Rene Fabre - Toxicologia

INDICE

INTRODUCCIÓN 1. Aspectos de la toxicologia moderna Toxicología y medicina legal. Toxicología y toxicomanía . Toxicología e higiene industrial. Toxicología e higiene alimentaria. Toxicología e higiene general. Toxicología y agricultura Toxicología y biología II. Los métodos de la toxicología moderna Investigación de los tóxicos Tóxicos gaseosos y volátiles Tóxicos minerales Tóxicos orgánicos Acción de los tóxicos en la sangre Venenos hemáticos Venenos globulares Venenos hemoglobínicos. Venenos metahemoglobinizantes Venenos hematinizantes. Venenos hematoporfirinizantes Venenos leucocitarios Venenos plasmáticos

CONCLUSIÓN

CONCLUSIÓN

Por su desarrollo en nuevos campos dc la actividad humana, la toxicología es una ciencia social cuya importancia no necesita ser demostrada. La ciencia de los venenos es indispensable para el biólogo, el ingeniero y el agricultor, así como para el médico forense y el higienista. Evidentemente, esta ciencia es delicada, ya que requiere, por parte del experto, unos conocimientos precisos de los diversos métodos analíticos, pero el fin que se propone es lo suficientemente noble para aceptar como discípulos sólo a los investigadores capaces de aportar una útil contribución a la protección de la salud humana. Este desarrollo de la toxicología es una evolución natural prevista ya por el gran Orfila en el prefacio de su notable Tratado de los venenos, que data de casi un siglo y medio, donde escribía: «... Unida por numerosas relaciones con todas las ciencias naturales, ocupa a los investigadores deseosos de contribuir a los progresos del conocimiento humano. El naturalista, situado entre una multitud de sustancias venenosas, estudia atentamente las variadas formas que presentan, sus caracteres distintivos, su desarrollo, y logra fácilmente reconocerlas. El fisiólogo, animado por el deseo de desvelar los misterios más escondidos de nuestra organización, busca explicar el modo de acción de los venenos enérgicos, los efectos deletéreos que ejercen y la causa inmediata de la muerte que determinan. El médico, instruido sobre los efectos funestos e instantáneos producidos por los venenos de los tres reinos de la naturaleza, dirige constantemente su atención hacia la búsqueda de los medios capaces de reducir rápidamente su acción mortífera y de restablecer, en su orden natural, las diversas funciones de la economía animal. Indignado por el crimen odioso del homicidio, el químico perfecciona los métodos para comprobar el envenenamiento, para poner en evidencia el delito y ayudar al magistrado que debe castigar al culpable. El ciudadano, sensible a las desdichas de sus semejantes, gusta conversar sobre las propiedades funestas de las sustancias venenosas y de los fenómenos sorprendentes a los que dan lugar: consternado por sus efectos destructores, deplora siempre la suerte de las víctimas de la negligencia o del error y se compadece de la desdicha de los infortunados a quienes la desesperación arrastra hacia el suicidio; indignado por el menor de los atentados, se estremece de horror con la idea del execrable asesino...» No pudo ser un profeta más atinado, y por esta razón es infinitamente agradable para ml dedicar esta modesta obra a la memoria de tan ilustre toxicólogo.

LECTURAS ADICIONALES Titulo. del tondo de esta editorial relacionados con el tema de la presente obra:

1. Porot, A. y M., Las toxicomanías, col. <¿Qué sé?., núm. 28. 2. Chovin, P. y Roussel, A., La polución atmosférica, col. <¿Qué sé?», núm. 3. 3. Klimmer, O. R., Plaguicidas: toxicología. sintomatología y terapia, col. «Tratados de

Especialización Agrícola», núm. 3. 4. Miaban, E. J., Los costes del desarrollo económico, col. «Libros de Economía Oikos»,

núm. 20. 5. William Kapp, K., Los Costes sociales de la empresa privada, col. «Libro. de Eco-

nomía Oikos», núm. 11. 6. Sauvy, A., Limites de la vida humana, col. «Libro. Tau», núm. 2. 7. Preecott, F., El control del dolor, col. «Libros Tau», núm. 16. 8. Sutton, P. M., Naturaleza del Cancer, col. «Libros Tau», núm. 22. 9. De Graciansky, P., Las enfermedades venéreas, col. «Mini.Tau,>, núm. 3. 10. Laplane, R. y D. y Lasfargues, G., La pubertad , col. «Mini-Tau», núm. 2. 11. Detrouz, L. y Gostinchar, J., Los herbicidas y su empleo, col. «Tratados de

Especialización Agrícola», núm. 1. 12. GileIl, F., Malas hierbas (Diccionario clasificatorio ilustrado), col. «Tratado. de

Especialización Agrícola», núm. 4. 13. Bernaxdi, G. y Dism, G., Vegetación acuática (Identificación y métodos de lucha). col.

«Tratado de Especialización Agrícola», núm. 5. 14. Biuder, E., La genética de las poblaciones, col. «¿Qué sé?», núm. 4. 15. Halpern, B., La alergia, col. «¿Qué sé?», núm.?. 16. Céphde, M. yGounelle, H., El hambre, col. «¿Qué sé?», núm. 14. 17. Monchau.Beauclsant, J., La salud en el mundo , col. <¿Qué sé?», núm. 19. 18. Porot, A. y M., Las toxicomanías, col. «¿Qué sé?», núm. 28. 19. Javillier, M. y Lavollay, J., La química de los seres vivientes, col. «¿Qué sé?», núm. 29. 20. Chauchard, P., La fatiga, col. «¿Qué sé?». núm. 39. 21. Ceoceldi, F., La criminologia, col. «¿Qué sé?», núm. 49. 22. Harant, H., Los epidemias, col. «¿Qué sé?., núm. Si. 23. Lalanne, R., La alimentación humana, col. «¿Qué sé?», núm. 64. 24. Duval, C., Análisis químico cualitativo, col. «¿Qué sé?», núm. 80. 25. Caríes, J., La química del vino, col. «¿Qué sé?». núm. 85. 26. Gondo:, A. y Bertrand, D., Los oligoelementos, col. <¿Qué sé?», núm. 87. 27. Moureau, F.. Alcaloides y plantas alcaloideas, col. «¿Qué sé?», (en prensa). 28. Dérot, M. y Goury. M., Las enfermedades de la nutrición, col. «¿Qué sé?. (en prensa. 29. Perloff, Ii. 5., La calidad del medio ambiente urbano, col. «Urbanismo» (en prensa).

NOTA AL MARGEN Si bien es cierto que este libro está un poco obsoleto, la información que nos puede suministrar es de mucha ayuda en el estudio de los problemas toxicológicos. En estos momentos existen técnicas y ensayos de laboratorio donde se han alcanzado límites de detección nunca antes sospechados. Las determinaciones de metales por voltametría permiten en cuestión de pocos minutos detecciones del orden de partes por billón . Con la cromatografía de iones y la electroforesis capilar se pueden determinar concentraciones de compuestos orgánicos, cationes y aniones en muestras tan pequeñas como una célula. Al lector interesado en profundizar más sobre este tema, le recomendamos el libro del Dr. José G. Contreras Pocaterra, “Combustión Celular” donde el enfoque y visión lo hacen único en el campo de la alimentación y sus problemas asociados con esta.

José G. Contreras Vargas.

Caracas, 06 de Enero del 2002

Toxicología Introdicción

Introducción La noción del veneno es muy antigua. Desde la más remota Antigüedad, el conocimiento de las propiedades tóxicas de algunas sustancias existentes en la naturaleza permitía a los iniciados utilizarlas con objeto de perjudicar la salud de sus semejantes o de provocar su muerte en un plazo más o menos breve; los tipos de envenenamientos estaban ya perfeccionados, como lo prueba la misma etimología de la palabra tóxico; tóxico procede del griego «ττοοξξσσνν», que significa «flecha»; literalmente, una sustancia tóxica es una sustancia destinada a envenenar las flechas. Por lo tanto, el procedimiento moderno de intoxicación por vía hipodérmica fue utilizado ya por los pueblos primitivos para asegurarse la muerte de sus enemigos. Ciertamente, la humanidad se ha preocupado siempre mucho por utilizar y perfeccionar los medios de matar. Por esta razón el empleo de venenos ha sido durante mucho tiempo patrimonio del crimen y del suicidio. La toxicología era esencialmente, pues, una ciencia médico-legal que permitía aportar a la justicia la prueba del crimen por envenenamiento. Cierto que este cometido es ya muy importante, pero sólo refleja uno de los aspectos de la actividad del toxicólogo. Algunos de los venenos llamados criminales pueden provocar, por hábito, la dege-neración física y moral del individuo. Tales son la morfina, la cocaína y el hachís, entre otros estupefacientes. Es necesario el conocimiento de las toxicomanías si se quieren combatir con eficacia estos azotes sociales y si se pretende educar y curar a sus desdichadas víctimas. El cometido del toxicólogo en la Oficina Internacional de Estupefacientes ha permitido reglamentar la producción y el consumo de estas drogas, a veces indispensables como calmantes del sufrimiento, pero siempre nefastas si su empleo es abusivo. El veneno ingerido a pequeñas dosis repetidas puede igualmente alterar las funciones del organismo cuando, en el transcurso de manipulaciones industriales, algunos obreros son víctimas de sus efectos nocivos. Esta es la base de la toxicología industrial, complemento indispensable de esta nueva rama de la medicina —la medicina del trabajo—, cuyo afortunado desarrollo permite proteger la salud de los obreros. La intervención técnica del toxicólogo es preciosa en este campo, tanto si se trata de resolver problemas de detección de tóxicos en la atmósfera de un taller como si se trata de dictar medidas profilácticas.

Toxicología Introdicción Por paradójico que parezca asociar los términos alimentación y toxicología, debemos convencernos de que el conocimiento de los venenos es necesario en higiene alimentaria, ya sea a causa del desarrollo de los productos de sustitución, el estudio de cuyo valor alimenticio exige el complemento constante de un ensayo de toxicidad —o, más bien, de no toxicidad—, o bien a causa de la reprobable tendencia que se tiene actualmente a adicionar productos antisépticos considerados como inofensivos a los alimentos destinados a ser conservados. Es lamentable que se busque sustituir la técnica de conservación tan perfecta de F. Appert por un método que es nocivo y denota desidia. No hay cuestiones de higiene general que no interesen al toxicólogo, ya se trate de tomar las medidas necesarias para combatir la contaminación del aire de las ciudades causada por los gases nocivos o los humos industriales, o bien de la práctica de las operaciones de desinfección o de desratización. Finalmente, en este orden de ideas, la fitotoxicología es la rama más joven de la toxicología; su desarrollo, de fecha reciente, es de una utilidad indiscutible. Gracias a un conocimiento profundo de los venenos, es posible apoyarse en su acción, bienhechora en este caso, para asegurar la destrucción de los parásitos de los vegetales y aumentar así dc forma importante el rendimiento de las cosechas. He aquí un resultado del que no podemos dejar de apreciar ahora las provechosas conse-cuencias. Pero, al lado de estas cuestiones de un interés práctico evidente, quedan otras en las que la aportación del toxicólogo es igualmente notable y que fueron puestas en evidencia de forma magistral por Claude Bernard. En su lección inaugural en el Collége de France, en 1836, Claude Bernard resaltaba el provecho que puede sacarse de las sustancias tóxicas mediante su empleo juicioso y prudente: «Los agentes tóxicos —declaraba— pueden ser considerados como instrumentos fisiológicos más delicados que los medios mecánicos, y destinados a un minucioso examen de las propiedades anatómicas del organismo viviente: son “verdaderos reactivos de la vida”». Conocemos la magnífica obra de Claude Bernard, que pudo resolver numerosos problemas de fisiología al sacar las conclusiones adecuadas de experimentos realizados con el curare, la estricnina, la nicotina o el éter. Y desde entonces, muchos fisiólogos han seguido el ejemplo del maestro. Continuando sus investigaciones sobre los efectos de las sustancias medicamentosas y tóxicas, Claude Bernard demostró que, entre los venenos y los medicamentos, la diferencia solo residía, en definitiva, en una cuestión de dosis. A la acción beneficiosa de una sustancia que permite prever su empleo curativo frente a determinados trastor-nos orgánicos, sucede, por administración de una cantidad algo más elevada, una

Toxicología Introdicción acción nociva puesta en evidencia por accidentes más o menos graves y a veces mortales. Es decir, todo terapeuta, todo farmacólogo, debe emprender, con el estudio de un medicamento, un examen toxicológico profundo para establecer la toxicidad del producto, su modo de localización o su ritmo de eliminación, datos que es indispensable precisar con exactitud si se quiere fijar su posología o su mecanismo de acción en el organismo. Estos son los objetivos esenciales de la toxicología moderna, objetivos que se desarrollarán en esta obra para resaltar la importancia de su evolución en las más variadas ramas de la actividad humana. Por la extensión de su campo de acción, la toxicología ha llegado a ser no sólo una ciencia social de indudable utilidad, sino que sus relaciones con la fisiología y la farmacología hacen de ella una ciencia biológica que aporta su preciosa contribución al estudio de los fenómenos de la vida. Para realizar tales objetivos, el toxicólogo experimental debe abordar la investigación y la identificación de los venenos orgánicos y minerales mediante técnicas al abrigo de toda crítica, basadas en el conocimiento profundo tanto de la experimentación física y fisiológica como de la química. El toxicólogo ya no puede ser tan sólo un hábil analista químico, sino que debe ser, además, un físico y un biólogo, tal como se verá por las consideraciones que nos proponemos desarrollar. El problema toxicológico puede resumirse con el enunciado del principio siguiente, que es evidente: es preciso conseguir aislar de las vísceras o de los líquidos del organismo la totalidad del tóxico que allí se encuentra; pero este tóxico está en una dilución de algunos miligramos para varios centenares de gramos de órgano. Conviene, pues, imponerse en las técnicas con suficiente dominio como para realizar esta extracción de la manera más completa posible, evitando todas las causas de errores o de pérdidas que pueden producirse en cada una de las numerosas manipulaciones que se suceden en el curso de la extracción. De hecho, este problema es muy delicado; sí bien es posible efectuar una separación cuantitativa cuando se trata de diluciones menos ínfimas o de medios menos complejos, no es en absoluto lo mismo cuando se trata de las condiciones ver-daderamente toxicológicas. Fenómenos de adsorción, de volatilización, de arrastre, pueden ocasionar pérdidas importantes. Impurezas de separación muy difícil acompañan a los tóxicos en el transcurso de las purificaciones, y la valoración por pesada en la microbalanza o por colorimetría comporta, por lo tanto, una causa de error considerable, en especial si se tiene en cuenta la pequeña cantidad de tóxico que interviene. El problema, que es ya difícil cuando se trata de órganos de alguna importancia: hígado, cerebro, riñones, etc., lo es mucho más si no se vigilan con la mayor atención las pérdidas posibles, cuando se trata de un veneno contenido en una hipófisis, en un ganglio nervioso o en el líquido cefalorraquideo, extracción que a veces es de gran interés. Esto indica que el toxicólogo debe verificar con el mayor cuidado, con toda minuciosidad, la técnica que utilizará en sus investigaciones, preocupación primordial

Toxicología Introdicción que, a decir verdad, ha sido la de los investigadores que han hecho progresar verdade-ramente la ciencia toxicológica. Cuando ya se ha extraído el veneno en cl mayor estado de pureza posible debe ser caracterizado con seguridad y, aquí también, las dificultades son numerosas. En los tratados de toxicología es frecuente encontrar la descripción de experiencias de control o de reacciones de identificación, para las que la cantidad de sustancia tóxica en juego es del orden de varios centigramos. Y, sin embargo, es raro encontrar en los órganos cantidades tan importantes de venenos, susceptibles de ser identificadas por medio de reacciones tan poco sensibles. Las reacciones coloreadas, generalmente empíricas, son, tal como se ha comprobado en muchos casos, insuficientes para identificar con seguridad algunos alcaloides, pues pueden ser interferidas por causas muy diversas. La conclusión del analista es mucho más segura si ha podido determinar con precisión una constante física específica, o si ha constatado con seguridad una propiedad biológica absolutamente característica del tóxico en cuestión. No por una reacción química, sino por un cardiograma, es como se identificará el veneno de la digital extraído de un miocardio. Por otra parte, es por la determinación de un espectro de absorción en el ultravioleta o de un espectro de fluorescencia que se diferenciarán muchos alcaloides de las ptomaínas, sustancias todavía poco conocidas que se forman durante la putrefacción. En efecto, algunos reactivos dan resultados análogos con estas dos clases de sustancias, lo que impide una conclusión segura basada solamente en una reacción química. El toxicólogo debe también abordar la caracterización de venenos orgánicos de naturaleza química aún desconocida y cuya acción es nociva a concentraciones muy pequeñas; este problema es de un interés constante en la actualidad, en especial en el estudio de las toxinas. En este caso, las reacciones biológicas, e incluso bacteriológicas, son las más útiles, ya que las toxinas, salvo muy raras excepciones, no han podido ser aisladas puras hasta el momento; por ello sólo pueden caracteri-zarse y definirse poniendo en evidencia una propiedad fisiológica específica. El envenenamiento por natillas y similares, que es un ejemplo típico de intoxicación alimentaria, prueba que en estos casos de excepcional gravedad, la solución viene dada por las técnicas bacteriológicas y no por los reactivos químicos. Los métodos empleados por el toxicólogo deben adaptarse igualmente a la resolución del problema de la toxicología industrial, en la que la sagacidad del experimentador será duramente puesta a prueba, ya que a menudo se trata de la detección y valoración de productos nocivos gaseosos o volátiles, cuya eliminación, en general, es bastante rápida. Las técnicas de análisis de gases se han perfeccionado considerablemente; en la actualidad, incluso a las grandes diluciones propias de las intoxicaciones profesionales, es posible obtener respuestas satisfactorias en la mayoría de los casos.

Toxicología Introdicción Pero, cuando el análisis no resuelve el problema, convendrá orientar las investigaciones hacia la detección de los productos de transformación de los tóxicos en el organismo. En este caso, gracias al análisis de sangre o de orina, será posible aportar un elemento útil al descubrimiento de enfermedades profesionales. Además, incluso cuando después de haber desarrollado su efecto tóxico, los venenos gaseosos desaparecen sin dejar trazas identificables, el toxicólogo no debe estar desarmado; deberá orientarse hacia los productos de modificación de los elementos de la sangre bajo la influencia de estos venenos. En el bencenismo, por ejemplo, las modificaciones de la fórmula leucocitaria o de la coagulación sanguínea proporcionan un elemento útil para el diagnóstico de esta enfermedad profesional. Asimismo, la presencia de hematíes con granulaciones basófilas constituye uno de los caracteres más frecuentes del saturnismo, y esta investigación no debe ser olvidada por el toxicólogo, ya que si bien no es tan específica como el aislamiento del plomo de la sangre o de la orina, permite el descubrimiento rápido de esta intoxicación y la determinación inmediata de las medidas profilácticas a adoptar. Por lo expuesto hasta aquí vemos cuáles son los problemas que debe resolver el toxicólogo desde el punto de vista técnico. Habida cuenta de que la ciencia de los venenos ha evolucionado en sus objetivos, que debe preverse cada vez con mayor frecuencia la intoxicación en su forma lenta e insidiosa y que los productos nocivos han superado el número limitado de los tóxicos clásicos, es evidente que los métodos de experimentación en esta ciencia han evolucionado en función de los importantes progresos realizados desde principios de siglo en química, física y fisiología. En el Capitulo II indicamos algunos de los resultados ya obtenidos y lo que queda por conseguir para que cl toxicólogo pueda asegurar, de la forma más perfecta posible, su noble tarea encaminada a la protección de la salud de los hombres.

CAPITULO PRIMERO

1. — Toxicología y medicina legal El toxicólogo puede ser llamado a intervenir en un dictamen judicial en casos de envenenamientos criminales, suicidas o accidentales. Envenenamientos criminales. — En la Antigüedad, y sobre todo en la Edad Media, estuvo en boga, sin lugar a dudas, el envenenamiento criminal. Por ejemplo, esta fue en el siglo xvii la temible arma de los Borgia, o el medio usado a menudo por la marquesa de Brinvilliers; después, en el siglo XIX, los casos Lafarge y Danval llenaron las crónicas de la época, así como los casos Boccar-mé, Couty de La Pommeraie, o Gibbone. El relato de estos casos criminales se ha repetido muchas veces; sólo creo interesante aquí resaltar las enseñanzas útiles de cada uno de ellos. El caso Lafarge fue el origen de los trabajos sobre el arsénico normal en los tejidos. ¿No afirmó Raspail que se comprometía a encontrar arsénico por todas partes, incluso en el sillón del presidente del Tribunal? Esta no era la opinión de Orilla, y de ello resultó una célebre polémica. Fueron necesarias muchas investigaciones realizadas desde entonces por investigadores tales como A. Gautier y G.. Bertrand para probar la gran difusión de este veneno en la naturaleza y su presencia normal en el cuerpo humano, lo que, en consecuencia, hizo más prudentes las conclusiones de muchos expertos. A propósito de la investigación de la nicotina en las vísceras, durante el caso Boccarmé, el gran toxicólogo belga Stas indicó, en 1836, la técnica de extracción de venenos alcaloideos, que es todavía el fundamento de las que se emplean en la actualidad. Los métodos fisiológicos fueron introducidos en toxicología durante el caso Couty de La Pommeraie, en 1863. Como quiera que las reacciones químicas de la digitalina eran de una sensibilidad y de una especificidad insuficientes, Tardieu y Roussin propusieron el ensayo fisiológico del veneno extraído de las vísceras. La adopción de una técnica semejante tuvo lugar con dificultades y con violentas discusiones, pero la autoridad de Claude Bernard hizo admitir lo bien fundado de este modo operatorio. Desde entonces el veneno de la digital se detectó por la técnica fisiológica que ha llegado a ser clásica. Sólo en el curso de los debates del caso Becker, en Lieja, hace algunos años, se formuló una nueva crítica sobre la especificidad de esta reacción. En efecto, como sea que se ha demostrado que desde el punto de vista químico existe un gran parentesco entre la digitalina y el colesterol o las hormonas sexuales, constituyentes normales del organismo, los abogados de la defensa objetaron que durante la putrefacción de los cadáveres podrían formarse, a partir del colesterol o de estas hormonas,

Aspectos de la toxicología moderna

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productos que tuvieran una cierta actividad digitálica. No obstante, el valor de esta argumentación no fue demostrado. Vemos, a este propósito, cómo el toxicólogo debe seguir el progreso científico para poder responder a todas las objeciones. Del caso Gibbone, en 1872, hay que retener un consejo de prudencia para todos los toxicólogos; debido a la formación de unos alcaloides durante la putrefacción de los cadáveres, las ptomaínas, la investigación de los venenos alcaloideos por reacciones químicas puede ser causa de error. En efecto, ambas clases de venenos orgánicos a veces dan respuestas análogas con algunos de los reactivos empleados. Los trabajos de Selmi y de Armand Gautier gozan de autoridad al respecto; conviene confirmar las reacciones observadas con los residuos alcaloideos procedentes de la extracción dc las vísceras con ensayos físicos o biológicos, para evitar toda conclusión susceptible de tener consecuencias judiciales graves. A estos casos criminales debemos lo esencial de la técnica empleada actualmente para las investigaciones toxicológicas y podemos suponer que los envenenadores criminales se encuentran inermes ante la perfección de los métodos de investigación. En efecto así es, y en la actualidad el número de crímenes por envenenamientos es muy limitado en los países civilizados. Si consultamos las estadísticas sobre envenenamientos criminales perpetrados desde hace un siglo, constatamos que se han empleado los tóxicos más diversos y que algunos siempre están en boga pese a su relativa facilidad de detección; son los venenos que los criminales pueden procurarse con bastante facilidad, tales como el arsénico o la estricnina; el fósforo, durante mucho tiempo fue de los más empleados, pero, desde que el fósforo blanco de las cerillas se ha reemplazado por los derivados fosforados no nocivos, la trágica popularidad de la «sopa de cerillas» ha desaparecido. En realidad, estas son armas de envenenadores ignorantes, pero no debe descartarse la posibilidad de intoxicaciones criminales premeditadas científi-camente. Precisamente, hace pocos años se atribuyó la muerte de un médico californiano al radio introducido en la caja del reloj de la víctima, cuya acción nociva se desarrolló de manera insidiosa durante mucho tiempo. Estamos, pues, muy lejos del «Aqua Toifana» y del empirismo de los envenenamientos del Renacimiento. Cualquier hipótesis es posible cuando nos encontramos ante un crimen que se presume pueda ser por envenenamiento, y el toxicólogo debe estar prevenido sobre tales posibilidades de delito relacionadas con el progreso científico. Envenenamientos suicidas. — Es evidente que los suicidios han sido siempre frecuentes y, desde hace un siglo, las estadísticas indican que el envenenamiento


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ocupa un lugar cada vez mayor respecto a otras formas de suicidio; en los distintos países representa alrededor del 20 al 25 %. En 1836 los suicidios por envenenamiento en Francia no alcanzaban los 250 al año; en la actualidad, la cifra es más de 10 veces mayor. Entre estas víctimas hay menos hombres que mujeres, pero si bien el número de suicidios masculinos no sobrepasa el tercio del total registrado, las cifras publicadas en 1926 indican que el 32 % de los casos de tentativa de suicidio en los hombres tiene un desenlace fatal, mientras que sólo el 20 % de las mujeres llegan al mismo resultado. Los medios para desembarazarse del lastre de la vida son muy diversos.

