Quelle chimiothérapie adjuvante pour quelle femme âgée ?

Actualisation des Guidelines

Dr Elisabeth Carola

UCOG Picardie

Cancer du sein

Sein 51 012 10 257 20,1 7 557 14,8 2 786 5,5

Tous 65-74 ans 75-84 ans

85 ans et +

Localisation Nb de cas Nb de cas % cas dans

la classe d’âge

Nb de cas % cas dans

la classe d’âge

Nb de cas % cas dans

la classe d’âge

Données Invs 2009

Freyer G et al. Ann Oncol 2006;17:211-6

Stade au diagnostic

Impact du dépistage

• 1998 : extension du programme de dépistage aux 69-75 ans

• 25 414 ptes de 70-75 ans diagnostiquées entre 1995 et 2011

• Augmentation de l’incidence des stades précoces entre 70-75 ans – 260 cas/100 000 en 1995 vs. 382/100 000 en 2011, p = 0,03

• Pas de modification de l’incidence des formes métastatiques – 59/100 000 vs 53/100 000, p = 0.2

L’extension du dépistage ne réduit pas le nombre des cancers avancés

Surdiagnostic ?

Vers un programme de dépistage personnalisé (espérance de vie, statut fonctionnel, préférences de la patiente)

De Glas N et al. SIOG 2014;Abst 017

MAGIC Survey

• Aout 2013 - Janvier 2014 : 879 cliniciens et 32 pathologistes interrogés

• Age : paramètre le plus important pour la décision du traitement adjuvant

• Puis grade, taille, atteinte ganglionnaire, Ki67, RO et RP

• Grade 3, T = 2 à 3cm, ki 67 > 20%

< 70 > 70

Chimio adjuvante 90 % 73 %

Markopoulos C et al. SIOG 2014;Abst 015

Biologie Tumorale

Agressivité de la maladie

Situation gériatrique

Préférence de la patiente

Choix thérapeutique

Accord Expert

ABC 2consensus. F.Cardoso et al The Breast 23 (2014) 489e502)

Recommandation SIOG Biganzoli L et al. Lancet Oncol 2012,13:e148-60

L’âge en tant que tel ne doit pas être pris

exclusivement en considération « Age alone should not determine the type and intensity of treatment.”

(niveau de preuve 1B)

Situation gériatrique

Actualités - Reco

- Statut de santé

générale du patient - Comorbidités

- Evaluation gériatrique

- Echelle de dépistage de la

fragilité G8 Soubeyran P et al Plos One December 11 , 2014

• Si G8>14 : proposition thérapeutique d’emblée

● Si G8 ≤ 14 : EGS

- EGS à répéter dans le cadre des soins oncologiques oncogériatriques

G8 PRESCREENING

G8 > 14

RCP Organe et ou Oncogériatrique

TT Standard TT Adapté

EGS Soins de support

G8 ≤ 14

EGS

RCP Organe et ou Oncogériatrique

TT Standard TT Adapté Soins

d’accompagnement

G8 : aide à la décision

Reco SIOG 2013 - Reco INCA

• 3 tests de dépistage largement étudiés

– G8 (n = 3 816pts) – Sensibilité 65 % à 92 %

– VES 13 (n = 2 776pts) – Sensibilité 39 % à 88 %

– TRST-Triage Risk Screening Tool- (n = 1077pts) – Sensibilité 64 % à 92 %

• G8 « the most robust » Decoster L et al. Ann Oncol 2015; 26(2):288-300

« G8 indicateurs d’activité oncogériatrique » : INCA Sofog 2014

Impact de l’EG sur décision thérapeutique ?

• 1 967 PTS (10 centres)

• ≥ 70 ans-tumeur maligne

• 70,8 % G8 ≤ 14

• Influence de l’évaluation sur le traitement ¼ des cas

Kenis C et al. Ann Oncol 2013;24:1306-12

• 146 patientes > 70 ans, sein M+

• 104 bras standard vs 42 bras oncogériatrique

• Avec prise en charge oncogériatrique

+ de ligne de traitement

(3,6 vs 2,1 ; p < 0,001)

+ de chirurgie mammaire

(40,5 % vs 18,3 % ; p = 0,01)

+ de chimiothérapie

(19 % vs 5,8 % ; p < 0,025)

