R3-Boala Crohn-posibilităţi terapeutice

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE “CAROL DAVILA”SPITALUL CLINIC COLŢEA

CLINICA DE CHIRURGIE

REFERAT

BOALA CROHN – METODE DE TRATAMENT

Conducător de doctorat:Prof. Univ. Dr. Nicolae ANGELESCU

Doctorand: Prep. Univ. Felicia BURUIANĂ

- 2006 -


CUPRINS

I. DEFINIŢIA SEVERITĂŢII BOLII CROHN ...................................... 3

II. PRINCIPII DE TRATAMENT AL PACIENTULUI CU BOALA CROHN ....................................................................................................

4

III. TRATAMENT MEDICAMENTOS ...................................................... 6

1. Sulfasalazina şi 5-aminosalicilaţii ...................................................... 6

2. Corticosteroizii .................................................................................... 12

3. Antibioticele ......................................................................................... 18

4. Imunosupresivele ................................................................................. 22

5. Inhibitori ai eicosanoidelor ................................................................ 23

6. Acizi graşi cu lanţ scurt ...................................................................... 23

7. Medicaţia antimicobacteriană ............................................................ 24

8. Terapia imunomodulatoare ................................................................ 24

9. Tratamentul medical al formelor clinico-evolutive .......................... 39

IV. TRATAMENT CHIRURGICAL .......................................................... 42

1. Când se impune abordul chirurgical? ............................................... 42

2. Metode de tratament chirurgical ....................................................... 44

V. PROFILAXIA MEDICAMENTOASĂ A BOLII CROHN

POSTOPERATORII ...............................................................................

51

VI. BIBLIOGRAFIA ..................................................................................... 57

2


I. DEFINIŢIA SEVERITĂŢII BOLII CROHN

Au fost propuse următoarele definiţii pentru evaluarea severităţii Bolii Crohn (BC)

[62]:

BC uşoară pâna la moderată – pacienţi în ambulator capabili de a tolera dieta

orală fără deshidratare, toxicitate, moliciune, masă sau obstrucţie abdominală;

BC moderată până la severă – pacienţi care nu au mai răspuns la forma de

tratament de mai sus sau pacienţi cu simptome predominante, cum sunt febra,

scăderea ponderală, durere şi moliciune abdominală, greaţă şi vomă intermitente,

sau anemie;

BC severă-fulminantă – pacienţi cu simptome persistente în ciuda tratamentului

cu steroizi sau pacienţi care prezintă febră, vomă persistentă, obstrucţie intestinală,

moliciune, rebound, caşexie au un abces;

Remisie – pacienţi care sunt asimptomatici, fie spontan, fie după tratamentul

medical sau chirurgical. Pacienţii care necesită steroizi pentru a rămânea

asimptomatici nu sunt consideraţi a fi în stadiul de remisie.

Datorită heterogenităţii bolii şi opţiunilor terapiei combinate, este puţin probabil ca

trialurile controlate să devină vreodată ghid pentru tratamentul uneia dintre circumstanţele

clinice. În plus, costul terapiei, complianţa pacientului şi susceptibilitatea individuală la

toxicitatea medicamentelor, sunt factori, în mod egal relevanţi, pentru luarea deciziilor la

patul bolnavului.

3


II. PRINCIPII DE TRATAMENT AL PACIENTULUI

CU BOALA CROHN

Întrucât etiopatogenia BC nu este pe deplin elucidată, se consideră că scopul principal al

tratamentului îl constituie controlul bolii, cu următoarele obiective:

Ameliorarea simptomelor şi inducerea remisiunii;

Menţinerea unei stări de nutriţie corespunzătoare;

Diminuarea leziunilor inflamatorii intestinale;

Prevenirea recidivelor şi complicaţiilor.

Tratamentul raţional trebuie să urmeze secvenţa factorilor patogenici, care se succedă în

evoluţia afecţiunii (Fig. 1.).

Ierarhizarea diferitelor metode de tratament este oarecum diferită în funcţie de

principalele entităţi clinice şi de diversitatea formelor clinico-evolutive [50] (Fig.1).

4


FACTORI INIŢIATORI

Infecţii, toxine Profilaxie?!

AINS

F ACTORI DE PERPETUARE

Bacterii din lumen - Antibiotice: orale, parenterale, nonabsorbabile

Ph-PS, f MLP, LPS - Repaos intestinal: dieta, nutriţie parenterală

Superantigeni - Spălătura intestinală

Antigeni alimentari - Fixarea sau degradarea Pg-PS, fMPL, LPS

- “Transplant fecal”

ANOMALII DE IMUNOREGLARE

Susceptibilitate genetică

Creşterea IL-1

Th1 vs Th2; HLA-DR

Prezentarea Ag

INFLAMAŢIE

Polimorfonucleare - Azulfidina, derivaţi salicilici moderni

Macrofage, Tx, LT - Corticoterapie: parenteral, local

PAF, O2, NO - Imunosupresie

IFN-γ, THF-α - Inhibitori de lipooxigenază: ulei de peşte, Zileuton

- Antioxidante

- Imunomodulatoare

SIMPTOMATOLOGIE

Diaree, sângerare, durere - Terapie nutritională

5

Cascada mecanismelor etiopatogenice

Măsuri terapeutic

e


Scădere ponderală - Antidiareice

Fig. 1. Mecanisme etiopatogenice şi tratamentul raţional

III. TRATAMENTUL MEDICAMENTOS

1. DERIVAŢII ACIDULUI SALICILIC

Tratamentul primar al afecţiunilor inflamatorii cronice a început cu un compus salicilic,

salazopirina (SZP) sau azulfidina [50]. Din momentul în care s-a dovedit că partea activă a SZP

este acidul 5-aminosalicilic (5-AS), cu denumirea comună internaţională mesalamina sau

mesalazina, s-au descoperit numeroşi derivaţi “salicilici” noi, grupaţi în trei categorii: derivaţi

salicilaţi cu legătura diazo, în care 5-AS este legat prin acest tip de legatură cu o moleculă

transportor, preparate de mesalamină cu eliberare întârziată, şi preparate de mesalamina cu

eliberare continuă (Fig. 2.).

Fig. 2. Locul acţiunii 5-ASA

(http://www.nlm.nih.gov/medlineplus)

6

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus


Salazopirina (Azulfidin) este primul compus salicilic care a fost folosit în tratamentul

afecţiunilor inflamatorii intestinale. Flora bacteriană colonică prin azoreductaza desface legătura

diazo şi eliberează sulfapiridina şi acidul 5-aminosalicilic. Sulfapiridina se absoarbe prin epiteliul

colonic şi este conjugată şi reactivată în colon prin acetilare şi sulfatare. Rata de acetilare depinde

la fiecare subiect de fenotipul de acetilen. Fenotipul lent va detemina o acetilare redusă, ceea ce

va avea drept consecinţă o acumulare de sulfapiridină în ser şi apariţia unor efecte adverse. S-a

recunoscut faptul că sulfapiridina reprezintă numai transportul mesalazinei (5-AS), care este

adevăratul component activ. După azoreducere 1 g SZP eliberează 400 g 5-AS şi 600 mg

sulfapiridină. Din 5-AS eliberat aproximativ 20% este absorbit de către colonocite şi acetilat în

ficat şi eliberat prin urină. Restul de 80% rămâne în colon şi aproximativ 50% se elimină prin

fecale sub forma acetilată.

Modul de acţiune farmacologică este extrem de complex şi încă insuficient de clarificat

(Tabel 1).

Tabelul 1. Mecanismele de acţiune ale aminosalicilaţilor

Ţinta Efectul

7


EicosanoideleBlochează: Ciclooxigenaza Degradarea prostaglandinelor Lipooxigenaza Sinteza tromboxanilor Sinteza factorului de agregare plachetară

- Scăderea prostaglandinelor- Creşterea prostaglandinelor- Scăderea LT B4

- Scăderea tromboxanului A2

- Scăderea FAP

NeutrofileBlochează: Receptorii f-MLP - Scăderea activităţii macrofagelor

Citokine Scade: Eliberarea IL-1 Legarea TNF-α Legarea IFN α

- Micşorează activarea Th1 şi B- Scade adeziunea celulară- Impiedică etalarea HLA-DR

ImunoglobulineScade: Sinteza de IgG, IgA, IgM - Scade reacţiile citotoxice anticorp-mediate

Radicali liberiScade producerea radicalilor liberi de O2 “Mătura” radicalii liberi - Reducerea inflamaţiei

Efectul antibacterian faţă de Clostridium dificile şi E. coli este neconcludent.

Efectul antiinflamator se exercită prin inhibarea leucotrienei B4 (LTB4) şi prin acţiunea

asupra radicalilor liberi de oxigen. SZP şi 5-AS au o acţiune de inhibare a producerii radicalilor

de oxigen şi de îndepartare a celor eliberaţi.

Efectul imunologic se exercită prin inhibarea de către SZP şi 5-AS a secreţiei de IgA, Ig şi

IgM. Acţiunea asupra producerii citokinelor se manifestă prin inhibarea sintezei de IL-1 şi IL-2.

Inhibarea producerii de IL-2 se face, atât de SZP, căt şi de 5-AS. Mesalazina, şi nu SZP, inhibă

producerea de IL-2. Etalarea antigenului HLA-DR de către colonocite şi enterocite se face sub

acţiunea interferonului γ şi face posibile mecanismele citolitice imun mediate. S-a arătat că 5-AS

inhibă parţial sinteza IFNγ.

Inhibiţia limfocitelor NK se face de către SZP şi olsalazină, dar nu de 5-AS.

Acţiunea inhibitorie importantă pentru diminuarea întreţinerii inflamaţiei este cea a SZP şi

5-AS, de inhibare a agenţilor chemotactici de recrutare a polimorfonuclearelor şi a sintezei

factorului de agregare plachetară. Factorul de necroză tumorală (TNF-α) este inhibat în SZP şi

5-AS, iar SZP blochează fixarea TNF- α pe receptorii săi.

8


Există însă căteva acţiuni care nu sunt benefice pentru atenuarea sau oprirea procesului

inflamator. Astfel, SZP, dar nu 5-AS, inhibă absorbţia acidului folic. Spre deosebire de SZP,

mesalazina inhibă utilizarea acidului butiric, care reprezintă mai mult de 85% din metabolismul

energetic al colonocitelor.

Efecte nedorite. Se pare că 85% din populaţie nu prezintă reacţii adverse la SZP.

Accidentele hematologice şi anume agranulocitoza şi hemoliza se produc relativ rar (riscul de

agranulocitoză este de 1/1 750 pacienţi pe an).

Efectele cutanate constau în erupţii maculo-papulare şi rashuri. Diareea apare ocazional.

Posologie: SZP se administrează în doze de 4-6 g/24 ore şi 1-2 g/24 ore, ca tratament de

întreţinere.

Olsalazina (Dipentum) este formată din două molecule a 5-AS legate prin legatura diazo.

În colon diazoreductaza eliberează cele două molecule de 5-AS. Se administrează în doze

echivalente cu salazopirina. S-a stabilit ca 1,5 g olsalazina este echivalentă cu 3 g de SZP.

Olsalazina induce, ca reacţie adversă, diaree datorită inhibării absorbţiei apei şi

electroliţilor. Aproximativ 80% dintre pacienţii care nu suportă SZP nu prezintă reacţii adverse la

olsalazina.

Celelalte preparate de 5-AS, care folosesc diferiţi transportori, nu au intrat încă într-o

utilizare curentă.

Mesalazina reprezintă numele generic pentru 5-AS. Întrucât acţiunea sa farmacologică se

suprapune, în parte, cu acţiunea SZP, ea a fost tratată mai sus arătându-se acţiunile farmacologice

specifice.

Formele farmaceutice ale mesalazinei sunt multiple, şi administrate în tablete obişnuite se

absorb în stomac şi intestinul subţire superior. Pentru a se obţine eliberarea sa în intestinul subţire

distal şi în colon s-au produs numeroase forme galenice (Tabel 2.).

S-au folosit diferite învelişuri de tipul Eudragit S, Eudragit I sau etilceluloza pentru

microgranule care sunt rezistente la un pH sub 6 şi care eliberează substanţa activă la pH-uri

alcaline.

Mesalazina este acetilată, în principal, în mucoasa intestinală şi secundar în ficat.

9


Capsulele cu eliberare lentă sunt rezistente la pH-ul acidui gastric. Rata cumulativă de

eliberare a 5-AS în intestinul subţire este de 3% în duoden, 17% în jejun şi 30% în ileon. În colon

urmează să fie eliberat restul de 60% din 5-AS ingerat în forma galenică de eliberare lentă, la

care se adaugă aproximativ 15% 5-AS eliberat în ileon şi 15% sub forma 5-AS acetilat. La

administrarea preparatului Salofalk ajunge în cec 90% din 5-AS ingerată. In 90 min. se excretă

prin fecale 46-50%, din care 5-AS liber numai 15-20%.

Doza echivalentă de 5-AS faţă de SZP este de 1 g 5-AS pentru 2,5 g SZP.

Toleranţa la diferitele preparate de 5-AS este foarte bună şi, în comparaţie cu SZP, nu s-

au înregistrat efecte adverse renale similare cu cele ale drogurilor antiinflamatorii nonsteroidiene.

Mesalazina se mai găseşte în forme farmaceutice cu acţiune locală, cum sunt

supozitoarele şi soluţiile pentru clismă.

Administrată sub această forma 5-AS acţionează numai la nivelul colonului.

Supozitoarele eliberează 5-AS, care va acţiona, în special, la nivelul rectului şi sigmoidului, unde

absorbţia este mult limitată.

Soluţiile pentru clismă conţin 1-2 g şi se folosesc, în special, pentru a asigura stagnarea

administrării medicamentelor în timpul nopţii. Doza totală poate fi de 2 pana la 4 g.

10


Tabelul 2. Preparate de acid 5-aminosalicilic (5-AS)

DCI/Nume comercial

Chimie Forma farmaceutică

Locul eliberării

Mecanismul eliberării

Doza

I. 5 -AS cu legătura di-azo

1. Sulfasalazin(Salazopirin, Azulfidin)

5-AS = sulfapiridina

Tablete Ileon-colon

Diazo-reductaza 4-6 g/24 ore 1-2 g intravenos

2. Balsalazid (Colazid)

5-AS =4 amino-benzil-β-alanina

Capsule Colon Diazo-reductaza

1,5 g = 3 g Salazopirina3.Olsalazine

(Dipentum)5-AS = 5 AS Capsule Colon Diazo-reductaza

4. Ipsalazid (Biorex)

5-AS = 4-amino-benzoil-glicina


5. Poly-ASA 5-AS = sulfonil-amido-etil-polimer


II. Mesalazina cu eliberare întârziată

1. Mesalazina (Asacol)

5-AS Cps invelis Eudragit S* Ileon

distalpH >7 1,5-3g/24ore

2. Claversal (Salofalk, Mesalal)

5-AS Eudragit L* Ileon-colon pH >7 1,5-2g/24ore

3. Rowasa 5-AS Eudragit L 100*

Ileon-colon

pH > 6 2-4 g/24 ore

III. Mesalazina cu eliberare continuă

1. Pentasa 5-AS Microganule etilceluloză

Duoden, jejun, ileon, colon

* se găsesc şi sub formă de supozitoare şi soluţie pentru clismă

Acidul 4-aminosalicilic se deosebeşte din punct de vedere al mecanismului de acţiune,

deoarece are gruparea amino la carbonul 4. De fapt, este acidul paraaminosalicilic folosit în

tratamentul tuberculozei cu rezultate bune. Preparatele orale sunt făcute cu învelişuri

enterosolubile la fel ca la 5-AS şi se dizolvă la pH peste 6,8. Preparatele topice locale sunt sub

11


formă de clismă. Doza este de 4 g pe zi. Acidul 4-AS poate constitui o alternativă la tratamentul

pacienţilor cu reacţii adverse la SZP.

Recomandări. Sulfasalazina este indicată în terapia iniţială a BC uşoare spre moderate.

Este un preparat eficace şi nu este scump în comparaţie cu alţi compuşi 5-ASA (Tabelul 2).

Doza iniţială de 500 mg x 2/zi, în timpul meselor trebuie crescută la 2 g/zi în

decursul a 3-4 zile. Comprimatele acoperite enteric trebuie substituite în cazul

apariţiei dispepsiei.

In decursul a câteva zile poate fi observat un răspuns clinic cu uşoare crampe şi

diaree, deşi efectul terapeutic întreg s-ar putea să nu se instaleze înainte de 3-4

săptămâni. Dacă nu este nici un beneficiu clinic după una-două săptămâni de

tratament cu 2 g/zi, doza ar trebui crescută la 3 şi apoi la 4 g/zi pentru o perioadă

de 3 până la 5 zile (dacă este tolerat). Doza poate fi crescută la 5-6 g/zi la unii

pacienţi fără efecte adverse, în cazul în care aceştia nu răspund la doze mai

scăzute.

Dacă pacientul se deteriorează clinic în timpul creşterii dozelor, trebuie considerat

alt tratament.

Pacienţii cu ileită Crohn, care nu au şi implicare colonică, trebuie trataţi cu compuşi 5-

ASA, din moment ce sulfasalazina este mai puţin eficace pentru boala ileală. Sunt preferaţi

Asacol, Pentasa sau Salofalk. Aceste preparate nu sunt indicate la pacienţii care nu tolerează

sulfasalazina.

12


2. CORTICOSTEROIZII (CS)

Folosirea corticosteroizilor în tratamentul BC are la bază acţiunile imunosupresive şi

antiinflamatorii multiple precum şi promovarea absorbţiei apei şi sodiului (Tabel 3.). Efectele

adverse ale corticosteroizilor sunt acceptabile întrucât rezultatele obţinute sunt de regulă bune şi

foarte bune [50]. Se folosesc corticosteroizi cu acţiune sistemică şi corticosteroizi cu acţiune

nonsistemică, locală (Fig. 3.).

Tabelul 3. Acţiunea antiinflamatorie a corticosteroizilor

Macrofage-Monocite

Scade migrarea monocitelor în ţesutul inflamat

Scade răspunsul la factorii chemotactici

Diminuează producerea IL-1

Diminuează puterea de fagocitoză şi distrugere a germenilor

Limfocite

Inhibă activarea precursorilor limfocitelor T la IL-1

Scade producerea IL-2

Neutrofile

Diminuează marginaţia leucocitelor în cadrul migrării lor în ţesutul inflamat

Mediatori solubili

Creşte producerea lipomodulinei care inhibă fosfolipaza A2 şi diminuă sinteza

acidului arahidonic

Diminuă sinteza prostaglandinelor şi leucotrienelor B4

Corticosteroizii cu acţiune sistemică se administrează oral şi parenteral.

