6
Tănase Oana-Alexandra UMF Victor Babeș Timișoara Anul V, Seria A, grupa 3 REACȚIA GREFĂ CONTRA GAZDĂ Boala grefă contra gazdă reprezintă o complicație majoră a unui transplant allogenic, mediată imunologic. Se asociază în multe cazuri cu transplantul de celule stem sau de măduva osoasă hematogenă, dar și cu alte tipuri de grefe tisulare. Celulele imune din țesutul transplantat recunosc organismul gazdă ca non-self și astfel încep să îl atace. Reacția grefă contra gazdă poate de asemenea să apară după o transfuzie sanguina dacă produsele sanguine nu au fost iradiate în prealabil. Cauze Există trei criterii care trebuiesc îndeplinite pentru a putea pune diagnosticul de boală grefă contra gazdă. Acestea se numesc criteriile Billingham și constă în: Transplantul unei grefe imuno-competente cu celule imune funcționale și viabile Pacientul transplantatul este incompatibil din punct de vedere imunologic cu grefa Pacientul transplantatul este imuno-compromis și nu reuseste să distrugă sau să inactiveze celulele transplantate. După transplantul măduvei osoase hematogene, limfocitele T prezente la nivelul graftului, introduse în organismul gazdă fie intenționat, fie prin contaminare, atacă țesuturile organismului în care sunt introduse după ce îl recunosc pe acesta ca străin din punct de vedere antigenic. Celulele T produc un exces de citokine, incluzând TNF- α și interferon- gamma. O varietate mare de antigene ale gazdei pot iniția reacția grefă contra gazdă, printre care și antigenele HLA (human leukocytes antigen). Cu toate acestea, boala poate să apară și atunci când există compatibilitate HLA. Persoanele

Reactia Grefa Contra Gazda

Embed Size (px)

Citation preview

Tnase Oana-AlexandraUMF Victor Babe TimioaraAnul V, Seria A, grupa 3

REACIA GREF CONTRA GAZD

Boala gref contra gazd reprezint o complicaie major a unui transplant allogenic, mediat imunologic. Se asociaz n multe cazuri cu transplantul de celule stem sau de mduva osoas hematogen, dar i cu alte tipuri de grefe tisulare. Celulele imune din esutul transplantat recunosc organismul gazd ca non-self i astfel ncep s l atace. Reacia gref contra gazd poate de asemenea s apar dup o transfuzie sanguina dac produsele sanguine nu au fost iradiate n prealabil.

CauzeExist trei criterii care trebuiesc ndeplinite pentru a putea pune diagnosticul de boal gref contra gazd. Acestea se numesc criteriile Billingham i const n: Transplantul unei grefe imuno-competente cu celule imune funcionale i viabile Pacientul transplantatul este incompatibil din punct de vedere imunologic cu grefa Pacientul transplantatul este imuno-compromis i nu reuseste s distrug sau s inactiveze celulele transplantate.Dup transplantul mduvei osoase hematogene, limfocitele T prezente la nivelul graftului, introduse n organismul gazd fie intenionat, fie prin contaminare, atac esuturile organismului n care sunt introduse dup ce l recunosc pe acesta ca strin din punct de vedere antigenic. Celulele T produc un exces de citokine, incluznd TNF- i interferon- gamma. O varietate mare de antigene ale gazdei pot iniia reacia gref contra gazd, printre care i antigenele HLA (human leukocytes antigen). Cu toate acestea, boala poate s apar i atunci cnd exist compatibilitate HLA. Persoanele compatibile HLA fie c fac parte sau nu din aceeai familie prezint de multe ori proteine diferite din punct de vedere genetic numite antigene minore de histocompatibilitate care pot fi prezentate prin intermediul complexului major de histocompatibilitate celulelor T care le recunosc ca non-self i dezvolt un rspuns imun mpotriva acestora.Dei limfocitele T nu sunt de dorit n calitate de celule efectoare ale reaciei gref contra gazd, ele sunt importante n grefare, prin prevenirea rejeciei mduvei osoase hematogene transplantate de ctre sistemul imun rezidual al organismul recipient (reacie gazd contra gref). Mai mult, avnd n vedere c transplantul medular este utilizat n tratamentul cancerului, n special al leucemiei, celulele T donoare s-au dovedit a avea un important efect gref contra tumor. n prezent exist multiple studii asupra transplantului medular allogenic care implic tentative de separare a efectelor nedorite gref contra gazd de cele benefice gref contra tumor ale celulelor T.Tipuri de boal gref contra gazd