+ de trastuzumab

(14,3 % vs 3,8 % ; p = 0,034)

• Réactualisation SIOG 2014 -( T1-2 N0-1):

• Intervalle sans rechute >SAOP Senior

Adult Oncology Program (219 pts)

(HR 0.24,95%CI 0.07-0.78)

Van de Water and al. J Geriatr Oncol. 2014;5(3):252-9. Kiderlen M et al. SIOG 2014;P004

OLD : paramètres prédictifs de faisabilité de la chimiothérapie

n° Items Résultat

Fonctions cognitives

Repère dans le temps

Repère dans l’espace

1

Date du jour

Nom de la ville

Nom de l’hôpital

Aucune erreur │___│ Au moins 1

erreur │___│

2

Répétition de 3 mots :

Cigare-fleur-porte ou Citron-clé-ballon

-Immédiatement

-Après quelques minutes

Aucune erreur │___│ Au moins 1

erreur │___│

Capacités d’autonomie

3

Aide pour :

-Téléphoner

-Faire des courses

-Préparer les repas

-Entretenir la maison

-Prendre les médicaments

-Tenir ses comptes

-Conduire ou utiliser les transports

Aucune aide │___│ Au moins 1

aide │___│

4 Appui monopodal 5 secondes Réussite │___│ Echec │___│

Co-morbidités

5 Hospitalisation dans l’année précédente Oui │___│ Non │___│

6 Polymédications > 5 Oui │___│ Non │___│

Fonctions biologiques

-fonction rénale

-statut nutritionnel

7 Clairance de la créatinine > 30 ml/min Oui │___│ Non │___│

8 Albuminémie > 30 g/L Oui │___│ Non │___│

Estime de soi

Environnement

9 Vous sentez-vous triste ou déprimé ? Oui │___│ Non │___│

10 Présence de l’entourage (aidant ou famille) Oui │___│ Non │___│

OLD : paramètres prédictifs de faisabilité de la chimiothérapie

Analyse multivariée

OR CI 95% P-value P-value

(bootstrap)

Localisations GI, colorectale

GI non colorectale

Gynéco

Urogénitale

Poumon

1

1.86

0.82

0.79

2.61

0.92 – 2.66

0.47 - 1.52

0.29 - 1.91

1.57 – 6.02

0.005

0.009

Albuminémie > 30 g/L

< 30 g/L

1

2.31

1.44 - 3.86

0.001

0.002

Dépression Non

Oui

1

1.55

1.02 - 2.35

0.040

0.059

Carola E et al. ASCO 2013;Abstract 9511

Les Questions - Réponses de Hans

1. Rationel pour EGS : - Détecter des problèmes non identifiés - Prédire la toxicité, l’espérance de vie, la survie globale et les risques de décès précoces

2. Impact EGS sur la décision thérapeutique : - Données insuffisantes – prudence des « sous traitements »

3. Quelles échelles ? Quels outils? Quelle organisation???

- Préférence aux structures locales – multidisciplinarité

Wildiers H et al. JCO 2014;32(24):2595-2603

Biologie Tumorale

- Profil biologique de la tumeur - Caractéristiques Spécifiques Tumorales - RH, - HER2

Profil biologique tumoral selon l’âge

AGE

SOUS-CLASSE

<40

n=199

40-50

n=685

51-60

n=851

61-70

n=589

>70

n=399

HER2+ 27% 17% 14% 14% 8%

HER2-RE- 31% 16% 15% 10% 17%

Luminal A

HER2-/RE+

Grade 1-2

30% 47% 57% 60% 57 %

Luminal B

HER2-/RE+

Grade3

12% 20% 13% 16% 19%

V.Durbecq Crit Rev Oncol Hematol. 2008 Jul;67(1):80-92

Caractéristiques spécifiques tumorales et données pronostiques

• Surexpression Her2 moins agressive que chez femme jeune - Syed et al. SIOG 2013 [JGO 4 (2013) S24-S103 - P002]

• CCI femme âgée meilleur pronostic que femme jeune – Lee et al. SIOG 2013 [JGO 4 (2013) S24-S103 - P003]

Suivi de 10 ans ≥ 70 ans

808 Ptes

< 70 ans

1 733 Ptes

Survie sans

métastases 75 % 65 % (p < 0,001)

