SEMINARIO #2: RECEPTORES - HORMONAS

RECEPTORES

1. Definición 

Básicamente, es una estructura química (proteína) capaz de recibir al mensajero y de transmitir el mensaje para que se produzca la respuesta de la célula. Es decir, el receptor como tal tiene dos características fundamentales: 

* Reconocer al mensajero para interactuar con él.  * Activar la secuencia de eventos que conducen a la respuesta celular. 

Los receptores son proteínas grandes, de peso molecular elevado. Como todas las proteínas, la información para su síntesis se encuentra almacenada en el material genético de cada célula (ADN). De tal suerte, que en la célula que nos dio origen ya estaba almacenada la información para la síntesis de los receptores para todos los mensajeros con los que se comunican nuestras células. Por supuesto, éstas al irse diferenciando, es decir, convirtiendo en células del cerebro, hígado u otro órgano, van expresando los receptores que necesitan, en el momento y en las cantidades que se requieren. 

Los receptores tienen dos componentes clave: 

* Dominio específico de unión a ligando donde se une estereo específicamente la hormona correcta para ese receptor. * Dominio efector que reconoce la presencia de la hormona unida al domino del ligando y que inicia la generación de la respuesta biológica.

2. Características 

Las características de los receptores son las siguientes: 

* Excitabilidad: Capacidad de reaccionar ante un estímulo nervioso, al relacionar un área específica del cerebro con una reacción tanto corporal o emocional.  * Especificidad: Reacción nerviosa ante un estímulo determinado  * Adaptación: Persistencia ante un estímulo en donde el receptor disminuye la reacción nerviosa.  * Codificación: si hay mayor intensidad en el estímulo, el receptor envía mayor número de impulsos nerviosos por unidad de tiempo  * Selectividad: los receptores son específicos para los diferentes estímulos. 

4. Estructura anatómica y fisiológica 

°Como todos los componentes celulares, los aceptores de membrana están en constante estado de movimiento y  recambio. La síntesis da  comienzo en el retículo endoplásmico rugoso (RER)  donde las proteínas destinadas a la membrana plasmática se sintetizan y  son derivadas de otras proteínas, por la presencia  de su secuencia de señal y otras determinantes conformacionales. 

°Los Receptores inmaduros pasan al complejo de Golgi  donde sufren algún tipo de  

modificación como glicosilación,  acilación de ácidos grasos, formación de puentes disulfuro  y en algunos casos escindidos en subunidades. El R probablemente sufre la fusión de vesículas en su trayecto desde el complejo de Golgi  a la membrana  plasmática, para luego ser incorporado a  la membrana plasmática,  quedando  ya posibilitado de unirse a un ligando y transducir señales bajo circunstancias fisiológicas en que se produce la estimulación hormonal de las células. 

°El tiempo de síntesis  del Receptor estará en dependencia de su degradación, por tanto se mantiene un pool constante de Receptor (síntesis-degradación), y las alteraciones en la síntesis resultan en el cambio de su número y alteración de su función biológica. Lo más común de esta situación  es la capacidad de muchas hormonas peptídicas para degradar sus propios Receptores, iniciando  una regulación descendente de su número. 

°Estos receptores pueden tener una o varias subunidades distintas  y pueden dividirse en dominio extracelular, transmembranal e intracelular o citoplasmática. 

* Dimensión extracelular: es la porción que se une a la hormona, puede separarse totalmente de la membrana o fijarse  a ella, estos tienen que variar para  garantizar la unión debido a que las hormonas difieren mucho en su tamaño molecular .

* Dimensión Transmembranal: Los cambios en la configuración del R debido a su unión con la hormona se transmiten  a través del dominio transmembranal, son sumamente hidrofóbicos, para acomodar su asociación  con la membrana plasmática. 

* Dominio intracelular: Las porciones internas de los Receptores contienen las funciones efectivas que transmiten la información e inducen señales para acontecimientos postreceptor , la señal producida por la unión H-R , tiene múltiples vías efectoras  que incluyen el AMPc, GMPc,  ácido araquidonico , trifosfato de inositol, calcio y otros iones , como segundo mensajero y son producidos por enzimas como  adenilato y  guanilato  ciclasa  y fosfolipasa A2, C y canales iónicos , en algunas cosas el complejo H-R no interactúa directamente con estos efectores, pero utilizan un modulador intermediario como las proteínas G. 

La estructura de muchos receptores de membrana han podido ser dilucidados, utilizando  técnicas bioquímicas modernas, las cuales han demostrado la existencia de cuatro tipos de receptores de membrana: 

* Siete tramos de membrana unidos a las proteínas G.  * Receptores que son del tipo de canales iónicos.  * 1 solo tramo de membrana con actividad catalítica intrínseca.  * Receptor transmembrana que actúan con otras proteínas celulares que tienen actividad enzimática. 5. Clasificación 

Por su anatomía: * Encapsulados Los receptores encapsulados son terminaciones nerviosas rodeadas de estructuras formadas por tejido conectivo, es decir fundamentalmente fibroblastos y colágeno que forman en ciertos casos una cápsula que cubre la terminal nerviosa y modifica la respuesta de esta hacia determinados estímulos. Estas cápsulas que rodean el la terminal nerviosa se relacionan directamente con el tipo de estímulo que el receptor es capaz de detectar y con su grado de adaptación en el tiempo y por lo tanto la rapidez o lentitud con la que perciben un determinado estímulo, por ejemplo el Corpúsculo de Pacini es un receptor encapsulado que se adapta rápidamente a los cambios de los estímulos a los que es sometido proveyendo así información más detallada en el tiempo al sistema nervioso central sobre presion, estiramiento, vibración y cambios rápidos en la intensidad del estímulo. Otros receptores encapsulados son los discos de Merkel que responden a la presión vertical sostenida y son de adaptación lenta, los corpúsculos de Meissner que pueden discriminar estímulos de acuerdo a su ubicación espacial, órganos terminales de Ruffini que responden al estiramiento de la piel y se adaptan lentamente por lo que proveen información sobre estados de deformación de la piel. Es importante saber que a diferencia de las terminales nerviosas libres los receptores encapsulados suelen tener localizciones determinadas en el organismo mientras que las terminales libres se encuentran en la piel de todo el cuerpo. * No encapsulados o libres Son proteínas o glicoproteínas presentes en la membrana plasmática, en las membranas de los orgánulos, en el citosol celular o en el núcleo celular, a las que se unen específicamente otras sustancias químicas llamadas moléculas señalizadoras, como las hormonas y los neurotransmisores. Terminaciones libres amielínicas * Son fibras de tipo C. * Se ubican en el interior de las capas superficiales de la epidermis. * Son receptores de dolor (nociceptor). * El dolor significa potencial o real destrucción tisular, porque las terminaciones nerviosas libres se activan cuando se rompe una célula, ya que cuando se rompe, sale potasio, serotonina, histamina, es decir, una serie de sustancias que activan las terminaciones libres. Terminaciones de los folículos pilosos (o Terminación libre relacionada con el tacto) * Se ubica alrededor del bulbo del folículo piloso. * Corresponden a fibras amielínicas que se arrollan alrededor de un bulbo piloso, de tal manera que nos permiten la sensación táctil. * Son activadas con el movimiento del pelo. 

6. Mecanismo de acción 

El receptor recibe el impacto del neurotransmisor y lleva a cabo la transducción (recibe una señal y transmite otra). El ATP necesario para la síntesis de neurotransmisor es proporcionado por las mitocondrias de la terminal presináptica. Esta síntesis debe ser muy rápida, debido a que la cantidad del mismo almacenada en las vesículas se halla limitada para unos segundos o minutos de actividad plena. Los receptores son proteínas bajo control genético. Los receptores tienen dos componentes importantes: * Componente de fijación, que protruye al exterior de la membrana en el surco sináptico, y fija el neurotransmisor liberado de la terminal presináptica. 

* Componente ionóforo, que penetra de la membrana al interior de la neurona y puede ser de 2 tipos: Un conducto de iones activado químicamente -conductos activados por ligando-, cuyo paradigma es el NMDA -N-metil-D-aspartato-, verdadero conglomerado o complejo de canales iónicos, que pueden ser de 3 tipos principales: Canales de sodio, Canales de potasio y Canales de cloruro. También pertenecen a esta categoría los receptores denominados AMPA/Kainate; y una enzima que activa un sistema metabólico interno de las células y son receptores metabotrópicos que se unen a proteínas G en el interior de las células. Las neuronas regulan su actividad por mecanismos de retroalimentación que involucran a receptores de la terminación nerviosa, conocidos como autoreceptores. Ejemplo de autoreceptor es el receptor b2-adrenérgico en las terminaciones noradrenérgicas, que media muchas de las acciones fisiológicas de las catecolaminas endógenas Adrenalina y Noradrenalina, y es el blanco de varios agentes terapéuticos. Pese a que el mecanismo de recaptura de neurotransmisores se conoce desde hace unos 30 años. La disponibilidad de fármacos selectivos que actúan sobre tales receptores es bastante reciente. La clonación de receptores y la posibilidad de expresarlos en células no neuronales está permitiendo un mayor conocimiento del mecanismo de acción de los diferentes transportadores, asi como la posibilidad de encontrar nuevos fármacos selectivos. 

