MEDICATIA APARATULUI RESPIRATORANTIASTMATICELE

Antistmaticele sunt medicamente utilizate în criza de astm bronşic, ca şi în tratamentul de fond al acestei afecţiuni

Astmul bronşic se caracterizează prin hiperreactivitate a musculaturii netede bronşice responsabilă de răspuns bronhospastic la stimuli dintre cei mai obişnuiţi. Criza de astm este caracterizată prin bronhospasm, inflamaţia mucoasei bronşice (cu congestie şi edem) şi hipersecreţie bronşică vâscoasă, fenomene în geneza cărora participă atât dezechilibre vegetative (predominenţă vagală) cât şi autacoizi formaţi şi/sau eliberaţi la nivelul căilor respiratorii: histamina, prostanoizi (tromboxanul, prostaciclina, PGE, leucotrienele) şi factorul de agregare plachetară (PAF). Leucotrienele şi PAF-ul au probabil rol esenţial în producerea şi întreţinerea inflamaţiei bronşice.

Medicamentele utilizate actualmente în tratamentul astmului bronşic acţionează ca: bronhodilatatoare, inhibitoare ale degranularii mastocitelor, modificatoare ale leucotrienelor, antiinflamatorii. Ocazional, în tratamentul astmului bronşic pot fi de asemenea utile expectorantele mucolitice, antibioticele (în prezenţa infecţiilor bacteriene), şi oxigenul (pentru combaterea hipoxemiei).

e BRONHODILATATOARE BETA – ADRENOMIMETICE Reprezintă cele mai active bronhodilatoare. Primele bronhodilatatoare beta- adrenergice folosite terapeutic erau lipsite de specificitate asupra receptorilor beta-2 adrenergici şi, mai ales într-o utilizare excesivă, au determinat numeroase reacţii adverse, cu o creştere a mortalităţii. Substanţele adrenergice cu efecte bronhodilatatoare pot fi împărţite în trei grupe: Alfa- şi beta- adrenergice, care produc pe lângă efectele bronhodilatatoare şi alte efecte, în

general nefavorabile, (creşterea excitabilităţii şi a frecvenţei cardiace, vasodilataţie, prin activarea receptorilor beta-2, dar mai ales vasoconstricţie prin activarea receptorilor alfa);

Beta - adrenergice nespecifice, care acţionează în măsură aproximativ egală receptorii beta- 1 şi beta- 2 (cu efecte cardiovasculare- creşterea excitabilităţii cardiace, tahicardie);

Beta- adrenergice specifice, cu efect în special pe receptorii beta-2, cu acţiune selectivă pe aparatul respirator, respectiv cu efecte cardiovasculare minime.

}Clasificarea bronhodilatatoarelor beta-adrenomimetice - în funcţie de: A. Selectivitatea faţă de receptorii beta-2 de la nivelul musculaturii netede bronşice: beta-adrenomimetice neselective (beta-1 şi beta-2): isoprenalina, clorprenalina; beta-adrenomimetice parţial selective pe receptorii beta-2: orciprenalina, isoetharina; beta-2 adrenomimetice selective: bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol,

clenbuterol, fenoterol, hexoprenalina, ibuterol, mabuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmefamol, terbutalina, tretoquinol, tulobuterol;

beta-2 adrenomimetice de înaltă selectivitate: formoterol, salmeterol.B. Durata de acţiune: beta-adrenomimetice cu durată scurtă de acţiune (sub 4 ore): isoperenalina, isoetharina; beta-adrenomimetice cu durată medie de acţiune (în medie 4-6 ore): orciprenalina, fenoterol,

pirbuterol, salbutamol, terbutalina, metoproterenol, pirbuterol, albuterol; beta-adrenomimetice cu durată lungă de acţiune (12 ore ): salmeterol, formoterol. }Actiune farmacodinamice. Mecanism de acţiune : bronhodilataţie dată de relaxarea musculaturii bronşice prin activarea receptorilor beta-2

adrenergici, vasodilataţie în circulaţia pulmonară şi sistemică prin activarea receptorilor beta-2

adrenergici, creşte clearence-ul mucociliar, inhibă eliberarea mediatorilor din mastocitele pulmonare şi bazofile, au proprietăţi antiinflamatorii (beta-2 adrenergice selective de durată lungă), creşterea debitului cardiac ca urmare a activării receptorilor beta-1 adrenergici, inhibă eliberarea acetilcolinei din nervii colinergici, scade permeabilitatea vasculară şi astfel scade edemul parietal.

1

Efectul relaxant pe musculatura netedă bronşică este produs de legarea de receptorii beta-2 adrenergici, şi formarea de AMPc.

Mecanism molecular de acţiune: Legarea substanţei beta-2 adrenergice de proteina receptoare beta-2 se realizează la nivelul unui domeniu de interacţiune transmembranar ceea ce determină o tranziţie conformaţională a acesteia, care activează proteina transductoare GPT-dependentă stimulatoare, notată Gs sau Ns. Proteina reglatoare membranară Gs activează adenilat ciclaza prin subunitatea alfa , inducând creşterea AMPc în citoplasmă.

Stimularea receptorilor beta-2 adrenergici activează enzima adenilciclaza, care catalizează transformarea ATP - în 3¢-5¢ AMP ciclic. Acesta stimulează legarea calciului intracelular la membrana celulară şi reticulul endoplasmatic. Scăderea cantităţii accesibilă de calciu citoplasmatic are ca urmare relaxarea musculaturii netede. Mecanismele prin care creşte AMPc intracelular sunt:A. inhibarea fosforilării MLCK (myosin –light- chain –kinaase), prin acţiune inhibitorie directă (blochează eliberarea de calciu, din reticulul endoplasmatic neted, cu micşorarea disponibilului de calciu intracelular şi influenţarea căii calmodulinei), inhibarea fosfolipazei C, şi a hidrolizei fosfatidil – inozitolului 4-5 difosfat, cu inhibarea consecutivă a formării celor doi mesageri intermediari (inozitol 1-4-5 trifosfat, şi diacilglicerol), B. activarea proteinkinazei intracelulare, ce determină stimularea Na+K+ATP-azei, mebranare, şi scăderea cantităţii de sodiu din citoplasmă; secundar este activat schimbul Na+/Ca+, cu micşorarea disponibilului de calciu intracelular.

AMPc activează proteichinaza A, care inhibă fosforilarea miozinei, şi scade concentraţia intracelulară de Ca2+, inducând relaxarea. S-a demonstrat că administrarea de corticosteroizi creşte receptivitatea beta receptorilor pentru agenţii beta- adrenergici. Acest fapt subliniază necesitatea introducerii prompte a corticoterapiei la pacienţii cu status astmaticus, care în prealabil au primit terapie beta- adrenergică.

Inhibarea eliberării mediatorilor din mastocitele pulmonare şi bazofile- se realizează prin stabilizarea membranei mastocitare şi a bazofilelor, mai intens decât la cromoglicatul disodic. Acţiunea antiinflamatoare este evidenţiată mai ales la salmeterol şi formoterol: in vitro, salmeterolul şi formoterolul inhibă eliberarea mediatorilor inflamatori, a histaminei,

leucotrienelor C4, D4, E4, şi a prostaglandinelor D2. Substanţele beta-2 adrenomimeticele cu durată lungă de acţiune (salmeterol şi formoterol),

inhibă faza precoce dar şi cea tardivă a reacţiei astmatice indusă de alergeni, iar substanţele beta-2 adrenomimeticele cu durată scurtă de acţiune blochează doar răspunsul imediat la alergeni.

in vitro, salmeterolul are şi proprietăţi antiinflamatoare independente de activarea receptorilor beta-adrenergici – inhibă activarea macrofagelor alveolare, a eozinofilelor, a neutrofilelor.

in vitro, salmeterolul scade permeabilitatea vasculară, indusă de mediatorii inflamatori, acest efect bazându-se pe inhibiţia eliberării mediatorilor peptidergici.

salmeterolul scade afluxul de celule inflamatorii: neutrofile, eozinofile, provocat de inhalarea de endotoxină.

}Proprietăţi farmacocinetice : Intre structura chimică a beta-2 adrenergicelor, şi proprietăţile farmacocinetice, există o corelaţie: structura catecolaminică (isoperenalina, clorprenalina, isoetharina, hexoprenalina),

provoacă o ineficacitate la administrarea orală, datorită caracterului polar al moleculei, trec greu prin membrane şi sunt inactivate în parte în intestin. Sunt rapid metabolizate de COMT (catecol –o– metiltransferaza) şi MAO (monoaminoxidază).

structura de tip rezorcinic (orciprenalina, terbutalina, fenoterol), conferă o vulnerabilitate mai mică la enzime, nu sunt metabolizate de COMT şi MAO.

structura de tip saligeninic, (salbutamol, carbuterol), au durată de acţiune ai lungă şi sunt eficiente la administrarea orală, au molecula mai stabilă.

2

structura asemănătoare celei de tip saligeninic, dar cu catenă laterală hidroxicarbonată lungă (formoterol, salmeterol ), au înaltă selectivitate pe receptorii beta-2 şi durată de acţiune cea mai lungă.

Administrate oral, biodisponobilitatea beta-2 adrenergicelor este bună. Iniţial în exacerbări uşoare se administrează inhalator, iar în cazuri grave ce nu răspund la acest tratament, se administreză parenteral, (iv. lent, im. sc.).

o Denumiri comerciale şi preparate comerciale cu beta adrenomimetice : Isoprenalina : Aludrin - sol. aerosoli 0,5 %, 1 %, (se administrează 0.08 mg. de trei ori pe

zi); Bronhodilatin cp. 10 mg. (se administrează sublingual de trei ori pe zi câte un comprimat); Medinhaler-Iso/Forte ( MDI cu 0,08 mg./puff / şi cu 0,4 mg./puff, - se administrează 0.08 mg. de trei ori pe zi),

Orciprenalina - denumiri comerciale: Alupent ( MDI cu 0,750 mg./puff); Astmopent soluţie aerosoli 1,5 %, 2 %, 5 %, (se administrează inhalator 0.75-1.5 mg. la interval de 4 ore); Metaprel cp. cu 10 şi 20 mg. (se administrează de trei ori pe zi câte un comprimat),

Carbuterol - denumiri comerciale: Bonsecur -MDI cu 0,100 mg./puff sau cp. cu 2 mg. ( se administrează inhalator, 0,1-0,2 mg. de trei ori pe zi, şi câte un comprimat de trei ori pe zi),

Fenoterol - denumiri comerciale: Aruterol - MDI cu 0,100 mg./puff; Berotec - MDI cu 0,200 mg./puff (câte 1-2 puffuri de 3 ori pe zi, se repetă la minim 4 ore); Partusisten sol. Nebul. 0,5 % şi cp. cu 2,5 mg. (se administrează câte un comprimat de trei ori pe zi),

Salbutamol - denumiri comerciale: Aerolin BAI cu 0,1 mg./doză (se adm. 1-2 puffuri, repetat după 4 ore); Eolene MDI cu 0,1 mg./puff; Farcolin - cp. cu 2 mg.; Proventil - cp. cu 4 mg.; Salbutin - MDI cu 0,1 mg./puf; Salbutan Pam - cp. cu 4 mg.; Salbutamol - sol. inj. 0,5 mg./ml.; Salbutamol - cp. cu 2 şi 4 mg.; Salbuvent - MDI cu 0,1 mg./puff şi cp. cu 2 şi 4 mg.

