of 34 /34
REFRAT PENATALAKSANAAN TERMUTAKHIR HEPATITIS VIRUS C Agung Nopriansah 04043100045 Pembimbing dr. H. Syadra Bardiman, SpPD, K-GEH FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SRIWIJAYA

Refrat Lengkap

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Refrat Lengkap

REFRAT

PENATALAKSANAAN TERMUTAKHIR HEPATITIS VIRUS C

Agung Nopriansah04043100045

Pembimbingdr. H. Syadra Bardiman, SpPD, K-GEH

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SRIWIJAYA

2008

Page 2: Refrat Lengkap

HALAMAN PENGESAHAN

Refrat

Judul

PENATALAKSAAN TEMUTAKHIR HEPATITIS VIRUS C

Oleh:

Agung Nopriansah, S.Ked(040043100045)

Telah diterima dan disetujui sebagai salah satu syarat dalam mengikuti ujian

kepaniteraan klinik senior di Bagian Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit Muhammad

Husein Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya Palembang Periode 19 Agustus-27

Oktober 2008

Palembang, Oktober 2008

Dr. H. Syadra Bardiman, SpPD, K-GEH

ii

Page 3: Refrat Lengkap

KATA PENGANTAR

Puji syukur kepada Tuhan Semesta Alam, Allah SWT, atas nikmat dan

karunia-Nya. Sholawat beriring salam selalu tercurah kepada junjungan Nabi

Muhammad SAW.

Penulis menghaturkan terima kasih kepada Prof. dr. Eddy Mart Salim, SpPD,

K-AI selaku koordinator pendidikan di Bagian Peyakit Dalam yang telah memberikan

kesempatan bagi penulis untuk menimba ilmu dan ketrampilan di bagian ini. Penulis

juga mengucapkan terima kasih atas bimbingan selama pengerjaan refrat, yang

berjudul “Penatalaksanaan Termutakhir Hepatitis Virus C”, ini kepada dr. H. Syadra

Bardiman, SpPD, K-GEH. Dan terakhir, bagi semua pihak yang terlibat, baik secara

langsung maupun tidak langsung, rela maupun tidak rela, yang tidak dapat penulis

sebutkan satu-persatu, penulis haturkan terima kasih atas bantuannya hingga refrat ini

dapat terselesaikan. Semoga bantuan yang telah diberikan mendapatkan imbalan

setimpal dari Allah SWT.

Penulis menyadari bahwa didalam refrat ini masih banyak kekurangan baik itu

dalam penulisan maupun isi refrat. Karena itu, Penulis mengharapkan kritik dan saran

yang membangun demi sempurnanya refrat ini. Penulis berharap refrat ini dapat

bermanfaat bagi kita semua.

Palembang, Oktober 2008

Penulis

iii

Page 4: Refrat Lengkap

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL ................................................................................................. i

LEMBAR PENGESAHAN ...................................................................................... ii

KATA PENGANTAR ............................................................................................. iii

DAFTAR ISI ........................................................................................................... iv

BAB I. PENDAHULUAN .........................................................................................1

BAB II. HEPATITIS VIRUS C

II.1. Etiologi .........................................................................................................3

II.2. Siklus hidup virus hepatitis C .......................................................................4

II.3. Penularan ......................................................................................................5

II.4. Manifestasi klinis .........................................................................................6

II.5. Diagnosis ......................................................................................................7

BAB III. PENATALAKSANAAN HEPATITIS VIRUS C

III.1. Interferon pegilasi........................................................................................9

III.2. Ribavirin....................................................................................................10

III.3. Respon terapi.............................................................................................11

III.4. Efek samping.............................................................................................12

BAB IV. RINGKASAN............................................................................................14

DAFTAR PUSTAKA

iv

Page 5: Refrat Lengkap

BAB IPENDAHULUAN

Hepatitis C adalah peradangan pada hati yang disebabkan oleh infeksi virus

hepatitis C (HVC). Dahulu hepatitis C diklasifikasikan sebagai hepatitis pasca

transfusi (HPT), lalu kemudian dikelompokkan ke dalam hepatitis non-A non-B.

Namun dengan bantuan tehnik kloning molekuler pada tahun 1989, para peneliti dari

Chiron Corporation dari California berhasil mengidentifikasikan Hepatitis Virus C

sebagai penyebab hepatitis non-A non-B. Dan pada saat ini, disepakati untuk

memberi nama Hepatitis Virus C pada HNANB yang transmisinya melalui produk

darah atau secara parenteral. Perkembangan pengetahuan mengenai hepatitis C

sangatlah pesat pada beberapa dekade ini, tidak hanya terbatas pada etiologi virus,

namun juga pada tingkat kronisitas dan progresifitas maupun dari sisi terapi infeksi

virus ini.