Estadística general de las suicidios (departamento del Sena, 1927-51)

Año Total Hombres Mujeres Asfixia Veneno

1927 1937 1947 1951

1625 2533 5473 3297

1069 1461 663

5559

559 5072 840

5738

170 397 983

5174

69 442 556 692

Esta elección parece determinada por la imitación, la moda y en especial, por la facilidad de procurarse rápidamente tal o cual veneno, ya que los desesperados no prevén los espantosos dolores que siguen a la absorción de lejía de sosa, de fenol o de sublimado corrosivo. La quinina, que se vende en Grecia en las tiendas de tabacos, es el agente frecuente de suicidios en ese país. No obstante, las estadísticas publicadas en algunos países destacan la importancia del número de suicidios debidos al óxido de carbono y a los barbitúricos. He aquí, por ejemplo, una estadística de los suicidios en Alemania, de 1918 a 1936, publicada por II. Siebert:

Número de casos Porcentaje Óxido de carbono. Gas del alumbrado Hipnóticos Fenoles Tóxicos minerales (mercurio, arsénico, etc.) Alcaloides Ácidos y bases Ácido oxálico Medicamentos orgánicos

1196 1180 147

108 107 65 45 26

41,3 40,8 5,10

3,70 3,70 2,25 1,55 0,90


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Según una estadística británica se observan las cifras de la pág. 23 (óxido de carbono no mencionado). De las cifras publicadas en otros países (Hungría, Japón, Italia, Yugoslavia), se deducen conclusiones idénticas.

Estadística de suicidios en 1956 Estadística para 100.000 personas

Dinamarca 24,1 Finlandia 17,4 Austria 23,4 Francia 15,3 Suiza 21,8 Gran Bretaña 10,8 Japón 20,5 Estados Unidos 10,1 Suecia 18,6 Italia 6,4 Alemania Federal 18,2 Irlanda 2,3 Si bien es difícil impedir la posibilidad de empleo del gas del alumbrado o de la estufa de carbón, los servicios sanitarios pueden y deben actuar para prohibir la venta demasiado fácil de barbitúricos en todos los países. En muchas naciones se regula esta venta por los farmacéuticos; pero, rápidamente, los candidatos al suicidio sin dolor han pensado en los hipnóticos que no pertenecen al grupo de los derivados del veronal, en especial en la doralosa, y desde hace algunos años se observan con frecuencia los suicidios por dicha sustancia. Mientras los toxicólogos no supieron discriminar fácilmente estas dos clases de hipnóticos, el tratamiento de los intoxicados por barbitúricos y por la doralosa era idéntico, lo que a menudo iba contra lo que se pretendía. En efecto, la terapéutica con estricnina da generalmente buenos resultados en el tratamiento de los envenenamientos por barbitúricos, pero aumenta aún más la excitación medular, que es una de las características de la acción de la cloralosa. Actualmente, el tratamiento de estas dos clases de suicidios está bien establecido y se aplica desde el momento en que el médico tiene la respuesta del laboratorio. Los poderes públicos conocen el abuso peligroso de estos hipnóticos, y es de desear que se apliquen las mismas normas a la cloralosa y a los barbitúricos, ya que tolerar la fácil dispensación de estos tóxicos, considerándolos como sucedáneos de la cuerda o del revólver, es hacerse responsable de la pérdida de muchas vidas humanas. Envenenamientos accidentales. — Las causas de los envenenamientos accidentales son realmente imprevisibles, y nunca se repetirán suficientemente los consejos de prudencia para llamar la atención de los no informados sobre los


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peligros del uso de las sustancias más comunes que están a su alcance. Estos envenenamientos ocurren todos los días. Las tabletas de alcohol sólido, o «meta», son ingeridas por los niños, que las confunden con azúcar o bombones. Una planta venenosa se confunde con una comestible: es el caso de la cicuta, confundida con el perejil o el perifollo; es también el de las bayas de belladona, comidas a menudo imprudentemente por ignorantes. Un liquido tóxico es ingerido en vez de una bebida habitual: es el caso de la lejía de sosa, cuya consistencia siruposa es frecuentemente engañosa. Si, pese a su consistencia siruposa y su sabor terriblemente corrosivo, tal confusión puede ser fatal, es porque en el momento en que se reconoce el error el veneno ha llegado ya a la laringe y la deglución tiene lugar automáticamente. En general, las estadísticas que dan cuenta de los envenenamientos agudos no permiten en general hacer la discriminación entre los envenenamientos suicidas y los accidentales. No obstante, es posible sacar algunas enseñanzas de la comparación de las listas de venenos empleados en las diferentes épocas y en los distintos países. Un cuadro debido a G. Benoit muestra el lugar importante del arsénico, fósforo, cantáridas y sales de cobre.

Naturaleza de los venenos empleados ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 1835 1840 1845 1850 1855 1860 1865 1870 1875 1880 a a a a a a a a a a Total 1840 1845 1850 1855 1860 1865 1870 1875 1880 1885 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Arsénico 110 168 179 169 92 37 36 13 19 13 836 Sales de cobre 22 31 124 50 44 32 27 24 14 1 369 Fósforo 0 1 4 34 94 74 60 41 26 4 340 Ácidos sulfúrico nítrico, clorhídrico 5 15 12 11 19 10 11 4 3 2 92 Cantáridas 7 7 10 13 11 4 4 2 1 0 59 Nuez vómica y estricnina 0 3 7 4 2 4 5 1 1 5 32 Opio, láudano, adormidera y morfina 1 1 2 1 3 5 1 3 4 1 22 Ácido cianhí- drico. cianuro potásico 0 0 2 0 0 1 3 1 1 1 9 ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 145 226 340 282 265 167 147 91 69 27 1769


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Cabe pensar que cierto número de envenenamientos atribuidos al cobre sean en realidad casos de salmonelosis o de botulismo, afecciones microbianas bien estudiadas de las que se conoce la frecuencia y la gravedad; en la actualidad conocemos, además, gracias a los trabajos de Galippe y de Effront, la débil toxicidad del cobre absorbido con los alimentos. Citemos también las estadísticas alemanas, que muestran igualmente la gran diversidad de los tóxicos empleados por descuido o con fines suicidas. Estos cuadros, aunque relativamente antiguos, conservan, no obstante, un valor informativo y comparativo innegable.

Naturaleza de los envenenamientos agudos en Alemania en 1925-27. 1925 1925 1927 Total Porcentaje clorhídrico Ácidos { acético sulfúrico Barbitúricos Opio, morfina Carne Intoxicaciones { Pescado queso CNH Lisol Arsénico Mercurio Estricnina sosa Bases { potasa Cocaína Polvo soporífero Sal de acederas Fenol Codeína Fósforo

2 14 10 26 10,4 2 5 2 9 3,6 }15,2 0 3 0 3 1,2 4 14 15 33 34,6 1 11 10 30 12,0 0 0 1 1 0,4 2 11 12 25 10,6 } 11,8 0 1 1 2 0,8 7 13 9 29 11,6 16 6 5 27 10,8 6 7 9 22 8,1 1 10 7 18 7,2 1 7 1 9 4,0 0 1 1 2 0,8 } 2,4 0 2 2 4 1,6 1 2 1 4 1,7 0 1 2 3 1,3 1 2 0 3 1,3 0 0 1 1 0,4 0 0 1 1 0,4 0 0 1 1 0,4

Nota -. Faltan los envenenomientos por CO y gas de alumbrado.


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Envenenamientos en Gran Bretaña en 1957

---------------------------------------------------------------------------------------------------------- Suicidios Accidentes Aspirina 116 44 Barbitúricos 522 208 Morfina y derivados 17 Salicilato 9 Estupefacientes y analgósicos 11 26 Cianuros 33 13 Amoniaco 11 Ácido clorhídrico y otros 15 6 Alcohol 20 Disolventes industriales 4 Diversos 82 32 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- Pero en estos cuadros faltan los envenenamientos por el óxido de carbono. En todos los países estos son muy numerosos, tanto más cuanto mayor sea el contenido en el gas de alumbrado de este gas nocivo, incoloro, inodoro y mortal a diluciones medias de 1 a 2 litros por m3. Conviene no olvidar que, si bien el gas producido por la pirogenación de la hulla contiene alrededor del 5 % de óxido de carbono, se le adiciona gas de agua, con lo que esta proporción se eleva del 15 al 20 %; el escape prolongado de este gas insidioso con frecuencia tiene consecuencias fatales. Además, un accidente de este tipo se produce por muchos motivos: mala calidad de un tubo de caucho, apagado por descenso de presión o por ebullición tumultuosa, llave que ha permanecido imprudentemente abierta, tubo de salida defectuoso. De una estufa de combustión lenta sin aireación suficiente, de una chimenea fisurada, de un horno de carbón de madera, se desprenden igualmente cantidades de este gas tóxico suficientes para provocar accidentes mortales. Deberá llevarse a cabo, con insistencia, la educación de los usuarios, pues nunca se insistirá demasiado en los peligros del óxido de carbono que ha causado, en la región de París y en el transcurso de los últimos años, por lo menos 5 intoxicaciones cada 2 días, 3 de las cuales han sido mortales. Además, los procedimientos de salvamento de los asfixiados —práctica de la respiración artificial, oxigenoterapia, etc.— deberían enseñarse de una manera práctica en todas las escuelas. Los cursos de socorrismo sobre estos temas deberían ser seguidos por cualquier persona que pueda intervenir en una intoxicación por óxido de carbono.


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Hay un tipo de envenenamiento accidental que debe también retener nuestra atención: las intoxicaciones alimentarias. Algunas de las estadísticas precedentes destacan su frecuencia; pueden tener causas diversas. Algunos de estos envenenamientos son producidos por el mismo alimento, como los envenenamientos por hongos venenosos, que cada año causan víctimas. ¡ Cuántos ignorantes se vanaglorian de distinguir perfectamente un champiñón cultivado o una seta de campo de las amanitas, cuya toxina, la falina, raras veces perdona a los degustadores imprudentes! Es preciso, también aquí, educar al público desde la infancia, y en la escuela primaria, en las clases de lecciones de cosas, es donde conviene llamar la atención de los niños y hacerles diferenciar las raras especies verdaderamente mortales de las especies sólo ligeramente peligrosas o indigestas. Es esta una labor útil a la que se han dedicado con provecho muchos maestros. Entre los vegetales falsamente reputados como comestibles, citaremos las hojas de ruibarbo. Mientras que el pecíolo de esta planta es muy apreciado por los gastrónomos en forma de compota o de confitura, la parte verde de la hoja consumida en vez de espinacas, acederas o ensalada cocida, provoca accidentes muy graves debidos al ácido oxálico y otros principios tóxicos, aún mal conocidos, que contiene en cantidad importante, contrariamente al pecíolo. Por ello, algunas Academias de Medicina han recomendado no consumir las hojas de ruibarbo. Se conocen casos mortales de envenenamientos de los que son responsables algunos mejillones; muchos recuerdan las intoxicaciones de Wilhelmshaven o de California. Gracias a largas y minuciosas investigaciones ha sido posible, hace algunos años, aislar de los mejillones de California una sustancia tan peligrosa, que ocasiona accidentes mortales en ratones a la dosis de 0,00000003 g por gramo de peso. Esto significa que una cantidad inferior a 2 mg puede matar a un hombre de 60 kg; esta mitilotoxina es uno de los venenos más tóxicos conocidos en la actualidad. De todas formas, debemos tranquilizar a los consumidores, ya que los viveros de mejillones están perfectamente controlados y no poseen especies toxicas. Otros casos de intoxicaciones alimentarias son debidos a la ingestión de alimentos que se han transformado en tóxicos a consecuencia de una proliferación microbiana y difusión de toxinas en carnes mal conservadas o en pasteles de nata, que constituyen unos excelentes medios de cultivo para bacterias muy patógenas. Nunca se prevendrá lo suficiente la imprudencia de los portadores de gérmenes que manipulan alimentos, de los comerciantes que extienden inconscientemente sus productos alimenticios en contacto con los peores contaminantes, o de las cocineras que por ignorancia o por economía esterilizan de forma imperfecta conservas de carnes. De esta forma, todos los años las salmonelosis y el botulismo provocan numerosos envenenamientos mortales.


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Finalmente, se producen accidentes por alimentos en los que se encuentra mezclada, por falta de atención o por negligencia, una sustancia tóxica tal como arsénico o plomo. Un solo error de este tipo puede causar gran número de víctimas. Un caso típico de intoxicación arsenical de esta clase es el siguiente: En diciembre de 1931, cuatro marinos son hospitalizados en El Havre por erupción cutánea. Se piensa en una intoxicación de origen alimentario o por un metal pesado en contacto con la piel. Muy pronto la epidemia se extiende a las tripulaciones de dos grandes compañías de navegación. Ahora bien, es de notar que estas compañías tienen distintos proveedores para todas las mercancías, salvo para el vino. Se orientan tanto más de este lado las investigaciones al observarse que los oficiales, que beben un vino diferente, no presentan ningún caso de intoxicación, a excepción de dos, que confesaron haber bebido vino de la tripulación, y que los marineros que no beben vino —en especial los árabes— no están afectados. El análisis mostró la presencia de arsénico en una proporción de 3 a 19 mg por litro de vino. Una vez hecho el diagnóstico, se enviaron mensajes por radio, lo que no impidió que la epidemia tomara gran difusión al haber hecho ya el vino falsificado su efecto. Verosímilmente, el arsénico provenía de la pulverización de las viñas por medio de caldos cúpricos que contenían arsenicales solubles, los cuales pasaban al vino durante la fermentación. Incluso el agua puede provocar intoxicaciones de saturnismo por el plomo que puede contener en ciertas condiciones. En efecto, las aguas de origen granítico se llaman «agresivas»; por su escasa mineralización y su débil acidez, agravada por un notable contenido de oxígeno disuelto, estas aguas atacan las tuberías de plomo, tanto si permanecen en ellas como si discurren por las mismas. La cantidad de plomo que se disuelve puede ser de uno o varios miligramos. Además, el saturnismo se provoca rápidamente con la absorción diaria de un miligramo de plomo durante algunas semanas. Son numerosas las conducciones de agua llamadas «potables» que han causado esta afección en forma de verdadera epidemia. Se impone, pues, la recalcificación del agua para corregir su agresividad. Los envenenamientos accidentales de origen medicamentoso pueden tener por causa un error cometido por el mismo enfermo, por los que lo rodean, por el médico o por el farmacéutico. El enfermo puede envenenarse de manera involuntaria tomando un frasco por otro; tales confusiones son frecuentes, y nunca se recomendará con suficiente insistencia a los farmacéuticos que velen por un etiquetado legible de los


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medicamentos, indicando el modo de empleo y siguiendo las prescripciones reglamentarias para el color y la forma de las etiquetas. Pero, a menudo, la intoxicación es menos involuntaria si el enfermo quiere asegurar personalmente la terapia de su afección. Este es el caso de un industrial de Pittsburg que, por atribuir a una agua artificial que contenía radio, en boga en Estados Unidos, propiedades revigorizantes excepcionales, la ingirió cotidianamente en dosis elevadas durante varios meses; murió de los accidentes clásicos de intoxicación por el radio: necrosis ósea, afección medular y sanguínea, etc. Desde hace algunos años la quimioterapia ha hecho grandes progresos y muchas afecciones microbianas son yuguladas por la administración, según una posología bien establecida, de sulfamidas, productos sintéticos existentes en el comercio bajo denominaciones muy diversas. A dosis demasiado elevadas, estos medicamentos provocan diversos accidentes sanguíneos más o menos graves. Por otra parte, el peligro de una medicación sulfamídica no controlada consiste en el desarrollo de la sulfamido-resistencia, caracterizada por el hecho de que los microorganismos se habitúan al medicamento y se vuelven insensibles a su acción. El gonococo entra en este caso, y numerosos enfermos que sufren una gonorrea se establecen una terapéutica personal; naturalmente, sufren intoxica-ciones, generalmente pasajeras por fortuna, que cesan con la supresión del medicamento. Se observan fenómenos idénticos por el empleo abusivo de antibióticos. Ocurre lo mismo con ciertos derivados nitrados aromáticos que poseen la propiedad de activar la combustión y provocar la desaparición de capas grasas poco estéticas. Por ello, muchas «elegantes» que sufren «lipofobia» los han usado inmoderadamente y han sufrido las consecuencias. Como envenenamientos accidentales imputables a los que cuidan enfermos, podemos citar la confusión de una enfermera que administró enemas de solución concentrada de cloruro de cinc en lugar de glicerina, debiéndose su negligencia a la parecida viscosidad de ambos medicamentos. A menudo el error imputable al médico es debido a un lapsus calami o a una imprudencia en la prescripción. La posología de los medicamentos se basa, en general, en una experimentación suficiente, pero, a veces, pueden tener lugar accidentes por intoxicaciones debidas a la administración de dosis demasiado elevadas o a una especial sensibilidad del enfermo, lo que es frecuente en la antipirina o los salicilatos. Finalmente, la intoxicación puede ser debida al farmacéutico: este se equivoca raramente en la cantidad dcl medicamento, pues en sus estudios ha aprendido con precisión las dosis terapéuticas y tóxicas de los productos medicamentosos. El error resulta más a menudo de una confusión entre dos medicamentos de aspecto parecido, uno de los cuales es inofensivo y se administra a dosis relativamente elevadas, mientras que el otro es muy tóxico. Es el caso del sulfato


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magnésico, sal purgante de uso corriente, y del sulfato de cinc, antiséptico y astringente de uso externo. Como sustitución fatal de la que era responsable el farmacéutico, citemos el envenenamiento mortal que tuvo lugar en la región del oeste francés por administración dc estricnina, alcaloide muy tóxico, en vez de santonina, vermífugo empleado frecuentemente en terapéutica infantil. Esta confusión procedía de la analogía de nombres de dos productos que se colocan cerca en el armario de tóxicos. Para evitar la renovación de tal posibilidad de error, actualmente estos dos productos en Francia se incluyen en categorías distintas y deben colocarse en armarios diferentes, distinguiéndose por unas etiquetas de color rojo, anaranjado y verde, respectivamente. En verdad, estos accidentes son muy raros, y los enfermos pueden estar tranquilos; los médicos y los farmacéuticos, además, son perfectamente conscientes de su responsabilidad y saben la posología de los medicamentos; la protección de la salud pública está asegurada por especialistas cuyas ciencia y conciencia constituyen las mejores garantías. Conviene destacar que entre las víctimas de los envenenamientos accidentales se encuentran, sobre todo, niños. Hace ya años, tanto en Francia como en otros países, me esfuerzo en llamar la atención de los usuarios sobre el peligro que presentan muchos productos medicamentosos, higiénicos o de uso doméstico, dejados sin precaución al alcance de los niños. Esta campaña ha dado finalmente sus frutos, pero no se debe desaprovechar ninguna ocasión de advertir a las madres sobre la frecuencia de los accidentes observados en los niños a consecuencia de la negligencia o de la ignorancia de los padres. Los consejos que di en una conferencia para posgraduados en la Facultad de Medicina de París, hace ya algunos años, prueban la importancia, hoy ya reconocida, de estos peligros.

II. — Toxicología y toxicomanía Desde la Antigüedad, para paliar sus sufrimientos físicos y morales, el hombre ha sentido la necesidad de recurrir a productos que, introducidos en el organismo, pueden atenuar el dolor y, además, procurarle un bienestar pasajero. El hombre ha encontrado siempre en la naturaleza sustancias que ha utilizado para lograr un estado temporal de alegría y euforia. Al lado del alcohol, de bíblica memoria, conoció el látex llamado opio que fluye del fruto de la adormidera, al que se practica una incisión antes de su madurez. El «νηπενθηζ» de Homero, bebida que provocaba el olvido, era probablemente una preparación opiácea.