Survie spécifique 75 % 69 % (p = 0,025)

Survie globale 44 % 60 % (p < 0,001)

Triple négative âgée meilleur pronostic ? Loftus SIOG 2013 [JGO 4 (2013) S24-S103 - P009]

• 484 ptes ; 2006-2011 ; stade 1 et 2 • 98 % chimio > 65 ans idem plus jeune • 380 < 65 ans - 104 ≥ 65 ans

< 65 ≥ 65 p

T * 2.5 1.94 0,0169

Stade 1 32 % 45 %

Stade2 33 % 42 %

RXT 61 % 55 %

CHIMIO 91 % 98 %

Survie à 3 ans 78 % 83 %

Survie *à 5 ans 64 % 81 % 0,0222

Analyse SEER patientes de plus de 65 ans 41 390 patientes, 4 500 (10,9%) traitées par chimiothérapie

Giordano, JCO 2008

Bénéfice chimio : RH- N+

Quel traitement adjuvant? Choix thérapeutique

Avis des patientes

• 96 ptes interviewées

– Pas de différence entre jeunes et âgées pour bénéfice attendu chimio ou hormono

– Cependant refus chimio (21 % vs. 3 %) et ou hormono (18 % vs. 7 %) : plus fréquent patientes âgées

– Les patientes de plus de 72 ans souhaitent meilleur benefice attendu chimio sur survie

Hamelinck V et al. SIOG 2014;Abst P007

Après 70 ans : Questionnement gériatrique systématique Outils de dépistage proposés : - G8 (niveau1) - VES13 (niveau 2, grade B) - aCGA (niveau 4, grade C)

Recommandations Saint-Paul 2011

En cas de ganglion sentinelle positif - Le curage n’est pas justifié en cas d’envahissement i(+) ou mi (accord professionnel) - En cas de pN1a et de tumeur RH+: l’abstention reste une option (accord professionnel)

Pour les tumeurs RH+ et soit de grade I, soit de grade II avec prolifération faible, une hormonothérapie néoadjuvante doit être encouragée en absence de chirurgie conservatrice possible d’emblée pour des raisons de taille : cette stratégie permet dans un cas sur 3 d’éviter ma mastectomie (niveau 1 grade A) Les taux de réponse clinique et de conservation sont supérieurs avec les anti-aromatases (niveau 1,grade A)

Brain E et al. Oncologie 2011; Vol 13(10-11)

Une évaluation gériatrique approfondie par le gériatre est recommandée en cas de : - G8 ≤ 14 (niveau1) - VES 13 ≥ 3 (niveau 2, grade B) - aCGA anormale (niveau 4, grade C)

Recommandations Saint-Paul 2011

Brain E et al. Oncologie 2011; Vol 13(10-11)

Les analyses de toxicité sont rassurantes - pour le schéma TC niveau 2,grade B - pour le schéma MC niveau 4, grade C (schéma hors AMM) Une prophylaxie primaire par GCSF doit être systématiquement discutée (accord professionnel)

Rappel : en cas de décision de chimiothérapie adjuvante les schémas possibles sont : - 6 × CMF (niveau 1, grade A) - Les anthracyclines de première génération

4 × AC (niveau 1, grade A)

-Les schémas avec taxanes sans anthracyclines

4 × TC (niveau 2, grade B)

Une monothérapie par capécitabine n’est pas recommandée (niveau 2, grade A) Les schémas séquentiels n’ont pas été évalués chez des populations âgées

Les troubles cognitifs, parfois induits par l’hormonothérapie adjuvante, sont réversibles à la fin du traitement (niveau 2, grade B)

Reco Tew, Muss, Kimmick, Von Gruenigen, Lichtman

TUMEUR RISQUE CRITERE TRAITEMENT

Faible < 0,5 cm, grade 1 Abstention ou Hormono

RE+ /HER- Modéré > 0,5 et < 5 cm grade 1 à 3 ou N0i ou N1mic

Hormono+ ou – Chimio Aide génomique Espérance de vie Bénéfice survie à 10 ans ≥ 3 % (PREDICT ou AO)