Penyebaran hepatitis C adalah melalui darah yang terinfeksi atau secara

parenteral. Penderita hepatitis C pada umumnya disebabkan karena penggunaan obat-

obatan terlarang yang disuntikkan secara bergantian dan penggunaan jarum yang

kotor pada saat membuat tato/tindik. Diperkirakan lebih dari 170 juta orang di dunia

terinfeksi hepatitis C, dan setiap tahun 3 - 4 juta orang terinfeksi. Hepatitis C saat ini

masih berada di tempat kedua sebagai penyebab hepatitis virus kronik di Indonesia,

dengan prevalensi 2,1%. Bila dihitung secara kasar, dari 100 orang yang terinfeksi

hepatitis C, kira-kira ada 25 orang yang mampu membersihkan virus tanpa perlu

pengobatan dalam waktu enam bulan setelah terinfeksi. Namun pada umumnya (kira-

kira 75 orang) infeksi virus akan berkembang menjadi kasus kronik dan memerlukan

pengobatan untuk menyembuhkannya.1 Beberapa orang mungkin tidak mengetahui

kalau mereka terinfeksi dan mengalami kerusakan hati sebelum infeksi terdiagnosis.

Jika tidak diobati, hepatitis C dapat berkembang menjadi sirosis hepatis (pengerasan

hati) atau kanker hati dan mungkin memerlukan transplantasi hati.

Terapi hepatitis C telah berkembang dalam 20 tahun terakhir ini. Saat pertama

kali teridentifikasi dan dokter mulai melakukan pengobatan, mereka hanya mampu

1

Page 6: Refrat Lengkap

mengendalikan/menghilangkan virus pada 10%-20% penderita. Saat ini, terapi baru

memperlihatkan keberhasilan pada 50% - 80% penderita. Pada pengobatan hepatitis

C biasanya diberikan kombinasi interferon injeksi dan ribavirin peroral. Pasien harus

memenuhi beberapa kriteria sebelum mendapat pengobatan. Sebagai contoh terapi

interferon dan ribavirin adalah: peningkatan SGOT dan SGPT, HVC RNA positif,

tidak ada masalah kejiwaan, tiroid, anemia dan beberapa keadaan lain yang bisa

memburuk karena pemberian interferon. Selain itu, genotipe virus, disiplin dan

keteraturan dalam menjalani pengobatan, kesiapan untuk menerima efek samping

pengobatan juga mempengaruhi keberhasilan terapi. Data di Poliklinik Hepatologi

RSCM sepanjang tahun 2001, dari 62 penderita hepatitis C yang berkunjung hanya 2

orang yang memenuhi syarat dan sanggup menjalani terapi interferon.2 Masalah

berikutnya yang harus dihadapi adalah kegagalan pengobatan. Pengobatan hepatitis C

belumlah memberikan hasil yang memuaskan. Pada awalnya interferon merupakan

satu-satunya pilihan dengan keberhasilan terapi (sustained virological responses)

antara 6-16%. Selanjutnya monoterapi dengan interferon mulai ditinggalkan, dan

digunakan kombinasi dengan ribavirin. Kesembuhan yang dicapai meningkat, yaitu

33-41%, namun tidak berarti hal ini telah memenuhi kriteria sempurna, karena setelah

pengobatan masih ada kelompok yang tetap mengidap virus Hepatitis C.

Prognosis hepatitis C lebih buruk dibanding dengan hepatitis tipe lainnya, bila

dilihat dari banyaknya kasus yang berkembang menjadi sirosis, yaitu sebesar 33%

dari pasien yang terinfeksi virus hepatitis C. Oleh karena itu, pengobatan yang lebih

baik tidak terbantahkan lagi sangatlah dibutuhkan. Walau tidak dipungkiri dalam

beberapa dekade ini, semakin banyak pemahaman mengenai hepatitis C yang telah

diketahui sehingga juga turut berpengaruh pada perkembangan terapi. Sehingga

diharapkan di masa yang akan datang akan ditemukan agen antivirus yang mampu

memberikan respon terapi yang lebih baik pada pasien hepatitis C.

2

Page 7: Refrat Lengkap

BAB IIHEPATITIS VIRUS C

II.1. Etiologi

Sampai bertahun-tahun lamanya belum ditemukan macam virus dari HNANB,

dan belum ada petanda serologis yang khas untuk mendeteksinya. Sehingga untuk

membuat diagnosis hanya dengan menyingkirkan kemungkinan infeksi HVA dan

HVB, juga terhadap virus lainnya misalnya terhadap virus Coxsakie B, Ebstein Barr

dan Cytomegalovirus.

Suatu sistem antigen-antibodi yang spesifik dan berbeda dengan antigen-

antibodi HVA dan HVB telah ditemukan oleh Shirachi dan kawan-kawan (1978)

pada penderita hepatitis pasca-transfusi. Oleh beberapa peneliti, antigen-antibodi itu

disebut dengan antigen hepatitis C dan antibodi anti-HVC, meskipun hal ini masih

diperdebatkan. Antigen dapat dideteksi sebelum atau segera sesudah terjadi

peningkatan kadar transaminase dalam serum dan hilang sebelum transamninase

menjadi normal lagi. Antibodi terhadap HNANB tidak lama menetap. Sistem antigen-

antibodi ini kemudian diketahui tidak ditemukan pada semua penderita HNANB.

Sehingga oleh beberapa peneliti lain dianggap bahwa sampai sekarang belum ada

pemeriksaan serologis yang cukup sensitif dan spesifik untuk HNANB. Karena itu

pemeriksaan SGPT lebih banyak dipakai dalam menentukan gambaran HNANB.