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La adormidera se extendió de Asia Menor a Persia, la India y después China, donde su uso habitual tomó considerables proporciones. Por su parte, los habitantes de América del Sur conocen desde hace mucho tiempo los efectos producidos por las hojas de coca, empleadas con el fin de producir una excitación pasajera y una euforia agradable. La coca relaja y hace desaparecer el hambre y la fatiga, pero dosis elevadas provocan bienestar y la necesidad de inactividad. La química ha demostrado que el laboratorio, por síntesis, puede procurar al hombre sustancias capaces de aliviar el dolor, como las que la naturaleza pone a su disposición. Desgraciadamente, toda medalla tiene su reverso; estas sustancias euforizantes se consumen en exceso y, a causa del hábito, su empleo abusivo provoca en el organismo trastornos muy graves. Se les llama «estupefacientes» y pueden definirse como productos tóxicos susceptibles de originar un hábito, una necesidad imperiosa (toxicomanía) en las personas que los usen por cualquier motivo, exponiéndolas a una especie de inhibición de los centros nerviosos, de la que resulta un estado progresivo de inercia física o moral. Todos estos venenos, naturales o sintéticos, producen los efectos característicos siguientes: 1.0 La euforia, estado físico y moral buscado por el toxicómano. 2.0 El hábito, que permite llegar a una dosis 300 veces mortal sin provocar accidentes. 3.0 El estado de necesidad, es decir, el deseo imperioso del veneno. 4.0 El estado de inanición, estado patológico que puede tener consecuencias muy graves si se priva al enfermo de su veneno cotidiano. Pese a que las consecuencias del desarrollo de las toxicomanías son, como vemos, muy graves, la euforia del principio es tan buscada, que esta lacra social se ha difundido considerablemente. El morfinómano buscará con preferencia el estado de placer inerte y contemplativo del nirvana, mientras que el cocainómano busca, ante todo, la voluptuosidad y la realización del ideal de Nietzsche: voluntad de poder y excitación psíquica y muscular. El cannabismo tiene también numerosos adeptos en el Próximo Oriente y en Africa mediterránea; se utilizan las sumidades secas, floridas o fructificadas, de los pies femeninos de Cannabis sativa L., cuya resma no ha sido extraída, en forma de preparaciones para fumar y, más raramente, dc bebidas llamadas bangh, gunjah, charas, kif. Pero el hachís se fuma cada vez más en América del Norte bajo el nombre de «marihuana». Junto con estas drogas consideradas oficialmente como estupefacientes, deben citarse algunos productos capaces de provocar la euforia y el hábito:


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el éter, aunque la eteromanía es más bien una manifestación de desequilibrio psíquico y no provoca hábito; el alcohol, con todas las formas degradantes del alcoholismo; el peyote, nombre indígena del Echinocactus Williamsji Lem., cactácea no espinosa localizada en una región montañosa dc México. El peyote es una planta sagrada cuya recolección requiere una larga peregrinación y se acompaña de grandes fiestas. Se emplea en forma de rodajas secadas al sol (mescal buttons), cuya ingestión provoca la embriaguez acompañada de alucinaciones coloreadas, por lo que se llama al peyote «la planta que torna los ojos maravillados». Todas estas toxicomanías desembocan en un mismo resultado: la degeneración física y mental del individuo. Es preciso enfrentarse a su expansión, que alcanza cada vez más a los neuróticos, víctimas de la intensa vida moderna, y esforzarse en reprimir esta lacra social. Esta es la tarea de las comisiones internacionales de control de la fabricación y comercio de estupefacientes. En 1909 se reunía por primera vez, en Shanghai, una conferencia internacional con el fin de reprimir el tráfico inmoderado del opio en Extremo Oriente, y en 1912 se firmaba en La Haya una convención internacional que servía de base para la reglamentación de la lucha interior en los diversos países. Más tarde, la lucha internacional contra la toxicomanía se centralizó en Ginebra, gracias a una conferencia internacional que desarrolló sus sesiones del 3 de noviembre de 1924 al 19 de febrero de 1925. Se estableció el control interior de los estupefacientes en condiciones tales que permitieron, a partir de entonces, seguir las variaciones de producción y de consumo en cada país, es decir, reprimir los abusos. En esta materia, los higienistas y los toxicólogos del mundo entero deben desarrollar una gran labor, pues debido a que hay en juego poderosos intereses, los esfuerzos de represión a veces son inútiles. Sin embargo, no debe cesarse en la insistencia, ya que se han alcanzado resultados notables. Cierto que, como máximo, sólo 1/20 del opio producido en Asia se consagra a los usos terapéuticos, pero se ha frenado sustancialmente la superproducción de alcaloides estupefacientes, que era del 80 % de la producción mundial hace unos 20 años. Son interesantes algunas cifras para fijar ideas. En 1932 se estableció que la cantidad de morfina necesaria por habitante y año era del orden de 0,020 gr., salvo en Dinamarca (0,024), en Islandia (0,027) y en Kuangtung (0,045; en 1931, 0,070). Para la cocaína, la cantidad es de 0,007 gr. salvo en Islandia (0,009), en Francia (0,008) y en Japón (0,015). En 1939, las necesidades en estupefacientes se evaluaban en 42’354.942 kg de morfina, 739,583 kg de heroína, 4009,201 kg de cocaína, 660,3 kg de tebaína, 25.864,21 kg de codeína, 2.375,091 kg de dionina y 604 kg de otras drogas.


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Productos utilizados como estupefacientes en Francia

Heroína 35 Morfina 28,2 Dihidrohidroxicodeinona 1,5 Opio fumado 9 Clorhidrato de petidina 7,5 Láudano 4,4 Cocaína 3 Cáñamo indiano fumado 1,2 El cuadro que sigue da el detalle para los diversos países en el año 1954. No todos los países han colaborado en esta lucha ni en la verificación de la producción o del consumo de estupefacientes, pero las principales naciones pro-ductoras han saneado considerablemente el mercado.

Consumo de los principales estupefacientes en 1954

1954 Morfina Cocaína Petidina

Total Por millón de

habitantes


habitantes


habitantes

Países

Kg Kg Kg Kg Kg Kg Alemania Argentina Australia Bélgica Canadá Dinamarca Estados Unidos Francia Italia Japón Noruega Nueva Zelanda Países Bajos Reino Unido Suecia Suiza Unión Soviética Yugoslavia

159 67 126 64 70 94

1.175 78 162 156 64 7

69 743 45 22 972 49

3,05 3,57 14,02 7,26 4,61 21,06 715 1,44 3,4 l,77

18,87 3.34 6,S

14,31 6,24 4.45 4.53 2,83

20 36 50 41 33 14

539 99 22

170 5 8

16 141

9 23

299 31

0,39 1,92 5,56 4,65 2,17 3,14 3,28 1,83 0,46 1,93 1,47 3,82 1,51 2,75 1,25 4,66 3,39 1,21

535

287 40 331 106

7.258 296 375

4 41 89 51

1.200 5

39

22

10,35

31,94 4.34 2205 41,68 44,15 546 7,87 0,05 12,09 4252 4,81 23,43 1,11 7.9

1,27


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Esperemos que este control se proseguirá eficazmente, a fin de hacer desaparecer esta plaga mundial tan horrenda como es la toxicomanía que, bajo las formas más variadas, alcanza a la pobre humanidad, tan deseosa a veces de encontrar el olvido, pero víctima siempre de los estupefacientes. Paralelamente, no debe negligirse la lucha contra el alcoholismo, azote más peligroso aún para la sociedad debido a las taras hereditarias que engendra. La tarea es difícil, pero noble, para los higienistas de esta rama tan útil de la toxicología: la lucha contra las toxicomanías y la degeneración del individuo.

III. — Toxicología e higiene industrial Lo expuesto hasta aquí muestra la importancia dc la toxicología en relación con la medicina legal y las toxicomanías; la noción de venenos industriales sólo ha adquirido verdadera importancia a partir del gran desarrollo de la industria química. La atención de los higienistas se dirigió hacia el estudio dc las medidas profilácticas susceptibles de impedir la alteración de la salud de los trabajadores en algunas profesiones en las que se manipulan sustancias nocivas.

Enfermedades profesionales en diferentes países, en 1930

Francia Gran Bretaña Alemania Plomo Cromo Manganeso Fósforo y POC1

3

Mercurio Sílice Arsénico Álcalis y cáusticos Vapores ácidos Anilina y derivados Alquitranes, brea y petróleo Óxido de carbono Anhídrido carbónico Ácido sulfhídrico Anhídrido sulfuroso Sulfuro dc carbono Cloro. Oxicloruro de carbono Peróxido dc nitrógeno Amoníaco Benceno Gasolina de petróleo Tricloroetileno y disolventes Ácido cianhídrico Rayos X

1682

6 21 47 11 50 13 11 2 9

3 4

15 6 6 2

265 95

3

1

24 194 (36) 94 (10)

2 (1) 3 4

6 5 2

6 (1) 1 1

1(1)

1801

6 3

99

29

48 130 195

187

36

111 6

13

Total 1884 709 2664 ( Entre paréntesis se indican los casos mortales. )


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Como es lógico, la toxicología se ha orientado hacia un conocimiento más pro-fundo del veneno industrial, y esto con varios propósitos: primero, para poner a punto técnicas de detección de los tóxicos en la atmósfera o en las excreto de los obreros; después para establecer la toxicidad y el modo de acción de compuestos hasta entonces poco conocidos y cuya nocividad no se manifestó hasta su empleo industrial; finalmente, para establecer medidas que aseguren la lucha contra el desarrollo de las enfermedades profesionales. El toxicólogo debe ser considerado como un consejero, a menudo muy importante, capaz de hacer tomar medidas de profilaxis o de informar a los industriales sobre problemas nuevos, cumpliendo un deber social de gran interés. El cuadro anterior expone las intoxicaciones profesionales en diferentes países en 1930, demostrando la importancia de algunas de estas intoxicaciones tales como el saturnismo o la silicosis. En Francia, en 1952, el Ministerio del Trabajo registró 3.267 casos de enfermedades profesionales que dieron derecho a indemnización, cuyo detalle es el siguiente:

Enfermedades profesionales que dan derecho a indemnización, declaradas en Francia (1952)

Plomo y sus sales 302 Mercurio y sus sales 9 Benceno 173 Fósforo 2 Cemento 1.256 Derivados clorados del etileno 118 Rayos X 13 Cromo y derivados 167 Aminas aromáticas 106 Brea 46 Estreptomicina y derivados 23 TOTAL 3.267

Total de años anteriores 1936 521 1950 3.066 1939 983 1951 3.228 1947 6.987


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Finalmente, antes de terminar con los datos estadísticos, es interesante indicar el aumento de las intoxicaciones por los compuestos gaseosos y volátiles, que constituyen la mayor parte de los venenos industriales, aunque los productos pulverulentos (bióxido de manganeso, anhídrido arsenioso, productos radiactivos) son responsables de muchas intoxicaciones profesionales. Contra los venenos industriales, que causan muchas intoxicaciones crónicas, la tarea a cumplir por eí toxicólogo y por el higienista es considerable y cada día más compleja, a consecuencia de la constante evolución de las industrias químicas. La creación dc Institutos del Trabajo, donde tienen un lugar importante los toxicólogos, es ya un hecho en muchos países. La enseñanza de la Medicina del Trabajo —cuyos promotores en Francia fueron Leclercq (Lille), Mazel (Lyon), Duvoir y Fabre (París)— tiene ahora carácter oficial, gracias a la creación de certificados expedidos en las facultades de varios países. Estas enseñanzas son seguidas cada año por varios centenares de oyentes; estamos, pues, lejos de aquellos escasos alumnos que se interesaban por la medicina del trabajo hace tan sólo 40 años. Para destacar el interés de las estadísticas precedentes, citaremos algunos ejemplos típicos de intoxicaciones accidentales relacionadas con las enfermedades profesionales, para mostrar que la manipulación de los productos químicos más diversos a veces puede ser nociva, y que es necesario paliar los peligros de su empleo. El considerable desarrollo de la síntesis orgánica desde hace unos 40 años ha sido la causa de numerosísimas intoxicaciones. Esta síntesis orgánica requiere cantidades enormes de cloro, fosgeno, amoniaco, ácido sulfúrico o ácido nítrico, cuya manipulación presenta constantes peligros, no sólo para los obreros de la industria química, sino también para los habitantes de las ciudades próximas, como varios casos han puesto en evidencia. Recordemos, a este respecto, el accidente que se produjo el 20 de mayo de 1928 en Hamburgo, donde, a consecuencia de una fuga en un gasómetro, se extendieron 11 toneladas de oxicloruro de carbono por los suburbios de esta ciudad. Hubo 300 enfermos ingresados en los hospitales y de 10 a 15 casos mortales, número pequeño en realidad, gracias a la rapidez de la intervención médica, basada en la experiencia adquirida en el transcurso de la Primera Guerra Mundial. El desarrollo de la industria metalúrgica puede causar la contaminación de la atmósfera de manera inesperada. Las nieblas que se acumularon, debido a las especiales condiciones meteorológicas, en el valle del Mosa a principios de noviembre de 1930, debían su nocividad —según el informe de los toxicólogos e higienistas belgas en la Real Academia de Medicina de Bélgica— tan sólo a los derivados sulfuroso y sulfúrico que contenían. El estudio minucioso emprendido


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al respecto permitió, efectivamente, eliminar todas las demás causas de contaminación de la atmósfera (ácido fluorhídrico, óxido de carbono, gases tóxicos diversos). Dentro de este tema hay una cifra impresionante: la acidez de la nieve en la región de Lieja en 1899 y en 1931; en 1899, la nieve contenía de 0,002 g a 0,007 g de azufre expresado en SO2 por litro; en 1931, contenía de 0,009 g a 0,026 g; esto es una prueba evidente de la contaminación del aire por las sustancias azufradas. La creación en esta misma época, dentro de unos populosos barrios de Londres, en Battcrsea, de importantes instalaciones industriales que consumían grandes cantidades de combustibles, inquietó al Servicio de Higiene británico, pues debido a la conocida frecuencia de nieblas en la cuenca del Támesis, la atmósfera podría resultar, como en Bélgica, muy viciada a causa de la producción diaria de anhídrido sulfuroso en gran cantidad. Posteriormente, se han producido accidentes en Estados Unidos, en especial en Donora y Los Ángeles, con el mismo origen y requiriendo las mismas soluciones. Si evaluamos en 2.000 toneladas el consumo diario de hulla en esta central eléctrica, al contener dicho combustible alrededor del 1 % dc azufre, habría una producción de 40 a 50 toneladas de anhídrido sulfuroso diarias, lo que es grave en una ciudad con nieblas. No obstante, según Haldane. no hay que temer accidentes en Londres en razón del calor desprendido por la ciudad, lo que evita la producción de un techo meteorológico. Por otra parte, se tomaron todas las precauciones para evitar los desprendimientos de humos en esta instalación. No obstante, las contaminaciones del aire de las ciudades por los gases y polvos industriales preocupan a los higienistas; debido al desarrollo de la industria, este problema presenta cada vez mayor gravedad, y los poderes públicos de numerosos países se esfuerzan en encontrar soluciones satisfactorias. Las investigaciones sobre la silicosis han sido importantes desde hace algunos años, y han contribuido a aclarar muchos puntos al respecto. Son muchos los profesionales (mineros, canteros, obreros de fábricas de cemento, diamantistas) que corren el riesgo de ser afectados. No se podía pensar en clasificar la sílice entre los tóxicos dignos de interés, hasta que investigaciones histológicas e histoquimicas establecieron la for-mación de nódulos silicóticos en los pulmones, relacionados, al parecer, con el desarrollo de la tuberculosis. La silicosis es la forma más peligrosa de las neumoconiosis, ya que la antracosis y la siderosis producen accidentes mucho menos graves.


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Los aceros al manganeso han tomado considerable importancia en metalurgia, y su preparación requiere la manipulación de cantidades importantes de manganeso y de su principal mineral, MnO2. Los obreros que se ocupan de la pulverización de este mineral presentan con bastante rapidez trastornos nerviosos, parálisis progresiva de los miembros inferiores y. al mismo tiempo, dificultad de palabra. Esta intoxicación se inicia con trastornos en la marcha, caracterizados por el «paso del gallo» o «Hahnestritt» de Von Jaksch; a continuación se observa nerviosismo, temblores nerviosos y luego parálisis. La analogía entre estos síntomas y los del parkinsonismo permite sospechar lesiones entrales análogas. Cuando se aparta a los obreros de los talleres peligrosos, la curación es lenta y a veces las lesiones son definitivas, ocasionando incapacidad para el trabajo. Mi alumno Lemos mostró la fijación del manganeso, en especial en el cerebro, en las glándulas endocrinas y en la médula ósea. Esta fijación es tenaz, lo que puede explicar la importancia del traumatismo provocado. Sólo gracias a tales observaciones se han tomado medidas de protección y de ventilación que permiten paliar los peligros del manganismo. Por ejemplo, el cadmio se usa mucho desde el desarrollo de los usos de los acumuladores alcalinos, que llevan un electrodo positivo a base de óxido de níquel y un electrodo negativo constituido por una mezcla de hierro y cadmio. El polvo hierro-cadmio se obtiene por electrólisis y se introduce en tubos metálicos implantados en armazones de acero. La atmósfera del taller contiene polvos ricos en cadmio que se absorben por vía pulmonar y que pueden provocar accidentes, la mayoría de los cuales se han señalado como característicos de la intoxicación cádmica: astenia, trastornos gástricos, rigidez de los miembros inferiores, lesiones óseas, síndrome de Milkmann. Señalemos, además, que la lesión gingival amarillo-cádmico aparece en los manipuladores de este metal, lo que constituye una excelente prueba de impregnación por el cadmio. Por otro lado, cuando no se siguen las prescripciones de ventilación e higiene industrial, se han observado accidentes análogos durante las operaciones de cadmiado electrolítico. Dentro de este mismo tema, el desarrollo de la industria del aluminio en las regiones con hulla blanca ha hecho aparecer numerosos casos de intoxicaciones de ganado en los alrededores de las fábricas donde se realiza la hidrólisis de la bauxita. Los animales sufren caquexia, siendo de destacar que los habitantes no sufren ningún síntoma análogo. Actualmente, gracias a los trabajos de Cristiani y sus discípulos, sabemos que estos accidentes se deben a la acción de los derivados fluorados que se desprenden con abundancia durante la preparación del aluminio, ya que la fusión de la bauxita se consigue por la adición de criolita, fluoruro doble de aluminio y sodio. Se han señalado accidentes idénticos en las proximidades de las fábricas de superfosfatos, donde se tratan con ácido sulfúrico los fosfatos naturales que normalmente contienen fluoruro cálcico, con


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lo que hay desprendimiento de ácido fluorhídrico que se difunde por la at-mósfera. Como sea que los tóxicos fluorados se eliminan por lavado, se comprende que las hortalizas y verduras de nuestra alimentación no provoquen ningún accidente, mientras que el forraje, que no se lava, puede intoxicar fácilmente a los animales; esto explica la localización de la caquexia fluorótica en cl ganado. El radio y los productos radiactivos —cuya bienhechora es tan apreciada en terapéutica— provocan numerosos accidentes, tanto superficiales como profundos: dermatitis, trastornos endocrinos, necrosis óseas, neoformaciones, etc.; su empleo requiere medidas de protección muy severas para los enfermeros y, por otra parte, para los obreros que manipulan estas sustancias. A este respecto, la «enfermedad de Joachimstalil» ha sido objeto de un estudio verdaderamente impresionante, ya que demuestra la mortalidad precoz y frecuente de los obreros de las minas de pecblenda, que sometidos a la acción de los polvos radiactivos diseminados en el aire los absorben por vía respiratoria. A partir de esto es fácil prever el desarrollo de canceres pulmonares. Recientemente se han observado frecuentes accidentes, graves o mortales, en obreros que utilizan pinturas fluorescentes a base de sulfuro de cinc adicionado de productos que llevan radio; estos accidentes se caracterizan por una gran disminución de los hematíes y de los leucocitos polinucleares y, sobre todo, por necrosis del maxilar, consecuencia dc la mala costumbre que tienen las obreras de sostener su pincel con los labios antes de emplearlo para extender los barnices radiactivos en las agujas o esferas luminosas de los relojes. Una obrera que puede pintar de 200 a 300 esferas por día ingiere de 3 a 40 µgr de sustancia radiactiva. Así pues, deben tomarse grandes precauciones ante el desarrollo de las aplicaciones de la química nuclear, tanto en el transcurso de las manipulacio-nes como en lo que concierne a la contaminación de la atmósfera y las aguas residuales. Por el desarrollo de la química nuclear y de los usos cada vez más frecuentes de la energía atómica, es de temer que se produzcan accidentes, en particular por falta de prudencia en la eliminación de los residuos de las pilas; las soluciones propuestas deben poner a cubierto de cualquier peligro no sólo a los hombres de la generación actual, sino a los que en las generaciones venideras podrían sufrir trastornos más o menos graves a causa de la difusión de los residuos radiactivos. Los industriales deben estar informados de los peligros de manipulación de numerosos productos orgánicos para tomar todas las medidas profilácticas indispensables, que, muy a menudo, por ignorancia o negligencia, no se tienen en cuenta. Nos acostumbramos a jugar con fuego, por lo que el cometido del


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toxicólogo debe ser llamar la atención de los ingenieros que dirigen la manipulación de los productos nocivos y educar a los obreros para convencerlos de lo justificado de los reglamentos promulgados. Durante mucho tiempo se sospechó de la nocividad del bromuro de metilo, muy empleado como extintor de incendios e insecticida. Este líquido, muy volátil, si no se manipula en una vitrina con buen tiro, puede, al penetrar por vía pulmonar y alcanzar los centros cerebrales, provocar al cabo de unas horas accidentes convulsivos graves que, con demasiada frecuencia, se asimilan al delirium tremens de los alcohólicos. Al haberse demostrado la peligrosa nocividad del bromuro de metilo se siguen mejor las medidas de protección. El benceno, cuyos usos industriales son muy numerosos en los talleres de desengrasado o de heliograbado y en las manipulaciones del caucho, tiene una acción tóxica temible debido a su fijación en la médula ósea y en los órganos heinatopoyéticos. Provoca alteraciones profundas en la fórmula sanguínea: disminución del número de glóbulos rojos, leucopenia, agranulocitosis y modificaciones dc la coagulabilidad sanguínea, que ocasionan epistaxis y metrorragias frecuentes en la mujeres. En muchos países se han promulgado decretos que imponen visitas médicas y revisiones frecuentes dcl personal. El sulfuro de carbono, utilizado en cantidades considerables en la industria del rayón, se fija con una selectividad y energía tales en los centros nerviosos, que incluso a grandes diluciones (dcl orden dcl 1/50.000) puede provocar con el tiempo trastornos oculares o centrales de difícil curación. También en este caso deben dictarse severas prescripciones con respecto a la ventilación dc los talle-res; su aplicación debe ser tanto más controlada dado que, en el caso del sulfuro de carbono, además peligro de intoxicación, los riesgos de inflamación y explosión son considerables. La fabricación de algunos productos orgánicos, tales como los derivados nitrados, aminados o dorados de los hidrocarburos aromáticos, provoca a veces intoxicaciones muy graves durante su fabricación o, sobre todo, durante el empleo de estos productos en la tinción (le cueros o pieles. Esta tinción se realiza por oxidación con agua oxigenada o mediante catalizadores apropiados (V

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5), de mezclas de sustancias de los grupos precedentes (m- y p-

fenilenodiamina, p-aminofenoles, etc.), que constituyen las «furaminas» y los ursoles. Se obtienen productos no peligrosos, con colores muy variados, pero a consecuencia del empleo de preparaciones defectuosas, insuficientemente oxidadas, se observan dermatitis graves en los obreros encargados (le manipular estas preparaciones, así como en los usuarios de cueros y pieles. En diversos países las dermatosis causadas por los derivados dorados del naftaleno están sujetas, pero sólo desde hace pocos años, a declaración e indemnización.