7. Neuroreceptores Los neuroreceptores son compuertas proteicas situadas en alguna de las muchas pequeñas protuberancias de las finas terminaciones de las dendritas o de la membrana del soma. Una neurona pequeña puede tener alrededor de quinientas de estas compuertas, mientras que las grandes neuronas piramidales de la neocortex, llegan a tener hasta veinte mil. Los neurotransmisores difundidos en la grieta sináptica interactúan químicamente con las compuertas proteicas de la neurona recipiente para producir su apertura, lo que influirá en la operación algebraica a cargo del soma que decide si se desata o no un nuevo ciclo de transmisión eléctrica sobre el axón respectivo. 

8. Receptores presinápticos La existencia de receptores presinápticos en los terminales axónicos, tanto para los neurotransmisores contenidos en el terminal (autoreceptores) como para otras moléculas neuromoduladoras, indica que el proceso de liberación del transmisor químico está sujeto a mecanismos de regulación. Los receptores presinápticos funcionan básicamente como sensores del neurotransmisor liberado. Algunas de estas moléculas en función de la cantidad liberada, se fijan a los receptores presinápticos gatillando una señal que - vía segundos mensajeros - disminuirá la liberación (e incluso la síntesis) del neurotransmisor. Si se libera mucho neurotransmisor, funcionará un mecanismo de retroalimentación negativa que disminuirá su síntesis, mientras que si se libera poco el mecanismo de retroalimentación no operará, aumentando la síntesis de ese neurotransmisor. Ciertas sinápsis axo-axónicas, que se establecen por oposición de un botón axónico sobre otro,

hacen que este último terminal disminuya la cantidad de neurotransmisor liberado cada vez que el primero es activado. Este fenómeno recibe el nombre de inhibición presináptica y se esquematiza en la Figura 3A. La unión del neurotransmisor a los receptores presinápticos determina, en último término, una reducción de la entrada de iones calcio al terminal, lo que hace disminuir la liberación del neurotransmisor que actuará sobre la neurona postsináptica. Esta y otras características ya mencionadas de las sinápsis hacen que estas estructuras sean sorprendentemente plásticas lo que le confiere al sistema nervioso la enorme versatilidad funcional que está en la base de procesos tales como el aprendizaje, la memoria y otros de similar complejidad. 

9. Potencial de Receptor Los electrodos de registro pueden colocarse en el nervio sensitivo cuando dejan el corpúsculo de Pacini y se aplica una presión graduada al corpúsculo. Cuando se administra una pequeña cantidad de presión se registra un potencial despolarizante no propagado que semeja un potencial posináptico excitador (PPSE). A esto se le llama potencial generador o potencial receptor. Al aumentar la presión, la magnitud del potencial receptor se incrementa. Cuando la magnitud y el potencial generador son alrededor de 10 mV, se genera en el nervio sensorial un potencial de acción. Al aumentar aún más la presión, el potencial generador incluso se hace mayor y la fibra nerviosa se dispara en forma repetitiva. Origen de Potencial de receptores Se demostró por técnicas de microdisección que la eliminación de láminas de tejido conjuntivo de la terminación nerviosa desmielinizada en un corpúsculo de Pacini no elimina el potencial generador. Cuando se bloquea el primer nódulo de Ranvier mediante presión o narcóticos, el potencial generador no es afectado pero se eliminan los impulsos conducidos. Cuando se corta el nervio sensitivo y se permite la degeneración de la terminal nerviosa no mielinizada, no se produce el potencial generador. Estos y otros experimentos establecieron que el potencial generador se produce en la terminal nerviosa desmielinizada. Al parecer, las terminales nerviosas también son el sitio de origen del potencial en los discos de Merkel. Por tanto, el receptor convierte la energía mecánica en una respuesta eléctrica, donde su magnitud es proporcional a la intensidad del estímulo. A su vez, el potencial generador despolariza el nervio sensitivo en el primer nódulo de Ranvier. Una vez que se alcanza el nivel umbral, el potencial de acción se produce y la membrana se repolariza. Si el potencial generador es lo bastante grande, la neurona se dispara de nuevo tan pronto como se repolariza y continúan los disparos mientras el potencial generador sea lo suficientemente largo para llevar el potencial de membrana del nódulo al nivel umbral. Así el nódulo convierte la respuesta graduada del receptor en potenciales de acción, donde su frecuencia es proporciona a la magnitud del estímulo aplicado. Se han estudiado potenciales generadores semejantes en el huso muscular. La relación entre la longitud del musculo, que determina la intensidad del estímulo en el huso y la magnitud del potencial generador junto con la relación entre la longitud del músculo y la frecuencia de potenciales de acción en la fibra nerviosa aferente del huso. Por lo general, la frecuencia de potenciales de acción se relaciona con la intensidad del estímulo mediante una función potencial. Los potenciales generadores aparecen en otros órganos de los sentidos y en todos parecen iniciar la despolarización de las fibras nerviosas sensitivas del órgano. 

10. Autoreceptores Un autoreceptor es un receptor situado en las células nerviosas presinápticas y sirve como parte de un circuito de retroalimentación en la transducción de señales . It is sensitive only to those neurotransmitters or hormones that are released by the neuron in whose membrane the

autoreceptor sits. Que es sensible sólo a los neurotransmisores o las hormonas que son liberadas por las neuronas en cuya membrana se encuentra el autorreceptor. Canonically, a presynaptic neuron releases the neurotransmitter across a synaptic cleft to be detected by the receptors on a postsynaptic neuron.Canónicamente, una neurona presináptica libera el neurotransmisor a través de una hendidura sináptica para ser detectados por los receptores en la neurona postsináptica. Autoreceptors on the presynaptic neuron will also detect this neurotransmitter and often function to control internal cell processes, typically inhibiting further release or synthesis of the neurotransmitter. Los autoreceptores en la neurona presináptica también detectará este neurotransmisor y, a menudo tiene la función de controlar los procesos internos de la célula, inhibiendo la liberación más general, o la síntesis del neurotransmisor. Thus, release of neurotransmitter is regulated by negative feedback. Por lo tanto, la liberación de neurotransmisores está regulada por retroalimentación negativa. Autoreceptors are usually G protein-coupled receptors (rather than transmitter-gated ion channels ) and act via a second messenger . [ 1 ] Los autoreceptores son por lo general receptores acoplados a proteínas G (en vez de los canales iónicos transmisor) y actúan a través de un segundo mensajero . Los Autoreceptors may be located anywhere on the cell body: near the terminal at the axon , on the soma , or on the dendrites . [ 2 ]autoreceptores puede ser ubicados en cualquier parte del cuerpo de la célula: cerca de la terminal del axón , en el soma , o en las dendritas . As an example, norepinephrine released from sympathetic neurons may interact with alpha-2A and alpha-2C receptors to inhibit neurally released norepinephrine.A modo de ejemplo, la norepinefrina liberada de neuronas simpáticas pueden interactuar con la alfa-2a y alfa-2C para inhibir los receptores de noradrenalina neural en libertad. Similarly, acetylcholine released from parasympathetic neurons may interact with muscarinic-2 and muscarinic-4 receptors to inhibit neurally released acetylcholine. Del mismo modo, la acetilcolina liberada de neuronas parasimpáticas pueden interactuar con los receptores muscarínicos-2 y de 4 muscarínicos para inhibir la acetilcolina neural liberada. An atypical example is given by the β-adrenergic autoreceptor in the sympathetic peripheral nervous system , which acts to increase transmitter release. [ 2 ] Un ejemplo atípico viene dado por los autorreceptores β-adrenérgicos en el sistema nervioso simpático periférico , que actúa para aumentar la liberación del transmisor. 

An example of an autoreceptor's functioning occurs in the depression of PPF ( post-synaptic potential facilitation ).Un ejemplo del funcionamiento de un autoreceptor ocurre en la depresión de la PPF ( facilitación del potencial postsináptico). A feedback cell is activated by the (partially) depolarized post-synaptic neuron. Una célula de respuesta se activa (parcialmente) con la despolarización la neurona post-sináptica. The feedback cell releases a neurotransmitter to which the autoreceptor of the presynaptic neuron is receptive. La célula de información libera un neurotransmisor a la que el autoreceptor de la neurona presináptica es receptivo. The autoreceptor causes the inhibition of calcium channels (slowing calcium ion influx) and the opening of potassium channels (increasing potassium ion efflux) in the presynaptic membrane. Los autoreceptores causan la inhibición de los canales de calcio (flujo lento de iones de calcio) y la apertura de los canales de potasio (flujo de salida cada vez mayor de iones de potasio) en la membrana presináptica. These changes in ion concentration effectively diminish the amount of the original neurotransmitter released by the presynaptic terminal into the synaptic cleft. Estos cambios en la concentración de iones de manera eficaz reducir la cantidad de neurotransmisor original liberado por el terminal presináptico en la hendidura sináptica. This causes a final depression on the activity of the postsynaptic neuron. Esto provoca una depresión final sobre la actividad de la neurona postsináptica. Thus the feedback cycle is

complete. Así, el ciclo de retroalimentación se ha completado. 

