Kelompok IV 2 Fa 2:

Yoanista Ilus Kotan Rofi Siti Syarah Irma Ismiawati Chatim amalinah Dimas Aditiya Putra

Resume Farmakologi

“Renin dan Angiotensin”

Pendahuluan

Sistem renin-angiotensin berpartisipasi secara signifikan dalam patofisiologi hipertensi, gagal jantung kongestif, infark miokard, dan nefropati diabetes. Kesadaran ini telah menyebabkan eksplorasi menyeluruh dari sistem renin-angiotensin dan pengembangan pendekatan baru untuk mengambil tindakan pencegahan.

Sejarah

Pada tahun 1898, Tiegerstedt dan Bergman menemukan bahwa ekstrak garam mentah ginjal mengandung zat pressor yang mereka namakan renin. Pada tahun 1940, Braun-Menendez dan rekan-rekannya di Argentina dan Page dan Helmer di Amerika Serikat melaporkan bahwa renin adalah enzim yang bertindak pada substrat protein plasma untuk mengkatalisis pembentukan bahan pressor yang sebenarnya, peptida. Pada pertengahan 1950-an, dua bentuk angiotensin diakui, sebuah decapeptide (angiotensin I) dan octapeptide (angiotensin II) yang dibentuk oleh pembelahan proteolitik dari angiotensin I oleh enzim disebut angiotensin-converting enzyme (ACE).

Pada tahun 1958, Gross menyarankan agar sistem renin-angiotensin terlibat dalam regulasi sekresi aldosteron. Itu segera menunjukkan bahwa ginjal yang penting untuk regulasi tersebut dan bahwa angiotensin sintetis potently merangsang produksi aldosteron pada manusia. Selain itu, sekresi renin meningkat dengan penurunan Na +. Dengan demikian sistem renin-angiotensin datang untuk diakui sebagai mekanisme untuk merangsang sintesis dan sekresi aldosteron dan mekanisme homeostatis penting dalam pengaturan tekanan darah dan komposisi elektrolit.

Komponen sistem renin-angiotensin

Angiotensin II, angiotensin peptida yang paling aktif, berasal dari angiotensinogen dalam dua langkah proteolitik. Pertama, renin, enzim dilepaskan dari ginjal, membelah decapeptide angiotensin I dari ujung amino dari angiotensinogen (renin substrat). Kemudian angiotensin-converting enzyme (ACE) menghapus dipeptida karboksi-terminal angiotensin I untuk menghasilkan octapeptide angiotensin II. Angiotensin II adalah terdegradasi selanjutnya oleh proteolisis lanjut. Langkah-langkah enzimatik dan sekuens asam amino yang diringkas dalam Gambar 30-1. Angiotensin II bekerja dengan mengikat reseptor dua heptahelical G protein-coupled. Semua komponen dari sistem renin-angiotensin dijelaskan di bawah ini.

1. Renin

Penentu utama tingkat produksi angiotensin II adalah jumlah renin dilepaskan oleh ginjal. Renin disintesis, disimpan, dan disekresi ke dalam sirkulasi arteri ginjal oleh sel-sel juxtaglomerular granular yang terletak di dinding arteriol aferen yang masuk glomeruli. Renin disimpan dalam granula dalam sel juxtaglomerular dan disekresikan oleh eksosit.

Renin adalah protease Aspartyl yang menyerang sejumlah terbatas substrat. Substrat alami utamanya adalah beredar 2-globulin, angiotensinogen, yang disekresikan oleh hepatosit (lihat di bawah). Bentuk aktif renin adalah glikoprotein yang mengandung 340 asam amino. Hal ini disintesis sebagai preproenzyme dari 406 residu asam amino yang diproses untuk prorenin. Prorenin kemudian diaktifkan oleh enzim yang belum terkarakteristikan yang menghilangkan 43 asam amino dari ujung amino untuk menghasilkan renin aktif. Mirip dengan protease Aspartyl lainnya, renin memiliki struktur bilobal dengan celah yang membentuk situs aktif Sebuah dipotong, bentuk nonsekresi renin dinyatakan dalam otak dari promotor alternatif dalam intron I dari gen renin.

Kedua renin dan prorenin disimpan dalam sel juxtaglomerular dan, ketika dirilis, beredar dalam darah. Konsentrasi prorenin dalam sirkulasi adalah sekitar sepuluh kali lipat lebih besar dari enzim aktif. Status fisiologis beredar prorenin jelas.

Renin, juga dikenal sebagai angiotensinogenase, adalah enzim yang berpartisipasi dalam sistem renin-angiotensin tubuh (RAS) yang menengahi Volume ekstraseluler (yaitu, bahwa dari getah bening plasma darah, dan cairan interstisial), dan vasokonstriksi arteri. Dengan demikian, mengatur tekanan darah arteri rata-rata tubuh.

Renin ditemukan, ditandai, dan diberi nama pada tahun 1898 oleh Robert Tigerstedt, Profesor Fisiologi di Institut Karolinska di Stockholm.

Struktur utama dari prekursor renin terdiri dari 406 asam amino dengan pra-dan pro-segmen membawa 20 dan 46 asam amino, masing-masing. Renin matang mengandung 340 asam amino dan memiliki massa 37 kDa.

Hormon peptida yang disekresikan oleh sel-sel ginjal dari khusus yang disebut sel granular aparatus juxtaglomerular melalui 3 tanggapan:

1) Penurunan tekanan darah arteri (yang dapat berkaitan dengan penurunan volume darah) yang dideteksi oleh baroreseptor (tekanan-sensitif sel). Ini adalah link yang paling kausal antara tekanan darah dan sekresi renin (dua lainnya metode beroperasi melalui jalur lagi).

2) Penurunan kadar natrium klorida dalam ultra-filtrat nefron. Aliran ini diukur dengan makula densa aparatus juxtaglomerular.

3) aktivitas sistem saraf simpatis, yang juga mengontrol tekanan darah, bertindak melalui reseptor beta adrenergik 1.

Renin manusia disekresi oleh minimal 2 jalur selular: jalur konstitutif untuk sekresi prorenin dan jalur diatur untuk sekresi renin matang.

Renin mengaktifkan sistem renin-angiotensin oleh angiotensinogen membelah, diproduksi oleh hati, untuk menghasilkan angiotensin I, yang selanjutnya dikonversi menjadi angiotensin II oleh ACE, angiotensin-converting enzim terutama dalam kapiler paru-paru. Angiotensin II kemudian menyempitkan pembuluh darah, meningkatkan sekresi ADH dan aldosteron, dan merangsang hipotalamus untuk mengaktifkan refleks haus, masing-masing yang menyebabkan peningkatan tekanan darah.