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Estos derivados dorados, o cloranoles, constituyen un aislante eléctrico cada vez más usado, pero tanto mas nocivo cuanto más clorada es la molécula. Los trabajos de higienistas y técnicos han probado que el derivado triclorado satisfacía tanto a unos como a otros. La anquilostomiasis es una afección muy frecuente. Causa anualmente decenas (le millares de muertos en los trabajadores de las minas o de los cultivos de arroz o de algodón. En 1909, .J. Roekefeller gastó un millón de dólares en el tratamiento de 700.000 pacientes en todo el continente americano. En 1880. durante la perforación del San Gotardo, se desencadenó una grave epidemia entre los obreros piamonteses. Perroncito puso en evidencia la relación entre la anemia perniciosa de los obreros y la presencia del anquilostoma. Este fue un azote en las minas de Bélgica, pera ahora, gracias a estrictas reglas de higiene, ha desaparecido. Los estrongílidos (Ankylostomum duodenale Dub. en Europa, y Necator americanus Stieles, en América) son pequeños gusanos de 8 a 10 mm de longitud, cuya boca es una ventosa con una armadura de quitina provista de dos pares de dientes ganchudos en la cara ventral y de dos pequeños dientes dorsales. Los síntomas de intoxicación que provocan son: una anemia muy grave, causada por una toxina hemolítica segregada por el gusano. El enfermo tiene un tinte amarillo verdoso, vértigos, fiebre; se observa una notable disminución del numero de hematíes e hiperleucocitos con presencia de numerosos eosinófilos. Es indispensable el examen de las heces para poner en evidencia los huevos y establecer el diagnostico. Todos estos ejemplos prueban abundantemente la importancia del estudio de los tóxicos industriales para proteger la salud dc los obreros en las fábricas. Debido a la pequeña cantidad de estos compuestos que se absorben diariamente, la forma de intoxicación es lenta e insidiosa, por lo que la tarea del toxicólogo es ardua, ya que debe efectuar tina detección segura a grandes diluciones.

IV. — Toxicología e higiene alimentaria Para su alimentación el hombre sólo utiliza alimentos considerados como no tóxicos; pero estos, no obstante, pueden provocar accidentes en determinadas circunstancias. No creo que sea contradecir a los expertos en higiene alimentaria afirmar que el hombre no sabe nutrirse y que en este terreno tiene mucho que aprender, incluso de los animales. L. Randoin da numerosas pruebas en apoyo de esta afirmación al principio de un libro notable, Les données et les inconnues du problèmne alirnentuire, cuya publicación hace unos 25 años fue un verdadero acontecimiento en la ciencia de la higiene alimentaria.


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No es sorprendente, pues, que con un régimen alimenticio desequilibrado, desprovisto de factores esenciales para la vida, elementos minerales, ami-noácidos, vitaminas, se observen a menudo accidentes tóxicos debidos a la formación in vivo de productos de degradación incompleta e imperfecta (le los alimentos. no Un ejemplo lo probará: cuando la alimentación contiene vitaminas B, que se encuentran en las frutas y hortalizas, el organismo es incapaz de quemar completamente los glúcidos hasta llegar a CO2 + H2O. Quedan productos tóxicos que provocan accidentes nerviosos fáciles de estudiar en animales, en especial en la paloma (polineuritis). Estos accidentes, evidentemente, se deben a com-puestos tóxicos producidos a costa de alimentos no nocivos en condiciones normales. Es muy probable que muchas toxiinfecciones alimentarias dc los niños durante el primer año sean atribuibles a un desequilibrio entre las cantidades de azúcar y de vitaminas B absorbidas, ya que toman un exceso de golosinas y pasteles con relación a los aportes de la vitamina responsable de la asimilación de los glúcidos. Otros accidentes son debidos al fenómeno de idiosincrasia, susceptibilidad individual de algunas personas frente a alimentos aparentemente inofensivos: crustáceos, moluscos, castañas, huevos, etcétera. En algunos, estas intoxicaciones se deben a una anafilaxia alimentaria; se observan después de la ingestión del alimento incriminado y cesan al dejar de consumirlo. Sin embargo, pueden ser muy graves y desembocar en convulsiones y colapso mortal. Hemos tratado anteriormente las intoxicaciones alimentarias accidentales, pero hay una cuestión que debe retener aquí nuestra atención: la adición de pequeñas dosis de sustancias a los alimentos con el fin de asegurar su conservación o de hacer más agradable su aspecto y, en consecuencia, aumentar su valor comercial. Cierto que en ningún caso se alcanzan las dosis nocivas de estas sustancias; sin embargo, debemos preguntarnos si dosis muy pequeñas, pero repetidas durante mucho tiempo, de antisépticos o de colorantes artificiales, no son susceptibles de actuar dc forma nefasta sobre el organismo. Estas sustancias, extrañas a la composición normal de la célula viva, ocasionan necesariamente modificaciones al metabolismo de esta, a veces beneficiosas —es el caso dc los medicamentos cuando su administración no se prolonga innecesariamente— pero que, con el tiempo, se traducen siempre en trastornos más o menos importantes para la vida de dicha célula. Se puede atribuir a estas sustancias una verdadera toxicidad, no en el sentido médico-legal, sino en cl sentido higiénico de la palabra. No se puede por menos que aprobar las opiniones de asambleas científicas, que se oponen a cualquier adición de sustancias extrañas en nuestra alimentación, bajo el pretexto, loable en apariencia, de asegurar la conservación de hortalizas o frutas.


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Algunos ejemplos elegidos entre los más demostrativos evidenciarán esta preocupación constante de los higienistas por la protección de la salud pública. Desde la más remota Antigüedad se emplean los recipientes de cobre en usos domésticos, a los que J. J. Rousseau atribuía grandes daños en una carta al padre Raynal, en la que decía: «Estos físicos han mostrado que el cardenillo y la sal de cobre disueltos son venenos violentos, cuyos efectos están acompañados de síntomas espantosos...». Esta opinión sobre la gran toxicidad de las sales de cobre se perpetuó, ya que la Orden dcl 15 de junio de 1862 prohibió en Francia a los fondistas, pasteleros, etc., el uso de utensilios de cobre no estañados. No obstante, Galippe se complacía en servir a sus invitados unos asados con cardenillo de aspecto poco estimulante, pero nada tóxicos. Si no aparecen las propiedades eméticas de este metal en tales condiciones, es que, tal como se ha indicado anteriormente, el cobre es absorbido por los alimentos de manera suficientemente enérgica como para no ser liberado por la acción de los jugos digestivos. El Consejo Superior de Higiene francés tomó en consideración, hace más dc 50 años, la cuestión del reverdecimiento de las judías verdes y de los guisantes por adición dcl 0,10 % de sulfato de cobre, cuya toxicidad había sido victoriosamente combatida por Galippe. Pero, si bien Ogier demostró que la digestibilidad de las hortalizas conservadas y reverdecidas no se ve afectada por el cobre a tal dosis, recientemente se ha probado que esta práctica provoca una gran pérdida de ácido ascórbico. La misma destrucción tiene lugar en el reverdecimiento que se hace pasar a las frutas (naranjas pequeñas o chinas, ciruelas, etcétera) antes de confitarías, operación impuesta a los fabricantes por el gusto del público. Si tenemos en cuenta estas recientes constataciones, ya no debe tolerarse la adición de sulfato de cobre. A veces se quiere detener la fermentación alcohólica mediante el apagado. Así se añade a los vinos o a los zumos de frutas anhídrido sulfuroso a una dosis que no debe sobrepasar un límite legalmente tolerado. Recientemente se ha querido sustituir el anhídrido sulfuroso por otro producto inhibidor de la fermentación alcohólica: el bromo-acetato de etilo o de etilenglicol, cuya acción antifermento, muy eficaz, sólo es una de las propiedades fisiológicas de esta sustancia que, además, inhibe los procesos oxido-reductores de los tejidos. Esto explica las opiniones desfavorables dadas respecto a la solicitud de adición de tal aditivo. Puede añadirse nitrato potásico a la sal común, en la proporción de 0,50 g por 100 g de salmuera o dcl 10 % en la sal como máximo para conservar los embutidos. Este nitrato potásico tiene la propiedad de dar a los jamones y salchichas una coloración roja más atractiva por formación de metahemoglobina nitrada. La adición de una sal que no existe normalmente en el organismo no es deseable, y el higienista no debe, para provocar una coloración, favorecer la


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absorción, incluso a pequeñas dosis, de un producto que no entra en la compo-sición de los humores del organismo. Sin embargo, por lo difícil que resulta lograr la conservación de las confituras o de la salsa de tomate, se ha propuesto el uso (leí ácido salicílico. Sería una tendencia reprobable ser demasiado tolerante al respecto. No faltará quien arguya que sólo se añade un gramo de ácido salicílico por kilogramo, y que la cantidad absorbida diariamente es mínima. Pero sabemos que se dan accidentes de sensibilidad individual debidos a derivados salicílicos, lo que prueba que el organismo no los tolera en ciertas condiciones; además, nada demuestra la inocuidad de este ácido salicílico que, si bien no provoca accidentes observables dc importancia, provoca trastornos seguros en algunas células del organismo. Se ha aconsejado adicionar ácido bórico a los alimentos, en especial a la mantequilla, pero esto no lo tolera la legislación de muchos países, como tampoco el uso del ácido benzoico, el ácido salid-lico o su isómero, el ácido para-oxibenzoico. Para dar más valor comercial a sus camarones, los comerciantes de pescados de algunas regiones mediterráneas pidieron, hace algunos años, la autorización para sumergirlos en un baño de colorantes azoicos. Realizaban así la transformación de los «camarones grises» en «gambas», cuyo valor comercial es muy superior, pero sólo se autorizó esta metamorfosis mediante el uso de colorantes vegetales. En 1936, un fraude en conservas de salmón llenó las crónicas del norte de Francia. Diversas muestras de conservas de origen extranjero, vendidas bajo la denominación de «salmón ahumado en filetes», llamaron la atención del Servicio de Represión de Fraudes, pues el contenido de las cajas no estaba constituido por filetes de salmón, sino por filetes de merluza negra (Gadus virens L.), coloreados artificialmente mediante un colorante de anilina, y probablemente adicionados de un antiséptico derivado del formol. Desgraciadamente, a través de los periódicos se dio demasiada publicidad al descubrimiento de semejante superchería y, en el momento de las tomas de muestra oficiales, los falsificadores, prevenidos, habían hecho ya lo necesario. Los análisis mostraron que las cajas de conservas requisadas contenían filetes de auténtico salmón. La conclusión de esta anécdota es demasiado evidente, por lo que es inútil insistir. En muchos países se autorizan diversos colorantes orgánicos del mismo tipo para la coloración artificial de licores, limonadas y productos diversos de confiten a, pero se debe ser muy cauto en su empleo. En efecto, el profesor Roussy ha señalado últimamente, en la Academia francesa de Medicina, el poder cancerígeno innegable de algunos colorantes derivados de la anilina, de tipo azoico, recordando el llamamiento realizado durante las Jornadas Inter-


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nacionales de Cancerología de Lieja (1939), pidiendo a los «gobiernos que revisaran su antigua legislación, y a los poderes públicos que estimularan las investigaciones destinadas a fijar experimentalmente las pruebas de toxicidad a largo plazo de los colorantes». Los trabajos del profesor Truhaut sobre este tema despiertan actualmente un gran interés en los medios científicos preocupados al respecto. Merece ser citado un último ejemplo, elegido entre los temas discutidos recientemente. Existen unos pequeños insectos cuya localización favorita es la piel de algunas naranjas. Su presencia es desfavorable para la venta, y los comerciantes de naranjas habían pedido autorización para tratar estos frutos con sulfuro de carbono, por aspersión o dejando las naranjas un tiempo en una atmósfera impregnada de dicha sustancia. Pero, además del sabor desagradable y persistente que esta adición comunica al fruto, el sulfuro de carbono es un producto muy peligroso, incluso en dosis muy pequeñas, por lo que se rechazó la adopción de dicho procedimiento. Randoin atribuye al alimento una «calidad fisiológica» que debe ser tenida en cuenta, por lo que es inútil recurrir a agentes químicos que nuestro organismo no necesita. Para concluir esta breve exposición, que espero refleje las legítimas preocupaciones de los higienistas, debemos unirnos al objetivo perseguido y defendido con autoridad en Francia por la Academia de Medicina y el Consejo Superior de Higiene, que rehúsan dar un sello oficial a cualquier adulteración de los alimentos naturales y que reclaman, como pide Martel, «la supresión de numerosos agentes químicos admitidos en los alimentos sin que los consumidores estén siquiera informados».

V. — Toxicologia e higiene general Hay numerosos problemas de urbanismo que sólo pueden solucionarse si se tienen en cuenta las posibilidades de intoxicación que resultan inevitables para los habitantes de las ciudades, a causa de las condiciones de vida de las aglomeraciones superpobladas. Tanto en los Consejos departamentales de higiene como en el Consejo Superior de higiene dc Francia, cuestiones muy diversas requieren la colaboración de los toxicólogos para encontrar una solución satisfactoria. Un problema dc permanente actualidad es el del aire de las ciudades y las causas de contaminación de la atmósfera que allí se respira. Una atmósfera pura, constituida esencialmente por una mezcla de oxígeno, nitrógeno, gases nobles, vapor de agua y anhídrido carbónico, prácticamente sólo se encuentra lejos de las ciudades, en pleno campo, mar o en zonas altas.


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En efecto, la atmósfera de las aglomeraciones que ciertamente presenta una composición global próxima a esta atmósfera teórica, contiene además, trazas de sustancias anormales que modifican profundamente sus propiedades biológicas. En los suburbios industriales de Chicago, el aire contiene, en miligramos por metro cúbico, es decir, para 1.293 g: Cloro 0,2 Compuestos oxigenados de azufre expresados en SO

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Vapores nitrosos 0,01 Amoníaco 0,005 Óxido de carbono 4 Polvo en suspensión 1,7

El peso total de estas impurezas es despreciable, pero el efecto nocivo, sin embargo, es importante. La atmósfera de París está sujeta a contaminaciones análogas, y, dada la importancia del cinturón industrial de la capital francesa, cabe preguntarse si no merece el desagradable sobrenombre de Edimburgo, Auld Reekie, « La vieja ahumada». Es evidente que los humos de las fábricas y de los hogares y los gases de los tubos dc escape de los motores de automóviles contribuyen mucho a hacer nocivo el aire, en especial para los niños de corta edad. Estos a causa de la fragilidad de las mucosas (le su aparato respiratorio, sufren rino-faringitis y adenoiditis, que sólo desaparecen al cesar la causa (le la irritación, es decir, cuando dejan la gran ciudad durante las vacaciones. Pero no olvidemos que diariamente atraviesan nuestros pulmones de 12 a 14 m3 de aire, que deja en ellos sus residuos tóxicos, que, por más diluidos que estén, con el tiempo tienen un efecto nocivo seguro. El aire de las ciudades no solamente está contaminado por gases o polvo minerales, sino también por polvo vegetal y animal transportado por las nieblas que perjudican constantemente la limpidez de la atmósfera de las ciudades. Ya he citado ante anteriormente los accidentes acaecidos en el valle del Mosa y, desde entonces, se han producido otros accidentes masivos en Donora, cerca (le Pittsburg, en Los Ángeles e igualmente en Londres, donde, contrariamente a las presisiones, ummas condiciones meteorológicas especiales provocaron una acumulación a nivel del suelo no sólo (le productos azufrados, anhídridos sulfimrosos y sulfúricos —cuyas acciones se potencial izan—. sino tambiémí de l)ro(ltJctos (le combustión incompleta (le gasolinas y aceites Diesel. productos quizá todavía mal definidos, pero de acción nefasta segura, no sólo sobre los organismos humanos. sino también sobre los vegetales. Conocemos los peligros del smog londinense, que con frecuencia produce numerosas víctimas. A este respecto, quisiera dar un ejemplo de observación corriente que prueba la sensibilidad del reactivo vegetal. Cuando, durante la ocupación de París por los


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nazis, la circulación rodada era muy poca, las paulonias de alguimas plazas de la capital llegaron a florecen desde que la densidad de circulación aumentó, nímnea mas se han podido admirar sus hermosos colores violeta primaverales: de tal manera acusan los organismos vegetales su seímsibilidad a los gases de comnbimstión (le los motores de automovil. Una consecuencia importante de la contalumnación del aire es la interceptación de los rayos ultravioleta, cuya acción es tan preciosa, tanto desde .1 pumíto de vista de la calcificación del esqueleto de los niños —por activación del ergosterol de los tejidos—, como desde el punto de vista bacteriano. No olvidemos que. si en Spitzberg prácticamente no se detectan gérmenes bacterianos, en la plaza de la Concordia de Paris se encuentran 640/m3 a las 7 horas, y 880.000/m3 a las 19 horas; en la avenida du Bois, a las 19 horas la cifra es del orden de 400.000/m3. La mayor parte de estos microbios son saprofitos, pero pueden introducirse agentes patógenos que encuentran un buen terreno de desarrollo en el aparato respiratorio de los ciudadanos sometidos a la acción irritante de los gases corrosivos. Con toda la razón, los higienistas se han preguntado si no se podrían suprimir los humos de las grandes ciudades, que causan constantes perjuicios a la salud de sus habitantes. Esto es lo que intentó hacer en Francia Morizet, autor de la ley que lleva su nombre, y que, desde el 20 dc abril de 1932, dio a los poderes públicos las armas necesarias, cuando la opinión, advertida por los trabajos de higienistas y toxicólogos, técnicos y meteorólogos reclamaron urgentemente una protección eficaz. Parece que la industria ha admitido finalmente que el humo es un mal, no sólo para la salud pública, sino también para las finanzas del industrial. Un humo que sale de la chimenea de una fábrica formando penachos densos y opacos no es en absoluto un signo de prosperidad —al contrario de lo que piensan los dibujantes—, sino el signo evidente de una combustión imperfecta. Ciertamente, la técnica necesaria para suprimir el humo no es fácil; incluso hay industrias en las que los humos juegan un papel reductor indispensable, como la industria de la porcelana. Pero cuando las llamas sólo deben cumplir un papel calorífico, el humo puede y debe desaparecer. Además, ha bastado señalar la importancia del problema a los ingenieros para que sc aportaran rápidamente soluciones a esta enojosa situación. Para las combustiones domésticas la cuestión es diferente. En las ciudades, cada apartamento posee una chimenea que, en general, da humos; además, cuando una chimenea particular humea lo hará siempre, ya que las condiciones de combustión no son fácilmente modificables. Administrativamente, no es posible perseguir todas las contravenciones que correspondan a chimeneas que humean por combustión mal regulada.


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Afortunadamente, la técnica progresa; existen ahora fuentes de calor sin humo; el gas, el coque, la electricidad y, además, la calefacción urbana, aporta una solución perfecta desde el punto de vista higiénico y económico; no podemos por menos que desear su rápida realización. El problema de la contaminación del aire por los gases de escape de los automóviles inquieta a los higienistas en todas las grandes aglomeraciones. En circunstancias normales hay que prever un aumento del número de automóviles y, desgraciadamente, el volumen de gases nocivos desprendidos es siempre el mismo para cada uno. Los motores de automóviles desprenden humos, ante todo si están mal regulados o engrasados en exceso; también lo hacen al final de su existencia, cuando los cilindros toman forma ovalada y los segmentos están gastados. Pero un automóvil desprende otras cosas además de humos. Si el coche humea, el conductor se da cuenta inmediatamente de que algo funciona mal, pero, de lo que no se apercibe jamás, es del óxido de carbono, producto constante de la combustión incompleta, que los gases del escape contienen entre el 5 y el 8 %, cifra considerable si recordamos la toxicidad del óxido de carbono, peligroso cuando la concentración es del orden del 1 al 2%. La atmósfera de los garajes debe estar constantemente ventilada para evitar que se vuelva nociva, y podemos pensar que las intoxicaciones son frecuentes, ya que la ventilación no siempre es perfecta. En los mismos automóviles, cuando están cerradas las ventanillas, hay que temer accidentes en caso de que haya comunicación entre ci escape y la atmósfera cerrada del coche. Pero existe una intensa circulación de automóviles y, desde el punto de vista urbanístico, este es el problema más grave en algunas calles estrechas; las paradas obligatorias de la circulación provocan el desprendimiento de gases, que se difunden mal y se estancan bastante tiempo, hasta el punto de transformar la atmósfera en nociva. La circulación horaria del 22 al 28 dc junio de 1936, entre las 15 y las 19 horas, fue la siguiente en París: Cruce Champs Elysées - Chevaux de Marly 3.944 automóviles Rue Royale - Rue Saint Honoré 4.271 Rue Drouot - Grandes bulevares 3.551 Rue de Rivoli - Bulevar Sebastopol 2.885 y desde entonces el aumento ha sido considerable. Esto significa, en los puntos más concurridos, más de 70 automóviles por minuto, más de uno por segundo. En estos cruces, E. Kohn-Abrest encontró cantidades de óxido de carbono que varían de 1/100.000


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a 20/100.000 al nivel de los tubos de escape, y de 4 a 6/100.000 a una altura de 1,60 m. Niveles de 0,25/1.000 bastan para provocar los primeros malestares, y 0,50/1.000 da lugar a vértigo y a una disminución de la capacidad de trabajo al cabo de una hora aproximadamente. Precisamente, estas cifras se han encontrado a veces en París, lo que explica los malestares observados (náuseas, trastornos gastrointestinales), en ocasiones, en los agentes de la circulación. Afortunadamente, en París, la diversidad de direcciones de las calles asegura una ventilación relativamente regular y se observan raras veces trastornos serios. Sin embargo, los agentes de la circulación de la plaza de la Opera se relevan cada hora y media en vez de cada dos horas. El problema mantiene toda su gravedad para los habitantes dc las plantas bajas o los pisos inferiores de las calles estrechas y muy concurridas. La cuestión del plomo-tetraetilo ha preocupado durante mucho tiempo a los higienistas y toxicólogos. Esta sustancia, empleada en muchos países en los motores de automóviles o de aviones como antidetonante, ha suscitado numerosísimas investigaciones, en especial en Gran Bretaña y en Estados Unidos. Aunque es bien conocida la toxicidad del plomo-tetraetilo, uno de los venenos nerviosos mas activo, no parece que el uso de este producto a una dilución de 1/1.000 a 1/2.000 en la gasolina de automóvil sea la causa de los aumentos apreciables del contenido de plomo en los polvos de Londres o en la orina de muchos individuos señalados por Kehoe en Cincinnati, o por la comisión británica encargada de este estudio, en la que figuraban científicos tales como Willis, Buchanaíi, Dixon o Willcox. Citemos algunas cifras al respecto: en Londres, en 1 m3 de aire hay alrededor de 1 mg de polvo que contiene 0,003 mg de plomo. La dosis de plomo ingerida cada día por la respiración es, pues, de O,03 mg a 0,05 mg; sabemos que el saturnismo sólo aparece tras la absorción de 1 a 2 mg de plomo al día durante cierto tiempo. Además, la cantidad media de plomo contenido en la orina de los ciudadanos examinados en Londres es del orden de 0,02 mg cada 24 horas, cifras muy próximas a la normal. Esta cuestión fue sometida a examen por el Consejo Superior de Higiene de Francia en el año 1962, y la opinión de los toxicólogos más expertos permitió establecer la reglamentación del empleo del plomo-tetraetilo como antidetonante. Los gases de escape de los motores Diesel son más molestos que nocivos; debido a que estos motores son de una regulación difícilmente constante a causa de la variabilidad de los aceites pesados, las calles resultan generalmente contaminadas por humos malolientes y desagradables. Pero parece bien demostrado que la proporción de óxido de carbono desprendido es muy inferior a la de los motores de gasolina, no sobrepasando del 1 al 2 %.