Ventodisks BAI cu 200 şi 400 μg./alveolă; Ventolin - MDI cu 0,1 mg./puff, cp. cu 2 mg. şi 4 mg.; Volmax - cps. cu 4 mg. şi 8 mg.,

} Mod de administrare: - Beta - 2 adrenergicele se folosesc de regulă pe cale inhalatorie (prin nebulizare sau un spray) şi rar pe cale orală. Dispozitivele care conţin substanţa activă presurizată (de tip fenoterol, terbutalină, albuterol), eliberează la un puff o cantitate fixă de 100 sau 200 mg. substanţă activă care este inhalată în inspir profund de bolnavul în criză de astm. În accesul de astm de gravitate medie, sunt necesare 2 puff-uri la 5 min. Acţiunea agoniştilor este cu vârf maxim de 30-60 de minute şi durată de eficienţă 3-6 ore. Clinic, dispneea se ameliorează şi dispar tulburările ventilatorii obstructive.} Indicaţii: -reprezintă medicaţia de elecţie a accesului de astm în special beta-2 adrenomimetice cu durată scurtă de acţiune, (la MDI pe puff cu 100-200 μg. substanţă activă în acces, se administrează 1-2 puff, cu efect în câteva minute, cu maxim la 30-60 min. şi care se menţine 4-6 ore), sunt indicate în astmul uşor sau mediu, utile în profilaxia crizelor induse de efort sau alergeni, sunt eficace în prevenirea bronhoconstricţiei, în astmul cu accese frecvente, beta-2 agoniştii cu durată de acţiune medie se administrează

repetat de 3-4 ori pe zi câte 2 puffuri, beta simpatomimeticele se administrează pe cale inhalatorie, orală şi dacă nu apare

răspunsul favorabil, se administrează epinefrină subcutanat (în accesul de astm sever în doză de 0,3- 0,5 ml. din soluţia 1‰), sau izoprenalina (contrindicat în afecţiuni cardiace),

sameterolul (serevent) şi formeterolul sunt beta-2 agonişti cu durată de acţiune lungă indicaţi în terapia astmului nocturn şi astmului sever (asociat cu corticosteroizi inhalatori).

} Interacţiuni medicamentoase: Este necesară prudenţă la administrarea orală cu alte simpatomimetice pe cale parenterală,

datorită riscului toxic crescut, administrarea concomitentă cu corticosteroizi, sau derivaţi xantinici, accentuează efectul hiperglicemiant al beta-adrenomimeticelor.

3

Nu se amestecă în perfuzie cu alte medicamente. Creşte riscul hipopotasemiei asociat cu teofilina.

Nu se asociază cu beta-blocante neselective (propranolol - datorită antagonismului), cu antidepresive IMAO (pot induce apariţia crizelor hipertensive),

cu anestezice volatile halogenate (halotan, metoxifluran - deoarece pot induce aritmii ventriculare grave).

} Reacţii adverse:- tremor fin al extremităţilor, nervozitate, tahicardie sinusală, palpitaţii (la doze mari se pierde selectivitatea de acţiune a beta 2 simpatomimeticelor, şi pot apare aritmi severe), cefalee, vertij, anxietate, reacţii de hipersensibilitate, iritaţie faringolaringiană şi traheobronşică cu tuse, greaţă, vomă, tulburări metabolice, (hiperglicemie, hipopotasemie- creşte nivelul plasmatic al acizilor graşi liberi, ale lactatului, piruvatului, şi cetonelor). Administrate cronic, induc toleranţă – tahifilaxia apare inconstant şi se manifestă prin diminuarea intensităţii şi duratei efectului bronhodilatator. Administrat ca monoterapie în tratament de durată provoacă în timp apariţia de modificări ireversibile ale mucoasei bronşice. In caz de supradozare, poate provoca creşterea mortalităţii. } Contraindicaţii:-în alergie la medicament, sarcină (trim I), infarct miocardic acut, angină instabilă. } Precauţii: Diabet zaharat – bolnavii diabetici nu pot compensa creşterea glicemiei indusă de beta –2 agonişti. La bolnavii cardiaci -cu cardiopatie ischemică, HTA, cardiomiopatie obstructivă, la cei cu aritmii ventriculare, la hipertiroidieni, este necesară prudenţă. Este necesar prudenţă în administrare inhalatorie la pacienţii cu infecţii bronşice şi bronhoree.e BRONHODILATATOARE ANTICOLINERGICE Există dovezi experimentale ale unei activităţi vagale crescute în astm, care induce producerea bronhospasmului. Aceasta se evidenţiază prin sensibilitatea particulară a pacientului astmatic la inhalarea de aerosoli, la acetilcholina, (folosit şi ca test curent de diagnostic). Anticolinergicele, reprezentate de atropină şi diferite preparate galenice de beladonă, au fost primele medicaţii utilizate în tratamentul astmului bronşic. Atropina, datorită efectului său de scurtă durată, şi datorită efectelor sale secundare, (creşterea vâscozităţii secreţiilor bronşice), a fost înlocuită de derivaţii de sinteză: bromura de ipratropium, bromura de oxitropium, nitrat de metilatropina, citrat de deptropina, iodura de tiemonium. } Denumiri comerciale şi preparate comerciale utilizate: - mai folosite sunt:1. Ipratropium bromide, -denumire comercială: Atrovent, Arutropid - este comercializat sub formă de flacoane presurizate dozatoare (MDI), cu 0.02 mg./puff, şi 0.018 mg./puff; Atrovent forte – comercializat ca MDI cu 0.04 mg./puff; Atrovent solution – comercializat sub formă de soluţie nebulizatoare cu 0.025 mg./ ml.2. Oxitropium bromide - denumire comercială: Oxivent, Ventilat; - MDI de 0.1mg./puff.3. Alte preparate: Nitrat de metilatropina, Citrat de deptropina, Iodura de tiemonium.} Proprietăţi farmacodinamice: Anticolinergicele produc bronhodilataţia căilor aeriene mari, reduc secreţia glandelor mucoase bronşice, scad tonusul vagal nocturn, blochează reflexul bronhoconstrictor provocat de substanţe iritante inhalate (fum, tutun, bioxid de sulf), prin acţiune directă sau reflex, nu diminuă reacţia precoce sau tardivă la alergeni, nu inhibă eliberarea de mediatori din mastocite.} Mecanismul de acţiune: Majoritatea cercetărilor consideră că anticolinergicele determină bronhodilataţia căilor aeriene centrale (largi). Mecanismul de acţiune constă în blocarea competitivă a receptorilor colinergici muscarinici (M1èM2, în special M3) din bronşiile mari, de la nivelul sinapsei efectoare parasimpatice şi împiedicarea fixării acetilcolinei, (respectiv a acţiunii bronhoconstrictoare). Blocarea receptorilor muscarinici provoacă [4] inhibarea fosfolipazei C prin intermediul proteinei de cuplare Gp. Ca urmare este inhibată hidroliza fosfatidil inozitolului, şi nu se mai formează cei doi mesageri intermediari, inozitol 1-4-5 – trifosfat IP3, şi diacilglicerol DAG.

4

În acest mod este inhibată fosforilarea miozinei, a MLCK (myosin – light – chainkinaza) şi scade eliberarea de Ca++ din reticulul endoplasmatic neted, toate provocând bronhodilataţie.

} Proprietăţi farmacocinetice :A.Ipratropium bromide: Se absoarbe prin mucoasa traheobronşică şi digestivă şi se excretă prin urină. Efectul este mai lent, apare la 30 – 60 de minute, şi are durată lungă de acţiune, de 8-12 ore.B.Oxitropium bromide: Se absoarbe în cantitate mai mică la administrare inhalatorie, are efect maxim la o oră, şi se elimină în parte sub formă activă sau ca metaboliţi pe cale urinară. Are o durată de acţiune de 6-8 ore. } Mod de administrare. Doze: Bromura de ipratropium: folosirea clinică a bromurei de ipratropium este limitată, prin eficienţa mai mică decât a beta

2 agoniştilor şi începutul acţiunii mai lent 30 - 60 min. se administrează inhalator ca MDI, 20- 40 µg. de 4 ori pe zi. Inceputul acţiunii este mai lent,

dar durata de acţiune este mai lungă 8-12 ore, se poate administra şi prin nebulizare: 0.4- 2 ml. sol. cu 0.25 mg/ml. de 4 ori /zi.Oxitropium bromide: se administrează inhalator ca MDI, 0.2 mg. de 2-3 ori /zi.} Indicaţii: - Cercetările clinice încearcă o reabilitare a anticolinergicelor, în terapia astmului bronşic, şi mai ales prin introducerea în terapeutică a unor derivaţi de sinteză, administraţi pe cale inhalatorie, sub formă de aerosoli. Administrate inhalator, împreună cu beta-2 agonişti de durată scurtă, este indicat în

atacul sever de astm bronşic. In tratamentul cronic al astmului bronşic în contraindicaţii ale beta 2-adrenomimeticelor,

în treptele 3 şi 4 al tratamentului de fond al astmului bronşic moderat şi sever.} Interacţiuni medicamentoase: -potenţează efectul bronhodilatatoarelor cu care se asociază; se pot administra inhalator, asociate cu beta-2 adrenomimetice, metilxantine, corticosteroizi, cromoglicat disodic. Există preparate care asociază bromura de ipratropium, şi salbutamol, sau fenoterol. } Reacţii adverse: - Administrate inhalator, au rar efecte anticolinergice sistemice. Nu modifică vâscozitatea sputei, volumul sputei sau clearence-ul mucociliar, presiunea intraoculară, diametrul pupilar. Pot provoca administrate inhalator uscăciunea gurii, gust amar, iritaţie faringeană, tuse, nervozitate, cefalee, tremor, palpitaţii, tahicardie, pot induce reacţii de hipersensibilitate imediată cu urticarie, rash, edem Quinqe, } Contraindicaţii: hipersensibilitate la atropină, sarcină în primul trimestru, alăptare. } Precauţii: glaucom, adenom de prostată, predispoziţie pentru ileus paralitic.