Renin disekresi dari sel-sel ginjal (dari arteriol aferen), yang diaktifkan melalui sinyal (pelepasan prostaglandin) dari makula densa, yang menanggapi laju aliran fluida melalui tubulus distal, dengan penurunan tekanan perfusi ginjal (melalui peregangan reseptor di dinding pembuluh darah), dan oleh stimulasi saraf, terutama melalui beta-1 aktivasi reseptor. Penurunan laju aliran masa lalu makula densa menyiratkan penurunan tekanan filtrasi ginjal. Fungsi utama Renin adalah karena itu untuk akhirnya menyebabkan peningkatan tekanan darah, yang menyebabkan pemulihan tekanan perfusi pada ginjal.

Renin dapat mengikat ATP6AP2, yang menghasilkan peningkatan empat kali lipat dalam konversi angiotensinogen menjadi angiotensin I lebih dari yang ditunjukkan oleh renin larut. Selain itu, hasil renin mengikat dalam fosforilasi serin dan residu tirosin dari ATP6AP2.

Tingkat mRNA renin tampaknya dimodulasi oleh pengikatan HADHB, Hur dan CP1 ke daerah peraturan di 3 'UTR.

2. Angiotensinogen Substrat untuk renin adalah angiotensinogen, sebuah globular glikoprotein berlimpah (MW = 55.000 sampai 60.000) yang mengandung 13% sampai 14% karbohidrat. Tinggi berat molekul (350.000 sampai 500.000) angiotensinogen juga beredar dalam plasma dan merupakan kompleks angiotensinogen dengan protein lain. Angiotensin I dibelah dari ujung amino dari angiotensinogen. The angiotensinogen manusia mengandung 452 asam

amino dan disintesis sebagai preangiotensinogen, yang memiliki 24 - atau 33-amino peptida sinyal asam. Angiotensinogen disintesis terutama dalam hati, meskipun transkrip angiotensinogen juga berlimpah lemak, daerah tertentu dari SSP, dan ginjal. Angiotensinogen disintesis dan disekresi oleh hati terus menerus, dan sintesis dirangsang oleh peradangan, insulin, estrogen, glukokortikoid, hormon tiroid, dan angiotensin II. Selama kehamilan, kadar plasma angiotensinogen meningkat beberapa kali lipat karena meningkatnya estrogen.

Tingkat sirkulasi angiotensinogen yang kurang lebih sama dengan Km renin untuk substrat (sekitar 1 M). Akibatnya, tingkat angiotensin II sintesis, dan karena itu tekanan darah, dapat dipengaruhi oleh perubahan tingkat angiotensinogen. Misalnya, tikus KO kurang angiotensinogen dan ada hubungan antara progresif jumlah salinan dari gen angiotensinogen, tingkat plasma angiotensinogen, dan tekanan darah arteri. Juga, injeksi intravena angiotensinogen meningkatkan tekanan darah arteri. Kontrasepsi oral mengandung estrogen meningkatkan tingkat sirkulasi angiotensinogen dan dapat menyebabkan hipertensi. Selain itu, mutasi missense pada gen angiotensinogen yang meningkatkan kadar plasma angiotensinogen dikaitkan dengan dan kehamilan-induced hipertensi. Angiotensinogen memiliki homologi urutan dengan keluarga protein serpin, dan Serpins memiliki sifat antiangiogenic. Kedua angiotensinogen dan [des-angiotensin I] angiotensinogen juga menghambat angiogenesis

3. Angiotensin-converting enzyme (ACE, Kininase II, Dipeptidyl carboxypeptidase)

ACE adalah ectoenzyme dan glikoprotein dengan berat molekul jelas 170.000. Pada manusia ACE mengandung 1277 residu asam amino dan memiliki dua homolog domain, masing-masing dengan situs katalitik dan wilayah + mengikat Zn2. ACE memiliki amino-terminal domain besar ekstraseluler, domain intraseluler karboksil-terminal pendek, dan daerah hidrofobik asam 17-amino yang jangkar ectoenzyme ke membran sel. Beredar ACE merupakan ACE membran yang telah mengalami proteolisis pada permukaan sel oleh secretase. ACE agak spesifik dan unit dipeptida memecah dari substrat dengan sekuens asam amino yang beragam. Substrat yang disukai hanya memiliki satu gugus karboksil bebas dalam asam amino karboksil-terminal, dan prolin tidak harus menjadi asam amino kedua dari belakang, sehingga enzim tidak menurunkan angiotensin II. ACE identik dengan kininase II, enzim yang menginaktivasi bradikinin dan peptida lain vasodilator kuat. Meskipun konversi lambat angiotensin I menjadi angiotensin II terjadi dalam plasma, metabolisme yang sangat cepat yang terjadi in vivo adalah karena sebagian besar aktivitas ACE yang terikat membran hadir pada permukaan luminal sel endotel seluruh sistem vaskular.

Gen ACE encode baik somatik dan isozim testis-spesifik. Testis ACE ditemukan secara eksklusif dalam mengembangkan spermatid dan sperma matang dan dikodekan oleh paruh kedua gen ACE, didorong oleh promotor testis-spesifik. Testis ACE terlibat dalam transportasi sperma di saluran telur dan mengikat sperma ke zonae pellucidae. Efek-efek

dari ACE testis-spesifik tidak dimediasi oleh angiotensin II.

Gen ACE berisi penghapusan polimorfisme penyisipan di intron 16 yang menjelaskan 47% dari varians fenotipik dalam tingkat ACE serum. Penghapusan alel, terkait dengan tingkat yang lebih tinggi ACE serum dan meningkatkan metabolisme bradikinin. dapat memberikan peningkatan risiko penyakit jantung iskemik, kejang arteri koroner, restenosis setelah stenting koroner, disfungsi endotel vaskular, hipertrofi ventrikel kiri, pertumbuhan ventrikel kiri latihan-induced, penyakit arteri karotid, stroke iskemik hipertensi pada laki-laki nefropati diabetik, penurunan fungsi ginjal pada imunoglobulin A (IgA) nefropati, stenosis arteri ginjal dan trombosis pada pasien yang menjalani artroplasti pinggul. Anehnya, bagaimanapun, alel penghapusan lebih sering pada centenarian, sebuah temuan yang dapat dijelaskan oleh asosiasi yang kuat dari alel penghapusan dengan perlindungan terhadap penyakit Alzheimer.

