauer bevorzugt werden wobei die Dosis250 mg pro Tag nicht uumlberschreiten sollte Die Dopaminagonisten sollen wegen den relativ haumlufigen Nebenwirkungensehr langsam aufdosiert werden mit dem Ziel die kleinste wirksame Dosis zu finden Als Antiemetikum gegenUumlbelkeit und Erbrechen soll ausschlieszliglich Domperidon (Motilium) eingesetzt werden die empfohlene Dosierungbetraumlgt 3 times 10 mg

Vor Beginn einer rein medikamentoumlsen Therapie sollte der Patient nicht nur uumlber allfaumlllige Nebenwirkungen aufgeklaumlrtwerden sondern auch daruumlber dass der Einsatz des Medikaments nach heutigem Wissensstand denKrankheitsprozess nicht aufhaumllt Viele Patienten profitieren auch vom Kontakt mit den lokalen Patientenvereinigungen

Versorgungskoordination

Die Versorgungskoordination wurde beim Restless-Legs-Syndrom bisher nicht untersucht

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Selbsthilfegruppen

Deutsche RLS-Vereinigung e V wwwrestless-legsorgSchweizer RLS-Vereinigung wwwrestless-legschOumlsterreichische RLS-Vereinigung wwwrestless-legsat

Redaktionskomitee

PD Dr Heike Beneš (DGSM BDVN IRLSG DGNP) Niedergelassene Neurologin und Schlafmedizinerin Institut fuumlrSchlafmedizin bdquoSomnibeneldquo SchwerinDr Heiner Buschmann Vertreter der Allgemeinmediziner Uumlbach-PalenbergProf Dr Magdolna Hornyak (DGPPN DGSM DGSS) Interdisziplinaumlres Schmerzzentrum UniversitaumltsklinikumFreiburgProf Dr Dr h c Wolfgang H Oertel (Praumlsident der DGN) Vertreter der Neurologischen Universitaumltskliniken Vertreterzur Abstimmung mit dem DGN-Vorstand Neurologische Klinik Universitaumlt MarburgProf Dr Karin Stiasny-Kolster (DGN DGSM) Vertreterin der niedergelassenen Neurologen und SomnologenSomnomar Institut fuumlr Medizinische Forschung und SchlafmedizinProf Dr Claudia Trenkwalder (DGN DGSM WASM MDS) Vertreterin der Fachkliniken und stationaumlren SomnologieParacelsus-Elena-Klinik Kassel und Universitaumlt GoumlttingenProf Dr Juliane Winkelmann (DGN) Vertreterin der Neurologie an Universitaumlten Technische Universitaumlt MuumlnchenKlinikum rechts der Isar

Fuumlr Oumlsterreich Prof Dr Birgit Houmlgl (DGSM OumlGN OumlGSMASRA) Univ-Klinik fuumlr Neurologie Medizinische Universitaumlt Innsbruck

Fuumlr die Schweiz Prof Dr Johannes Mathis (Praumlsident der SGSSC) Neurologische Klinik Universitaumlt Bern

Federfuumlhrend Prof Dr Claudia Trenkwalder Paracelsus-Elena-Klinik Klinikstraszlige 16 34128 KasselE-Mail ctrenkwaldergmxde

Entw icklungsstufe der Leitl inie S1

Finanzierung der Leitlinie

Die einzelnen Mitglieder haben unentgeltlich die Arbeit an der Leitlinie durchfuumlhrt die Koordination undSekretariatsarbeiten wurden von Frau Sabine Panier durch-gefuumlhrt und werden der DGN in Rechnung gestellt

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitl iniengruppe Beteiligung von Interessensgruppen

s Redaktionskomitee

Recherche und Auswahl der wissenschaftl ichen Belege

Die Recherche der wissenschaftlichen Belege wurde von den einzelnen Mitgliedern der Leitliniengruppe uumlber diePubMed und uumlber deutsche verfuumlgbare Publikationen durchgefuumlhrt

Verfahren zur Konsensusfindung

Eine erste Abstimmung uumlber die Vorgehensweise erfolgte per Email an alle Beteiligten mit der Frage nach einerTelefonkonferenz Diese wurde am 23022011 mit fast allen Beteiligten durchgefuumlhrt Waumlhrend der Telefonkonferenzwurden die Vorgehensweisen Abstimmungsmodus und die Art der Literaturrecherche bestimmt Es wurde festgelegtwelches Mitglied jeweils fuumlr die einzelnen Paragraphen federfuumlhrend verantwortlich ist und bis wann die einzelnenAbschnitte in einer ersten Fassung vorliegen mussten Man einigte sich darauf dass bis Mitte April eine ersteGesamtfassung vorliegen sollte die dann per E-Mail an alle verschickt wird und kommentiert werden kann DieLiteraturrecherche sollte in PubMed und deutschsprachigen Zeitschriften erfolgen insbesondere sollte der inzwischenvorliegende Cochrane Review zu RLS und Dopaminagonisten mit herangezogen werden Nach Erstellung einesersten Entwurfes erfolgte vor allem eine Abgleichung der einzelnen Paragraphen die uumlberwiegend von ClaudiaTrenkwalder und Karin Stiasny-Kolster erfolgte Mehrfache E-Mail-basierte Korrekturen saumlmtlicher Mitglieder derExpertengruppe fuumlhrten zu einer finalen Fassung die auch dem Vorstand der DGPPN und der DGN-LL Kommissionzugefuumlhrt wurde Nach den Kommentaren der DGN-LL Kommission erfolgte die Erstellung einer finalen Version diean alle Experten wieder verteilt wurde