Prednisonul şi prednisolonul se folosesc în doze de 40-60 mg/zi în perioada de activitate

majoră sau severă. Administrarea este de scurtă durată, nedepăşind 2-3 săptămâni. Nu se folosesc

ca tratament de întreţinere. Scăderea dozei se face progresiv, cu 5 mg la fiecare 6-7 zile.

Administrarea parenterală a preparatelor de cortizon se indică în formele fulminante.

Durata de administrare trebuie să fie foarte scurtă numai până la obţinerea ameliorării stării

13


generale şi simptomatologiei coprologice. Posologia administrării intravenoase este de 200-300

mg/zi hidrocortizon sau echivalentul diferitelor preparate.

ACTH-ul sau derivaţii sintetici, Cortrosin, dau rezultate similare.

Corticoizii cu acţiune nonsistemică au apărut mai recent, pentru a se evita efectele

adverse, realizându-se, însă, acţiunea locală. CS de acest tip au acţiune antiinflamatorie similară

cu a CS cu acţiune sistemică, dar sunt lipsiţi de reacţiile adverse ale acestora din urmă. Lipsa

reacţiilor adverse a CS, care se administrează local, se datorează metabolismului, în particular.

Toate aceste preparate sunt metabolizate integral, sau aproape integral, la prima lor trecere prin

ficat, astfel încât metaboliţii rezultaţi nu au practic nici o activitate biologică.

Preparatele administrate intrarectal, de tipul hidrocortizonului, prednisolon-21-fosfat şi

betametasonului, se absorb semnificativ şi dau reacţii adverse. În prezent au apărut preparate le

steroidice pentru tratament topic, care au o activitate antiiflamatorie puternică, sunt absorbite

rapid în organul ţintă şi sunt rapid inactivate.

Fig. 3. Locul acţiunii steroizilor


14



Tixocortol pivalat (TP) derivat clinic al cortisolului, are numai acţiune antiinflamatorie,

dar mai puternică decât a hidrocortizonului. Cantitatea de 250 mg/100 ml TP este echivalentă cu

100 mg/60 ml hidrocortizon.

Fluticoson propionat (FP) este un CS cu eliminare rapidă şi cu acţiune similară cu

pivalatul de tixocortol, folosindu-se în doza de 250 mg/100 ml de 2 ori pe zi.

Beclometason dipropionat (BD) este un CS cu activitate topică, având acţiune

antiinflamatorie evidentă la o doza de 0,5 mg/100 ml.

Budesonide este un glucocorticoid (vezi mai sus) cu o înaltă afinitate pentru receptorul

glucocorticoid, dar cu activitate sistemică redusă, datorită unei înalte rate de metabolizare la

trecerea prin primul pasaj hepatic [22, 33]. Utilizarea sa a fost demonstrată într-o varietate de

afecţiuni cu responsivitate la steroizi, cu o toxicitate mai scăzută şi impact mai redus asupra

axului hipotalamo-hipofizo-suprarenal. Studiile cu budesonide la pacienţii cu BC au sugerat că,

în afară de a avea mai puţine reacţii adverse de ordin steroidian, este:

eficace în inducerea remisiei bolii ileale sau ileo-cecale;

probabil ineficace în menţinerea remisiei induse de preparate steroidiene.

Inducerea remisiei. Diferite studii au examinat rolul budesonide-ului în inducerea remisiei

ileale şi ileocecale a BC [23, 54, 142].

Următoarele concluzii au reieşit dintr-un studiu focalizat pe opt trialuri controlate în care

budesonide a fost comparat cu corticosteroizii convenţinali, sau cu 5-ASA, sau cu placebo [101]:

budesonide a fost superior placebo în inducerea remisiei (OR 2,85, 95% CI 1,67-4,87),

concluzie bazată pe două trialuri;

budesonide a fost mai eficace în inducerea remisiei în comparaţie cu 4 g/zi de

mesalamină, într-un trial (62 versus 36%) [10];

budesonide a fost inferior corticosteroizilor convenţionali (OR 0,69, 95% CI 0,51-0,95),

bazat pe 5 trialuri.

Concluzii similare au fost trase şi în două meta-analize anterioare [101, 69]. Următoarele

observaţii ilustrează o serie de constatări în unele dintre cele mai mari studii. Nu toate studiile au

folosit aceeaşi formă a budesonide-ului; unele [22, 54] au folosit un preparat cu eliberare pH-

15


dependentă [10, 56]. Aceste diferenţe sunt importante atunci când se compară rezultatele dintre

diferite trialuri.

Într-un studiu, 176 pacienţi cu BC activă ileală sau ileocecală au fost randomizaţi

pentru budesonide (9 mg/zi timp de 8 săptămâni şi 6 mg/zi timp de 2 săptămâni)

sau prednisolon (40 mg/zi timp de 2 săptămâni după care a fost redus la 5 mg/zi)

[115]. După 10 săptămâni rata remisiilor clinice a fost similară în cele două

grupuri (53 şi 66%). Prednisolonul a redus scorul de activitate al BC mai mult

decât budesonide, dar a fost asociat cu mai multe reacţii adverse.

Un alt raport a cuprins 258 pacienţi cu BC activă la nivelul ileonului sau colonului

proximal, care au fost randomizaţi pentru budesonide (3, 9 sau 15 mg/zi) sau

placebo [54]. După 8 săptămâni de tratament, remisia a apărut la 33, 51 şi 43% în

grupurile anterior amintite, în comparaţie cu 20% la pacienţii cu placebo [54].

Un al treilea trial controlat randomizat, cu 201 pacoenţi cu BC la nivelul ileonului

terminal sau colon, a constatat că budesonide (9 mg o dată pe zi, timp de 8

săptămâni) a fost la fel de eficace ca şi prednisone (40 mg o dată pe zi, timp de 2

săptămâni, cu scăderea graduală a dozei) în ceea ce priveşte inducerea remisiei (51

versus 53%) [10]. De două ori mai mulţi pacienţi au răspuns la tratamentul cu

budesonide fără reacţii adverse, în comparaţie cu prednisone (30 versus 14%).

Budesonide plus antibiotice. Antibioticele (cum sunt ciprofloxacinul şi metronidazolul)

sunt frevent utilizate la pacienţii cu BC. Acestea nu par a oferi un beneficiu atunci când sunt

administrate împreună cu budesonide la pacienţii cu boala ileală activă, deşi ar putea avea un

avantaj la pacienţii cu boală ileocolonică.

Acest fapt a fost evidenţiat într-un trial controlat, în care 134 pacienţi cu BC activă au fost

randomizaţi pentru o combinaţie de ciprofloxacin oral plus metronidazol sau placebo, alături de

budesonide (9 mg/zi) [131]. În săptămâna 8, o proporţie similară de pacienţi din ambele grupuri

au fost în remisie (33 versus 38%, în grupul cu antibiotic, versus placebo). În analiza subgrupului,

a fost observat un beneficiu al terapiei combinate la pacienţii cu boala ilecolonică activă (rate de

remisie la 8 săptămâni de 53% (9 din 17) versus 25% (4 din 16). Intreruperea tratamentului,

datorită efectelor adverse, a fost observată în mod semnificativ mai frecvent la pacienţii ce au

primit antibiotice, in comparaţie cu cei ce au primit placebo (20 versus 0%).

16


Menţinerea remisiei. Corticosteroizii convenţionali sunt ineficace în menţinerea remisiei

BC pe durată lungă, sugerând faptul că budesonide nu pare a fi eficace din acest punct de vedere.

Studiile, examinând eficacitatea budesonide-ului în menţinerea remisiei, au produs rezultate

separate [56, 86, 65]. În timp ce unele sugerează că recăderea poate apărea cu întârziere [86],

altele au găsit că remisia la un an pare a fi similară cu placebo [56, 57, 47].

Două meta-analize separate, fiecare focalizându-se pe 6 trialuri, au constatat faptul că

budesonide nu a fost mai eficace decât placebo în prevenirea recăderii în remisia indusă

medicamentos şi recurenţa endoscopică în remisia indusă chirurgical [102, 69]. O a treia meta-

analiză a patru trialuri a conchis că budesonide a fost eficace în prelungirea timpului de recădere

şi reducerea ratelor de recădere la 3 şi 6 luni, dar nu şi la 12 luni, la pacienţii cu remisie indusă

medicamentos [121]. Budesonide a primit aprobarea FDA pentru menţinerea remisiei clinice în

BC uşoară înspre moderată, ce implică ileonul şi/sau colonul ascendent pe o perioadă de până la 3

luni.

Efectele asupra densităţii minerale osoase. Există câteva studii ce se adresează efectului

budesonide-ului oral asupra metabolismului osos. Datele existente sugerează că s-ar putea să nu

evite pierderea osoasă indusă de steroizi.

Un studiu iniţial a comparat markerii biochimici ai turnover-ului osos la 29 pacienţi cu

BC trataţi cu metilprednisolon (32 mg) sau budesonide (9 mg) pentru 10 săptămâni [38].

Tratamentul cu metilprednisolon a asociat o supresie semnificativă a osteocalcinului seric (o

unitate de măsură a densităţii osoase), în timp ce grupul tratat cu budesonide nu a demosntrat

pierdere osoasă.

Au fost trase diferite concluzii în urma unui studiu prospectiv non-randomizat, ce a

cuprins 138 pacienţi cu BC staţionară, care a comparat efectele budesonide-ului (doza zilnică

medie de 8,5 mg), prednison (doza zilnică medie de 10,5 mg) şi tratamentul cu agenţi non-

steroidieni de-a lungul a doi ani de urmărire [27].

Între momentul începerii şi un an, densitatea minerală osoasă în colul femural a scăzut

semnificativ mai mult în grupul ce a primit budesonide, faţă de grupul cu prednison. Diferenţele

au continuat în următorii doi ani. Proporţia pacienţilor cu pierdere osoasă mai mult de 2% pe

an ,la nivelul spinei lombare şi colului femural, a fost semnificativ mai mare în grupul cu

budesonide, în comparaţie cu cel cu prednison, sau în grupul cu preparate non-steroidiene.

17


Autorii au concluzionat că budesonide nu conferă un avantaj asupra dozelor scăzute de prednison

pentru prezervarea densităţii osoase.

Un trial subsecvent controlat, cuprinzând 272 pacienţi cu BC la nivelul ileonului şi/sau

colonului ascendent, au fost introduşi randomizat în studiu cu budesonide sau prednisolon pentru

2 ani, la doze adaptate conform activităţii bolii [126]. Nu au fost observate diferenţe

semnificative ale densităţii minerale osoase între grupul care a primit budesonide, cel cu

prednisolon, sau în cel fără corticosteroizi. În orice caz, reducerea densităţii osoase a fost

semnificativ mai mică la pacienţii care nu au primit niciodată înainte corticosteroizi, şi au fost

trataţi cu budesonide, în comparaţie cu cei care au primit prednisolon. Eficacitatea a fost similară

în ambele grupuri. Autorii au conchis că tratamentul cu budesonide a fost asociat cu o mai bună

prezervare a densităţii minerale osoase, numai la pacienţii care nu au mai făcut tratament cu

corticosteroizi înainte, şi care au prezentat BC ileocecală. Au fost înregistrate numai câteva

fracturi în timpul perioadei de urmărire, care au apărut, atât în grupul cu budesonide, cât şi în cel

cu prednison; din această cauză, nu poate fi demonstrat beneficiul budesonide-ului asupra

reducerii fracturilor osoase.

Datele cu privire la siguranţa budesonide-ului asupra metabolismului mineral osos sunt

neconcludente. Până când vor fi valabile alte rezultate, pacienţii ce necesită utilizarea pe lungă

durată trebuie să fie monitorizaţi anual pentru densitatea minerală osoasă. Pacienţii, de asemenea,

ar trebui să primească vitamina D (400-800 unităţi/zi) şi suplimente de calciu (1000-1500 mg/zi).

Supresia suprarenală. Budesonide poate reduce răspunsul axului hipotalamo-hipofizo-

corticosuprarenalian la stress, dar într-o mai mică măsură decât corticosteroizii convenţionali

[115, 54]. Drept urmare, substituţia cu glucocorticoizi cu efecte sistemice marcate la budesonide

trebuie realizată cu precauţie. În plus, suplimentarea cu glucocorticoizi sistemici poate fi necesară

la pacienţii ce vor fi supuşi intervenţiei chirurgicale sau alte situaţii de stress.

18


3. ANTIBIOTICELE

Antibioticele au un rol bine stabilit în tratamentul complicaţiilor septice ale bolilor

inflamatorii intestinale (IBD), cum sunt abcesele şi infecţiile plăgilor. Spre deosebire de aceasta,

beneficiul lor în ceea ce priveşte tratamentul procesului patologic primar propriu-zis, nu a fost

dovedit încă în trialurile clinice, deşi sunt folosite în mod curent [124]. Raţionamentul se bazează

pe o largă evidenţă ce demonstrează faptul că bacteriile luminale au un rol important în patogenia

IBD.

Tratamentul cu antibiotice are puterea de a influenţa evoluţia IBD prin diferite

mecanisme:

descreşterea concentraţiei bacteriene în lumenul intestinal;

alterarea compoziţiei microflorei intestinale în favoarea bacteriilor benefice;

diminuarea invaziei bacteriene tisulare şi tratarea microabceselor;

diminuarea translocării bacteriene în dezvoltarea BC.

Unele dintre antibioticele care au fost utilizate în tratamentul IBD pot, de asemenea,

acţiona ca şi imunomodulatori, din care cauză îşi exercită beneficiul prin mecanisme altele decât

afectele antimicrobiene. În plus, unele tratamente antibiotice au fost concepute pentru a trata

infecţia micobacteriană, care s-a presuspus a avea un rol în dezvoltarea BC.

Manipularea florei intestinale cu intenţii terapeutice poate fi îndeplinită cu alte strategii,

incluzând utilizarea prebioticelor (de exemplu, componentele dietetice care promovează creşterea

bacteriilor benefice) şi probioticelor (de exemplu, bacteriile benefice). Cum ar trebui folosite

aceste strategii în tratamentul IBD rămâne o problemă încă de investigat.

Antibioticele în BC activă. Au fost publicate diferite trialuri controlate şi studii

observaţionale ale tratamentului activ al BC, majoritatea au fost mici (25-135 subiecţi), pe termen

scurt (4-24 săptămâni) şi au avut importante limitări metodologice [143, 79]. Mai mult, studiile

au folosit diferite criterii de intrare, au permis utilizarea diferitelor terapii concomitente,

focalizându-se pe diferite obiective, motiv pentru care comparaţiile între ele sunt limitate.

In ceea ce priveşte tratamentul cu antibiotice datele publicate au sugerat un beneficiu

modest al metronidazolului (10 sau 20 mg/kg corp/zi) pentru tratamentul primar sau adjunct al

BC colonice, dar nu şi pentru boala intestinală izolată. Alte regimuri antibiotice singulare sau

19


combinate par a fi, de asemenea, eficace, desi există o experienţă oarecum limitată. Rămân, însă

numeroase incertitudini, ce includ amplitudinea şi durata beneficiului, doza optimă şi durata

tratamentului, şi strategiile de a reduce reacţiile adverse. Metronidazolul, în special, poate fi

asociat cu efecte adverse neurologice permanente, atunci când este folosit pe perioade

îndelungate, în special în doze ridicate.

În plus, spectrul activităţii antimicrobiene care este cerut pentru atingerea beneficiului

clinic este neclar. Majoritatea antibioticelor alterează bacteriile intraluminale numai în mod

trecător, din moment ce determină proliferarea tulpinilor rezistente. Metronidazolul poate fi o

excepţie. Un studiu a demosntrat că utilizarea cronică a metronidazolului a eliminat Bacteroides

species la pacienţii cu BC pentru cel puţin 6 luni [74]. Mai mult, clearence-ul a fost asociat cu

remisia bolii, sugerând că tratamentul BC are o acoperire bacteriană slabă. De aceea, relaţia între

ţintele bacteriene ale agenţilor antimicrobieni şi eficacitatea terapeutică rămâne neclară. Nu se

şţie încă măsura în care rezultatele observate cu anumiţi agenţi antimicrobieni pot fi generalizate

la mai mulţi.

În cele ce urmează sunt prezentate câteva studii mari, elocvente:

Un număr de 134 pacienţi a fost introdus randomizat în tratamentul combinat cu

ciprofloxacină (500 mg de două ori pe zi) plus metronidazole (500 mg de două ori

pe zi) sau placebo, timp de 8 săptămâni [131]. Toţi pacienţii au primit budesonide

p. o. 9 mg o dată pe zi. La finalul studiului nu s-au observat diferenţe semnficative

în ceea ce priveşte rata remisiilor în grupul cu antibiotic faţă de cel placebo (33

versus 38%). Un număr mai mare de pacienţi cu boala la nivelul colonului au

prezentat remisie după tratamentul cu antibiotic, însă (53 versus 25%), deşi

rezultatele nu au atins relevanţa statistică semnificativă.

Întreruperea tratamentului datorită reacţiilor adverse a avut loc mai frecvent în grupul cu

antibiotic (20 versus 0%). Autorii au concluzionat că adăugarea antibioticelor la budesonide a

fost ineficace pentru tratarea BC active ileale, dar că tratamentul poate fi benefic atunci când este

afectat colonul.

Un număr de 105 pacienţi au fost introduşi randomizat în terapia cu metronidazol

(20 mg/kg corp sau 10 mg/kg corp) sau placebo timp de 16 săptămâni [135].

Numai 56 pacienţi au terminat studiul (rata de renunţare a fost de 47%). Ieşirea din

studiu s-a datorat deteriorării simptomelor, reacţiilor adverse sau violării

20


protocolului. Printre cei care au terminat studiul, nu s-au înregistrat diferenţe în

ratele de remisie, între cei care au primit metronidazole sau placebo, deşi

răspunsul la doza de 20 mg/kg corp a fost mai mare decât la 10 mg/kg corp. Rata

înaltă de renunţare a acestui studiu face ca, în realitate, rezultatele să fie

neinterpretabile în mod esenţial, deşi pacienţii cu implicare colonică au reacţionat

mai bine decât cei cu afectarea izolată a ileonului.

Un număr de 47 de pacienţi cu boală activă moderată, rezistentă, au fost incluşi

randomizat în monoterapia cu ciprofloxacină (500 mg de 2 ori pe zi) sau placebo

pe o perioadă de 6 luni [7]. La sfârşitul acestui studiu, activitatea BC a fost

semnificativ mai joasă decât în grupul cu antibiotic.

40 de pacienţi cu BC uşoară spre moderată, în stadiul de acutizare, au fost

introduşi randomizat la ciprofloxacină (1 g/zi) sau pentasa (4 g/zi) timp de 6

săptămâni [30]. La sfârşitul studiului, a fost observată remisia completă la o

proporţie similară de pacienţi (55 versus 56%).

