RECEPTORI CUPLAȚI CU PROTEINA G: AGONIȘTI, ANTAGONIȘTI, PARȚIALI

AGONIȘTI ȘI AGONIȘTI INVERȘI

Rezident:COȘOFREȚ AURA

VIOLETA

RECEPTORI CUPLAȚI CU PROTEINA G

• Ținta moleculară a >50% din medicamentele aprobate;• Cea mai mare familie de proteine membranare (>800

membri);• Modulați de stimuli: senzoriali, hormonali, chimici,

fotonici;• Mediază un spectru larg de funcții fiziologice în

organism;• Multe dintre medicamentele psihotrope acționează la

nivelul RCPG, determinând fie acțiuni terapeutice, fieefecte adverse;

RCPG- 4 ELEMENTE CHEIE:

1. LIGANDUL (neurotransmițător= NT), mesagerul primar;2. RECEPTORUL specific NT, ce parține familiei

receptorilor serpentină (RCPG au în comun o regiunetransmembranară, formată din 7 segmente ce traverseazămembrana plasmatică;

3. PROTEINA G: capabilă să se fixeze atât la Rc serpentină,cât și la nivelul enzimei responsabile de sintezamesagerului secundar;

4. SISTEMUL ENZIMATIC, care determină formareamesagerului secundar.

STRUCTURA

PROTEINELE G

• Sunt heterotrimeri, compuși din subunitățile α, β și γ.Subunitatea α conține situsul de legare pentru GTP/ GDP;

• Proteinele GTP-dependente se caracterizează princapacitatea de a se activa prin înlocuirea GDP cu GTP, dela nivelul situsului pentru nucleotide;

• Subunitățile α au secvențe și greutăți moleculare diferite,care sunt în principal responsabile de proprietățile diferiteale proteinelor G;

• αs (stimulează adenilat ciclaza), αi (inhibă adenilatciclaza), αq (stimulează fosfolipaza C).

ACTIVAREA RCPG

1. Fixarea NT-ligand la situsul specific de pe RCPG;2. Cuplarea Rc cu subunitatea αs și înlocuirea GDP cu

GTP la nivelul proteinei G;3. Fixarea enzimei responsabilă de formarea mesagerului

secund la nivelul complexului NT-Rc-Proteină G;4. Formarea mesagerului secund.• În cazul RCPG de la nivel cerebral, enzima este

reprezentată de ADENILAT CICLAZĂ, iar mesagerul secund de cAMP.

• Ținta finală a RCPG este modificarea expresiei genice, prin acțiunea la nivelul factorului de transcripție CREB.

ACTIVAREA RCPG

AGONIȘTII

• Produc o modificare a conformației RCPG, carestimulează maximal formarea de mesager secundar.

• În general agoniștii sunt reprezentați deneurotransmițători, dar și unele medicamente pot aveaaceeași acțiune.

• Există 2 modalități de stimulare a RCPG: direct: ligandul se leagă la nivelul situsului pentru NT și

activează transducția semnalului, întocmai ca NT; indirect: prin creșterea cantității de NT, prin blocarea

mecanismelor de degradare a NT (inhibiția SERT, NET,DAT, GAT1, IMAO)

AGONIȘTII

ACTIVITATE CONSTITUTIVĂ

• Absența agoniștilor nu înseamnă obligatoriu inhibițiatransducției semnalului;

• Tranducția se produce, dar la o intensitate foarte mică =activitate constitutivă (intrinsecă);

• Această activitate constitutivă se produce în zonele cudensitate mare a receptorilor.

ACTIVITATE CONSTITUTIVĂ

canale ionice ligand dependente

Enzime reglatorii

Canale ionice voltaj dependente

Factori de transcripție

ANTAGONIȘTI

• Blochează acțiunea tuturor liganzilor din spectrulagoniștilor;

• De fapt, antagoniștii produc o modificare a structuriiRCPG, pe care îi aduc la același status cu absențaagoniștilor sau activitatea constitutivă;

• În prezența unui agonist, agonist parțial sau agonist invers,un antagonist va bloca acțiunea acestora, dar nu are acțiuneper se, de aceea se mai numesc și „liganzi silențioși” sau„neutri”;

• În practica psihiatrică clinică, numărul de antagoniști aiRCPG, îl depășește pe cel al agoniștilor.