Literatur

Leitlinien fuumlr Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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Adler CH Hauser RA Sethi K et al Ropinirole for restless legs syndrome a placebo-controlled crossover trialNeurology 2004 62 1405ndash1407Allen RP Becker PM Bogan R et al Ropinirole decreases periodic leg movements and improves sleepparameters in patients with restless legs syndrome Sleep 2004 27 907ndash914Allen R Chen C Soaita A et al A randomized double-blind 6-week dose-ranging study of pregabalin in patientswith restless legs syndrome Sleep Med 2010 11 512ndash519Allen RP Picchietti D Hening WA et al Restless legs syndrome Diagnostic criteria special considerations andepidemiology ndash a report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the NIH SleepMed 2003 4 101ndash119Allen RP Walters AS Montplaisir J et al Restless legs syndrome prevalence and impact REST generalpopulation study Arch Intern Med 2005 165 1286ndash1292Benes H Kohnen R Validation of an algorithm for the diagnosis of restless legs syndrome the restless legssyndrome-diagnostic index (RLS-DI) Sleep Med 2009 10 515ndash523Berger K Kurth T RLS epidemiology ndash frequencies risk factors and methods in population studies Mov Disord2007 22 (Suppl 18) S420ndashS423Boghan RK Fry JM Schmidt MH et al Ropinirole in the treatment of patients with restless legs syndrome a US-based randomized double-blind placebo-controlled clinical trial Mayo Clin Proc 2006 81 17ndash27Earley CJ Connor JR Beard JL et al Abnormalities in CSF concentrations of ferritin and transferrin in restlesslegs syndrome Neurology 2000 54 1698ndash1700Ferini-Strambi L Aarskog D Partinen M et al Effect of pramipexole on RLS symptoms and sleep a randomizeddouble-blind placebo-controlled trial Sleep Med 2008 9 874ndash881Garciacutea-Borreguero D Allen RP Kohnen R et al Diagnostic standards for dopaminergic augmentation of restlesslegs syndrome report from a world association of sleep medicine ndash international restless legs syndrome studygroup consensus conference at the Max Planck Institute Sleep Med 2007a 8 520ndash530Garciacutea-Borreguero D Kohnen R Houmlgl B et al Validation of the augmentation severity rating scale a multicentricprospective study with levodopa on RLS Sleep Med 2007b 8 455ndash463Garciacutea-Borreguero D Larrosa O Williams AM et al Treatment of restless legs syndrome with pregabalin adouble-blind placebo-controlled study Neurology 2010 74 1897ndash1904Grote L Leissner L Hedner J et al A randomized double-blind placebo controlled multi-center study ofintravenous iron sucrose and placebo in the treatment of restless legs syndrome Mov Disord 2009 24 1445ndash1452Happe S Benes H Hornyak M et al Begutachtung des Restless-Legs-Syndroms Eine KonsensusempfehlungMed Sachverstaumlndige 2006 102 152ndash158Hening WA Allen RP Ondo WG et al Rotigotine improves restless legs syndrome a 6-month randomizeddouble-blind placebo-controlled trial in the United States Mov Disord 2010 25 1675ndash1683Hening W Walters AS Allen RP et al Impact diagnosis and treatment of restless legs syndrome (RLS) in aprimary care population the REST (RLS Epidemiology Symptoms and Treatment) primary care study Sleep Med2004 5 237ndash246Houmlgl B Garcia-Borreguero D Trenkwalder C et al Efficacy and augmentation during 6 months of double-blindpramipexole for restless legs syndrome Sleep Med 2011 12 351ndash360Houmlgl B Oertel WH Stiasny-Kolster K et al Treatment of moderate to severe restless legs syndrome 2-year safetyand efficacy of rotigotine transdermal patch BMC Neurol 2010 10 86Hornyak M Feige B Riemann D et al Periodic leg movements in sleep and periodic limb movement disorderprevalence clinical significance and treatment Sleep Med Rev 2006 10 169ndash177Hornyak M Kotterba A Trenkwalder C and members of the study group motor disorders of the German SleepSociety Indications for performing polysomnography in the diagnosis and treatment of restless legs syndromeSomnologie 2001 5 159ndash162Inoue Y Kuroda K Hirata K et al Long-term open-label study of pramipexole in patients with primary restless legssyndrome J Neurol Sci 2010 294 62ndash66Iranzo A Comella CL Santamaria J et al Restless legs syndrome in Parkinsons disease and otherneurodegenerative diseases of the central nervous system Mov Disord 2007 22 (Suppl 18) S424ndashS430Kushida CA Becker PM Ellenbogen AL et al Randomized double-blind placebo-controlled study ofXP13512GSK1838262 in patients with RLS Neurology 2009a 72 439ndash446Kushida CA Walters AS Becker P et al A randomized double-blind placebo-controlled crossover study ofXP13512GSK1838262 in the treatment of patients with primary restless legs syndrome Sleep 2009b 32 159ndash168Montplaisir J Boucher S Poirier G et al Clinical polysomnographic and genetic characteristics of restless legssyndrome a study of 133 patients diagnosed with new standard criteria Mov Disord 1997 12 61ndash65Oertel WH Benes H Bodenschatz R et al Efficacy of cabergoline in restless legs syndrome a placebo-controlledstudy with polysomnography (CATOR) Neurology 2006 67 1040ndash1046Oertel WH Stiasny-Kolster K Bergtholdt B et al Efficacy of pramipexole in restless legs syndrome A six-weekmulticenter randomized double-blind study (effect-RLS study) Mov Disord 2007 22 213ndash219Oertel WH Benes H Garcia-Borreguero D et al on behalf of the Rotigotine SP 709 Study Group Efficacy ofrotigotine transdermal system in severe restless legs syndrome A randomized double-blind placebo-controlledsix-week dose-finding trial in Europe Sleep Med 2008 9 228ndash239