Din punct de vedere clinic, se disting dou forme: acut i cronic. Forma acut sau fulminant este de regul observat n primele 100 de zile post transplant i reprezint o provocare majora a transplantului, asociat cu un risc crescut de mortalitate i morbiditate; Forma cronic apare dup 100 de zile dup transplant. Apariia unei boli cronice moderat sau sever influeneaz negativ supravieuirea pe termen lung. Aceast distincie nu e arbitrar: reaciile gref contra gazd acut i cronic implic subtipuri diferite de celule imune, citokine diferite, antigene ale gazdei diferite i rspund la tratament n moduri diferite. Reacia acut este cel mai probabil cauzat de memoria alloreactiv a celulelor T pre-existente n graft. Mecanismul prin care apare reacia cronic este nc slab elucidat.

Manifestri clinice

n sensul clasic, forma acut se caracterizeaz prin afectarea selectiv a ficatului, pielii, mucoaselor i a tractului gastro-intestinal. Studii mai recente indic faptul c i alte organe pot fi inta acestei boli, incluznd organe ale sistemului imun (sistemul hematopoetic: mduva osoas hematogen i timusul) i plmnii sub forma pneumoniei idiopatice. Pentru a afla cauzele specifice ale bolii se pot utiliza biomarkeri, precum elafina la nivelul pielii.Boala cronic gref contra gazd de asemenea atac organele mai sus menionate, dar evoluia sa pe termen lung poate cauza leziuni i la nivelul esutului conjunctiv i al glandelor exocrine.Boala gref contra gazd acut se manifest la nivel intestinal prin inflamaie intestinal sever, descuamarea mucoasei intestinale, diaree sever, durere abdominal, grea i vom. De regul, se diagnosticheaz prin biopsie intestinala. La nivelul ficatului se aprecieaz prin nivelul bilirubinei pentru pacienii aflai in stadiul acut, n timp ce la nivelul pielii se caracterizeaz prin apariia iritaiei maculo-papulare difuze, uneori formnd un model de dantel.Afectarea mucoasei vaginului are ca rezultat apariia durerii intense i a leziunilor, ceea ce determin imposibilitatea ntreinerii relaiilor sexuale. Apare att n forma acut, ct i n cea cronic a bolii. Forma acut a bolii gref contra gazd este stadializat dup cum urmeaz: un grad global (piele-ficat-intestin), cu fiecare organ stadializat individual de la 1 la 4. Pacienii cu stadiul IV au de regul un prognostic rezervat. Dac reacia este grav i necesit imunosupresie intens cu corticosteroizi i ageni adiionali pentru a fi inut sub control, pacientul poate s dezvolte infecii severe ca rezultat al imunosupresiei i poate s decedeze ca urmare a acestor infecii.n cavitatea orala, boala gref contra gazd se manifest ca lichen plan cu un risc crescut de transformare malign ctre carcinom scuamo-celular comparativ cu lichen-ul plan oral clasic. Cancerul oral asociat bolii gref contra gazd are un comportament mai agresiv i un prognostic mai rezervat comparativ cu cancerul oral al pacieniilor care nu au suferit un transplant de celule stem hematopoetice.

