Pulmonalna primjena ljekova

Terapijska dostava lijeka pulmonalnim putem ima prednosti nad drugim putevima administracije jer se karakterie velikom povrinom, dobrom prokrvljenou i tankom krvno-alveolarnom barijerom. Meutim, do danas veina inhalacionih proizvoda na tritu su kratkodjelujue formulacije koje zahtjevaju da pacijent inhalira nekoliko puta svakog dana, tako da se smanjuje komplijansa. Kontrolisana pulmonalna isporuka lijeka je obeavajui sistem, s tim to treba izbjei moan klirens disajnih puteva. Ovaj lanak prvenstveno opisuje barijere koje ometaju razvoj kontrolisane pulmonalne isporuke ljekova i strategije koje se koriste da bi se to prevazilo. Vjerujemo da velike, porozne estice, mikroestice koje bubre i porozne estice zasnovane na nanoestica-agregaciji predstavljeju najobeavajue nosae koji bi kontrolisali oslobaanje ljekovite supstance u pluima.

Uvod

Sa ubrzanjem industrijalizacije, pogotovo u zemljama u razvoju, zagaenje ivotne sredine je dobilo ogromnu panju zbog toga to mnogi pojedinci pate od respiratornih oboljenja. Prema podatcima WHO, bilo je 235-330 miliona asmatiara u svijetu 2011 godine, od ega godinje umre oko 250 000. Takoe, hronina opstruktivna bolest plua, koja je danas etvrti vodei uzrok smrti, je globalno pogodila 329 miliona ljudi u 2010. Povrh toga, 8.6 miliona ljudi se razboljelo i 1,3 miliona umrlo usled tuberkuloze u 2012. godini. U meuvremenu pneumonia, koja je najistaknutiji uzrok smrti u pedijatriji, ubije oko 1,1 miliona djece mlae od pet godina svake godine.Iz epidemiolokih analiza nekoliko glavnih respiratornih oboljenja iznad, moemo posmatrati prevalencu i obiljnost problema. Za ublaavanje i lijeenje ovih bolesti, oralne, parenteralne i pulmonalne metode isporuke su najee upotrebljivani putevi primjene za pacijente i ljekare. Isporuka lijeka pulmonalnim putem, koja se karakterie velikom povrinom, visokom prokrvljenou i tankom krvno-alveolarnom barijerom, ima brojne izvanredne karakteristike u poreenju sa oralnim i parenteralnim putem primjene, ukljuujui target djelovanje, zaobilaenje metabolizma prvog prolaza kroz jetru i brz poetak djelovanja. tavie, visok terapeutski koeficijent, poveana selektivnost, nia doza administracije i redukovani sporedni efekti predstavljaju takoe prednosti. Dodatno, za lokalno primjenjene ljekove, sistemska neeljena dejstva bi mogla biti redukovana zbog minimalnog sistemskog izlaganja ciljanjem eljenog mjesta (naroito za ljekove sa uskim terapijskim prozorom).Pored aplikacije za respiratorni lijek, pulmonalni put moe takoe da djeluje kao portal za sistematsku isporuku terapijskih agenasa, naroito za one sa slabom oralnom bioraspoloivou. Izmeu svih pokuaja za sistemski efekat preko pulmonalnog puta, najei je insulin za inhalaciju. Uprkos privremenom opstanku Exubera-e na tritu iz razliitih razloga nakon godina nastojanja, entuzijazam onih koji su u potrazi za akademskim i komercijalnim trijumfom u korienju inhalacionih sistema za tretiranje ne-plunih bolesti nije izblijedio. Nedavno odobravanje MannKind Corp's inhalacionog insulina, Afrezza, od strane FDA moe biti najbolji primjer, i moe dalje olakati razvoj pulmonalnih sistema isporuke lijeka.Meutim, proizvodi za inhalaciju koji su trenutno prisutni na tritu su veinom formulacije sa brzim oslobaanjem ljekovite supstance, iako su uinjeni brojni napori da se razviju sistemi isporuke sa kontrolisanim oslobaanjem. Oigledan nedostatak u vezi sa sadanjim proizvodima je da inicijalno koncentracija lijeka dostie pik a zatim brzo opada, to moe izazvati neprijatna neeljena dejstva na samom poetku i naknadno neadekvatnu terapiju za ljekove ije je dejstvo zavisno od njegove koncentracije u krvi i tkivima. Nasuprot tome, modulacija brzine oslobaanja lijeka obezbjeuje pregrt prednosti nad tradicionalnim preparatima, kao to su smanjena uestalost davanja lijeka, poboljana komplijansa i oslobaanje lijeka u ciljnoj regiji. ta vie, formulacije sa kontrolisanim oslobaanjem omoguavaju lijeku da se odri u fiziolokom stanju tokom duih vremenskih perioda sa poboljanom terapijskom efikasnou.Naalost, znaajan respiratorni klirens mehanizmi, ukljuujui mukocilijarni klirens, makrofagni klirens, sistemsku apsorpciju i metaboliku degradaciju, su glavni izazovi za razvoj formulacija sa kontrolisanim oslobaanjem. Ipak, koristei trenutno dostupno znanje o interakcijama plua-estica, razvijene su neke nove strategije da bi se ovi mehanizmi zaobili. Sa inovativnim nosaima ljekova, pulmonalno kontrolisano oslobaanje vie nije nemogue.S toga e se ovaj lanak fokusirati na depoziciju estica i klirens mehanizme u disajnim putevima, obeavajue polimere kao nosioce za dizajniranje kontrolisanog pulmonalnog sistema za isporuku ljekova, pripremu razliitih sistema za isporuku i odgovarajuih mehanizama za izbjegavanje klirensa u pluima.