Dua kelompok independen menemukan angiotensin baru mengkonversi carboxypeptidase enzim terkait, sekarang disebut ACE2. Manusia ACE2 adalah 805 asam amino panjang dengan urutan sinyal diduga pendek. ACE2 berisi domain katalitik tunggal yang 42% identik dengan dua domain katalitik ACE. ACE2 memecah angiotensin I menjadi angiotensin dan proses angiotensin II angiotensin. ACE2 tidak dihambat oleh inhibitor ACE standar yang dijelaskan dalam bab ini. Pada hewan, mengurangi ekspresi ACE2 dikaitkan dengan hipertensi dan cacat pada kontraktilitas jantung. ACE2 juga berfungsi sebagai reseptor untuk SARS coronavirus. Pentingnya fisiologis ACE2 masih tidak pasti, mungkin berfungsi sebagai mekanisme kontra-regulasi untuk menentang efek dari ACE

Captopril (Capoten)

Kaptopril, inhibitor ACE pertama yang akan dipasarkan, adalah ACE inhibitor potensial dengan Ki 1,7 nM. Ini adalah satu-satunya inhibitor ACE disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat yang berisi bagian sulfhidril. Diberikan secara oral, kaptopril diserap dengan cepat dan memiliki bioavailabilitas sekitar 75%. Puncak konsentrasi dalam plasma terjadi dalam waktu satu jam, dan obat ini dibersihkan dengan cepat dengan waktu paruh sekitar 2 jam. Sebagian besar obat tersebut dieliminasi dalam urin, 40% sampai 50% sebagai kaptopril dan sisanya sebagai kaptopril dimer disulfida dan captopril-sistein disulfida. Oral dosis berkisar kaptopril 6,25-150 mg dua sampai tiga kali sehari, dengan 6,25 mg tiga kali sehari atau 25 mg dua kali sehari menjadi tepat untuk memulai terapi untuk gagal jantung atau hipertensi, masing-masing. Sebagian besar pasien tidak harus menerima dosis harian lebih dari 150 mg. Karena makanan mengurangi bioavailabilitas oral kaptopril sebesar 25% sampai 30%, obat harus diberikan 1 jam sebelum makan.

Enalapril (Vasotec)

Maleat enalapril, inhibitor ACE kedua disetujui di Amerika Serikat, adalah prodrug yang

dihidrolisis oleh esterase di hati untuk menghasilkan asam dikarboksilat aktif, enalaprilat. Enalaprilat adalah inhibitor ACE yang sangat ampuh dengan Ki dari 0,2 nM. Meskipun juga berisi "pengganti prolin," enalaprilat berbeda dari kaptopril dalam hal itu adalah analog dari tripeptide bukan dari dipeptida a. Enalapril diserap cepat ketika diberikan secara oral dan memiliki bioavailabilitas oral sekitar 60% (tidak dikurangi dengan makanan). Meskipun konsentrasi puncak enalapril dalam plasma terjadi dalam waktu satu jam, puncak konsentrasi enalaprilat hanya setelah 3 sampai 4 jam. Enalapril memiliki waktu paruh hanya 1,3 jam, tapi enalaprilat, karena ketat mengikat ACE, memiliki plasma paruh sekitar 11 jam. Hampir semua obat tersebut tereliminasi oleh ginjal baik sebagai utuh enalapril atau enalaprilat. Dosis oral berkisar enalapril 2,5-40 mg sehari (dosis tunggal atau dibagi), dengan 2,5 dan 5 mg sehari yang tepat untuk memulai terapi untuk gagal jantung dan hipertensi, masing-masing. Dosis awal untuk pasien hipertensi yang mengambil diuretik, air-atau Na +-habis, atau gagal jantung adalah 2,5 mg per hari.

Enalaprilat (Vasotec INJEKSI)

Enalaprilat tidak diserap secara lisan tetapi tersedia untuk pemberian intravena ketika terapi oral tidak tepat. Untuk pasien hipertensi, dosis 0,625-1,25 mg diberikan intravena selama 5 menit. Dosis ini dapat diulang setiap 6 jam.

Lisinopril (Prinivil, Zestril)

Lisinopril, inhibitor ACE ketiga disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat, adalah analog lisin dari enalaprilat, seperti enalapril, lisinopril sendiri aktif. In vitro, lisinopril adalah inhibitor ACE sedikit lebih kuat daripada yang enalaprilat. Lisinopril diserap perlahan-lahan, bervariasi, dan tidak lengkap (sekitar 30%) setelah pemberian oral (tidak dikurangi dengan makanan); konsentrasi puncak dalam plasma dicapai dalam waktu sekitar 7 jam. Hal ini dinyatakan sebagai senyawa utuh oleh ginjal, dan paruhnya dalam plasma adalah sekitar 12 jam. Lisinopril tidak terakumulasi dalam jaringan. Dosis oral berkisar lisinopril dari 5 sampai 40 mg sehari (dosis tunggal atau dibagi), dengan 5 dan 10 mg per hari menjadi tepat untuk memulai terapi untuk gagal jantung dan hipertensi, masing-masing. Dosis harian 2,5 mg direkomendasikan untuk pasien dengan gagal jantung yang hyponatremic atau memiliki gangguan ginjal.

Benazepril (Lotensin)

Pembelahan dari ester bagian oleh esterases hati mengubah benazepril, prodrug, ke benazeprilat, ACE inhibitor bahwa secara in vitro lebih kuat daripada kaptopril, enalaprilat, atau lisinopril. Benazepril diserap dengan cepat tetapi tidak lengkap (37%) setelah pemberian oral (hanya sedikit dikurangi dengan makanan). Benazepril hampir sepenuhnya dimetabolisme untuk benazeprilat dan konjugat glukuronida dari benazepril dan benazeprilat, yang diekskresikan ke kedua urin dan empedu, konsentrasi puncak benazepril dan benazeprilat dalam plasma dicapai dalam waktu sekitar 0,5-1 jam dan 1 sampai 2 jam, masing-masing . Benazeprilat memiliki paruh yang efektif dalam plasma sekitar 10 sampai 11 jam. Dengan pengecualian dari paru-paru, benazeprilat tidak terakumulasi dalam jaringan. Dosis oral berkisar benazepril 5-80 mg sehari (dosis tunggal

atau dibagi).

Fosinopril (MONOPRIL)

Fosinopril adalah satu-satunya inhibitor ACE disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat yang berisi kelompok phosphinate yang mengikat ke situs aktif dari ACE. Pembelahan dari ester bagian oleh esterases hati mengubah Fosinopril, prodrug, ke fosinoprilat, inhibitor ACE bahwa secara in vitro lebih kuat daripada kaptopril namun kurang kuat dibandingkan enalaprilat. Fosinopril diserap perlahan-lahan dan tidak lengkap (36%) setelah pemberian oral (tingkat tapi tidak sejauh dikurangi dengan makanan). Fosinopril sebagian besar dimetabolisme untuk fosinoprilat (75%) dan konjugat glukuronida dari fosinoprilat. Ini diekskresikan dalam urin baik dan empedu, konsentrasi puncak fosinoprilat dalam plasma dicapai dalam waktu sekitar 3 jam. Fosinoprilat memiliki paruh yang efektif dalam plasma sekitar 11,5 jam, dan pembersihan yang tidak signifikan diubah oleh gangguan ginjal. Dosis oral berkisar Fosinopril 10-80 mg sehari (dosis tunggal atau dibagi). Dosis dikurangi menjadi 5 mg sehari pada pasien dengan Na + atau air penipisan atau gagal ginjal.