Akhirnya pada tahun 1988 para peneliti dari Chiron Corporation di California

telah menemukan virus hepatitis bar, yang disebut hepatitis virus C (HVC),

ditemukan pada penderita HNANB yang transmisinya melalui darah atau produk

darah. Genom virus ini merupakan untaian RNA tunggal, yang panjangnya 10.000

nukleotida. HVC mengandung selubung lipid dengan diameter 50-60 nm dan sensitif

terhadap pelarut organik misalnya kloroform. Antigen virus mengadung 363 asam

amino. Anti HVC telah ditemukan pada serum penderita HNANB pasca-transfusi

sebanyak 60-90%. Dengan demikian sejak saat ini HNANB yang transmisinya

parenteral, disebut HVC. Karena itu terhadap setiap donor darah harus dilakukan uji

saring, tidak hanya terhadap HbsAg saja, tetapi juga pada HVC.3

3

Page 8: Refrat Lengkap

II.2. Siklus hidup virus hepatitis C

Jika masuk ke dalam darah maka HVC akan segera mencari hepatosit dan

kemungkinan sel limfosit B. Hanya dalam sel hati HVC bisa berkembang biak.

Sulitnya membiakkan HVC pada kultur, juga tidak adanya model binatang non-

primata, telah menghambat lajunya riste HVC. Namun proses siklus hidup HVC telah

dapat dijelaskan. Pertama, HVC masuk ke dalam hepatosit dengan mengikat suatu

reseptor permukaan sel yang spesifik. Reseptor ini belum teridentifikasi secara jelas,

namun protein permukaan sel CD81 adalah suatu HVC binding protein yang berperan

dalam masuknya virus. Salah satu protein khusus virus yang dikenal sebagai protein

E2 menempel pada reseptor site di bagian luar hepatosit. Selanjutnya protein inti dari

virus menembus dinding sel dengan suatu proses kimiawi, dimana selaput lemak

bergabung dengan dinding sel dan selanjutnya dinding sel akan melingkupi dan

menelan virus serta membawanya ke dalam hepatosit. Di dalam hepatosit, selaput

virus (nukleokapsid) melarut dalam sitoplasma dan kleuarlah RNA virus (virus

uncoating) yang selanjutnya mengambil alih peran bagian dari ribosom hepatosit

dalam membuat bahan-bahan untuk replikasi. Kemudian virus dapat membuat sel hati

memperlakukan RNA virus seperti miliknya sendiri. Selama proses ini virus menutup

fungsi normal hepatosit atau membuat lebih banyak lagi hepatosit yang terinfeksi.

Virus lalu membajak mekanisme sintesis protein hepatosit dalam memproduksi

protein yang dibutuhkannya untuk berfungsi dan berkembang biak. RNA virus

dipergunakan sebagai cetakan untuk produksi massal poliprotein (proses translasi).

Poliprotein dipecah dalam unit-unit protein yang lebih kecil. Protein ini ada 2 jenis

yaitu protein struktural dan regulatori. Protein reglatori memulai sintesis kopi virus

RNA asli. RNA virus mengkopi dirinya sendiri dalam jumlah besar (miliaran kali)

untuk menghasilkan bahan dalam membnetuk virus baru. Hasil kopi ini adalah

bayangan cermin RNA orisinil dan dinamai RNA negatif lalu bertindak sebagai

cetakan untuk memproduksi serta RNA positif yang sangat banyak yang merupakan

kopi identik materi genetik virus. Proses ini berlangsung terus dan memberikan

kesempatan untuk terjadinya mutasi genetik yang menghasilkan RNA untuk strain

baru virus dan subtipe virus hepatitis C. Setiap kopo virus baru akan berintreraksi

4

Page 9: Refrat Lengkap

dengan protein struktural, yang kemudian akan membentuk nukleokapsid dan

kemudian inti virus baru. Amplop protein kemudian akan melapisi inti virus baru.

Virus dewasa kemudian dikeluarkan dari dalam hepatosit menuju ke pembuluh darah

menembus membran sel. Replikasi HVC dalam sehari sangatlah berlimpah dan

diperkirakan bahwa seorang penderita dapat menghasilkan hingga 10 triliun virion

per hari.4

II.3. Penularan

HVC adalah virus yang ditularkan lewat darah (blood-borne). Jalan utama

infeksi meliputi:

Transfusi darah atau produk darah dengan sumber darah yang belum di-

skrining.

Pemakaian berulang jarum, kanula atau alat medis lainnya yang tidak steril.

Saling tukar suntikan oleh pengguna narkoba suntik (Injecting Drug User=

IDU).

Tindik (telinga, hidung, bagian tubuh lain), tato dengan peralatan yang tidak

steril.

Penularan seksual dan perinatal bisa terjadi namun lebih jarang. Resiko tular ibu-ke-

anak relatif rendah (5%). HVC tidak ditularkan melalui: bersin, pelukan, batuk,

makanan, air, penggunaan peralatan makan atau kontak biasa.

