Regulation of Adaptive Immunity by the Innate Immune System

Regulasi Imunitas Adaptif oleh Sistem Kekebalan Tubuh Bawaan

Metazoans pada dasarnya merupakan coloni berbagai mikroorganisme yang dapat terlibat dalam interaksi mutualistik atau antagonis dengan host. Sifat interaksi ini masih kurang dipahami, meskipun studi terbaru mulai menjelaskan reseptor host dan jalur sinyal yang terlibat dalam mendekteksi baik mikroba komensal dan patogen. Jalur-jalur transmisi mikroba digunakan oleh sistem kekebalan tubuh untuk mempertahankan homeostasis host-mikroba dan untuk mendorong mekanisme pertahanan antimikroba. Pada vertebrata, dua jenis kekebalan yang digunakan untuk melindungi host dari infeksi: bawaan dan adaptif. Sistem kekebalan tubuh bawaan secara genetik diprogram untuk mendeteksi jenis invasi mikroba yang menyerang. Sel kekebalan bawaan (Innate) meliputi sel dendritik (DC), makrofag, dan neutrofil, dan lain lainnya. Sebaliknya, sistem imun adaptif, yang terdiri dari limfosit T dan B, menggunakan reseptor antigen yang dikodekan oleh kuman dan dihasilkanlah antibodi dalam setiap organisme. Dengan demikian, respon imun adaptif bersifat sangat spesifik. Suatu karakter yang mengidentifikasi mikroba disebut pattern recognition receptors(PRRs) dari sistem kekebalan tubuh bawaan, yang relative mendeteksi pola molekul invarian pada mikroorganisme yang ditemukan di sebagian besar kelas tertentu. Pola molekul invarian pada mikroorganisme itu disebut PAMPs : pathogenassociated molecular patterns, meskipun mereka tidak spesifik pada mikroba yang dapat menyebabkan penyakit. Beberapa keluarga PRRs telah ditandai selama dekade terakhir, sehingga mengelusidasi mekanisme dasar deteksi infeksi mikroba, namun, beberapa pertanyaan berulang tidak terselesaikan, dan pertanyaan baru timbul sebagai akibat dari perkembangan baru-baru ini.

Mikroba yang bersifat phatogen terbentuk dari bermacam-macam PRRs terpisah sehingga secara luas dapat dikatagorikan dalam secret, transmembran, cytosolic class.

PRRs sekret (termasuk collectins, ficolins, dan pentraxins) mengikat pada permukaan sel mikroba, mengaktifkan jalur klasik dan lektin dari sistem komplemen, dan opsonize patogen untuk difagositosis oleh makrofag dan neutrofil. PRRs transmembran termasuk Tolllike reseptor (TLR) keluarga dan lektin C-tipe. TLRs pada mamalia yang baik yang terdapat pada membran plasma atau di organel endosomal / lisosomal. Permukaan sel-TLRs mengenali pola mikroba yang aksesnya ada pada permukaan sel, seperti lipopolisakarida (LPS) bakteri Gram-negatif (TLR4), asam lipoteichoic bakteri Gram-positif dan lipoprotein bakteri. TLRs endosomal terutama mendeteksi asam nukleat mikroba, Dectin 1dan2 adalah reseptor transmembran dari keluarga lektin C-jenis yang mendeteksi β-glukan dan mannan, masing-masing pada dinding sel jamur

PRRs sitosol termasuk gen asam-inducible retinoic I (RIG-I) yang mirip reseptor (RLRs) dan domain pengikat nukleotida dan leucinerich reseptor yang isinya berulang (NLRs). RLRs mendeteksi patogen virus. RLR anggota dari RIG-I dan melanoma faktor diferensiasi 5 (MDA5)

yang mengidentifikasi virus RNA melalui domain helikasenya dan sinyal melalui domain caspase rekrutmennya. RLRs menggunakan adaptor molekul mitokondria, umum berupa protein signaling antivirus (MAVS). Keterlibatan MAVS oleh RLRs menyebabkan pengaktifan faktor transkripsi faktor kB nuklir (NF-kB) dan faktor peraturan interferon 3 (IRF3). RIG-I menidentifikasi tifosfat 5'-ssRNA dengan komponen dsRNA. RNA spesies serupa juga dihasilkan oleh RNA polimerase III (Pol III) di sitosol oleh transkripsi dsDNA. Pada sitosol transkrip yang melampaui batas dari poly dA-dT yang kaya ds-DNA. RIG-I adalah sensor untuk kedua virus ssRNA dan beberapa virus dsDNA (melalui Pol III). MDA5 preferentially mengakui struktur dsRNA lama di sitosol, PAMP berhubungan dengan nilai positif infeksi virus ssRNA.