Aceste constatări nu indică neapărat, că cele două medicamente sunt echivalente, din

moment ce studiul nu a fost conceput în acest scop. Mai mult, deoarece nu a fost nici o parte

placebo, este dificil de ştiut dacă îmbunătăţirea într-unul dintre “braţe” s-a datorat sau nu

istoricului propriu-zis al bolii.

41 pacienţi au fost incluşi într-o terapie combinată cu ciprofloxacin (500 mg de 2

ori pe zi) plus metronidazol (250 mg de 4 ori pe zi) sau metilprednisolon (0,7-1

mg/kg pe zi urmat de o reducere) timp de 12 săptămâni [106]. La sfârşitul

studiului, a fost observată remisia clinică într-o proporţie mai mare la pacienţii din

grupul cu steroizi (63 versus 46%), deşi rezultatul nu a atins semnificaţia clinică.

Un studiu deschis a inclus 72 pacienţi care au fost trataţi cu ciprofloxacin (500 mg

de două ori pe zi) plus metronidazole (250 mg de trei ori pe zi) timp de 10

săptămâni [55]. Un răspuns clinic a fost observat la 67% dintre pacienţii care nu

au luat prednisone concurent şi la 90% dintre pacienţii care au luat prednisone.

Răspunsul este, de asemenea, mai mare la cei cu boala colonică cu sau fără

implicare ileală în comparaţie cu cei care au prezentat numai boala ileală (86

versus 64%). Cinci dintre pacienţi au întrerupt antibioticele în urma reacţiilor

adverse.

21


Un studiu deschis a inclus 25 pacienţi cu boala activă care au fost trataţi cu

claritromicină (250 mg de două ori pe zi) timp de 4 săptămâni, cu continuarea

tratamentului până la 12 săptămâni în cazul celor care au manifestat un răspuns

[79]. Răspunsul a fost observat la 64% dintre pacienţi, în timp ce 48% au atins

remisia clinică. Tratamentul a fost continuat la 11 pacienţi pentru o medie de 28

săptămâni, timp în care 73% au rămas în stadiul de remisie.

Boala fistulizantă. Au fost publicate câteva studii care s-au focalizat în mod primordial

asupra BC fistulizante. Majoritatea au fost serii de pacienţi cu boală perineală. În ciuda

evidenţelor relativ slabe, aceste studii au determinat rolul important al antibioticelor în

tratamentul unor astfel de pacienţi. Ratele de responsivitate care au depăşit 50% au fost descrise

la doze înalte de metronidazol (20 mg/kg corp/zi în doze divizate). Aproximativ o jumătate dintre

pacienţi au dezvoltat efecte adverse de ordin neurologic, ce au determinat reducerea dozei sau

întreruperea tratamentului. Dozele mai scăzute au fost eficace şi au redus riscul reacţiilor adverse.

Au fost folosite, în general, antibiotice [metronidazol (10 mg/kg/zi), ciprofloxacină (500

mg x 2/zi), o combinaţie a acestor agenţi sau tetraciclină (500 mg x 2/zi] ca şi primă linie de

tratament a fistulei perianale necomplicate, ce a urmat drenajului abceselor asociate. Antibioticele

au continuat a fi administrate pe un interval de 3 luni în majoritatea cazurilor. Se utilizează

antibiotice în combinaţie cu 6-MP sau infliximab (a se vedea mai jos) în cazurile mai complexe

sau refractare.

Recurenţele postoperatorii. Strategiile optime pentru prevenirea recurentelor

postoperatorii ale BC sunt în continuă dezvoltare. Un potenţial rol al antibioticelor este susţinut

de către observarea faptului că boala recurentă apare numai atunci când mucoasa este reexpusă la

conţinutul luminal, sugerând că bacteriile deţin un anumit rol în declansarea recurenţelor bolii

[39, 108].

Au fost cel puţin două trialuri controlate cu antibiotice pentru prevenirea recurenţelor

postoperatorii. Un raport a inclus 60 pacienţi supuşi rezecţiei ileale curative şi anastomozei

primare, introduşi randomizat la trei luni de tratament cu metronidazol (20 mg/kg/zi) sau placebo

[114], începând de la o săptămână după rezecţia chirurgicală. Au fost observate următoarele

beneficii ale tratamentului cu metronidazol:

la trei luni, o rată mai scăzută a recurenţei endoscopice totale (52 versus 75%) şi

severe (13 versus 43%) la nivelul ileonului terminal;

22


rată mai scăzută a recurenţei clinice la un an (4 versus 25%) şi la trei ani (30

versus 50%). Numai o diferenţă de 3 ani a fost semnificativă din punct de vedere

statistic.

Un al doilea studiu a inclus un număr de 80 de pacienţi care au fost supuşi rezecţiei ileale

sau ileocolonice, incluşi ransomizat la ornidazol sau placebo pentru o perioadă de un an [116].

Rata de recurenţă clinică a fost semnificativ mai scăzută la grupul cu ornidazol la 12 luni (8

versus 38%).

Aceste date sugerează un beneficiu modest al antibioticelor în prevenirea recurenţelor

postoperatorii la pacienţii cu boala ileală sau ileocolonică. În orice caz, rolul este incert

considerând necesitatea lor pe termen lung şi potenţialul reacţiilor adverse. Mai mult, strategiile

alternative pentru prevenirea recurenţei postoperatorii pot fi considerate şi în cazul introducerii

agenţilor de tip 5-ASA şi 6-MP sau azatioprina. Nici una dintre aceste abordări un este eficace în

mod universal, iar eficacitatea lor relativă un a fost stabilită în mod clar. Combinarea acestor

metode cu un potenţial benefic la anumite subgrupuri de pacienţi, este, iarăşi, incertă.

4. IMUNOSUPRESIVELE

Raţiunea tratamentului cu imunosupresive în afecţiunile inflamatorii intestinale

nespecifice constă în blocarea proliferării limfocitelor şi a activării lor [50].

Azatioprina este un prototip care eliberează 6-mercaptopurina. Se folosesc ambele

medicamente. Doza este de 1-1,5 g azatioprina (Imuran) pe zi, urmărindu-se efectele nedorite.

Ciclosporina se foloseşte în doze de 5-7,5 mg/kg/zi cu efecte care apar în cateva zile,

spre deosebire de azatioprină sau 6-MP, la care efectele benefice apar după administrarea de

lungă durată. Se administrează oral, parenteral sau în clisme.

FK-500-Tacrolimus este un macrolid cu o acţiune imunosupresivă potentă şi mai

specifică pe sistemul imun mucosal intestinal. Se studiază eficienţa ei în afecţiunile inflamatorii

cronice nespecifice.

Indicaţiile tratamentului cu imunosupresive cuprind două grupe de pacienţi:

23


a. Pacienţii la care tratamentul cu CS şi compuşi de 5-AS nu controlează afecţiunea, dar care

nu au indicaţie chirurgicală.

b. Pacienţii care prezintă reacţii adverse majore la CS în ciuda răspunsului clinic bun.

Indicaţia majoră a ciclosporinei este la pacienţii care nu răspund la doze mari de CS,

administrate parenteral, timp de 5-7 zile şi la care colectomia nu este posibilă.

5. INHIBITORI AI EICOSANOIDELOR

Mecanismele de formare a leucotrienei B4, mediator proinflamator puternic pot fi inhibate

nu numai prin derivaţi salicilici şi CS, dar si prin alte mijloace terapeutice, respectiv acizii graşi

omega 3 şi inhibitorii lipooxigenazei.

Acizii graşi omega 3 sunt acizi cu 15 atomi de carbon (acid eicosapentanoic – AEP),

metabolizaţi de 5’-lipo-oxigenaza cu formarea leucotrienei B5 şi prostaglandinei E3.. LB5

deplasează LB4 împiedicând astfel acţiunea proinflamatorie a LB4. Din cauza gustului neplăcut al

unturii de peşte se folosesc în prezent capsule cu acizi graşi omega 3.

Inhibitori ai 5’-lipooxigenazei. A apărut posibilitatea terapeutică de inhibare a 5’-

lipooxigenazei.

Zileuton se administrează în doze de 800 mg de două ori pe zi pentru a induce scăderea

sintezei de LTB4.

Anticorpii antilipooxigenază şi antagoniştii proteinei care activează 5’- lipooxigenaza sunt

încă în faza de studiu [50].

6. ACIZI GRAŞI CU LANŢ SCURT

Acizii graşi cu lanţ scurt, în special acidul butiric, reprezintă substratul energetic major al

colonocitelor.

24


Acidul butiric în concentraţie de 100 mmol/litru, administrat în clisme, ameliorează starea

de nutriţie a colonocitelor, împiedicând pătrunderea alergenilor microbieni din lumen şi

stimularea de către aceştia a imunocitelor proinflamatorii [50].

7. MEDICAŢIA ANTIMICOBACTERIANĂ

Pornind de la posibilul rol al M. paratuberculosis în BC s-au făcut unele încercări de

tratare a BC cu medicamente antituberculoase.

Medicamentele antituberculoase folosite au fost etambutolul (20mg/kg corp) si rifabutin

(5 mg/kg corp) pe perioade între 6 şi 12 luni. Rezultatele au fost neconcludente [50].

8. TERAPIA IMUNOMODULATOARE (TIM)

TIM s-a dezvoltat în ultimii ani şi va avea o importanţă majoră în tratamentul BC

deoarece are drept scop corectarea mecanismelor imune dereglate, care intervin în patologia

acestor afecţiuni. În prezent, terapia imunomodulatoare constituie o alternativă terapeutică

opţională în tratamentul formelor clinice refractare la CS şi derivaţi salicilici.

Noile terapii imunomodulatoare sunt redate in Tabelul 4.

Tabelul 4. Terapiile imunomodulatoare actuale*

Prevenirea activării limfocitelor T

Anticorpi anti-CD4 Anticorpi anti-receptori ai limfocitelor T (TCR) Anticorpi anti-complex major de histocompatibilitate clasa a II-a (anti MHC clasa a II-a)

Prevenirea eliberării şi inhibarea citokinelor

Anticorpi anti IL-1 receptori Receptori IL-1 solubili Anticorpi anti IL-2 receptori Toxine anti-receptori IL-2 sau conjugate izotopice Anticorpi anti TNF-

25


Receptori solubili TNF- IL-4 IL-10

*După Choi M.P., Tarjan R.S., Imunomodulator therapy; rationale and results. In Rachmielowitz D: Inflamatory Bowel Diseases, 1994, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1994: 215-226.

Antagonişii receptorilor IL-1 sunt încă puţin utilizaţi, la fel cum sunt receptorii IL-1

solubili.

Anticorpii antifactorul de necroza tumorala- au fost folosiţi în BC rezistentă la

tratamentul cu CS, cu rezultate bune.

Interferon- a fost încercat tot în BC, obţinându-se remisiunile la 49% dintre pacienţi,

după o administrare de 3 luni (câte 3 megaunităţi de 3 ori pe săptămână).

Anticorpii anti-CD 4 în doze de 10, 30 şi 100 mg la pacienţi cu BC netratabilă au dus la

ameliorarea indexului de activitate şi aspectului endoscopic la 75% dintre bolnavi. Scăderea

numerică a CD4 a creat, însă, o situaţie asemănătoare cu ADS, ceea ce a scăzut entuziasmul

iniţial.

Aferaza celulelor T constă în reducerea globală a limfocitelor T circulante. A dat rezultate

bune la 88% dintre pacienţii cu BC refractară.

Infliximab (Remicade®) este un anticorp monoclonal IgG2, ce conţine 75% secvenţe

umane si 25% secvenţe murinice, cu înaltă specificitate şi afinitate pentru TNF-α. Infliximab este

disponobil pentru tratamentul pacienţilor cu BC activă, în forma moderată spre severă, şi pentru

pacienţii cu BC fistulizantă, care au un răspuns inadecvat la tratamentul convenţional.

TNF-α are diferite activităţi biologice, care pot fi direct relaţionate cu patogenia IBD.

Evidenţa în creştere indică un rol central al TNF-α în BC [104]. Nivelurile TNF-α sunt crescute

în scaunele pacienţilor cu BC [19]. Infliximab neutralizează activitatea biologică a TNF-α prin

inhibarea legării de receptori, dar mecanismul de acţiune al infliximab implică, cel mai probabil,

distrugerea celulelor efectoare activate prin apoptoză sau mecanismele mediate de complement

[125]. Tratamentul pacienţilor cu infliximab scade în mod marcat activitatea BC observată

endoscopic şi histologic [144, 97]. Când este administrat sub formă i. v. de 5 mg/kg corp, timpul

de înjumătăţire este de 10 zile. Infliximab nu se acumulează atunci când este administrat în 3

doze la interval de zero, două şi opt săptămâni, sau în doze repetate la intervale de opt săptămâni.

26


Inducerea remisiei la pacienţii cu BC activă. Multiple studii au evaluat eficacitatea

infliximab la pacienţii cu BC activă, non-fistulizantă. Diferite centre au publicat, de asemenea,

experienţa lor clinică cu infliximab, care furnizează un abord mai în profunzimea eficacităţii

preparatului, în afara trialurilor clinice.

Consimţământul s-a bazat pe rezultatele a două trialuri randomizate controlate (un trial

unde s-a administrat o doză unică şi altul, în care s-a administrat o doză multiplă), ce au implicat

un număr de 653 pacienţi cu BC moderată spre severă (CDAI ≥ 220 şi ≤ 440),care au răspuns

inadecvat la terapia convenţională [137, 59].

Trialul în care s-a administrat o singură doză a inclus 108 pacienţi cu BC moderată înspre

severă şi s-a stabilit infuzia intravenoasă pe un interval de două ore a placebo sau infliximab

[137]. Doza unică cea mai eficace a fost stabilită în urma comparării dozelor de 5, 10 şi 20 mg/kg

corp cu placebo. La patru săptămâni, 22 dintre 27 pacienţi (81%), care au primit infliximab la

doza de 5 mg/kg corp, 14 din 28 (50%) care au primit 10 mg/kg corp, şi 18 din 28 (64%), care au

primit 20 mg/ kg corp au avut un răspuns clinic, în comparaţie cu 4 din 24 (17%) dintre cei cu

placebo. Remisia a avut loc în mod semnificativ mai frecvent la cei care au primit infliximab

(33% faţă de 4% din grupul placebo). Răspunsul clinic a persistat la mulţi pacienţi timp de 12

săptămâni de urmărire (41 versus 12%). Analizele statistice nu au demonstrat nici un efect al

medicaţiei concomitente sau al localizării bolii, în ceea ce priveşte rata de răspuns sau de remisie.

Nu a fost nici o diferenţă statistic semnificativă între cele trei doze de infliximab utilizate, deşi

doza de 5 mg/kg corp a condus, în mod evident, la rata cea mai înaltă de răspuns şi de remisie.

Rezultatele trialului cu doze multiple (“A Crohn’s Disease Clinical Trial Evaluating

Infliximab in a New-Long Term Treatment Regimen [ACCENT I]) sunt discutate mai jos.

Inducerea remisiei în boala fistulizantă. Infliximab a fost aprobat pentru utilizare în BC

fistulizantă pe baza unor rezultate obţinute în urma a două trialuri randomizate controlate [107,

2].

Un studiu a inclus 94 pacienţi, care nu au manifestat răspuns la cel puţin trei luni de

tratament convenţional şi s-a stabilit ca aceştia să primească trei doze de infliximab (5 sau 10

mg/kg corp) sau placebo la zero, două şi şase săptămâni [107]. După o urmărire de 26 săptămâni,

la pacienţii care au primit infliximab, a avut loc în mod semnificativ o reducere a numărului de

fistule drenante, fără a fi necesară o altă medicaţie (68 şi 56% cu 5 şi 10 mg/kg corp, faţă de 26%

27


cu placebo). Inchiderea tuturor fistulelor s-a observat la 55 şi 38% dintre pacienţii cu 5 şi 10

mg/kg corp, în comparaţie cu 13% dintre cei care au primit placebo. Timpul mediu de răspuns a

fost de două săptămâni, şi durata medie a răspunsului a fost de 12 săptămâni. Efectele observate

cu infliximab asupra fistulelor nu au fost dependente de doză. A fost, astfel, demonstrat răspunsul

rapid pe care îl poate determina infliximab atunci când este administrat la pacienţii cu BC

fistulizantă. Acest studiu, însă, nu se adresează ratelor de recădere după un success iniţial sau a

beneficiului potenţial al combinării infliximab cu imunomodulatoare sau antibiotice.

Un al doilea trial ACCENT II este discutat în cele ce urmează.

Menţinerea răspunsului şi a remisiei. Rezultatele ce se acumulează sugerează, că

tratamentul planificat şi de menţinere cu infliximab a avut beneficii clinice substanţiale (în

comparaţie cu tratamentul episodic) la pacienţii care au atins remisia cu tratamentul iniţial de

inducere cu infliximab [59, 110, 111]. O astfel de terapie:

este asociată cu o mai mare probabilitate de obţinere şi menţinere a remisiei;

îmbunătăţeşte calitatea vieţii;

diminuă necesitatea corticosteroizilor;

reduce probabilitatea dezvoltării anticorpilor la infliximab;

determină un număr redus de spitalizări.

Pacienţii fără boală fistulizantă. Cel mai mare şi mai cuprinzător studiu de menţinere a

terapiei (ACCENT I) a fost un trial internaţional multicentric dublu-orb randomizat, ce a studiat

reluarea tratamentului şi menţinerea remisiei la pacienţii cu BC trataţi cu infliximab [59, 111].

Scopul trialului ACCENT I a inclus un număr de obiective:

evaluarea, la fiecare opt săptămâni, a menţinerii terapiei, în comparaţie cu doza unică de

infliximab;

determinarea răspunsului (scăderea CDAI > 70 şi scăderea cu 25% faţă de linia de bază),

remisiei (CDAI < 150) şi calităţii vieţii;

evaluarea timpului de pierdere a răspunsului;

evaluarea efectului de economie steroidiană a infliximab;

determinarea eficacităţii tratamentului cu infliximab asupra vindecării mucosale în

săptămâna a 10-a şi a 54-a.

28


evaluarea siguranţei reluării tratamentului cu infliximab pe termen lung.

Studiul a inclus pacienţi cu BC moderată înspre severă non-fistulizantă (CDAI 220-400)

pentru cel puţin trei luni. Pacienţii trataţi cu agenţi 5-ASA, corticosteroizi, azatioprină sau 6-MP

au fost eligibili.

Studiul a fost complex, în parte pentru a permite compararea diferitelor subgrupuri de

pacienţi şi, de asemenea, pentru a permite tratamentul adiţional la pacienţi care nu au fost în stare

clinică bună. În săptămâna zero, toţi pacienţii au primit doză unică de infliximab 5 mg/kg corp

intravenos. Ulterior au fost împărţiţi în funcţie de răspunsul lor şi, apoi, repartizaţi în mod

randomizat la unul din cele trei grupuri:

Grupul 1 – infuzii placebo în săptămâna a 2-a, a 6-a şi la fiecare 8 săptămâni ulterior,

până în săptămâna a 46-a.