11. Receptores Metabotrópicos Liberan mensajeros intracelulares (AMPcíclico, CA y fosfolípidos). Cuando el receptor recibe el neurotransmisor, pone en funcionamiento la adenilatociclasa y el ATP se transforma en AMPcíclico. Una vez ha actuado, es destruido por la fosfodiesterasa. EL AMPcíclico activa una proteinquinasa, que fosforila 1 proteína. Los receptores de Ca+2, cuando reciben el neurotransmisor, abren 1 canal de Ca+2, entra Ca+2 extracelular y se junta a la proteína calmodulina, formando la calmodulina-Ca, que activa una proteinquinasa que fosforila una proteína. El receptor de membrana, cuando recibe el neurotransmisor, activa la PLC (fosfolipasa C). La PLC actúa sobre los fosfolípidos de membrana (concretamente sobre el fosfotidilinositol) y se derivan 2 productos (inositol trifosfato [IP3]  y diacilglicerol). El inositol trifosfato actúa sobre el retículo endoplasmático liberando el Ca+2intracelular. El diacilglicerol, en presencia de Ca+2, activa la proteinquinasa que fosforila la proteína y da lugar a la respuesta postsináptica. 

* Si el receptor es inotrópico sólo abre o cierra canales. Hay receptores que ponen en marcha proteínas G. El neurotransmisor actúa sobre el receptor, que activa una proteína G, que activa la adenil ciclasa y que transforma el ATP en AMPcíclico. 

Este AMPcíclico puede actuar sobre el canal de membrana, abriéndolo. Son canales iónicos operados por vías metabólicas activadas por proteína G. Cuando se fosforila el canal, se abre. 

* El neurotransmisor y el receptor provocan que la proteína G active la PLC y active el fosfatidil inositol dando (IP3 y diacilglicerol), que libera el Ca+2 y la proteinquinasa fosforila la proteína  del canal y se abre. * El neurotransmisor estimula el receptor, que provoca que la proteína G abra el canal. 

Los recientes avances sobre el conocimiento de la farmacología de los receptores de los aminoácidos excitatorios permite la aplicación del conocimiento fino de su papel en la etiología de las enfermedades neurodegenerativas y su tratamiento. Los receptores ionotrópicos de los aminoácidos excitatorios pueden ser divididos en dos largas familias: la familia del receptor NMDA y la familia de los receptores AMPA y KAINATO. Los estudios de clonaje de receptores han mostrado que hay un largo número de potenciales subtipos de receptores en ambas familias. Han sido desarrollados antagonistas para los receptores NMDA los cuales pueden interactuar como mínimo con cuatro sitios del receptor, reconocidos como drogas independientes. Para los receptores AMPA y KAINATO, dos clases de antagonistas han sido bien identificados. Razonable potencia, selectividad y penetración cerebral son las propiedades fundamentales que presentan los antagonistas que se conocen actualmente para éstos sitios y comprenden también la inhibición de la liberación del ácido glutámico presináptico, como puede ser el Riluzole. La capacidad del ácido glutámico para matar neuronas por su excitotoxicidad ha sido ampliamente demostrada. La acetilcolina como neurotransmisor, actúa sobre los receptores nicotínicos (actúa igual que la nicotina del tabaco) y sobre los receptores muscarínicos (actúa por setas). Los receptores colinérgicos son Muscarínico (M1), Muscarínico (M2) y el nicotínico. Los receptores muscarínicos se pueden bloquear con atropina (se extrae de la Atropa belladona). El curare (dextrotubocuranina) bloquea la sinapsi colinérgica entre el músculo esquelético. El mismo neurotransmisor, a veces polariza y, a veces, despolariza dependiendo del receptor y

los canales que operen el receptor. En la sinapsis colinérgica, se coge ácido acético y se esterifica. La colina + Co-A + ácido acético dan acetilcolina, que se libera en el espacio sináptico y actúa sobre el receptor nicotínico y muscarínico (M1-M2). El enzima acetilcolinesterasa hidroliza el éster de acetilcolina y libera colina y acetato. Después es recaptado y se vuelve a formar acetilcolina. De todas las sinapsis, se tiene que conocer el neurotransmisor, la biosíntesis y la degradación del neurotransmisor. La dopamina, noradrenalina y adrenalina provienen de la fenilalanina que, mediante la fenilalaninahidroxilasa, le introduce un OH y forma la tiroxina, que mediante la tiroxinahidroxilasa le introduce otro OH y forma la dihidroxifenilalanina. Se descarboxila (se saca COO mediante la carboxilasa) y se forma la dopamina (neurotransmisor de las neuronas dopaminérgicas). Si se le introduce otro OH, se forma la noradrenalina o norepinefrina (neurotransmisor de las neuronas noradrenilaninérgicas). Por acción de una N-metil transferasa se forma la epinefrina o adrenalina (neurotransmisor de las neuronas adrenérgicas). 

12. Receptores Ionotrópicos Determinan la apertura o cierre de canales y producen despolarizaciones (génesis de potenciales de respuesta excitatorios) o hiperpolarizaciones (génesis de potenciales de respuesta inhibitorios). Es una respuesta rápida. El mecanismo de acción de estos receptores puede ser de dos formas, via señalización extracelular a través de la acción de un neurotrasmisor que induce, al unirse al receptor la apertura del canal, algunos canales pueden necesitar la unión de dos neurotransmisores como es el caso del receptor de Acetilcolina o el receptor NMDA que necesita glutamato y glicina. La señalización tambien puede ser intracelular, generalmente fosforilando en la cara citoplasmica del canal el receptor, induciendo la apertura del canal. 

13. Receptores Sensoriales: Clasificación Los receptores sensoriales son estructuras capaces de captar estímulos internos o externos, de diferente naturaleza y generar un impulso nervioso. Los receptores sensoriales son terminaciones nerviosas especializadas en mayor o menor grado, ubicadas en los órganos sensoriales como son la lengua, la piel, la nariz, etc., así como en otras partes de nuestro organismo como son los órganos internos, que proporcionan al individuo la capacidad de obtener información de las condiciones ambientales que lo rodean. Esta información es procesada posteriormente en el sistema nervioso central para generar una respuesta apropiada. Es decir que los R.S, que son células nerviosas especializadas se encargan de transformar señales fisioquímicas a señales electrónicas, que son transportadas hacia el Sistema Nervioso Central y relacionadas con cada área dentro de la corteza cerebral. Hay una gran variedad de mecanorreceptocitos, que tienen como función transformar la energía de un estímulo del medio (externo o interno) en un impulso nervioso, que puede provocar una reacción inmediata o puede almacenarse en el cerebro, para generar un estímulo. El proceso por el cual un mecanorreceptocito convierte una energía física en un potencial eléctrico se denomina transducción, mecanismo de una gran importancia que convierte los estímulos en una señal clave que permite desarrollar una especie de relación y entendimiento dentro del sistema nervioso. Características fisicoquímicas * Excitabilidad: Capacidad de reaccionar ante un estímulo nervioso, al relacionar un área específica del cerebro con una reacción tanto corpóral o emocional. 

* Especificidad: Reacción nerviosa ante un estímulo determinado 

* Adaptación: Persistencia ante un estímulo en donde el receptor disminuye la reacción nerviosa. 

* Codificación: Si hay mayor intensidad en el estímulo, el receptor envía mayor número de impulsos nerviosos por unidad de tiempo Clasificación fisionerviosa * Galvanorreceptores: Son sensibles a corrientes o campos eléctricos. 

* Mecanorreceptocitos: Diminutas células receptoras nerviosas, visibles rara vez bajo el Microscopio Electrónico de Barrido, y que poseen características sujetas a cambios de energía mecánica que provocan aceleración o diferencia del organismo en estudio; miden la comprensión o el estiramiento mecánico del receptor o de tejidos contiguos al receptor. Ejemplo: Receptores auditivos, táctiles, vestibulares y articulares. 

* Fotorreceptocitos: Diminuta unidad celular nerviosa capaz de detectar cambios en la energía electromagnética, o sea la luz sobre la retina del ojo. Ejemplo: Conos y bastones. 

* Termorreceptocitos: Unidad micrométrica celular nerviosa casi invisible que recoge los cambios de temperatura; algunos receptores detectan el frío y otros el calor: * Termorreceptores de calor: Recoge la información relacionada al aumento de temperatura mayor a 0,1°C (30-43)°C * Termorreceptores de frío: Recoge la información relacionada a la disminución de temperatura mayor a 0,1°C (15-35) °C * Quimiorreceptocitos: Unidad diminuta celular nerviosa que detecta la concentración de sustancias químicas, como el gusto en la boca, el olor en la nariz, la cantidad de oxígeno en la sangre arterial, la osmolaridad de los líquidos corporales, la concentración de dióxido de carbono y quizá otros factores que forman parte de la composición química del cuerpo. * Quimiorreceptores internos (no conscientes): Receptores asociados a nivel del hipotálamo, tallo cerebral, sistema respiratorio y arco aórtico. * Quimiorreceptores Externos: Receptores gustativos y olfativos. * Nociceptores (receptores de dolor): Detectan cambios a nivel químico, térmico y mecánico, asociado con daño celular, localizados en la piel, articulaciones, músculos y vísceras. No son adaptables. * Mecanonociceptocitos: Nanounidad celular nerviosa que detecta estímulos violentos, cortantes de piel o cutis. Asociados a la fibra nerviosa del tipo A (mielinizada). * Nociceptores mecano-caloríficos: Detectan cambios mecánicos y caloríficos mayores 43°C. Asociada a fibras nerviosas del tipo A * Nociceptores mecano-frígidos: Detectan cambios mecánicos y térmicos menores a 10°C. Asociada a fibras nerviosas del tipo C. * Nociceptores polimodales: Detectan cambios químicos, térmicos y mecánicos a la vez (de manera simultánea). Están asociados a fibras nerviosas del tipo C. 