Kelompok risiko tinggi (di negara berkembang maupun maju) adalah:

Pemakai narkoba suntik

Penerima darah/produk darah yang belum diskrining HVC pada Bank Darah

(Catatan: Di Amerika, darah pada bank darah wajib diperiksa terhadap HIV

dan HVC)

Penerima organ yang belum diskrining HVC

Pasien hemofilia

Pasien cuci darah/dialisa

Orang dengan mitra seksual yang terinfeksi HVC (tanpa kondom), terutama

laki-laki homoseksual

Tenaga medis yang tertusuk instrumen yang terkontaminasi

5

Page 10: Refrat Lengkap

Pasien yang menjalani prosedur medis atau gigi dengan alat yang tidak steril

Di negara maju diperkirakan 90% pasien yang terinfeksi adalah pengguna atau

mantan pengguna narkoba suntik dan mereka yang pernah menerima transfusi

darah/produk darah yang tidak diskrining.5

Di negara berkembang dimana prosedur skrining HVC untuk darah/produk darah

transfusi belum rutin, transfusi merupakan jalur tular utama. Praktek ritual (sunat,

tindik, tato, dll), terapi alternatif (sedot darah) dan aktivitas lain yang menembus kulit

merupakan jalur tular alternatif.

II.4. Manifestasi klinis

Gejala HVC akut lebih ringan daripada hepatits virus akut lainnya. Masa

inkubasi HVC terletak antara HVA dan HVB, yaitu sekitar 2-26 minggu, dengan rata-

rata 8 minggu. Mempunyai masa prodromal yang tidak khas yang diikuti oleh tanda-

tanda ikterus. Sebagian besar kasus sekitar 40-75% tanpa gejala (asimptomatik).

Umumnya tanda ikterus jarang ditemukan, yaitu hanya sekitar 10%, dan biasanya

bersifat ringan. Kenaikan bilirubin serum tidak terlalu tinggi. Pada hepatitis anikterik

kadar transaminase yang tinggi lebih banyak ditemukan pada hepatitis pasca-transfusi

bila dibandingkan dengan hepatitis ikterik. Naiknya kadar transaminase ini brkisar 6-

8 minggu. Walaupun demikian nilai transaminase tidak sampai setinggi pada HVA

atau HVB, namun dalam perjalanan penyakit terjadi fluktuasi selama beberapa bulan.

Fluktuasi dari transaminase yang bebrbentuk mono, bifasik atau tipe mendatar.

Keadaan ini tidak ditemukan pada hepatitis virus akut lainnya. Pada penderita

hepatitis akut ditemukan anti-HVC positif pada 75,5% HNANB pasca-transfusi, 35%

pada HNANB sporadik dan hanya 2,4% pada HVB. Yang mencolok disini ialah

bahwa sebagian besar penderita yang terserang HVC akan menjurus menjadi kronis.

Dan angka kejadiannya jauh lebih tinggi daripada penderita HVB. Dari hasil

penelitian sekitar 50% kasus bekembang menjadi kronis, dan 20% di antaranya akan

menjadi sirosis hepatis. Dari hasil penelitian ditemukan 54% anti_HVC positif pada

serum penderita fase akut yang diambil 30-60 hari setelah timbulnya gejala, dan 67%

di antaranya memperlihatkan tetap positif dengan tanda-tanda kronis yang diambil 6-

6

Page 11: Refrat Lengkap

36 bulan setelah timbulnya gejala. Selanjutnya waktu rata-rata untuk menjadi sirosis

hati sekitar 17 tahun, dan sekitar 20-25 tahun menjadi karsinoma hati. Diduga faktor

usia dan cara penularan mempunyai peranan penting. Makin tua usia penderita yang

terkena infeksi HVC lebih sering menjurus ke hepatitis kronis. Demikian pula infeksi

yang terjadi melalui transfusi lebih sering dapat mengakibatkan penyakit hati kronik

dan sirosis hati daripada penderita dengan penularan sporadik.6

II.5. Diagnosis

Tidak seperti pada hepatitis B, pemeriksaan konvensional untuk medeteksi

keberadaan antigen HVC tidaklah tersedia, sehingga pemeriksaan untuk

mendiagnosis infeksi HVC tergantung pada uji serologi untuk memeriksa antibodi

dan pemeriksaan molekular untuk partikel virus. Uji serologi yang berdasarkan pada

deteksi antibodi telah membantu mengurangi risiko infeksi terkait transfusi. Sekali

seseorang pernah mengalami serokonversi, biasanya hasil pemeriksaan serologi akan

tetap positif. Namun demikian, kadar antibodi anti-HVCnya akan menurun secara

gradual sejalan dengan waktu pada sebagian pasien yang infeksinya mengalami

resolusi spontan.

a. Pemeriksaan anti-HVC

Antibodi terhadap HVC biasanya dideteksi dengan metode enzyme immunoassay

yang sangat sensitif dan spesifik. Enzyme immunoassay generasi ke-3 yang banyak

dipergunakan saat ini mengandung protein core dan protein-protein struktural yang

dapat mendeteksi keberadaan antibodi dalam waktu 4-10 minggu infeksi. Antibodi

anti-HVC masih tetap dapat terdeteksi selama terapi maupun setelahnya tanpa

memandang respons terapi yang dialami, sehingga pemeriksaan anti-HVC tidak perlu

dilakukan kembali apabila sudah pernah dilakukan sebelumnya.

Uji immunoblot rekombinan (recombinant immunoblot assay, RIBA0 dapat

digunakan untuk mengkonfirmasi hasil uji enzyme immunoassay yang positif.

Penggunaan RIBA untuk mengkonfirmasi hasil hanya direkomendasikan untuk

setting populasi low-risk seperti pada bank darah. Namun dengan tersedianya metode

enzyme immunoassay yang sudah diperbaiki dan uji deteksi RNA yang lebih baik

saat ini, maka konfirmasi dengan RIBA telah menjadi kurang diperlukan.