Trandolapril (MAVIK)

Sekitar 10% dan 70% dari dosis oral trandolapril adalah bioavailable (tingkat penyerapan tapi tidak sejauh dikurangi dengan makanan) sebagai trandolapril dan trandolaprilat, masing-masing. Trandolaprilat adalah sekitar delapan kali lebih kuat dari trandolapril sebagai inhibitor ACE. Trandolapril dimetabolisme untuk trandolaprilat dan metabolit aktif (kebanyakan glucuronides produk trandolapril dan deesterification), dan ini ditemukan dalam urin (33%, sebagian besar trandolaprilat) dan feses (66%). Puncak konsentrasi trandolaprilat dalam plasma dicapai dalam 4 sampai 10 jam. Trandolaprilat menampilkan kinetika eliminasi biphasic dengan paruh awal sekitar 10 jam (komponen utama dari eliminasi), diikuti oleh lebih lama karena paruh untuk memperlambat pemisahan trandolaprilat dari ACE jaringan. Plasma clearance trandolaprilat berkurang oleh insufisiensi ginjal dan hati. Berkisar sediaan oral dari 1 sampai 8 mg sehari (dosis tunggal atau dibagi). Dosis awal adalah 0,5 mg pada pasien yang mengambil diuretik atau yang memiliki gangguan ginjal.

Quinapril (ACCUPRIL)

Pembelahan dari ester bagian oleh esterases hati mengubah quinapril, prodrug, ke quinaprilat, inhibitor ACE bahwa secara in vitro adalah sebagai ampuh sebagai benazeprilat. Quinapril diserap dengan cepat (konsentrasi puncak dicapai dalam 1 jam, namun puncaknya mungkin tertunda setelah makanan), dan tingkat tetapi tidak tingkat absorpsi oral (60%) dapat dikurangi dengan makanan. Quinapril dimetabolisme untuk quinaprilat dan metabolit kecil lainnya, dan quinaprilat diekskresikan dalam urin (61%) dan feses (37%). Puncak konsentrasi quinaprilat dalam plasma dicapai dalam waktu sekitar 2 jam. Konversi quinapril ke quinaprilat berkurang pada pasien dengan fungsi hati berkurang. Awal paruh quinaprilat adalah sekitar 2 jam, terminal berkepanjangan paruh sekitar 25 jam mungkin karena tinggi afinitas pengikatan obat ke ACE jaringan. Dosis

oral berkisar quinapril 5-80 mg sehari (dosis tunggal atau dibagi).

Ramipril (Altace)

Pembelahan dari ester bagian oleh esterases hati mengubah ramipril ke ramiprilat, ACE inhibitor yang in vitro adalah sebagai ampuh sebagai benazeprilat dan quinaprilat. Ramipril diserap dengan cepat (konsentrasi puncak ramipril dicapai dalam 1 jam), dan tingkat tetapi tidak tingkat absorpsi oral nya (50% sampai 60%) dikurangi dengan makanan. Ramipril dimetabolisme untuk ramiprilat dan metabolit aktif (glucuronides ramipril dan ramiprilat dan ester diketopiperazine dan asam) yang diekskresikan terutama oleh ginjal. Puncak konsentrasi ramiprilat dalam plasma dicapai dalam waktu sekitar 3 jam. Ramiprilat menampilkan kinetika eliminasi triphasic dengan waktu paruh 2 sampai 4 jam, 9 sampai 18 jam, dan lebih dari 50 jam. Eliminasi ini triphasic disebabkan distribusi yang luas ke seluruh jaringan (awal paruh), pembersihan ramiprilat bebas dari plasma (menengah paruh), dan disosiasi ramiprilat dari jaringan ACE (terminal paruh). Dosis oral berkisar ramipril 1,25-20 mg sehari (dosis tunggal atau dibagi).

Moexipril (UNIVASC)

Moexipril adalah prodrug lain yang kegiatan antihipertensi hampir seluruhnya karena yang deesterified metabolit, moexiprilat. Moexipril diserap tidak sempurna, dengan bioavailabilitas sebagai moexiprilat sekitar 13%. Bioavailabilitas adalah nyata menurun makanan, karena itu, obat harus diambil 1 jam sebelum makan. Waktu untuk puncak konsentrasi plasma moexiprilat hampir 1,5 jam, dan eliminasi paruh bervariasi antara 2 dan 12 jam. Yang dianjurkan adalah rentang dosis 7,5-30 mg sehari dalam satu atau dua dosis terbagi. Kisaran dosis dibelah dua pada pasien yang mengambil diuretik atau yang memiliki gangguan ginjal.

Perindopril (ACEON)

Perindopril erbumine adalah prodrug, dan 30% sampai 50% dari perindopril sistemik tersedia ditransformasikan ke perindoprilat oleh esterases hati. Meskipun bioavailabilitas oral perindopril (75%) tidak terpengaruh oleh makanan, bioavailabilitas perindoprilat berkurang sekitar 35%. Perindopril dimetabolisme untuk perindoprilat dan metabolit aktif (glucuronides perindopril dan perindoprilat, perindopril dehidrasi, dan diastereomer dari perindoprilat dehidrasi) yang diekskresikan terutama oleh ginjal. Puncak konsentrasi perindoprilat dalam plasma dicapai dalam 3 sampai 7 jam. Perindoprilat menampilkan kinetika eliminasi biphasic dengan waktu paruh dari 3 sampai 10 jam (komponen utama eliminasi) dan 30 120 jam (karena untuk memperlambat pemisahan perindoprilat dari ACE jaringan). Berkisar sediaan oral 2-16 mg sehari (dosis tunggal atau dibagi).

Penggunaan Terapi Inhibitor ACE dan Klinis Ringkasan

Obat yang mengganggu sistem renin-angiotensin memainkan peran penting dalam pengobatan penyakit jantung, penyebab utama kematian dalam masyarakat modern.

Inhibitor ACE di Hipertensi

Penghambatan ACE menurunkan resistensi pembuluh darah sistemik dan berarti, diastolik, dan tekanan darah sistolik di berbagai negara hipertensi. Efek yang diamati mudah pada hewan model ginjal dan hipertensi genetik. Dalam subyek manusia dengan hipertensi, ACE inhibitor umumnya menurunkan tekanan darah, kecuali bila tekanan darah tinggi adalah karena aldosteronisme primer. Perubahan awal pada tekanan darah cenderung berkorelasi positif dengan aktivitas renin plasma (PRA) dan angiotensin II kadar plasma sebelum pengobatan. Namun, beberapa minggu ke pengobatan, pasien tambahan menunjukkan penurunan yang cukup besar dalam tekanan darah, dan efek antihipertensi kemudian berkorelasi buruk atau tidak sama sekali dengan nilai pretreatment PRA. Ada kemungkinan bahwa peningkatan lokal (jaringan) produksi angiotensin II dan / atau peningkatan respon dari jaringan ke tingkat normal dari angiotensin II pada beberapa pasien hipertensi membuat mereka sensitif terhadap inhibitor ACE meskipun PRA normal. Terlepas dari mekanisme, inhibitor ACE memiliki utilitas klinis yang luas sebagai agen antihipertensi.