Por la procedencia del estímulo: * Externoceptocitos: Nanounidad celular nerviosa que capta estímulos que proceden del medio externo, que van a estimular (activar) regiones más o menos superficiales del organismo. Ejemplo: Táctiles y auditivos. 

* Internoceptocitos: Nanounidad celular nerviosa que detecta cambios en el medio interno, como presión arterial (sanguínea) y concentraciones de CO2 y O2. 

* Propioceptocitos: Nanounidad celular nerviosa que detecta sensaciones de cambios de posición en el espacio. Tenemos a los receptores vestibulares y husos neuromusculares. Por adaptación: * Fásicocitos (rápida): Envían información sobre el estímulo al inicio y al final. Son muy útiles frente a estímulos cambiantes (vibración y tacto en movimiento) y para conocer la duración y velocidad del estímulo. Es decír, son receptores para detectar aspectos dinámicos de estos. Ejemplo: Corpúsculos de Paccini. 

* Tónicocitos (lenta): Envían información sobre el estímulo durante toda su duración, aunque este envío se va reduciendo conforme avanza el tiempo. Por un lado, permite conocer características del estímulo en sí; y por otro, confiere la capacidad de discriminación entre estímulos cercanos entre sí, como ocurre en el caso del braille. Ejemplo: Receptores de temperatura y dolor. Por conexión con el SNC: * Primacitos: Nanounidad celular nerviosa que utiliza una sola célula para detectar el estímulo y a la vez propagar el potencial nervioso. Aquí tenemos a los mecanorreceptocitos olfatorios y somáticos corporales presentes en toda la masa muscular. 

* Secundumcitos: Nanounidad celular nerviosa que utilizan dos células, la primera detecta el estímulo y la segunda transmite el potencial (ambas células están interrelacionadas íntimamente). Ejemplo: conos y bastones. Por su localización: * Coaxiocitos: Nanounidad celular nerviosa que se encuentran en la superficie celular o en la parte externa de la membrana celular. Son los más estudiados. Ejemplo: Receptores autónomos o vegetativos (sistema simpático y parasimpático) 

* Axiocitos: Nanounidad celular nerviosa ubicados en la parte central. Ejemplo: los osmorreceptores, los termorreceptores (en el Hipotálamo) 

14. Receptores Hormonales: Intemalización, importancia Las hormonas endocrinas casi nunca actúan directamente sobre la maquinaria intracelular para controlar las reacciones químicas celulares finales; en su lugar; casi siempre se combinan primero con receptores hormonales situados en la superficie de las células o en el interior de las mismas. A continuación, la combinación de hormona y receptor suele iniciar una cascada de reacciones en la célula, en la que cada fase de la reacción es activada de forma más poderosa que la previa, de modo que incluso un pequeño estimulo hormonal iniciador produce un gran efecto final. Todo o casi todos los receptores hormonales son proteínas grandes, y cada célula que hay que estimular posee por lo general entre 2000 y 100 000 receptores. Además, cada receptor suele ser muy específico para única hormona; ello determina el tipo de hormona que actuará sobre un tejido particular. Los tejidos diana que resultan afectados por una hormona son aquellos que contienen los receptores específicos. Las localizaciones de los receptores para los diferentes tipos de hormonas son en general los siguientes: * En o sobre la superficie de la membrana celular. Los receptores de la membrana son principalmente específicos para hormonas proteicas, peptídicas y catecolamínicas (adrenalina y noradrenalina). 

* En el citoplasma celular. Los receptores para las diferentes hormonas esteroideas se encuentran casi en su totalidad en el citoplasma. * En el núcleo celular. Los receptores para las hormonas metabólicas tiroideas (tiroxina y triyodotironina) se encuentran en el núcleo, se cree que por estar situados en asociación directa con uno o más cromosomas. Regulación del Número de Receptores El número de receptores en una célula diana no suele permanecer constante de un día para otro, ni siquiera de un minuto a minuto, debido a que las propias proteínas del receptor a menudo resultan inactivadas o destruidas durante la realización de su función y, en otros momentos, son reactivadas o se produce la fabricación de otras nuevas por el mecanismo de fabricación de proteínas de la célula. Por ejemplo, la unión de una hormona con los receptores de la célula diana produce a menudo, sino habitualmente, una reducción del número de receptores activos, ya sea por inactivación de algunas de las moléculas receptoras o por una disminución de la producción de estas moléculas. En cualquier caso, esto recibe el nombre de regulación a la baja de los receptores. Ello reduce la respuesta del tejido diana a la hormona, al disminuir el número de receptores activos. En algunos casos, las hormonas inducen una regulación al alza de los receptores; es decir, la hormona estimulante induce la formación de más moléculas receptoras de lo normal por parte del sistema de fabricación de proteínas de la célula diana. En este caso, el tejido diana se hace cada vez más sensible a los efectos estimulantes de la hormona.15. Receptores de Serpentina Todos los receptores acoplados a una proteína G heterotrimética caracterizados hasta la fecha consisten en proteínas que atraviesan siete veces la membrana celular. Estos receptores pueden encontrarse palmitoilados; se ha clonado un número muy grande y sus funciones son múltiples. En la figura se muestran las estructuras de dos de estos receptores. 

En general los ligandos pequeños se enlazan a los residuos de aminoácidos en la membrana, en tanto que los ligandos constituidos por polipéptidos y proteínas grandes enlazan a los dominios extracelulares; éstos se presentan más grandes y mejor desarrollados en los receptores para los polipéptidos y las proteínas. Por lo general, corresponde a los residuos de aminoácidos en la tercera asa citoplásmica, la más cercana a la terminal carboxilo, que interactúa con las proteínas G. 

16. Enfermedades de los Receptores Cada vez es mayor la cantidad de las enfermedades que se siguen hasta las mutaciones de los genes para los receptores. Por ejemplo, se han informado las mutaciones de pérdida de la función del receptor, las cuales producen enfermedad en los casos del receptor 1,25-dihidroxicolecalciferol y del receptor de la insulina. Algunas otras enfermedades son causadas por la producción de anticuerpos contra receptores. Así, los anticuerpos contra receptores de TSH causan enfermedad de Graves, y los anticuerpos contra receptores nicotínicos de acetilcolina, generan miastenia grave. Los receptores mutantes pueden ganar o perder la función (cuadro de abajo). Un ejemplo de la pérdida de la función de un receptor corresponde al tipo de la diabetes insípida nefrógena debida a la pérdida de capacidad inherente de los receptores V2 de la vasopresina mutados para mediar la concentración de la orina. A la inversa, la mutación con ganancia en la función del receptor del Ca2+ produce una inhibición excesiva de la secreción de la hormona paratiroidea y la hipocalcemia hipercalciúrica familiar. También las proteínas G pueden ser objeto de mutaciones de pérdida o ganancia de la función causantes de enfermedad. En una de las variantes del seudohipoparatiroidismo, una Gs α con mutación falla en la respuesta a la hormona

paratiroidea y se producen los síntomas del hipoparatiroidismo, sin declinación alguna en las concentraciones circulantes de la hormona paratiroidea. La testotoxicosis constituye una enfermedad interesante que combina la ganancia y la pérdida de la función. En este transtorno, una mutación activadora de la Gs α produce un exceso en la secreción de la testosterona y la maduración sexual prepuberal. Sin embargo dicha mutación resulta sensible a la temperatura y sólo se activa a la temperatura más o menos baja de los testículos (33°C); a 37°C, la temperatura normal del resto del cuerpo, la mutación es en una pérdida de función con la producción del hipoparatiroidismo y la disminución de la capacidad de respuesta a la TSH. Además, una mutación activadora diferente en Gs α se relaciona con las proporciones de piel pigmentada y bordes rugosos, y el hipercortisolismo en el síndrome de McCune – Albright. Esta mutación acontece durante el desarrollo fetal y crea un mosaico de células normales y anormales. Una tercera mutación en Gs α reduce la actividad intrínseca de GTPasa. En consecuencia, es mucho más activa de lo normal y se produce en cAMP en exceso, lo que origina hiperplasia y finalmente neoplasia en las células somatotropas de la hipófisis anterior. Los tumores somatotropos que provocan acromegalia, 40% tienen células con una mutación somática de este tipo. 