ANTAGONIȘTI

AGONIȘTII PARȚIALI

• Un agonist parțial produce o activare submaximală,comparativ cu agoniștii puri, chiar dacă ocupă toțireceptorii disponibili.

• Nu pot produce o activare maximală a receptorilor,indiferent de concentrația parțial- agonistului.

• Se mai numesc și „stabilizatori”- au capacitatea de arealiza un echilibru al extremelor: cresc activitatea NTdeficient sau scad activitatea NT în exces.

• Un agonist parțial poate apărea: Ca un agonist- în absența full-agonistului; Ca un antagonist- în prezența agonistului.

AGONIȘTI PARȚIALI

AGONIȘTI PARȚIALI

AGONIȘTI INVERȘI

• Acțiunea lor determină o modificare conformațională aRCPG, care îi inactivează complet.

• Agoniștii parțiali scad transducția semnalului intracelularsub nivelul activității constitutive.

• Dacă agoniștii cresc tranducția intracelulară a semnaluluicomparativ cu nivelul de bază (”activitatea constitutivă”),agoniștii inverși scad transducția intracelulară, sub nivelulde bază.

AGONIȘTI INVERȘI

SPECTRUL AGONIȘTILOR

RECEPTORI CUPLAȚI CU PROTEINA G- ȚINTA DIRECTĂ DE ACȚIUNE A MEDICAȚIEI PSIHOTROPE

RECEPTORI CUPLAȚI CU PROTEINA G- ȚINTA INDIRECTĂ DE ACȚIUNE A MEDICAȚIEI PSIHOTROPE

β-arestinele

• Au dublu rol în ciclul de viață al RCPG:

Inițial, s-a crezut că familia β-arestinelor este implicatădoar în procesul de desensibilizare a RCPG activați,urmată de reciclarea sau degradarea acestora.

În ultimii ani, s-a demonstrat rolul β-arestinelor înactivarea multor căi de semnalizare prin RCPG,indepedent de cele induse de proteinele G.

RCPG orfani

• Sunt receptori pentru care nu s-a reușit încă identificarealiganzilor endogeni.

• Farmacologie inversă= strategie de deorfanizare a RCPG---> clonarea și supraexprimarea receptorilor orfani --->încercarea de detectare a liganzilor cu afinitate mare (ex:kisspeptina, ghrelina, orexina).

Bibliografie

1. Stahl SM : Stahl’s Essential Psychopharmacology, 4th edn. Cambridge:Cambridge University Press (2013) .

2. Nestler EJ, Hyman SE, Malenka RC : Molecular Neuropharmacology: aFoundation for Clinical Neuroscience, 2nd edn. New York, NY: McGraw-HillMedical (2009) .

3. Meyer JS, Quenzer LF : Psychopharmacology: Drugs, the Brain, and Behavior.Sunderland, MA: Sinauer Associates (2005) .

4. Dupuis N, Laschet C, Franssen D et al., Activation of the orphan G protein-coupled receptor GPR27 by surrogate ligands promotes β-arrestin 2 recruitment.Mol Pharmacol (2017).

5. Huang Y, Todd N, Thathiah A. The role of GPCRs in neurodegenerative diseases:avenues for therapeutic intervention. Curr Opin Pharmacol. (2017).

6. Schoneberg, T, et al., Structural basis of G protein-coupled receptor function.Mol. Cell. Endocrinol., 151, 181-193 (1999).

7. LeVine, H, 3rd., Structural features of heterotrimeric G protein-coupled receptorsand their modulatory proteins. Mol. Neurobiol., 19, 111-149 (1999).

8. Morris, AJ, et al., Physiological regulation of G protein-linked signaling. Physiol.Rev., 79, 1373-1430 (1999).