Grupul 2 – infliximab 5 mg/kg corp în săptămânile 2 şi 6, urmat de 5 mg/kg corp la

fiecare 8 săptămâni;

Grupul 3 – infliximab 5 mg/kg corp în săptămânile 2 şi 6, urmat de 10 mg/kg corp la

fiecare 8 săptămâni ulterior.

În săptămâna 14 şi ulterior, pacienţii care au răspuns întotdeauna la tratamentul cu

infliximab, dar starea lor s-a înrăutăţit din punct de vedere clinic, au fost eligibili a trece la

tratamentul activ, episodic cu infliximab (5, 10, 15 mg/kg corp pentru pacienţii repartizaţi iniţial

în grupul 1, 2, respectiv 3).

Răspunsul clinic iniţial. Un total de 473 din 573 (83%) pacienţi au răspuns în final la

tratament [59]. Dintre cei 573 pacienţi incluşi în studiu, 335 (58%) au prezentat răspuns clinic la

infliximab la două săptămâni. Dintre cei 473, care au răspuns la tratament, 325 (69%) au răspuns

în săptămâna a 2-a, şi alţi 127 (27%) în săptămâna a 10-a.

După 10 săptămâni, a fost o semnificativă îmbunătăţire statistică a răspunsului şi remisie

la cele două grupuri, care au primit terapie de întreţinere programată (de exemplu, grupurile 2 şi

3). 65% dintre pacienţi au avut răspuns clinic (incluzând 40% dintre cei care au ajuns la remisie),

în timp ce 31% au demonstrat vindecare mucozală. Spre deosebire, numai 28% dintre pacienţii

care au primit o doză unică iniţială au intrat în remisie.

Menţinerea. Răspunsul clinic iniţial s-a menţinut semnificativ mai des în cele două

grupuri care au primit terapie de menţinere programată (43 şi 53 versus 17% cu 5 mg/kg corp, 10

mg/kg corp versus grupurile cu doză unică). Alte observaţii:

29


După 54 săptămâni, durata medie a răspunsului a fost de numai 19 săptămâni pentru

pacienţii din grupul cu doza unică, în comparaţie cu 38 săptămâni la cei cu infliximab 5

mg/kg corp la fiecare 8 săptămâni, şi mai mare de 54 săptămâni pentru pacienţii care au

primit infliximab 10 mg/kg corp la fiecare 8 săptămâni.

La pacienţii, care iniţial au avut remisie clinică, menţinerea remisiei a apărut la numai

14% dintre pacienţii din grupul cu doză unică, în comparaţie cu 28% dintre cei menţinuţi

cu infliximab 5 mg/kg corp la fiecare 8 săptămâni şi 38% dintre cei cu infliximab 10

mg/kg corp la fiecare 8 săptămâni [59].

Scorurile CDAI au fost semnificativ mai bune la grupul de menţinere cu 10 mg/kg corp

din săptămâna a 10-a până în a 54-a, în timp ce ratele de remisie au fost semnificativ mai

înalte între săptămânile 10-30 în grupurile de menţinere programată.

Anticorpii împotriva infliximab s-au dezvoltat într-o proporţie mai scăzută la pacienţii din

grupul de menţinere programată (9 şi 10 versus 28% cu 5 şi 10 mg/ kg corp, versus

grupurile cu doza unică).

Pacienţii care au primit tratament programat au avut semnificativ mai puţine spitalizări

determinate de BC (23 versus 38%) şi intervenţii chirurgicale (3 versus 7).

Între 31 şi 38% dintre pacienţi nu au răspuns la tratament, în ciuda dozelor înalte de

infliximab. Escalarea dozelor a fost necesară la 49% dintre cei din grupul cu o singură

doză, la 30% dintre cei cu 5 mg/kg corp, şi la 31% dintre cei cu 10 mg/kg corp.

Steroizii. După 54 săptămâni de remisie clinică, înlăturarea cu succes a tratamentului

steroidian a fost mai semnificativă la cele două grupuri cu menţinerea programată (28 şi 32 faţă

de 9% la grupurile cu 5 şi 10 mg/kg corp versus grupul cu infuzie unică). De o importanţă aparte

este faptul că mai mulţi pacienţi dintre cei care au primit infliximab programat au intrerupt

corticosteroizii şi au fost, de asemenea, în remisie clinică cu CDAI < 150 (31 si 36,8 versus

10,7% pentru 5 mg/kg corp şi 10 mg/kg corp versus placebo).

Calitatea vieţii. Pacienţii incluşi în grupurile de menţinere programată au avut o

îmbunătăţire semnificativă a calităţii vieţii, după cum a fost măsurat cu ajutorul unei metode

validate (IBDQ) [46]. Mai mult, pacienţii care au putut fi menţinuţi în remisie au avut o încadrare

crescută în serviciu şi mai puţine spitalizări şi intervenţii chirurgicale [82].

Toxicitate. Reacţiile la infuzie au fost mai frecvente în grupurile programate (o reacţie a

apărut la 6% din fiecare infuzie de 5 mg/kg corp programată, în comparaţie cu 3% din fiecare

30


infuzie episodică). Altfel, toxicitatea a fost, în general, similară între cele două grupuri. Infecţii

severe au apărut la 3-4% din toate grupurile. Au fost şase afecţiuni maligne (1% din total), toate

distribuite randomizat între grupuri. Au fost trei decese (unul datorat sepsisului).

Limitări. Există limitări potenţial importante la constatările trialului ACCENT I [124].

Numai 27 până la 35% dintre pacienţi au luat agenţi imunosupresori concomitent, cum ar

fi 6-MP, azatioprină sau metotrexat, care inhibă formarea de anticorpi atunci când este

administrat infliximab, în acelaşi timp, ajutând la menţinerea remisiei. Studiul nu compară

evoluţia pacienţilor ce au primit aceste preparate faţă de cei cărora nu li s-au administrat.

Din acest motiv, este posibil ca beneficiul terapiei de menţinere programată să nu fie la fel

de evident la astfel de pacienţi.

Un beneficiu statistic semnificativ al punctelor terminale clinice s-a observat numai în

timpul unor repere temporale care au fost evaluate. Infuzia de 10 mg/kg corp a fost

semnificativ mai bună la menţinerea remisiei decât la grupul episodic în numai 2 din 8

perioade de timp evaluate. În mod similar, un răspuns clinic statistic îmbunătăţit (de

exemplu CDAI ≥ 70) a fost observat în numai trei perioade de timp.

Numai o minoritate dintre pacienţii din grupul programat cu 5 mg/kg corp au terminat

studiul după cum acesta a fost conceput (26% au intrerupt fără trecerea în alt grup, în timp

ce 30% au trecut la terapia de risc cu 10 mg/kg corp). De aceea, este posibil ca strategia

programată cu 5 mg/kg corp să nu fie altceva decât o strategie episodică.

Pacienţii cu BC fistulizantă. După cum se observă mai sus, ACCENT I a exclus pacienţii

cu boala fistulizantă. Astfel de pacienţi au reprezentat obiectivul major al trialului ACCENT II,

care a inclus 306 adulţi cu una sau mai multe fistule abdominale sau perianale drenante de cel

puţin trei luni [122]. Medicaţia anterioară a inclus azatioprină sau 6-MP la 92 şi 96% dintre

pacienţi, sugerând faptul că acesta a fost un grup cu adevarat refractar la tratament. Obiectivele şi

conceptul trialului ACCENT II au fost simulate cu cele ale ACCENT I.

Toţi pacienţii au primit iniţial serii de infliximab (5 mg/kg corp) la zero, două şi şase

săptămâni. La 14 săptămâni, cei care au răspuns la tratament (definit prin reducerea cu cel puţin

50% a numărului de fistule drenante) au fost introduşi, în mod randomizat, fie la terapia de

menţinere placebo, fie cu infliximab (5 mg/kg corp) la 14, 22, 30, 38 şi 46 săptămâni, şi apoi la

54 săptămâni. Pacienţii, care au prezentat pierderea efectului, au fost eligibili pentru doza de 10

31


mg/kg corp (pentru cei ce au primit 5 mg/kg corp) sau 5 mg/kg corp (pentru cei placebo). Cei

fără răspuns au fost, de asemenea, introduşi în mod randomizat, în regimul de menţinere cu

infliximab (5 mg/kg corp încrucişat cu 10 mg/kg corp, dacă nu a fost răspuns) sau placebo

(încrucişat cu 5 mg/kg corp, dacă nu a fost răspuns).

Pentru analiză a fost disponibil un total de 282 pacienţi (24 au fost excluşi din diferite

motive). Dintre aceştia, un număr de 195 pacienţi a avut răspuns în decurs de o săptămână (64%).

În cele ce urmează sunt prezentate principalele constatări:

Timpul de pierdere a răspunsului a fost semnificativ mai lung pentru pacienţii incluşi în

tratamentul de menţinere cu infliximab (mai mult de 40 de săptămâni faţă de 14

săptămâni);

În săptămâna 54, semnificativ mai mulţi pacienţi incluşi în terapia de întreţinere au

demonstrat absenţa completă a fistulelor drenante (36 versus 19%);

Nu au fost diferenţe semnificative în ratele de răspuns printre non-responsivii care au fost

incluşi în tratamentul continuu versus placebo;

Printre 41 pacienţi, care au răspuns, dar ulterior, au pierdut responsivitatea (şi, de aceea,

au trecut de la placebo la tratamentul activ), 25 dintre aceştia (61%) au restabilit

răspunsul. În mod similar, 12 dintre 21 (57%), care au pierdut responsivitatea la doza de 5

mg/kg corp, au răspuns la 10 mg/kg corp;

Ratele de răspuns au fost similare printre pacienţii cu şi fără anticorpi la infliximab, deşi

primii au avut mai degrabă reacţii la infuzie;

Efecte adverse au apărut la 92% dintre pacienţii din grupul de menţinere placebo şi 89%

dintre cei din grupul cu infliximab. Cele mai frecvente evenimente, apărute în cadrul

grupului de menţinere cu infliximab, au fost reacţii la infuzie, dezvoltarea anticorpilor

antinucleari şi dezvoltarea anticorpilor împotriva ADN-ului dublu spiralat. Au fost

raportate două decese în timpul urmăririi pe durată lungă. În plus, au fost două cazuri de

cancer rectal (unul la un pacient în vârstă de 42 ani şi altul la un pacient de 36 ani).

Infecţii ce au necesitat terapie antimicrobiană s-au dezvoltat la aproxomativ 1/3 dintre

pacienţi, incluzând 5% infecţii serioase. Infecţiile oportunistice au constat într-un caz de

infecţie cu citomegalovirus (la 39 zile după a treia infuzie de inducţie) şi într-un caz de

infecţie cutanată cu nocardia (la 8 zile după prima infuzie). Un pacient a dezvoltat

scleroză multiplă.

32


Într-un raport de urmărire a 192 pacienţi care au fost clasificaţi ca şi responsivi şi

randomizat cu infliximab de întreţinere (5 mg/kg corp la fiecare 8 săptămâni) sau placebo,

cei care au primit infliximab au avut semnificativ mai puţine zile de spitalizare (0,5 versus

2,5), intervenţii chirurgicale sau alte proceduri în ambulator (65 versus 126), intervenţii

chirurgicale sau alte proceduri ce au necesitat internare (7 versus 41) şi intervenţii

chirurgicale majore (2 versus 11) [15].

Fistulele rectovaginale. Un raport separat al studiului ACCENT II a descris rezultatele la

25 femei care au prezentat un total de 27 fistule rectovaginale drenante [123]. În săptămâna 10 şi

14, 61, respectiv 45% dintre fistule erau închise. Printre responsivi, 13 din 18 fistule nu au mai

drenat în săptămâna 14. Durata închiderii nu a fost mai lungă în grupul de menţinere cu

infliximab 5 mg/kg corp faţă de grupul placebo (în medie 46 faţă de 33 săptămâni).

Manifestările extraintestinale. Terapia de menţinere cu infliximab poate fi utilă în

rezolvarea manifestărilor extraintestinale ale BC, în mod special artrita şi artralgiile [61]. În plus,

irita/uveita, pioderma gangrenoasă şi febra, pot fi, de asemenea, ameliorate.

Predictori ai răpsunsului. Statusul de fumător şi utilizarea concomitentă a preparatelor

imunosupresive par a avea o influenţă importantă asupra răspunsului iniţial şi durabilităţii sale la

pacienţii cu boală inflamatorie. Un studiu efectuat în Cleveland a inclus 100 pacienţi cu BC

inflamatorie sau fistulizantă, care au fost urmăriţi timp de cel puţin trei luni după tratament [102].

La cei cu boală inflamatorie, un răspuns iniţial a fost mai probabil la nefumători (73 versus 22%)

şi la cei cu medicaţie imunosupresivă concurentă (74 versus 39%). Un răspuns prelungit (mai

lung de două luni) a fost, de asemenea, mai probabil la nefumători (59 versus 6%) şi la cei cu

medicaţie imunosupresivă concomitentă (65 faţăde 18%). Pentru cei cu boală fistulizantă, ratele

de răspuns general nu au fost diferite între fumători şi nefumători, dar nefumătorii au manifestat o

durată mai lungă a răspunsului. Utilizarea concomitentă a medicaţiei imunosupresive nu a avut

nici un efect asupra ratei sau duratei răspunsului. Gradul în care pacienţii au dezvoltat anticorpi

împotriva infliximab este un determinant important al duratei răspunsului şi riscului de reacţii la

infuzie, şi poate explica, probabil, răspunsul mai lung observat la pacienţii cu medicaţie

imunosupresivă. Utilizarea concomitentă a terapiei imunosupresive este un predictor împotriva

33


titrurilor scăzute ale anticorpilor antiinfliximab şi a concentraţiilor mai înalte de infliximab la

patru săptămâni după infuzie. Aceste date sunt interesante şi din punct de vedere fiziopatologic.

Doza. Doza de infliximab recomandată în mod curent pentru tratamentul pacienţilor cu

BC activă moderată înspre severă, care au manifestat un răspuns inadecvat la tratamentul

conveţional, este de 5 mg/kg corp în infuzie intravenoasă unică [137]. La pacienţii cu boală

fistulizantă, doza iniţială de 5 mg/kg corp este urmată de doze de 5 mg/kg corp la două şi şase

săptămâni de la prima infuzie [107]. Este clar că regimul de inducţie la zero, două şi şase

săptămâni este superior dozei unice pentru toţi pacienţii cu BC. Este, de asemenea, clar, că doza

de 10 mg/kg corp ,la fiecare 8 săptămâni, are efecte superioare celei de 5 mg/kg corp, în ceea ce

priveşte tratamenul de întreţinere. Acei pacienţi, care răspund la tratamentul iniţial, vor avea

nevoie de repetarea infuziilor atunci când simptomatologia reapare, ceea ce are loc, în general,

între săptămâna a patra şi a opta [59]. Drept urmare, majoritatea pacienţilor au nevoie de

reinfuzie la fiecare patru-opt săptămâni, de 5 mg/ kg corp sau 10 mg/kg corp, în funcţie de

rapiditatea apariţiei acutizărilor.

Utilizarea în stricturile intestinale. Pacienţii cu stricturi intestinale datorate BC au o mai

mică probabilitate de răspuns la tratamentul cu infliximab, şi, de asemenea, prezintă un risc

crescut de a dezvolta obstrucţie intestinală. Rata cea mai joasă de răspuns a fost sugerată într-un

raport preliminar care a inclus 31 de pacienţi, dintre care 15 cu stricturi intestinale [81]. Autorii

au observat că pacienţii cu stricturi intestinale (altele decât stricturi rectale) şi dilataţie intestinală

proximală au avut un răspuns mai slab în comparaţie cu cei fără stricturi [81]. Această observaţie

este conformă cu ipoteza că o strictură fribrostenotică este puţin probabil să fie alterată de

administrarea de infliximab.

O altă preocupare a tratamentului cu infliximab este aceea de dezvoltare a stricturii

fibroase, în cazul în care procesul de vindecare determină o depozitare crescută de colagen şi

cicatrizare. Acest fapt a fost ilustrat într-un studiu care a inclus patru pacienţi cu stricturi

intestinale cu evoluţie către obstrucţie intestinală completă ce a necesitat intervenţia chirurgicală

la aproximativ 5 săptămâni după infuzie [141]. O strictură poate fi, de asemenea, asociată cu o

fistulă, care serveşte pentru decompresia segmentului obstrucţionat. De aceea, vindecarea fistulei

34


cu infliximab poate fi însoţită de apariţia simptomelor obstructive [141]. Frecvenţa cu care

aceasta are loc este neclară, din moment ce acest studiu nu a fost controlat şi retrospectiv. Un

studiu preliminar, care a evaluat pacienţii din ACCENT I, a demonstrat că indivizii, care au

primit infliximab în mod repetat, comparaţi cu cei care au primit doză unică, au avut o scădere

statistic semnificativă a ratei formării stricturilor simptomatice, când au fost evaluaţi la 54

săptămâni [133].

Datorită faptului că riscul dezvoltării obstrucţiei nu poate fi prezis cu anticipaţie, pacienţii

cu stricturi semnificative ar trebui informaţi asupra posibilităţii unei obstrucţii complete în urma

tratamentului [81, 141]. În plus, ei trebuie văzuţi de către un chirurg înainte ca infuzia de

infliximab să fie administrată, astfel încât să se discute posibilitatea unei intervenţii chirurgicale,

şi să se planifice intervenţia în cazul apariţiei obstrucţiei.

Experienţa pediatrică. Experienţa utilizării infliximab la copii este în continuă creştere.

Datele iniţiale sugerează un beneficiu similar celui observat la adulţi [75, 35].

Sarcina. Infliximab nu este recomandat la femeile însărcinate datorită datelor

insuficiente. La ora actuală preparatul este catalogat ca şi clasă B în ceea ce priveşte medicaţia în

sarcină. Un raport a identificat 131 de sarcini în care femeile au fost în mod direct expuse la

infliximab pentru tratamentul BC sau a artritei reumatoide [70]. Datele evolutive au fost validate

pentru 96 dintre aceste paciente. Rata naşterilor vii, a pierderilor de sarcină şi avorturilor

medicale au fost similare au cele ale populaţiei generale de femei însărcinate (din SUA) cu BC,

care nu au primit infliximab. În ciuda acestor observaţii încurajatoare, vor fi necesare date

adiţionale pentru evaluarea mai exactă a riscului terapiei cu infliximab înainte de concepţie şi în

timpul sarcinii.