7

Page 12: Refrat Lengkap

b. Pemeriksaan HVC RNA

Dalam beberapa tahun terakhir, pemeriksaan baru yang berdasarkan pada deteksi

molekuler HVC RNA telah diperkenalkan. Pemeriksaan ini dapat memeriksa kadar

HVC RNA secara kualitatif maupun kuantitatif. Mengingat tidak stabilnya RNA

virus, makapemrosesan sampel harus dilakukan secara benar untuk meminimalkan

risiko hasil pemeriksaan yang false negatif, dimana sampel yang akan diperiksa harus

dipisahkan dan dibekukan dalam waktu 3 jam setelah flebotomi. Pemeriksaan untuk

mengukur jumlah HVC RNA merupakan suatu cara yang dapat dipercaya untuk

menunjukkan adanya infeksi HVC dan merupakan pemeriksaan yang paling spesifik.

Pemeriksaan HVC RNA kualitatif didasarkan pada tehnik PCR (polymerase chain

reaction) yang memiliki limit deteksi hingga lebih kecil dari 100 kopi HVC RNA per

mililiter serum (50 IU/ml). Pemeriksaan HVC RNA kualitatif khususnya bermanfaat

pada kasus-kasus dengan kadar transaminase yang normal atau apabila disertai

adanya penyebab penyakit hati lain (misal konsumsi alkohol) atau pasien

imunokompromi (misal penerima cangkok organ, pasien ko-infeksi HIV) dan pada

hepatitis C akut sebelum munculnya antibodi.

c. Biopsi Hati

Biopsi hati secara umum direkomendasikan untuk penilaian awal seorang pasien

dengan infeksi HVC kronis. Biopsi berguna untuk menentukan derajat beratnya

penyakit (tingkat fibrosis) dan menentukan derajat nekrosis dan inflamasi.

Pemeriksaan ini juga bermanfaat untuk menyingkirkan kemungkinan adanya

penyebab penyakit hati yang lain, seperti fitur alkoholik, non-alcoholic steatohepatitis

(NASH), hepatitis autoimun, penyakit hati drug-induced atau overload besi.7

BAB IIIPENATALAKSANAAN HEPATITIS VIRUS C

8

Page 13: Refrat Lengkap

Pilihan terapi untuk HVC telah berevolusi selama dekade terakhir sehingga

telah menghasilkan suatu peningkatan dari angka respons keseluruhan. Hingga

pertengahan tahun 90-an, interferon alfa lonvensional masih merupakan satu-satunya

pilihan yang tersedia. Namun monoterapi dengan interferon konvensional jarang

berhasil mengeradikasi HVC. Bagi yang terinfeksi oleh jenis genotip HVC yang sulit

diterapi, respons rata-rata interferon monoterapi biasanya hanya <10%.

Penambahan ribavirin, suatu analog nukleosida , dengan terapi interferon

konvensional telah memperbaiki respons terapi secara subtansial. Secara keseluruhan

sekitar 30-49% pasien diharapkan berhasil sembuh (mencapai SVR) dengan terapi

kombinasi interferon dan ribavirin.

Sejak beberapa tahun terakhir mulai beredar sediaan interferon jenis baru yaitu

interferon alfa pegilasi yang telah dievaluasi sebagai monoterapi maupun kombinasi

terapi dengan ribavirin pada pasien hepatitis C kronik. Semua hasil studi

menunjukkan bahwa interferon alfa pegilasi memiliki efikasi yang lebih superior

dibanding interferon konvensional (standar). Oleh karena itu, hampir semua peneliti

telah menyebutkan interferon alfa pegilasi sebagai standar terapi untuk pasien dengan

infeksi hepatitis C kronik saat ini.

III.1. Interferon pegilasi

Keterbatasan interferon alfa konvensional, dalam hal kestabilan kadar obat

dalam tubuh baik saat digunakan sebagai monoterapi maupun kombinasi terapi

dengan ribavirin, telah menjadi pendorong dikembangkannya suatu bentuk interferon

yang lebih baik oleh para ahli. Hal ini berhasil dicapai dengan melakukan pegilasi

( penambahan molekul PEG, polyethylene glycol) pada interferon alfa konvensional,

dimana molekul PEG membentuk benteng pelindung (protective barrier) di sekitar

interferon sehingga memungkinkan interferon pegilasi memiliki laju bersihan

(clearance rate)yang lebih lambat dan masa paruh yang lebih panjang dibanding

interferon konvensional. Konsentrasi interferon pegilasi yang tetap mampu bertahan

tinggi dalam darah telah mengeliminasi efek peak trough dan membuat obat ini

9

Page 14: Refrat Lengkap

diberikan dengan rejimen sekali seminggu. Dewasa ini terdapat dua jenis interferon

pegilasi di dunia, yaitu interferon α-2a pegilasi. Kedua interferon pegilasi ini berbeda

dalam hal ukuran maupun struktur molekul PEG yang digunakan sehinga

menghasilkan perbedaan dalam profil farmakokinetik maupun farmakokinetik.