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Indudablemente, en las ciudades industriales nuestros pulmones están sometidos a una ruda prueba si pensamos que en Londres, por ejemplo, el depósito total de polvo por m2 y año era, en 1932, de 89,5 g; en Ashington y en Northumberland este depósito alcanza los 220 gr por m2 y año. La opacidad de numerosas radiografías pulmonares no hace más que reflejar la importancia del depósito pulverulento que tiene lugar en nuestro aparato respiratorio y, si pensamos en su sensibilidad y su permeabilidad a los productos tóxicos, concluiremos que hay que encaminar nuestros esfuerzos en la lucha contra el peligro de los polvos y los humos. La vegetación sufre, como liemos visto, la acción nociva de la atmósfera de las ciudades por oclusión de los órganos de respiración de la hoja; por ello ha sido necesario sustituir algunos árboles frágiles, como el castaño de indias, por especies más resistentes, como el plátano o la sófora. Respecto a las piedras, a menudo soportan mal la acción corrosiva del anhídrido sulfuroso, cuya formación es constante en la combustión de la hulla, que contiene una pequeña proporción de azufre. El contenido en anhídrido sulfuroso de la atmósfera de París es variable según las estaciones, pero si se evalúa en 8 millones de toneladas el consumo anual de carbón de esta aglomeración, como se admite un contenido medio del 1 % de azufre en el carbón, esta cifra representa 80.000 toneladas de anhídrido sulfuroso. No es sorprendente, pues, que la acidez del agua de un pluviometro colocado en la torre Saint-Jacques se eleve a 129 mg por litro en verano y a 493 mg por litro en invierno, expresado en ácido sulfuroso. Estas son las causas de contaminación de la atmósfera de las ciudades; a medida que se conocen mejor se combaten más eficazmente, pero difícilmente se concibe un «acondicionamiento» perfecto del aire en las aglomeraciones, y los ciudadanos tendrán siempre la ineludible necesidad de ir de vez en cuando al campo para hacer una cura de desintoxicación. Por supuesto, al lado de estos elementos normales del aire constantemente respirados, hay otros accidentales: los gases industriales, tal como se ha indicado en el capítulo relativo a las relaciones dc la toxicología con la higiene industrial; análogamente, los gases agresivos requieren una protección especial y medidas particulares, llamadas «dc defensa pasiva», cuya exposición se sale de los límites de esta obra.

* * *

Al lado del problema de la contaminación del aire de las ciudades hay, en efecto, muchos otros problemas de higiene general que están en estrecha relación con la


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actividad normal del toxicólogo. Tales son las cuestiones relativas a la desinfec-ción y a la desratización. Muchas legislaciones imponen la desinfección de la habitación y la cama tras la presencia de un paciente de enfermedad contagiosa declarada; el estudio del modo de acción de los agentes desinfectantes que aseguran la destrucción total de los gérmenes patógenos debe ser sancionado por las autoridades competentes antes de que ci procedimiento y el reactivo de desinfección puedan usarse. Así, el formol, el trioximetileno y el anhídrido sulfuroso se emplean con este fin, según muy diversos procedimientos. Desde hace algunos años, el estudio de los aerosoles microbianos ha mostrado que el contagio puede tener lugar por el aire, y que algunos factores físicos, como la humedad y la presión atmosférica, juegan un papel importante. Pero la presencia de un antiséptico, incluso en dosis pequeñas, transforma el aerosol microbiano vivo en aerosol muerto. Esto puede ser un procedimiento continuo de desinfección que rinda grandes servicios y con toda garantía, ya que las sustancias empleadas finamente pulverizadas a grandes diluciones no son peligrosas para el hombre y, en cambio, destruyen los microbios en suspensión en la atmósfera. En las ciudades, y sobre todo en los puertos, debe asegurarse la destrucción de las ratas, animales muy peligrosos como propagadores de enfermedades contagiosas, porque las ratas infectadas que se hayan introducido suponen un riesgo para la salud. Por este motivo se debe asegurar la desratización de los navíos en las condiciones prescritas y según los procedimientos aprobados. Los tóxicos empleados con este fin son el anhídrido sulfurosos la cloropicrina, el ácido cianhídrico o el óxido de etileno, pero su utilización no carece de peligro para los que los manipulan; para fijar las condiciones de empleo de estos tóxicos sin ocasionar peligros en las proximidades, existen normas reglamentarias. La destrucción de los parásitos del hombre durante el retorno de los desdichados deportados y prisioneros en 1944-46, pudo practicarse sin peligro gracias al empleo de productos inofensivos para el hombre y muy activos contra los parásitos, como el hexaclorociclohexano (HCH) y el diclorodifeniltricloroetano (DDT). Nunca se insistirá bastante sobre este notable progreso en la lucha contra las epidemias. Estos ejemplos palpables de problemas de higiene y urbanismo indican que sólo puede evitarse el peligro de las sustancias tóxicas o nocivas dictando, en todos los casos, reglas estrictas para la protección de la salud humana.

VI. — Toxicología y agricultura En agricultura, el uso racional de diversos tóxicos ha dado inmejorables resultados en la lucha contra los parásitos de muchos vegetales: hongos,


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bacterias, gusanos, insectos y sus larvas, e incluso animales superiores que amenazan las cosechas. Un humorista ha dicho que sólo cosechamos lo que los parásitos han querido dejarnos; la pérdida media de la producción agrícola es del orden del 15 %, lo que representaba, hace algunos años, 2.000 millones de dólares oro en Estados Unidos o 2.000 millones dc marcos en Alemania. Si han sido posibles éxitos con el empleo de plaguicidas es gracias a profundos estudios toxicológicos, y debe recomendarse su uso sólo a los agricultores que conozcan suficientemente los peligros que se presentarían, caso de un empleo incontrolado de estos productos. La idea de destruir los insectos por medio de sustancias que para ellos son venenos es muy antigua. Plinio el Viejo, en su Historia Natural, recomendaba fumigar los terrenos sometidos a invasiones de insectos con los humos procedentes (le fogones alimentados con asfalto, resma o azufre, en presencia de cenizas de madera y hierbas aromáticas. Pero hasta mediados del siglo XIX, en 1858 y en Estados Unidos, no se aborda científicamente la lucha contra plagas de este tipo. En esa época, los colonos que cultivaban la patata se vieron desagradablemente sorprendidos por la invasión de sus campos por colonias de insectos, las doriforas (Leptinotarsa decernlineota L.), venidos dc las vertientes de las Montañas Rocosas y que emigraron en masa hacia los campos de patatas, donde se desarrollaron y reprodujeron a placer. Esta plaga se combatió con el acetarsenito de cobre o verde de París. La dorifora se importó de Estados Unidos durante la Primera Guerra Mundial y la lucha contra este insecto en Europa ha tomado, desde hace algunos años, una gran amplitud. Su organización, basada en datos científicos seguros y dirigida por científicos autorizados, da, finalmente, resultados inmejorables y alentadores. La plaga parece que se ha combatido eficazmente y en la actualidad se trata de llegar a la destrucción total de la dorifora, tarea larga y difícil. El acetarsenito de cobre fue sustituído por el arseniato cálcico y después por cl arseniato de plomo. Estos productos se han empleado demasiado a menudo de forma desordenada, con lo que han aparecido sus inconvenientes, primero por lii destrucción de las hojas, quemadas por las pulverizaciones de productos demasiado alcalinos; posteriormente, pese a las afirmaciones un poco prematuras de la no toxicidad de los derivados arsenicales, se produjeron accidentes. El arsenicismo crónico ha sido confundido a menudo con otras afecciones por médicos poco expertos, debido a su desarrollo insidioso e impreciso y a su parecido con trastornos intestinales, nerviosos o cutáneos de origen diverso; pero, en cambio se han señalado casos de saturnismo, que prueban una vez más cl peligro del plomo absorbido en dosis muy pequeñas, pero repetidas. Estos casos de saturnismo son debidos a la contaminación de las aguas destinadas a la alimentación por papillas de arseniato de piorno utilizadas en las pulverizaciones.


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Este ejemplo prueba que es necesario informar a los usuarios de productos cuyo empleo es, sin embargo, tan útil para la agricultura. Las fumigaciones cianhídricas de los limoneros, destinadas a destruir cl «piojo de san José» (Aspidiotus perniciosus L.), y preconizadas en 1917 por William Dingle, dan inmejorables resultados, pero deben efectuarse con mucha prudencia. Se realizan sistemáticamente en muchos países (Italia, Egipto, Estados Unidos) en más dc 15 millones de árboles cada aun. El ácido cianhídrico destruye también con gran rapidez los parásitos de la harina, y se elimina por el aire sin dejar indicios tóxicos en la misma; aun en este caso su empleo debe hacerse con precaución por manipuladores conocedores de su toxicidad, siguiendo las reglamentaciones dictadas por las autoridades competentes. Gracias al fosfuro de cinc se combaten las invasiones del alacrán cebollero (Gryllotalpa vulgaris L.), insecto ortóptero que causa estragos en los huertos al cortar las raíces tiernas. Se cree que el fosfuro de cinc introducido en las galerías excavadas por estos insectos, en contacto con la humedad del suelo, desprende fosfamina, cuya toxicidad está demostrada, ya que se vuelve rápidamente peli-grosa a partir de una dilución de 1/2 mg por litro en la atmósfera. Precisamente por esta marcada actividad, en varios países. Su uso por los agricultores ha sido reglamentado y sometido al control de inspectores que verifican su empleo y almacenamiento. Entre los raticidas propuestos recientemente para destruir los ratones de campo, roedores del género Arvicola, podemos citar, junto a la escila y el carbonato bárico, el acetato de talio. El empleo de esta sal dio excelentes resultados en América, pero es interesante conocer la desgracia de un granjero que, habiéndolo utilizado sin precauciones, dejó su cebo tóxico al alcance de su rebaño de ovejas. Estas lo ingirieron, sufriendo una intoxicación que se tradujo en la pérdida total de su lana, ya que las sales de talio poseen, como es sabido, notables propiedades depilatorias. Hubiera sido deseable que el granjero tuviera algunas nociones de toxicología. La nicotina rinde grandes servicios en fitofarmacia. Desde hace mucho tiempo se utiliza zumo de tabaco con un contenido variable de nicotina, diluido en agua jabonosa y pulverizado al atardecer, para destruir los pulgones. Para combatir los parásitos de las plantas, se ha buscado estabilizar su accion disminuyendo su volatilidad; para ello se ha propuesto el uso de diversas sales (sulfato, oleato, tanato) en solución acuosa adicionada de aceite minera 1. El empleo de humectantes, que permiten una buena adherencia sin disminuir la actividad de la droga, sólo puede llevarse a cabo con conocimiento de causa y se lía llegado, gracias a las investigaciones de fitoterapeutas y toxicólogos, a fórmulas a base de derivados sulfonados de alcoholes o de ácidos grasos que son satisfactorias para los agricultores.


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Pero no debe olvidarse que la nicotina es un alcaloide de gran toxicidad y de una volatilidad tal, que su empleo sin precauciones en invernaderos calentados provoca cada año intoxicaciones de jardineros que ignoran sus peligros. Se han dictado reglas para su empleo, que es de desear sean seguidas para disminuir el número de envenenamientos nicotínicos. Todos estos plaguicidas presentan una notable toxicidad, por lo que se ha abordado el estudio de sustancias susceptibles de ser tóxicas para los pequeños organismos sin ser peligrosas para los animales superiores o el hombre. Se ha realizado un gran progreso en este campo gracias al empleo de las plantas con rotenona, tales como la Derris elliptica L., de la familia de las leguminosas. Esta planta se utiliza desde antiguo en Japón, Borneo y las islas Filipinas como veneno de flechas o para la pesca, debido a su gran toxicidad para los peces; estos mueren en baños que contienen menos de 1 mg de rotenona por litro. La rotenona, empleada como plaguicida, parece actuar a la vez como veneno digestivo y de contacto; su acción por contacto es superior a la de la nicotina. Ciertamente, la rotenona presenta inconvenientes debido a que es oxidable al aire, sobre todo en solución, y a las dificultades encontradas para adheriría a los vegetales con objeto de que su acción no sea demasiado fugaz. Otro inconveniente es la escasez de esta droga y su elevado precio; pero debemos confiar en los fitoterapeutas y los botánicos que se ocupan de este problema y que, sin duda, lo resolverán en beneficio de los intereses de los agricultores. El pelitre, Chrysanthemum cineraricefolium L., de la familia de las compuestas, es de procedencia dálmata y, en especial, japonesa; sus principios activos, las piretrinas, se encuentran en el aparato secretor de las flores. Estas piretrinas fueron estudiadas por Staudinger y Ruzicka; son venenos nerviosos, inofensivos para los homeotermos cuando se absorben por vía bucal y sólo nocivos por vía intravenosa. Para los poiquilotermos, por el contrario, son muy tóxicas hasta diluciones de 1/50.000; a causa de su elevado precio y de su inestabilidad, su empleo es relativamente limitado, pero su acción es notable en horticultura y viticultura en la lucha contra la polilla del racimo (Clysia) y la polilla de las uvas (Polychrosi). Para obtener buenos resultados es preciso hacer un estudio de los diferentes factores que afectan la biología del parásito, la viscosidad de las emulsiones y la naturaleza de los humectantes, ya que el uso empírico puede llevar a lamentables fracasos. Las investigaciones en el campo fitofarmacéutico han tomado una considerable amplitud desde la utilización de productos sintéticos obtenidos a continuación del DDT. Se busca obtener productos de efecto específico que permitan evitar la destrucción de especies beneficiosas, como las abejas, o la alteración de los equilibrios biológicos naturales. Las preocupaciones de los fitofarmacéuticos sc han dirigido igualmente hacia la comprobación de la desaparición de cualquier resto de parasiticida en los vegetales comestibles.


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Se han efectuado importantes investigaciones en diversos países, habiéndose obtenido en estos distintos campos resultados muy interesantes con gran satisfacción de los servicios de higiene y agricultura. El conocimiento de las propiedades biológicas y toxicológicas de algunos gases ha rendido a los agricultores grandes servicios para el forcing de los frutos. En muchos huertos se recolectan las frutas antes dc la madurez para evitar el ataque de diversos parásitos; es el caso, por ejemplo, de las auranciáceas, naranjas o limones. Para asegurar la maduración se practica el forcing, que consiste en colocarlas en una atmósfera muy diluida de algunos hidrocarburos, principalmente etileno. El contacto con estos gases, que provocan una intensa plasmolisis a diluciones del orden dc 1/10.000 a 1/50.000 por lo menos, proporciona rápidamente frutas de consumo agradable; es evidente que este forcing sólo ha podido dar resultados satisfactorios después del estudio a fondo de las propiedades biológicas —en particular píasmolíticas— del etileno a diferentes diluciones. El descubrimiento de la acción del etileno se hizo en las condiciones siguientes: durante años se calentaron los almacenes de limones, en una región de California, mediante estufas de carbón sin un perfecto desprendimiento de los gases de la combustión, con lo que se obtenía un amarilleo, es decir, una maduración rápida de los frutos. En 1913, cuando se reemplazaron las estufas de carbón por la calefacción central mediante radiadores, no se consiguió lograr el amarilleo. Se constató que esta maduración no se debía al aumento de la tem-peratura, sino a la presencia en la atmósfera de productos de la combustión incompleta de la hulla. Se emprendió un estudio sistemático de cada uno de los constituyentes de los gases que se desprendían; hasta 1923 no se identificó al etileno como el producto activo que provoca el forcing sin quemar las hojas, como harían el amoníaco o el anhídrido sulfuroso. La planta del tomate es particularmente sensible a la acción del etileno, y se produce marchitamiento con epinastia a diluciones de hasta 10-7. Como sea que el óxido de carbono va acompañado de etileno en el gas del alumbrado, la prueba de las plantas de tomate permite apreciar indirectamente la presencia de gas en una habitación con una sensibilidad unas 500 veces mayor a la de la prueba animal con el canario. He ahí una aplicación práctica inesperada de un estudio fitotoxicológico. Para los parásitos de las plantas, los derivados organohalogenados (DDT, HCH, aldrín, dieldrín, clordano, toxafeno...), organofosforados (paratión, demetón, malatión, fosdrín, thimet, dimetoato...) rinden grandes servicios debido a su gran actividad sobre diversos depredadores. En la actualidad, varios centenares de productos entran en la composición de varios millares de especialidades fitofarmacéuticas. Es excepcional que estos productos sean totalmente inocuos. Pueden producirse intoxicaciones durante su fabricación o bien en su utilización, si se hacen sin precaución. El


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incumplimiento de las fechas límite de tratamiento indicadas por la legislación puede ocasionar que persistan residuos tóxicos en los alimentos y, por lo tanto, acarrear trastornos más o menos graves al consumirlos. Todas estas cuestiones que surgen de la fitotoxicología llaman la atención de los higienistas y reclaman una educación de los usuarios puesta constantemente al día, si se quieren evitar accidentes en las diversas fases de la fabricación o del empleo de estos productos. Estos ejemplos aportan un argumento importante a la necesidad de amplios conocimientos de fitotoxicología para el desarrollo de las riquezas agrícolas de un país. Esta cuestión de la lucha contra los parásitos se extiende, lógicamente, a los esfuerzos realizados para la protección de los tejidos, de lana en particular, mediante la destrucción de las polillas, lepidópteros del grupo de los tineidos. Durante mucho tiempo se han utilizado sustancias volátiles tales como el alcanfor o el naftaleno, y desde hace algunos años el p-diclorobenceno, pero actualmente los esfuerzos se encaminan a proteger los tejidos introduciendo en los baños para tinte productos estables que se adhieran bien a la fibra y que no presenten ningún inconveniente para las personas que vayan a llevar estos tejidos. La impregnación mediante sales de bario, de litio o de cerio, muy tóxicas para las polillas, y el uso de colorantes derivados de los nitrofenoles, parecen dar buenos resultados, aunque efímeros por el momento debido al arrastre por los lavados o a la alterabilidad al aire de las sustancias empleadas. En este caso el problema es muy complejo, ya que si se emplean productos activos, estos no deben tener ninguna acción nociva para el hombre. La penetración cutánea de los derivados nitrados es muy conocida debido a su gran afinidad por los lipoides, por lo que el toxicólogo deberá aconsejar en la búsqueda de soluciones satisfactorias a este problema de destrucción de insectos perjudiciales.

VII. Toxicología y biología Si se quiere estudiar el mecanismo de acción de los venenos —y este es uno de los fines esenciales de la toxicología—, es necesario que el experimentador trate de localizar el tóxico en cuestión en los tejidos en los que se fijará de forma preferente. Orfila, hace más de un siglo, insistió en la fijación preferencial de los venenos en ciertos órganos y desde entonces, el analista no se limitó a hacer las valoraciones en el tubo gastrointestinal y órganos anejos. sino que se buscaron en el corazón, cerebro, pulmones. etc. Esto fue un gran progreso en la investigación toxicológica. pues ya no se abordaría el problema sólo con una visión analítica, sino también fisiológica, con el convencimiento de que el tóxico


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actuaba sobre un órgano o un grupo de órganos determinado, según indicaban los síntomas observados: han sido necesarias largas y minuciosas investigaciones para precisar los datos del problema. Se debe a Claude Bernard el gran mérito de relacionar la acción tóxica con una acción localizada, no sólo en un tejido, sino en algunos centros precisos del mismo. Un veneno que actúa sobre el sistema nervioso puede provocar la anestesia, convulsiones. vómitos o cualquier otro fenómeno. según la especial función de dicho tejido cuyo normal desenvolvimiento impida el veneno. Esta observación, que ahora nos parece evidente, necesitaba la confirmación experimental para ser admitida definitivamente. Esto lo hizo Claude Bernard experimentando con el curare. El curare, antes de Claude Bernard, gozaba de una trágica fama. Por los relatos de viajeros, se sabía que era uno de los venenos más violentos. Sin embargo, la muerte por el curare no va acompañada de fenómenos espectaculares: el animal cae de costado, tiene algunas respiraciones difíciles, después permanece inmóvil y sobreviene la muerte. Se produce una parálisis muscular general, en especial de los músculos respiratorios. Si se establece la respiración artificial la muerte por asflxia no se produce. En estas condiciones, la eliminación del veneno se hace por la orina, y después de algunas horas el animal reemprende su actividad. Lo que desencadena los fenómenos de parálisis es la concentración de tóxico en el músculo o, más exactamente, la relación de la concentración del tóxico en el músculo y en la sangre. Claude Bernard estudió el modo de acción del curare y comprobó que el músculo curarizado no es excitable por su nervio, mientras que responde a la exitación aplicada sobre dicho músculo directamente; así pudo demostrar que el músculo es directamente excitable. Esta observación tenía una gran importancia teórica. En efecto, se creía anteriormente en la excitación directa del músculo: cuando se pincha o se toca un músculo aún vivo, se contrae. Después, en el siglo XVIII. se supo que el músculo es excitado por su nervio: pinchando el frénico. se contrae el diafragma. Pero, cuando se excita un músculo, se afectan al mismo tiempo las terminaciones nerviosas que allí se ramifican. Era difícil, pues, saber si un músculo poseía una excitabilidad propia. La acción del curare permitió a Claude Bernard responder, y este es el primer caso de un problema fisiológico resuelto mediante el uso de venenos. Estos resultan ser, pues, según expresión del gran fisiólogo, verdaderos «reactivos de la vida». La explicación dada por Claude Bernard no ha resultado ser, de hecho, completamente exacta. Se admitió comí él, durante mucho tiempo, que el curare actuaba sobre las terminaciones nerviosas en su punto de inserción en el