e METILXANTINELE UTILIZATE CA BRONHODILATATOARE Teofilina şi o serie de derivaţi ai ei, sunt singurele substanţe dintre bazele xantinice, care au efect terapeutic bronhodilatator –acţionând prin relaxarea musculaturii netede bronşice.} Clasificarea bronhodilatatoarelor beta-adrenomimetice: - în funcţie de structură [153,159]: Teofilina (1,3 dimetilxantina) – înrudită chimic cu cafeina şi teobromină; Combinaţii stabile sau săruri complexe ce eliberează în vivo teofilina: teofilina –

etilendiamină (aminofilina); teofilina – monoetanolamină (teofilinoamina); colin – teofilinat (oxtrifilină); aminoizobutanol – teofilinat (bufilina); lizin – teofilinat; teofilin – acetat de sodium; teofilin –glicinat de sodiu sau calciu; teofilin salicilat de calciu;

Derivaţi xantinici modificaţi covalent, care nu se convertesc în teofilină;A. Derivaţi N – 7 substituiţi ai teofilinei: acefilina, bamifilina, diprofilina, doxofilina, etamifilina, etofilina, proxifilina, purofilina;B. Derivaţi fără substituenţi în poziţia 1: enprofilina.

5

} Prezentare beta-adrenomimetice: - se pot administra oral, (sub formă de: comprimate şi capsule simple sau retard, soluţii buvabile, sirop), injectabil, (i.m. sau i.v. lent, în bolus sau perfuzie), intrarectal, (sub formă de supozitoare sau clisme):} Mecanismul de acţiune: - Teofilina şi aminofilina (principalul derivat al teofilinei), au avut o perioadă de declin datorită unor accidente terapeutice grave. Cercetări moderne au adus unele precizări asupra farmacocinetici teofilinei şi a derivaţilor care explică accidentele şi permit evitarea lor. Utilizarea teofilinei în tratamentul astmului este justificată prin efecte la nivel pulmonar şi efecte extrapulmonare.A. Efecte la nivel pulmonar:

Teofilina posedă acţiune bronhodilatatoare directă prin relaxarea fibrei musculare netede bronşice. Bronhodilataţia produsă este de intensitate mai mică decât efectul ce apare după administrarea tratamentului cu beta – 2 adrenomimetice, şi este dependentă de concentraţia plasmatică. Concentraţia plasmatică eficace pentru teofilină este de 10-15 μg./ml. maxim 20 μg./ml.

Enprofilina are efect bronhodilatator de cinci ori mai putrenic decât teofilina, iar diprofilina, are un efect de cinci ori mai slab, ca teofilina. Teofilina la nivel pulmonar [44]: induce stimularea centrului respirator bulbar cu creşterea

sensibilităţii lui la CO2, creşte clearance-ul mucociliar, scade presiunea din artera pulmonară,

scade eliberarea histaminei şi a altor mediatori din mastocite şi bazofilele pulmonare. Previne, cel puţin în vitro, degranularea mastocitară ce survine în reacţiile anafilactice şi

atopice. Această degranulare duce la eliberarea de mediatori bronhoconstrictori. Teofilina scade numărul de eozinofile din spută şi are efect antiinflamator la nivelul căii

respiratorii şi acţionează în fazele precoce şi tardive ale răspunsului alergic. B. Efecte la nivel extrapulmonar: Teofilina excită sistemul nervos central. Au acţiune mai slabă pe sistemul nervos central

proxifilina, etofilina şi purofilina. Fără efecte de stimulare a sistemului nervos central sunt diprofilina, şi enprofilina.

Teofilina are efect diuretic, prin creşterea fluxului sanguin mai ales de la nivelul medular, şi creşterea ratei filtrării glomerulare. Inhibă reabsorbţia sodiului la nivelul nefronului proximal, şi la nivelul segmentului de diluţie.

Efectele la nivelul aparatului cardiovascular, sunt în funcţie de doză, de modul de administrare şi de tratamentul anterior: la doze terapeutice stimulează cordul, la doze mari, relaxează musculatura netedă a vaselor, cu excepţia vaselor musculaturii vase cerebrale pe care le contractă, induc coronarodilataţie, dar creşte consumul de oxigen al cordului.

Creşte secreţia gastrică: direct, acţionând pe celulele parietale gastrice, şi indirect, acţionând pe sistemul nervos central.

Teofilina îmbunătăţeşte cunductibilitatea muşchiului diafragmatic, şi scade oboseala musculară, creşte contractilitatea fibrei musculare.

Teofilina are efect modulator asupra limfocitelor T în sângele periferic, şi scade eliberarea TNF –α din macrofagele alveolare. } Mecanismul molecular de acţiune prin care se realizează efectul bronhodilatator constă în creşterea conţinutului AMPc intracelular, la nivelul organului efector [152,162]. Aceasta se produce prin scăderea distrugerii enzimatice a AMPc, datorită inhibarii fosfodiesterazei de către teofilina. Prin creşterea conţinutului de AMPc se produce relaxarea bronşică ca şi impiedicarea eliberării de mediatori umorali din mastocite. Prin aceasta teofilina realizează şi efect antialergic, împiedicând şi eliberarea de histamină.

Concentraţia de AMPc depinde de doi factori: adenilciclaza, care determină producere de AMPc, şi fosfodiesteraza care determină inactivare AMPc.

Substanţele adrenergice cresc concentraţia AMPc prin stimularea activităţii adenilciclazei, iar teofilina prin inhibarea fosfodiesterazei.

6

Relaţia dintre concentraţia AMPc şi stimularea adenil ciclazei este o funcţie liniară, în timp ce relaţia dintre concentraţia de AMPc şi inhibarea fosfodiesterazei este exponenţială. Această diferenţă explică de ce în cazul teofilinei este necesară o anumită doză prag activă terapeutic.

Alte mecanisme de acţiune a teofilinei: acţionează pe receptorii de adenozină (blochează receptorii de adenozină- teofilina

acţionează ca antagonist nespecific pe receptorii adenozinici A1 şi A2); şi enprofilina are o afinitate scăzută pentru receptorii adenozinici acţionând ca antagonist pe

subtipul A2b; alterarează circulaţia ionilor de calciu, în citoplasmă, fenomen ce apare la concentraţii

superioare celei terapeutice (translocarea calciului intracelular are rol în creşterea contractilităţii diafragmului);

stimulează eliberarea de catecolamine, (care au un efect bronhodilatator); teofilina are efect asupra prostaglandinelor ce acţionează bronhoconstrictor. } Proprietăţi farmacocinetice: Solubilitatea în apă a teofilinei este redusă, dar combinaţiile stabile au o solubilitate crescută, - administrată oral, se absoarbe rapid din tubul digestiv, concentraţia plasmatică maximă se atinge după 2 ore, absorbţia prin mucoasa digestivă la administrarea orală este bună şi rapidă (teofilina pură se absoarbe foarte rapid, teofilina şi aminofilina din comprimate sau capsule retard se eliberează progresiv la nivelul tubului digestiv).Ritmul absorbţiei este influenţat de prezenţa alimentelor; farmacocinetica teofilinei are o variaţie circadiană – noaptea se absoarbe mai lent, dar ziua nu există variaţii de clearence metabolic. o Absorbţia după administrarea injectabilă i.m. a teofilinei – este lentă şi incompletă.

Administrarea i.m. este dureroasă. Absorbţia după administrarea intrarectală a teofilinei – este incompletă. Absorbţia este variabilă, în cazul clismelor, teofilina se absoarbe rapid, din supozitoare, absorbţia este lentă.

o Legarea de proteine plasmatice a teofilinei se face pe albumină la ph. fiziologic în procent de 35-40 %.

o Concentraţia plasmatică eficace pentru teofilina este de 10-15 μg/ml, cu un peak al concentraţiei serice de 1-2 ore după administrarea orală a preparatelor obişnuite şi de 4-12 ore după administrarea orală a preparatelor retard.

o Concentraţia plasmatică toxică pentru teofilină este de 20-25 μg/ml.o Metabolizarea teofilinei –se face la nivel hepatic prin 8- hidroxilare, demetilare şi oxidare, iar

eliminarea are loc pe cale renală sub formă de metaboliţi (90 %) şi ca substanţă nemodificată (10 %). Există individualităţi mari în rata de metabolizare şi eliminare. Metabolizarea este dependentă de interacţiuni medicamentoase, de factori ce influenţează variaţia clearence-ului, şi ale timpului de înjumătăţire.

o Toxicitatea teofilinei este crescută în condiţii de anoxie şi acidoză.o Timpul de înjumătăţire este foarte variabil, cu limite de 3 –9 ore, mai crescut la bolnavi cu

insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă hepatică (la fumători, este de 4-5 ore). Factorii ce influenţează clearence-ul teofilinei şi timpul de înjumătăţire, sunt

nemedicamentoşi şi medicamentoşi.Factorii nemedicamentoşi :A.Factorii care cresc clearence-ul teofilinei şi scad timpul de înjumătăţire: fumatul a peste 10 ţigări pe zi (hidrocarburile aromatice dau inducţie enzimatică), vârsta 1-16 ani, dieta hiperproteică sau hipoglucidică, alcoolismul cronic – produce inducţie enzimatică, tratamentul asociat cu fenobarbital, rifampicină, fenitoin. B.Factorii care scad clearence-ul teofilinei şi prelungesc timpul de înjumătăţire: insuficienţă hepatică, insuficienţă cardiacă congestivă, episoade febrile acute, pneumonii, exces de băuturi ce conţin cafeină, sau teobromină, (cafea, cacao, ceai), dieta hiperglucidică, şi hipoproteică, vârsta peste 70 de ani. Excreţia teofilinei se face renal.

7

În urină apar metaboliţi: acidul 1-3 dimetiluric, acidul 1-metiluric, şi 3- metilxantina. 10 % din doza de teofilină este excretată neschimbată, în urină: 50% la nou-născut.