Elevé > 5 cm, grade 2 ou 3, N+

Hormono+Chimio Espérance de vie Benefice survie à 10 ans ≥ 3 % (PREDICT ou AO) Tew WP et al. J Clin Oncol 2014;32(24):2553-2561

Reco Tew et al. (2)

TUMEUR RISQUE CRITERE TRAITEMENT

Triple -

Faible < 0,5 cm Pas de traitement

Modéré ou élevé > 0,5 cm Chimio Espérance de vie Benefice survie à 10 ans ≥ 3 % (PREDICT ou AO)

Tew WP et al. J Clin Oncol 2014;32(24):2553-2561

Reco Tew, Muss, Kimmick, Lichtman (3)

TUMEUR RISQUE CRITERE TRAITEMENT

Faible < 0,5 cm Abstention ou Hormono si RH+

HER+ Modéré > 0,5 et < 5 cm et N0 Hormono si RH+ Paclitaxel + trastuzumab si RH-

Elevé N+ Trastuzumab + Chimio sans anthracyclines ± Hormono en fonction des RH

Recommandation SIOG. Biganzoli L et al. Lancet Oncol 2012,13:e148-60

Tew WP et al. J Clin Oncol 2014;32(24):2553-2561

1,0

0,9

0,4

Months

0,8

0,7

0,6

0,5

DFS

>65 TC

>65 AC

<65 AC

<65 TC

0 12 24 36 48 60 72 84 96

OS

AC x 4

TC x 4

N = 1 016 ptes

- Stade I à III

- Opérées

Jones S et al. J Clin Oncol 2009;27(8):1177-83

0 12 24 36 48 60 72 84 96

1,0

0,9

0,4

0,8

0,7

0,6

0,5

>65 TC

>65 AC

<65 AC

<65 TC

OS

1,0

0,9

0,4

0,8

0,7

0,6

0,5

OS

1,0

0,9

0,4

0,8

0,7

0,6

0,5

OS

1,0

0,9

0,4

0,8

0,7

0,6

0,5

OS

1,0

0,9

0,4

0,8

0,7

0,6

0,5

OS

R

Efficacité du TC en adjuvant

quelque soit l’âge

< 65 ans > 65 ans

TC AC TC AC

Evènements indés. 428 Pts 428 Pts 78 Pts 82 Pts

Anémie < 1 1 < 1 5

Neutropénie 60 54 52 59

Thrombopénie < 1 1 0 < 1

Neutropénie fébrile 4 2 8 4

Effets indésirables TC Jones

Jones S et al. J Clin Oncol 2009;27(8):1177-83

Observatoire, TC adjuvant, > 70 ans

• Etude rétrospective multicentrique (14), données collectées entre décembre 2009 - avril 2010

• 110 ptes, âge médian 73 ans (70-85) 51% ttt conservateur 42% T < 2cm 33% N+

• Evaluation(s) gériatrique(s) Au moins 1 évaluation pour 88 % Réalisée(s) par l’Oncologue dans 67 % des cas Classification a posteriori des patientes (Balducci)

• Chimiothérapie reçue, tolérance 91 % ont reçu au moins 4 cycles de TC 15 % neutropénie 5 % neutropénie fébrile 52 % d’utilisation de G-CSF, dont 49% en prévention primaire

Freyer G, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2011;80(3):466-73.

55% « fit »

10% > 3 comorbidités

Mais NATT …

• « NATT a dit » : TEC > TC

• Après un suivi médian de 20 mois

DFS sans anthra < DFS avec anthra

(HR 2,85; IC 95% : 1,21-6,74)

Chen X et al. Breast Cancer Res Treat 2013;142:549-58

Triple nég

Doxorubicine et cardiotoxicité

• Registre SEER : 43 338 ptes 66-88 ans

• Stade I à III

• Toxicité cardiaque à 10 ans (%) :

• 66-70 ans : HR 1,26 (IC 95% : 1,12-1,42) si AC

• 71-80 ans : HR 1,79 (IC 95% : 1,66-1,93) quelque soit la chimio

(HTA, diabète, coronaropathie, autres facteurs favorisants)

Pinder MC et al. J Clin Oncol. 2007;25(25):3808-15.