NLRs mewakili keluarga besar sensor intraseluler yang dapat mendeteksi sinyal patogen dan stres. NLRs adalah multidomain protein yang mengandung domain C-terminal berulang kaya leusin, nukleotida-mengikat pusat oligomerisasi domain (NOD), dan efektor domain N-terminal. NLRs dapat dibagi menjadi tiga subfamilies tergantung pada domain N-terminal. anggota keluarga NLR mendeteksi (dalam banyak kasus tidak langsung) produk degradasi peptidoglycans, berbagai bentuk stres (misalnya, radiasi ultraviolet), produk mikroba, dan partikel kristal noninfectious.

Kebanyakan, tapi tidak semua, PRRs yang mengaktifkan faktor transkripsi NF-κB, IRF, atau faktor nuklir dari sel T aktif (NFAT) yang cukup untuk menginduksi respon sel T dan B, sedangkan PRRs dikeluarkan dan beberapa PRRs endocytic (reseptor scavenger dan mannose reseptor) tidak dapat menimbulkan kekebalan adaptif sendiri. TLRs adalah reseptor terbaik dengan karakter yang dapat memicu aktivasi respon imun adaptif kelas efektor, termasuk imunoglobulin M (IgM), IgG, dan respon antibodi IgA; sel T helper 1 (TH1) dan respon TH17 CD4 + sel T, dan respon CD8 + sel T . Dalam pengaturan patologis, TLR4 juga dapat menyebabkan respon TH2 dan IgE. Keterlibatan Dectin-1 dan -2 dapat mendorong respon TH17, yang dibutuhkan untuk membersihkan infeksi jamur. Beberapa penelitian terbaru telah menunjukkan bahwa PRRs sitosol, termasuk RLRs dan beberapa NLRs, juga dapat mengaktifkan imunitas adaptif. Jalur DNA sitosol sensor juga cukup untuk aktivasi TH1, sitotoksik sel CD8 + Sel T, dan respon antibodi melalui TANK-pengikat kinase-1.

Kontribusi relatif dari PRRs yang berbeda untuk aktivasi senjata spesifik dari respon imun adaptif selama infeksi mikroba tidak sepenuhnya dipahami. Agak mengherankan, beberapa sinyal inflamasi, lebih banyak dibandingkan sinyal melalui sensor RLRs virus, yang diperlukan untuk kekebalan adaptif terhadap infeksi influenza . Demikian pula, infeksi virus RSV (RSV) mengaktifkan MAVS-secara langsung merupakan antivirus berasal dari pertahanan alami dari host, namun, tikus kekurangan baik MAVS dan MyD88 (dan adapter yang digunakan oleh kebanyakan TLRs) dapat memangsa respon imun adaptif dan menghilangkan infeksi RSV. Imun protektif untuk RSV adalah bukan ditunjukkan untuk tergantung pada NOD2 NLR. Aktivasi sel CD8 + sel T sebagai pelindung untuk monocytogenes L. MyD88 secara tak langsung, dan tahap infeksi intraseluler IRF3 mengaktifkan faktor transkripsi , tetapi sensor yang bertanggung jawab atas induksi respon imun adaptif tidak diketahui. Dalam kasus infeksi dari Mycobacteria, perlindungan kekebalan terhadap MyD88 tak tentu, tapi ini mungkin karena kebutuhan untuk-interleukin 1 (IL-1) sebagai reseptor sinyal daripada TLR. ada kemungkinan bahwa retrovirus

juga dapat mengaktifkan salah satu asam nukleat intraselular penginderaan jalur, tetapi reseptor dan ligan yang terlibat masih perlu ditentukan.

Imunitas bawaan dapat dikenal dari luar dan dalam sel, bergantung dari apakah imunitas tersebut dimediasi oleh sel yang terinfeksi maupun yang tidak terinfeksi. Sel ekstrinsik imunitas bawaan dikenali dan dimediasi melalui reseptor transmembran (termasuk TLRs dan dectin) aktivasinya tidak termasuk ekskresi dari reseptor sel yang terinfeksi. Dengan kata lain imunitas bawaan intrisik. Dimediasi oleh sensor intra selular termasuk NLRs dan RLRs. Aktivasi dari reseptor umumnya termasuk sel yang terinfeksi.