HORMONAS 

1. Definición Las hormonas (del griego hormáo, excitar o poner en marcha) son moléculas orgánicas que con frecuencia se las considera pertenecientes al grupo de los biocatalizadores junto con las enzimas o fermentos y las vitaminas. "Las hormonas son sustancias químicas producidas por el cuerpo que controlan numerosas funciones corporales"( DEBUSE N. Lo esencial en Sistema endocrino y aparato reproductor. Cursos "Crash" de Mosby. Harcourt-Brace. 1998.). Las hormonas actúan como "mensajeros" para coordinar las funciones de varias partes del cuerpo. La mayoría de las hormonas son proteínas que consisten de cadenas de aminoácidos. Algunas hormonas son esteroides, sustancias grasas producidas a base de colesterol. Las hormonas son segregadas por ciertas células especializadas localizadas en las glándulas de secreción interna o glándulas endocrinas, son transportadas por vía sanguínea o torrente sanguíneo hasta llegar a su lugar indicado, logrando cambios como aceleración del metabolismo, aceleración del ritmo cardíaco, producción de leche, desarrollo de órganos sexuales y otros. Pueden estar solas o asociadas a ciertas proteínas y hacen su efecto en determinados órganos o tejidos diana a distancia de donde se sintetizaron, interviniendo en la comunicación celular. Existen hormonas naturales y hormonas sintéticas. Unas y otras se emplean como medicamentos en ciertos trastornos, por lo general, aunque no únicamente, cuando es necesario compensar su falta o aumentar sus niveles si son menores de lo normal. Las hormonas pertenecen al grupo de los mediadores o mensajeros químicos, que incluyen a los neurotransmisores y a las hormonas. A veces es difícil clasificar a un mensajero químico como hormona o neurotransmisor. La especialidad médica que se encarga del estudio de las enfermedades relacionadas con las hormonas es la endocrinología. El sistema hormonal se relaciona principalmente con diversas acciones metabólicas del cuerpo humano y controla la intensidad de funciones químicas en las células. Algunos efectos hormonales se producen en segundos, otros requieren varios días para iniciarse y durante semanas, meses, incluso años. Funciones que controlan las hormonas Entre las funciones que controlan las hormonas se incluyen: * Las actividades de órganos completos. 

* El crecimiento y desarrollo. * Reproducción * Las características sexuales. * El uso y almacenamiento de energía * Los niveles en la sangre de líquidos, sal y azúcar. 

2. Clasificación 

Las hormonas según su estructura química pueden ser aminas, péptidos, proteínas o esteroides. * Aminas 

* Hipotalámica: Dopamina * Tiroideas: Tri-iodotironina (T3) y Tiroxina (T4) * Médula suprarrenal: Epinefrina 

* Péptidos: están conformados por menos de 100 aminoácidos unidos por enlaces peptidérgicos. 

* Hormonas hipotalámicas: Hormona liberadora de corticotrofina (CRH), Hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH), Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), Hormona liberadora de tirotropina (TRH), somatostatina. * Hormonas hipofisiarias: Corticotrofina (ACTH), ß-endorfinas, hormona antidiurética (ADH), oxitocina. * Hormonas pancreáticas: Glucagon, insulina, somatostatina. * Hormonas reguladoras del calcio: tirocalcitonina, paratohormona. * Hormona del corazón: hormona atrial natriurética. * Hormona de las células endoteliales: endotelinas. 

* Proteínas: están conformadas por más de 100 aminoácidos sólos (proteicas) o ligados a carbohidratos (Glucoproteicas). * Hormonas proteicas * Hormonas hipofisiarias: Tirotropina (TSH), Hormona del crecimiento, Prolactina. * Hormonas glicoproteicas * Hormonas hipofisiarias: Hormona luteinizante (LH), Hormona folículo estimulante (FSH), y TSH. * Hormonas placentarias: Hormona coriónica gonadotropa (hCG), y Tirotropina placentaria * Hormonas gonadales: Inhibina, y Activina. 

* Esteroides: las hormonas esteroidales son lipofílicas y se producen en glándulas cuyo origen embriológico es mesodérmico, tales como la corteza adrenal, el ovario y el testículo. El núcleo fundamental de estas hormonas es el ciclopentanoperhidrofenantreno. Son solubles en lípidos, se difunden fácilmente hacia dentro de la célula diana. Se une a un receptor dentro de la célula y viaja hacia algún gen el núcleo al que estimula su trascripción. 

Las hormonas esteroidales según el número de átomos de carbono pueden dividirse en pregnanos (21 carbonos), androstanos (19 carbonos) y estranos (18 carbonos). Los ejemplos típicos de estos grupos son la progesterona, la testosterona y el estradiol, respectivamente. * Hormonas de la corteza adrenal * Aldosterona * Cortisol y corticosterona * Dehidroepiandrosterona 

* Dehidroepiandrosterona sulfato * Androstenediona 

* Hormonas ováricas * Estrógenos (estrona, estradiol y estriol) * Progesterona 

* Hormonas testiculares * Testosterona * Dihidrotestosterona * Estradiol. * No esteroideas o hidrofilicas.- Derivadas de aminoácidos. Se adhieren a un receptor en la membrana, en la parte externa de la célula. El receptor tiene en su parte interna de la célula un sitio activo que inicia una cascada de reacciones que inducen cambios en la célula. La hormona actúa como un primer mensajero y los bioquímicos producidos, que inducen los cambios en la célula, son los segundos mensajeros. Según su lugar de acción y función: * Hormonas hipofisarias 

* Oxitocina Polipéptido, 9 aminoácidos Funciones: Estimula la contracción uterina, origina la salida de la leche durante la lactancia, responde a los reflejos de succión y al estradiol, disminuye la síntesis de esteroides en los testículos. 

* Vasopresina (Hormona antidiurética) Polipéptido, 9 aminoácidos Funciones: Responde a los osmoreceptores sensibles a la regulación de Na extracelular, presión sanguínea;aumenta la reabsorción de H2O de los túbulos distales del riñón. 

* Hormona estimulante de los melanocitos (MSH) Varios polipéptidos, 13-12-18 aminoácidos Funciones: Pigmentación 

* Corticotrofina (Adrenocorticotropina, ACTH) Polipéptido, 39 aminoácidos Funciones: Estimula las células de la cápsulas suprarrenales para aumentar la síntesis y secreción de esteroides. 

* Lipotropina Polipéptidos, 93 y 60 aminoácidos Funciones: Aumenta la liberación de ácidos grasos del tejido adiposo. 

* Tirotropina (Hormona estimulante del tiroides, TSH) 2 proteínas, 96 y 112 aminoácidos Funciones: Actúa sobre las células de los folículos tiroideos para estimular la síntesis de hormonas tiroideas. 

* Hormona de crecimiento (GH, somatotropina) 

Proteína,191 aminoácidos Funciones: Estimulante general anabólico, aumenta la liberación del factor de crecimiento simil-insulina-I (IGF-I), el crecimiento celular y la sulfación ósea. 

* Prolactina (PRL) Proteína, 197 aminoácidos Funciones: Estimula la diferenciación de las células secretorias de la glándula mamaria. 

* Hormona luteinizante (LH), Gonadotropina coriónica humana (hCG) Son semejantes, 2 proteínas, 96 y 121 aminácidos Funciones: Aumenta la síntesis de progesterona en el ovario, produce luteinización, actúa sobre las células de Leydig de los testículos para aumentar la síntesis de testosterona y liberar y aumentar el desarrollo de las células intersticiales. 

* Hormona estimulantes de los folículos (FSH) 2 Proteínas, 96 y 120 aminoácidos Funciones: Desarrollo de los folículos ováricos y de la ovulación, aumenta la producción de estrógenos, actúa sobre las células de Sertoli de los túbulos seminíferos para aumentar la espermatogénesis. 

* Hormonas hipotalámicas 

* Factor liberador de corticotropina (CRF or CRH) Proteína,41 aminoácidos Funciones: Actúa sobre zona corticotropa para liberar ACTH y beta-endorfina (lipotropina). 

* Factor liberador de gonadotropina (GnRF or GnRH) Polipéptido, 10 aminoácidos Funciones: Actúa sobre zona gonadotropa para liberar LH y FSH. 

* Factor liberador de prolactina (PRF), puede ser TRH Funciones: Actúa sobre zona lactotropa para liberar prolactina 

* Factor inhibidor de la liberación de prolactina (PIF) puede derivarse de GnRH 56 Aminoácidos Funciones: Actúa sobre zona lactotropa para inhibir la liberación de prolactina. 

* Factor liberador de hormona de crecimiento (GRF or GRH) Proteína, 40 y 44 aminoácidos Funciones: Estimula la secreción de GH. 

* Somatostatina (SIF), tambíen denominado factor inhibidor de la liberación de hormona de crecimiento, GIF) Polipéptido, 14 y 28 aminoácidos Funciones: Inhibe la secreción de GH y TSH. 

* Factor liberador de tirotropina (TRH or TRF) Polipéptido, 3 aminoácidos Funciones: Estimula la secreción de TSH y prolactina 

* Hormonas tiroideas 

* Tiroxina y triyodotironina Derivados yodados de ditirosina Funciones: Reponden a TSH y estimulan la oxidación de muchas células. 

* Calcitonina Proteína, 32 aminoácidos Funciones: Producida en las células C parafoliculares del tiroides, regula el metabolismo de Ca2+ y de Pi. 

