PENDAHULUAN

Nekrolisis epidermal toksik ditemukan pertama kali pada tahun 1956,

sebanyak 4 kasus oleh Alana Lyell, penyakit ini biasanya juga disebut sindrom Lyell.

NET ditemukan oleh Alana Lyell dengan gambaran berupa erupsi yang menyerupai

luka bakar pada kulit akibat terkena cairan panas (scalding). Kondisi toksik mengacu

pada beredarnya zat toksin dalam peredaran darah, dahulu kondisi ini dipikirkan

sebagai penyebab dari gejala-gejala nekrolisis epidermal toksik. Lyell menggunakan

istilah ‘nekrolisis’ dengan menggabungkan gejala klinis epidermolisis dengan

gambaran histopatologi ‘nekrosis’. Beliau juga menggambarkan keterlibatan pada

membran mukosa sebagai bagian dari sindrom, dan ditemukan hanya terjadi sedikit

inflamasi di daerah dermis, sebuah tanda yang kemudian disebut ‘dermal silence’.1

Penyebab NET belum jelas, tetapi obat-obatan (sulfonamid dan butazones)

dan spesies Staphylococcus merupakan penyebab utama. Akibatnya, istilah-istilah

seperti ‘staphylococcal-induced toxic epidermal necrolysis’ dan ‘drug-induced

scalded skin syndrome’ menang selama beberapa dekade, tetapi sekarang dipisahkan

karena terapi dan prognosisnya berbeda. Oleh karena itu nekrolisis epidermal toksik

atau NET merupakan penyakit erupsi kulit yang umumnya timbul akibat obat-obatan

dengan lesi berupa bulla, dengan penampakan kulit seperti terbakar yang

menyeluruh.1,2

EPIDEMIOLOGI

Nekrolisis epidermal toksik merupakan penyakit yang langka. Insiden NET

ditemukan 0,4 – 1,2 kasus per 1 juta orang per tahun. Berdasarkan data dari ‘Group

Health Cooperative of Puget Sound’, Seattle, Washington, yang mencakup sekitar

260000 individu, dari laporan pasien yang dirawat di rumah sakit dari tahun 1972-

1986. Insiden eritema multiformis, SSJ, dan NET sebanyak 1,8 kasus per 1 juta orang

per tahun, kasus untuk pasien dengan umur 20-64 tahun. Insiden EM, SSJ, dan NET

untuk pasien yang berumur dibawah 20 tahun dan diatas 65 tahun meningkat menjadi

7 sampai 9 kasus per 1 juta orang per tahun. Insiden nekrolisis epidermal toksik

sebesar 1,2 kasus per juta per tahun di Perancis berdasarkan survey nasional tahun

1981 sampai dengan tahun 1985.3,4

NET lebih sering dijumpai pada perempuan dibandingkan laki-laki, dengan

perbandingan 1.5:1, dan insiden meningkat sesuai dengan pertambahan usia.

Kelompok pasien yang mempunyai resiko adalah orang-orang dengan ‘slow

acetylator genotypes’, pasien ‘immunocompromised’ misalnya infeksi HIV, limfoma,

dan pasien dengan tumor otak yang menjalani radioterapi yang secara bersamaan

mendapat obat antiepilepsi. Pada individu dengan AIDS, risiko terjadi nekrolisis

epidermal toksin adalah 1000 kali lipat lebih tinggi daripada populasi umum.1 Angka

kematian yang dilaporkan dari sebagian besar kasus yang diterapi hanya dengan

suportif sangat bervariasi, dan diketahui bahwa angka ini sangat bergantung pada

faktor-faktor seperti usia pasien dan tingkat kerusakan epidermis. Namun demikian,

tingkat kematian berkisar antara 25% hingga 50% (rata-rata, 25-35%) untuk pasien

nekrolisis epidermal toksik.1

Insiden NET (kasus / juta / tahun), telah dilaporkan 2,7 kali lebih tinggi, dan

kematian dua kali lebih tinggi (51% dibandingkan dengan 25%), pada orang tua

dibandingkan dengan orang dewasa muda dengan keterlibatan obat yang sama

(NSAID, antibakteri dan antikonvulsi) yang memberatkan pada kedua kelompok.

Insiden NET juga meningkat secara dramatis terhadap pasien AIDS.4,5

ETIOLOGI

Insiden NET 80% disebabkan oleh obat-obatan, dan kurang dari 5%

disebabkan oleh bahan kimia, mycoplasma pneumonia, infeksi virus, imunisasi.