Boala gref contra gazd asociat cu transfuziile sanguine

Acest tip de reacie este asociat cu transfuzii de snge neiradiat sau iradiat necorespunztor i transfuzat pacienilor imuno-compromii. Poate s mai apar i n situaii n care sngele donor este homozigot, iar acceptorul este heterozigot pentru un halotip HLA. Este asociat cu o mortalitate crescut (80-90%) datorit implicrii esutului limfoid al mduvei osoase hematogene, ns manifestrile clinice sunt similare cu cele ale reaciei gref contra gazd aprut n urma transplantului medular. Boala gref contra gazd asociat cu transfuzia sanguina este rar n medicina modern i este aproape n totalitate prevenibil prin controlul strict al iradiaiei produselor sanguine, care inactiveaz celulele albe (inclusiv limfocitele).

Reacia gref contra gazd n transplantul timic

Transplantul de timus cauzeaz un tip special de reacie gref contra gazd deoarece timocitele receptorului utilizeaz timocitele donorului ca model n momentul realizrii seleciei negative pentru recunoaterea antigenelor proprii i astfel ajung s identifice structurile organismului gazdei ca non-self. Aceasta este mai degrab o reacie gref contra gazd indirect, deoarece nu este cauzat direct de celulele din grefa propriu-zis, ci acestea determin celulele T ale gazdei s se comporte precum celulele T ale donorului. Poate fi privit ca o autoimunitate multipl de organ. Boala autoimun este o complicaie frecvent a transplantului allogenic de timus i apare la 42% din pacieni la interval de peste un an post-transplant. Aceasta , ns, se explic parial prin indicaia transplantului nsui, i anume, sindromul DiGeorge complet, care prezint un risc crescut de boal autoimun.

Prevenie

Testele genetice de compatibilitate bazate pe studiul ADN-ului permit o potrivire HLA mai precis ntre donor i pacientul transplantat, ceea ce reduce incidena i severitatea reaciei gref contra gazd i mbuntete supravieuirea pe termen lung. Celulele T din cordonul ombilical au o imaturitate imunologic intrinsec i utilizarea acestora la pacieni care nu fac parte din aceeai familie determin o rat sczut a incidenei i severitii reaciei gref contra gazd. Conform studiilor recente, utilizarea celulelor stem stem hematopoetice derivate din ficat pentru a reconstitui mduva osoas are cea mai mare rata de succes. Metotrexatul, ciclosporina i tacrolimusul reprezinta medicamente utilizate n mod curent pentru profilaxia reaciei gref contra gazd. Realizarea unei depleii a celulelor T din mduva care urmeaz s fie transplantat poate evita reacia gref contra gazd, ns, se diminueaz i efectul gref contra tumor, i astfel prezint un risc crescut de eec al grefrii sau reapariiei cancerului i a imunodeficienei sistemice. Un studiu multi-centric a relevat c n ceea ce privete supravieuirea fr boal la 3 ani nu exist diferene semnificative ntre transplanturile unde a fost realizat depleia celulelor T i cele n care nu a fost.

Tratament

Tratamentul standard al bolii gref contra gazd, att al formei acute, ct i a celei cronice este reprezentat de glucocorticoizi de tipul prednisonului administrai intravenos. Utilizarea acestor terapice este destinat s suprime celulele T mediate imun care atac esuturile gazd. Totui, n doze mari, aceast supresie imun face pacientul susceptibil la infecii virale, bacteriene i fungice i crete riscul recidivei cancerului. Aadar, este preferabil sa scdem dozele mari de corticosteroizi administrate post transplant la doze mai mici, ceea ce favorizeaz apariia unei uoare reacii gref contra gazd, care poate fi benefic mai ales n cazul pacientilor incompatibili HLA, deoarece, de regul, este nsoit de efectul gref contra tumor.

Terapii n cercetare

Exist un numar mare de trial-uri clinice in curs de desfurare sau recent ncheiate care studiaz tratamentul i prevenia reactiei gref contra gazd.Pe data de 17 mai 2012, compania farmaceutic Osiris a anunat aprobarea medicamentului Prochymal, utilizat n boala acut gref contra gazd la copiii care nu rspund la tratament cu corticosteroizi. Este primul medicament bazat pe celule stem aprobat pentru o patologie sistemic.