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Oertel WH Benes H Garcia-Borreguero D et al Rotigotine transdermal patch in moderate to severe idiopathicrestless legs syndrome a randomized placebo-controlled polysomnographic study Sleep Med 2010 11 848ndash856Oertel W Trenkwalder C Benes H et al SP710 Study Group Long-term safety and efficacy of rotigotinetransdermal patch for moderate-to-severe idiopathic restless legs syndrome a 5-year open-label extension studyLancet Neurol 2011 10 710ndash720Partinen M Hirvonen K Jama L et al Efficacy and safety of pramipexole in idiopathic restless legs syndrome apolysomnographic dose-finding study ndash the PRELUDE study Sleep Med 2006 7 407ndash417Peralta CM Frauscher B Seppi K et al Restless legs syndrome in Parkinsons disease Mov Disord 2009 242076ndash2080Piechietti DL Allen RP Walters AS et al Restless legs syndrome prevalence and impact in children andadolescents ndash The Peds REST Study Pediatrics 2007 120 253ndash267Scholz H Trenkwalder C Kohnen R et al Dopamine agonists for restless legs syndrome Cochrane DatabaseSyst Rev 2011a 3 CD006009REM sleep behavior disorder In The International Classification of Sleep Disorders 2nd ed Westchester ILAmerican Academy of Sleep Medicine 2005 148ndash152Scholz H Trenkwalder C Kohnen R et al Levodopa for restless legs syndrome Cochrane Database Syst Rev2011b 2 CD005504Shinno H Oka Y Otsuki M et al Proposed dose equivalence between clonazepam and pramipexole in patientswith restless legs syndrome Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2010 34 522ndash526Stiasny-Kolster K Benes H Peglau I et al Effective cabergoline treatment in idiopathic restless legs syndrome(RLS) Neurology 2004a 63 2272ndash2279Stiasny-Kolster K Kohnen R Schollmayer E et al Patch application of the dopamine agonist rotigotine to patientswith moderate to advanced stages of restless legs syndrome a double-blind placebo-controlled pilot study MovDisord 2004b191432-1438Trenkwalder C Benes H Grote L et al Cabergoline compared to levodopa in the treatment of patients with severerestless legs syndrome Results from a multi-center randomized active controlled trial Mov Disord 2007 22696ndash703Trenkwalder C Benes H Poewe W et al Efficacy of rotigotine for treatment of moderate-to-severe restless legssyndrome a randomised double-blind placebo-controlled trial Lancet Neurol 2008a 7 595ndash604Trenkwalder C Garcia-Borreguero D Montagna P et al Ropinirole in the treatment of restless legs syndromeResults from the TREAT RLS 1 study a 12 week randomised placebo controlled study in 10 European countriesJ Neurol Neurosurg Psychiatry 2004a 75 92ndash97Trenkwalder C Hening WA Montagna P et al Treatment of restless legs syndrome an evidence-based reviewand implications for clinical practice Mov Disord 2008b 23 2267ndash2302Trenkwalder C Hundemer HP Lledo A et al Efficacy of pergolide in treatment of restless legs syndrome ndash ThePearls Study Neurology 2004b 62 1391ndash1397Trenkwalder C Stiasny K Pollmaumlcher T et al L-dopa therapy of uremic and idiopathic restless legs syndrome Adouble-blind crossover trial Sleep 1995 18 681ndash688Walters AS Ondo WG Dreykluft T et al Ropinirole is effective in the treatment of restless legs syndrome TREATRLS 2 a 12-week double-blind randomized parallel-group placebo-controlled study Mov Disord 2004 191414ndash1423Walters AS Ondo WG Kushida CA Becker PM et al XP045 Study Group Gabapentin enacarbil in restless legssyndrome a phase 2b 2-week randomized double-blind placebo-controlled trial Clin Neuropharmacol 200932 311ndash320Walters AS Rye DB Review of the relationship of restless legs syndrome and periodic limb movements in sleepto hypertension heart disease and stroke Sleep 2009 32 589ndash597Walters AS Wagner ML Hening WA et al Successful treatment of the idiopathic restless legs syndrome in arandomized double-blind trial of oxycodone versus placebo Sleep 1993 16 327ndash332Wetter TC Stiasny K Winkelmann J et al A randomized controlled study of pergolide in patients with restless legssyndrome Neurology 1999 52 944ndash950Winkelmann J Schormair B Lichtner P et al Genome-wide association study of restless legs syndrome identifiescommon variants in three genomic regions Nat Genet 2007 8 1000ndash006Winkelman JW Sethi D Kushida CA et al Efficacy and safety of pramipexole in restless legs syndromeNeurology 2006 67 1034ndash1039

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Aus Hans-Christoph Diener Christian Weimar (Hrsg)Leitl inien fuumlr Diagnostik und Therapie in der NeurologieHerausgegeben von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft fuumlrNeurologieThieme Verlag Stuttgart September 2012

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Deutsche RLS-Vereinigung e V wwwrestless-legsorgSchweizer RLS-Vereinigung wwwrestless-legschOumlsterreichische RLS-Vereinigung wwwrestless-legsat

Redaktionskomitee

PD Dr Heike Beneš (DGSM BDVN IRLSG DGNP) Niedergelassene Neurologin und Schlafmedizinerin Institut fuumlrSchlafmedizin bdquoSomnibeneldquo SchwerinDr Heiner Buschmann Vertreter der Allgemeinmediziner Uumlbach-PalenbergProf Dr Magdolna Hornyak (DGPPN DGSM DGSS) Interdisziplinaumlres Schmerzzentrum UniversitaumltsklinikumFreiburgProf Dr Dr h c Wolfgang H Oertel (Praumlsident der DGN) Vertreter der Neurologischen Universitaumltskliniken Vertreterzur Abstimmung mit dem DGN-Vorstand Neurologische Klinik Universitaumlt MarburgProf Dr Karin Stiasny-Kolster (DGN DGSM) Vertreterin der niedergelassenen Neurologen und SomnologenSomnomar Institut fuumlr Medizinische Forschung und SchlafmedizinProf Dr Claudia Trenkwalder (DGN DGSM WASM MDS) Vertreterin der Fachkliniken und stationaumlren SomnologieParacelsus-Elena-Klinik Kassel und Universitaumlt GoumlttingenProf Dr Juliane Winkelmann (DGN) Vertreterin der Neurologie an Universitaumlten Technische Universitaumlt MuumlnchenKlinikum rechts der Isar