Penurunan jangka panjang pada tekanan darah sistemik diamati pada orang hipertensi yang diobati dengan ACE inhibitor disertai dengan pergeseran ke kiri pada kurva tekanan-natriuresis ginjal (Gambar 30-6) dan penurunan resistensi perifer total di mana ada partisipasi variabel dengan tempat tidur vaskular yang berbeda. Ginjal merupakan pengecualian terhadap variabilitas ini karena peningkatan aliran darah ginjal karena vasodilatasi adalah penemuan yang relatif konstan. Hal ini tidak mengherankan karena pembuluh ginjal sangat sensitif terhadap tindakan vasokonstriktor angiotensin II. Peningkatan aliran darah ginjal terjadi tanpa peningkatan GFR, sehingga fraksi filtrasi berkurang. Kedua arteriol aferen dan eferen yang melebar. Arus darah di tempat tidur otak dan koroner, di mana mekanisme autoregulatory yang kuat, umumnya terawat dengan baik.

Selain menyebabkan dilatasi arteriol sistemik, inhibitor ACE meningkatkan kepatuhan arteri besar, yang memberikan kontribusi untuk penurunan tekanan sistolik. Fungsi jantung pada pasien dengan hipertensi tanpa komplikasi umumnya sedikit berubah, meskipun stroke volume dan cardiac output dapat meningkatkan sedikit dengan pengobatan berkelanjutan. Fungsi baroreseptor dan refleks kardiovaskuler tidak terganggu, dan tanggapan terhadap perubahan posisi tubuh dan latihan terganggu sedikit. Anehnya, bahkan ketika penurunan tekanan darah substansial dicapai, denyut jantung dan konsentrasi katekolamin dalam plasma umumnya meningkat hanya sedikit, jika sama sekali. Hal ini mungkin mencerminkan perubahan fungsi baroreseptor dengan peningkatan kepatuhan arteri dan hilangnya pengaruh tonik normal angiotensin II pada sistem saraf simpatik.

Sekresi aldosteron pada populasi umum dari individu hipertensi berkurang, tetapi tidak serius terganggu, oleh ACE inhibitor. Sekresi aldosteron dipertahankan pada tingkat yang memadai oleh rangsangan steroidogenik lain, seperti hormon adrenokortikotropik dan K +. Kegiatan secretogogues ini pada zona glomerulosa dari korteks adrenal membutuhkan, paling banyak, tropik hanya sangat kecil atau jumlah permisif angiotensin II, yang selalu hadir karena penghambatan ACE tidak pernah selesai. Retensi berlebihan K + ditemui hanya pada pasien yang memakai suplemen K +, pada pasien dengan gangguan ginjal, atau pada pasien yang memakai obat lain yang mengurangi ekskresi K +.

ACE inhibitor saja menormalkan tekanan darah pada sekitar 50% pasien dengan hipertensi ringan sampai sedang. Sembilan puluh persen pasien dengan hipertensi ringan sampai sedang akan dikendalikan oleh kombinasi dari ACE inhibitor dan baik Ca2 + channel blocker, reseptor adrenergik blocker, atau diuretik (Zusman, 1993). Diuretik khususnya meningkatkan respon antihipertensi dengan ACE inhibitor dengan rendering tekanan darah pasien renin-dependent.

Ada semakin banyak bukti bahwa inhibitor ACE lebih unggul daripada obat antihipertensi lain pada pasien hipertensi dengan diabetes, dimana mereka meningkatkan fungsi endotel (O'Driscoll et al., 1997) dan mengurangi kejadian kardiovaskular lebih daripada melakukan Ca2 + channel blocker (Estacio dkk ., 1998; Tatti et al, 1998) atau diuretik dan antagonis reseptor adrenergik.

nhibitor ACE di Acute Myocardial Infarction

Beberapa calon, studi klinis acak besar yang melibatkan ribuan pasien (Tabel 30-1) memberikan bukti yang meyakinkan bahwa inhibitor ACE mengurangi angka kematian secara keseluruhan ketika pengobatan dimulai selama periode peri-infark. Efek menguntungkan dari inhibitor ACE pada infark miokard akut sangat besar dalam hipertensi (Borghi et al, 1999.) Dan diabetes (Zuanetti et al, 1997;.. Gustafsson dkk, 1999) pasien. Kecuali kontraindikasi (misalnya, syok kardiogenik atau hipotensi berat), inhibitor ACE harus segera dimulai selama fase akut infark miokard dan dapat diberikan bersama dengan trombolitik, aspirin, dan antagonis reseptor adrenergik (ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group, 1998). Setelah beberapa minggu, terapi ACE-inhibitor harus dievaluasi kembali. Pada pasien berisiko tinggi (misalnya, infark besar, disfungsi sistolik ventrikel), penghambatan ACE harus dilanjutkan jangka panjang.

Inhibitor ACE pada pasien Siapa Beresiko Tinggi Kejadian Kardiovaskular

ACE inhibitor memiringkan keseimbangan fibrinolitik menuju negara profibrinolytic dengan mengurangi tingkat plasma plasminogen activator inhibitor-1 (Vaughan et al, 1997;.. Brown et al, 1999) dan meningkatkan vasomotor disfungsi endotel pada pasien dengan penyakit arteri koroner (Mancini dkk ., 1996). Penelitian HARAPAN menunjukkan bahwa pasien dengan risiko tinggi kejadian kardiovaskular manfaat jauh dari pengobatan dengan ACE inhibitor (Heart

Outcomes Prevention Study Penyidik, 2000). Penghambatan ACE secara signifikan menurunkan tingkat infark miokard, stroke, dan kematian pada berbagai pasien yang tidak memiliki disfungsi ventrikel kiri tetapi memiliki bukti penyakit pembuluh darah atau diabetes dan salah satu faktor risiko lain untuk penyakit jantung. Sidang EUROPA meneliti efek dari penghambatan ACE pada pasien dengan penyakit arteri koroner tetapi tanpa gagal jantung. Seperti studi HARAPAN, sidang EUROPA menunjukkan bahwa penghambatan ACE mengurangi kematian akibat penyakit kardiovaskular dan infark miokard (Percobaan Eropa, 2003). Penelitian APRES menunjukkan bahwa efek menguntungkan dari penghambatan ACE pada pasien dengan risiko tinggi kejadian kardiovaskular diungkapkan bahkan setelah revaskularisasi koroner (Kjøller-Hansen et al., 2000). Jadi HARAPAN, EUROPA, dan studi APRES menunjukkan bahwa penggunaan inhibitor ACE harus diperluas ke populasi besar pasien pada risiko kejadian kardiovaskular iskemik.