Interferon α-2b pegilasi mengandung interferon α-2b yang secara non-covalently

diikatkan dengan rantai PEG linear berukuran 12 KD, sedangkan interferon α-2a

pegilasi diikatkan secara covalently dengan molekul PEG rantai cabang berukuran 40

KD. Selain itu, ikatan kimia yang dipakai pada interferon alfa-2b pegilasi adalah

ikatan urethane yang rentan terhadap hidrolisis sehingga sehingga begitu disuntikkan

interferon α-2b non pegilasi terlepas dari molekul PEG nya dan beredar dalam

sirkulasi. Sebaliknya , ikatan kimia yang dipakai pada interferon α-2a pegilasi adalah

ikatan amida yang tidak mudah terhidrolisis sehingga setelah disuntikkan molekul

utuh interferon α-2a pegilasi yang beredar dalam sirkulasi dan berinteraksi dengan

reseptor, bukan interferon α-2b native.

III.2. Ribavirin

Ribavirin adalah suatu analog nukleosida yang memiliki aktivitas antivirus

berspektrum luas dan dapat dipakai untuk melawan virus RNA maupun DNA,

termasuk virus kelompok flaviviridae. Ribavirin adalah suatu analog guanosin

sintetik yang akan diubah menjadi bentuk aktifnya, ribavirin trifosfat, dengan

fosforilasi intraselular. Apabila dipakai secara tunggal untuk pasien hepatitis C

kronis, meskipun dapat memperbaiki hasil pemeriksaan fungsi hati, ribavirin tidak

memberikan hasil terapi yang memuaskan dan bahkan tidak memperlihatkan efek

antivirus sama sekali. Akan tetapi bila ribavirin dikombinasi dengan interferon, kedua

obat ini akan bekerja secara sinergis dan secara nyata lebih efektif dibanding kedua

obat ini dipakai sendiri-sendiri. Dosis untuk terapi kombinasi dengan interferon

pegilasi memperlihatkan bahwa untuk genotip 1 yang perlu diingat adalah bahwa

ribavirin merupakan obat dengan narrow divide antara toksisitas dan efektivitas dan

bekerja melalui proses akumulasi dalam tubuh.

10

Page 15: Refrat Lengkap

III.3. Respon terapi

Beberapa istilah standar telah disepakati saat ini untuk dipergunakan secara

umum dan membantu dalam mendefinisikan bagaimana respons seorang pasien

terhadap suatu terapi antivirus.

a. Respon virologi

Suatu SVR (sustained virological response), respon virologikal menetap, diartikan

sebagai tidak terdeteksinya HVC RNA dalam serum seorang pasien menggunakan

suatu metode pemeriksaan dengan sensitivitas hingga 100 kopi/ml (50 IU/ml) di 6

bulan setelah terapi selesai. SVR adalah suatu endpoint yang paling dapat dipercaya

dalam mengevaluasi respons dari suatu terapi.7

Meskipun surrogate endpoint (biomarker yang ditujukan untukm menggantikan

endpoint klinis) SVR telah terbukti memiliki kaitan dengan outcomes benefit klinis

jangka panjang yang penting seperti bagaimana perasaan atau fungsi pasien dan

perbaikan fibrosis dan nekroinflamasi hati. Perbaikan kualitas hidup pasien yang

nyata dengan pemeriksaan menggunakan standarized quality of life instruments juga

terjadi pada pasien-pasien dengan SVR. Dalam studi kombinasi interferon α-2a

pegilasi dengan ribavirin, prediktabilitas dari SVR dengan EVR telah dianalisis untuk

pertama kalinya. Suatu EVR (early virological response) diartikan sebagai penurunan

setidaknya 2 log dari kadar HVC RNA baseline di 12 minggu terapi. Paien-pasien

yang mencapai EVR memiliki kesempatan lebih besar untuk mencapai SVR dalam

penelitian menggunakan kombinasi interferon α-sa pegilasi maupun interferon α-2b

pegilasi dengan ribavirin. Selain SVR, kita juga mengenal beberapa pola respons

HVC RNA selama terapi maupun 6 bulan pasca terapi yaitu null response diartikan

sebagai gagalnya seorang pasien untuk mencapai turunnya kadar HVC RNA yang

berarti selama terapi. Partial virological response adalah suatu keadaan dimana

seorang pasien mengalami penurunan muatan virus .2 log dari nilai baseline tetapi

HVC RNA tetap terdeteksi di minggu ke-24 terapi. Sedangkan virological

breakthrough didefinisikan sebagai terdeteksinya kembali HVC RNA pada pasien

yang kadar HVC RNAnya telah negatif selama masa terapi dan relapse didefinisikan

11

Page 16: Refrat Lengkap

sebagai munculnya kembali HVC RNA pada pasien yang kadara HVC RNA nya

telah negatif setelah selesai terapi.