Reacţii adverse. Au fost descrise un număr de reacţii adverse în urma tratamentului cu

infliximab. Siguranţa pe termen lung cu infliximab a fost prezentată într-un raport ce a totalizat

912 pacienţi (cu BC, artrită reumatoidă şi alte afecţiuni inflamatorii) dintr-un trial clinic publicat

[58]. 1,9% dintre pacienţii care au primit infliximab au întrerupt tratamentul în urma efectelor

adverse ale medicaţiei în comparaţie cu 0% din grupul de control.

35


Două rapoarte au evidenţiat reacţiile adverse în timpul tratamentului la pacienţi şi au

semnalat potenţialele efecte severe ce pot apărea în timpul tratamentului [31, 84].

Un raport suedez a inclus 217 pacienţi (191 cu BC, 22 cu RCUH şi 4 cu colită

nedeterminată) trataţi în medie cu 2,6 infuzii de infliximab [31]. 42 reacţii adverse severe

au fost înregistrate la 41 pacienţi. Trei pacienţi au dezvoltat limfom (dintre care la doi

dintre ei a fost fatal), doi au dezvoltat infecţii oportuniste (dintre care una a fost fatală), şi

doi au dezvoltat sepsis (un pacient a decedat).

Un raport al clinicii Mayo a descris 500 pacienţi care au primit în medie trei infuzii şi au

fost urmăriţi pe o perioadă de 17 luni [84]. Au fost considerate treizeci de reacţii adverse

ca fiind datorate infliximab-ului. Reacţiile infuziei acute au apărut la 19 pacienţi (3,8%),

în timp ce boala serum-like atribuită preparatului a apărut la 14 pacienţi (2,8%). Trei

dintre bolnavi au dezvoltat lupus indus medicamentos. Un pacient a prezentat o nouă

afecţiune demielinizantă. 48 pacienţi au avut evenimente infecţioase, dintre care 41 au

fost atribuite infliximab-ului. 20 pacienţi au prezentat o infecţie severă (două cazuri cu

sepsis fatal, opt cu pneumonie, două cazuri fatale, şase infecţii virale, două abcese

abdominale, unul cu celulită la nivelul braţului, altul cu histoplasmoză). Un număr de

nouă pacienţi a prezentat afecţiune malignă, trei dintre care au fost relaţionaţi, posibil, cu

infliximab. Au fost observate un total de 10 decese dintre care 5 (1% dintre pacienţii

trataţi) au fost relaţionate cu infliximab.

Reacţiile la infuzie. Au fost descrise reacţii în urma infuziei acute de infliximab [29, 58].

Acestea se caracterizează prin simptome nespecifice, cum sunt stop respirator, hipotensiune,

urticarie, febră şi/sau frisoane. Medicaţiile pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate

acute, cum este acetaminofen, antihistaminice, epinefrina şi corticosteorizii trebuie să fie

disponibile pentru uzul imediat.

Reacţiile de tip hipersensibilitate întârziată au fost, de asemenea, semnalate, în mod

special în urma intervalelor lungi între dozele de infliximab. Dintre 40 pacienţi reinfuzaţi în urma

unui hiatus lung, 10 au dezvoltat manifestări ale reacţiei de tip întârziat, necestând corticosteroizi

[58]. Aceste manifestări au inclus mialgia (9 din 10), rash (7 din 10), febră (6 din 10),

poliartralgie (5 din 10), prurit (4 din 10), edem (2 din 10), urticarie (2 sin 10), disfagie (2 din 10)

36


şi cefalee (1 din 10). Reacţiile de hiperesensibilitate întârziată au apărut de la 3 la 12 zile în urma

primei (8 din 10) sau celei de-a doua (2 din 10) reinfuzii. Şase pacienţi au fost internaţi şi au

primit antihistaminice şi/sau corticosteroizi. Un pacient a primit, de asemenea, epinefrină. Toţi

pacienţii au prezentat ameliorarea stării la una-patru zile, fără sechele permanente.

După cum s-a afirmat anterior, pacienţii ce primesc terapie imunosupresivă concomitentă

au o probabilitate mai scăzută de a dezvolta reacţii la infuzia de infliximab [8]. Pacienţii care au

primit infliximab la cerere au o probabilitate mai mare de a beneficia în urma

imunomodulatoarelor în comparaţie cu cei care sunt programaţi pentru tratamentul de întreţinrere

cu infliximab [8, 63].

Prevenirea recurenţei. Pacienţii care au dezvoltat anafilaxie (de exemplu, reacţii

anafilactice mediate de IgE) în urma infliximab, nu ar trebui să repete tratamentul. În mod

contrar, tratamentul poate fi din nou încercat la cei care au prezentat reacţie de hipersensibilitate

întârziată sau reacţii de tip lupus (cele care nu pun viaţa în pericol). Există câteva măsuri ce reduc

posibilitatea reacţiilor la aceşti pacienţi:

infliximab trebuie administrat în săptămânile 0, 2, 6 şi apoi la fiecare 8 săptămâni, faţă de

infuzia episodică;

infuzia trebuie administrată la rata recomandată (mai mult de două ore) şi, dacă este

necesar, încetinită ulterior;

utilizarea imunomodulatoarelor concurente (de exemplu, 6-MP) poate reduce rata

reacţiilor la infuzii;

pacienţii pot primi premedicaţie cu hidrocortizon intravenos [43].

În general, se utilizează combinaţia difenhidramină şi acetaminofen la pacienţii predispuşi

a dezvolta reacţii la infuzie. Dar, utilitatea acestei abordări nu a fost încă analizată din punct de

vedere prostectiv.

Dezvoltarea anticorpilor antihimerici. Infliximab este un compus himeric (este compus

atât din domenii de la şoareci, cât şi de la om). Drept urmare, aproximativ 13% dintre pacienţii

37


trataţi dezvoltă anticorpi antihimerici (HACA), ce pot creşte riscul la reacţiile în urma infuziei [8,

58, 63]. Dezvoltarea anticorpilor nu pare a diminua răspunsul la tratamentul subsecvent, cu

excepţia pacienţilor ce primesc terapie intermitentă (faţă de tratamentul de întreţinere programat)

[63, 43].

Diferiţi factori sunt relaţionaţi cu posibilitatea dezvoltării anticorpilor. Anticorpii se

dezvoltă mai puţin probabil la cei care primesc regimul de inducţie urmat de tratament de

întreţinere, în comparaţie cu cei cu o singură doză urmată de un tratament episodic [8, 63]. Ei se

dezvoltă cu o mai mică probabilitate la pacienţii care primesc concomitent terapie cu 6-MP, AZA

sau corticosteroizi, posibil relaţionat cu răspunsul umoral deteriorat indus de imunosupresie [8,

63]. Un trial placebo controlat, ce a implicat 80 de pacienţi, a sugerat faptul că hidrocortizonul

intravenos (200 mg) administrat imediat înainte de prima infuzie de infliximab, şi cea

subsecventă, a redus semnificativ formarea acestor anticorpi (26 faţă de 42%) [43].

Administrarea unei a doua doze de infliximab, în decursul celor opt săptămâni de la prima

administrare, a părut a avea, de asemenea, un efect protector.

Dezvoltarea autoanticorpilor. Unii pacienţi dezvoltă anticorpi antinucleari (ANA) în

urma tratamentului, a cărui semnificaţie clinică este incertă. În trialurile clinice, un total de 9,1%

dintre indivizii care au primit infliximab au dezvoltat anticorpi anti-ADN dublu spiralat în

comparaţie cu 0% din grupul de control [58]. În mod similar cu ANA, dezvoltarea anti-ADN

dublu spiralat a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu imunsupresive, cum sunt

corticosteroizii, AZA sau 6-MP (3 versus 21%).

Infecţiile. Infecţiile existente reprezintă o contraindicaţie absolută pentru administrarea

infliximab. Pacienţii suspectaţi de abces trebuie mai întâi evaluaţi şi supuşi unui drenaj adecvat

înainte de tratament. Infliximab trebuie întrerupt la pacienţii care dezvoltă infecţii severe, inclusiv

sepsis. Este recomandat cu tărie ca toţi pacienţii ce sunt planificaţi pentru infliximab să fie

urmăriţi pentru tuberculoza activă sau latentă cu testarea cutanată la PPD şi radiografie toracică.

Orice pacient care este găsit pozitiv trebuie tratat adecvat înainte de iniţierea tratamentului

cu infliximab. Caracteristicile clinice (inclusiv expunerea la TBC, călătoria, sau simptomele)

trebuie bine cântărite, din moment ce 70% dintre pacienţii cu IBD consideraţi pentru infliximab

sunt anergici la testarea cutanată [99].

38


Trebuie evidenţiat potenţialul organismelor oportuniste, care este crescut atunci când

pacienţii cu BC sunt trataţi cu multiple imunomodulatoare. Un studiu a raportat 12 pacienţi cu

listerioză, 9 cu pneumonie în urma Pneumocystis carinii, 7 pacienţi cu histoplasmoză, 6 cu

aspergiloză, şi 7 cu infecţie severă cu candida [71]. Food And Drug Administration a descris 15

cazuri de infecţie cu Lysteria monocytogenes asociată cu infliximab şi etanecerpt [129]. Drept

urmare aceşti pacienţi au fost sfătuiţi să evite alimentele ce sunt potenţiale surse ale acestor

bacterii (de exemplu, brânza moale, laptele nepasteurizat) [128].

Malignitatea. O preocupare în ceea ce priveşte infliximab este aceea a riscului crescut de

afecţiuni limfoproliferative şi alte boli maligne. Un nou avertisment (din octombrie 2004) descrie

un risc de 6 ori mai mare de limfom în comparaţie cu o rată prevăzută la populaţia generală,

atunci când se iau în considerare pacienţii care au primit infliximab pentru BC sau artrita

reumatoidă. Au fost, de asemenea, descrise un număr de 13 afecţiuni maligne, altele decât

limfomul (în general cancer de sân, colorectal, melanom), dar legătura cu tratamentul este

neclară.

Afecţiunile neurologice. Au fost descrise în studii cu infliximab afecţiuni precum scleroza

multiplă, nevrita optică sau mielita şi vasculita sistemică. Infliximab trebuie, prin urmare, utilizat

cu atenţie la toţi pacienţii afectaţi de cele anterior amintite, iar tratamentul trebuie întrerupt la

apariţia de reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central.

Reacţiile hematologice. Au fost evidenţiate cazuri de leucopenie, neutropenie,

trombocitopenie şi pancitopenie, dintre care unele fatale. Este recomandată, deci, prudenţă la

pacienţii cu un istoric hematologic semnificativ, şi întreruperea tratamentului atunci când apar

dereglări hematologice.

Hepatotoxicitatea. Au fost semnalate reacţii hepatice în urma administrării preparatului,

la două săptămâni de la începerea tratamentului, până la un an. Unele cazuri au fost fatale, sau au

necesitat transplant hepatic. FDA recomandă întreruperea administrării la apariţia icterului şi/sau

a creşterii nivelului enzimelor hepatice (definit ca ≥ 5 x faţă de limita normală). În plus, pacienţii

cunoscuţi ca fiind purtători ai hepatitei B trebuie monitorizaţi, datorită riscului de reactivare.

39


9. TRATAMENTUL MEDICALAL FORMELOR CLINICO-EVOLUTIVE

Tabelul 5. Criterii de severitate ale BC.

Uşoară Medie Severă (toxică)

Frecvenţa scaunelor

< 4 zile > 6/zi > 1 g/zi

Sângerare + / - + + Continuu

Febră Normală > 37,5o C >37,5oC

Puls Normală >90/min >90/min

Hemoglobina Normală <75% Necesită transfuzie

VSH < 30 mm/h >30 mm/h > 30 mm/h

Radiografie abdominală

Edem colonic ”thumb printing” nivele de aer

Colon dilatat sau intestin mic

Semne

cliniceMoliciune abdominală Distensie, diminuarea

zgomotelor intestinale

1. Formele severe de ileită, ileocolită şi colita Crohn

Aceste forme ridică probleme deosebite de tratament. În special formele enterale şi ileale

sunt însoţite de denutriţie [50].

Măsuri generale. Cel mai important obiectiv îl constituie terapia nutriţională. Se

constituie nutriţie parenterală totală sau dietă alimentară în cazurile foarte severe. Combaterea

deficitelor nutriţionale se face prin tratament de substituţie cu fier, calciu, magneziu, vitamine

lipo- şi hidrosolubile.

Antibioterapia este mai importantă în BC folosindu-se metronidazol, metronidazol plus

ciprofloxacină sau metronidazol plus claritromicină.

40


Corticosteroizii reprezintă tratamentul de bază în BC. Tratamentul se face cu echivalentul

de 60 mg Prednisolon pe zi, administrat parenteral în prima săptămână. Dacă rezultatul este

pozitiv se continuă cu 60 mg prednisolon per os în urmatoarea săptămână (Fig. 4.).

41

Forme severe

Forme moderate

Întreruperea medicaţiei

Recidivă

Recădere după

întrerupere

Tratament continuuPrednisolon+Azatioprină

Asimptomatic

Chirurgie

Reacţii adverse

Corticosteroizi parenteral

Remisiune

Nutriţie parenterală+ cs parenteral

Profilaxia recidivei5-AS

Prednisolon oral+

Azatioprine

6 luni Prednisolon 10 mg/zi

Prednisolonoral

+

---

-------------------


Fig. 4. Algoritmul terapeutic standard al colitei ulceroase

În cazul în care răspunsul nu este pozitiv se începe nutriţia parenterală şi se continuă

tratamentul parenteral cu CS.

După obţinerea răspunsului pozitiv, se începe tratamentul per os cu prednisolon după

schema enunţată mai sus.

Tratamentul de întreţinere se face cu 10 mg Prednisolon timp de 6 luni, urmărindu-se apoi

evaluarea periodică, după algoritmul expus mai jos. Lipsa de răspuns la nutriţia parenterală şi la

CS administrat i.v. indică problema tratamentului chirurgical.

2. Formele moderate şi uşoare de BC

În aceste forme se începe tratamentul de 60 mg Prednisolon oral şi se scade doza până la

10 mg/zi în decurs de 6 săptămâni. Tratamentul de întreţinere durează 6 luni cu doza de 10 mg/zi.

Dacă după întreruperea medicaţiei apare recidiva se începe tratamentul oral cu Prenisolon asociat

eventual cu Azatioprină 1 mg/kg corp. Tratamentul continuu poate să menţină pacientul

asimptomatic [50].

42


III. TRATAMENTUL CHIRURGICAL

1. CÂND SE IMPUNE ABORDUL CHIRURGICAL?

Tratamentul medical avansat a redus necesitatea uregenţelor chirurgicale datorate

complicaţiilor catastrofice, cum ar fi hemoragia masivă, perforaţia, colita fulminantă şi obstrucţia

colonică acută [50]. Pe de altă parte, dezvoltarea procedurilor ce prezervă continenţa, cum este

anastomoza canalului anal cu pouch-ul ileal, au făcut din chirurgie o opţiune mai atractivă pentru

pacienţii la care tratamentul medicamentos nu mai are efecte sau este nedorit.

Indicaţia cea mai obişnuită pentru chirurgie este activitatea bolii care a fost intractabilă la

terapia medicamentosă. În orice caz, termenul de “intractabil” este greu de definit. Anumiţi autori

consideră că boala trebuie considerată intractabilă, atunci când aceasta, sau tratamentul său

medicamentos, sunt asociate cu înrăutăţirea calităţii vieţii [26, 94]. Dar, aceşti parametri sunt greu

de măsurat şi sunt variabili de la individ la individ.

Majoritatea pacienţilor (70-80%) necesită, în final, cel puţin o intervenţie chirurgicală de-

a lungul evoluţiei bolii.

Indicaţiile chirurgicale includ:

simptome persistente în ciuda terapiei corticosteroide cu doze înalte;

dependenţa de steroizi pentru menţinerea remisiei;

progresia bolii şi înrăutăţirea simptomelor, sau un nou debut al complicaţiilor, în timpul

tratamentului medicamentos maxim;

complicaţii semnificative legate de tratament, cum ar fi efectele adverse severe la

preparatele steroidiene;

detectarea displaziei neechivoce la pacienţi cu colita de lungă durată în timpul urmăririi

endoscopice.

suspiciunea de stricuri sau fistule maligne.

Realizarea tratamentului chirurgical s-ar putea să fie diminuată de un număr de alţi

factori, cum sunt: prezenţa anemiei sau hipoproteinemiei, şi stagnarea creşterii la copii. Pe de altă

43


parte, recurgerea la chirurgie poate fi accelerată de afecţiuni comorbide severe, sau cele la care

rezecţia intestinală anterioară reprezintă un risc pentru dezvoltarea sindromului de intestin scurt.

Manfestările extraintestinale. Legătura dintre manifestările extraintestinale ale BC şi

necesitatea intervenţiei chirurgicale nu este încă bine definită. Complicaţiile extraintestinale în

sine, arareori necesită operaţie, dar deseori contribuie la decizia acesteia. În orice caz, vindecarea

piodermei gangrenoase după rezecţia intestinală este incertă, spondilita anchilozantă şi artrita pot

să nu regreseze după chirurgie, iar progresia colangitei sclerozante pare a nu avea nici o relaţie cu

prezenţa sau absenţa procesului inflamator al colonului. O indicaţie extracolonică rară pentru

colectomie şi splenectomie este anemia hemolitică masivă, care nu este responsivă la tratamentul

medical [26, 66]. Complicaţiile tromboembolice ce ameninţă viaţa, eritemul nodos, artralgia

articulaţiilor mici şi mari, par a beneficia cel mai mult în urma proctocolectomiei [53]. Cancerul

colorectal este o complicaţie mai puţin obişnuită, dar importantă la pacienţii care au fost supuşi

unui transplant hepatic pentru colangita sclerozantă primară. Astfel de pacienţi necesită urmărire

continuă.

Opţiuni chirurgicale pentru BC. BC poate implica întregul tract gastrointestinal şi este o

boală cronică, difuză, recurentă, ce nu este curabilă prin tratament chirurgical. Drept urmare,

aceasta este, de obicei, rezervată pentru pacienţii la care complicaţia se dezvoltă sau care au

simptome refractare la terapia medicală. Indicaţiile majore pentru chirurgie sunt obstrucţia şi

perforaţia intestinului subţire, disfuncţia şi insuficienţa cronică în răspunsul la terapia

medicamentoasă la cei cu implicare colonică. În unele cazuri, chirurgia poate fi mijlocul cel mai

eficace de a restabili sănătatea şi de a îmbunătăţi calitatea vieţii, în mod special la pacienţii cu

strictura sau boala fistulizantă pe segment scurt [76, 36]. Calitatea vieţii pacienţilor trataţi

medicamentos pentru afecţiunea ileală a segmentului distal trebuie să fie comparată cu rezecţia

chirurgicală.