Inhibitor ACE Gagal Ginjal Kronis

Diabetes mellitus adalah penyebab utama penyakit ginjal. Pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 1 dan diabetes nefropati, kaptopril mencegah atau menunda perkembangan penyakit ginjal (Lewis et al., 1993). Renoprotection dalam diabetes tipe 1, seperti yang didefinisikan oleh perubahan ekskresi albumin, juga diamati dengan lisinopril (Kelompok Studi Euclid, 1997). Efek renoprotective inhibitor ACE pada diabetes tipe 1 adalah di bagian independen dari penurunan tekanan darah. Renoprotection tertentu dengan ACE inhibitor lebih sulit untuk menunjukkan di penderita diabetes tipe 2, dengan beberapa studi memberikan hasil positif (Ravid et al., 1993, 1996, 1998), sedangkan yang lain tidak menunjukkan darah renoprotection tekanan independen (Brenner dan Zagrobelny, 2003). Selain menghaluskan nefropati diabetik, ACE inhibitor juga dapat menurunkan perkembangan retinopati pada penderita diabetes tipe 1 (Chaturvedi et al., 1998). ACE inhibitors juga melemahkan perkembangan insufisiensi ginjal pada pasien dengan berbagai nephropathies nondiabetes (Maschio et al, 1996;. Gisen Group, 1997; Ruggenenti et al, 1998, 1999b,. Kshirsagar et al, 2000;. Praga et al. , 2003) dan dapat menahan penurunan GFR bahkan pada pasien dengan penyakit ginjal berat (Ruggenenti et al., 1999a).

Beberapa mekanisme berpartisipasi dalam perlindungan ginjal diberikan oleh ACE inhibitor. Peningkatan tekanan kapiler glomerulus menginduksi cedera glomerulus, dan inhibitor ACE mengurangi parameter ini keduanya dengan menurunkan tekanan darah arteri dan dengan melebarkan arteriol ginjal. ACE inhibitor meningkatkan selektivitas permeabilitas membran penyaringan, eksposur sehingga berkurangnya mesangium untuk faktor protein yang dapat merangsang proliferasi sel mesangial dan produksi matriks, dua proses yang berkontribusi terhadap perluasan mesangium di nefropati diabetik. Karena angiotensin II adalah faktor pertumbuhan, penurunan tingkat intrarenal angiotensin II lebih lanjut dapat melemahkan pertumbuhan sel mesangial dan produksi matriks.

Inhibitor ACE di Scleroderma Renal Krisis

Sebelum penggunaan ACE inhibitor, pasien dengan krisis ginjal skleroderma umumnya meninggal dalam beberapa minggu. ACE inhibitors telah membaik ini prognosis dinyatakan suram (Steen dan Medsger, 1990).

Efek samping dari ACE Inhibitor

Reaksi yang tak diinginkan yang serius terhadap inhibitor ACE jarang, dan secara umum, ACE inhibitor ditoleransi dengan baik. Efek samping metabolik tidak ditemui selama terapi jangka panjang dengan inhibitor ACE. Obat-obatan tidak mengubah konsentrasi plasma asam urat atau Ca2 + dan benar-benar dapat meningkatkan sensitivitas insulin pada pasien dengan resistensi insulin dan menurunkan kolesterol dan lipoprotein (a) tingkat pada penyakit ginjal proteinuric.

Hipotensi

Sebuah penurunan tajam dalam tekanan darah dapat terjadi setelah dosis pertama ACE inhibitor pada pasien dengan peningkatan PRA. Dalam hal ini, perawatan harus dilakukan pada pasien yang garam-habis, pada pasien yang diobati dengan beberapa obat antihipertensi, dan pada pasien yang mengalami gagal jantung kongestif. Dalam situasi seperti itu, pengobatan harus dimulai dengan dosis yang sangat kecil dari inhibitor ACE, atau asupan garam harus ditingkatkan dan diuretik ditarik sebelum memulai terapi.

Batuk

Pada 5% sampai 20% dari pasien, inhibitor ACE menginduksi mengganggu, batuk kering, biasanya tidak berhubungan dengan dosis, terjadi lebih sering pada wanita dibandingkan pada pria, biasanya terjadi antara 1 minggu dan 6 bulan setelah memulai terapi, dan kadang-kadang memerlukan penghentian terapi. Ini efek buruk dapat dimediasi oleh akumulasi di paru-paru bradikinin, substansi P, dan / atau prostaglandin. Antagonisme tromboksan (Malini et al., 1997), aspirin (Tenenbaum et al., 2000), dan besi suplementasi (Lee et al., 2001) mengurangi batuk disebabkan oleh inhibitor ACE. Setelah ACE inhibitor dihentikan, batuk menghilang, biasanya dalam waktu 4 hari (Israili dan Hall, 1992).

Hiperkalemia

Meskipun beberapa pengurangan konsentrasi aldosteron, K + signifikan retensi jarang ditemui pada pasien dengan fungsi ginjal normal yang tidak mengkonsumsi obat lain yang menyebabkan retensi K +. Namun, inhibitor ACE dapat menyebabkan hiperkalemia pada pasien dengan insufisiensi ginjal atau pada pasien yang memakai K +-sparing diuretik, K + suplemen, adrenergik reseptor, atau NSAID.

Gagal Ginjal Akut

Angiotensin II, oleh konstriksi arteriol eferen, membantu untuk mempertahankan filtrasi glomerulus yang memadai ketika tekanan perfusi ginjal rendah. Akibatnya, penghambatan ACE dapat menyebabkan insufisiensi ginjal akut pada pasien dengan stenosis arteri ginjal bilateral, stenosis arteri ginjal tunggal yang tersisa, gagal jantung, atau deplesi volume karena diare atau diuretik. Pasien yang lebih tua dengan gagal jantung kongestif sangat rentan terhadap ACE inhibitor-induced gagal ginjal akut. Namun, hampir semua pasien yang menerima pengobatan yang tepat, pemulihan fungsi ginjal terjadi tanpa gejala sisa (Wynckel et al., 1998).

Fetopathic Potensi

Meskipun inhibitor ACE tidak teratogenik selama periode awal organogenesis (trimester pertama), dilanjutkan pemberian inhibitor ACE selama trimester kedua dan ketiga dapat menyebabkan oligohidramnion, janin calvarial hipoplasia, hipoplasia paru janin, retardasi pertumbuhan janin, kematian janin, anuria neonatal, dan neonatal kematian. Efek fetopathic mungkin karena sebagian hipotensi janin. Sementara ACE inhibitor tidak kontraindikasi pada wanita usia reproduksi, setelah kehamilan didiagnosis, sangat penting bahwa inhibitor ACE dihentikan sesegera mungkin. Jika perlu, alternatif antihipertensi harus dilembagakan. Janin tidak beresiko ACE inhibitor-induced patologi jika ACE inhibitor dihentikan selama trimester pertama kehamilan (Brent dan Beckman, 1991).

Ruam Kulit

ACE inhibitor sesekali menyebabkan ruam makulopapular yang mungkin atau mungkin tidak gatal. Ruam mungkin menyelesaikan secara spontan atau dapat menanggapi dosis dikurangi atau kursus singkat antihistamin. Meskipun pada awalnya dikaitkan dengan kehadiran kelompok sulfhidril di kaptopril, ruam juga dapat terjadi dengan inhibitor ACE lain, meskipun lebih jarang.