Teofilina trece prin placentă şi se excretă în laptele matern- este contraindicată la mamele ce alăptează. } Indicaţii:

Deoarece au un efect bronhodilatator moderat, teofilina şi alţi derivaţi se utilizează în: Tratament cronic la astm bronşic – dacă nu s-au obţinut rezultate cu beta-2 adrenomimetice

sau corticosteroizi, Tratamentul exacerbărilor astmului bronşic, Tratamentul de urgenţa în astm acut sever, care nu răspunde la terapie cu beta – 2

adrenomimetice, inhalatorii şi nici la corticoterapie sistemică. Este medicament de elecţie în tratamentul astmului la gravidă pentru că nu determină efecte

embriotoxice sau teratogene. Pe timpul alăptării este recomandată întreruperea pe cât posibil a tratamentului cu teofilină, pentru că aceasta trece în laptele matern, putând favoriza sau agrava convulsiile la sugar.

} Mod de administrare: - Metilxantinele se pot administra: oral: capsule sau comprimate retard, în tratamentul astmului bronşic cronic, parenteral, iv. lent, perfuzie iv. pentru tratamentul exacerbărilor din astmul bronşic.

Se administreză oral 10-13-mg/ kg / corp / zi în special în astmul cronic, incomplet controlat cu beta -2 agonişti inhalaţi şi/sau corticosteroizi.A. Mod de administrare a teofilinei:Tratamentul oral, cu comprimate obişnuite, capsule şi preparate lichide: 5-6 mg/kg. ca doză iniţială care se reduce, în funcţie de bolile asociate, în cazul adulţilor fumători, se administrează 3 mg/kg. la 6 ore, (la nefumători 3 mg. la 8 ore), la pacienţii cu cord pulmonar cronic, sau în vârstă, doza va fi redusă la 2 mg/kg. de 3-4 ori

pe zi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, sau cu insuficienţă hepatică, se reduce doza

la 1-2 mg./kg. de 2-3 ori pe zi.B. Mod de administrare a combinaţiilor stabile şi a sărurilor complexe care eliberează in vitro teofilina: Aminofilina conţine 85 % teofilina (84-87 %).1. Tratamentul oral cu capsule, comprimate obişnuite, sau preparate lichide: - doza iniţială este de 100 mg. de 3-4 ori /zi, care se creşte progresiv cu 100 mg. la 3 zile, până la 300 mg. de 3-4 ori/zi. 2. Tratamentul oral cu capsule sau comprimate retard: - doza iniţială 10 mg. /kg. /zi aminofilină, după care se creşte apoi la 15 mg./kg./zi aminofilină; dozele se administrează în 2 prize la 12 ore sau o doză unică seara. Preparatele orale retard se administrează iniţial 7-8 mg./kg./zi maxim 13 mg.kg/zi.3. Administrarea aminofilinei iv. necesită monitorizarea concentraţiei serice a teofilinei, şi supravegherea clinică permanentă: pentru pacienţii care nu au mai primit metilxantine, se administrează 5 mg./kg./iv. foarte lent,

în 20-30 min. doză care se reduce în caz de insuficienţă hepatică sau cardiacă congestivă, cu 1 mg./ kg.; pentru a preveni accidentele, pacienţii stau în clinostatism ,

pentru pacienţii care au mai primit metilxantine, doza iniţială este de 2,5 mg./kg.i.v. foarte lent.

Doza de întreţinere se administrează în perfuzie intravenoasă lentă: la adulţi nefumători, 700 μg./kg/oră, ulterior 500 μg./kg/oră, doza se reduce la vârstnici, la pacienţi cu cord pulmonar cronic, la 600 μg./kg/oră, apoi la

300 μg./kg/oră, bolnavii cu insuficienţă cardiacă congestivă sau cu insuficienţă hepatică, primesc 500

μg./kg/oră, ulterior doza fiind redusă la 100- 200 μg./kg/oră, la adulţi fumători şi la adolescenţi, se folosesc, 1 mg./kg./oră, ulterior doza se reduce la 800

μg./kg/oră.

8

4. Aminofilina nu se administrează intramuscular, deoarece produce durere locală prelungită. 5. Intrarectal, se administrează sub formă de supozitoare, 2 /zi, sau clisme de 300 mg./zi. } Interacţiuni medicamentoase: teofilina are o zonă de siguranţă redusă, diferenţa dintre concentraţiile active terapeutic şi cele toxice fiind mică [154].A.Incompatibilităţi: Soluţia de aminofilină injectată are ph. alcalin, iar dacă ph.–ul scade sub 8, se produce depunerea cristalelor de teofilină. Nu se va amesteca soluţia de aminofilină injectabilă cu alte medicamente ce scad ph-ul. Nu se va amesteca în seringă sau perfuzie, soluţia de aminofilină, cu nici un alt medicament. Se descriu incompatibilităţi, cu benzil penicilină, tetracicline, fenobarbital, eritromicină lactobionat, cefalotină, insulină.B. Interacţiuni farmacocinetice: Interacţiuni asupra procesului de absorbţie: antiacidele cresc absorbţia teofilinei, deci nu se

vor administra concomitent. Interacţiuni asupra distribuţiei medicamentului: la unii bolnavi dacă după administrarea de

furosemid iv. se administrează aminofilină, creşte teofilinemia prin reducerea volumului de distribuţie.

Interacţiuni asupra metabolizării medicamentului: Se descriu medicamente ce scad clearence-ul teofilinei, şi au acţiune de obicei prin inhibiţie enzimatică, în consecinţă: creşte concentraţia serică a teofilinei, creşte timpul de înjumătăţire, creşte riscul de toxicitate, şi deci, este necesar scăderea dozelor. Clearence-ul teofilinei, poate fi scăzut după administrarea la astmatici în forme severe de

hidrocortizon, sau după administrarea de antiulceroase ca cimetidina. Tratamentul simultan al unei afecţiuni cardiace cu amiodarona, mexiletin, diltiazem,

nifedipina, propranolol, metoprolol, ticlopidina, poate duce la scăderea clearence-ului teofilinei.

Administrarea simultan de teofilină cu antibiotice şi chimioterapice, de exemplu: isoniazida, eritromicina, lincomicina, clindamicina, enoxacin, ciprofloxacin, pefloxacin, norfloxacin, ofloxacin, vidarabina, poate scădea clearence-ul la teofilină.

Administrarea de antidepresive precum viloxazina, fluvoxamina, pot scădea clearence-ul la teofilină.

Clearence-ul teofilinei, poate fi crescut, şi implicit concentraţia serică a teofilinei scăzută şi timpul de injumătăţire scurtat, prin inducţie enzimatică hepatică de: fenobarbital, fenitoină, rifampicină, carbamazepină, sulfinpirazonă, glutetimidă.

C. Interacţiuni farmacodinamice : Teofilina administrată concomitent cu beta –simpato agonişti cresc efectul hiperglicemiant al

acestora. Pacienţii sub tratament cu teofilină este necesar să evite consumul de băuturi ce conţin

metilxantine (cafea, cacao, ceai negru, cola), deoarece efectele adverse pe SNC şi cord se sumează.

Administrarea simultan cu medicamente simpatomimetice, cresc efectele toxice pe cord. Asociate cu beta –2 agonişti selectivi, cresc doar frecvenţa cardiacă, dar asociată cu simpatomimetice neselective, cresc riscul aritmiilor severe. Asociată cu beta- adrenomimetice selective parenteral, cresc ritmul cardiac şi HTA.

Asociate cu beta –2 agonişti selectivi parenteral, (terbutalina, salbutamol), la doze mari cresc riscul hipopotasemiei.

Administrată iv. aminofilina duce la dispariţia sedării date de diazepam (prin blocarea receptorilor pentru adenozină).

Aminofilina antagonizează efectele propranololului. Asocierea teofilinei cu lomustina, produce trombocitopenie, cu inducerea hemoragiei. Administrată cu noscapina, teofilina poate produce hepatocitoliză. } Reacţii adverse: Efectele adverse la doze terapeutice apar foarte rar, ele se manifestă peste 20 –30 mg./l, putând la 40 mg./l să inducă convulsii, coma, exitus, sau chiar în caz de supravieţuire, induce leziuni cerebrale ireversibile.

9

Principalele manifestări ale intoxicaţiei prin supradozare sunt: tulburări digestive: anorexie, greaţă, vărsături, (cele mai precoce semne de intoxicaţie),

dureri abdominale, colici, diaree, ulceraţii esofagiene, (comprimate administrate fără lichide).

fenomene de excitaţie centrală: nelinişte, anxietate, agitaţie, vertij, tremor, cefalee, confuzie, convulsii, hipertermie.

tulburări cardiovasculare: palpitaţii, tahicardie sinusală, hipotensiune, extrasistole ventriculare, aritmii ventriculare severe. Administrată rapid intravenos, produce hiopotensiune arterială, aritmii severe, sau chiar moarte subită (teofilina poate precipita în sânge).

tulburări metabolice: metilxantinele pot induce şi la doze optime o scădere a concentraţiei sanguine de potasiu, fosfor, sodiu, şi o creştere a concentraţiei sanguine a acidului uric.

La doze crescute de metilxantine, apare o creştere a glicemiei, calcemiei, modificări de ph., (acidoză metabolică).

reacţii de hipersensibilizare de tip I. Indiferent de calea de administrare, teofilina poate induce: eritrodermie, erupţie eritematoasă pruriginoasă, dermatită exfoliativă.

Principalele manifestări ale intoxicaţiei prin supradozare sunt: fenomene de excitaţie centrală (agitaţie, convulsii), tulburări digestive (anorexie, greţuri, vărsături, colici), febră (prin deshidratare), comă, moarte.

} Contraindicaţii: intoleranţă digestivă, alergie la derivaţi xantinici, AVC., epilepsie, infarct miocardic acut, tahicardie sinusală, cardiopatie hipertrofică obstructivă, tulburări de ritm, insuficienţă renală acută, insuficienţă hepatică severă, sarcină, alăptare.} Precauţii: la pacienţii vârstnici cu tulburări de ritm, HTA, boală cardiacă ischemică, insuficienţă cardiacă congestivă, ulcer gastroduodenal, boli hepatice, alcoolism cronic, boli febrile acute, epilepsie, este necesar precauţie în orice asociere medicamentoasă care modifică clearence-ul teofilinei.