b. Respons non-virologi

Turunnya kadar SGPT hingga rentang normal di akhir masa terapi atau seterusnya

hingga 6 bulan pasca terapi (sustained biochemical response), respon biokimia

menetap, terus dievaluasi dalam berbagai penelitian klinis skala besar, namun hanya

ada beberapa studi yang menunjukkan adanya benefit jangka panjang dari respons

biokomia mnetap pada pasien-pasien yang tidak berhasil mencapai SVR. Respon

histologi secara konvensional diartikan sebagai turunnya nilai inflamasi atau nilai

total sebesar 2 poin atau lebih dibanding hasil biopsi sebelum terapi atau turunnya

nilai fibrosis sebesar 1 poin dibanding hasil biopsi sebelum terapi.7

III.4. Efek samping

Efek samping yang sering terjadi dari penggunaan interferon dan interferon

pegilasi (terjadi pada 10% pasien) meliputi: fatigue, nyeri otot, sakit kepala, mual dan

muntah, iritasi kulit pada daerah suntikan, demam, kehilangan berat badan,

irritabilitas, depresi, supresi ringan sumsum tulang, rontok rambut. Derajat efek

samping berkisar dari yang ringan sampai sedang dan dapat diatasi. Pada minggu-

minggu awal pengobatan tampak efek samping yang terlihat parah, apalagi pada

suntikan pertama. Asetaminophen atau obat anti-inflamsi non steroid (OAINS)

sepereti ibuprofen atau naproxen dapat mengatasi nyeri pada oto dan demam. Fatigue

dan depresi dapat menjadi penyulit sehingga terkadang dosis harus dikurangi bahkan

pengobatan dihentikan lebih awal. Efek samping dari pengobatan ini harus terus

dipantau. Secara umum, efek samping akan segera menghilang 2-4 minggu setelah

kombinasi terapi dihentikan. Ribavirin juga dapat menimbulkan efek samping seperti:

anemia, fatigue dan irritabilitas, gatal-gatal, ruam pada kulit, pilek, sinusitis, dan

batuk. Ribavirin menyebabkan hemolisis sel darah merah yang terkait dosis, dengan

terapi kombinasi, hemoglobin biasanya berkurang 2-3 g/dl dan hematokrit berkurang

5-10 persen. Penurunan ini timbul pada minggu pertama dan keempat dari terapi dan

sering berlanjut. Gejala anemia, fatigue, sesak napas, palpitasi, dan sakit kepala

sering terjadi pada beberapa pasien. Penurunan yang tiba-tiba dari hemoglobin dapat

12

Page 17: Refrat Lengkap

mengakibatkan angina pectoris pada beberapa orang, dan respon yang berbahaya

dilaporkan terjadi pada pasien dengan akut miokard infark dan stroke yang menerima

terapi kombinasi untuk hepatitis C. Karena hal ini, ribavirin tidak boleh diberikan

pada pasien dengan anemia atau pada pasien dengan kelainan kardio-vaskular. Jika

pada pasien tersebut harus mendapatkan terpai hepatitis C, maka yang sebaiknya

diberikan adalah interferon monoterapi. Ribavirin juga dapat menyebabkan gatal-

gatal dan hidung buntu atau pilek. Efek samping ini mirip dengan efek histamin, hal

ini terjadi pada 10-20% pasien dari mulai gejala ringan hingga sedang. Pada beberapa

pasien bahkan timbul gejala sinusitis, bronchitis berulang, dan gejala mirip asma.

Penting untuk diketahui bahwa gejala-gejala tersebut berkaitan dengan ribavirin,

karena modifikasi dosis (200 mg per hari) atau penghentian awal dari pengobatan

dapat segera dilakukan. Efek samping yang jarang terjadi dari pemberian interferon

alpha, interferon pegilasi, ribavirin maupun terapi kombinasi (terjadi pada kurang dari

2% pasien), dapat berupa: penyakit autoimun (khusunya penyakit tiroid), infeksi

bakteri berat, thrombocytopenia, neutropenia, kejang, depresi dan usaha bunuh diri,

serta hilang pendengaran, dan tinnitus. Efek samping yang langka terjadi dapat

berupa gagal jantung kongestif akut, gagal ginjal, hilang lapangan penglihatan,

fibrosis paru atau pneumonitis, dan sepsis. Kematian dapat terjadi pada akut miokard

infark, stroke, bunuh diri, dan sepsis. Efek samping yang unik tapi sangat jarang

adalah terjadinya efek paradox atau berlawanan akan keparahan penyakit. Efek ini

diduga diakibatkan oleh induksi autoimun hepatitis, namun penyebab pastinya

belumlah diketahui. Kadar aminotransferase harus dimonitor karena adanya

kemungkinan ini. Jika kadar ALT meningkat dua kali dari batas normal, maka terapi

harus dihentikan dan keadaan pasien harus diawasi. Beberapa pasien dengan

komplikasi ini harus diberikan kortikosteroid untuk mengontrol hepatitis.8

13

Page 18: Refrat Lengkap

BAB IVRINGKASAN

Pengobatan terbaik untuk hepatitis virus C yang saat ini tersedia adalah

interferon pegilasi dan ribavirin, yang memiliki rata-rata tingkat respon menetap lebih

dari 50% pada semua pasien. Tingkat respon menetap ini bahkan menjadi lebih baik

pada pasien yang terinfeksi hepatitis C selain genotip-1. Namun, penelitian dan

perkembangan yang lebih baik mutlak diperlukan untuk menemukan pengobatan

yang lebih aman, lebih efektif dan lebih murah karena pengobatan yang tersedia saat

ini, seperti interferon pegilasi dan ribavirin, banyak menimbulkan efek samping dan

efektivitasnya hanya pada separuh pasien. Ada beberapa kriteria untuk obat hepatiti

virus C di masa yang akan datang. Pertama, interferon-alpha kerja lama. Interferon

alpha kerja lama yang sekarang telah digunakan adalah interferon pegilasi. Agen aktif

dari interferon pegilasi sebenarnya sama dengan agen aktif pada interferon alpha.