Depozicija estica i mehanizmi klirensa u disajnim putevima

Jednom kada se udahnu oralno, postoje tri univerzalno prihvana mehanizma depozicije za estice koje dospjevaju u plua: inercijalni sudar, sedimentacija pod dejstvom gravitacije i Braunova difuzija. Impakcija i sedimentacija imaju dominantne uloge u depoziciji mikroestinih i nanoestinih aglomerata. Na primjer, mikroestice dijametra veeg od 5 mm su sklone da se deponuju u orofarinksu zahvaljujui njihovim velikim dimenzijama, to rezultira velikom gravitacionom silom i silom inercije. Ponaanje nanoestica je preteno odreeno difuzijom, dok je uloga impakcije i sedimentacije zanemarljiva. Zadravanje daha doprinosi taloenju jer daje vie vremena za difuziju nanoestica. Meutim mukocilijarni klirens igra znaajnu ulogu u ienju estica deponovanih u pluima. Cilijarne epitelne elije pomjeraju sluz zajedno sa esticama prema drijelu, koje na kraju bivaju progutane ili iskaljane. Mukocilijarni klirens tei da ima najvei uticaj na nerastvorljive estice sa geometrijskim dijametrom veim od 6 mm. Male estice, koje su sklone alveolarnoj depoziciji, e biti rastvorene ili zadrane due u pluima od onih koje su vee i nerastvorne. U meuvremenu, male rastvorljive estice deponovane u alveolama podleu fagocitozi u alveolarnim makrofagima. Izgleda da su estice od 1.5-3.0 mm najvie podlone fagocitozi. Za ljekove koji djeluju lokalno, oni mogu biti transportovani pasivno ili aktivno u mreu krvnih kapilara, i apsorbovati se u sistemsku cirkulaciju osloboeni iz plunog tkiva. Druga barijera koja sprjeava razvoj kontrolisane pulmonalne isporuke lijeka je klirens kroz metaboliku degradaciju. Iako je kapacitet pulmonalnog puta metabolizovanja lijeka generalno mnogo nii od hepatinog sistema, postoji takoe ekspresija familije citohroma P450 (CYP) u pluima koje predstavljaju odbrambenu barijeru protiv ksenobiotika; CYP1B1, CYP2B6; CYP2E1, CYP2J2, CYP3A5 i CYP1A1 su najei CYP enzimi.