E CORTICOSTEROIZIIReprezintă cea mai eficace medicaţie antiinflamatoare în astm.} Clasificarea corticosteroizilor:I. Corticoterapia sistemică - Este indicată în cadrul formelor severe, care nu au răspuns la altă medicaţie antiastmatică, sau în starea de rău astmatic.} Proprietăţi farmacodinamice. Mecanismul de acţiune: Corticosteroizii acţionează pe diversele componente ale răspunsului inflamator în astm, nu ca bronhodilatatoare: previn migrarea şi activarea celulelor inflamatorii implicate în reacţia astmatică, scad producerea de citokine. Interferează cu metabolismul acidului arahidonic şi cu sinteza de leucotriene şi

prostaglandine, (impiedică sinteza prostaciclinei, prostaglandinelor E, tromboxanului, şi PAF).

Reduc transudarea microvasculară produsă de mediatorii inflamaţiei. Potenţiază sistemul receptorilor beta 2-adrenergic / adenilat ciclază. Corticosteroizii nu inhibă eliberarea de mediatori din mastocite, şi nu previn reacţia

imediată la alergen, în schimb, inhibă eliberarea de mediatori din macrofage şi eozinofile şi deci reacţia tardivă la alergeni, şi scad HRB .

} Mecanismul molecular al corticosteroizilor : Corticosteroizii induc sinteza intracelulară de lipocortine, care inhibă producerea de

fosfolipaze şi în consecinţă descreşte sinteza de leucotriene, prostaglandine şi PAF [165].

A. Corticoterapia administrată oral. Preparate pentru administrare orală [152,166]: Prednison - denumiri comerciale: Prednisone, Cortancyl, Decortisyl. Prednisolon-denumiri comerciale: Prednisolone, Decortin-H, Deltacortil, Hostacortin H,

Solupred, Supercortisol, Ultracortin H.

10

Metilprednisolon - denumiri comerciale: Methylprednisolone, Medrate, Medrol, Medrone, Urbason.

Triamcinolona - denumiri comerciale: Triamcinolone, Delphycort, Kenacort, Volon. Preparatele au potenţă mare. Doze echiactive -comparabile cu 20 mg. hidrocortizon sunt: 5 mg. prednison, 5 mg. prednisolon, 4 mg. metilprednisolon, 4 mg.triamcinolonă. } Corticoterapia sistemică este indicată : In tratamentul în trepte al astmului bronşic [169]. Corticoterapia orală se înlocuieşte cât mai

repede cu corticoterapia inhalatorie . In astm bronşic sever cu exacerbări, PEF sub 60 %, după tratament parenteral. Se preferă

cure scurte de prednisolon 10 zile. In cure prelungite, prednisolonul nu se administrează mai mult de 10 mg. /zi (cura prelungită doar în exacerbări – infecţii virale).

In astm sever până la controlul simptomelor cu beta-2 simpatomimetice. In astm corticodependent (se administrează luni, ani, 10 mg. prednison/zi). } Mod de administrare. Doze .

Tratamentul cu prednison. Se începe cu 30-40 mg/zi, fracţionat, până la realizarea controlului simptomelor, apoi doza se reduce la ½, şi în continuare cu 2,5 mg. la fiecare 7-10 zile, şi apoi se întrerupe medicaţia. Dacă nu este posibil, se menţine o doză de întreţinere cât mai mică, posibil de 5-10 mg. dimineaţa; se poate folosi şi o schema alternativă, o zi pauză o zi doză dublă, dar nu este avantajoasă.

Deşi prednisonul este corticosteroidul oral cel mai utilizat, el se metabolizează în ficat, transformându-se în metaboliţi activi – prednisolon.În tratamentul pacienţilor astmatici cu afectare hepatică, se preferă administrarea de prednisolon. La pacienţii cu HTA se preferă administrarea metilprednisolonului, cu efecte mineralocorticoide mai reduse.

Reguli de administrare a corticoterapiei orale: durata curei este scurtă până la 10 zile, terapia include un preparat cortizonic cu durată de acţiune medie, (prednison, prednisolon,

metilprednisolon), în doză de 34 – 40 mg./zi, medicaţia se administrează într-o singură priză, matinală, (pentru a reproduce ritmul

circadian fiziologic al cortizolului), corticoterapia de scurtă durată (7 zile), se opreşte brusc, nu e necesar scăderea gradată a

dozelor, în cure scurte, de 2-3 săptămâni, dozele se reduc cu 2,5-5 mg. la 3-7 zile, în tratament de lungă durată, (luni), reducerea dozelor se face mai lent, (2,5 mg. la 1-3

săptămâni), în cazul trecerii de la corticoterapia orală la cea inhalatorie, dozele orale se scad gradat, în tratamentul exacerbărilor, la corticoterapia orală se asociază şi beta-2 adrenomimetice

de durată scurtă de acţiune. } Reacţii adverse: Efectele secundare apar la administrarea mai mult de 15 zile [16, 38]: inhibarea axei hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian, Cushing iatrogen, hiperglicemie şi diabet steroid, HTA, obezitate, diabet steroidic, osteoporoză, miopatii, oprirea creşterii la copii, hemoragie digestivă superioară, tulburări psihice, eozinopenie, limfopenie, cataractă subcapsulară posterioară, fragilitate capilară.} Contraindicaţiile corticoterapiei orale: infecţiile virale, mai ales Zona Zooster, şi herpes, TBC pulmonar, psihoze evolutive, hepatită virală acută, ciroză decompensată vascular.B.Corticoterapia administrată parenteral. Preparate comerciale.Ø Preparate injectabile intravenos:o Hidrocortison sodiu succinat - denumiri comerciale: Hydrocortisone sodium succinate,

Solu-Cortef, o Hidrocortizon hemisuccinat - denumiri comerciale: Hydrocortisone hemisuccinate,o Prednisolon sodiu succinat - denumiri comerciale: Solu-Medrone,

11

o Metil prednisolon sodiu succinat - denumiri comerciale: Methyl prednisolone sodium succinate, Solu-Medrol,

Ø Preparate injectabile intramuscular:o Metil prednisolon acetat - denumiri comerciale: Methyl prednisolon acetate, Depomedrol,

Urbason,o Triamcinolona acetonid - denumiri comerciale: Triamcinolone acetonide, Kenacort A, Volon

A.} Indicaţiile preparatelor injectabile intravenos şi modul de administrare :

Preparatele injectate intravenos sunt indicate: în criza de astm grav, efectul terapeutic apare la 1-3 ore de la injectare, cu un maxim de 6-12 ore, şi reactivitatea la bronhodilatatoare simpatomimetice se reface după 6-8 ore, în cazul în care s-a utilizat recent corticoterapia, dar totuşi a apărut o exacerbare a astmului, óHidrocortizon sodiu succinat se injectează lent intravenos, iniţial 4mg. /kg în medie 200 mg. la 4-6 ore (1000 mg. /zi), óPrednisolon şi metilprednisolon sodiu succinat se administrează 1-4 mg./Kg/zi în medie 20 mg. la 6 ore. După ameliorarea stării bolnavului, doza zilnică, se reduce la jumătate, apoi se trece la administrarea orală în 24-48 de ore. } Indicaţiile preparatelor injectate intramuscular şi modul de administrare:

Preparatele injectabile intramuscular au acţiune lentă şi prelungită şi sunt indicate în cure de câteva săptămâni, maxim 3 luni, în pusee de agravare a bolii, sau la pacienţi necooperanţi. Preparatele folosite – suspensii apoase, formează depozite.óMetil prednisolon acetat, se injectează im. 40-80 mg. la 1- 4 săptămâni.óTriamcinolona acetonid, se injectează im. 40-80 mg. la 3- 4 săptămâni.} Reacţii adverse: - Dau reacţiile adverse ale corticoterapiei, deoarece realizează concentraţii sanguine timp îndelungat. Prezintă pericolul deprimării funcţiei hipofizo-corticosuprarenale.

La bolnavii cu astm bronşic se recomandă evitarea utilizării preparatului betametazonă dipropionat (Diprophos), care poate induce reacţii adverse. II. Corticoterapia inhalatorieClasificare după structura chimică- corticosteroizii inhalatori pot fi:A. Corticosteroizi halogenaţi: - cloruraţi ( beclometazonă dipropionate), şi floruraţi (betametazonă valeriat, dexametazonă izonicotinat, flunisolida, fluticazona propionat, triamcinolon acetonid) .B. Corticosteroizi nehalogenaţi: - budesonida. } Denumiri comerciale. Prezentare : Beclometazona dipropionate -denumiri comerciale: Beclometasone dipropionate,

Becloforte, Becotide suspension, Becotide, Beclodisk, Beconase. Budesonida -denumiri comerciale: Budesonide, Apulein, Pulmicort. Dexametazona sodiu fosfat - denumiri comerciale: Dexamethason sodium phosphate,

Auxiloson, Decadron phosphate inhaler. Flunisolida - denumiri comerciale: Flunisolide, Aerobid, Inhacort.} Proprietăţi farmacodinamice. Mecanism de acţiune :1. Acţiune antiinflamatorie locală de tip steroidian: Corticosteroizii inhibă fenomenele precoce ale inflamaţiei (edem, depunere de fibrină,

dilataţie capilară, migrarea leucocitelor în zona de inflamaţie), şi fenomenele tardive ale inflamaţiei.

Mecanismele prin care intervin sunt: scăderea permeabilităţii vasculare, prevenirea migrării şi activării celulelor implicate în procesul inflamator, inhibarea producerii, eliberării, şi acţiunii mediatorilor implicaţi în patogenia inflamaţiei.

La nivel celular, corticosteroizii se fixează pe receptorii intracelulari specifici. Complexul steroid – receptor, pătrunde în nucleu unde se leagă de un receptor nuclear, la nivelul cromatinei, şi reglează transcripţia genelor specifice.

Corticosteroizii influenţează stimulând sinteza proteică de: proteaze, citokine, lipocortine.