* Péptido relacionado con el gen de calcitona Proteína, 37 aminoácidos. Producto del gen de calcitonina, derivado por división alternativa del precursor mARN en el cerebro Funciones: Actúa como vasodilatador 

* Hormona paratiroidea 

* Hormona paratiroidea (PTH) Proteína, 84 aminoácidos Funciones: Regula el metabolismo de Ca 2+ y Pi, estimula la reabsorcion ósea, aumentando el Ca 2+ sérico y estimulando la secreción de Pi por los riñones. 

* Hormonas placentarias 

* Estrógenos Esteroides Funciones: Mantenimiento del embarazo. 

* Progestinas Esteroides Funciones: Imitan la acción de la progesterona. 

* Gonadotropina coriónica 2 Proteínas: alfa, 96 aminoácidos, beta, 147 aminoácidos. Funciones: Actividad similar a LH 

* Lactógeno placentario Proteína, 191 aminoácidos Funciones: Actúa como prolactina y GH. 

* Relaxina 2 Proteínas, 22 y 32 aminoácidos Funciones: Produce el cuerpo lúteo del ovario, inhibe las contracciones del miometrio, la secreción aumenta durante la gestación. 

* Hormonas gonadales 

* Estrógenos (ováricas) Esteroides, estradiol y estrona Funciones: Maduración y función de los órganos sexuales secundarios. 

* Progestinas (ováricas) Esteroide, progesterona Funciones: Implantación del óvulo y mantenimiento del embarazo. 

* Andrógenos (testicular) Esteroide, testosterona Funciones: Maduración y función de los órganos sexuales secundarios. 

* Inhibinas A y B 1 Proteína (alfa, 134 aminoácidos, beta, 115 y 116 aminoácidos Funciones: Inhibición de la secreción de FSH. 

* Hormonas cortico-suprarrenales 

* Glucocorticoides Esteroides, cortisol y corticosterona Funciones: Diveros efectos sobre la inflamación y la síntesis de proteína.

* Mineralocorticoides Esteroides, aldosterona Funciones: Mantenimiento del balance de la sal 

* Hormona médulo-suprarrenal 

* Epinefrina (adrenalina) Derivado de tirosina Funciones: Glucogenolisis, movilización de lípidos, contracción de la fibra lisa, acción cardíaca. 

* Hormona cardíaca 

* Péptido natriurético auricular (ANP) Varios péptidos activos a partir de un precursor de 126 aminoáciso Funciones: Liberación en la aurícula cardíaca en respuesta a hipovolemia, actúa sobre las células adrenales externas para disminuir la producción de aldosterona, relajación del músculo liso. 

* Hormona renal 

* Calcitriol 1,25-(OH)2-vitamina D3 derivada de 7-dehidrocolesterol Funciones: Responsable del mantenimiento de la homeostasis del calcio y del fósforo, aumenta la captación intestinal de Ca 2+, regula la mineralización ósea. 

* Hormona hepática 

* Angiotensina II 

Polipeptido, 8 aminoácidos derivados de angiotensinógeno que es fragmentado por la enzima renal renina para dar el decapéptido angiotensina I, se liberan aminoácidos de C-terminal 2 (por acción de la enzima convertidora de angiotensina, ACE) para dar angiotensina II. Funciones: Responsable de la hipertensión esencial estimlando las síntesis y liberración de aldosterona de las células adrenales. 

* Hormona pineal 

* Melatonina N-acetil-5-metoxitriptamina Funciones: Regulation de los ritmos circadianos. 

3. Mecanismo de Acción Mecanismo de acción de hormonas lipofílicas Las sustancias apolares con función señalizadora son las hormonas esteroides, tiroxina y ácido retinoico (vitamina A). Su principal sitio de acción en el núcleo de la célula efectora. En la sangre, las hormonas lipofílicas se encuentran unidas a proteínas transportadoras. Sin embargo, solamente las moléculas de hormona libres pueden atravesar la membrana celular. Esto puede ocurrir por simple permeación o por difusión facilitada. No se conoce, aún, cómo llegan las hormonas esteroides al núcleo, lugar donde la mayoría de ellas encuentra a sus receptores. Las células efectoras para las hormonas esteroides poseen un pequeño número de receptores hormonales (generalmente 103-104 moléculas por célula) que muestran una alta afinidad (Kd = 10-8 - 10-10 M), así como un alto nivel de especificidad por sus ligandos hormonales. La unión de la hormona lleva a un cambio conformacional en la proteína receptora que genera las siguientes respuestas: una proteína de shock térmico (hsp-90) se disocia del receptor, lo que permite una dimerización del mismo que, a su vez, aumenta su afinidad por la secuencia de ADN que lo reconoce. El evento clave que desencadena la respuesta de la célula a la hormona es la unión del dímero de receptores a la doble cadena del ADN. Este complejo se une a cortas secuencias de nucleótidos, conocidas como elementos respondedores a hormona (HRE). Estos son secuencias de ADN palindrómicas que actúan como elementos amplificadores en la regulación de la transcripción. Diferencias entre las secuencias de los diversos HREs proveen la especificidad en la interacción entre el complejo hormona-receptor y el HRE, es decir que solamente un HRE es reconocido por un complejo hormona-receptor. Sin embargo, el mismo HRE puede controlar diferentes genes, dependiendo de la presencia de otros factores de transcripción. Esto explica por qué la misma hormona puede estimular respuestas diferentes en tejidos diferentes. La unión de un dímero de receptor hormonal a una secuencia amplificadora resulta en un aumento en la transcripción del gen correspondiente. La activación de la transcripción puede ocurrir como resultado de una alteración en la estructura del nucleosoma o a través de una interacción directa del dímero del receptor con el complejo transcripcional (ARN polimerasa y diversos factores proteicos). El efecto final de la hormona en la célula es la alteración de la cantidad de especies de ARNm específicas que codifican para proteínas claves que afectan las funciones celulares. Mecanismo de acción de hormonas polipeptídicas o proteicas *Todas las hormonas son proteicas excepto el grupo IV que son lipídicas y el grupo V, ya que contienen 1 tipo de aá solamente. Hay hormonas que actúan de manera diferente dependiendo de su constitución. La hormona proteica no puede atravesar la membrana plástica debido a la composición proteica

de esta por lo tanto se debe unir a un receptor, el cual produce la activación de una enzima. Esta enzima(actúa como segundo mensajero se une al AMP cíclico, el cual desarrolla una cadena de reacciones enzimáticas que tiene como resultado el cumplimiento de la orden proveniente en la hormona, por parte de la célula. Las hormonas proteicas no entran a la célula y el receptor que las recibe es específico. Este receptor se encuentra en la membrana plasmática y al unirse con la hormona forma un complejo llamado hormona -receptor. Este complejo activa una enzima (sin necesidad de unirse a ella). En el caso anterior podemos ver como la H(adrenalina) se une a un receptor especifico R activando la adelniciclasa. La adelniciclaza estimula AMP y produce una serie de redacciones enzimáticas en las que el resultado de una de ellas sirve de catalizador para l segunda y así sucesivamente. Estas reacciones metabólicas producen que se realice la glucogenesis a partir del glucógeno, lo que permite obtener glucosa la cual es posteriormente liberada. (este es un caso específico) * La enzima adenilciclasa siempre se liberara para estimular el AMP, no importa cuál sea la hormona proteica participante. Mecanismo de acción de prostaglandinas La biosíntesis de los eicosanoides empieza cuando el tejido es expuesto a un estímulo fisiológico o patológico, con la liberación de fosfolípidos de la membrana celular, a consecuencia de diferentes estímulos: mecánicos, inmunológicos, químicos u hormonales (factores de crecimiento, citocinas, adenosina de fosfato, bradicinina, trombina y colagenasa). El fosfolípido es rápidamente metabolizado a ácido araquidónico por acción de la fosfolipasa A2 y posteriormente es oxigenado por dos tipos de enzimas: ciclooxigenasa (microsómica) y lipooxigenasa (citosólica). La síntesis de prostaglandinas, prostanoides y tromboxanos se lleva a cabo mediante la ciclooxigenasa (prostaglandina H sintetasa), misma que produce una prostaglandina intermedia PGH2. Existen dos isoformas de la ciclooxigenasa, la COX1 y la COX 2. En términos sencillos, la COX 1 es la enzima constitutiva que interviene en la síntesis de tromboxano A2 en plaqueta y macrófagos, P G I2 en plaquetas y célula endotelial y PGE2 en útero, ovario, osteoclastos, riñón y estómago entre otros t e j i d o s. La COX 2 es una enzima inducible originada por el estímulo mecánico e inmunológico (inflamatorio) que promueve la formación de diversos mediadores proinflamatorios, principalmente prostaglandinas prostanoides (E2, D2, I2). La síntesis de PGD, PGE, PGF, PGI y TXA se efectúa a través de isomerasas y sintetasas específicas. Una vez sintetizadas las prostaglandinas, son liberadas de la célula por difusión facilitada mediante el transportador de prostaglandinas y otros transportadores no caracterizados. Este transportador de PGs es un polipéptido que se encuentra en muy pocas células y cuya expresión está regulada por el estímulo físico y humoral. La PGI no es transportada por la PGT ni biotransformada cuando pasa por el pulmón. Debido a que los eicosanoides tienen una vida media de segundos a pocos minutos, éstos deben ser liberados muy cerca de los sitios de síntesis para producir su efecto fisiológico. Se conocen varios receptores en el hombre y en el ratón: cuatro para la PGE (EP1- E P4), dos para PGD (DP1 y DP2) y un receptor para PGF2 alfa, PGI2, TXA2 (FP, IP y TP). Todos los receptores de las prostaglandinas actúan a través del receptor de membrana acoplado a la proteína G (Tabla 1). La generación de dolor por prostaglandinas se debe a la activación de los receptores IP y EP2 que estimulan a la proteína Gs, promueven la producción de AMPc como segundo mensajero y provocan la disminución del umbral en terminaciones nociceptivas periféricas a estímulos físicos, químicos y hormonales. Las PGE2 (EP1) y PGI2 (IP) operan sobre las neuronas sensoriales periféricas, columna vertebral y cerebro para provocar hiperalgesia. Durante el proceso inflamatorio, la liberación de prostaglandinas depende del sitio de la inflamación y del tipo de estímulo que lo origine (mecánico, químico o inmunológico). Asimismo,