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músculo. Actualmente, desde los trabajos de L. Lapicque, sabemos que el curare destruye el isocronismo entre nervio y músculo, isocronismo indispensable para la contracción; aumenta la eronaxia del músculo y respeta la cronaxia del nervio. Una magnífica aplicación terapéutica reciente de esta sustancia maravillosa que es el curare, que provoca la resolución muscular, consiste en producir una preanestesia que permite emplear sólo una cantidad muy pequeña de anestesia en las intervenciones quirúrgicas. Para lo que se pretendía demostrar, ningún ejemplo puede destacar mejor la inmensa superioridad del veneno sobre el escalpelo o el microscopio para el estudio de una determinada función vital. Muchos otros ejemplos pueden apoyar esta tesis. La acción de diversos alcaloides —atropina, muscarina, alcaloides del cornezuelo, adrenalina— no encontró una explicación satisfactoria hasta que se demostró su función como estimulantes o inhibidores del sistema nervioso autónomo. Estas sustancias pueden tener todos los efectos generales producidos por el estímulo o la inhibición del sistema autónomo. Pueden actuar sobre otros elementos del organismo además de los nervios simpáticos y parasimpáticos, pero sus efectos más característicos se ejercen sobre el sistema autónomo. En el cuadro siguiente tenemos el esquema de estos modos de acción. La colchicina ha sido siempre considerada como uno de los alcaloides más tóxicos, peligroso principalmente por su pequeño margen de seguridad, debido a que la dosis terapéutica está muy cerca de la dosis tóxica. Era el medicamento heroico

PARASIMPATICO Estímulo Inhibición

Acción Tipo Muscarina Atropina Corazón Vago Bronquios Intestino Glándulas salivales Cuerda del tímpano Glándulas sudorípadas (inervación simpáticas) Pupila. Esfínter pupilar (motor ocular común)

Lentificación Constricción Aumento del peristalismo Aumento de secreción

--- Aumento de secreción Miosis

Aceleración Dilatación Disminución del peristalismo Inhibición de la secreción

--- Disminución de la secreción Midriasis pasiva


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SIMPÁTICO

Estímulo Inhibición Acción Tipo Adrenalina Alcaloides del cornezuelo Corazón Simpático Bronquios Intestino Vasoconstrictores Pupila. Dilatador del iris (simpático ocular)

Aceleración Dilatación Disminución del peristalismo. Vasoconstricción Midriasis activa

Lentificación Parálisis o inversión de las acciones simpáticas y sobre todo de las acciones estimulantes

de los gotosos y los síntomas de intoxicación están bien descritos: pero desde hace algunos años, gracias a los trabajos de Dustin, Allen y Ancel y colaboradores, ha llamado la atención de fisiólogos e histólogos el hecho de que este tóxico clásico, era uno de los mejores reactivos de los fenómenos de reproducción celular, que puede modificar provocando el gigantismo de algunas células animales o vegetales, observación que es muy importante para los especialistas en genética. Es el arquetipo de los venenos conocidos bajo el nombre de carioclásticos y han aparecidos numerosas aplicaciones de su actividad. En efecto, la colchicina posee la notable propiedad de provocar la división de todas las células con potencialidad de blastos. Su acción excitomitótica está perfectamente demostrada. Posee el poder especial de hacer aparecer precozmente la cariocinesis, de detectaría mucho antes de que se produzca normalmente. Al detectar de alguna manera la cariocinesis en potencia, permite distinguir las células susceptibles de sufrir la alteración o la multiplicación nuclear en un futuro más o menos lejano. Este poder encontrará importantes aplicaciones en cancerología, tanto en el diagnóstico precoz de los tumores malignos como en el estudio de las terapéuticas anticancerosas. La colchicina, al precipitar la cariocinesis, pero bloqueándola al estadio de metafase, incluso ha podido emplearse en el trata-miento de los tumores malignos. En endocrinología es donde estos nuevos conocimientos despiertan mayor interés. Trabajos recientes en fisiología hormonal han llevado a reconocer la gran especificidad celular de la mayor parte de las hormonas. Al detectar muy precozmente las modificaciones celulares, la colchicina proporcionará, sin duda,


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la posibilidad de un diagnóstico citológico preciso de las acciones hormonales, aportando así luz a un campo fundamental de la endocrinología. Citemos al respecto algunos ejemplos: por la propiedad dc parar las cariocinesis al estadio de metafase, la colchicina permite poner en evidencia la acción estimulante de la folienlina y de la prolactina por la crisis metafásica desencadenada, en el primer caso sobre la célula vaginal de la rata ovariecto-mizada y, en el segundo, a nivel del buche de la paloma. Asimismo, este alcaloide ha revelado la acción de la testosterona sobre las vesículas seminales del toro. Este alcaloide es, pues, un reactivo precioso para el análisis de la multiplicación celular normal o patológica, y de las acciones hormonales a nivel de las mismas células. Desde el descubrimiento de los primeros anestésicos (protóxido de nitrógeno, cloroformo, éter), se fundaron grandes esperanzas sobre su empleo en las intervenciones quirúrgicas. Pero numerosos desengaños frenaron el entusiasmo de los cirujanos, que se habían apercibido de las cualidades de los anestésicos muy a la ligera, sin conocer sus inconvenientes. Luego han sido necesarios los trabajos de muchos fisiólogos para poder tener todas las seguridades durante la anestesia. Después de Claude Bernard y Dastre, los fisiólogos contemporáneos han llevado a cabo este trabajo. Han analizado las causas de los accidentes de la anestesia, han visto las modificaciones de las funciones circulatorias o respiratorias bajo la acción del cloroformo o del éter y han podido paliar las posibilidades de síncope por asfixia en muchos casos. Han estudiado las causas del síncope blanco y han establecido reglas que permiten evitarlo. También han fijado las concentraciones óptimas de los diversos anestésicos en cl aire para obtener en las mejores condiciones el sueño operatorio, lo que permite, además. demostrar la causa de los accidentes de anoxemia observados en algunos de ellos. Además, los anestésicos han sido un excelente tema de estudio para los fisiólogos y, por otra parte, un valioso medio de trabajo con los animales. Pero, en este caso, el fisiólogo ha debido recurrir a los métodos del bioquímico para establecer las condiciones de fijación selectiva y de eliminación de los anestésicos, en relación con su mecanismo de acción. Así, el toxicólogo, apoyándose en la colaboración del bioquímico, que en este caso tiene el mismo objetivo, estudia, en una investigación médico-legal, cualitativa y cuantitativamente, con idénticos métodos, la presencia del anestésico en los diferentes órganos para precisar la causa de una muerte sospechosa. Uno y otro, fisiólogo y toxicólogo, dependen de forma n¡uv inmediata de los métodos de la bioquímica.


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La localización del cloroformo en la materia gris y en la materia blanca, y su fijación en el sistema nervioso, en los glóbulos rojos, en la corteza suprarrenal o en la médula, han sido puestas en evidencia por Nicloux y Fabre. Gracias a los métodos precisos de Nicloux se ha podido estal)lccer perfectaniente el ritmo de eliminación de los diversos anestésicos, así como su concentración en la sangre en el umbral de la anestesia. en la anestesia completa y en el momento de la muerte. De esta forma se ha podido establecer el margen de seguridad y, basándose en estos resultados, los cirujanos han emprendido con mayor seguridad operaciones delicadas. Un hecho recientemente conocido prueba igualmente la necesidad del toxicólogo de poseer un conocimiento profundo de los fenómenos biológicos. Está bien demostrado que, después de una operación, la eliminación de ¡os anestésicos gaseosos o volátiles por las vías respiratorias prosigue según un ritmo característico para cada uno de ellos, pero pronto es total; en consecuencia, se podría temer que. después de la muerte, el anestésico desapareciera del organismo sin dejar rastros detectables. Pero no es en absoluto así, y ello se debe a la gran afinidad de los anestésicos por los lipoides del organismo, en los que quedan fuertemente fijados, incluso durante la putrefacción. La demostración de la estabilidad del tóxico, según la ley de Meyer y Overton, se realiza fácilmente, incluso con un producto tan volátil como el cloruro de etilo, que hierve a 12,5 ºC y que se encuentra en el tejido pulmonar del animal de experimentación varias semanas después de su muerte.

Ejemplos de localización de diversos tóxicos después dc intoxicaciones lentas

(los resultados se indican en relación al nivel en sangre tomado como unidad)

1.0 Tóxicos orgánicos Organo analizado

Cloroformo

Tetra cloruro de

carbono

Benceno

Veronal

Sulfonal

Quinina

Tiriodes Suprarrenales Hipófisis Organos genitales Médula ósea Cerebro Hígado Riñones Sangre

0,61 4,37

1,28

1,20

1 0,81

1

2,53 6,40

0,66 7,82 1,77 2,18 1,18

1

3,7 2,9

3,15 2,95

1

2,51 2,29

0,60

1,58 1,93 1,68

1

13,30 16,66 15,50 2,61

1,29 1,23 0,71

1

0,60 44,10 24,50

10

8,25 3,84

1


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2.0 Tóxicos inorgánicos

Organo analizado

Flúor

Plomo

Cromo

Talio

Tiriodes Suprarrenales Hipófisis Organos genitales Dientes Médula ósea Cerebro Hígado Riñones Sangre

6,07 0,90

51,70 0,43

71,20 7,07 0,13 0,62 0,45

1

12,80 7,26

3

5,20 9,70 1,22 2,77 4,51

1

14,70 3,39

66,20 1,29

35,29 3,80

1,89 3,39

1

14,22

1,44 8,32 8,28

0,89 1,53

1

Los fisiólogos obtienen valiosos datos del estudio de la fijación selectiva de los tóxicos en algunos órganos que hasta estos últimos años no habían llamado la atención de los toxicólogos y que, sin embargo juegan un papel esencial en el normal desarrollo de los fenómenos vitales: tales son las glándulas endocrinas, la médula ósea, las faneras, los huesos, etc. Damos algunos ejemplos de estas localizaciones, que permiten explicar bien los trastornos observados en el curso de intoxicaciones o las acciones beneficiosas de estos mismos productos administrados en dosis terapéuticas. Las glándulas endocrinas, cuyo papel fisiológico es tan importante, tanto desde el punto de vista del metabolismo general como por su acción antitóxica, son particularmente capaces de fijar selectivamente algunos de los venenos con-siderados; por lo tanto, vale la pena estudiar sistemáticamente estos órganos siempre que se aborde el estudio farmacológico o toxicológico de una sustancia, aunque esta experimentación sea difícil. Los hematíes, que fijan enérgicamente el cloroformo, actúan análogamente frente a otras sustancias que presentan alguna afinidad por los lipoides: colesterol o lecitina, de los que contienen una proporción notable; es el caso de los barbitúricos, quinina, etc. La eliminación de estas sustancias es necesaria-mente lenta, y su acción se prolongará mucho tiempo. Esta observación tiene una aplicación muy interesante. Sabemos, en efecto, los buenos resultados de la sangría, que elimina los hematíes intoxicados, así como de la transfusión de sangre, en muchos envenenamientos por barbitúricos. La distribución eritroplasmática es, pues, función de la afinidad de las sustancias consideradas con los lipoides. El cuadro que sigue aporta la prueba para ello; retengamos principalmente los resultados registrados con los anestésicos y la baja relación observada en el saturnismo o la fluorosis. Es de observación corriente que en diversas intoxicaciones se constate una anemia a veces muy considerable; tal ocurre, por ejemplo, en el saturnismo y en la acción de los disolventes industriales; por ello emití la hipótesis de que, a


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consecuencia de una acción selectiva de estas sustancias sobre los centros hematopoyéticos, podría ocurrir una alteración profunda de la hematopoyesis. La médula ósea juega, desde este punto de vista, un papel esencial, y he podido mostrar que, si bien se evidenciaban alteraciones histológicas importantes, había, paralelamente, fijación de estos tóxicos en la médula ósea en proporción muy importante. El cuadro esquemático anterior, que reúne algunos de los resultados obtenidos al respecto en mi laboratorio, indica los niveles de tóxicos en diversos órganos con relación al nivel contenido en la sangre, tomado como unidad. Muchas otras cuestiones pueden resolverse mediante las investigaciones un poco especiales del toxicólogo. Así, ha sido posible llamar la atención del médico sobre diversos venenos susceptibles de franquear la membrana placentaria y de intoxicar al feto más o menos gravemente. Este problema ha interesado a numerosos investigadores; Nicloux estableció la permeabilidad placentaria para el alcohol y el cloroformo; Brandstrup, para algunos compuestos (glúcidos, aminoácidos); me ha parecido útil aportar una contribución a esta cuestión estudiando, desde este punto de vista, los barbitúricos, debido al uso frecuente de algunos de estos compuestos durante el parto.

Distribución eritroplasmática dc algunas sustancias medicamentosas y tóxicas

Sustancias estudiadas Relación eritoplasmática Plomo Flúor Bismuto Iodo bismutato de quinina Bivatol liposoluble Antipirina Cafeína Acido benzóico Veronal Acido salicílico Aspirina Quinina 1 hora 48 horas Dial 24 horas 96 horas Evipán Eter Protóxido de nitrógeno Cloruro de etilo Cloroformo

0,19 0,36 0,40 0,58 0,62 0,62 0,80 1,66 1,75 1,80 2,50

12,50 3,62 5,11 4,02 1,15 2,67 2,87 7,25

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He encontrado el veronal en la sangre y en el hígado del feto en cantidad casi tan importante como en la sangre y el hígado de la madre, lo que es de cierto interés desde el punto de vista de la obstetricia, ya que se ha propuesto a menudo calmar los dolores de las parturientas dándoles barbitúricos. Haciéndolo así, se administra simultáneamente el medicamento al feto, cosa que no se pretendía. M. T. Régnier demostró que la cafeína franqueaba también con facilidad la membrana placentaria. Estas constataciones deben merecer la atención de los médicos, quienes pueden juzgar inútil la administración al feto de compuestos tan activos como los barbitúricos o la cafeína, por esta vía indirecta.

Permeabilidad placentaria a las sustancias medicamentosas y tóxicas

Organos tomados Peso de veronal en

mg / 100 g de órgano Hígado madre feto Sangre madre feto Placenta

6,0 5,4

7,2 9,0

3,4

Es evidente que estas investigaciones son delicadas y que requieren técnicas muy finas para aislar la totalidad de las sustancias cuya acción puede ser nociva, e identificarlas con seguridad; pero, precisamente, el papel del toxicólogo es perfeccionar al máximo y en todo momento su técnica en los casos más delicados, basándose en los métodos analíticos más recientes.

Permeabilidad placentaria a las sustancias medicamentosas y tóxicas

( Resultados en mg / 100 g )

Organos analizados Veronal Evipán Quinina Cafeína Hígado materno fetal Sangre materna fetal Placenta Líquido amniótico

6.0 5,4 7,2 9

3,4

2,1 3,9 3,4 8,6 5,4 6,2

9,93 1,41 0,30 0,12 1,82 0,74

12,5 13 10

23,1 4,35 13,1

Finalmente, no deben ignorarse los resultados de los estudios hechos con el fin de fijar con precisión la toxicidad de las sustancias cuando se quiere establecer

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la posología de un nuevo medicamento. Las nociones de dosis mortales máxima y mínima perdieron su modesto valor el día en que Trevan estableció las condiciones de determinación de la dosis letal, o «dosis eficaz», basada en el empleo de un número elevado de animales del mismo origen, de los que debe morir el 50 % con la dosis considerada. Es probable que deban reconsiderarse muchas cifras de toxicidad a la luz de las técnicas de Trevan, y esta observación interesa tanto a los farmacólogos como a los toxicólogos1. 1Evidentemente, los apartados dedicados al empleo de los venenos en las distintas actividades

humanas merecerían un desarrollo más amplio. El lector in teresado en estas cuestiones podrá acudir a obras más completas que explican son más detalles los ejemplos que aportan la prueba de la nocividad de venenos demasiado a menudo desconocidos.

Toxicología Métodos

53

LOS MÉTODOS DE LA TOXICOLOGÍA MODERNA

En la Introducción de esta obra he señalado los principios en que debe basarse cualquier investigación toxicológica, siempre delicada debido a la gran dilución del principio tóxico, en la atmósfera o en las vísceras. Resumiendo, recordemos que el toxicólogo debe emplear reacciones lo suficientemente sensibles y especificas para la identificación y valoración de los venenos, cuya extracción, a partir de materiales complejos, debe asegurarse cuantitativamente. Antes de describir algunos de los perfeccionamientos realizados en la técnica toxicológica, estudiaremos las condiciones experimentales con las que se encuentra generalmente el experto. Si se trata de venenos gaseosos o volátiles, su gran dilución en la atmósfera tóxica requiere la puesta a punto de métodos analíticos perfectamente adecuados para asegurar su detección o su valoración. Su investigación en las vísceras o en la sangre constituye un problema muy delicado. En efecto, la mayoría de estos tóxicos pueden provocar accidentes graves, incluso a concentraciones muy pequeñas en la atmósfera respirada, y debido a su volatilidad pueden eliminarse rápidamente del organismo sin dejar trazas. Es el caso del oxicloruro de carbono o del cloro. Si son retenidos en cantidad apreciable, su fijación en los lipoides viscerales es a veces tal, que es necesario utilizar reactivos bastante enérgicos para asegurar la separación total; es lo que ocurre, por ejemplo, con el sulfuro de carbono o el benceno. Si se trata de venenos orgánicos tales como los alcaloides, los barbitúricos o los digitálicos, la dificultad no es menor. Aparte de que poseen una actividad fisiológica tal que bastan dosis muy pequeñas para ocasionar trastornos muy graves, sufren profundas transformaciones en el organismo, pues este pone en juego los mecanismos de defensa más diversos para neutralizar la acción tóxica de tales compuestos. En consecuencia, las cantidades de veneno que puedan existir en las vísceras sin haber sufrido modificaciones son muy pequeñas. No se debe olvidar, al respecto, un hecho fundamental en toxicología: el organismo, al reaccionar contra la entrada de un tóxico, se esfuerza en anular o atenuar sus efectos. En el caso de productos orgánicos, lo efectúa mediante reacciones de oxi-dación, reducción, conjugación, etc., que actúan sobre la molécula volviéndola menos nociva. Si el organismo vence en esta lucha, habrá transformado la totalidad del veneno, cuya investigación directa será en consecuencia, imposible; es el caso, por ejemplo, de la morfina, cuya detección resulta tan delicada debido a su transformación total en la célula hepática, si se administra este alcaloide a dosis demasiado pequeñas para ser inmediatamente mortales para dicha célula. Si, por el


54

contrario el organismo resulta vencido, una parte del tóxico habrá resistido a su reacción de defensa y podrá ser aislado en su estado original de las vísceras; pero puede surgir una nueva dificultad: después de la muerte, en el transcurso de los fenómenos de putrefacción, este veneno puede sufrir nuevas alteraciones por acciones microbianas. La investigación del tóxico no modificado resulta, pues, difícil, y es indispensable efectuar igualmente la de sus productos dc transformación in vivo o post mortem. Finalmente, si se trata de venenos minerales, su detección no está menos erizada de dificultades. Evidentemente, tras la absorción dc algunos dcci-gramos de sal mercurial o de ácido arsenioso, el toxicólogo podrá aislar el tóxico del tubo digestivo o de sus órganos anejos con relativa facilidad, pero debe asegurarse la extracción total, so pena de que quede alguna duda sobre la veracidad de los decimales indicados en los resultados del informe del dictamen. Además, no debe olvidarse que el tóxico está diluido en una masa visceral generalmente considerable, cuya destrucción por mineralización se realiza mediante reacciones a veces muy enérgicas y puede ocasionar pérdidas difíciles de evitar totalmente. Esta observación adquiere una gran importancia cuando se estudian intoxicaciones lentas, tan frecuentes en las enfermedades profesionales. En este caso, ya no son decigramos de tóxico los que pueden encontrarse en los órganos, sino cantidades mucho más pequeñas, cuya extracción total exige minuciosas precauciones. Al principio de este capitulo me ha parecido necesario destacar las dificultades que encuentra cl toxicólogo, que debe aportar una prueba irrebatible de la presencia de un veneno en el medio en cuestión, realizando su aislamiento e identificación al estado de pureza. La mayoría de las veces estas dificultades se han superado gracias a los métodos propuestos por investigadores, pero reaparecen al estudiar cualquier tóxico nuevo. Se comprende, pues, cuán necesario es perfeccionar continuamente la técnica toxicológica, y para ello aprovechar los progresos realizados en análisis. Se trata de un problema que, para ser resuelto de forma satisfactoria, exige una gran habilidad experimental, no sólo en los métodos químicos, sino también en los físicos o biológicos, tal como se verá más adelante al dar algunos ejemplos demos-trativos de diferentes clases de tóxicos.