12

A.Lipocortinele – corticosteroizii stimulează sinteza de macrocortină - produsă de macrofage, lipomodulină- produsă de neutrofile. Lipocortinele, inhibă acţiunea fosfolipazei A2 şi astfel împiedică desfacerea acidului arahidonic din fosfolipidele membranare. Ele inhibă sinteza eicosanoidelor care reprezintă principalii mediatori ai inflamaţiei, şi anume: slow –reacting substances of anaphylaxis sau leucotrienele sulfopeptidice (LCT4, LTD4,

LTE4), eliberate din mastocitele pulmonare, eozinifile, macrofage alveolare, neutrofile, leucotriena B4 produsă de macrofag, 15 HETE eliberată din celulele epiteliale.Corticosteroizii inhibă sinteza factorului de activare plachetara PAF.B.Corticosteroizii inhibă sinteza de citokine: Interleukina 1 (Il-1), mediator al răspunsului inflamator, Factorul de necroză tumorală (TNFα), sau cachectina, eliberate din macrofage, şi monocite,

mediatori ai răspunsului inflamator, Citokine mediatoare ale răspunsului imun, (interleuxina-2), Citokine stimulatoare ale coloniilor celulare: interleukina 3, GM-CSF, (granulocite

macrophage colony- stimulating factor), Citokine ce reprezintă factori chemotactici şi de activare a eozinofilelor- interleukina 5.C.Corticosteroizii inhibă sinteza de activator plasminogen, în special la nivelul neutrofilelor. Plasmonogenul nu se mai transformă în plasmină (fibrinolizina) şi este impiedicată migrarea leucocitelor la locul inflamaţiei.Efecte antiinflamatorii ale corticoterapiei date de influenţarea sintezei proteice. scade permeabilitatea microvasculară (inhibând leucotrienele B4, C4, D4, E4, PAF). impedică migrarea şi activarea celulelor implicate în procesul inflamator, şi interferă cu

funcţiile acestora. Corticosteroizii acţionează pe mecanismele celulare implicate în patogenia inflamaţiei

bronşice: La nivelul macrofagelor alveolare: inhibă acţiunea MIF (factorul de inhibiţie a migrării

macrofagelor), inhibă sinteza şi eliberarea interleukinei-1, (scade concentraţia ARNm al IL-1), care activează limfocitele T helper şi TNFα factorul de necroză tumorală, scad activitatea fagocitară.

La nivelul eozinofilelor: reduc migrarea eozinofilelor (prin inhibarea PAF, LTB4), scad activitatea eozinofilelor (inhibarea PAF, GM-CSF), reduc numărul de eozinofile de la nivel bronşic, reduc cantitatea de eosinophil cationic protein (ECP) din lavajul bronhoalveolar, prin inhibarea IL-5.

La nivelul neutrofilelor: -reduc chemotactismul, (prin scăderea LTB4, 15-HETE, PAF), stabilizează membranele lizozomale cu inhibarea eliberării E proteolitice.

La nivelul limfocitelor: -inhibă limfocitele T activate din peretele bronşic, (scade activitatea limfocitară evaluată prin marcherii limfocitari CD-25, şi HLA-DR) şi scad citokinele proinflamatorii produse local; inhibă expresia genei IL-2 din subpopulaţia ly Th1.

La nivelul mastocitelor: - scad numărul local de mastocite. La nivelul membranei bazale, nu influenţează gradul de îngroşare a membranei bazale.2. Scăderea gradată a hiperreactivităţii bronşice produsă de corticosteroizi apare după o perioadă de timp de administrare regulată.3. Inhibarea secreţiei bronşice, cu scăderea vâscozităţii este indusă de acţiunea ca agent deshidratant pe faza de sol a secreţiei bronşice.4. Efectul permisiv de beta- stimulare al corticosteroizilor, este dat de creşterea numărului de beta-receptori adrenergici, pe musculatura netedă a bronşiilor; restabilirea sensibilităţii beta-receptorilor, la agoniştii beta-2 adrenergici; modularea activităţii beta receptorilor. } Proprietăţi farmacocinetice : A. Beclometazona dipropionate - traversează puţin prin mucoasa bronşică, fiind transformată de esterazele pulmonare în beclometazona 17 – monopropionat. Fracţiunea depusă orofaringean şi apoi înghiţită este rapid absorbită intestinal. Se elimină biliar (70%), urinar (10%), iar fracţiunea neabsorbită se elimină prin fecale.

13

B. Budesonida - este liposolubilă şi se absoarbe rapid la nivelul mucoasei bronşice. Nu este metabolizată pulmonar, doar la nivelul primului pasaj hepatic (90%). Fracţiunea depusă orofaringean se metabolizează transluminal la nivel digestiv, şi se elimină prin urină şi fecale. Timpul de înjumătăţire este de 2.8 ore la adult şi de 1.5 ore la copil. C. Flunisolida - se absoarbe rapid la nivel bronşic, 32 % şi intestinal 8%, se metabolizează la nivelul primului pasaj hepatic şi se elimină prin urină şi fecale. Timpul de înjumătăţire este de 1-2 ore.D. Fluticazona propionat - se absoarbe în cantitate redusă la nivelul mucoasei bronşice şi la nivelul tractului gastro – intestinal, se metabolizează integral la primul pasaj hepatic. Circulă în sânge în formă inactivă.E. Dexametazona - traversează uşor mucoasa bronşică şi produce în timp efecte supresive pe suprarenale. F. Triamcinolon acetonid - se absoarbe lent la nivel bronşic şi intestinal.} Indicaţiile corticoterapiei inhalatorii :

Sunt indicaţi în tratamentul de fond al astmului bronşic. Deoarece în patogenia astmului elementul cel mai important este inflamaţia, corticosteroizii inflamatori sunt o terapie de primă alegere [180].

Sunt indicaţi în astmul ce a depăşit etapa de formă uşoară şi nu mai este controlat prin terapia beta- 2 agonistă, cu durată scurtă de acţiune adica în:1. Astm bronşic moderat cu: exacerbări mai frecvente de 1-2 ori pe săptămână, PEF (peak expiratory-flow) înainte de tratament de 60-80 % din valoarea prezisă, variabilitatea PEF de 20-30%, cel mai indicat în acest caz este beclometazonă dipropionat şi budesonida.2. Astm bronşic sever cu: exacerbări frecvente, cu simptome continue, activitate fizică limitată de astm, PEF sub 60% din valoarea prezisă, cel mai indicat în acest caz este fluticazona propionat.} Mod de administrare. Doze: Beclometazona dipropionat – se administrează 200-500 μg./zi iar în formele severe 800-

1000 μg./zi. Budesonida - se administrează în astm moderat 200-400 μg. de 2 ori/zi, apoi se reduce

doza la jumătate.Flunisolida - se administrează 500 μg. de 2 ori /zi iar în formele severe maximum 2 mg./zi. Fluticazona propionat - se administrează 500 μg. de 2 ori /zi apoi se reduce la jumătate

doza. Dexametazona sodiu fosfat – se administrează 0.3 mg. de 3-4 ori /zi apoi se reduce doza. Triamcinolon acetonid – se administrează 0.2 mg. de 3-4 ori /zi, (maxim 1.6 mg./zi), apoi

dozele se reduc.În tratamentul formelor de astm bronşic cronic, se reduc dozele până se ajunge la doza

minimă eficace de corticosteroizi Corticosteroizii inhalatori pot fi asociaţi cu: derivaţi xantinici, beta –2– simpatomometice,

anticolinergice, cromoglicat disodic.Preparate care asociază beclometazona şi salbutamolul: - Clenil compositum şi Ventide inhaler. Preparate care asociază dexametazona cu teofilina: - Godafilin dexamet. } Efecte adverse ale corticosteroizilor inhalatori :A. Efecte adverse locale: Candidoza orofaringiană apare prin inhibarea funcţiei de apărare a neutrofilelor, mastocitelor

şi limfocitelor T, după tratamentul cu corticoterapie sub formă de inhalaţii bucale, cu doze de 400 – 800 μg./zi.

Mai frecvente au fost identificate Candida albicans şi micoze cu Aspergillus niger.

14

Pentru prevenire este necesar utilizarea dispozitivelor de expansiune (spacers), ce reduc de 10 ori frecvenţa candidozei şi, clătirea cavităţii bucale şi gargară faringiană după inhalarea de corticosteroid. Candidoza se tratează cu antifungice administrate local (nistatină).

Iritaţie faringiană şi disfonie -dată de miopatia indusă de corticosteroizi. Tusea – produsă de substanţe aditive din dispozitivul de administrare inhalatorie. Bronhospasmul paradoxal- necesită oprirea corticoterapiei inhalatorii.B. Efecte adverse sistemice: Depind de doza şi frecvenţa administrărilor. Apar la doze peste 1.5 mg./zi pentru

beclometazona, şi 1.8 mg,/zi pentru budesonida. Apar în caz de utilizarea simultan de preparate cortizonice (oral, nazal). Induse de o tehnică dificilă de administrare inhalatorie.

Au efect frenator pe axul hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian, la doze peste 1500 μg./zi beclometazonă şi budesonidă, administrate pe o perioadă îndelungată de timp.} Contraindicaţi : Sunt contraindicate în stări de hipersensibilitate, TBC pulmonară activă, micoze pulmonare, sarcină –trimestrul I.} Precauţii: La pacienţi imunodeprimaţi, (risc de micoze pulmonare), la pacienţi cu hipersecreţie bronşică.

e INHIBITORI AI DEGRANULĂRII MASTOCITARE v 1. CROMOGLICATUL DISODIC Iniţial a fost sintetizat în 1965 din kelina, o substanţă din grupul cromonelor, existentă în natură, cu proprietăţi miorelaxante, care are însă o serie de efecte adverse. Cromoglicatul disodic este sarea de sodiu a 1,3 bis (2- carboxicromon-5-yloxi)- 2 hidroxipropanului. } Denumire comună internaţională: sodium cromoglycate} Denumire comercială: Intal, Lomudal,- MDI cu 5 mg./puff (flacoane presurizate dozatoare), Cromolyn, Cromogen, Cromohexal, Nebulcrom, Inostral, sau Dosieraerosol cromo von ct, - MDI cu 1 mg./puff.

Se poate comercializa şi sub formă de soluţie pentru nebulizare cu 10 mg. /ml, sau sub forma de BAI (sp inhaler), cu capsule de 20 mg. (dispozitive cu pulbere uscată).

Cromoglicatul disodic se poate asocia cu beta-adrenomimetice, în preparatele comerciale:o Intal Compositum, şi Lomudal Compositum, în care se asociază cu isoprenalina, sau,o Ditec asociat cu fenoterolul.} Proprietăţi farmacocinetice: - după administrarea inhalatorie, 10 % din cromoglicat disodic se depune la nivel pulmonar, 3 % se absoarbe pe mucoasă rapid, şi 0.5 % se absoarbe digestiv lent; nu se metabolizează. Are un timp de injumătăţire de 90 de ore, şi se elimină prin urină şi prin bilă.} Proprietăţi farmacodinamice: - Cromoglicatul disodic inhibă reacţia alergică imediată şi reacţia alergică tardivă (după trei săptămâni de tratament). Are acţiune antiinflamatorie locală de tip nesteroidian, cu efect pe celulele inflamatorii implicate în această reacţie: macrofage, eozinofile, neutrofile.