Polimeri za kontrolisanu isporuku lijeka

Do sada, velika koliina polimernih materijala je bila prouavana kao nosai za pulmonalnu isporuku lijeka, ukljuujui prirodne polimere (albumin, karagenan, hitozan (CS), elatin, hijaluronska kiselina (HA)), sintetski polimeri ( poli(mlena kiselina), oligo(mlena kiselina), poli(vinil alkohol), derivati akrilne kiseline) i kopolimeri (poli(mlena-ko-glikolna kiselina) (PLGA)). Tokom screening-a preovladavajue osobine koje treba razmotriti su biokompatibilnost i biodegradibilnost. Meu razliitim polimerima, za CS, HA i PLGA se esto izvjetava da imaju obeavajue izglede.Kao jedan od najvie korienih prirodnih polimera u farmaceuticima, CS bi trebalo da moe da pobolja apsorpciju lijeka i kontrolisano oslobaanje lijeka zahvaljujui svojoj mukoadheziji i reverzibilnom otvaranju intercelularnih tijesnih veza. ta vie, moe da funkcionie kao inhenser disperzije u suvim prakastim formulacijama za pulmonalnu depoziciju. Pourshahab et al. su pripremili nanoestice jonskom gel metodom sa CS i tripolifosfatom, zakljuivi da je stepen oslobaanja lijeka smanjen poveanjem koliine hitozana. Meutim, CS je sklon agregaciji i njegovo povrinsko naelektrisanje opada pri fiziolokoj pH vrijednosti zahvaljujui njegovoj pKa vrijednosti od 5.5-6.5, to ogrniava njegovu primjenu za pulmonalnu isporuku lijeka. Da bi se poboljala rastvorljivost CS u neutralnoj sredini, sprovedene su hemijske modifikacije CS-a. Na primjer, novi tiomer koji je derivat glikol citozana (GCS) je sintetisan spajanjem sa tioglikolnom kiselinom (TGA), GCS-TGA nanoestice su rezultirale dvostrukim poveanjem mukoadhezije za pluno tkivo nakon intratrahealne administracije kod pacova u poreenju sa netiolnim nanoesticama. GCS punjene kalcitoninom i GCS-TGA nanoestice dale su izraen hipokalcijemijski efekat tokom najmanje 12 i 24 asa, sa korespondirajuom farmakolokom raspoloivou od 27% i 40%. Xu et al. su sintetisali norkantaridin- konjugovani hidroksipropiltrimetil amonium hlorid derivat hitozana (NCTD-HACCs), i pokazao da NCTD pokazuje obrazac bifaznog oslobaanja lijeka sa brzim oslobaanjem u poetnoj fazi i sporim oslobaanjem nakon toga.U poslednjih nekoliko godina, HA je privukao panju naunika koji su radili na pulmonalnoj isporuci. Pored svoje endogene uloge u plunom ambijentu i bioadhezivnosti HA molekula velike molekulske mase, ima ulogu kod razliitih inflamatornih medijatora i aglutinaciji alveolarnih makrofaga; na primjer onemoguava fagocitozu. Pored toga, predloeno je da se koristi u lijeenju vanih plunih bolesti ne samo u in vitro uslovima ve i kod ljudi i ivotinja. Morimoto je demonstrirao da rastvori (0,1% i 0,2% w/v) hijaluronata (2140 kDa) znaajno poveavaju farmakoloki efekat insulina u poreenju sa vodenim rastvorom insulina pri pH 7.0. Rouse et al. su istraivali interakciju i adsorpciju HA na povrinu flutikazon propionat estica i naao da je stepen adsorpcije pod uticajem konformacije HA u rastvoru. ta vie Surendrakumar et al. je objavio da se HA moe koristiti da se produi oslobaanje insulina kada se primjeni u obliku suvog praka da bi djelovao na plua pasa.Meu razliitim gorepomenutim polimerima, PLGA je najsveobuhvatnije korien u pulmonalnom podruju, a ova injenica se moe pripisati ne samo njegovoj odlinoj biokompatibilnosti ve i mogunosti podeavanja svoje biodegradacije i stepena oslobaanja lijeka mijenjanjem svoje molekulske mase; odnos laktid:glikolid i hemijska struktura ( npr. kapingovane end-grupe).Ipak dugorono prisustvo velike koliine polimera u pluima moe dovesti do kumulacije polimera i njihovih metabolita, koji potencijelno mogu dovesti do zdravstvenih problema. Moemo uzeti kao primjer trajenje degradacije PLGA koje moe trajati nedeljama ili mjesecima, to moe dovesti do akumulacije mlene i glikolne kiseline i, tako dovesti do znaajnog smanjenja pH mikrookruenja, posebno kada je neophodno uestalo doziranje. Da bi izbjegli ugroavanje terapeutskih mogunosti ovih polimera, takvi problemi moraju biti detaljno ispitani prije nego to inhalacioni polimerni sistemi isporuke lijeka dostignu kliniku fazu ispitivanja lijeka.