Proteinuria

ACE inhibitors telah dikaitkan dengan proteinuria (lebih dari 1 g / hari), namun, hubungan kausal telah sulit untuk membangun. Secara umum, proteinuria bukan merupakan kontraindikasi untuk inhibitor ACE karena ACE inhibitor merupakan renoprotective pada penyakit ginjal tertentu yang berkaitan dengan proteinuria, misalnya, nefropati diabetik.

Angioedema

Dalam 0,1% sampai 0,5% dari pasien, inhibitor ACE menyebabkan pembengkakan yang cepat dalam hidung, tenggorokan, mulut, glotis, laring, bibir, dan / atau lidah. Ini efek tak diinginkan, disebut angioedema, tampaknya tidak berhubungan dengan dosis, dan jika itu terjadi, ia melakukannya dalam minggu pertama terapi, biasanya dalam beberapa jam pertama setelah dosis awal. Obstruksi jalan napas dan gangguan pernapasan dapat menyebabkan kematian. Meskipun mekanisme angioedema tidak diketahui, mungkin melibatkan akumulasi bradikinin, induksi autoantibodi spesifik jaringan, atau penghambatan komplemen 1-esterase inhibitor. Setelah

inhibitor ACE dihentikan, angioedema menghilang dalam beberapa jam, sementara itu, napas pasien harus dilindungi, dan jika perlu, epinefrin, antihistamin, dan / atau glukokortikoid harus diberikan (Israili dan Hall, 1992). Afrika-Amerika memiliki risiko 4,5 kali lebih besar dari ACE inhibitor-induced angioedema daripada do bule (Brown et al., 1996). Meskipun jarang, angioedema dari usus (visceral angioedema) juga telah dilaporkan dalam hubungan dengan ACE inhibitor. Visceral angioedema ditandai dengan muntah, diare berair, dan sakit perut. Sebagian besar kasus visceral angioedema terjadi tanpa adanya edema orofaringeal, dan karena gejalanya tidak spesifik, diagnosis bisa sulit dipahami.

Dysgeusia

Sebuah perubahan dalam atau hilangnya rasa dapat terjadi pada pasien yang menerima inhibitor ACE. Ini efek buruk yang dapat terjadi lebih sering dengan captopril, adalah reversibel.

Neutropenia

Neutropenia merupakan efek samping yang jarang namun serius dari inhibitor ACE. Meskipun frekuensi neutropenia rendah, itu terjadi terutama pada pasien hipertensi dengan kolagen-vaskular atau penyakit parenkim ginjal. Jika konsentrasi kreatinin serum adalah 2 mg / dl atau lebih besar, dosis ACE inhibitor harus tetap rendah, dan pasien harus diberi konseling untuk mencari evaluasi medis jika gejala neutropenia (misalnya, sakit tenggorokan, demam) berkembang.

Glikosuria

Sebuah efek samping yang sangat langka dan reversibel dari ACE inhibitor adalah kebocoran glukosa kedalam urin tanpa adanya hiperglikemia (Cressman et al., 1982). Mekanisme ini tidak diketahui.

Hepatotoksisitas

Juga sangat langka dan reversibel adalah hepatotoksisitas, biasanya dari berbagai kolestasis (Hagley et al., 1993). Mekanisme ini tidak diketahui.

Interaksi Obat

Antasida dapat mengurangi bioavailabilitas ACE inhibitor, capsaicin dapat memperburuk ACE inhibitor-induced batuk, NSAID, termasuk aspirin (. Guazzi et al, 1998), mungkin mengurangi respon antihipertensi terhadap inhibitor ACE, dan K +-sparing diuretik dan K + suplemen dapat memperburuk ACE inhibitor-induced hiperkalemia. ACE inhibitor dapat meningkatkan kadar plasma digoksin dan lithium dan dapat meningkatkan reaksi hipersensitivitas terhadap allopurinol

Efek farmakologis

Angiotensin II receptor blocker (ARB) tersedia untuk penggunaan klinis untuk mengikat reseptor AT1 dengan afinitas tinggi dan umumnya lebih dari 10.000 kali lipat selektif untuk reseptor AT1 reseptor AT2 versus. Urutan-urutan afinitas reseptor AT1 untuk ARB candesartan adalah = omesartan> irbesartan = eprosartan> telmisartan = valsartan = EXP 3174 (metabolit aktif losartan)> losartan. Meskipun pengikatan ARB terhadap reseptor AT1 yang kompetitif, penghambatan oleh ARB dari respons biologis menjadi angiotensin II sering dapat diatasi, yaitu, respon maksimal menjadi angiotensin II tidak dapat dipulihkan di hadapan ARB terlepas dari konsentrasi angiotensin II ditambahkan persiapan eksperimental. Dari ARB saat ini tersedia, candesartan menekan respon maksimal menjadi angiotensin II yang paling, sedangkan diatasi blokade oleh irbesartan, eprosartan, telmisartan, dan valsartan kurang. Meskipun losartan antagonisme adalah diatasi, metabolit aktif, EXP 3174, menyebabkan beberapa derajat blokade dapat diatasi. Mekanisme antagonisme diatasi oleh ARB mungkin karena memperlambat disosiasi kinetika senyawa dari AT1 reseptor, namun sejumlah faktor lain dapat berkontribusi, seperti ARB-induced internalisasi reseptor dan situs mengikat alternatif bagi ARB pada reseptor AT1 ( McConnaughey et al., 1999). Terlepas dari mekanisme, antagonisme diatasi memiliki keuntungan teoritis berkelanjutan blokade reseptor bahkan dengan peningkatan kadar ligan endogen dan dengan dosis yang terlewatkan obat. Apakah keuntungan ini diterjemahkan teoritis menjadi kinerja klinis ditingkatkan masih harus ditentukan.

Farmakologi ARB baik dijelaskan (Timmermans et al, 1993;.. Csajka et al, 1997). ARB potently dan selektif menghambat, baik in vitro dan in vivo, sebagian besar efek biologis angiotensin II, termasuk angiotensin II-induced (1) kontraksi otot polos pembuluh darah, (2) respon pressor yang cepat, (3) tanggapan pressor lambat, (4) rasa haus, (5) vasopresin rilis, (6) sekresi aldosteron, (7) pelepasan katekolamin adrenal, (8) peningkatan neurotransmisi noradrenergik, (9) meningkat dalam nada simpatik, (10) perubahan fungsi ginjal, dan (11) hipertrofi dan hiperplasia selular. ARB mengurangi tekanan darah arteri pada hewan dengan renovascular dan genetik hipertensi, serta pada hewan transgenik mengekspresikan gen renin. ARB, bagaimanapun, memiliki sedikit efek pada tekanan darah arteri pada hewan dengan-renin rendah hipertensi (misalnya, tikus dengan hipertensi yang disebabkan oleh NaCl dan deoxycorticosterone).