Scade hiperreactivitatea bronşică şi previne dezvoltatea ei la persoane atopice şi non atopice, (după câteva săptămâni de tratament). Nu are acţiune bronhodilatatoare sau antihistaminică.} Mecanismul de acţiune: este stabilizator al membranei celulare ale mastocitelor, mai ales, dar şi ale macrofagelor, eozinofilelor, monocitelor, neutrofilelor; inhibă nu numai reacţia imediată alergică, dar şi pe cea tardivă, acţionând pe celulele inflmatorii implicate (macrofage, eozinofile, neutrofile). inhibă fosfodiesteraza, inhibă reflexele neurale cu punct de plecare bronşic, acţionând la nivelul reflexului de

axon, nonadrenergic- noncolinergic, şi în acest mod nu este transmisă excitaţia la nivelul fibrelor vagale senzoriale C, prin inhibarea eliberării de neuropeptide senzoriale, (substanţa P, peptidul legat de gena calcitoninei, neurokinina), şi prin inhibarea eliberării MBP (proteina bazică majoră),

acţionează la nivelul receptorilor pentru PAF, antagonizând efectele PAF,

15

inhibă eliberarea factorului chemotactic eozinofilic, al anafilaxiei, ECF-A, şi a factorului chemotactic neutrofilic, (NCF), şi în consecinţă blochează procesele chemotactice, şi scade numărul de eozinofile din mucoasa bronşică.

mecanismul de acţiune este mediat de GMPc probabil prin stimularea guanilat ciclazei.} Indicaţii: – în astm bronşic: produs de factori iritanţi- cromoglicatul disodic previne bronhospasmul indus prin SO2 , indus

de aer rece, efort, hiperventilaţie, (administrarea lui este necesară înaintea expunerii la alergen), diminuează semnificativ bronhoconstricţia,

acţiunea sa se manifestă de obicei la câteva săptămâni de tratament şi constă dintr-o ameliorare progresivă a manifestărilor clinice, cu reducerea necesarului de alte medicamente antiastmatice, în special de bronhodilatatoare,

se recomandă în astm bronşic indus de antiinflamatoare nesteroidiene, se recomantă în astm bronşic alergic, nu este eficace în accesul astmatic, dar administrat repetat, previne repetarea acceselor.} Mod de administrare:

Cromoglicatul disodic se administrează în flacon presurizat dozator, MDI; în dispozitiv cu pulbere uscată BAI de tip Spinhaler (capsulele cu pulbere micronizată se administrează în Spinhaler, nu se înghit); se foloseşte ca pulbere inhalată administrată cu Spinhaler, doza este de 20 mg. de 2 - 4 ori pe zi, maxim 6 ori pe zi; în flaconul presurizat dozator, doza este de 10 mg. de 4 ori /zi, maxim de 6 ori.

Se începe tratament 4-6 săptămâni, iar dacă după acest interval nu se remarcă ameliorarea clinică, nu se justifică tratamentul în continuare. Dacă simptomele se ameliorează, se scade doza la 20 mg. de 3 ori pe zi.

} Interacţiuni medicamentoase :Asocierea cu beta-2 adrenominetice sau corticosteroizi, permite reducerea dozelor acestora.În astmul indus de efort se poate asocia cu verapamil, administrat inhalator prin BAI.} Reacţii adverse: Dezavantajele terapiei - imposibilitatea folosirii lui în situaţii acute (nu e activ); nu este activ la orice astmatic, necesită triere prin teste, anamneză, probe terapeutice, nu este activ decât pe cale inhalatorie, deci greu sau imposibil de administrat la copilul mic. In general este bine tolerat, rar apare iritaţie locală a mucoasei faringiene, laringiene şi traheale, cu tuse şi bronhospasm care poate fi corectat prin asociere cu beta-2 adrenomometice. Pot apărea gust neplăcut, greaţă, cefalee, ameţeală, sedare, artralgii, polimiozită, vasculite, pericardite, erupţii urticariene, disurie izolată, polachiurie.} Contraindicaţii: Primele luni de sarcină.} Precauţii: Este necesar o conducere atentă a tratamentului la bolnavii sub corticoterapie, deoarece reducerea dozei de cortizon trebuie facută lent, în cazul introducerii cromoglicatului în tratament. Scăderi bruşte ale dozei de cortizon pot duce la accidente grave datorită insuficienţei corticosuprarenaliene, instalării tardive a efectului cromoglicatului şi agravării afecţiunii ce nu poate fi controlată doar cu cromoglicat.

v 2. NEDOCROMIL SODIC Nedocromilul sodic face parte din derivaţii pyranoquinolinici. Este un antiinflamator nonsteroidian folosit în tratament profilactic la pacienţi cu astm bronşic.} Denumire comună internaţională: Nedocromil sodic } Denumire comercială: Tilade} Proprietăţi farmacocinetice: Inhalat, la nivelul pulmonar, se absoarbe rapid, 5-6 %; la nivel tract gastrointestinal se absoarbe, 2 –3 %; timpul de înjumătăţire este de 90 de minute; nu se metabolizează, eliminâdu-se prin urină şi bilă.} Proprietăţi farmacodinamice: are efect antiinflamator local cu o acţiune de 10 ori mai intensă decât a cromoglicatului disodic, are efect antialergic de 4 ori mai intens decât cromoglicatul disodic; previne efectul bronhoconstrictor acut imediat şi tardiv, la inhalarea de alergeni; previne bronhoconstricţia acută după expunere la alergeni, SO2, adenosină, sau după

16

efort. Nedocromilul sodic scade osmolaritatea secreţiilor bronşice, şi scade hiperreactivitatea bronşică nespecifică, după administrare prelungită. } Mecanism de acţiune: - inhibă activarea unui mare număr de celule inflamatorii şi previne răspunsul bronhoconstrictor imediat şi tardiv la inhalarea de alergeni; inhibă răspunsul chemotactic al eozinofilelor, şi al neutrofilelor la stimului ca LTB4, PAF. Acţionează ca stabilizator al membranelor celulare, al mastocitelor, macrofagelor, eozinofilelor, neutrofilelor, trombocitelor; inhibă atât eliberarea mediatorilor preformaţi dar şi a celor neoformaţi. inhibă reflexele neurale cu punct de plecare bronşic.} Indicaţii: Se recomandă administrarea profilactic în astmul bronşic uşor, în treapta I, şi la astm moderat în treapta a II-a de tratament, înainte de efort sau de expunere la alergen; nu sunt indicaţi în tratamentul exacerbărilor astmului bronşic.} Administrare: Se administrează pe cale inhalatorie, cu ajutorul unui flacon presurizat dozator, doza optimă este de 4 mg/de 2 ori /zi, (iniţial maxim de 4 ori pe zi, apoi redus la 2 administrări pe zi).} Interacţiuni medicamentoase: Asocierea cu beta –2 adrenomimetice de scurtă durată, duce la reducerea dozelor acestora; asocierea cu derivaţii xantinici, duce la scăderea dozelor de teofilină; asocierea cu corticosteroizi, permite reducerea dozelor acestora. } Reacţii adverse: Sunt foarte rare: cefalee, ameţeală, greaţă, vomă, gust amar, uscăciunea gurii, dureri toracice, bronhospasm, erupţii cutanate.} Contraindicaţii: Prudenţă în primele luni de sarcină.

v 3. KETOTIFEN (ZADITEN) Este un derivat de benzocicloheptatiofen.} Proprietăţi farmacodinamice: - scade hiperreactivitatea bronşică la 8 săptămâni de tratament.} Mecanismul de acţiune: inhibă degranularea mastocitară, antagonism faţă de histamină la nivelul H1 receptorilor din pereţii vasculari şi din

musculatura netedă bronşii, previne aderarea mastocitelor de pereţii vasculari, stabilizatori de membrane celulare, impiedicând eliberarea mediatorilor celulelor

inflamatorii, antagonism faţă de efectul leucotrienelor la nivelul bronşic, are capacitatea de a bloca canalele de calciu, inhibă fosfodiesteraza, are capacitatea de a inhiba eliberarea de mediatori în reacţii de Ig E, inhibă receptorii de PAF (PAF = factorul de activare plachetară), care este produs de bazofilele activate în procesul alergic, are activitate slabă antiserotoninică, nu are activitate anticolinergică importantă, dar în

urma tratamentului de durată, inhibă bronhospasmul indus de acetilcolină, indicând un efect nespecific asupra reactivităţii bronşice, efect ce necesită timp pentru a se instala.

PAF (factorul de activare plachetară) a fost descris iniţial ca produs de bazofilele activate în cadrul procesului alergic.

O ipoteză recentă susţine că exacerbarea simptomelor de astm este dependentă de formarea PAF în plămân. Ketotifenul poate inhiba efectul bronhospastic la PAF. PAF are probabil un rol principal în răspunsul astmatic întârziat ce urmează expunerii la alergen. Acest răspuns este dat şi de cromoglicatul disodic, teofilină, corticosteroizi. } Proprietăţi farmacocinetice: Ketotifenul se absoarbe rapid la nivel gastrointestinal, cu un timp de înjumătăţire de 20 de ore, se metabolizează prin glucuronoconjugare şi demetilare, şi se elimină ca metaboliţi în urină şi fecale. } Indicaţii: asigură o protecţie în astmul alergic, comparabilă cu cea dată de cromoglicatul disodic,

reducând frecvenţa, durata şi intensitatea crizelor,

17

are rezultate bune în astmul bronşic indus de efort, şi în astmul bronşic indus de medicamente (aspirina) şi de dioxid de sulf.