Abordarea chirurgicală trebuie să se focalizeze pe ariile simptomatice ce cauzează

complicaţii, cum sunt obstrucţia, sângerarea sau perforaţia. Rezecţia este realizată atunci când

segmentele intestinale sunt inflamate sau perforate activ sau subacut, sau atunci când este un

abces sau fistulă la un organ adiacent. Marginile neafectate de boală sunt stabilite printr-o

inspecţie minuţioasă. Prezenţa câtorva ulcere aftoase nu determină o rezecţie viitoare, iar

marginile rezecţiei extensive nu sunt neapărat necesare, din moment ce boala microscopică a

44


marginilor nu este asociată cu o rată crescută a recurenţei [45]. Unii chirurgi recomandă crearea

anastomozelor “side-to-side”, după rezecţia ileocolonică, deoarece lăţimea mare poate împiedica

dezvoltarea recurenţelor simptomatice. Dar alte studii nu au confirmat acest lucru [128]. Abordul

laparoscopic a fost folosit din ce în ce mai mult la pacienţi bine selectaţi, chiar şi la cei cu

recurenţa bolii [24, 64]. Ei au demonstrat o morbiditate mai scăzută, recuperare rapidă, şi costuri

mai reduse, o dată cu descreşterea incidenţei obstrucţiei intestinului subţire [13, 153]. Selectarea

optimă a pacienţilor şi evoluţiilor abordurilor laparoscopice continuă să fie studiate. Un raport a

găsit că necesitatea conversiei la o procedură deschisă este determinată de severitatea bolii;

predictori independenţi ai conversiei includ episoade de recurenţă medicală a BC şi prezenţa

abceselor intraabdominale sau fistulelor în momentul laparascopiei [3].

2. METODE DE TRATAMENT CHIRURGICAL

În boala duodenală. BC duodenală rareori necesită chirurgie. Indicaţiile majore sunt

obstrucţia şi mai puţin perforarea sau formarea fistulelor. În mod caracteristic se realizează

gastrojejunostomie, mai degrabă decât rezecţie. Sunt, de asemenea, descrise, stricturoplastia,

duodenojejunostomia şi dilatarea cu balon endoscopic [148].

Fistulele. După rezecţia şi anastomoza segmentului afectat, fistulele la organele adiacente

(stomac, duoden, vezica urinară, vezicula biliară, colonul sigmoid) pot fi închise prin suturarea

locului de intrare. Rezecţia segmentului adiacent este necesară numai dacă este implicare primară

a BC. Bypass-urile trebuie evitate datorită persistenţei bolii în segmentele bypass-ate, care poate

determina formarea abceselor, sângerare, perforare, supradezvoltarea bacteriană şi malignitate.

Managementul optim al fistulelor perianale depinde de anatomia lor (Fig. 5.).

45


Fig. 5. Drenajul unei fistule perianale şi a abcesului


Stricturile intestinale pot fi îndepărtate prin rezecţie; rezecţia intestinului subţire sincronă

la pacienţi cu stricturi multiple este comună [132]. Stricturoplastia sau dilatarea cu balon pot

reprezenta alternative potrivite pentru pacienţii selectaţi.

Stricturoplastia poate îndepărta simptomele şi este deseori realizată împreună cu rezecţia

sincronă a intestinului subţire [131, 139] (Fig. 6.). Poate fi, de asemenea, realizată fără excizia

intestinului [77, 78]. Stricturoplastia implică crearea inciziei longitudinale prin aria îngustată, în

timpul închiderii transversale, ceea ce lărgeşte intestinul. Stricturoplastia se potriveşte în mod

particular pacienţilor care prezintă arii scurte, localizate, de stenoze cronice, şi care prezintă un

risc crescut de sindrom de intestin scurt, în urma rezecţiei intestinale anterioare [152]. Nu trebuie

realizată intervenţia în timpul inflamaţiei acute a intestinului. Pentru structuri extensive sau care

apar secvenţial de-a lungul segmentelor intestinale, stricturoplastiile isoperstaltice “side-to-side”

sau alte tipuri neconvenţionale, sunt sigure şi eficace.

Stricturoplastia a fost asociată cu rezultate excelente, ce includ îndepărtarea obstrucţiei,

capacitatea de a renunţa la steroizi, ameliorarea simptomelor [152, 40, 140]. Riscul fistulei sau

formarea stricturii recurente sunt diminuate şi comparabile cu rezecţia. Nu se cunoaşte încă dacă

prezervarea intestinului afectat creşte riscul malignităţii. Următoarele observaţii (ale diferitelor

46

Traiecte fistuloase Abces perianal

Drenaj extern în apropierea sfincetrului anal



rapoarte) au fost făcute de un studiu retrospectiv, care a inclus un număr de 314 pacienţi (care au

fost supuşi la 1 124 striscturoplastii) [41]:

Rezecţie intestinală sincronă a fost realizată la 66% dintre pacienţi.

Morbiditatea totală a fost de 18% (complicaţiile septice au apărut la 5% dintre pacienţi).

Factori de risc semnificativi ai morbidităţii au fost pierderea ponderală preoperatorie şi

vârste înaintate.

Rata de recurenţă chirurgicală a fost de 34% în timpul urmăririi, în medie, de 7,5 ani.

Vârstele tinere au avut un factor predictor al recurenţei.

Fig. 6. A., B. obstrucţie ileală; C. - E. Stricturoplastie


Dilatarea cu balon. O altă metodă de dilatare a stricturilor intestinale este balonul

hidrostatic [28]. Experienţa este relativ limitată în comparaţie cu stricturoplastia sau rezecţia, iar

eficacitatea pe termen lung şi siguranţa sunt, prin urmare, mai puţin bine stabilite. Un raport a

inclus 55 de pacienţi cu 59 de stricturi ileocolonice, care au fost supuşi la 78 proceduri de dilatare

[32]. Aceste proceduri au fost realizate endoscopic la pacienţi sub anestezie generală. Un număr

de 70 de proceduri (90%) au avut succes din punct de vedere tehnic. Perforaţia a apărut la 6

47

Strictură

Ileocecectomie anterioară

Segment de rect obstrucţionat

Ileon destins



pacienţi (11%), dintre care doi au necesitat chirurgie, iar patru s-au recuperat cu tratament

medicamentos. Simptomele obstructive au dispărut la 62% într-un interval de până la 11 luni de

la procedură. Dilatarea cu balon poate fi utilă în situaţii în care este de dorit amânarea intervenţiei

chirurgicale. Dar, trebuie, totuşi, avute în vedere riscurile semnificative de perforare, care cresc

substanţial morbiditatea.

Stenting-ul. A fost descrisă amplasarea unui stent metalic expansiv în cadrul stricturilor,

dar experienţa este limitată, iar siguranţa acestei metode este incertă [89].

Boala colorectală. Sunt disponibile diferite alternative pentru pacienţii ce necesită

chirurgie electivă pentru BC colorectală, de la ileostomia temporară, până la rezecţia segmentelor

colonului afectat, sau chiar a întregului colon sau rectului. Deşi controversat, se pare că

principiile conservatoare aplicate bolii, ce implică intestinul subţire, trebuie, de asemenea,

considerate în managementul chirurgical al colitei Crohn. Pacienţii care au un rect prezervat

trebuie să fie urmăriţi în mod regulat postoperator, datorită unui risc diminuat de malignizare

[151].

Procedurile optime depind, în parte, de extinderea bolii şi de aspectul clinic:

Colectomia segmentară poate fi adecvată pentru ariile izolate ale implicării colonice

[105]. O anastomoză ileorectală poate fi realizată dacă rectul este prezervat. Însă

aproximativ o jumătate dintre pacienţi necesită proctectomie subsecventă [68] (Fig. 7.);

48


Fig. 7. A. Rezecţia cecului şi colonului; B. Anastomoză ileorectală


Proctocolectomia totală este indicată la pacienţii cu boală colorectală difuză, extensivă

(Fig. 8.);

Fig. 8. Proctocolectomie şi ileostomie tip Brooke


Colectomia subtotală cu ileostomie este, de obicei, realizată în situaţii de urgenţă;

49

Proctocolectomie

Colon şi rect înlăturate

Ileostomie Brooke

Sac de ileostomă

Colectomie

Rect păstrat

Colon înlăturat

Ileum conectat cu

rectul Anastomoză ileorectală




Rezecţia abdominoperineală cu colostomie terminală permanentă este adecvată în cazul

pacienţilor cu BC severă la nivelul anorectului. Proctectomia intersfincteriană este

recomandată pentru minimalizarea riscului rănilor ce nu se vindecă şi disfuncţiei sexuale

sau urinare [8, 78]. Într-o serie în care s-a utilizat această tehnnică, ejacularea

postoperatorie retrogradă şi impotenţa au apărut la numai 4% dintre pacienţi [78].

Procedura Hartmann joasă ar trebui considerată în prezenţa bolii anorectale severe şi

apariţiei sepsisului; aceasta poate fi urmată de proctectomia perineală la o dată mai târzie

[129].

Prezenţa bolii perianale grave nu este neapărat o indicaţie chirurgicală, fiind foarte des

asimptomatică.

Când este nevoie de intervenţie chirurgicală trebuie avute în vedere următoarele principii:

- Rezecţia trebuie să se limiteze la extirparea părţii intestinale mai grav afectată şi

trebuie realizate anastomoze termino-terminale, chiar şi atunci când există un

proces inflamator în ţesuturile anastomozei.

- Procedeele cu derivaţie (ca de exemplu, colostomia ileotransversă pentru o

ileocolită) trebuie să fie evitate, deoarece se asociază cu un risc ridicat de recidivă.

În prezenţa fistulelor, tratamentul chirurgical trebuie să fie făcut în etape. De exemplu,

primul procedeu poate consta într-o ileostomie supraiacentă tuturor fistulelor. Aceasta permite ca

boala activă să fie stopată, iar pacientul să ia în greutate şi să se normalizeze din punct de vedere

nutriţional. Apoi, poate avea loc o a doua intervenţie cu scopul de a rezeca intestinul afectat şi

fistulele. În cazul unei colite Crohn extensive poate fi necesară o proctocolectomie şi este

probabil ca această operaţie să fie preferată unei anastomoze ileorectale, care asociază un risc

crescut de recidivă.

La Oxford, colita Crohn, care nu răspunde tratamentului medical, este tratată printr-o

ileostomie divizată. Se administrează apoi corticosteroizi, în perfuzie, zilnic, în interiorul

colonului izolat. Apoi, de-a lungul a 1-2 ani, majoritatea pacienţilor se vindecă şi este posibilă

restaurarea continuităţii anatomice. Acest procedeu este cel mai des urmat de o remisie

prelungită, deşi nu toate centrele chirurgicale recunosc această experienţă.

Toate procedeele chirurgicale trebuie să fie însoţite de administrarea de corticosteroizi, cu

scopul de a minimaliza riscul unei exacerbări importante postoperator.

50


Tratamentul chirurgical al BC este sistematizat in tabelul 6.

Tabelul 6. Tratamentul chirurgical în BC

Boala Crohn

Proporţia intervenţiilor chirurgicale

60% dintre pacienţi în 10 ani de la diagnostic

Scop Ameliorarea simptomelorTratamentul complicaţiilor

Principii Intervenţii conservatoare în ideea recidivelor şi rezecţiilor adiţionale

Tip intervenţie Rezecţii segmentareTratamentul specific al complicaţiilor (abcese, fistule)

Indicaţii de urgenţă Ocluzie intestinalăComplicaţii septice (abcese, fistule)Megacolon toxicPerforaţiaHemoragia digestivă severă

Indicaţii elective Forme nonresponsive (eşecul terapiei medicale)CorticodependenţaManifestări extraintestinale (uveite, artrite, pioderma)

Recurenţa. Rata recurenţei postoperatorii la pacienţii supuşi rezecţiei şi anastomozei este

înaltă. Recurenţa endoscopică atinge 80% la un an, în timp ce rata recurenţei clinice este de 10-

15% pe an [113, 91]. În majoritatea seriilor, până la 20% dintre pacienţi nu vor avea recurenţă

clinică nici chiar la 15 ani postoperator. Cei cu constatări endoscopice şi radiologice severe

prezintă un risc crescut de a dezvolta simptome (72 versus 42% la cei cu afecţiune minimă dintr-

o serie) [113].

Rata de recurenţă este mai joasă la pacienţii cu colita Crohn care au fost supuşi unei

colectomii totale şi ileostomii în comparaţie cu cei cu boala ce implică alte segmente ale tractului

digestiv. Astfel de pacienţi prezintă numai 10% rată de recurenţă la nivelul intestinului subţire la

interval de 10 ani [50]. Un număr de opţiuni medicale sunt disponibile pentru a reduce riscul

recurenţei.

51


V. PROFILAXIA MEDICAMENTOASA A BOLII CROHN

POSTOPERATORII

Boala Crohn este o afecţiune inflamatorie intestinală ce rezultă într-o morbiditate

semnificativă şi o povară economică [87, 147]. În ciuda tratamentului medical avansat,

aproximativ 50% dintre pacienţi vor avea nevoie de rezecţie în decurs de 10 ani, în timp ce 80%,

în decurs de 20 de ani [92]. Cele mai comune indicaţii pentru chirurgie, după cum s-a menţionat

mai sus, sunt reprezentate de eşecul terapiei medicale şi obstrucţia intestinală.

Ratele de recurenţă şi definiţii. Recurenţa postoperatorie poate fi definită drept constatări

endoscopice, simptome sau necesităţi ale rezecţiei subsecvente.

Recurenţa endoscopică o precede pe cea clinică. Apare mai des pe partea anastomozei

chirurgicale şi se caracterizează iniţial prin ulceraţii aftoase şi serpinginoase [112]. Aceste

constatări endoscopice au fost prezente la 73 şi 85% pacienţi în decurs de un an şi trei ani

postoperator, într-o cohortă de 89 pacienţi care au fost supuşi rezecţiei ileale [112, 100].

Constatări asemenătoare au fost descrise şi de un alt raport, în care 72% dintre pacienţi au avut

constări endoscopice după un an, fără o prea mare creştere la pacienţii examinaţi la un interval de

1 până la 3 ani (77%) [112]. Rata recurenţei poate fi mult mai scăzută la pacienţii cu colita

Crohn, ce sunt supuşi unei colectomii totale şi ileostomii. Astfel de pacienţi au numai 10% rata

de recurenţă în intestinul mic la 10 ani, de obicei la nivelul intestinului imediat deasupra stomei

[50, 18].

Explicaţia acestei largi variaţii în rata de recurenţă între cei care au rezecţie şi

anastomoză, anastomoză versus colectomie şi ileostomie pot fi legate de contactul cu

conţinuturile intestinale în ileonul neoterminal [39, 108].

Este incertă legătura dintre severitatea observaţiilor endoscopice şi evoluţia clinică. În

timp ce unele studii au găsit faptul că datele radiologice şi endoscopice (cum ar fi structura,

ulceraţia porfundă, imaginea în piatră de pavaj sau fistulizarea) au prezis recurenţa simptomatică

52


[112, 39], altele au arătat o corelaţie slabă între recurenţa simptomatică, endoscopică şi cea

chirurgicală [90, 34].

Recurenţa clinică este mai obiectivă. Indexul BC (CDAI) a fost deseori folosit pentru a

determina o măsurătoare obiectivă a activităţîi clinice.

Necesitatea chirurgiei repetate după rezecţia ileocolonică şi anastomoză se întâlneşte la

aproximativ 50% din cazuri în decurs de 10 ani [72, 5].

Predictori ai recurenţei. Factorii de risc ai recurenţei postoperatorii rămân slab definiţi în

ciuda multiplelor studii. Se consideră următorii factori ca fiind de risc pentru recurenţa precoce,

deşi calitatea şi consistenţa datelor sunt mai puţin decât ideale.

Durata scurtă a bolii preoperatorii [118].

Fumatul - diferite studii mici au sugerat faptul că fumatul creşte riscul recurenţei clinice,

endosccopice şi chirurgicale [108, 97], deşi nici un studiu amplu prospectiv nu a sprijinit

această concluzie [98].

Perforaţia intestinală. Date conflictuale există şi în ceea ce priveşte creşterea riscului de

recurenţă în cazul prezentării cu perforaţie intestinală [67, 77]. Un raport a sugerat că

riscul recurenţei cu o altă perforare a fost crescut, deşi riscul total al recurenţei nu a

existat [149]. Ca şi regulă generală, pacienţii cu un istoric al perforaţiilor au avut un

prognostic mai rău [18].

Boala răspândită - prezenţa bolii răspândite a fost asociată cu recurenţa clinică sau

endoscopică [93, 15].

Evidenţa pentru profilaxia medicală. Rata înaltă a recurentei postoperatorii a stimulat

multiple studii de terapie profilactică. Nu au fost încă definite abordări optime.

53


Sulfasalazina. Cel puţin trei trialuri randomizate controlate au comparat sulfasalazina cu

placebo, dar au arătat rezultate discordante [134, 42]. Cel mai mare studiu a găsit o reducere

semnificativă a riscului recurenţei la un an, dar beneficiul nu a fost mai lung de trei ani [42]. De

aceea, rolul sulfasalazinei în prevenţia BC postoperatorii este neclar.

analiza unui subset al unui trial mare controlat ce implică pacienţi cu BC activă şi fixă a

inclus 48 pacienţi asimptomatici, care au fost introduşi randomizat la sulfalazină,

prednison, azatioprină sau placebo şi au fost urmăriţi postperator [134]. Nici un preparat

medicamentos nu a fost superior placebo în prevenirea reacurenţei clinice la un an.

Un al doilea studiu a 66 pacienţi randomizaţi la sulfasalazină (3 g/zi) sau placebo nu a

arătat nici un beneficiu la 12 luni [146]. Continuarea urmăririi a 26 pacienţi timp de 18

luni a evidenţiat o reducere a ratei de recurenţă (13 versus 45%) care nu a atins

semnificaţia statistică [146].

Un trial randomizat controlat pe o perioadă de trei ani, ce a implicat 232 pacienţi, a

evaluat combinarea recurenţelor endoscopică, radiologică şi clinică [42]. La un an, ratele

de recurenţă au fost semnificativ mai joase în grupul tratat (16 versus 28%). Din păcate,

beneficiul nu a mai fost evident şi la trei ani.

Mesalazina. S-a dovedit că profilaxia cu mesalazină este asociată numai cu un beneficiu

modest în prevenirea recăderii. Deşi există incertitudini cu privire la eficacitatea ei, mesalazina

este, în general, sigură şi bine tolerată, de aceea, reprezintă o opţiune rezonabilă cel puţin la

câţiva pacienţi.

Următoarele ilustrează constatările a două studii mari:

Cel mai mare studiu a cuprins 318 pacienţi care au fost randomizat trataţi cu Pentasa (4

g/zi) sau placebo, timp de 18 luni [85]. Pentasa nu a fost mai eficace decât placebo în

prevenirea recăderii clinice după 18 luni (rate cumulative de recăderi de 25 versus 31%).