AC (4712 ptes)

Autres chimios (3921 ptes)

Pas de chimio (34705 ptes)

38,4 % 32,5 % 29 %

Doxorubicine liposomale non pegylée : vers une cardiotoxicité contrôlée

Batist G et al. J Clin Oncol. 2001;19(5):1444-54

Chan S et al. Ann Oncol. 2004 (10):1527-34.

Taux de réponse SSP significativement plus longue

Index thérapeutique favorable

Doxo liposomale non peg.+ cyclophosphamide versus épirubicine + cyclophosphamide

MC N = 80 (%)

EC N = 80 (%)

RC + RP 37/80 (46 %) 31/80 (39 %)

p = 0,42

IC 95 % 35 % – 58 % 28 % – 50 %

GERICO 06

MC MC MC MC XRT

ADL

Tolerance

CGA ADL + MNA +

MMS + GDS +

CIRSG

QLQ-C30

Willingness

RH-

CGA ADL + MNA +

MMS + GDS +

CIRSG

QLQ-C30

Willingness

Tolerance

CGA ADL + MNA +

MMS + GDS +

CIRSG

QLQ-C30

Willingness

Tolerance

1 & 2 year

DFS & OS

ADL

Tolerance

ADL

Tolerance

± trastuzumab

if HER2+++

Trastuzumab

if HER2+

q3w q3w q3w

4 “AC-like” cycles of chemo In MC, M stands for liposomal non pegylated doxorubicin

Brain E et al. Crit Rev Oncol Hematol 2011;80(1):160-70

- No significant decrease of LVEF - post CT - post TZT

- Only 1 pt w/ significant LVEF decrease post CT who recovered at 1 yr

- Only 1 pt w/ significant LVEF decrease post TZT (decrease started under chemo), lingering

- No clinical symptoms

50

55

60

65

70

75

80

FEV(%)

Visites

Moyennne [IC

95%

]

V0 V1 V2 V3 V4

500

550

600

650

700

Albuminémie (g/L)

Visites

Moyennne [IC

95%

]

V0 C2 C3 C4 V1 V2 V3 V4

02

46

810

Urée (mmol/L)

Visites

Moyennne [IC

95%

]

V0 C2 C3 C4 V1

50

60

70

80

90

100

Créatinine (mmol/L)

Visites

Moyennne [IC

95%

]

V0 C2 C3 C4 V1

510

15

20

CA 15.3

Visites

Moyennne [IC

95%

]

V0 V3 V4 V5

0 5 4 3 2 1

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Années

% d

e p

atiente

s s

ans r

écid

ive

p=0.0.0009

CMF/AC

Cape

0 5 4 3 2 1

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Années

% d

e s

urv

ivante

s

p=0.019

CMF/AC

Cape

HER+ et HER-

RH+ et RH-

N+ et N-

T1 à T4 6 capécitabine (n = 307)

6 CMF ou 4 AC (n = 226)

Muss HB et al. ASCO 2008. Abstract 507

2 décès toxiques avec capecitabine Bénéfice en SSR et OS plus marqué chez RH- pour CMF/AC

SSR

R

Stratifications : 65-69, 70-79, > 79

Arrêt prématuré de l'étude à 2,4 ans

Survie globale

Résultat défavorable pour capecitabine : ne pas sous-traiter -CALGB/CTSU 49907, femme > 65 ans-

Docétaxel hebdo pas mieux et plus toxique

• Phase III : CMF vs. docétaxel hebdo

• 302 ptes ( 65-79 ans) traitées de juillet 2003 à avril 2011

– 152 CMF vs. 147 docétaxel hebdo

• DFS à 5 ans :

– 0,69 CMF vs. 0,65 docétaxel hebdo (p = 0,26)

• QDV :

– Moins bonne pour docé. pour nv, perte d’appetit, diarrhée, perspectives, image de soi, perte de cheveux et effets secondaires du traitement

ELDA STUDY

Perrone F et al. Ann Oncol. 2014. pii: mdu564.

Autres associations possibles demain ?

• Nab-Paclitaxel + Capécitabine ?