Fuumlr Oumlsterreich Prof Dr Birgit Houmlgl (DGSM OumlGN OumlGSMASRA) Univ-Klinik fuumlr Neurologie Medizinische Universitaumlt Innsbruck

Fuumlr die Schweiz Prof Dr Johannes Mathis (Praumlsident der SGSSC) Neurologische Klinik Universitaumlt Bern

Federfuumlhrend Prof Dr Claudia Trenkwalder Paracelsus-Elena-Klinik Klinikstraszlige 16 34128 KasselE-Mail ctrenkwaldergmxde

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Finanzierung der Leitlinie

Die einzelnen Mitglieder haben unentgeltlich die Arbeit an der Leitlinie durchfuumlhrt die Koordination undSekretariatsarbeiten wurden von Frau Sabine Panier durch-gefuumlhrt und werden der DGN in Rechnung gestellt

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitl iniengruppe Beteiligung von Interessensgruppen

s Redaktionskomitee

Recherche und Auswahl der wissenschaftl ichen Belege

Die Recherche der wissenschaftlichen Belege wurde von den einzelnen Mitgliedern der Leitliniengruppe uumlber diePubMed und uumlber deutsche verfuumlgbare Publikationen durchgefuumlhrt

Verfahren zur Konsensusfindung

Eine erste Abstimmung uumlber die Vorgehensweise erfolgte per Email an alle Beteiligten mit der Frage nach einerTelefonkonferenz Diese wurde am 23022011 mit fast allen Beteiligten durchgefuumlhrt Waumlhrend der Telefonkonferenzwurden die Vorgehensweisen Abstimmungsmodus und die Art der Literaturrecherche bestimmt Es wurde festgelegtwelches Mitglied jeweils fuumlr die einzelnen Paragraphen federfuumlhrend verantwortlich ist und bis wann die einzelnenAbschnitte in einer ersten Fassung vorliegen mussten Man einigte sich darauf dass bis Mitte April eine ersteGesamtfassung vorliegen sollte die dann per E-Mail an alle verschickt wird und kommentiert werden kann DieLiteraturrecherche sollte in PubMed und deutschsprachigen Zeitschriften erfolgen insbesondere sollte der inzwischenvorliegende Cochrane Review zu RLS und Dopaminagonisten mit herangezogen werden Nach Erstellung einesersten Entwurfes erfolgte vor allem eine Abgleichung der einzelnen Paragraphen die uumlberwiegend von ClaudiaTrenkwalder und Karin Stiasny-Kolster erfolgte Mehrfache E-Mail-basierte Korrekturen saumlmtlicher Mitglieder derExpertengruppe fuumlhrten zu einer finalen Fassung die auch dem Vorstand der DGPPN und der DGN-LL Kommissionzugefuumlhrt wurde Nach den Kommentaren der DGN-LL Kommission erfolgte die Erstellung einer finalen Version diean alle Experten wieder verteilt wurde