O reducere semnificativă a ratei de recurenţă a fost observată numai la un subgrup de

pacienţi cu boală intestinală izolată.

54


Un studiu anterior a evaluat recurenţa clinică la 163 pacienţi care au fost randomizat

trataţi cu mesalasină (3 g/zi) sau placebo [90]. Deşi trialul a favorizat mesalazina (rata de

risc de 0,628 în grupul tratat), beneficiul se poate datora, în parte, excluderii pacienţilor cu

rezecţii nonanastomotice [1]. Alte studii, însă, au găsit efectul terapeutic cel mai bun, în

boala colonică izolată [90].

Corticosteroizii. Nici un steroid convenţional, nici budesonide, nu a arătat vreun beneficiu

în tratamentul de întreţinere postoperator [14]. De aceea, corticosteroizii nu au nici un rol în

prevenirea recăderii chirurgicale.

Antibioticele. Observaţia potrivit căreia boala recurentă se dezvoltă numai când mucoasa

este reexpusă la conţinutul intestinal sugerează faptul că bacteriile pot avea un rol în promovarea

bolii recurente şi furnizează un motiv pentru trialurile controlate ale profilaxiei cu antibiotice [39,

108].

Au fost făcute cel puţin două trialuri controlate pentru prevenirea recurenţei

postoperatorii. Unul dintre aceste rapoarte a inclus un număr de 60 pacienţi care au fost supuşi

rezecţiei ileale curative şi anastomozei primare; ulterior, aceştia au fost incluşi randomizat la trei

luni de tratament cu metronidazol (20 mg/kg/zi) sau placebo [114], începând cu o săptămână

după rezecţia chirurgicală. Au fost observate următoarele beneficii ale tratamentului cu

metronidazol:

la trei luni, o rată mai joasă a recurenţelor endoscopice totale (52 versus 75%) şi severe

(13 versus 43%) în ileonul neoterminal.

rată de recurenţă clinică mai scăzută la un an (4 versus 25%) şi la trei ani (30 versus

50%). Numai diferenţa la un an a fost statitistic semnificativă.

Datele sugerează un beneficiu modest al antibioticelor nitroimidazolice în prevenirea

recurenţei postoperatorii în timpul primului an după rezecţie la pacienţii cu boală ileală şi

ileocolonică. Rolul lor este, în orice caz, incert, în mod particular dacă se consideră necesitatea

tratamentului de lungă durată şi potenţialul efectelor adverse.

55


Azatioprina şi 6-MP. Majoritatea experienţelor cu azatioprină (AZA) sau 6-

mercaptopurină (6-MP) după rezecţia chirurgicală au fost realizate la pacienţi cu BC care au fost

supuşi rezecţiei intestinului implicat în mod predominant. La astfel de pacienţi este preferabil a

nu se rezeca o altă arie a tractului intestinal decât cea care este implicată, şi în care complicaţiile

nu au apărut. În aceste circumstanţe AZA sau 6-MP pot fi eficace pentru menţinerea remisiei în

ariile minim implcate, şi întârzierea recurentei în ariile de rezecţie.

În ciuda experienţei clinice ridicate cu AZA şi 6-MP pentru această indicaţie, există

numai câteva trialuri controlate. Considerate împreună, datele disponibile nu arată nici un

beneficiu uniechivoc al AZA sau 6-MP în prevenirea recăderii postoperatoriii. În cel mai bun caz,

pot fi aproximativ 10% mai eficace decât utilizând mesalazină. Sunt necesare alte studii pentru

clarificarea magnitudinii beneficiului şi identificarea subsetului de pacienţi care pot beneficia mai

mult. Între timp, aceste preparate continuă a fi utilizate la pacienţi selectaţi, consideraţi a avea un

risc mai mare al recăderii [120]. Pacienţii care au avut o a doua recurenţă ce necesită chirurgie şi

care, prin urmare, au demonstrat, că ei au un risc mai semnificativ pentru recădere după chirurgie,

pot beneficia mai mult de imunosupresive, cum sunt AZA şi 6-MP.

O singură preocupare este semnalată, şi anume că utilizarea 6-MP sau AZA pot creşte

riscul complicaţiilor postoperatorii, în mod special infecţii. În orice caz, astfel de asocieri nu au

fost observate în studiile retrospective.

Durata optimă a tratamentului cu imunomodulatoare este necunoscută.

Probioticele. Există o evidenţă neclară care să poată susţine utilzarea probioticelor pentru

menţinerea postoperatorie, deşi cel puţin două trialuri controlate au sugerat un rol potenţial.

Un raport a inclus 40 de pacienţi care au fost incluşi în mod randomizat la trei luni de

rifaximin oral (un antibiotic nonabsorbabil) urmat de un cocktail probiotic VSL#3 timp de

nouă luni sau mesalazină (4 g/zi) timp de 12 luni [22]. Nu a fost nici o reducere

semnificativă a recurenţei endoscopice în grupul antibiotic/VSL#3 la un an (20 versus

40%). Este încă neclar dacă acest beneficiu se datorează antibioticelor mai degrabă decât

probioticelor.

56


Un al doilea studiu a comparat Lactobacillus rhamnosus GG versus placebo şi nu a arătat

nici un beneficiu în recurenţa endoscopică la un an [106].

Recomandări. Nu s-a ajuns la nici un consens în ceea ce priveşte strategia optimă pentru

prevenirea BC recurente postoperator. Se pot lua în considerare, însă, următoarele:

Renunţarea la fumat.

Anumite forme de tratament profilactic medical la toţi pacienţii.

Mesalazină (3-4 g/zi în formula ce acţionează asupra ariei intestinale afectate) la pacienţii

care par a fi beneficiat de mesalazină preoperator, cei cu risc scăzut de recădere sau cei

care nu doresc să primească alţi agenţi cu reacţii adverse mai puternice. Deşi datele au

fost mixate, toate sprijină un beneficiu modest (aproximativ 6-14% în comparaţie cu

placebo) care a combinat siguranţa excelentă, fapt ce le situează ca şi tratament de elecţie

la astfel de pacienţi. Este necunoscută relaţia cost eficacitate a acestei abordări.

6-MP sau AZA la pacienţii care au un risc crescut de recurenţă sau o evoluţie precară în

urma recăderii. Acestea includ pacienţii cu boală jejunală sau ileo-colonică extinsă;

pacienţii a căror prezentare iniţială a BC necesită chirurgie; pacienţii cu perforare

spontană; cei ce necesită o a doua rezecţie; pacienţii a căror tratament medical a eşuat;

pacienţii care nu au renunţat la fumat. Trebuie folosite doze de AZA 2,5 mg/kg corp/zi

sau 6-MP 1,5 mg/kg corp/zi,întrucât aceastea s-au dovedit a fi eficace în tratamentul de

întreţinere a rezultatului non-chirurgical. Este sugerat ca aceşti pacienţi să fie preparaţi

pentru un tratament indefinit.

Antibioticele imidazolice au efecte clinice mai consistente decât mesalazina în

tratamentul de scurtă durată, dar utilizarea lor pe termen lung este limitată de efecte

adverse, iar doza optimă necunoscută. Metronidazolul (500 mg oral de 3 ori pe zi) timp de

3 luni postoperator reprezintă o strategie rezonabilă la pacienţii ce nu doresc terapie pe

termen lung.

57


Eficacitatea probioticelor este nedovedită, motiv pentru care nu pot fi, încă, recomandate

în stabilizarea evoluţiei postoperatorii.

VI. BIBLIOGRAFIE

1. Achkar, JP, Hanauer, SB. Medical Therapy to Reduce Postoperative Crohn's Disease Recurrence. Am J Gastroenterol 2000; 95:1139.

2. Achkar, JP, Shen, B. Medical management of postoperative complications of inflammatory bowel disease: pouchitis and Crohn's disease recurrence. Curr Gastroenterol Rep 2001; 3:484.

3. Alves, A, Panis, Y, Bouhnik, Y, et al. Factors that predict conversion in 69 consecutive patients undergoing laparoscopic ileocecal resection for Crohn's disease: A prospective study. Dis Colon Rectum 2005; 48:2302.

4. Alves, A, Panis, Y, Joly, F, et al. Could Immunosuppressive Drugs Reduce Recurrence Rate After Second Resection for Crohn Disease?. Inflamm Bowel Dis 2004; 10:491.

5. Andrews, HA, Lewis, P, Allan, RN. Prognosis after surgery for colonic Crohn's disease. Br J Surg 1989; 76:1184.

6. Ardizzone, S, Maconi, G, Sampietro, GM, et al. Azathioprine and mesalamine for prevention of relapse after conservative surgery for Crohn's disease. Gastroenterology 2004; 127:730.

7. Arnold, GL, Beaves, MR, Pryjdun, VO, Mook, WJ. Preliminary study of ciprofloxacin in active Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2002; 8:10.

8. Baert, F, Noman, M, Vermeire, S, et al. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn's disease. N Engl J Med 2003; 348:601.

9. Baldassano, R, Braegger, CP, Escher, JC, DeWoody, K. Infliximab (REMICADE) therapy in the treatment of pediatric Crohn's disease. Am J Gastroenterol 2003; 98:833.

10. Bar-Meir, S, Chowers, Y, Lavy, A, et al. Budesonide versus prednisone in the treatment of active Crohn's disease. Gastroenterology 1998; 115:835.

11. Bauer, JJ, Gelernt, IM, Salk, BA, Kreel, I. Proctectomy for inflammatory bowel disease. Am J Surg 1986; 151:157.

58


12. Bauer, JJ, Harris, MT, Grumbach, NM, Gorfine, SR. Laparoscopic-assisted intestinal resection for Crohn's disease. Dis Colon Rectum 1995; 38:712.

13. Bergamaschi, R, Pessaux, P, Arnaud, JP. Comparison of conventional and laparoscopic ileocolic resection for Crohn's disease. Dis Colon Rectum 2003; 46:1129.

14. Bergman, L, Krause, U. Postoperative treatment with corticosteroids and salazosulphapyridine (Salazopyrin) after radical resection for Crohn's disease. Scand J Gastroenterol 1976; 11:651.

15. Bernell, O, Lapidus, A, Hellers, G. Recurrence after colectomy in Crohn's colitis. Dis Colon Rectum 2001; 44:647.

16. Bernell, O, Lapidus, A, Hellers, G. Risk factors for surgery and postoperative recurrence in Crohn's disease. Ann Surg 2000; 231:38.

17. Bodzin, JH, Klein, SN, Priest, SG. Ileoproctostomy is preferred over ileoanal pull-through in patients with indeterminate colitis. Am Surg 1995; 61:590.

18. Borley, NR, Mortensen, NJ, Chaudry, MA, et al. Recurrence after abdominal surgery for Crohn's disease: relationship to disease site and surgical procedure. Dis Colon Rectum 2002; 45:377.

19. Braegger, CP, Nichola, S, Murch, SH, et al. Tumour necrosis factor alpha in stool as a marker of intestinal inflammation. Lancet 1992; 339:89.

20. Brattsand, R. Overview of newer glucocorticosteroid preparations for inflammatory bowel disease. Can J Gastroenterol 1990; 4:407.

21. Camma, C, Giunta, M, Rosselli, M, Cottone, M. Mesalamine in the maintenance treatment of Crohn's disease: a meta-analysis adjusted for confounding variables. Gastroenterology 1997; 113:1465.

22. Campieri, M, Ferguson, A, Doe, W, et al. Oral budesonide is as effective as oral prednisolone in active Crohn's disease. The Global Budesonide Study Group. Gut 1997; 41:209.

23. Campieri, M, Rizzello, F, Venturi, A, et al. Combination of antibiotic and probiotic treatment is efficacious in prophylaxis of post-operative recurrence of Crohn's disease: a randomized controlled study vs mesalamine (abstract). Gastroenterology 2000; 118:A781.

24. Canin-Endres, J, Salky, B, Gattorno, F, Edye, M. Laparoscopically assisted intestinal resection in 88 patients with Crohn's disease. Surg Endosc 1999; 13:595.

25. Cheifetz, A, Smedley, M, Martin, S, et al. The incidence and management of infusion reactions to infliximab: a large center experience. Am J Gastroenterol 2003; 98:1315.

59


26. Cima, RR, Pemberton, JH. Medical and surgincal management of chronic ulcerative colitis. Arch Surg 2005; 140:300.

27. Cino, M, Greenberg, GR. Bone mineral density in Crohn's disease: a longitudinal study of budesonide, prednisone, and nonsteroid therapy. Am J Gastroenterol 2002; 97:915.

28. Coffey, MJ, Wright, RA. Efficacy and safety of hydrostatic balloon dilatation of ileocolonic Crohn's studies: A prospective longterm analysis. Gastrointest Endosc 1996; 43:89.

29. Cohen, RD, Tsang, JF, Hanauer, SB. Infliximab in Crohn's disease: First anniversary clinical experience. Am J Gastroenterol 2000; 95:3469.

30. Colombel, JF, Lemann, M, Cassagnou, M, et al. A controlled trial comparing ciprofloxacin with mesalamine for the treatment of active Crohn's disease. Groupe d'Etudes Therapeutiques des Affections Inflammatoires Digestives (GETAID). Am J Gastroenterol 1999; 94:674.

31. Colombel, JF, Loftus, EV Jr, Tremaine, WJ, et al. The safety profile of infliximab in patients with Crohn's disease: the Mayo clinic experience in 500 patients. Gastroenterology 2004; 126:19.

32. Couckuyt, H, Gevers, AM, Coremans, G, et al. Efficacy and safety of hydrostatic balloon dilatation of ileocolonic Crohn's strictures: A prospective longterm analysis. Gut 1995; 36:577.

33. Dahlstrom, K, Edsbacker, S, et al. Rectal pharmacokinetics of budesonide. Eur J Clin Pharmacol 1996; 49:293.

34. de Jong, E, van Dullemen, HM, Slors, JF, et al. Correlation between early recurrence and reoperation after ileocolonic resection in Crohn's disease: a prospective study. J Am Coll Surg 1996; 182:503.

35. de Ridder, L, Escher, JC, Bouquet, J, et al. Infliximab therapy in 30 patients with refractory pediatric crohn disease with and without fistulas in The Netherlands. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 39:46.

36. Delaney, CP, Kiran, RP, Senagore, AJ, O'Brien-Ermlich, B. Quality of life improves within 30 days of surgery for Crohn's disease. J Am Coll Surg 2003; 196:714.

37. D'haens, G, Deventer, SV, Hogezand, RV, et al. Endoscopic and histological healing with Infliximab anti-tumor necrosis factor antibodies in Crohn's disease: A European Multicenter Trial. Gastroenterology 1999; 116:1029.

60


38. D'Haens, G, Verstraete, A, Cheyns, K, et al. Bone turnover during short-term therapy with methylprednisolone or budesonide in Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12:419.

39. D'Haens, GR, Geboes, K, Peeters, M, et al. Early lesions of recurrent Crohn's disease caused by infusion of intestinal contents in excluded ileum. Gastroenterology 1998; 114:262.

40. Dietz, DW, Fazio, VW, Laureti, S, et al. Strictureplasty in diffuse Crohn's jejunoileitis: safe and durable. Dis Colon Rectum 2002; 45:764.

41. Dietz, DW, Laureti, S, Strong, SA, et al. Safety and longterm efficacy of strictureplasty in 314 patients with obstructing small bowel Crohn's disease. J Am Coll Surg 2001; 192:330.

42. Ewe, K, Herfarth, C, Malchow, H, Jesdinsky, HJ. Postoperative recurrence of Crohn's disease in relation to radicality of operation and sulfasalazine prophylaxis: a multicenter trial. Digestion 1989; 42:224.

43. Farrell, RJ, Alsahli, M, Jeen, YT, et al. Intravenous hydrocortisone premedication reduces antibodies to infliximab in Crohn's disease: A randomized controlled trial. Gastroenterology 2003; 124:917.

44. Farrell, RJ, Shah, SA, Lodhavia, PJ, et al. Clinical experience with infliximab therapy in 100 patients with Crohn's disease. Am J Gastroenterol 2000; 95:3490.

45. Fazio, VW, Marchetti, F, Church, M, et al. Effect of resection margins on the recurrence of Crohn's disease in the small bowel. A randomized controlled trial. Ann Surg 1996; 224:563.

46. Feagan, BG, Yan, S, Bala, M, et al. The effects of infliximab maintenance therapy on health-related quality of life. Am J Gastroenterol 2003; 98:2232.

47. Ferguson, A, Campieri, M, Doe, W, et al. Oral budesonide as maintenance therapy in Crohn's disease--results of a 12-month study. Global Budesonide Study Group. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12:175.

48. Fiasse, R, Fontaine, F, Vanheuverzwyn, R. Prevention of Crohn's disease recurrences after intestinal resection with Eudragid-L-coated 5-aminosalicylic acid. Preliminary results of a one year double-blind placebo controlled study. Gastroenterology 1991;100:A208.

49. Florent, C, Cortot, A, Quandale, P, et al. Placebo-controlled clinical trial of mesalazine in the prevention of early endoscopic recurrences after resection for Crohn's disease. Groupe d'Etudes Therapeutiques des Affections Inflammatoires Digestives (GETAID). Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8:229.

61


50. Gherasim, L. Afecţiuni inflamatorii de etiologie nedeterminată (Boala Crohn şi colita ulcero-hemoragică). Medicina internă, vol. 3, Ed. Medicală, Bucureşti 1999: 503-543.

51. Goligher, JC. The long-term results of excisional surgery for primary and recurrent Crohn's disease of the large intestine. Dis Colon Rectum 1985; 28:51.

52. Goudet, P, Dozois, RR, Kelly, KA, et al. Changing referral patterns for surgical treatment of ulcerative colitis. Mayo Clin Proc 1996; 71:743.

53. Goudet, P, Dozois, RR, Kelly, KA, et al. Characteristics and evolution of extraintestinal manifestations associated with ulcerative colitis after proctocolectomy. Dig Surg 2001; 18:51.

54. Greenberg, GR, Feagan, BG, Martin, F, et al. Oral budesonide for active Crohn's disease. Canadian Inflammatory Bowel Disease Study Group. N Engl J Med 1994; 331:836.

55. Greenbloom, SL, Steinhart, AH, Greenberg, GR. Combination ciprofloxacin and metronidazole for active Crohn's disease. Can J Gastroenterol 1998; 12:53.

56. Gross, V, Andus, T, Ecker, KW, et al. Low dose oral pH modified release budesonide for maintenance of steroid induced remission in Crohn's disease. The Budesonide Study Group. Gut 1998; 42:493.

57. Hanauer, S, Sandborn, WJ, Persson, A, Persson, T. Budesonide as maintenance treatment in Crohn's disease: a placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21:363.