Prinsip membedakan adalah dengan jalan mengetahui antigen asli yang ditegakkan dengan pengenalan secara intrisik dan ekstrinsik dari respon imunitas bawaan. Dalam bentuk ini, deteksi dari sel mikroba dan partikel virus contihnya TLR terekspreikan disel dendritik yang diikuti dengan endositosis atau fagositosis dari patogen dan pemrosesan dan presentasi antigen mikroba ke sel T dengan MHC. Presentasi ini terjadi dari konteks beberapa sinyal yang diinduksi dari TLR dan termasuk untuk aktivasi sel T naive, termasuk sinyal kostimulus dan sitokin. Antigen yang spesifik diseleksi untuk dipresentasikan oleh MHC II. Selama imunisasi akan terjadi aktivasi sel dendritik yang dikenali dengan antigen dan difasilitasi dengan kuat oleh beberapa adjuvant contohnya minyak, mineral dll. Efek dari ajuvant ini dapat digantikan oleh hubungan antara antigen dan PAMP, konjugasi langsung atau koabsorbsi dari partikel yang sama. Hubungan ini dapat menjelaskan kenapa antigen yang immunodominan umunya mempunyai aktivitas PAMP dan antigenitas yang dikelilingi di molekul yang sama. Contohnya Toxoplasma profile. Pengikatan dengan reseptor sel B dengan satu dari beberapa sinya imunitas bawaan ccontohnya C3dg “bendera“ yang menandakan antigen sebagai partikel asing.

Intraselular sensor contohnya RIG-I dan MDA-5 yang mendeteksi asam nukleat dari virus dalam sel terinfeksi diddalam kebanyakan APC yanng tidak proporsional. Dengan kata lain pengenalan dengan mediasi TLR, dimana agen mikrobial ditandai dengan hubungan asosiasi dengan PAMPs mikroba, sensor sel inntrisik dari asam nukleat virus tidak dikenbali sebagai pasangan viral antigen. Kemungkinan asosiasi ini akan berytahan lama dan RLR yang merupakan mediasi pengenalan asam nukleat virus kadang-kadang menyeleksi antigen viral yang akan dipresentasikan ke sel T. Satu kemungkinan pengenalan antigen dapat secara langsung dari antigen mikroba yang di autofag dan didegradasi dengan presentasi MHC. Autofagi juga terhubung dengan antigen yang dipresentasikan MHC II.

Aktivasi jalur sel intrisik umumnya menjelaskan bahwa penngenalan terjadi pada saat infeksi bagaimanapun sel dendritik, yang terinfeksi bahwa yang menyerah pada beberapa patogen yang mencampuri fungsinya. Lagipula kebanyakan patogen tidak menginfeksi dan berplikasi di sel dendriitik. Saat mereka melakukan itu, beberapa patogen menggunakan sel dendritik untuk mencapai akses ke jaringan targetnya dimana dia dapat bereplikasi dan menyebar. Dalam satu jalur, TLR3 di sel dendritik fagosom mendeteksi asam nukleat virus dari sel terinfeksi dan memicu aktivasi sel dendritik dan presentasi antigen virus ke MHC kelas I. Infeksi sel apoptosis juga menginduksi produksi perubahan faktor-β dan IL-6 dari sel dendritik,

jadi menjalankan diferensiasi dari sel Th 17. Jadi pengenalan sel ekstrisik terhadap patogen tergantung dari pemasukan sel terinfeksi yang menyediakan lapisan tambahan dari respon sel T yang dipicu oleh sel dendritik.

Selain sebagai sumber antigen mikrobal, sel-sel yang terinfeksi dapat menggunakan DC dengan cara-cara lain untuk aktivasi sel T. PRR sinyal DC saja tidak dapat menghasilkan kekebalan pelindung yang kuat dan DC harus menerima isyarat tambahan dari sel yang terinfeksi. Jika sel epithel saja yang terinfeksi tidak dapat menimbulkan tanggapan CD4 + T Cells. Sebaliknya,PAMPs oleh TLRs di DC diperlukan untuk CD4 + T Cells aktivasi. Deteksi sinyal-PRR diinduksi dari sel yang terinfeksi. Pengamatan bahwa jaringan DC terkena kedua sinyal misalnya APC utama untuk CD4 + T aktivasi Cell. Sifat dari sinyal kedua mungkin tergantung pada patogen dan jaringan mikro-lingkungan. Untuk mengaktifkan CD8 + T Cell respon, DC tidak terinfeksi harus menunjukkan antigen mikroba pada MHC kelas 1, dalam proses yang dikenal sebagai cross-presentasi. Cross-priming oleh DC tidak memerlukan sinyal dari sel patoghen atau terinfeksi, namun mungkin membutuhkan sinyal dari patoghens atau sel yang terinfeksi,memerlukan sinyal dari Sel CD4 + T antigen-spesifik.