Literatur

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Adler CH Hauser RA Sethi K et al Ropinirole for restless legs syndrome a placebo-controlled crossover trialNeurology 2004 62 1405ndash1407Allen RP Becker PM Bogan R et al Ropinirole decreases periodic leg movements and improves sleepparameters in patients with restless legs syndrome Sleep 2004 27 907ndash914Allen R Chen C Soaita A et al A randomized double-blind 6-week dose-ranging study of pregabalin in patientswith restless legs syndrome Sleep Med 2010 11 512ndash519Allen RP Picchietti D Hening WA et al Restless legs syndrome Diagnostic criteria special considerations andepidemiology ndash a report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the NIH SleepMed 2003 4 101ndash119Allen RP Walters AS Montplaisir J et al Restless legs syndrome prevalence and impact REST generalpopulation study Arch Intern Med 2005 165 1286ndash1292Benes H Kohnen R Validation of an algorithm for the diagnosis of restless legs syndrome the restless legssyndrome-diagnostic index (RLS-DI) Sleep Med 2009 10 515ndash523Berger K Kurth T RLS epidemiology ndash frequencies risk factors and methods in population studies Mov Disord2007 22 (Suppl 18) S420ndashS423Boghan RK Fry JM Schmidt MH et al Ropinirole in the treatment of patients with restless legs syndrome a US-based randomized double-blind placebo-controlled clinical trial Mayo Clin Proc 2006 81 17ndash27Earley CJ Connor JR Beard JL et al Abnormalities in CSF concentrations of ferritin and transferrin in restlesslegs syndrome Neurology 2000 54 1698ndash1700Ferini-Strambi L Aarskog D Partinen M et al Effect of pramipexole on RLS symptoms and sleep a randomizeddouble-blind placebo-controlled trial Sleep Med 2008 9 874ndash881Garciacutea-Borreguero D Allen RP Kohnen R et al Diagnostic standards for dopaminergic augmentation of restlesslegs syndrome report from a world association of sleep medicine ndash international restless legs syndrome studygroup consensus conference at the Max Planck Institute Sleep Med 2007a 8 520ndash530Garciacutea-Borreguero D Kohnen R Houmlgl B et al Validation of the augmentation severity rating scale a multicentricprospective study with levodopa on RLS Sleep Med 2007b 8 455ndash463Garciacutea-Borreguero D Larrosa O Williams AM et al Treatment of restless legs syndrome with pregabalin adouble-blind placebo-controlled study Neurology 2010 74 1897ndash1904Grote L Leissner L Hedner J et al A randomized double-blind placebo controlled multi-center study ofintravenous iron sucrose and placebo in the treatment of restless legs syndrome Mov Disord 2009 24 1445ndash1452Happe S Benes H Hornyak M et al Begutachtung des Restless-Legs-Syndroms Eine KonsensusempfehlungMed Sachverstaumlndige 2006 102 152ndash158Hening WA Allen RP Ondo WG et al Rotigotine improves restless legs syndrome a 6-month randomizeddouble-blind placebo-controlled trial in the United States Mov Disord 2010 25 1675ndash1683Hening W Walters AS Allen RP et al Impact diagnosis and treatment of restless legs syndrome (RLS) in aprimary care population the REST (RLS Epidemiology Symptoms and Treatment) primary care study Sleep Med2004 5 237ndash246Houmlgl B Garcia-Borreguero D Trenkwalder C et al Efficacy and augmentation during 6 months of double-blindpramipexole for restless legs syndrome Sleep Med 2011 12 351ndash360Houmlgl B Oertel WH Stiasny-Kolster K et al Treatment of moderate to severe restless legs syndrome 2-year safetyand efficacy of rotigotine transdermal patch BMC Neurol 2010 10 86Hornyak M Feige B Riemann D et al Periodic leg movements in sleep and periodic limb movement disorderprevalence clinical significance and treatment Sleep Med Rev 2006 10 169ndash177Hornyak M Kotterba A Trenkwalder C and members of the study group motor disorders of the German SleepSociety Indications for performing polysomnography in the diagnosis and treatment of restless legs syndromeSomnologie 2001 5 159ndash162Inoue Y Kuroda K Hirata K et al Long-term open-label study of pramipexole in patients with primary restless legssyndrome J Neurol Sci 2010 294 62ndash66Iranzo A Comella CL Santamaria J et al Restless legs syndrome in Parkinsons disease and otherneurodegenerative diseases of the central nervous system Mov Disord 2007 22 (Suppl 18) S424ndashS430Kushida CA Becker PM Ellenbogen AL et al Randomized double-blind placebo-controlled study ofXP13512GSK1838262 in patients with RLS Neurology 2009a 72 439ndash446Kushida CA Walters AS Becker P et al A randomized double-blind placebo-controlled crossover study ofXP13512GSK1838262 in the treatment of patients with primary restless legs syndrome Sleep 2009b 32 159ndash168Montplaisir J Boucher S Poirier G et al Clinical polysomnographic and genetic characteristics of restless legssyndrome a study of 133 patients diagnosed with new standard criteria Mov Disord 1997 12 61ndash65Oertel WH Benes H Bodenschatz R et al Efficacy of cabergoline in restless legs syndrome a placebo-controlledstudy with polysomnography (CATOR) Neurology 2006 67 1040ndash1046Oertel WH Stiasny-Kolster K Bergtholdt B et al Efficacy of pramipexole in restless legs syndrome A six-weekmulticenter randomized double-blind study (effect-RLS study) Mov Disord 2007 22 213ndash219Oertel WH Benes H Garcia-Borreguero D et al on behalf of the Rotigotine SP 709 Study Group Efficacy ofrotigotine transdermal system in severe restless legs syndrome A randomized double-blind placebo-controlledsix-week dose-finding trial in Europe Sleep Med 2008 9 228ndash239

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Oertel WH Benes H Garcia-Borreguero D et al Rotigotine transdermal patch in moderate to severe idiopathicrestless legs syndrome a randomized placebo-controlled polysomnographic study Sleep Med 2010 11 848ndash856Oertel W Trenkwalder C Benes H et al SP710 Study Group Long-term safety and efficacy of rotigotinetransdermal patch for moderate-to-severe idiopathic restless legs syndrome a 5-year open-label extension studyLancet Neurol 2011 10 710ndash720Partinen M Hirvonen K Jama L et al Efficacy and safety of pramipexole in idiopathic restless legs syndrome apolysomnographic dose-finding study ndash the PRELUDE study Sleep Med 2006 7 407ndash417Peralta CM Frauscher B Seppi K et al Restless legs syndrome in Parkinsons disease Mov Disord 2009 242076ndash2080Piechietti DL Allen RP Walters AS et al Restless legs syndrome prevalence and impact in children andadolescents ndash The Peds REST Study Pediatrics 2007 120 253ndash267Scholz H Trenkwalder C Kohnen R et al Dopamine agonists for restless legs syndrome Cochrane DatabaseSyst Rev 2011a 3 CD006009REM sleep behavior disorder In The International Classification of Sleep Disorders 2nd ed Westchester ILAmerican Academy of Sleep Medicine 2005 148ndash152Scholz H Trenkwalder C Kohnen R et al Levodopa for restless legs syndrome Cochrane Database Syst Rev2011b 2 CD005504Shinno H Oka Y Otsuki M et al Proposed dose equivalence between clonazepam and pramipexole in patientswith restless legs syndrome Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2010 34 522ndash526Stiasny-Kolster K Benes H Peglau I et al Effective cabergoline treatment in idiopathic restless legs syndrome(RLS) Neurology 2004a 63 2272ndash2279Stiasny-Kolster K Kohnen R Schollmayer E et al Patch application of the dopamine agonist rotigotine to patientswith moderate to advanced stages of restless legs syndrome a double-blind placebo-controlled pilot study MovDisord 2004b191432-1438Trenkwalder C Benes H Grote L et al Cabergoline compared to levodopa in the treatment of patients with severerestless legs syndrome Results from a multi-center randomized active controlled trial Mov Disord 2007 22696ndash703Trenkwalder C Benes H Poewe W et al Efficacy of rotigotine for treatment of moderate-to-severe restless legssyndrome a randomised double-blind placebo-controlled trial Lancet Neurol 2008a 7 595ndash604Trenkwalder C Garcia-Borreguero D Montagna P et al Ropinirole in the treatment of restless legs syndromeResults from the TREAT RLS 1 study a 12 week randomised placebo controlled study in 10 European countriesJ Neurol Neurosurg Psychiatry 2004a 75 92ndash97Trenkwalder C Hening WA Montagna P et al Treatment of restless legs syndrome an evidence-based reviewand implications for clinical practice Mov Disord 2008b 23 2267ndash2302Trenkwalder C Hundemer HP Lledo A et al Efficacy of pergolide in treatment of restless legs syndrome ndash ThePearls Study Neurology 2004b 62 1391ndash1397Trenkwalder C Stiasny K Pollmaumlcher T et al L-dopa therapy of uremic and idiopathic restless legs syndrome Adouble-blind crossover trial Sleep 1995 18 681ndash688Walters AS Ondo WG Dreykluft T et al Ropinirole is effective in the treatment of restless legs syndrome TREATRLS 2 a 12-week double-blind randomized parallel-group placebo-controlled study Mov Disord 2004 191414ndash1423Walters AS Ondo WG Kushida CA Becker PM et al XP045 Study Group Gabapentin enacarbil in restless legssyndrome a phase 2b 2-week randomized double-blind placebo-controlled trial Clin Neuropharmacol 200932 311ndash320Walters AS Rye DB Review of the relationship of restless legs syndrome and periodic limb movements in sleepto hypertension heart disease and stroke Sleep 2009 32 589ndash597Walters AS Wagner ML Hening WA et al Successful treatment of the idiopathic restless legs syndrome in arandomized double-blind trial of oxycodone versus placebo Sleep 1993 16 327ndash332Wetter TC Stiasny K Winkelmann J et al A randomized controlled study of pergolide in patients with restless legssyndrome Neurology 1999 52 944ndash950Winkelmann J Schormair B Lichtner P et al Genome-wide association study of restless legs syndrome identifiescommon variants in three genomic regions Nat Genet 2007 8 1000ndash006Winkelman JW Sethi D Kushida CA et al Efficacy and safety of pramipexole in restless legs syndromeNeurology 2006 67 1034ndash1039