58. Hanauer, S, Schaible, T, DeWoody, K, et al. Long term follow up of patients treated with Infliximab (Anti-TNF Alpha Antibody) in clinical trials (abstract). Gastroenterology 2000; 18:A566.

59. Hanauer, SB, Feagan, BG, Lichtenstein, GR, et al. Maintenance infliximab for Crohn's disease: The ACCENT I randomised trial. Lancet 2002; 359:1541.

60. Hanauer, SB, Korelitz, BI, Rutgeerts, P, et al. Postoperative maintenance of Crohn's disease remission with 6-mercaptopurine, mesalamine, or placebo: a 2-year trial. Gastroenterology 2004; 127:723.

61. Hanauer, SB, Lichtenstein, GR, Mayer, L, et al. Extraintestinal manifestations of Crohn's disease: Response to infliximab (Remicade) in the ACCENT I trial through 30 weeks (abstract). Am J Gastroenterol 2001; 96:A26.

62. Hanauer, SB, Meyers, S. Management of Crohn's disease in adults. Am J Gastroenterol 1997; 92:559.

62


63. Hanauer, SB, Wagner, CL, Bala, M, et al. Incidence and importance of antibody responses to infliximab after maintenance or episodic treatment in Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2:542.

64. Hasegawa, H, Watanabe, M, Nishibori, H, et al. Laparoscopic surgery for recurrent Crohn's disease. Br J Surg 2003; 90:970.

65. Hellers, G, Cortot, A, Jewell, D, et al. Oral budesonide for prevention of postsurgical recurrence in Crohn's disease. Gastroenterology 1999; 116:294.

66. Heyries, L, Bernard, JP, Perrier, H, et al. Hemorrhagic rectocolitis and autoimmune hemolytic anemia (letter). Gastroenterol Clin Biol 1998; 22:741.

67. Holzheimer, RG, Molloy, RG, Wittmann, DH. Postoperative complications predict recurrence of Crohn's disease. Eur J Surg 1995; 161:129.

68. Horgan, AF, Dozois, RR. Management of colonic Crohn's disease. Problems in General Surgery 1999; 16:68.

69. Kane, SV, Schoenfeld, P, Sandborn, WJ, et al. Systematic review: The effectiveness of budesonide therapy for Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1509.

70. Katz, JA, Antoni, C, Keenan, GF, et al. Outcome of pregnancy in women receiving infliximab for the treatment of Crohn's disease and rheumatoid arthritis. Am J Gastroenterol 2004; 99:2385.

71. Keane, J, Gershon, S, Wise, RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345:1098.

72. Kim, NK, Senagore, AJ, Luchtefeld, MA, et al. Long-term outcome after ileocecal resection for Crohn's disease. Am Surg 1997; 63:627.

73. Kotanagi, H, Kramer, K, Fazio, VW, Petras, RE. Do microscopic abnormalities at resection margins correlate with increased anastomotic recurrence in Crohn's disease? Retrospective analysis of 100 cases. Dis Colon Rectum 1991; 34:909.

74. Krook, A, Lindstrom, B, Kjellander, J, et al. Relation between concentrations of metronidazole and Bacteroides spp in faeces of patients with Crohn's disease and healthy individuals. J Clin Pathol 1981; 34:645.

75. Kugathasan, S, Werlan, SL, Aktay, N, et al. Prolonged duration of response to infliximab in early pediatric Crohn's disease (CD): One year follow up (abstract). Gastroenterology 2000; 118:A566.

76. Laine, L, Hanauer, SB. Considerations in the management of steroid-dependent Crohn's disease. Gastroenterology 2003; 125:906.

63


77. Lautenbach, E, Berlin, JA, Lichtenstein, GR. Risk factors for early postoperative recurrence of Crohn's disease. Gastroenterology 1998; 115:259.

78. Leicester, RJ, Ritchie, JK, Wadsworth, J, et al. Sexual function and perineal wound healing after intersphincteric excision of the rectum for inflammatory bowel disease. Dis Colon Rectum 1984; 27:244.

79. Leiper, K, Morris, AI, Rhodes, JM. Open label trial of oral clarithromycin in active Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:801.

80. Lichtenstein, GR, Keenan, G, Vreeland, MG, Chen, DM. Infliximab tolerability in Crohn's disease patients (abstract). Am J Gastroenterol 2001; 96:A25.

81. Lichtenstein, GR, Stein, R, Lewis, JD, Deren, J. The presence of intestinal strictures is associated with poorer responses for active or fistulizing Crohn's disease (abstract). Am J Gastroenterol 1999; 94:2676.

82. Lichtenstein, GR, Yan, S, Bala, M, et al. Infliximab maintenance treatment reduces hospitalizations, surgeries, and procedures in fistulizing Crohn's disease. Gastroenterology 2005; 128:862.

83. Lichtenstein, GR, Yan, S, Bala, M, Hanauer, S. Remission in Patients with Crohn's Disease is Associated with Improvement in Employment and Quality of Life and a Decrease in Hospitalizations and Surgeries. Am J Gastroenterol 2004; 99:91.

84. Ljung, T, Karlen, P, Schmidt, D, et al. Infliximab in inflammatory bowel disease: clinical outcome in a population based cohort from Stockholm County. Gut 2004; 53:849.

85. Lochs, H, Mayer, M, Fleig, WE, et al. Prophylaxis of postoperative relapse in Crohn's disease with mesalamine: European Cooperative Crohn's Disease Study VI. Gastroenterology 2000; 118:264.

86. Lofberg, R, Rutgeerts, P, Malchow, H, et al. Budesonide prolongs time to relapse in ileal and ileocecal Crohn's disease: A placebo controlled one year study. Gut 1996; 39:82.

87. Longobardi, T, Jacobs, P, Bernstein, CN. Work losses related to inflammatory bowel disease in the United States: results from the National Health Interview Survey. Am J Gastroenterol 2003; 98:1064.

88. Martel, P, Betton, PO, Gallot, D, Malafosse, M. Crohn's colitis: Experience with segmental resections; results in a series of 84 patients. J Am Coll Surg 2002; 194:448.

89. Matsuhashi, N, Nakajima, A, Suzuki, A, et al. Long-term outcome of non-surgical strictureplasty using metallic stents for intestinal strictures in Crohn's disease. Gastrointest Endosc 2000; 51:343.

64


90. McLeod, RS, Wolff, BG, Steinhart, AH, et al. Prophylactic mesalamine treatment decreases postoperative recurrence of Crohn's disease. Gastroenterology 1995; 109:404.

91. McLeod, RS, Wolff, BG, Steinhart, H, et al. Risk and significance of endoscopic/radiologic evidence of recurrent Crohn's disease. Gastroenterology 1997; 113:1823.

92. Mekhjian, HS, Switz, DM, Watts, HD, et al. National Cooperative Crohn's Disease Study: factors determining recurrence of Crohn's disease after surgery. Gastroenterology 1979; 77:907.

93. Michelassi, F, Balestracci, T, Chappell, R et al. Primary and recurrent Crohn's disease. Experience with 1379 patients. Ann Surg 1991; 214:230.

94. Michelassi, F, Upadhyay, GA. Side-to-side isoperistaltic strictureplasty in the treatment of extensive Crohn's disease. J Surg Res 2004; 117:71.

95. Michelassi, F. Indications for surgical treatment in ulcerative colitis and Crohn's disease. In: Operative Strategies in Inflammatory Bowel Disease. Michelassi, F, Milson, JW (Eds), Springer 1997. p.151.

96. Milsom, JW, Lavery, IC, Bohm, B, Fazio, VW. Laparoscopically assisted ileocolectomy in Crohn's disease. Surg Laparosc Endosc 1993; 3:77.

97. Moskovitz, D, McLeod, RS, Greenberg, GR, Cohen, Z. Operative and environmental risk factors for recurrence of Crohn's disease. Int J Colorectal Dis 1999; 14:224.

98. Moum, B, Ekbom, A, Vatn, MH, et al. Clinical course during the 1st year after diagnosis in ulcerative colitis and Crohn's disease. Results of a large, prospective population-based study in southeastern Norway, 1990-93. Scand J Gastroenterol 1997; 32:1005.

99. Mow, WS, Abreu-Martin, MT, Papadakis, KA, et al. High incidence of anergy in inflammatory bowel disease patients limits the usefulness of PPD screening before infliximab therapy. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2:309.

100. Olaison, G, Smedh, K, Sjodahl, R. Natural course of Crohn's disease after ileocolic resection: endoscopically visualised ileal ulcers preceding symptoms. Gut 1992; 33:331.

101. Otley, A, Steinhart, A. Budesonide for induction of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2005; 19:CD004649.

102. Papi, C, Luchetti, R, Gili, L, et al. Budesonide in the treatment of Crohn's disease: A meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:1419.

103. Parsi, MA, Achkar, JP, Richardson, S, Katz, J. Predictors of response to infliximab in patients with Crohn's disease. Gastroenterology 2002; 123:707.

65


104. Plevy, SE, Landers, CS, Prehn, J, et al. A role for TNF alpha and mucosal T helper-1 cytokines in the pathogenesis of Crohn's disease. J Immunol 1997; 159:6276.

105. Prabhakar, LP, Laramee, C, Nelson, H, Dozois, RR. Avoiding a stoma: Role for segmental or abdominal colectomy in Crohn's colitis. Dis Colon Rectum 1997; 40:71.

106. Prantera, C, Scribano, ML, Falasco, G, et al. Ineffectiveness of probiotics in preventing recurrence after curative resection for Crohn's disease: a randomised controlled trial with Lactobacillus GG. Gut 2002; 51:405.

107. Prantera, C, Zannoni, F, Scribano, ML, et al. An antibiotic regimen for the treatment of active Crohn's disease: a randomized, controlled clinical trial of metronidazole plus ciprofloxacin. Am J Gastroenterol 1996; 91:328.

108. Present, DH, Rutgeerts, P, Targan, S, et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med 1999; 340:1398.

109. Rutgeerts, P, Beboes, K, Peeters, M, et al. Effect of faecal stream diversion on recurrence of Crohn's disease in the neoterminal ileum. Lancet 1991; 338:771.

110. Rutgeerts, P, D'Haens, G, Targan, S, et al. Efficacy and safety of retreatment with anti-tumor necrosis factor antibody (Infliximab) to maintain remission in Crohn's disease. Gastroenterology 1999; 117:761.

111. Rutgeerts, P, Feagan, BG, Lichtenstein, GR, et al. Comparison of scheduled and episodic treatment strategies of infliximab in Crohn's disease. Gastroenterology 2004; 126:402.

112. Rutgeerts, P, Geboes, K, Vantrappen, G et al. Predictability of the postoperative course of Crohn's disease. Gastroenterology 1990;99:956.

113. Rutgeerts, P, Geboes, K, Vantrappen, G, et al. Natural history of recurrent Crohn's disease at the ileocolonic anastomosis after curative surgery. Gut 1984; 25:665.

114. Rutgeerts, P, Hiele, M, Geboes, K, et al. Controlled trial of metronidazole treatment for prevention of Crohn's recurrence after ileal resection. Gastroenterology 1995; 108:1617.

115. Rutgeerts, P, Lofberg, R, Malchow, H, et al. A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohn's disease. N Engl J Med 1994; 331:842.

116. Rutgeerts, P, Van Assche, G, Vermeire, S, et al. Ornidazole for prophylaxis of postoperative Crohn's disease recurrence: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2005; 128:856.

66


117. Ryan, WR, Allan, RN, Yamamoto, T, Keighley, MR. Crohn's disease patients who quit smoking have a reduced risk of reoperation for recurrence. Am J Surg 2004; 187:219.

118. Sachar, DB, Wolfson, DM, Greenstein, AJ, et al. Risk factors for postoperative recurrence of Crohn's disease. Gastroenterology 1983; 85:917.

119. Sampietro, GM, Cristaldi, M, Maconi, G, et al. A prospective, longitudinal study of nonconventional strictureplasty in Crohn's disease. J Am Coll Surg 2004; 199:8.

120. Sandborn, WJ, Feagan, BG. The efficacy of azathioprine and 6-mercaptopurine for the prevention of postoperative recurrence in patients with Crohn's disease remains uncertain. Gastroenterology 2004; 127:990.

121. Sandborn, WJ, Lofberg, R, Feagan, BG, et al. Budesonide for maintenance of remission in patients with Crohn's disease in medically induced remission: a predetermined pooled analysis of four randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Am J Gastroenterol 2005; 100:1780.

122. Sands, BE, Anderson, FH, Bernstein, CN, et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn's disease. N Engl J Med 2004; 350:876.

123. Sands, BE, Blank, MA, Patel, K, Van Deventer, SJ. Long-term treatment of rectovaginal fistulas in Crohn's disease: Response to infliximab in the ACCENT II Study. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2:912.

124. Sartor, RB. Episodic retreatment versus scheduled maintenance therapy of crohn's disease with infliximab: Not so far apart. Gastroenterology 2004; 126:598.

125. Scallon, BJ, Moore, MA, Trinh, H, et al. Chimeric anti-TNFa and activates immune effector functions. Cytokine 1995; 7:251.

126. Schoon, EJ, Bollani, S, Mills, PR, et al. Bone mineral density in relation to efficacy and side effects of budesonide and prednisolone in Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3:113.

127. Scott, NA, Sue-Ling, HM, Hughes, LE. Anastomotic configuration does not affect recurrence of Crohn's disease after ileocolonic resection published erratum appears in Int J Colorectal Dis 1995;10(4):250]. Int J Colorectal Dis 1995; 10:67.

128. Sher, ME, Bauer, JJ, Gorphine, S, Gelernt, I. Low Hartmann's procedure for severe anorectal Crohn's disease. Dis Colon Rectum 1992; 35:975.

129. Singh, S, Rau, N, Harris, H, et al. Cutaneous nocardiosis complicating Crohn's disease management with infliximab. Program and abstracts of the American College of

67


Gastroenterology 66th Annual Scientific Meeting; October 22-24, 2001; Las Vegas, Nevada. [P254].

130. Slifman, NR, Gershon, SK, Lee, JH, et al. Listeria monocytogenes infection as a complication of treatment with tumor necrosis factor alpha-neutralizing agents. Arthritis Rheum 2003; 48:319.

131. Spencer, MP, Nelson, H, Wolff, BG, Dozois, RR. Strictureplasty for obstructive Crohn's disease: The Mayo experience. Mayo Clin Proc 1994; 69:33.

132. Steinhart, AH, Feagan, BG, Wong, CJ, et al. Combined budesonide and antibiotic therapy for active Crohn's disease: A randomized controlled trial. Gastroenterology 2002; 123:33.

133. Su, C, Salzberg, BA, Lewis, JD, et al. Efficacy of anti-tumor necrosis factor therapy in patients with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2002; 97:2577.

134. Summers, RW, Switz, DM, Sessions, JT Jr., et al. National Cooperative Crohn's Disease Study: results of drug treatment. Gastroenterology 1979; 77:847.

135. Sutherland, L, Singleton, J, Sessions, J, et al. Double blind, placebo controlled trial of metronidazole in Crohn's disease. Gut 1991; 32:1071.

136. Sutherland, LR. Mesalamine for the prevention of postoperative recurrence: Is nearly there the same as being there? [editorial; comment]. Gastroenterology 2000; 118:436.

137. Targan, SR, Hanauer, SB, van Deventer, SJ, et al. A short term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. N Engl J Med 1997; 337:1029.

138. Thomsen, OO, Cortot, A, Jewell, D, et al. A comparison of budesonide and mesalamine for active Crohn's disease. N Engl J Med 1998; 339:371.

139. Tjandra, JJ, Fazio, VW, Lavery, IC. Results of multiple strictureplasties in diffuse Crohn's disease of the small bowel. Aust N Z J Surg 1993; 63:95.

140. Tonelli, F, Fedi, M, Paroli, GM, Fazi, M. Indications and results of side-to-side isoperistaltic strictureplasty in Crohn's disease. Dis Colon Rectum 2004; 47:494.

141. Toy, LS, Abittan, C, Kornbluth, A, et al. Complete bowel obstruction following initial response to Infliximab therapy for Crohn's disease: A series of a newly described complication (abstract). Gastroenterology 2000; 118:A569.

142. Tremaine, WJ, Hanauer, SB, Katz, S, et al. Budesonide CIR capsules (once or twice daily divided-dose) in active Crohn's disease: a randomized placebo-controlled study in the United States. Am J Gastroenterol 2002; 97:1748.

68


143. Ursing, B, Alm, T, Barany, F, et al. A comparative study of metronidazole and sulfasalazine for active Crohn's disease: the cooperative Crohn's disease study in Sweden. II. Result. Gastroenterology 1982; 83:550.

144. van Dullemen, HM, Van Deventer, SJ, Hommas, DW, et al. Treatment of Crohn's Disease with Anti-Tumor Necrosis Factor Chimeric Monoclonal Antibody (cA2). Gastroenterology 1995; 109:129.

145. Vermeire, S, Noman, M, Van Assche, G, Baert, F. Autoimmunity associated with anti-tumor necrosis factor alpha treatment in Crohn's disease: A prospective cohort study. Gastroenterology 2003; 125:32.

146. Wenckert, A, Kristensen, M, Eklund, AE, et al. The long-term prophylactic effect of salazosulphapyridine (Salazopyrin) in primarily resected patients with Crohn's disease. A controlled double-blind trial. Scand J Gastroenterol 1978; 13:161.

147. Wolters, FL, Russel, MG, Stockbrugger, RW. Systematic review: has disease outcome in Crohn's disease changed during the last four decades?. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20:483.

148. Worsey, MJ, Hull, T, Ryland, L, Fazio, V. Strictureplasty is an effective option in the operative management of duodenal Crohn's disease. Dis Colon Rectum 1999; 42:596.

149. Yamamoto, T, Allan, RN, Keighley, MR. Perforating ileocecal Crohn's disease does not carry a high risk of recurrence but usually re-presents as perforating disease. Dis Colon Rectum 1999; 42:519.

150. Yamamoto, T, Bain, IM, Allan, RN, Keighley, MR. An audit of strictureplasty for small-bowel Crohn's disease. Dis Colon Rectum 1999; 42:797.

151. Yamamoto, T, Keighley, MR. Long-term outcome of total colectomy and ileostomy for Crohn disease. Scand J Gastroenterol 1999; 34:280.

152. Yamamoto, T, Keighley, MR. Long-term results of strictureplasty without synchronous resection for jejunoileal Crohn's disease. Scand J Gastroenterol 1999; 34:180.

153. Young-Fadok, TM, HallLong, K, McConnell, EJ, et al. Advantages of laparoscopic resection for ileocolic Crohn's disease. Improved outcomes and reduced costs. Surg Endosc 2001; 15:450.

154. www.uptodate.com

155. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus

69


http://www.uptodate.com/

Documents

R3-Boala Crohn-posibilităţi terapeutice