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Quimica Farmaceutica Christian E. Eguan Castillo

Quimica Farmaceutica

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Christian E. Eguan Castillo

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4. 4 Relaciones cuantitativas estructura–actividad (QSAR)

QSAR es un intento de quitar el elemento de la suerte de diseño de drogas por establecer una relación matemática en la forma de una ecuación entre actividad biológica y parámetros físico-químicos mensurables.

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Objetivo.-Permitir a cualquiera medir o calcular estos parámetros para un grupo de compuestos y como se relacionan con suvalores para la actividad biológica de estos por medio de ecuaciones matematicas utilizando métodos estadísticos tales como análisis de regresión.

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Por ejemplo, a menudo es posible utilizardatos estadísticos de otros compuestos para calcular el valor teórico de unparámetro específico para un compuesto aún no sintetizado

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Son las principales características de un medicamento que parecen influir en su actividad.Lipofilia, los efectos electrónicos dentro de la molécula y el tamaño y la forma dela molécula (estérico).

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Lipofilia es una medida de solubilidad de la droga enmembranas de lípidos. Esto suele ser un factor importante para determinar cómo fácilmente unadroga pasa a través de las membranas de lípidos

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Los efectos electrónicosde los grupos en la molécula afectará su distribución de electrones, que a su veztiene una influencia directa sobre cómo fácilmente y permanentemente la molécula se une a su molécula destino

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Forma y tamaño de drogas determinará si la molécula es capaz de obtener suficiente espacio cercano a su lugar de destino a fin de vincular a ese sitio.

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Los parámetros utilizados para representar estas propiedades son los coeficientes de particiónpara lipocidad, constantes de sigma Hammett de efectos electrónicos y TaftMs utilizan constantes para estérico

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ecuaciones derivadas de QSAR toma la forma general

actividad biologica=funcion {parámetros}

en el que la actividad es normalmente expresada como registro [1 /(concentration term)], generalmente C, la concentración mínima necesaria para provocar una respuesta biológicas definida

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Cuando hay una mala correlación entre los valores de un específicoparámetro y la actividad de la droga, otros parámetros deben jugar másparte importante de la acción de la droga, por lo también deben ser incorporadosla ecuación QSAR.

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4. 4. 1 Lipofilia

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Dos parámetros se utilizan para representar lipofilia, es decir el coeficiente de reparto (P) y la constante sustituyente lipofilia (pi). El ex parámetro se refiere a la molécula entera mientras que este último está relacionado con grupos sustituyente.

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Coeficientes de partición (P)Un medicamento tiene que pasar a través de una serie de membranas biológicas en orden importante su sitio de acción.

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La precisión de correlación de la drogas con coeficientes de partición dependerá del sistema disolvente utilizado como un modelo de la membrana.

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Depende de la naturaleza de la relación entre la actividad p y drogas los valores de gama de p obtenidos para los compuestos utilizados. Si este intervalo es pequeñolos resultados se pueden expresar como una ecuación de línea recta con la forma general:log (1/C )= k1 logP +k2

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los resultados se pueden expresar como una ecuación de línea recta con la forma general:log (1/C )= k1 logP +k2

Figura 4.5 a trazado parabólica para registro (1C) contra registro p

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Constantes sustituyente lipofílicas Representan la contribución de un grupo a el coeficiente de partición y fueron definidos por Hansch y compañeros de trabajo por la ecuación:p =log PRH -log PRXdonde el PRH y PRX son los coeficientes de partición del compuesto estándar y su mono sustituido derivado respectivamente.

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El valor de p para un sustituyente específico variará con el entorno estructuraldel sustituyente, también depende del sistema solvente usado

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Un valor positivo de p indica que un sustituyente tiene un mayor lipofilia de hidrógeno, un valor negativo de p muestra que el sustituyente tiene una menor lipofilia de hidrógeno y así que probablemente aumentosen la concentración del compuesto en medio acuoso de sistemas biológicos.

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Tabla 4.4 ejemplos de las variaciones de los valores p con estructura química

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Constantes Lipofílicas se utilizan con frecuencia cuando se trata de una serie de análogos en el que sólo los sustituyentes son diferentes