I. — Investigación de los tóxicos A. Tóxicos gaseosos o volátiles El tratado de análisis de los gases de Berthelot sigue siendo básico en toda experimentación toxicológica de gases y vapores tóxicos, pero desde hace un cuarto


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de siglo se han realizado numerosos perfeccionamientos debido al desarrollo considerable del estudio de los gases de guerra y de los gases industriales. Ya no es sólo el óxido de carbono el que, pese a su importancia siempre considerable, debe interesar al toxicólogo, sino también la fosfamina, la arsenamina, el oxicloruro de carbono o el ácido cianhídrico. Los tóxicos gaseosos tienen otros usos además de la destrucción de ratas o parásitos, y su empleo en la Primera Guerra Mundial provocó notables investigaciones, tanto desde el punto de vista de su producción como de su detección y medios de protección contra su acción nociva. Los toxicólogos se adaptaron rápidamente a su cometido en todos los países; puede decirse que la toxicología de los gases, que actualmente ha adquirido tanta importancia en el campo industrial, ha sido creada, tanto en sus técnicas analíticas como en sus apli-caciones, por los maestros de la química y la fisiología contemporáneas. La detección de los gases agresivos en la atmósfera por medio de papeles reactivos indicadores provocó la aparición de un gran número de aparatos de interés práctico a veces relativo, pese a las cualidades que les atribuían sus inventores o vendedores. Un hecho subsiste: ei modo de detección se hizo más sensible por el empleo de métodos dinámicos y no estáticos; en vez de mantener en una atmósfera inmóvil un papel reactivo cuyo contacto con el gas tóxico es muy reducido, se hace circular, mediante dispositivos aspiradores simples y manejables (peras de caucho, bombas análogas a las de bicicleta, etc.), un volumen gaseoso tan grande como se quiera sobre el papel, cuyo viraje es así más rápido y sensible. Se ha preconizado desde hace varios años una técnica muy general de determinación del contenido de tóxicos gaseosos o volátiles en la industria; se basa en la medición muy precisa del índice de refracción de la mezcla gaseosa cuyos componentes cualitativamente son conocidos. Empleando un instrumento muy sensible, el interferómetro de Hirtz, H. Leroux y sus discípulos proporcionaron con gran precisión interesantes resultados en el caso de numerosos gases. Como con este aparato es posible observar el desplazamiento correspondiente a una división del tambor del interferómetro, lo que representa una variación mínima del índice de refracción, es posible, basándose en experiencias patrón, detectar gases o vapores en las diluciones siguientes:

Sensibilidad del método interferométrico de determinación de gases

Gas Dilución Gas Dilución Oxido de carbono Anhídrido carbónico Cloroformo

1/488 1/1836

1/13354

Sulfuro de carbono Benceno Tetracloruro de carbono

1/13790 1/16430 1/17163


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Es, pues, un método perfecto, cuyo empleo es excelente para el examen de la atmósfera de una mina o de un taller, pero que encuentra también empleo en el análisis dc los gases de la respiración (metabolismo basal). Si se quieren separar productos gaseosos o volátiles, va muy bien la técnica puesta a punto por Lebean y Damiens, que emplean el frío para fraccionar los componentes de las mezclas complejas mediante el uso cuidadoso de una gama apropiada de líquidos refrigerantes [cloruro de metilo: —23 ºC; acetona carbónica: 79 ºC; aire líquido: -193 ºC, etc.]; combinan su uso con el de reactivos químicos es-pecíficos de determinadas clases de hidrocarburos, así como la clásica eudiometría. Así han proseguido sus estudios sobre mezclas gaseosas procedentes de la pirogenación de los combustibles. El método es muy general: se aplica a mezclas (le los gases mas diversos y asegura la separación de los productos condensables que pueden existir en una atmósfera tóxica. La técnica analítica ha hecho grandes progresos en estos últimos años, gracias a la cromatografía en fase gaseosa, que permite la separación de elementos existentes incluso al estado de trazas en las mezclas gaseosas. Se comprenden los servicios que la aplicación de la cromatografía en fase gaseosa puede rendir a la toxicología. Hay un hecho reciente en el que el análisis de gases o vapores ha tomado gran interés: la detección del estado de embriaguez de los conductores de automóvil mediante la valoración del alcohol en el aire espirado. Se ha demostrado que 2 litros de aire espirado contienen el alcohol correspondiente a 1 cm3 de sangre; así, la determinación del alcohol contenido en el aire espirado informará sobre el grado de impregnación etílica del inculpado. Como sea que el alcohol etílico se oxida a anhídrido carbónico y agua al pasarlo, en determinadas condiciones, a través de una solución sulfopermangánica, la valoración del alcohol se transforma en una valoración de anhídrido carbónico, teniendo en cuenta las correcciones correspondientes al contenido medio de dicho gas en el aire espirado normal. Este método lo usan los servicios de policía de tráfico de algunos países y probablemente sustituirá a la valoración del alcohol en la sangre o en la saliva, líquidos que pueden presentar dificultades en la toma de muestra. No puede negarse el interés de esta determinación, que contribuirá a establecer el grado de responsabilidad de sin inculpado. Es de desear que este elemento de diagnóstico médico-legal, que ha sido objeto de importantes trabajos, no sea negligido por la justicia de ningún país.

B. Tóxicos minerales La extracción de tóxicos minerales requiere la separación en forma ionizada del veneno, que a menudo habrá formado combinaciones más o menos estables con las materias proteicas de la sangre o de las vísceras; es el caso del mercurio, del plomo


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o del cobre. En general, esta separación exige la destrucción de la materia orgánica, es decir, la mineralización del material en cuestión. En principio, esta operación es muy simple; estaba ya resuelta a principios del siglo XIX por simple calcinación de los órganos. Evidentemente, los resultados distaban de estar a cubierto de toda causa de error. Buscar mercurio o arsénico en el producto de la incineración más o menos perfecta de vísceras era absolutamente ilusorio debido a su volatilidad; por ello estas técnicas fueron reemplazándose por los procesos por vía húmeda que, en la mayoría de los casos, son bastante satisfactorios cuando se trata de cantidades de sustancia del orden del centigramo, pero que pierden demasiado a menudo toda precisión, sobre todo en manos inex-pertas, cuando conviene aislar cantidades de mercurio o arsénico inferiores al miligramo. En el caso del mercurio esta dificultad se conocía desde hace tiempo. Se sabe que por simple ebullición de una solución de sublimado al 1/10.000 o al 1/100.000, el cloruro mercúrico se volatiliza, lo que puede comprobarse con facilidad mediante un papel reactivo de las sales de mercurio, con nitrato de plata amoniacal por ejemplo. Cualquier método que trate en caliente los órganos para numeralizarlos, ocasionará fatalmente pérdidas de este metal. En efecto, a consecuencia de la presencia de cloruro sódico en los órganos, el mercurio se transformará en cloruro mercúrico fácilmente arrastrable. Por lo tanto, en una investigación de este tipo, conviene operar en frío, según la técnica clásica de Ogier con cloro naciente, o en caliente, según Fresenius y Babo, si se toma la precaución —absolutamente indispensable— de colocar por encima del matraz donde se produce la mineralización un dispositivo eficaz de refrigeración a reflujo. A este respecto, citaremos cifras obtenidas por el autor holandés P. E. Heederick, de la universidad de Leiden. Este autor buscó el mercurio en los líquidos de destrucción de la materia orgánica por el método con cloro naciente, por el de Kerbosch con mezcla sulfonítrica, por el de mezcla sulfonítrica con un dispositivo a reflujo, por el de Wagenaar con mezcla sulfonítrica y por el de Stettbacher con ácido sulfúrico y perbidrol.

Investigación del mercurio Cantidad de mercurio puesta en la experiencia: 0,100 g

Métodos sulfonítricos Método del

cloro naciente De Kerbosch De Kerbosch-

con reflujo De

Wagenaar

De Stettbacher con H2O2

P.100 recuperado 97,62 18,60 77,10 40,80 98,36 Cuando no se tomó ninguna precaución en el transcurso de la mineralización y, sobre todo, cuando se calentó más enérgicamente y por más tiempo, las pérdidas de mercurio fueron notables.


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Se comprende que los toxicólogos hayan orientado sus esfuerzos hacia una destrucción total y rápida de la materia orgánica en vistas al aislamiento, sin pérdida ni causa de error, del tóxico mineral buscado. Ante todo, en el estudio de todo metal tóxico es necesario verificar que la mineralización no provoque ninguna pérdida por volatilización o arrastre. Por otra parte, en toxicología es preciso esforzarse por realizar una mineralización total y rápida sin emplear una cantidad demasiado grande de reactivos que puedan introducir impurezas indeseables (arsénico o plomo). Por ello diversos toxicólogos han propuesto introducir en la reacción de mineralización un catalizador —como el manganeso (Denigns)— o una sustancia que provoque una oxidación completa —como el perhidrol (Stetíbacher, Magnin)—; tal es el caso, igualmente, del ácido perclórico, más estudiado gracias a las investigaciones de E. Kahane. El arsénico ha ocupado la atención de muchos investigadores, tanto desde el punto de vista de la toxicología coipo de la biología general. Parece demostrado que, si la mineralización se efectúa en un medio lo suficientemente oxidante, no hay que temer ninguna pérdida apreciable, ya que el arsénico pasa del estado trivalente al pentavalente, y el ácido arsénico —AsO4H3— no es volátil. Las excelentes investigaciones de A. Gautier y G. Bertrand sobre el arsénico normal lo lían demostrado. Sin embargo, los resultados obtenidos por algunos autores a veces pecan por defecto, como puede constatarse a partir de las cifras publicadas por P.O. Heederick:

Investigación del arsénico Porcentaje de arsénico recuperado

Arsénico puesto en la

experiencia Método del cloro

naciente Método sulfonítricos

(técnico. diversa.) Método de Stettbacher

con H2O2 0,100 98,44 85,80 a 95,26 95,54 0,020 19,66 18,33 a 19,01 18,99

Si la cantidad de sustancia a destruir es importante respecto al arsénico a valorar, por ejemplo si hay menos de un miligramo de arsénico diseminado en varios centenares de gramos de vísceras, la dificultad de recuperar la totalidad del tóxico es mucho mayor. R. Allcroft y H. H. Green, atacando por diversos métodos 10 g de hígado adicionado de cantidades variables de anhídrido arsenioso, observan pérdidas tanto mayores cuanto menor es la cantidad de arsénico.


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Investigación del arsénico Porcentaje de arsénico recuperado

Arsénico

introducido en mg

Método del cloro

naciente

Método sulfúrico

(Kjeldahl)

Método sulfo-nítrico

Método sulfonitro perclórico

Nitrato magnésico (vio seco)

0,5 0,l

0,05 0,01 0,005

47

42 45 0

63 67 69 67 57

81 75 73 71 63

97 93

94 82 47

91 91 88 78

El método sulfonitroperclórico es el que da mejores resultados, lo que los autores justifican por la temperatura poco elevada y la corta duración de la operación. La interpretación basada en el poder reductor del medio, que es mayor, sobre todo, en el método sulfúrico de Kjeldahl, explica probablemente mejor estas observaciones. En efecto, en el curso de la mineralización hay, al principio, una abundante carbonización, y durante esta fase se producen los fenómenos de reducción que forman compuestos volátiles. Pero, incluso en medio oxidante, Kahane demostró el arrastre durante la mineralización, que siempre es una reacción enérgica, recogiendo los productos condensados en los que el arsénico puede ser precipitado en forma de arseniato amónico-magnésico e identificado por el clásico método de Cribier. Esta pérdida se anula prácticamente si el liquido de condensación se somete a una nueva destilación en presencia de ácido nítrico. Al suprimirse la fase de reducción en esta segunda destilación, y al no ser esta tumultuosa, no hay arrastre vesicular y la solución sulfúrica que permanece en el matraz retiene la totalidad del arsénico introducido al estado de AsO

4H

3.

A continuación exponemos algunos resultados obtenidos por este autor al respecto, efectuando la destrucción de 200 g de hígado adicionado de cantidades variables de arsénico, en forma de arseniato sódico, habiéndose añadido el liquido condensado al contenido del balón y sometido a una redestilación:

Investigación del Arsénico

Arsénico introducido en mg

Arsénico recuperado en mg (método sulfonitroperclórico y redestilación

100 10 1

0,1 0,01

98,7 9,9

1,05 0,12 0,09


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Resulta de estas observaciones que, si se quiere evitar cualquier pérdida de arsénico, cuando se trata de condiciones verdaderamente toxicológicas debe suprimirse, o reducirse al mínimo, la fase de reducción, y deben redestilarse los productos de condensación recogidos en el curso de la mineralización, a fin de paliar las pérdidas por arrastre vesicular si la reacción es violenta. No dejaba de tener interés el estudio de otros metales desde este punto de vista, y mis alumnos V. Stefanesco y D. Brard pusieron en evidencia el arrastre de metales tan estables como el oro, el manganeso o el cromo, al estado de cloruros. ¿Cómo explicar la pérdida así observada en el caso de estos metales? Si se calcula que una destrucción sulfonitroperclórica dc 200 g de vísceras requiere 70 cm3 de ácido nítrico, 65 cm3 de ácido sulfúrico y 50 cm 3 de ácido perclórico, y da lugar a un desprendimiento de 475 g de vapores, es decir, casi 400 litros, se comprende que un volumen gaseoso así, desprendido con bastante rapidez, pueda arrastrar elementos que sean poco volátiles. No debe ignorarse la posibilidad de un arrastre vesicular en el curso de la destrucción, que es una operación siempre enérgica, con desprendimiento de abundantes vapores y una ebullición a veces tumultuosa. La destrucción de la materia orgánica, operación básica de la química toxicológica, debe ser estudiada cuidadosamente para cada veneno, ya que durante la mineralización pueden producirse pérdidas por volatilización o por arrastre mecánico. Es posible paliar estos inconvenientes y reducir estas pérdidas, pero no podemos dejar de ser algo escépticos ya que, en los resultados proporcionados por numerosos trabajos de toxicología, los expertos llevan su preocupación por la exactitud hasta dar la cuarta cifra decimal en las cantidades de veneno aislado del organismo, mientras que sus técnicas no les permiten, en verdad, estar seguros de la primera. Afortunadamente, la destrucción de la materia orgánica no es siempre indispensable para la investigación de los venenos minerales y, por ejemplo, sabemos que el fósforo se aísla de las vísceras por arrastre con vapor de agua, y que de esta forma es posible realizar una separación cuantitativa. Diálisis. Electrodiálisis. — En el caso de la investigación del clorato potásico, desde hace tiempo se pensó en utilizar la diálisis, que permite una separación que, desgraciadamente. no es cuantitativa; por esto, por lo menos para algunos venenos minerales dializables, es preferible la electrodiálisis; este método presenta una doble ventaja; es una operación rápida y elegante y, además, permite aislar en estado de gran pureza productos diseminados en una ganga orgánica de separación generalmente muy difícil. Todos los biólogos recuerdan los resultados de Ch. Dhéré, quien, en 1910, obtuvo una desmineralización de la gelatina o de sueros terapéuticos efectuando una diálisis dirigida y acelerada mediante corriente eléctrica, es decir, una


61

electrodiálisis que permite obtener, al final de la reacción, un producto prácticamente exento de electrólitos. Estas notables investigaciones hicieron de Dhéré el creador de esta nueva técnica: la electrodiálisis. Era lógico pensar que, si bien el interés radicaba en el producto biológico desmineralizado, el examen del electrodializado podría permitir encontrar en la célula anódica o catódica, según su carga eléctrica, los elementos ionizables contenidos inicialmente en la mezcla compleja. Además estos elementos se encuentran entonces disueltos en un medio muy purificado, debido a la ausencia de elementos coloidales, materias proteicas, lipídicas, etc. En este caso, su extracción no presentará ya las mismas dificultades que las que se encontrarían en un medio biológico normal. La electrodiálisis, por otra parte, produce una separación cuantitativa de los elementos ionizables; la operacion será más o menos larga, exigirá a veces precauciones especiales, pero la experiencia me ha probado que en la mayoría de los casos es realizable. Mediante esta técnica ha sido posible a mi alumna S. Hazille poner de manifiesto la presencia de flúor en las farieras, la saliva y diversas glándulas tales como la hipófisis, corno puede apreciarse en el cuadro siguiente:

Intoxicación aguda Conejo de 2,49 Kg

que ingirió 2,50 g de FNa

Intoxicación crónica Conejo de 2,80 Kg

que ingirió 2,50 g de FNa diarios durante 4 meses

Hígado Riñones Pulmones Cerebro Baso Huesos Dientes Bilis Hipófisis Suprarrenales Órganos genitales Pelos Orina vesical Sangre

1,25 1,15 1,77 1,15 7,07 10,50 115 464

36,70 29

0,44 5,30 1,07

1

0,54 0,56 0,30 0,44 6,17 35

259,5 5,41

56,60

0,35 1 l,58 1,05

1 (los resultados se indican en relación al nivel en sangre tonado corno unidad.) C. Tóxicos orgánicos En general, el aislamiento de un tóxico orgánico se hace por el método de Stas-Otto, modificado por Ogier y otros investigadores.


62

Consiste en la separación de los tóxicos orgánicos por extracción mediante disolventes orgánicos (éter, éter acético, cloroformo, etc.) en medio ácido y en medio alcalino. Esta extracción se hace a partir de un extracto alcohólico de las vísceras obtenido en medio ácido y más o menos purificado por precipitaciones alcohólicas sucesivas; en la solución ácida se separan los glucósidos, los productos ácidos, la cafeína y otras sustancias orgánicas a investigar. Algunos constituyentes normales de los tejidos (lecitina, colesterol, ácidos grasos, etc.) pasan también en solución en el disolvente empleado. En consecuencia, la identificación por diversas reacciones, cuya claridad es afectada por la presencia de estas impurezas, se hace difícil, y la determinación, por pesada, comporta siempre un gran error por exceso. Esto es importante, sobre todo cuando se trata de extractos que provienen de órganos ricos en lipoides, como el cerebro o el hígado. Basándose en la insolubilidad de algunos lipoides en la acetona, como las lecitinas, P. Chéramy y E. Lobo han realizado una purificación por precipitación cetónica de los extractos alcohólicos procedentes del método de Stas-Otto. Se elimina así una parte de estas sustancias tan molestas y, por otra parte, se facilita la extracción de los tóxicos. No debe olvidarse la gran afinidad de algunos barbitúricos con las sustancias lipoideas y las dificultades que se encuentran para separarlos en su tota-lidad de las vísceras ricas en grasas o en lipoides. La precipitación cetónica parece hacer más fácil esta solubilización y el rendimiento mejora sensiblemente. Si se añaden 0,010 g de veronal a 100 g de sustancia cerebral, el método de Ogier permite la extracción del 62 % de barbitúricos, llegando esta cantidad al 85 % si se repite la misma experiencia con la sangre. Para los mismos datos experimentales, la precipitación cetónica consigue rendimientos del 91 % para la sustancia cerebral, y del 89 % para la sangre, respectivamente. No obstante, es posible realizar una purificación mejor, aplicable tanto a los derivados barbitúricos y a los ureidos como a la cantaridina, mediante la microsublimación, que puede realizarse muy fácilmente. Este método da inmejorables resultados con gran rapidez, y debe ser tenido en cuenta no sólo por los toxicólogos, sino también por los bioquímicos que se interesan por la extracción de los componentes activos de los tejidos animales o vegetales. Vemos, pues, que hay dificultades en realizar la extracción en estado de pureza de muchos venenos orgánicos, principalmente los que pasan al éter ácido. El problema es aún más complejo si se quiere obtener una extracción más perfecta, debido a la dificultad de agotamiento dc los abundantes precipitados obtenidos en las diversas manipulaciones. Pero hay que retener otro hecho: la gran afinidad por los lipoides de algunos compuestos orgánicos y, en especial, anestésicos e hipnóticos. Además, está demostrado que hay una estrecha relación entre el poder hipnótico o anestésico y el coeficiente de reparto entre el agua y los lipoides de las sustancias consideradas.


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Esta fijación en las grasas o lipoides es tan enérgica, que la acción disolvente del alcohol es muy imperfecta en el curso de las digestiones según Stas-Otto, y el agotamiento es tanto peor cuanto más ricos en lipoides son los órganos con que se opera, como ocurre en especial con el hígado y el cerebro. En el método de Stas se tratan los órganos con 1,5 a 2 partes de alcohol de 95º, pero si consideramos que los órganos contienen el 75 % de agua por término medio, el agotamiento tiene lugar, en definitiva, con un alcohol cuyo grado muy disminuido no permite extraer con facilidad hipnóticos o anestésicos fijados en los lipoides. La experiencia confirma este razonamiento. Por ejemplo, si se agita una solución oleosa de gardenal al 1/1.000 con alcohol de 70º --- o viceversa, una solución de gardenal en alcohol de 70º a la mínima concentración— con aceite de oliva, el reparto se hace en favor del aceite. Si se adiciona una solución de gardenal en lipoides (le hígado o de cerebro a una pulpa de dichos órganos y se somete la mezcla así formada al método de agotamiento en alcohol tartárico de Stas-Otto, al final se obtiene un rendimiento muy bajo en gardenal. Análogamente ocurre si se sustituye el gardenal por el rutoital o el sulfonal; en el caso del veronal, más soluble en agua, el rendimiento es mucho mejor, ya que el coeficiente de reparto, en este caso, disminuye. Estos hechos explican, por lo menos en parte, los resultados negativos obtenidos frecuentemente en la investigación de algunos barbitúricos que tienen tina afinidad especialmente grande por los lipoides. Sin embargo, es posible lograr una extracción mucho más satisfactoria si se utiliza la electrodiálisis para separar los barbitúricos en cuestión, y esto es lo que he demostrado, en colaboración con Urbain y Tabone, empleando dispositivos muy simples que permiten evitar las reacciones secundarias de electrolisis. Exponemos en la página siguiente los resultados obtenidos para algunas localizaciones especiales particularmente interesantes. Cuando es aplicable, este procedimiento permite evitar largas operaciones que ocasionan pérdidas por absorción en los precipitados, y da rápidamente un resultado satisfactorio. Desde que propuse este método para la extracción, ha sido adoptado por los toxicólogos y ha sido objeto de un excelente estudio de mi colega belga L. Marieq. En estos últimos años se lían realizado muchos progresos gracias a la aplicación a la toxicología (le nuevas técnicas analíticas, tales como la cromatografía, la electroforesis, etc. Si durante tanto tiempo nos hemos contentado con los métodos corrientes de la química extractiva, actualmente asistimos a una evolución cada vez más marcada hacia el uso de las técnicas físicas, y la escuela toxicológica francesa ha jugado un papel de primer plano en los progresos así realizados.


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Ejemplos de localización de derivados barbitúricos administrados en inyecciones intravenosas

Derivado dietilado (Veronal)

Derivado metilciclohexenil-N-

metilado (Evipán)

Tiroides Suprarrenales Órganos genitales Médula ósea Cerebro Hígado Riñones Sangre

2,51 2,29 0,60

1,58 1,93 1,68

1

8,8 14 38

7,35 7

8,6 34 1

(Los resultados se indican en relación al nivel en sangre tomado como unidad.)

II. — Acción de los tóxicos en la sangre Desde el punto de vista puramente científico, no se tendrá la prueba irrebatible de la presencia de un veneno sí no se ha podido realizar por métodos químicos la separación total del principio tóxico de las diferentes vísceras. En este sentido han trabajado los toxicólogos desde Orfila, orientando sus pruebas de extracción hacia los principales órganos del cuerpo humano capaces de fijar la mayor proporción del veneno considerado. No obstante, durante mucho tiempo las investigaciones del veneno en la sangre no parecieron presentar un interés primordial para los toxicólogos; sin embargo, el veneno, para alcanzar la célula cuyo funcionamiento alterará, es transportado por la sangre —donde su fijación es a veces muy duradera—, en el plasma o, sobre todo, en los hematíes, tal como he demostrado anteriormente. La sangre no juega simplemente el papel mecánico de transportar tóxicos, sino que los retiene en una proporción a menudo importante. Por lo tanto, la sangre sufre una acción nociva capaz de perturbar el cumplimiento de su papel fisiológico, tan variado e importante. Desde las primeras investigaciones de venenos en la sangre, se regis-traron resultados muy interesantes y, en especial, la enérgica fijación de una cantidad no despreciable de estos compuestos en los glóbulos rojos y en la hemoglobina, en muchos casos. A veces la sangre es capaz de reaccionar contra la acción de los tóxicos por alguno de los numerosos mecanismos de protección de que dispone, pero su defensa está tanto menos asegurada cuanto más deba ponerse en funcionamiento. La administra-ción, diariamente repetida, de pequeñas dosis de un compuesto nocivo, termina por provocar accidentes cuya gravedad se manifiesta a menudo demasiado tarde para ser combatida eficazmente. Este es el caso de muchos venenos, principalmente los


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gaseosos o volátiles, que penetran de forma insidiosa en el organismo a dosis mínimas y repetidas, la mayoría de las veces por vía pulmonar o cutánea. A partir de aquí son transportados por la sangre, que es el primer tejido sometido a su acción. Esta se ejerce sobre los elementos figurados, hematíes y leucocitos, sobre el plasma, o sobre ambos tipos de constituyentes a la vez. Desde este punto dc vista podemos clasificar los venenos de la forma siguiente: 1.0 Venenos hemáticos, que actúan sobre los hematíes (venenos globulares) o, más especialmente, sobre su componente esencial, la hemoglobina (venenos hemoglobínicos). 2.0 Venenos leucocitarios, que inhiben más o menos profundamente los glóbulos blancos en su función biológica de defensa del organismo. 3.0 Venenos plasmáticos, cuya acción nociva se ejerce sobre el plasma, alterando sus propiedades fisicoquímicas o modificando su composición.