Satu kelas TLR ligan endogen adalah fragmen dari kompleks kromatin dan ribonukleoprotein dilepaskan dari sel-sel mati. Ketika clearance sel apoptosis tidak mencukupi, kompleks ini dapat mengaktifkan TLR7 dan TLR9 pada DC dan sel B, yang dapat menyebabkan perkembangan penyakit autoimun sistemik. Fragmen heparan sulfat, sebuah polisakarida asam ditemukan di membran sel dan ECMS, mengaktifkan DCs melalui TLR4. Selanjutnya, beberapa protein intraseluler termasuk HMGB1, yang biasanya berada dalam inti, dilepaskan dari sel rusak atau nekrotik akan mengaktifkan TLRs. Fragmen biglycan dan HA menumpuk selama jaringan cedera dan mengaktifkan makrofag untuk menghasilkan kemokin inflamasi dan sitokin melalui TLR2 dan TLR4.

Ligan endogen menyediakan beberapa sinyal melalui TLR2 dan TLR4 untuk memulai respons inflamasi dan mempromosikan perlindungan dan perbaikan jaringan.

Stimulator mikroba TLRs mengaktifkan inflamasi, memperbaiki jaringan, dan respons imun adaptif. Aktivasi TLRs tanpa adanya infeksi dapat mengakibatkan responss autoimun, seperti digambarkan oleh dampak disengaja stimulasi TLR7 dan TLR9 oleh asam nukleat diri. Secara fisiologis, ligan endogen TLR2 dan TLR4 mungkin akan memicu sinyal yang berbeda dari mikroba lainnya dan secara spesifik menginduksi keterliabatan gen dalam homeostasis dan perbaikan jaringan. Penggunaan co- reseptor yang berbeda berpotensi mempengaruhi jalur sinyal yang disebabkan oleh mikroba dan ligan endogen TLR. aktivator Fisiologis TLR endogen, atau PRR lainnya belum terbukti cukup untuk mengaktifkan respons imun adaptif, sedangkan stimulasi yang tidak diinginkan dari TLR7 dan TLR9 menghasilkan respons autoimun. Mutasi genetik pada komponen inflammasome menyebabkan penyakit autoinflammatory yang berbeda dari gangguan autoimun, sehingga tidak melibatkan aktivasi responss autoreaktif T dan sel B.

Jadi dapat disimpulkan fungsi dasar dari TLRs menjadi naik dan terdefinisi dengan baik, banyak pertanyaan baru 1 issu fundamental yang mana ligan TLRs mikroba bukan pathogen

yang unik tetapi hanya kelas mikroba umum. Ini menciptakan diskriminasi antara komensalisme dan pathogen. 1 kemungkinan patogen di bedakan dengan komensalisme berdasarkan aktivitas virulensinya yang unik seperti memproduksi bentuk murni toksin .

Asumsi yang luas tentang penyebaran sistem imun yang juga membedakannya. Itu dapat menjelaskan respon imun menghendel mikroba pada cara yang sama. Faktanya, respon imun dibuat untuk melawan komensalisme dan lebih dari itu komensalisme mengandung “innocuous” status terhadap pejamu, dalam bagian ini karena dia aktif menekan sistem imun. Tentu, respon imun dari mikroba yang banyak berkoloni dijaringan sepeti diusus, padat beregulasi dan memiliki perbedaan modalitas jadi harus siwaspadai imunopatologinya bentuk spesifik dari imun untuk komensalisme dapat bertahan dalam kondisi normal, bagaimanapun sebagai contoh dengan komensal spesifik IgA antibody normalnya ad dilumen usus mungkin ini alasannya TLRs mangenali struktur dari seluruh mikroba walaupun mikroba tersebut diketahui menyebabkan penyakit khusus atau tidak.

Penelitian kedepan memungkinkan adanya respon imun PPR yang akan mendeteksi respon comensal, patogen dan endogen TLR ligan.