las prostaglandinas incrementan la sensibilidad al estímulo doloroso e intervienen en la alodinia (una respuesta dolorosa a un estímulo generalmente no doloroso). Otras prostaglandinas (PGD2 y PGF2a) también participan en la producción de dolor a nivel peri férico y central. 

4. Propiedades Entre las propiedades de las hormonas, destacan las siguientes: * Actividad: La hormonas actúan en concentraciones muy pequeñas; una baja cantidad de hormonas es capaz de generar respuestas notablemente intensas. 

* Vida media: Debido a su actividad biológica, las hormonas deben ser degradadas y convertidas en productos inactivos, pues su acumulación en el organismo tendría efectos perniciosos. El tiempo promedio de duración de las hormonas varía de una a otra y puede oscilar entre segundos y días. 

* Velocidad y ritmo de secreción: En general, la secreción de la hormona es un proceso que no mantiene velocidad uniforme y sostenida. En algunos casos, la glándula de origen vierte la hormona a la circulación en respuesta a estímulos del ambiente o del medio interno. 

* Especificidad: Una de las propiedades más notables de las hormonas es su gran especificidad de acción. Una hormona determinada sólo actúa sobre ciertas células que constituyen su “blanco” o “objetivo”. 

La hormona es vertida a toda la circulación y alcanza a todos los tejidos; sin embargo, su acción se ejerce únicamente a nivel de un número ilimitado de células en las cuales provoca un tipo definido de respuesta. 

Esta especificidad indica la existencia de un mecanismo por el cual reconoce a sus células y las distingue de las demás. 

5. Interacción Hormona – Receptor El hecho de que la hormona pueda o no atravesar la membrana es intrascendente el factor crucial para desencadenar el efecto es la interacción hormona-receptor. Se debe considerar ahora que para los receptores localizados en la membrana plasmática, dicha interacción ocurre en el exterior de la célula y que los efectos tienen lugar en el interior. En otras palabras, la membrana es una barrera, no tanto de permeabilidad, cuanto de flujo de información. Una pregunta importante es: ¿qué sucede para que se desencadene el efecto una vez que el receptor se activa? Dado que la hormona (el mensajero) no necesita penetrar a la célula, se establece la imperiosa necesidad de que se genere alguna señal en el interior de ésta para que se produzcan los efectos esperados. Ya mencionamos que los receptores son proteínas que atraviesan la membrana plasmática, de tal suerte que la interacción hormona-receptor en el exterior ocasiona un cambio conformacional (es decir, un cambio en la forma, en el espacio) del receptor, que puede afectar la parte extracelular, la zona o zonas transmembranales (que atraviesan la membrana) y las zonas intracelulares. A estas zonas de los receptores las podemos llamar también "dominios". Es posible imaginarnos estos cambios si pensamos en una de nuestras manos con los dedos hacia arriba esperando la llegada de una pequeña pelota de hule; al recibirla, nuestra mano se adapta a la forma de la pelota, para tomarla mejor. El cambio de forma en nuestra mano afectó a todos nuestros dedos e incluso a la palma. Así, al interactuar la hormona y el receptor, la forma en el espacio de éste cambia, y cambia no sólo en las zonas inmediatamente cercanas a la hormona, sino en zonas más alejadas. 

Mecanismos de acción hormonal. * CAMBIO DE LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA Casi todas las sustancias neurotransmisoras, que son hormonas locales, se combinan con los receptores en la membrana postsináptica. Casi siempre, ello produce un cambio de conformación de la estructura de la proteína del receptor, por lo general la apertura o el cierre de un canal para uno o más iones. Algunos de los receptores proporcionan canales abiertos (o cerrados) para los iones sodio, otros para los iones potasio, otros para los iones calcio, y así sucesivamente. Después, es la alteración del movimiento de estos iones a través de los canales la que produce los efectos subsiguientes sobre las células postsinápticas. Alguna de las hormonas generales posee también efectos similares sobre la apertura o el cierre de los canales iónicos de las membranas. Ello es especialmente cierto para muchas de las acciones de las secreciones de la médula suprarrenal (noradrenalina y adrenalina). Por ejemplo, ambas sustancias poseen efectos especialmente poderosos en cuanto a apertura o cierre de los canales iónicos de membrana para sodio, potasio, o ambos, lo que hace cambiar los potenciales de membrana de células musculares lisas específicas y provoca excitación en algunos casos e inhibición en otros. * ACTIVACIÓN DE UNA ENZIMA INTRACELULAR CUANDO UNA HORMONA SE COMBINA CON UN RECEPTOR DE MEMBRANA Otro efecto frecuente de la unión a un receptor de membrana es la activación (o, en ocasiones, la inactivación) de una enzima situada inmediatamente en el interior de la membrana celular. Un buen ejemplo lo constituye el efecto de la insulina, la cual se une con la porción de su receptor de membrana que sobresale al exterior de la célula. Ello produce un cambio estructural en la propia molécula del receptor, el cual hace que la porción de la molécula que sobresale hacia el interior se convierta en una cinasa activada. Esta cinasa promueve a continuación la fosforilación de varias sustancias diferentes en el interior de la célula. Casi todas las acciones de la insulina sobre la célula son secundarias a estos procesos de fosforilación. Un segundo ejemplo, muy utilizado en el control hormonal de la función celular, es la unión de la hormona con un receptor especial transmembrana, que entonces se convierte en la enzima activada adenilciclasa, en el extremo que sobresale hacia el interior de la célula. Esta ciclasa produce a su vez la formación de la sustancia monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Y el AMPc posee multitud de efectos en el interior de la célula para controlar la actividad de ésta. El AMPc recibe el nombre de segundo mensajero, ya que no es la propia hormona la que instaura directamente los cambios intracelulares; en su lugar, es el AMPc el que sirve como “segundo mensajero”, para producir estos efectos. En algunos casos es el monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), tan sólo ligeramente diferente del AMPc, el que sirve de forma similar como “segundo mensajero”. * ACTIVACIÓN DE GENES MEDIANTE LA UNIÓN CON RECEPTORES INTRACELULARES Varias hormonas, en especial las esteroideas y las tiroideas, se unen con receptores proteicos situados en el interior de la célula, no en la membrana celular. El complejo hormona – receptor activado se une entonces con, o activa, porciones específicas de las cadenas del ADN del núcleo celular, lo que a su vez inicia la transcripción de genes específicos para formar ARN mensajero. Por tanto; minutos, horas incluso días después de que la hormona haya penetrado en la célula, aparecen en ella proteínas de nueva formación que se convierten en controladores de funciones celulares nuevas o aumentadas. Otras hormonas favorecen la traducción del ARN mensajero en el citoplasma. Se cree que ello es especialmente cierto respecto a una de las funciones de la hormona del crecimiento y, quizá, de la insulina. 