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Adler CH Hauser RA Sethi K et al Ropinirole for restless legs syndrome a placebo-controlled crossover trialNeurology 2004 62 1405ndash1407Allen RP Becker PM Bogan R et al Ropinirole decreases periodic leg movements and improves sleepparameters in patients with restless legs syndrome Sleep 2004 27 907ndash914Allen R Chen C Soaita A et al A randomized double-blind 6-week dose-ranging study of pregabalin in patientswith restless legs syndrome Sleep Med 2010 11 512ndash519Allen RP Picchietti D Hening WA et al Restless legs syndrome Diagnostic criteria special considerations andepidemiology ndash a report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the NIH SleepMed 2003 4 101ndash119Allen RP Walters AS Montplaisir J et al Restless legs syndrome prevalence and impact REST generalpopulation study Arch Intern Med 2005 165 1286ndash1292Benes H Kohnen R Validation of an algorithm for the diagnosis of restless legs syndrome the restless legssyndrome-diagnostic index (RLS-DI) Sleep Med 2009 10 515ndash523Berger K Kurth T RLS epidemiology ndash frequencies risk factors and methods in population studies Mov Disord2007 22 (Suppl 18) S420ndashS423Boghan RK Fry JM Schmidt MH et al Ropinirole in the treatment of patients with restless legs syndrome a US-based randomized double-blind placebo-controlled clinical trial Mayo Clin Proc 2006 81 17ndash27Earley CJ Connor JR Beard JL et al Abnormalities in CSF concentrations of ferritin and transferrin in restlesslegs syndrome Neurology 2000 54 1698ndash1700Ferini-Strambi L Aarskog D Partinen M et al Effect of pramipexole on RLS symptoms and sleep a randomizeddouble-blind placebo-controlled trial Sleep Med 2008 9 874ndash881Garciacutea-Borreguero D Allen RP Kohnen R et al Diagnostic standards for dopaminergic augmentation of restlesslegs syndrome report from a world association of sleep medicine ndash international restless legs syndrome studygroup consensus conference at the Max Planck Institute Sleep Med 2007a 8 520ndash530Garciacutea-Borreguero D Kohnen R Houmlgl B et al Validation of the augmentation severity rating scale a multicentricprospective study with levodopa on RLS Sleep Med 2007b 8 455ndash463Garciacutea-Borreguero D Larrosa O Williams AM et al Treatment of restless legs syndrome with pregabalin adouble-blind placebo-controlled study Neurology 2010 74 1897ndash1904Grote L Leissner L Hedner J et al A randomized double-blind placebo controlled multi-center study ofintravenous iron sucrose and placebo in the treatment of restless legs syndrome Mov Disord 2009 24 1445ndash1452Happe S Benes H Hornyak M et al Begutachtung des Restless-Legs-Syndroms Eine KonsensusempfehlungMed Sachverstaumlndige 2006 102 152ndash158Hening WA Allen RP Ondo WG et al Rotigotine improves restless legs syndrome a 6-month randomizeddouble-blind placebo-controlled trial in the United States Mov Disord 2010 25 1675ndash1683Hening W Walters AS Allen RP et al Impact diagnosis and treatment of restless legs syndrome (RLS) in aprimary care population the REST (RLS Epidemiology Symptoms and Treatment) primary care study Sleep Med2004 5 237ndash246Houmlgl B Garcia-Borreguero D Trenkwalder C et al Efficacy and augmentation during 6 months of double-blindpramipexole for restless legs syndrome Sleep Med 2011 12 351ndash360Houmlgl B Oertel WH Stiasny-Kolster K et al Treatment of moderate to severe restless legs syndrome 2-year safetyand efficacy of rotigotine transdermal patch BMC Neurol 2010 10 86Hornyak M Feige B Riemann D et al Periodic leg movements in sleep and periodic limb movement disorderprevalence clinical significance and treatment Sleep Med Rev 2006 10 169ndash177Hornyak M Kotterba A Trenkwalder C and members of the study group motor disorders of the German SleepSociety Indications for performing polysomnography in the diagnosis and treatment of restless legs syndromeSomnologie 2001 5 159ndash162Inoue Y Kuroda K Hirata K et al Long-term open-label study of pramipexole in patients with primary restless legssyndrome J Neurol Sci 2010 294 62ndash66Iranzo A Comella CL Santamaria J et al Restless legs syndrome in Parkinsons disease and otherneurodegenerative diseases of the central nervous system Mov Disord 2007 22 (Suppl 18) S424ndashS430Kushida CA Becker PM Ellenbogen AL et al Randomized double-blind placebo-controlled study ofXP13512GSK1838262 in patients with RLS Neurology 2009a 72 439ndash446Kushida CA Walters AS Becker P et al A randomized double-blind placebo-controlled crossover study ofXP13512GSK1838262 in the treatment of patients with primary restless legs syndrome Sleep 2009b 32 159ndash168Montplaisir J Boucher S Poirier G et al Clinical polysomnographic and genetic characteristics of restless legssyndrome a study of 133 patients diagnosed with new standard criteria Mov Disord 1997 12 61ndash65Oertel WH Benes H Bodenschatz R et al Efficacy of cabergoline in restless legs syndrome a placebo-controlledstudy with polysomnography (CATOR) Neurology 2006 67 1040ndash1046Oertel WH Stiasny-Kolster K Bergtholdt B et al Efficacy of pramipexole in restless legs syndrome A six-weekmulticenter randomized double-blind study (effect-RLS study) Mov Disord 2007 22 213ndash219Oertel WH Benes H Garcia-Borreguero D et al on behalf of the Rotigotine SP 709 Study Group Efficacy ofrotigotine transdermal system in severe restless legs syndrome A randomized double-blind placebo-controlledsix-week dose-finding trial in Europe Sleep Med 2008 9 228ndash239