Akan tetapi, proteinnya menempel dengan polyethilen glikol, yaitu senyawa inert

yang memperlambat eliminasi obat dari tubuh. Sehingga kadar interferon alph dlam

tubuh akan tetap konstan dan suntikan dapat diberikan lebih jarang, menjadi satu kali

seminggu. Hal ini meningkatkan kepatuhan pasien dalam berobat dan meningkatkan

respon yang lebih baik dalam melawan aktivitas virus. Kedua, obat yang mampu

meningkatkan respon imun terhadap virus. Beberapa obat immunomodulator yang

dapat mengubah respon imun sedang diuji coba untuk mengatasi hepatitis C. Obat ini

mempengaruhi respon radang terhadap sel hati yang terinfeksi oleh virus, sayangnya

mekanisme dari obat ini masih belum dapat dipahami sepenuhnya. Vaksin terapi juga

turut dikembangkan untuk mengatasi hepatitis C. Berbeda dengan vaksin preventif,

vaksin ini diberikan pada pasien yang telah terinfeksi dengan tujuan meningkatkan

sistem imun. Ketiga, agen spesifik untuk mengatasi protein virus hepatitis C.

Generasi terbaru dari pengobatan hepatitis C akan didesain secara spesifik untuk

menghambat fungsi dari virus hepatitis C. Target dari obat ini adalah genom virus

hepatitis C. Contoh dari obat ini adalah ribozyme. Ribozyme dapat merusak molekul

RNA dengan cara memotong molekul RNA virus pada daerah yang mengatur

14

Page 19: Refrat Lengkap

kelangsungan hidup virus. Efikasi dari ribozyme sedang diuji dalam tes tabung dan

sekarang obat ini sedang menjalani uji coba klinis. Keempat, obat yang mampu

mempengaruhi respon hati terhadap inflamasi. Hal yang ditakutkan dari hepatitis C

adalah progresifitasnya untuk menjadi sirosis hepatis (pengerasan hati). Dan beberapa

penelitian menunjukkan bahwa fibrosis dan sirosis yang diketahui sejak awal dapat

diatasi atau reversible. Oleh karena itu beberapa peneliti sedang menguji obat-obatan

yang mampu mencegah terjadi fibrosis dan sirosis pada hati. Kelima, obat yang

mampu menumbuhkan kembali sel hati yang rusak. Pada saat ini yang menjadi

pilihan terapi untuk hati yang telah rusak adalah transplantasi hati. Namun, saat ini

telah dikembangkan suatu tehnologi kedokteran berupa stem sel. Stem sel adalah sel

yang belum berdiferensiasi, sama seperti sel pada fase awal embryo yang dapat

berdiferensiasi menjadi banyak jaringan berbeda di dalam tubuh. Secara teori, stem

sel ini dapat dimasukkan dan ditumbuhkan pada hepatosit dan diharapkan mampu

menumbuhkan sel hati yang telah rusak. Walau masih dalam tahap perkembangan,

namun tehnologi ini sangat menjanjikan.9 Perkembangan terapi hepatitis virus C

terbaru mutlak diperlukan, tidak hanya harus lebih aman dan efektif, terapi di masa

yang akan datang diharapkan dapat lebih murah sehingga dapat digunakan oleh

semua orang yang membutuhkan.

15

Page 20: Refrat Lengkap

DAFTAR PUSTAKA

1. Rahardja, Hendra. Hepatitis Viral Akut. Dalam: Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam.

Jilid I. Edisi III. Jakarta: pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam

FKUI:251-256 (1999).

2. Sulaiman, Ali: Hepatitis C. Dalam: Buku Ajar Ilmu Penyakit Hati. Jilid 1.

Jakarta. 211-227.

3. Handojo, Indro. Imunoasai Terapan pada Beberapa Penyakit Infeksi. Cetakan

Pertama. Jakarta. Airlangga University Press:101-136 (2004).

4. Akbar, Nurul: Kelainan Enzim pada Penyakit Hati. Dalam: Buku Ajar Ilmu

Penyakit Dalam. Jilid I. Edisi III. Jakarta. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu

Penyakit Dalam FKUI:238-242 (1999).

5. Dienstag, Jules. Acute Viral Hepatitis. Dalam: Harrison’s. Principles of Internal

Medicine. 16 Edition:1822-1837 (2005).

6. Lindseth, Glenda. Gangguan Hati, Kandung Empedu, dan Pankreas. Dalam:

Price SA, Wilson LM. Patofisiologi: Konsep klinis Proses-Proses Penyakit.

Volume I. Edisi VI. Jakarta: EGC:472-493 (2005).

7. Handojo, David: Biologi Molekuler Virus Hepatitis C. Dalam: Buku Ajar Ilmu

Penyakit Hati. Jilid 1. Jakarta. 245-248.

8. Glue P, dkk: Hepatitis C Treatment Beyond 2000, Schering-Plough Research

Institute, HepNet, Schering Canada Inc., 1995-2000. (http://www.hepnet.com

diakses September 2008).

9. Worman, Howard: New and Future Treatment for Chronic Hepatitis C. American

Liver Foundation. Spring 2001. (http://www.cumc.columbia.edu diakses

September 2008).