Strategije u formulacijama za kontrolisano pulmonalno oslobaanje lijeka

Proizvedeni mikronosaiKonvencionalne mikroesticeS obzirom da su estice veeg dijametra ( obino vee od 5mm) sklone deponovanju u orofarinksu, dok se manje estice ( obino manje od 0,5 mm) lako izdahnu, mikroestice moraju biti u opsegu veliine izmeu 1-5 mm da bi se postiglo efikasno deponovanje u pluima. Mikroestice dobijene od biorazgradivih materijala su konvencionalni nosioci koji pomau oslobaanje lijeka u pluima. Punjenjem mikroestica aktivnim supstancama (API), direktan kontakt visokokoncentrovanih preparata sa plunim tkivom moe biti izbjegnut i na taj nain se neeljeni efekti svedu na minimum. Devrim et al. su pripremili PLGA mikroestice punjene rekombinantnim humanim interleukinom (IL)-2 modifikovanom voda-ulje-voda metodom ekstrakcije duplim emulzionim rastvaraem, profili otputanja su se karakterisali fazom brzog oslobaanja prvog dana, praena sporijim oslobaanjem preostalih dana. Doan et al. su pripremili mikrosfere PLGA punjenje rifampicinom sa oslobaanjem 80% lijeka od 12 sati do 4 dana. Pored evaporacije emulzionog rastvaraa,koriene su i druge tehnike kao to su suenje rasprivanjem i tehnologija superkritinih fluida za pripremu PLGA mikroestica za inhalaciju. PLGA estice punjene heparinom, pripremljene suenjem-rasprivanjem su pokazale otputanje preko 8-12 sati i dovele do produenog inhibitornog efekta na hiperaktivnost i zapaljenje disajnih puteva u odnosu na ekvivalentne doze nebulizovanog rastvora heparina.Meutim, mikroestice u ovom opsegu veliina imaju nepovoljnu fluidizaciju praha i slabu disperzibilnost zahvaljujui snanim interestinim kohezivnim silama. Da bi se ovaj problem rijeio, fine estice se mijeaju sa grubim esticama laktoze kao nosaem da bi se dobile odgovarajue smjee. Kada se jednom udahne, laktoza e se deponovati u orofarinksu a zatim progutati, dok e mikroestice dospjeti dublje u pluno tkivo. Adhezija izmeu lijeka i laktoze mora biti dovoljna da garantuje stabilnost formulacije ali, u isto vrijeme, biti dovoljno slaba da omogui oslobaanje lijeka od nosaa tokom inhalacije pacijenta.Kao posledica toga, ogromna veina preparata suvih prakova za inhalaciju (DPI) predstavljaju estice lijeka pomjeane sa laktozom. Meutim, za dugodjelujuu terapijsku isporuku, konvencionalne mikroestice su daleko od zadovoljavajueg.Velike porozne esticeKonvencionalne mikroestice su povoljne za inhalaciju, ali mogu biti preuzete od strane alveolarnih makrofaga, to dovodi do kratgog poluivota. Da bi se produilo djelovanje lijka u pluima, 1997. Edwards je inovativno iznio novu vrstu sistema isporuke lijeka za produenu isporuku lijeka u pluima: velike porozne estice (LPPs). Strategijom formiranja pora, ove estice se karakteriu velikim geometrijskim sijametrima ime se smanjuje alveolarna fagocitoza i tendencija estica da agregiraju, dok njihova niska nasipna gustina smanjuje aerodinamiki dijametar, to dovodi do vee efikasnosti aerosolizacije. Od prvog rada objavljenog 1997, LPPs su bile u istraivakom fokusu u ovoj oblasti skoro 20 godina. Pripremne tehnike LPP, obino koriste porogene (supstance koje se koriste u tkivnom ininjeringu za stvaranje pora u oblikovanim strukturama) i njihove osobine kontrolisanog oslobaanja su sumirane u Tabeli 1.Najvie korien metod za dobijanje LPPs je pristup multiple emulzije sa sredstvom za formiranje poroznosti, odnosno porogen se dodaje tokom postupka pripreme. Ova metoda je generalno pogodna za enkapsulaciju ljekovitih supstanci rastvornih u vodi kao to su peptidi korienjem amonijum bikarbonata ili ciklodekstrina kao porogena. Tokom emulzifikacije, amonijum bikarbonat se razlae na amonijak i ugljendioksid, koji odmah ispari i na taj nain formira porozni matriks. Korienjem ove metode, LPP PLGA punjene doksorubicinom su pripremljene sa visokom efikasnou enkapsulacije i dobrim karakteristikama aerosolizacije. Doksorubicin je otputan postupno preko dvije nedelje i LPP su bile deponovane u pluima i ostale in situ i do 14 dana nakon