Guillaume dkk melakukan identifikasi terhadap obat yang diduga sebagai penyebab,

dari 67 kasus: sulfonamid, antikonvulsi, dan ‘nonsteroidal anti inflammatory drugs’

merupakan yang paling terlibat. Penggunaan fenobarbital, lamotrigin, flukonazol,

karbamazepin, dan celecoxib dapat menyebabkan NET. Kasus-kasus yang

disebabkan oleh inokulasi kuman difteri, pemberian imunisasi polio dan antitoksin

tetanus, telah banyak dilaporkan. Raviglione dkk melaporkan kasus NET yang fatal

yang disebabkan pemberian profilaksis fansidar pada pasien HIV-AIDS. Namun,

pada beberapa kasus sulit untuk memperoleh riwayat pemakaian obat. Selain itu NET

juga disebutkan oleh beberapa pakar sebagai bentuk konfluen, akut, dan lanjutan dari

Sindrom Stevens Johnson. 2,3,6,7,8,9,10

Tabel 1. Obat-obatan yang beresiko

menyebabkan NET Resiko tinggi

Resiko Rendah

Allupurinol Acetic acid NSAIDs (e.g., diclofenac)

Sulfamethoxalon Aminopenicillins

Sulfadiazine Cephalosphorins

sulfapyridine Quinolones

Sulfadoxine Cyclins

sulfasalazine Macrolides

Carbamazipine

Lamotrigine

Phenobarbital

Phenytoin

Phenylbutazone

Nevirapine

Oxicam NSAIDs

Thiacetazone

PATOGENESIS

Sekalipun rangkaian proses molekuler dan seluler yang pasti masih belum

dipahami dengan sempurna, beberapa penelitian memberikan petunjuk penting dalam

menentukan patogenesis dari NET. Pola imunologik pada lesi-lesi awal menunjukkan

terjadinya reaksi cell-mediated cytotoxic yang berakhir dengan apoptosis yang masif.

Penelitian imunopatologik telah mendeteksi bahwa pada fase-fase awal NET,

ditemukan adanya CD8+ limfosit T pada epidermis dan dermis, serta beberapa sel

natural killer. Sedangkan monosit lebih ditemukan pada fase-fase akhir. Sel sitotoksik

ini mengekspresikan reseptor α-β T-cell dan sanggup merusak melalui perforin dan

granzyme, namun tidak melalui Fas.11

Saat ini anggapan bahwa ekspansi dari sel oligoklonal CD8+ ini memiliki

hubungan dengan beberapa obat spesifik dan proses major histocompatibility

complex-restricted terhadap keratinosit. Lebih jauh lagi, regulasi dari sel T

CD4+CD25+ memiliki peranan yang penting dalam mencegah kerusakan epidermis

yang lebih parah yang disebabkan oleh reaksi sitotoksik dari limfosit T.11

Sitokin-stitokin penting seperti interleukin-6, TNF-a, dan Fas ligand (Fas-i)

juga ditemukan pada lesi kulit dari pasien NET. Viard dkk mengutarakan bahwa

proses apoptosis dari keratinosit pada lesi kulit dapat dihubungkan dengan

peningkatan ekspresi dari Fas, dan dapat dihambat oleh imunoglobulin dalam

konsentrasi tinggi, dengan cara menghalangi interaksi dari Fas dan Fas-L42. TNF

juga diperkirakan memainkan peranan penting. Molekul ini ditemukan dalam lesi

epidermis, dalam cairan lepuhan, dan dalam sel mononuklear serta makrofag

perifer.11

Proses asetilasi yang berlangsung lambat ditemukan pada pasien NET yang

dinduksi sulfonamid, yang menunjukkan peningkatan produksi metabolik yang

reaktif. Namun, respon imunologik yang terjadi lebih diarahkan pada obat penyebab,

dibandingkan terhadap metabolik tersebut.11

Pada akhirnya, faktor genetik sendiri mungkin saja memainkan peranan

penting. Hubungan yang kuat dengan faktor genetik diamati pada suku Han di Cina,

antara human lekocyte antigen HLA-B1502 dan SJS yang diinduksi oleh

karbamazepin, serta antara HLA-B5801 dan SJS yang diinduksi oleh allopurinol.

Bagaimanapun, hubungan antara NET yang diinduksi karbamazepin dan HLA-B1502

tidak ditemukan pada pasien ras Eropa yang tidak memiliki leluhur bangsa Asia.11,12

GEJALA KLINIS

Gejala awal dari NET adalah terdapat demam, nyeri pada mata, dan rasa sakit

saat menelan, 1-3 hari mendahului manifestasi kulit. Lesi kulit cenderung muncul

pertama di badan, menyebar ke leher, wajah dan bagian proksimal ekstremitas atas.