6. Hormonas Hipofisiarias: Clasificación, biosíntesis y regulación secretora, efectos biológicos más importantes 

La hipófisis, también denominada glándula pituitaria, es una glándula pequeña alrededor de un 1cm de diámetro y 0.5 a 1 gramo de peso situada en la silla turca, cavidad ósea en la base del cráneo, y conectada con el hipotálamo por el tallo hipofisario. Desde el punto de vista fisiológico, la hipófisis se puede dividir en dos porciones distintas: hipófisis anterior, también denominada adenohipófisis e hipófisis posterior, también conocida como neurohipófisis. Entre ambas existe una zona pequeña y relativamente avascular denominada pars intermedia, que casi no existe en el ser humano y mucho más grande y funcional en algunos animales inferiores. Desde el punto de vista embriológico, las dos porciones de la hipófisis tienen orígenes diferentes, la hipófisis anterior en la bolsa de Rathke, invaginación embrionaria del epitelio faríngeo, y la hipófisis posterior en una excrecencia del hipotálamo. El origen de la hipófisis anterior en el epitelio faríngeo explica la naturaleza del epiteliforme de sus células, mientras en origen de la hipófisis posterior a partir de tejido nervioso explica la presencia de gran número de células de tipo glial en esta glándula. La hipófisis anterior secreta seis hormonas importantes más otras varias menos importantes, mientras que la hipófisis posterior secreta dos hormonas importantes. Las hormonas de la hipófisis anterior desempeñan papeles fundamentales en el control de funciones metabólicas en todo el organismo. * Hormona de Crecimiento: estimula el crecimiento de todo el organismo al actuar sobre la formación de proteínas, la multiplicación celular y la diferenciación celular. * Adrenocorticotropina (Cortticotropina): controla la secreción de algunas de las hormonas de la corteza suprarrenal, lo que a su vez afecta el metabolismo de glucosa, proteínas y grasas. * Tirotropina (Hormona Tirotropa): controla la secreción de la tiroxina y triyodotironina por la glándula tiroides, y estas hormonas controlan a su vez la velocidad de la mayor parte de las reacciones químicas intracelulares de todo el organismo. * Prolactina: estimula el desarrollo de la glándula mamaria y la producción de leche. Y dos hormonas gonadotrópicas diferentes. * Hormona Folículo – Estimulante y Hormona Luteinizante: que controlan el crecimiento de las gónadas, así como sus actividades hormonales y reproductoras. Las dos hormonas secretadas por la hipófisis posterior desempeñan otros papeles * Hormona Antidiurética (vasopresina): controla la tasa de excreción de agua por la orina y de este modo ayuda a controlar la concentración de agua en los líquidos corporales. * Oxitocina: ayuda al aporte de leche desde las glándulas mamarias hasta el pezón durante la succión y posiblemente ayude al parto del recién nacido al término de la gestación. 

Tipos Celulares en la Hipófisis Anterior La hipófisis anterior contiene numerosos tipos de células secretoras. Por lo general, existe un tipo celular por cada hormona principal formada en esta glándula. Mediante tinciones especiales de anticuerpos de gran afinidad que se unen a las distintas hormonas, es posible diferenciar al menos cinco tipos de células, tal como sigue: * Somatotropas: hormona del crecimiento humano (hGH). * Corticotropas: adrenocorticotropina (ACTH). * Tirotropas: tirotropina (TSH). * Gonadotropas: hormonas gonadotrópicas, que comprende tanto la hormona luteinizante (LH) como la hormona folículo – estimulante (FSH).* Lasctotropas: prolactina (PRL). Alrededor de un 30 – 40 % de las células de la hipófisis anterior son somatotropas que secretan hormona del crecimiento, y alrededor de un 20% son corticotropas que secretan ACTH. Los otros tipos celulares alcanzan cada uno tan solo un 3 – 5 % del total; no obstante, secretan las

hormonas extraordinariamente potentes que controlan la función tiroidea, las funciones sexuales y la secreción de leche por las mamas. Las células somatotropas se tiñen intensamente con los colorantes ácidos y, por tanto, se denominan Acidófilas. Así, los tumores hipofisarios que secretan grandes cantidades de hormona del crecimiento humano se denominan Tumores Aciidófilos. Los cuerpos de las células que secretan las hormonas de la hipófisis posterior no están localizados en la propia hipófisis posterior, sino que son grandes neuronas situadas en los núcleos supraóptico ya paraventricular del hipotálamo; las hormonas son transportadas hasta la hipófisis posterior en el axosplasma de las fibras nerviosas de las neuronas que pasan desde el hipotálamo hasta la hipófisis posterior. CONTROL DE LA SECRECIÓN HIPOFISARIA POR EL HIPOTÁLAMO Casi toda la secreción de la hipófisis está controlada por señales hormonales o nerviosas procedentes del hipotálamo. De hecho, cuando se extirpa la hipófisis de su posición normal bajo el hipotálamo y se trasplanta a otra región del organismo, la tasa de secreción de las diferentes hormonas (excepto de la prolactina) desciende a niveles bajos y, en el caso de algunas hormonas, a cero. La secreción de la hipófisis posterior está controlada por señales nerviosas que se originan en el hipotálamo y terminan en la hipófisis posterior. Por el contrario, la secreción de la hipófisis anterior está controlada por hormonas denominadas hormonas (o factores) liberadores e inhibidoras hipotalámicas, secretadas en el propio hipotálamo y conducidas posteriormente, tal como se muestra en la figura, hasta la hipófisis anterior a través de diminutos vasos sanguíneos denominados vasos portales hipotalámico - hipofisarios. En la hipófisis anterior, estas hormonas liberadoras e inhibidoras actúan sobre las células glandulares para controlar con detalle más adelante. 

El hipotálamo, a su vez, recibe señales de casi todas las fuentes posibles del sistema nervioso. Así cuando una persona se ve expuesta al dolor, una parte de la señal dolorosa se transmite al hipotálamo. Del mismo modo, cuando una persona experimenta una idea intensamente depresora o excitante, una parte de la señal se transmite al hipotálamo. Los estímulos olfatorios de olores agradables o desagradables se transmiten fuertes componentes de señal, directamente y a través de los núcleos amigdalares, al hipotálamo. Incluso la concentración de nutrientes, electrolitos, agua y diversas hormonas en el organismo excita o inhibe varias partes del hipotálamo. Por tanto, el hipotálamo es un centro de recogida de información relativa al bienestar interno del organismo y, a su vez, gran parte de esta información es utilizada para controlar las secreciones de las numerosas hormonas hipofisarias globalmente importantes. SISTEMA PORTAL HIPOTALÁMICO – HIPOFISARIO La hipófisis anterior es una glándula muy vascularizada, con extensos senos capilares entre las células glandulares. Casi toda la sangre que penetra en éstos senos pasa primero a través de otro lecho capilar en el hipotálamo inferior. La sangre fluye des ahí, a través de pequeños vasos portales hipotalámico – hipofisario, hasta los senos hipofisarios anteriores. Así, en la figura de arriba se muestra la eminencia media, que conecta en su parte inferior con el tallo hipofisario. Pequeñas arterias penetran en la sustancia de la eminencia media y a continuación vuelven a sus superficie pequeños vasos sanguíneos adicionales, que se unen para formar los vasos portales hipotalámicos – hipofisarios. Estos se dirigen a su vez hacia abajo, a lo largo del tallo hipofisario, para llevar la sangre a los senos de la hipófisis anterior. Secreción de hormonas liberadoras e inhibidoras a la eminencia media.- En el hipotálamo existen neuronas especiales que sintetizan y secretan las hormonas liberadoras e inhibidoras hipotalámicas que controlan la secreción de las hormonas de la hipófisis anterior. Estas neuronas

se originan en diferentes partes del hipotálamo y envían sus fibras nerviosas al interior de la eminencia media y al tuber cinereum, una prolongación de tejido hipotalámico que se extiende al interior del tallo hipofisario. Las terminaciones de estas fibras difieren de la mayor parte de las terminaciones del sistema nervioso central en que su función no consiste en transmitir señales de una neurona a otra, sino simplemente en secretar las hormonas liberadoras e inhibidoras hipotalámicas a los líquidos tisulares. Estas hormonas son inmediatamente absorbidas por el sistema portal hipotalámico – hipofisario y transportadas directamente a los senos de la hipófisis anterior. Función de las hormonas liberadoras e inhibidoras en la hipófisis anterior.- Las funciones de estas hormonas consiste en controlar la secreción de las hormonas de la hipófisis anterior. Para la mayor parte de las hormonas de la hipófisis anterior, lo importante son las hormonas liberadoras aunque, en el caso de la prolactina, probablemente ejerza más control una hormona inhibidora. Las principales hormonas liberadoras e inhibidoras hipotalámicas son las siguientes: * Hormona liberadora de tirotropina (TRH), que produce la liberación de la tirotropina. * Hormona liberadora de corticotropina (CRF), que produce la liberación de adrenocorticotropina. * Hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH), que produce la liberación de la hormona del crecimiento, y hormona inhibidora del crecimiento (GHIH) o somatostatina, que inhibe la liberación de la hormona del crecimiento. * Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), que produce la liberación de las dos hormonas gonadotropas, hormona luteinizante y hormona folículo – estimulante. * Hormona inhibidora de la prolactina (PIH), que produce la inhibición de la secreción de la prolactina. Además de estas hormonas hipotalámicas más importantes, probablemente existe otra que excite la liberación de prolactina y varias que posiblemente inhiban algunas de las otras hormonas de la hipófisis anterior. Áreas específicas del hipotálamo que controlan la secreción de hormonas liberadoras e inhibidoras hipotalámicas específicas.- Todas o casi todas las hormonas hipotalámicas son secretadas por las terminaciones nerviosas de la eminencia media antes de ser transportadas a la hipófisis anterior. La estimulación eléctrica de esta región excita estas terminaciones nerviosas y, por tanto, produce la liberación de casi todas las hormonas hipotalámicas. Sin embargo, los cuerpos de las neuronas a las que pertenecen estas terminaciones nerviosas de la eminencia media están localizados en otras áreas diferenciadas del hipotálamo o en áreas estrechamente relacionadas de la base del cerebro. La localización específica de los cuerpos neuronales que forman las diferentes hormonas liberadoras e inhibidoras hipotalámicas es todavía poco conocida, por lo que intentar presentarla aquí podría dar lugar a equívocos.