} Mod de administrare: Ketotifenul se foloseşte în doze de 2 -3 mg pe zi în două prize. Acţiunea se instalează lent, iar evaluarea eficacităţii maxime a tratamentului profilactic se face la 4 - 8 săptămâni de tratament. } Interacţiuni medicamentoase : Ketotifenul interacţionează cu antidiabeticele orale, asocierea lor este contraindicată, datorită inducerii trombocitopeniei ireversibile; potenţează efectele secundare ale sedativelor, hipnoticelor, şi antihistaminicelor. } Reacţii adverse: - apar la 10 % din cazuri, sedare, somnolenţă diurnă (ca efect secundar comun cu al altor antihistaminice, dar

dispare după 1 – 2 săptămâni de tratament), vertij, hiposalivaţie cu uscăciunea gurii, greaţă, vomă, tulburări de apetit,} Contraindicaţii: - este contraindicat la: conducătorii auto, datorită somnolenţei pe care o produce, diabeticii trataţi cu

antidiabetice orale, au risc crescut de trombocitopenie, în cazul asocierii tratamentului cu ketotifen,

sarcină, alcoolici ( ketotifenul potenţează efectele alcoolului).

e TERAPIA IMUNOMODULATOAREEste reprezentată de doze mari de gamaglobuline iv. sau de administrarea de

ciclosporină. Terapia a fost testată la bolnavii cu astm cronic sever, necontrolat prin bronhodilatatoare agresive, terapie glucocorticoidă şi medicaţie antiinflamatorie alternativă. Cilcosporina este mai promiţătoare, dar toxicitatea potenţială şi costul excesiv îi limitează indicaţiile .ðHIPO(DE)SENSIBILIZAREA NESPECIFICA

În acest tratament există 3 direcţii fundamentale: vaccinoterapia, tratamentul cu imunoglobuline, folosirea histaglobinei.TVaccinoterapia în astm- Pentru profilaxia formelor de astm declanşate de infecţii bacteriene, se utilizează în perioade de acalmie, de obicei vara şi toamna, vaccinuri injectabile: CCB, MRV, WEIL&DUFOR, etc.

În general se utilizează polivaccinuri, mai rar monovaccinuri. Institutul de Seruri şi Vaccinuri “Dr. I. Cantacuzino” produce vaccinuri polimicrobiene sub denumirea de Bronhodin sau Aerodin.

Bronhodinul conţine o suspensie de 9 tulpini bacteriene parţial lizate, inactivate prin căldură. Se administrează pe cale s.c. în serii de 4 - 5 injecţii la interval de 7 zile în lunile octombrie - noiembrie.

Aerodinul este o suspensie clorurosodică izotonă de 10 tulpini bacteriene, parţial lizate, inactivate prin căldură. Se administrează sub formă de instilaţii sau pulverizări.tTratamentul cu imunoglobuline - are utilizare restrânsă datorită efectelor secundare nedorite: formarea de anticorpi, antigamaglobulină, favorizează reacţiile alergice. t Utilizarea histaglobinei - are rol histaminoprotector prin formarea de anticorpi antihistaminici. Se administrează o fiolă pe săptămână, timp de 3 - 6 săptămâni, se repetă la câteva luni.

ðHIPO(DE)SENSIBILIZARE SPECIFICAAre efecte mai puţin bune la copil decât la adult. Imunoterapia specifică permite o protecţie pentru perioade lungi de timp, asigurând

dispariţia sau ameliorarea simptomatologiei.Imunoterapia specifică constă în administrarea de doze crescânde de extract alergenic,

pe o perioadă de atac de 2-3 luni la un interval de 3-7 zile în funcţie de schema preparatului respectiv.Tratamentul de întreţinere se face cu doza maximă tolerată administrată la 3-4 săptămâni.

18

Calea de administare poate fi: subcutanată (de elecţie), intradermică, orală, sublinguală, nazală, bronşică.Imunoterapia specifică este eficientă cu extract de polen de ierburi, dermatophagoides, pteronissimus, peri de animale (alternaria), venin de himenoptere.Soluţia se prepară pentru fiecare bolnav pe bază de extract de alergen, în diluţii progresiv crescânde. La 20 min. de la injectare pot apărea reacţii secundare nedorite (până la şoc anafilactic) .

S-au obţinut rezultate bune (90%) în cazul alergiei la polen sau praf de casă [189]. Contraindicaţiile pentru iniţierea acestei cure sunt: injecţiile acute şi cronice precum şi

emfizemul ireversibil.Tratament adjuvant: psihoterapia, balneoterapia, kineziterapia, sedative.

Alte metode de tratament adjuvant - tratament profilactic: evitarea contactului cu alergenul specific, evitarea infecţiilor în sezonul rece, vaccinarea corectă a copilului, tratarea medicamentoasă şi chirurgicală a focarelor cronice de infecţie şi a altor spine iritative de la nivelul căilor respiratorii (vegetaţii adenoide, hipertrofie amigdaliană, sinuzite) .

e ANTAGONIŞTI SAU INHIBITORI AI LEUCOTRIENELORAntileucotriene :} Mecanismele de acţiune ale antileucotrienelor: blocarea sintezei de leucotriene prin inhibiţie enzimatică, a 5-lipooxigenazei, blocarea competitivă a receptorilor pentru leucotriene, inhibitorii receptorilor de cistein-

leucotriene CYs-LT1 .1. Antagoniştii de receptor pentru leucotriene şi inhibitorii de 5-lipooxigenază reduc

obstrucţia bronşică în faza imediată şi în faza tardivă, după administrarea antigenelor inhalatorii prin teste de provocare .

Administrarea cu 20 min-2 ore înainte de efort sau de inhalarea de aer rece, duce la inhibarea bronhoobstrucţiei şi la ameliorarea valorilor FEV1 .

2. In astmul indus de aspirină - dintre astmatici, 10 % au crize induse de utilizarea de aspirină sau alte antiinflamatorii nesteroidiene.

Aspirina inhibă metabolismul acidului arahidonic pe calea ciclooxigenazei, şi îl comută pe calea 5- lipooxigenazei, ceea ce duce la stimularea sintezei de leucotriene .

Antileucotrienele sunt cea mai eficientă terapie în astmul indus de aspirină.Antileucotrienele interferă mecanismele inflamatorii la nivelul arborelui bronşic, cu

reducerea infiltratului inflamator eozinofilic, şi neutrofilic. Antileucotrienele influenţează migrarea eozinofilelor, cu consecinţa scăderii acestora în sângele periferic.

Antileucotrienele reduc efectele inflamatorii la nivelul muşchiului neted bronşic cu încetinirea hipertrofiei şi a fenomenelor reparatorii ale acestuia.Antileucotrienele reduc hipertrofia glandulară, cu diminuarea obstrucţiei bronşice.} Preparate comerciale: Antagonişti de receptori D4: Tomelukast, Verlukast, Pobilukast, Pranlukast. Inhibitori ai 5-lipooxigenazei: Zileuton.} Indicaţiile antileucotrienelor: 1.În tratamentul cronic al astmui la adult şi copil peste 6 ani, 2.Ca terapie de primă linie în astmul persistent la : pacienţii cu astm uşor sau moderat, care nu au răspuns la cromoglicat disodic, nedocromil,

sau corticoizi inhalatori, pacienţi cu astm moderat sau sever ce prezintă efecte secundare (date de dozele mari de

corticoizi inhalatori ca terapie adjuvantă), pacienţi ce nu cooperează în terapia adjuvantă, astm necontrolat de doze mari de corticoizi inhalatori, şi /sau nu tolerează preparate de

teofilină sau bronhodilatatoare cu acţiune lungă, astm indus de aspirină, astm indus de efort, dacă simptomele nu au răspuns la cromoglicat

disodic şi beta-agonişti,

19

} Mod de administrare: Tratamentul cu antileucotriene se face pe o durată de 6-8 săptămâni, după care se va aprecia eficienţa. În recomandările din 1997 în “Expert Panel an Asthma” antileucotrienele sunt indicate în treapta a doua de tratament, în astm uşor persistent, ca terapie unică, şi în astm sever, ca terapie adjuvantă, pentru a reduce dozele mari de corticoizi inhalatori sau sistemici . } Reprezentanţi:1. Montelukast sodium Singulair, MSD :Reprezintă antagonişti de receptori de leucotriene, indicaţi în tratamentul astmului cronic la adulţi şi la copii cu astm bronşic .Indicaţii: astm uşor intermitent, cu rol de protecţie pentru astmul indus de efort, astm uşor persistent ca alternativă la tratamentul cu cromone, sau corticoterapie inhalatorie, astm moderat persistent, ca aditiv la terapia cu doze moderate de corticoizi inhalatori, şi /sau

teofilina retard, ca medicaţie de control a bolii, astm sever persistent, cu scopul scăderii, sau înlocuirii dozelor de corticoizi inhalator.Farmacocinetica Montelukast :

Biodisponibilitatea: - 64 % pentru tb. 10 mg. şi 73 % pentru tb. 5 mg.Absorbţia nu este influenţată de alimentaţie. Metaboliţii săi se elimină prin bilă.Se administrează: - pe cale orală o dată pe zi, 1 tb. de 10 mg. /zi – pentru copii mai mari de

15 ani şi adulţi, se administrează oral, seara la culcare, şi 1 tb. de 5 mg. masticabilă, pentru copii de 6- 14 ani, administrată seara.

Sunt bine toleraţi, nu dau reacţii adverse. Poate fi administrat chiar şi la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară, sau moderată şi cu insuficienţă renală.2. ZafirlukastSe administrează: pe cale orală : 20 mg. de 2 ori /zi la bolnavi cu astm bronşic.

Recomandările Expert Panel Report II, revizuit în noiembrie 2002 sunt următoarele : Corticosteroizii inhalatori reprezintă terapia de primă linie în controlul pe termen lung, Cromonele să fie utilizate ca o alternativă şi nu ca terapie preferenţială în tratamentul

astmului persistent uşor, Beta 2 agoniştii cu durată lungă de acţiune în combinaţie cu corticosteroizii, reprezintă

terapia pentru controlul pe termen lung şi prevenţia simptomelor în astmul persistent moderat şi sever,

Inhibitorii de leucotriene reprezintă o terapie alternativă şi nu preferenţială pentru tratamentul astmului persistent uşor, de asemenea putând fi folosite şi ca terapie combinată împreună cu corticosteroizii în tratamentul astmului moderat sever.

20

Tabel III. Recomandările Expert Panel Report II pentru tratamentul în trepte al astmului bronşic.

Tipul de astm Terapie reliever Terapie controller

Astm intermitentBeta-2 –simpatomimetic inhalator la nevoie < 1 dată/săptămână; Beta-2 simpatomimetic inhalator sau cromonă înainte de efort/expunere la alergen

Nu este necesar

Astm persistent uşor

Beta-2 simpatomimetic inhalator nu mai mult de 3-4 ori pe zi

CS inhalator 200-500 mg /zi sau cromonă sau teofilină cu eliberare lentă sau antagonişti de leucotriene

Astm persistent moderat

Beta-2 simpatomimetic inhalator nu mai mult de 3-4 ori pe zi

CS inhalator 800-2000 mg /zi + bronhodilatator cu durată lungă de acţiune (pentru simptome nocturne)

Astm persistent sever

Beta-2 simpatomimetic inhalator la nevoie, pentru simptome

CS inhalator 800-2000 mg /zi + bronhodilatator cu durată lungă de acţiune; corticosteroid per os

21