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Oertel WH Benes H Garcia-Borreguero D et al Rotigotine transdermal patch in moderate to severe idiopathicrestless legs syndrome a randomized placebo-controlled polysomnographic study Sleep Med 2010 11 848ndash856Oertel W Trenkwalder C Benes H et al SP710 Study Group Long-term safety and efficacy of rotigotinetransdermal patch for moderate-to-severe idiopathic restless legs syndrome a 5-year open-label extension studyLancet Neurol 2011 10 710ndash720Partinen M Hirvonen K Jama L et al Efficacy and safety of pramipexole in idiopathic restless legs syndrome apolysomnographic dose-finding study ndash the PRELUDE study Sleep Med 2006 7 407ndash417Peralta CM Frauscher B Seppi K et al Restless legs syndrome in Parkinsons disease Mov Disord 2009 242076ndash2080Piechietti DL Allen RP Walters AS et al Restless legs syndrome prevalence and impact in children andadolescents ndash The Peds REST Study Pediatrics 2007 120 253ndash267Scholz H Trenkwalder C Kohnen R et al Dopamine agonists for restless legs syndrome Cochrane DatabaseSyst Rev 2011a 3 CD006009REM sleep behavior disorder In The International Classification of Sleep Disorders 2nd ed Westchester ILAmerican Academy of Sleep Medicine 2005 148ndash152Scholz H Trenkwalder C Kohnen R et al Levodopa for restless legs syndrome Cochrane Database Syst Rev2011b 2 CD005504Shinno H Oka Y Otsuki M et al Proposed dose equivalence between clonazepam and pramipexole in patientswith restless legs syndrome Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2010 34 522ndash526Stiasny-Kolster K Benes H Peglau I et al Effective cabergoline treatment in idiopathic restless legs syndrome(RLS) Neurology 2004a 63 2272ndash2279Stiasny-Kolster K Kohnen R Schollmayer E et al Patch application of the dopamine agonist rotigotine to patientswith moderate to advanced stages of restless legs syndrome a double-blind placebo-controlled pilot study MovDisord 2004b191432-1438Trenkwalder C Benes H Grote L et al Cabergoline compared to levodopa in the treatment of patients with severerestless legs syndrome Results from a multi-center randomized active controlled trial Mov Disord 2007 22696ndash703Trenkwalder C Benes H Poewe W et al Efficacy of rotigotine for treatment of moderate-to-severe restless legssyndrome a randomised double-blind placebo-controlled trial Lancet Neurol 2008a 7 595ndash604Trenkwalder C Garcia-Borreguero D Montagna P et al Ropinirole in the treatment of restless legs syndromeResults from the TREAT RLS 1 study a 12 week randomised placebo controlled study in 10 European countriesJ Neurol Neurosurg Psychiatry 2004a 75 92ndash97Trenkwalder C Hening WA Montagna P et al Treatment of restless legs syndrome an evidence-based reviewand implications for clinical practice Mov Disord 2008b 23 2267ndash2302Trenkwalder C Hundemer HP Lledo A et al Efficacy of pergolide in treatment of restless legs syndrome ndash ThePearls Study Neurology 2004b 62 1391ndash1397Trenkwalder C Stiasny K Pollmaumlcher T et al L-dopa therapy of uremic and idiopathic restless legs syndrome Adouble-blind crossover trial Sleep 1995 18 681ndash688Walters AS Ondo WG Dreykluft T et al Ropinirole is effective in the treatment of restless legs syndrome TREATRLS 2 a 12-week double-blind randomized parallel-group placebo-controlled study Mov Disord 2004 191414ndash1423Walters AS Ondo WG Kushida CA Becker PM et al XP045 Study Group Gabapentin enacarbil in restless legssyndrome a phase 2b 2-week randomized double-blind placebo-controlled trial Clin Neuropharmacol 200932 311ndash320Walters AS Rye DB Review of the relationship of restless legs syndrome and periodic limb movements in sleepto hypertension heart disease and stroke Sleep 2009 32 589ndash597Walters AS Wagner ML Hening WA et al Successful treatment of the idiopathic restless legs syndrome in arandomized double-blind trial of oxycodone versus placebo Sleep 1993 16 327ndash332Wetter TC Stiasny K Winkelmann J et al A randomized controlled study of pergolide in patients with restless legssyndrome Neurology 1999 52 944ndash950Winkelmann J Schormair B Lichtner P et al Genome-wide association study of restless legs syndrome identifiescommon variants in three genomic regions Nat Genet 2007 8 1000ndash006Winkelman JW Sethi D Kushida CA et al Efficacy and safety of pramipexole in restless legs syndromeNeurology 2006 67 1034ndash1039