– 400 pts > 65 ans

– CMF (107 ptes) vs. Nab-Pacli + Capé (100 ptes)

– DFS idem avec un suivi de 48 mois

– Plus de tox hémato avec CMF

– Plus de tox non hémato+Plus d’interruption de traitement avec Nab Pacli+Capé (34 % vs. 6.5 %)

Von Minckwitz EBCC9 2014;Abst P003

Cancer du sein

Plus de 75 ans : d’hier à 2015

1990 :

• Mme H. 78 ans

• Découverte par sa fille d’un

nodule du sein

• Canalaire infiltrant 35mm

• RHO-,RHP-,SBR III

• Mammectomie

• 5N+

• Radiothérapie

• Rechute à un an

• Chimiothérapie (CMF)

• Décès à 2 ans

2015:

• Mme H.78 ans

• Mammographie de dépistage

individuel

• Canalaire infiltrant de 18mm

• RH+,SBR II

• Tumorectomie + curage

• 1N+, Ki 67 = 25%

• G8 : 15

•HTA (monothérapie),

Dyslipidémie

• RCP Oncogériatrie : ASTER

•Haut grade génomique

•Randomisation : bras chimio

•4 cures MC

•Suivi à 3 ans : va bien

42

Âge

RE-négatif + RP-négatif (1779)

RE-positif + RP-négatif (2162)

0 (281)

1 – 3 (2096)

4 – 9 (1068)

≥ 10 (523)

≤ 2 cm (1556) 2 – 5 cm (2041)

Bas (75) Intermédiaire (1084)

≥ 60 ans (665) 50 - 59 ans (1315) 40 - 49 ans (1337)

0.49 (0.39 - 0.63) 0.52 (0.42 - 0.65)

0.80 (0.28 - 2.32)

0.51 (0.39 - 0.67)

0.55 (0.41 - 0.74)

0.45 (0.33 - 0.63)

0.54 (0.43 - 0.67)

0.42 (0.28 - 0.64)

0.50 (0.36 - 0.71) 0.52 (0.43 - 0.63)

0.22 (0.05 - 1.06)

0.45 (0.33 - 0.62)

0.40 (0.26 - 0.59) 0.58 (0.44 - 0.77) 0.55 (0.41 - 0.74) 0.47 (0.32 - 0.70)

HR (95 % IC)

HR 0.0 0.5 1.0 1.5

< 40 ans (651)

> 5 cm (333)

Elevé (2735)

N 9831/B-31 : Analyse en sous-groupes Survie sans maladie* (ITT)

Grade histologique

Taille de la tumeur

Ganglions positifs

Statut récepteurs hormonaux

Sous groupe (nombre patients)

* critère principal Perez EA. et al. ASCO 2007

Efficacité trastuzumab quelque soit l’âge

• Analyse de cohorte (10 centres Italiens)

499 ptes – 160 (32%) > 60 ans- EBC

% < 60 > 60 P

HTA 16 48 <0.001

Diabète 3 11 <0.001

Dyslipidémie 10 26 <0.001

eGFR<60 6 17 <0.001

ECA 8 40 <0.001

Béta

bloqueur

8 20 <0.001

Tarantini et al.Ann Oncol 2012;23(12):3058-63.

• Réduction de LEVF >10pts 33% âgées vs 23% (p < 0,05) • Trastu discontinué 10 % âgées vs 4 % (p = 0.003) • Trastu repris 44% âgées vs 58% (p = ns)

• 9 500 patientes, 2 200 trastuzumab

• Age médian 71 ans

• Avec trastuzumab :

– + d’insuffisance cardiaque (29,4% vs. 18,9% ; p < 0,001)

• Patientes à risque

– ATCD pathologies coronariennes (OR 1,82 ; IC95% 1,34-2,48)

– HTA (OR 1,24 ; IC95% 1,02-2,50)

– Age > 80 ans (OR 1,53 ; IC95% 1,16-2,10)

Chavez-Mcgregor M et al. J Clin Oncol. 2013;31(33):4222-8.

Toxicité cardiaque liée au trastuzumab

Durée et toxicité trastuzumab en adjuvant

• 2 028 ptes ≥ 66 ans, Stade I-III, SEER database

• 2005-2009, trastuzumab

• 71,2% < 76 ans

• 81,7% traitement > 9 mois de trastuzumab

• Facteur corrélé avec traitement incomplet :

– Age 80+ vs. 66-70 : OR = 0.40 (0.30-0.55)

– Comorbidités 2 vs. 0 : OR = 0.65 (0.49-0.88)

Vaz-Luiz, JCO 2014