Masalah kritis adalah apakah atau tidak ARB setara dengan ACE inhibitor berkaitan dengan keberhasilan terapi. Meskipun kedua golongan obat memblokir sistem renin-angiotensin, ARB berbeda dari ACE inhibitor dalam beberapa aspek penting: (1) ARB mengurangi aktivasi reseptor AT1 lebih efektif daripada inhibitor ACE. ACE inhibitor mengurangi biosintesis angiotensin II yang diproduksi oleh aksi ACE pada angiotensin I tetapi tidak menghambat alternatif non-ACE angiotensin II yang menghasilkan jalur. Karena ARB memblokir reseptor AT1, tindakan angiotensin II melalui reseptor AT1 terhambat terlepas dari jalur biokimia yang menyebabkan pembentukan angiotensin II. (2) Berbeda dengan inhibitor ACE, ARB memungkinkan aktivasi reseptor AT2. ACE inhibitor meningkatkan pelepasan renin, namun, karena ACE inhibitor memblokir konversi angiotensin I menjadi angiotensin II, penghambatan ACE tidak terkait dengan peningkatan tingkat angiotensin II. ARB juga merangsang pelepasan

renin, namun dengan ARB, ini diterjemahkan ke dalam peningkatan beberapa kali lipat dalam tingkat angiotensin II beredar. Karena AT2 reseptor tidak terhalang oleh ARB tersedia secara klinis, ini meningkatkan tingkat angiotensin II tersedia untuk mengaktifkan reseptor AT2. (3) inhibitor ACE dapat meningkatkan angiotensin (1-7) tingkat lebih daripada ARB. ACE terlibat dalam pembersihan angiotensin (1-7), sehingga penghambatan ACE dapat meningkatkan angiotensin (1-7) tingkat lebih daripada melakukan ARB. (4) inhibitor ACE meningkatkan kadar sejumlah ACE substrat, termasuk bradikinin dan Ac-SDKP. ACE adalah enzim nondiscriminating yang memproses array substrat, sehingga menghambat ACE meningkatkan kadar substrat ACE dan menurunkan kadar produk yang berhubungan. Apakah perbedaan antara farmakologis ARB dan ACE inhibitor menghasilkan perbedaan yang signifikan dalam hasil terapi merupakan pertanyaan terbuka.

Farmakologi Klinik

Bioavailabilitas oral ARB umumnya rendah (<50%, kecuali untuk irbesartan, dengan 70% tersedia), dan mengikat protein yang tinggi (> 90%).

Candesartan Cilexetil (Atacand)

Candesartan cilexetil adalah ester prodrug aktif yang benar-benar dihidrolisis menjadi bentuk aktif, candesartan, selama penyerapan dari saluran pencernaan. Tingkat puncak plasma diperoleh 3 sampai 4 jam setelah pemberian oral, dan plasma paruh adalah sekitar 9 jam. Plasma clearance candesartan adalah karena eliminasi ginjal (33%) dan ekskresi bilier (67%). Plasma clearance candesartan dipengaruhi oleh insufisiensi ginjal tetapi tidak ringan sampai sedang insufisiensi hati. Candesartan cilexetil harus diberikan secara oral sekali atau dua kali sehari untuk dosis harian total 4-32 mg.

Eprosartan (TEVETEN)

Tingkat puncak plasma diperoleh sekitar 1 sampai 2 jam setelah pemberian oral, dan plasma berkisar paruh 5-9 jam. Eprosartan dimetabolisme sebagian konjugat glukuronat, dan senyawa induk dan konjugat glukuronida nya dihapus oleh eliminasi ginjal dan ekskresi bilier. Plasma clearance eprosartan dipengaruhi oleh insufisiensi ginjal dan insufisiensi hati. Dosis yang dianjurkan adalah eprosartan 400-800 mg / hari dalam satu atau dua dosis.

Irbesartan (Avapro)

Tingkat puncak plasma diperoleh sekitar 1,5 sampai 2 jam setelah pemberian oral, dan plasma berkisar paruh berumur 11 sampai 15 jam. Irbesartan dimetabolisme sebagian konjugat glukuronat, dan senyawa induk dan konjugat glukuronida nya dihapus oleh eliminasi ginjal (20%) dan ekskresi bilier (80%). Plasma clearance irbesartan tidak dipengaruhi oleh baik

insufisiensi hati atau ginjal ringan sampai sedang. Dosis oral irbesartan adalah 150 sampai 300 mg sekali sehari.

Losartan (Cozaar)

Sekitar 14% dari dosis oral losartan diubah menjadi 5-asam karboksilat metabolit EXP 3174, yang lebih kuat daripada losartan sebagai antagonis reseptor AT1-. Metabolisme losartan untuk EXP 3174 dan metabolit aktif dimediasi oleh CYP2C9 dan CYP3A4. Kadar plasma puncak dari losartan dan EXP 3174 terjadi kira-kira 1 sampai 3 jam setelah pemberian oral, masing-masing, dan plasma paruh adalah 2,5 dan 6 sampai 9 jam, masing-masing. Kelonggaran plasma losartan dan EXP 3174 (600 dan 50 ml / menit, masing-masing) adalah karena pembersihan ginjal (75 dan 25 ml / menit, masing-masing) dan pembersihan hati (metabolisme dan ekskresi bilier). Plasma clearance losartan dan EXP 3174 dipengaruhi oleh hati, tetapi insufisiensi ginjal tidak. Losartan harus diberikan secara oral sekali atau dua kali sehari dengan total dosis harian 25 sampai 100 mg. Selain menjadi ARB, losartan merupakan antagonis kompetitif reseptor tromboksan A2 dan melemahkan agregasi platelet (Levy et al., 2000). Juga, EXP3179, metabolit aktif losartan, mengurangi COX-2 mRNA up-peraturan dan COX-dependent prostaglandin generasi (Krämer et al., 2002).

Olmesartan Medoxomil (Benicar)

Olmesartan medoxomil adalah ester prodrug aktif yang benar-benar dihidrolisis menjadi bentuk aktif, olmesartan, selama penyerapan dari saluran pencernaan. Tingkat puncak plasma diperoleh 1,4-2,8 jam setelah pemberian oral, dan plasma paruh adalah antara 10 dan 15 jam. Plasma clearance olmesartan adalah karena kedua eliminasi ginjal dan ekskresi bilier. Meskipun gangguan ginjal dan penyakit hati menurunkan clearance plasma olmesartan, tidak ada penyesuaian dosis diperlukan pada pasien dengan ringan sampai sedang gangguan ginjal atau hati. Dosis oral olmesartan medoxomil adalah 20 sampai 40 mg sekali sehari.

Telmisartan (MICARDIS)

Tingkat puncak plasma diperoleh sekitar 0,5 sampai 1 jam setelah pemberian oral, dan plasma paruh adalah sekitar 24 jam. Telmisartan dibersihkan dari sirkulasi terutama oleh sekresi empedu obat utuh. Plasma clearance telmisartan dipengaruhi oleh hati, tetapi insufisiensi ginjal tidak. The sediaan oral direkomendasikan telmisartan adalah 40 sampai 80 mg sekali sehari.