Bagian distal lengan serta kaki jarang terlibat, tetapi telapak tangan dan kaki dapat

menjadi tempat awal yang terlibat. Eritema dan erosi dari mukosa, okular dan genital

dapat dijumpai pada pasien lebih dari 90%. Keterlibatan epitel saluran pernapasan

dijumpai 25% dari pasien dengan TEN, dan lesi gastrointestinal misalnya esophagitis,

diare juga dapat terjadi. Lesi kulit biasanya lembek, dan erosi mukosa terasa sangat

sakit. Manifestasi sistemik termasuk demam, limfadenopati, hepatitis dan

‘cytopenias’.1

Morfologi dari lesi kulit telah dipelajari secara rinci. Pertama, lesi muncul

tampak eritematosa, ‘dusky red’ atau ‘purpuric macules’ dari ukuran dan bentuk tidak

teratur, dan memiliki kecenderungan untuk menyatu. Pada tahap tampak keterlibatan

mukosa yang terasa nyeri, dengan tingkat progresivitas cepat untuk NET harus benar-

benar dicurigai. Jika kerusakan epidermal yang spontan tidak ditemukan, maka tanda

Nikolsky harus dicari dengan mengerahkan tekanan mekanis tangensial dengan jari

pada beberapa area eritematosa.1

Pada keterlibatan epidermis berkembang menjadi nekrosis, dengan ‘dusky red

macular lession’ yang berwarna abu-abu yang khas. Proses ini dapat terjadi sangat

cepat, beberapa jam ataupun hingga beberapa hari. Epidermis yang nekrotik

kemudian terlepas dari dermis yang mendasarinya, dan cairan yang mengisi ruang

antara dermis dan epidermis, sehingga menimbulkan bulla. Bulla mempunyai

gambaran khas mudah pecah dan dapat memanjang ke samping dengan sedikit

tekanan dari jempol dari nekrotik epidermis tersebut akan berpindah ke lateral

(Hansen Asboe-sign). Kulit basah menyerupai kertas rokok seperti ditarik keluar oleh

trauma, meliputi daerah yang luas dan perdarahan pada dermis, yang disebut sebagai

‘scalding’. Oleh karena itu pasien tersebut harus ditangani dengan sangat hati-hati.

Bulla tegang biasanya terlihat pada permukaan palmoplantar, di mana epidermis lebih

tebal sehingga, lebih tahan terhadap trauma ringan.1

Saat penatalaksanaan pasien tersebut, tingkat nekrolisis harus dievaluasi

dengan hati-hati dan benar, karena hal itu merupakan faktor prognostik utama. Aturan

yang khas digunakan untuk mengevaluasi luas permukaan luka bakar sesuai untuk

tujuan ini. Pengalaman menunjukkan bahwa tingkat epidermal detachment kulit

mudah estimasi. Pengukuran harus mencakup terlepas dan dilepas epidermis (tanda

nikolsky positif), tetapi tidak untuk daerah eritematosa (tanda nikolsky negatif).

Tingkat kerusakan kulit memungkinkan klasifikasi pasien menjadi salah satu dari tiga

kelompok:

• SJS: <10% dari luas permukaan tubuh (BSA)

• SJS-TEN tumpang tindih (kategori menengah): 10-30% dari BSA

• TEN > 30% dari BSA.12

HISTOPATOLOGI

Biopsi kulit untuk pemeriksaan histology rutin dan imunofloresensi harus

dilakukan pasa setiap kasus NET, sekalipun secara diagnosis sudah dapat ditegakkan.

Ini didasarkan pada faktor legalitas, serta karena biopsy merupakan satu-satunya cara

untuk menyingkirkan sebagian besar diagnosis banding.11

Pada tahap-tahap awal, keterlibatan epidermis ditandai dengan ‘sparse’

apoptosis keratinosit di lapisan suprabasal, yang secara cepat berubah menjadi NET

dan ‘subepidermal detachment’. Ditemukan Infiltrat sel-sel mononuclear dalam

jumlah sedang pada papil dermis, yang utamanya terdiri atas limfosit dan makrofag.

Diantara populasi sel T, limfodit CD8+ dengan karakteristik fenotipik dari area sel

sitotoksik dapat dengan jelas ditemukan. Hal ini menandakan terjadinya reaksi

imunologi yang di mediasi sel-sel. Eosinofil tampaknya lebih jarang ditemukan pada

kasus NET yang berat. Pemeriksaan direct immunofluoresensi menunjukkan hasil

negatif11

Gambar 6. A tampak nekrosis eosinofilik di dermis pada fase puncak, dengan sedikit

inflamasi di daerah dermis. Perhatikan celah zona ‘junction’. B tampak epidermis

yang mengalami nekrosis menyeluruh telah terpisah dari dermis dan terlipat seperti

sebuah lembaran.11

PEMERIKSAAN LABORATORIUM

Tidak ada tes laboratorium khusus atau definitif yang diindikasikan. Tes dasar bisa