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Oertel WH Benes H Garcia-Borreguero D et al Rotigotine transdermal patch in moderate to severe idiopathicrestless legs syndrome a randomized placebo-controlled polysomnographic study Sleep Med 2010 11 848ndash856Oertel W Trenkwalder C Benes H et al SP710 Study Group Long-term safety and efficacy of rotigotinetransdermal patch for moderate-to-severe idiopathic restless legs syndrome a 5-year open-label extension studyLancet Neurol 2011 10 710ndash720Partinen M Hirvonen K Jama L et al Efficacy and safety of pramipexole in idiopathic restless legs syndrome apolysomnographic dose-finding study ndash the PRELUDE study Sleep Med 2006 7 407ndash417Peralta CM Frauscher B Seppi K et al Restless legs syndrome in Parkinsons disease Mov Disord 2009 242076ndash2080Piechietti DL Allen RP Walters AS et al Restless legs syndrome prevalence and impact in children andadolescents ndash The Peds REST Study Pediatrics 2007 120 253ndash267Scholz H Trenkwalder C Kohnen R et al Dopamine agonists for restless legs syndrome Cochrane DatabaseSyst Rev 2011a 3 CD006009REM sleep behavior disorder In The International Classification of Sleep Disorders 2nd ed Westchester ILAmerican Academy of Sleep Medicine 2005 148ndash152Scholz H Trenkwalder C Kohnen R et al Levodopa for restless legs syndrome Cochrane Database Syst Rev2011b 2 CD005504Shinno H Oka Y Otsuki M et al Proposed dose equivalence between clonazepam and pramipexole in patientswith restless legs syndrome Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2010 34 522ndash526Stiasny-Kolster K Benes H Peglau I et al Effective cabergoline treatment in idiopathic restless legs syndrome(RLS) Neurology 2004a 63 2272ndash2279Stiasny-Kolster K Kohnen R Schollmayer E et al Patch application of the dopamine agonist rotigotine to patientswith moderate to advanced stages of restless legs syndrome a double-blind placebo-controlled pilot study MovDisord 2004b191432-1438Trenkwalder C Benes H Grote L et al Cabergoline compared to levodopa in the treatment of patients with severerestless legs syndrome Results from a multi-center randomized active controlled trial Mov Disord 2007 22696ndash703Trenkwalder C Benes H Poewe W et al Efficacy of rotigotine for treatment of moderate-to-severe restless legssyndrome a randomised double-blind placebo-controlled trial Lancet Neurol 2008a 7 595ndash604Trenkwalder C Garcia-Borreguero D Montagna P et al Ropinirole in the treatment of restless legs syndromeResults from the TREAT RLS 1 study a 12 week randomised placebo controlled study in 10 European countriesJ Neurol Neurosurg Psychiatry 2004a 75 92ndash97Trenkwalder C Hening WA Montagna P et al Treatment of restless legs syndrome an evidence-based reviewand implications for clinical practice Mov Disord 2008b 23 2267ndash2302Trenkwalder C Hundemer HP Lledo A et al Efficacy of pergolide in treatment of restless legs syndrome ndash ThePearls Study Neurology 2004b 62 1391ndash1397Trenkwalder C Stiasny K Pollmaumlcher T et al L-dopa therapy of uremic and idiopathic restless legs syndrome Adouble-blind crossover trial Sleep 1995 18 681ndash688Walters AS Ondo WG Dreykluft T et al Ropinirole is effective in the treatment of restless legs syndrome TREATRLS 2 a 12-week double-blind randomized parallel-group placebo-controlled study Mov Disord 2004 191414ndash1423Walters AS Ondo WG Kushida CA Becker PM et al XP045 Study Group Gabapentin enacarbil in restless legssyndrome a phase 2b 2-week randomized double-blind placebo-controlled trial Clin Neuropharmacol 200932 311ndash320Walters AS Rye DB Review of the relationship of restless legs syndrome and periodic limb movements in sleepto hypertension heart disease and stroke Sleep 2009 32 589ndash597Walters AS Wagner ML Hening WA et al Successful treatment of the idiopathic restless legs syndrome in arandomized double-blind trial of oxycodone versus placebo Sleep 1993 16 327ndash332Wetter TC Stiasny K Winkelmann J et al A randomized controlled study of pergolide in patients with restless legssyndrome Neurology 1999 52 944ndash950Winkelmann J Schormair B Lichtner P et al Genome-wide association study of restless legs syndrome identifiescommon variants in three genomic regions Nat Genet 2007 8 1000ndash006Winkelman JW Sethi D Kushida CA et al Efficacy and safety of pramipexole in restless legs syndromeNeurology 2006 67 1034ndash1039

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