1. Venenos hemáticos a) Venenos globulares 1º Acción sobre el número de hematíes. — Si bien diversos venenos alcaloideos (estricnina, eserina, etc.) son capaces de aumentar el número de glóbulos rojos por diversas causas, pocos venenos gaseosos tienen una acción similar. No obstante, este aumento aparece en las intoxicaciones por algunos gases, como el cloro, el oxicloruro de carbono o fosgeno, la cloropicrina, pero en este caso se trata de una consecuencia de la concentración de la sangre por desarrollo de edema pulmonar. Por el contrario, se observa disminución del número de hematíes en numerosas intoxicaciones crónicas. Esto se constata en los obreros intoxicados por sales de plomo, cromatos, arsénico o fósforo. En el saturnismo, la disminución del número de hematíes puede alcanzar el 40 o el 50 % en los casos graves, descendiendo su número de unos 5 millones a unos 3 millones. En el arsenicismo inicialmente tiene lugar una hiper-globulina, como consecuencia de la acción de estímulo sobre la médula ósea y los demás órganos hematopoyéticos, pero esta acción favorable no se mantiene, y a continuación el nivel de hematíes disminuye gradualmente. La sangre es el primer tejido afectado por la acción de los rayos X a consecuencia de las alteraciones de los órganos hematopoyéticos. A veces se observa en los radioterapeutas la «anemia de los radiólogos», afección que termina con la muerte al cabo de algunos meses.


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La administración prolongada de benceno al conejo, o sus homólogos superiores, por vía cutánea o gastrointestinal, provoca una disminución del número de hematíes en la proporción aproximada de 1/3. Por vía respiratoria, en la intoxicación crónica de los obreros, o bencenismno, se observa una disminución análoga; el número de hematíes desciende a un millón, sin presentar modificaciones morfológicas. Las hidracinas sustituidas —fenilhidracina, metilfenilhidracma, difenilhidracina— pueden ser la causa de intoxicaciones hemáticas en los obreros que las preparan o las manipulan. No sólo actúan sobre el pigmento sanguíneo, sino que incluso provocan una destrucción intensa de los hematíes por absorción de 20 a 30 mg por día, lo que es frecuente debido a la volatilidad de estos productos y a su fácil penetración por vía cutánea. 2º Acción sobre la morfología de los hematíes. — A menudo se observan modificaciones morfológicas de los hematíes en las intoxicaciones globulares, tratándose de fenómenos de regeneración globular o de degeneración protoplásmica. En el saturnismo se observa la presencia de granulaciones basófilas. Incluso en ausencia de cualquier otro síntoma, este debe ser considerado como una señal de alarma y poner sobre aviso contra una intoxicación plúmbica latente. Las primeras manifestaciones de la acción tóxica del plomo se producen en los núcleos de los normoblastos de la médula ósea, y rápidamente aparecen hematíes cargados de granulaciones basófilas.

Obreros sin contacto profesional con el

plomo %

Obreros en contacto

profesional con el plomo %

Obreros con saturnismo demostrado

% > 100 hematíes con granulaciones por millón < 100 hematíes con granulaciones por millón 0 hematíes con granulaciones

1,8

12,7

85,5

9,2

17,9

72,9

100

El limite inferior observado para estos hematíes granulosos es de alrededor de 100 por millón de glóbulos normales. Cuando su número alcanza 1.000 por millón, conviene que los afectados de saturnismo interrumpa todo trabajo insalubre. En la página anterior damos un cuadro según Schmidt, que indica el porcentaje de obreros portadores de hematíes granulosos con o sin contacto profesional con el plomo. Sin que haya una especificidad absoluta, este recuento de los hematíes con granulaciones basófilas es del mayor interés para la detección del saturnismo. En una fábrica belga de acumuladores, 50 obreros fueron examinados en función de los


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signos más frecuentemente encontrados en el saturnismo. Según F. Schoofs, los resultados fueron los siguientes:

Síntomas observados

Porcentaje de los obreros que presentaban el signo

Rodete gingival de Burton Hematíes con granulaciones basófilas Hematíes nucleados Cólicos saturnínicos Faresia de los extensores

58 76 2

30 42

En las condiciones de trabajo en que puede desarrollarse el saturnismo, es evidente que este síntoma hematológico posee una importancia que debe tenerse en cuenta. 3º Venenos modificadores de la resistencia globular. Venenos hemolíticos. — Diversos tóxicos industriales pueden modificar la resistencia globular de los hematíes y provocar la hemólisis. Es el caso de la arsenamína. El primer síntoma que señala la hemólisis de los glóbulos es la hemo-globinuria, que aparece de 4 a 6 horas después del inicio de la intoxicación. Accidentes idénticos se deben a diversas arsinas volátiles cuya acción hemolítica es del mismo orden; la enfermedad de Haff es el tipo clásico de tales intoxicaciones. Esta enfermedad se observó por primera vez en 1924 entre los pescadores de Frisches Haff, golfo de la entonces Prusia Oriental próximo a Kcenigsberg. Se caracterizaba por una hemo-globinuria de un tipo especial. Al final de la noche y a primeras horas del día, cuando la bruma de la superficie del mar todavía no se había disipado, los pescadores sentían malestar, dolores musculares y trastornos nerviosos que les impedían cualquier movimiento. A la retención de orina inicial sucedía una emisión penosa de una arma parda hemo-globínica e ictérica, así como albuminosa, durante varias semanas. Se observó que los pescadores afectados no lo eran siempre en la misma parte del golfo, sino que la zona malsana variaba con la dirección del viento. Se pensó que un producto volátil emanado del propio golfo podía provocar esta enfermedad. La descripción de los síntomas indicó que se trataba de trastornos consecutivos a una acción hemolítica más o menos notable; su gravedad era mínima, ya que de 450 pescadores afectados en 1924 sólo murieron 6. Lewin dirigió una encuesta; después de un cuidadoso estudio etiológico se reconoció que las aguas incriminadas estaban contaminadas por residuos arsenicales procedentes de una fábrica de celulosa que empleaba en sus fabricaciones ácido sulfúrico obtenido con piritas españolas, cuyo contenido en arsénico alcanzaba el 0,3 %. Las aguas residuales de estas fábricas contenían 28 mg de arsénico por 1.000, lo que representaba 56 kg de arsénico diarios.


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En 1916, la construcción de un dique en el golfo tuvo por resultado estancar más el agua contaminada por las alcantarillas de Kcenigsberg y retrasar su dilución en el agua del mar. En este medio adecuado para acciones fermentativas, se demostró fácilmente la formación de arsinas; Kolkwitz aisló mohos arsenófilos que, sobre todo en un medio con cloruro sódico, transformaban el anhídrido arsenioso en etilarsina, capaz de mantenerse en suspensión en las brumas. El empleo de piritas noruegas sin arsénico y el establecimiento de un paso que permitiera un gran aporte de agua al golfo, hizo posible eliminar los accidentes. La descripción de esta intoxicación generalizada demuestra la posibilidad de una alteración sanguínea muy grave a consecuencia de la inhalación de derivados arsenicales volátiles. b) Venenos hemoglobínicos Los venenos actúan sobre la hemoglobina fijándose sobre su molécula para dar compuestos químicamente definidos, o modificándola, transformándola en meta-hemoglobma, hematina o hematoporfirina. Venenos que forman combinaciones definidas con la hemoglobina. — El prototipo de estos venenos, y el único que forma con seguridad una combinación in vivo con la hemoglobina, es el óxido de carbono. Se conocen perfectamente las leyes de combinación del óxido de carbono y la hemoglobina, así como las relaciones entre el oxígeno y el óxido de carbono desde el punto de vista de su fijación sobre el pigmento sanguíneo, que se rigen por la ley de acción de masas. La afinidad del óxido de carbono por la hemoglobina es unas 250 veces mayor que la del oxígeno, y la estabilidad de la carboxi-hemoglobina es un verdadero obstáculo para la eliminación del óxido de carbono del organismo bajo la influencia del oxígeno. Lo que conviene destacar son las condiciones de acción del óxido de carbono sobre el organismo. Como sea que la combinación del óxido de carbono y de la hemoglobina tiene lugar en condiciones regidas por la ley de acción de masas, es posible calcular el tiempo que transcurre para que se alcance el equilibrio entre la oxihemoglobina y la carboxi-hemoglobina de la sangre en una atmósfera con un determinado contenido de óxido de carbono. Así, en un sujeto que respira 7 litros por minuto de una atmósfera con 1/1.000 de óxido de carbono, o sea 7 cm3 de este tóxico por minuto, al cabo de una hora, aproximadamente, la sangre contendrá el 66 % de carboxi-hemoglobína, es decir, una cantidad suficiente para provocar un síncope mortal. En realidad, la experiencia indica que la absorción del óxido de carbono se hace más lenta a medida que


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aumenta su proporción en la sangre. A la concentración antes citada, los accidentes mortales sólo se producen al cabo de algunas horas. Henderson y Haggard publicaron un cuadro explicando los efectos del óxido de carbono en relación al contenido en carboxi-hemoglobina de la sangre (ver pág. siguiente). A la vista de este cuadro se observa que la proporción de óxido de carbono en el aire es rápidamente mortal si alcanza el 1/500 en volumen. En estas condiciones, el 68 % de la hemoglobina se ha transformado en carboxi-hemoglobina, lo que corresponde al coeficiente de envenenamiento de Nicloux y Balthazard. En efecto, estos autores se encontraron experimentalmente que, en las intoxicaciones mortales por óxido de carbono, unos 2/3 del pigmento sanguíneo se habían transformado en carboxi-hemoglobina. Las características espectrales de la carboxi-hemoglobina pueden ser observadas con bastante claridad cuando la atmósfera empieza a hacerse peligrosa, y esta es una de las propiedades más interesantes de la carboxi-hemoglobina, ya que el análisis rápido de la sangre permite, en estas condiciones, observar las bandas de este pigmento no reducidas por el sulfhidrato amónico o el hidrosulfito sódico.

% del

Volumen total

Proporción de CO en el aire un

función del volumen total

COHb

%

CO por 100 cm3 de sangre normal (Capacidad

Respiratoria: 25) cm3

Síntomas

0,00025 0,001 0,01 0,05

0,1

0,20

0,50

1

1/400000 1/100000 1/10000 1/2000

1/1000

1/100

1/200

1/100

0,26 1,05 9,6 34,6

51,5

68

84,5

91,6

0,065 0,26 2,4 8,6

(Examen espectroscópico a partir de unos 3,5)

12,9 (Examen espectroscópico

claro) 17

21

22,9

Sin efecto apreciable Cefalalgia. Fatiga, confusión mental. Cefalalgia, Colapso. Inconciencia. Colapso rápido. Rápidamente fatal Inmediatamente fatal

El cuadro esquemático que exponemos en la página siguiente muestra los espectros del pigmento sanguíneo normal: hemoglobina y oxihemoglobina; los de sus productos de descomposición: hematina y hemocromógeno, en medio ácido o alcalino; el de la carboxi-hemoglobina, en el que las bandas de absorción están ligeramente desplazadas hacia las longitudes de onda inferiores en relación a las de la oxihemoglobina; finalmente, el de la meta-hemoglobina, pigmento sanguíneo oxigenado, cuyo oxigeno no es tan fácilmente disociable como el de la oxihemoglobina y que no tiene ningún valor fisiológico.


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Los caracteres diferenciales de estos espectros son fáciles de observar. Por esto es por lo que la mayoría de los métodos de detección del óxido de carbono en la sangre se basan en el análisis espectral. Además, este análisis no es sólo cualitativo, sino que, gracias a los espectrofotómetros sensibles y con buena dispersión, bien resueltos en la actualidad, el espectro de absorción de la sangre más o menos fuertemente cargada de carboxihemoglobina puede representarse por una curva en la que la posición de los máximos de absorción y su intensidad permiten una evaluación cuantitativa muy satisfactoria del contenido en óxido de carbono de la sangre analizada.

Fig. 1 Espectros del pigmento sanguíneo y de sus principales productos de adición o de transformación

En las mezclas de los dos pigmentos en proporciones variables, los máximos de absorción se desplazarán proporcionalmente a la cantidad de carboxi-hemoglobina; la técnica espectrofotométrica de Balthazard se basa en esta observación, y permite una determinación rápida y precisa de la cantidad de carboxi-hemoglobina contenida en la sangre de un intoxicado. Cuantitativamente, se determina por numerosas técnicas el óxido de carbono diluido en la atmósfera en cantidades muy pequeñas, muy inferiores a las dosis nocivas; las técnicas más específicas y sensibles se basan en la fijación en


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hemoglobina reducida del óxido de carbono contenido en la atmósfera en cuestión, habiendo previamente privado a esta de oxigeno mediante un hidrosulfito alcalino.

Fig. 2 Espectros de absorción de la hemoglobina, de la oxihemoglobina y de la carboxi-hemoglobina La aparición de las bandas de la carboxi-hemoglobina reemplazando a la banda de Stokes de la hemoglobina se observa al espectroscopio, y la valoración del óxido de carbono se basa en la relación entre la aparición de las dos bandas de absorción de la carboxi-hemoglobina y el volumen gaseoso utilizado para tal fin (técnicas de Kohn-Abrest, Kling y Florentin, etc.). c) Venenos meta-hemo-globinizantes Numerosos venenos son meta-hemoglobulizantes, es decir, capaces de transformar la hemoglobina en meta-hemoglobina, caracterizada desde el punto de vista fisiológico por su gran estabilidad. Una sangre cargada de meta-hemoglobina no puede cumplir su papel respiratorio, por lo que resultan accidentes de cianosis y asfixia.


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Los venenos industriales meta-hemoglobinizantes son muy importantes; el principal grupo de estos compuestos está constituido por los derivados nitrados y aminados aromáticos: nitrobenceno, anilina, p-aminofenol, p-fenilendiamina, sulfamidas, etc. El nitrobenceno, o esencia de mirbana, se utiliza en la industria química para la preparación de la anilina y como perfume barato. La anilina y sus derivados son la base de numerosos colorantes: colorantes azoicos, negros de anilina, etc. Durante las operaciones de tinte de tejidos o de pieles, se oxidan en el mismo tejido los derivados aromáticos mediante agua oxigenada o aire en presencia de catalizadores (anhídrido vanádico, etc.). Según la mezcla de aminas utilizada, se obtienen los diversos tintes, empleando productos denominados comercialmente furaminas o ursoles. Para realizar este teñido, los obreros deben manipular solu-ciones de estas aminas, que penetran por vía cutánea y pueden ejercer su acción meta-hemoglobinizante. Heubner, Ellinger y Lipschutz han señalado que, en el organismo, la anilina se transforma en p-aminofenol con producción intermedia de fenilhidroxilamina, muy metahemoglobinizante. Cuando se ha llegado al último término de la oxidación —p-aminofenol— hay sulfoconjugación, es decir, reacción de defensa del organismo, con formación de ácido p-aminofenilsulfiirico: NH2-C5H5-O-SO3H. La detección de la meta-hemoglobina en la sangre se realiza por análisis espectral. Las características de la meta-hemoglobina se han indicado en el cuadro precedente, y la importancia de la banda de absorción en el rojo, a 6.330 Å, permite pensar en una fácil identificación de la meta-hemoglobina contenida en la sangre de un intoxicado. Pero la rápida reducción de la meta-hemoglobina de la sangre extravasada obliga a hacer la determinación espectral en sangre fresca si se quiere tener un resultado seguro e, incluso así, esta investigación no da siempre un resultado positivo cuando se trata de grandes diluciones, debido a su poca sensibilidad. Hay otros venenos meta-hemoglobinizantes; por ejemplo, en la preparación de explosivos se manipulan numerosos compuestos que gozan de esta propiedad, como el clorato potásico, la nitroglicerina y los cromatos. Sin embargo, su importancia es menor que la de los derivados aromáticos nitrados o aminados, y su historia toxicológica y clínica es idéntica a la de estos compuestos, por lo menos en lo que respecta a su acción sobre la sangre. Señalemos finalmente que, con la meta-hemoglobina, algunos gases dan combinaciones cuyas propiedades espectrales se han precisado y tienen importancia para el toxicólogo. Bajo la acción de los vapores nitrosos y de los nitritos, la hemoglobina se transforma en meta-hemoglobina, tanto in vitro como in vivo. A su vez, esta meta-hemoglobina puede fijar el óxido de nitrógeno, formando una combinación de un rojo bastante vivo. La cianometa-hemoglobina de Kobert se obtiene por adición de algunas gotas de solución de ácido cianhídrico a una disolución de meta-hemoglobina. El liquido


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toma un color rojo vivo, y el análisis espectral pone en evidencia una banda de absorción entre D y E, cuyo máximo está situado a 5400 Å. Este derivado se forma in vivo, y por su formación se explica el mecanismo de la acción antitóxica de algunos meta-hemoglobinizantes (azul de metileno, nitrito sódico). La meta-hemoglobina formada por estas sustancias fija el ácido cianhídrico y neutraliza así su acción tóxica. Según algunos autores, la coloración rosada de la sangre en el curso de las intoxicaciones cianhídricas sería debida a la cianometa-hemoglobina. La tiometa-hemoglobina se obtiene in vitro por acción del ácido sulfhídrico sobre la sangre oxigenada. Aparece una coloración verde, habiéndose realizado el estudio espectral de este pigmento: se observa una ancha banda de absorción, cuyo máximo está a 6220 Å. Debe atribuirse a la meta-hemoglobina la coloración verde que se observa en la superficie de la carne en putrefacción. No obstante, conviene señalar que la tio-hemoglobina se ha detectado espectrofotométricamente en la sangre tras la administración de diversas medicaciones azufradas. Su espectro presenta grandes analogías con el de la meta-hemoglobina. d) Venenos hematinizantes La hematina es el pigmento sanguíneo sin globina. Muy pocos tóxicos son capaces de atacar la oxihemoglobina hasta este punto. Entre los venenos hematizantes citaremos algunos gases tóxicos, como el cloro y el oxicloruro de carbono, o fosgeno. e) Venenos hematoporfirinizantes Si bien in vitro la transformación de la hemoglobina en hematoporfirina exige reactivos enérgicos, como el ácido sulfúrico o el ácido acético con ácido bromhídrico, es interesante señalar que en el organismo, en algunas intoxicaciones como las provocadas por los sulfonales o en el saturnismo, esta transformación se efectúa en tales cantidades que puede aislarse la hematoporfirina de la orina y de las heces, así como de la sangre, la bilis y las vísceras. La caracterización de las porfirinas aisladas se hace incluso a diluciones muy grandes (10-7, por ejemplo) utilizando la gran fluorescencia que poseen las soluciones de estos pigmentos (Ch. Dhéré, R. Fabre, H. Simonnet). En las excreta de los afectados de saturnismo, tanto si se trata de la orina como de las heces, mediante extracción con acetato de etilo, en medio acidificado con ácido acético, se obtiene una solución de porfirina que, examinada a la luz de Wood (3.650 Å), presenta una fluorescencia roja característica (H. Leroux).


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Pocos tóxicos son capaces de modificar la hemoglobina tan profundamente como el plomo, lo que es una prueba más, junto con las proporcionadas con el examen hematológico, de la acción traumatizante selectiva del plomo sobre los glóbulos rojos.

2. Venenos leucocitarios Las modificaciones de la fórmula leucocitaria son muy frecuentes. Estas modificaciones tienen lugar en los mononucleares o los polinucleares, y son consecuencia de reacciones de defensa del organismo o de lesiones de la médula ósea y del tejido linfoide. Es interesante comentar algunos casos: 1.0 Intoxicaciones por el radio, productos radiactivos y rayos X. — Se observa una leucoperila que afecta principalmente a los polinucleares neutrófilos. El número de leucocitos disminuye de 4.000 a 1.000 con el 50 % de polinucleares neutrófilos. Los polinucleares eosinófilos pasan de 3 a 7 ó 8 %. Paralelamente, se observa un aumento de mononucleares con granulaciones, o mielocitos. Esto es consecuencia de la propiedad que tiene la médula ósea de ser, entre todos los tejidos hemotopoyéticos, el más sensible a la acción estimulante de los rayos X y de las radiaciones de radio, mientras que el tejido linfoide es particularmente sensible a su acción destructiva. La leucemia de los radiólogos es una afección de comienzo generalmente brusco, de excepcional gravedad y con un desenlace fatal a corto plazo. 2.0 Intoxicación por el benceno y sus homólogos. — El benceno provoca con el tiempo la destrucción de los mielocitos en la médula ósea y la pulpa esplénica. De ello resulta una disminución de los polinucleares neutrófilos de la sangre, o agranulocitosis. Es especialmente en este sentido que tiene lugar la modificación de la fórmula leucocitaria. El número de leucocitos puede descender hasta 600, con una disminución considerable de los polinucleares neutrófilos que, en un caso publicado por Flandin, disminuyen hasta el 2 % para 1.600-1.700 leucocitos.

3. Venenos plasmáticos Sabemos que uno de los cometidos primordiales del plasma es la regulación del equilibrio ácido-base y la reacción de defensa contra los trastornos de acidosis o de alcalosis que se esfuerza en compensar.


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Siempre que el contenido de anhídrido carbónico de la sangre aumenta, se observa una perturbación de esta función y una disminución de la reserva alcalina. Esta acidosis gaseosa, que se produce frecuentemente en patología, tiene lugar también al respirar un aire demasiado cargado de anhídrido carbónico; se produce igualmente cuando, debido a la acción tóxica de algunos gases, disminuye la superficie respiratoria pulmonar por formación de edema, por ejemplo. Es el caso del cloro, del bromo, del oxicloruro de carbono, etc. La sobrecarga en anhídrido carbónico de la sangre proviene entonces de la insuficiente expulsión de este producto de desecho. Efectivamente, Underhill y sus colaboradores observaron una acidosis en perros sometidos a la acción del cloro, del oxicloruro de carbono o de la cloropicrina, y la explicación parece perfectamente plausible. Entre los tóxicos capaces de provocar una ruptura del mecanismo de regulación, neutralización, se puede citar igualmente el cloroformo y, en menor grado, el éter, de uso corriente en anestesia y en la industria. Además, el plasma desempeña un papel importante en la neutralización de la acción tóxica de algunos metales pesados, como el mercurio o el bismuto. Sabemos que los compuestos mercuriales se transforman rápidamente en compuestos albu-minomercuriales en contacto con las albúminas del plasma, y una gran parte del mercurio permanece en la sangre en forma de este complejo, de toxicidad muy reducida. El bismuto circula por la sangre o, más exactamente, por el píasma, en forma de un compuesto orgánico, llamado bismoxil por Levaditi.

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Rene Fabre - Toxicologia