membantu dalam merencanakan terapi simptomatik atau suportif. Pemeriksaan

laboratorium yang digunakan biasanya adalah tes kimia darah untuk melihat

keseimbangan cairan tubuh.13,14

DIAGNOSIS BANDING

1. Sindrom Stevens-Johnson: keadaan umum biasanya buruk disertai vesikel dan

bulla tanpa epidermolisis.14

2. Staphylococcus scalded skin syndrome (SSSS): biasanya timbul pada anak-anak

dengan lokalisasi tertentu. Berupa bulla nummular di leher, ketiak, lipat paha dan

wajah, kemudian menyeluruh. Setelah beberapa hari akan terjadi deskuamasi. SSSS

jarang mengenai mukosa.14,15

TERAPI

Diagnosa dini diperlukan dalam penatalaksanaan NET yang optimal, penghentian

segera obat penyebab, perawatan suportif, dan terapi spesifik. Perawatan suportif

sama dengan yang dilakukan untuk luka bakar yang berat, dan ditujukan untuk

membatasi komplikasi, yang merupakan penyebab utama kematian. Termasuk

hipovolemia, ketidakseimbangan elektrolit, gagal ginjal dan sepsis. Perawatan luka

sehari-hari lebih hati-hati, hidrasi dan nutrisi mendukung penting dan terutama

dilakukan dalam unit perawatan intensif jika melibatkan epidermis detachment 10-

20% (atau lebih) dari BSA.1,15 13

Perawatan luka sebaiknya dilakukan sekali dalam sehari dengan bantuan.

Pasien harus bergerak seminimal mungkin, karena setiap gerakan adalah penyebab

utama epidermis detachment. Perawatan kulit berkonsentrasi pada wajah, mata,

hidung, mulut, telinga, daerah anogenital, lipatan aksilaris dan interdigital lipatan.

Daerah normal diusahakan tetap kering dan tidak dimanipulasi. Daerah lesi,

khususnya di bagian belakang dan daerah yang tertekan akibat kontak dengan tempat

tidur, harus dioles dengan vaselin dan ditutup kain kasa sampai timbul reepitelisasi.1

Hingga saat ini, tidak ada terapi khusus untuk NET. Prevalensi rendah pada

NET dari uji klinis acak sudah dilakukan. Sebagai akibatnya, literatur untuk sebagian

besar laporan kasus seri kecil tidak terkendali. Dalam studi tersebut, beberapa

pengobatan, termasuk siklosforin (3-4 mg / kg / hari), cyclophosphamide (100-300

mg / hari), plasmapheresis, dan N-acetylcysteine (2 g/6h) telah memberikan hasil

yang menjanjikan. Kortikosteroid sistemik telah menjadi andalan terapi selama

puluhan tahun, tetapi penggunaannya masih kontroversi, meskipun penelitian terbaru

menunjukkan keampuhan ketika diberikan selama jangka waktu pendek sebagai

terapi. Kortikosteroid yang digunakan adalah deksametason 40 mg sehari IV dalam

dosis terbagi. Bila setelah 2 hari masa pengobatan dan timbul lesi baru, maka

hendaknya dipikirkan pasien alergi terhadap obat yang diberikan. Obat yang tersering

adalah antibiotik. Sebagai pengobatan topikal dapat digunakan sulfadiazine perak

(krim dermazin, silvadene) yang dimaksudkan untuk mencegah atau mengobati

infeksi.1,15

PROGNOSIS

Apabila kelainan kulit meluas, meliputi 50% - 70% permukaan kulit, maka

prognosisnya buruk. Jadi luas kulit juga mempengaruhi prognosisnya. Juga bila

terdapat purpura yang luas dan leucopenia. Tingkat prognosis dapat juga diketahui

dengan menggunakan tabel scorten, dimana semakin tinggi skor yang didapat maka

resiko kematian juga semakin tinggi. Angka kematian di bagian Ilmu Kesehatan Kulit

Kelamin Universitas Indonesia, di antara tahun 1999-2004 (selama 5 tahun) sebanyak

16.0%, jadi lebih tinggi daripada SSJ yang hanya 1% karena NET memang

merupakan penyakit yang berat.11,15

Tabel 2. Scorten. SCORTEN

Prognostic factors Points

Age >40 years 1

Heart rate >120 bpm 1

Cancer or hematologic

malignancy

1

BSA involved on day 1

above 10%

1

Serum urea level (>10

mmol/l)

1

Serum bicarbonate level

(<20 mmol/l)

1

Serum glucose level (>14

mmol/l)

1

SCORTEN Mortality rate (%)

0-1 3.2

2 12.1

3 35.8

4 58.3

=5 90