pulmonalne administracije. U drugoj studiji iste grupe, faktor nekroze tumora- povezan sa ligandom koji indukuje apoptozu (tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis inducing ligand) (TRAIL) i LPP PLGA punjene doksorubicinom su pripremljeni za tretman metastaze kancera plua. TRAIL i doksorubicin su postepeno otputani tokom sedam dana, i pulmonalna administracija se odlikovala deponovanjem LPP-a u pluima mieva, a ostali su in situ do jedne nedelje. Kao dodatak metodi multiple emulzifikacije, razvijene su i druge tehnike za dobijanje velikih poroznih estica za kontrolisanu pulmonalnu isporuku lijeka, ukljuujui preciznu tehnologiju proizvodnje estica i metodu single emulzifikacije, i njihove osobine za odloeno oslobaanje lijeka su prikazane u tabeli 1.Kao to je prikazano u tabeli 1., amonijum-bikarbonat je najvie korien porogen za dobijanje LPP. Za razliku od efervescentnog efekta amonijum bikarbonata, ciklodekstrini se takoe mogu koristiti kao porogeni za dobijanje LPP, njihova funkcija kao osmotski aktivnih aditiva da uspostave razliku pritisaka izmeu interne i eksterne vodene faze, dovodi do influksa vode u organsku fazu da bi se formirale pore. Meu razliitim tipovima ciklodekstrina, HP-b-CD se ee koristi za proizvodnju LPP zbog njegovog dobrog bezbjedonosnog profila i mogunosti da olaka apsorpciju makromolekula kroz respiratorni epitel. Zabiljeeno je da prostaglandin E1-HP-b-CD kompleks inkapsulisan u LPP obebjeuje pojaano oslobaanje lijeka u simuliranoj intersticijalnoj plunoj tenosti i takoe obezbjeuje produeni bioloki poluivot kada se primjeni in vivo kod glodara. Meutim, kada se prostaglandini upotrebe kao porogeni, mogu dovesti do gubitka lijeka tokom ovravanja estica, to dovodi do slabog integrisanja lijeka. Neki drugi porogeni se takoe koriste za pripremu LPP, kao Pluronic 1 F68, F127, natrijum oleat i ulja, it takoe su rezimirani u tabeli 1.Uprkos dostignuu LPP u kontrolisanoj pulmonalnoj isporuci lijeka, ovo jo nije usavren sistem isporuke lijeka sa nekim ogranianjima. Na primjer, ne postoji univerzalna platforma za fabrikaciju primjenljiva za iroki spektar ljekova sa prihvatljivom efikasnou inkapsulacije lijeka i predvidljivim profilima oslobaanja. Pored toga, poroznost poveava friabilnost estica i poveava potekoe za proizvodnju velikih serija. Posledino, eventualna realizacija sistema isporuke lijekova zahtjeva napore farmaceuta naunika.Bubree mikroesticeJedna od slabosti LPP je tekoa u podeavanju oslobaanja lijeka. Tokom prethodnih par godina, mikroestice koje bubre su se pojavile kao jo jedna obeavajua strategija za odravanje pulmonalnog oslobaanja kroz kontrolisanu polimernu arhitekturu. generalno, ove mikroestice imaju geometrijsku veliinu estica u opsegu 0.5-5.0 mm, to omoguava da se udahnu u suvom stanju, ali kad jednom kada se deponuju na vlanim povrinama plua, njihova veliina se znaajno poveava bubrenjem, i makrofagni klirens ovih velikih estica je smanjen i ljekovi mogu biti osloboeni na kontrolisan nain. Prirodni polimeri, kao CS i alginat se esto koriste za pripremanje bubreih mikroestica sa razlitim kapacitetom bubrenja. EL-Sherbini et al. su razvili mikroestice koje bubre korienjem PEG-kalmljenog CS kao nosaa, mikroestice su pokazale produeno oslobaanje ak do 10 i 20 dana u PBS, pH 7.4, na 37C u prisustvu i odsustvu lizozoma.Da bi bolje kontrolisali oslobaanje lijeka, nanostice ispunjene lijekom umetnute u bubree mikroestice predstavljaju jo jedan obeavajui pristup za isporuku lijeka u alveolarnu oblast gdje se pojavljuje makrofagni klirens. El-Sherbiny i Smith su sintetisali PEG- kalemljeni N-ftaloil citozan (NPHC) kopolimer, dobijeni PEG-g-NPHC je samosastavljen u nanoestice ispunjene lijekom i inkapsulisan u natrijum alginat semiinterpenetracijske mikrosfere. Utvrdili su da poveani sadraj alginata u mikrosferama ima tendenciju smanjenja procenta otputenog BSA. Druga studija je razvila niz serija CS-kalemljenog PEG ili CS- baziranih mikroestica sa kurkumin-punjenim PLGA nanoasticama inkapsulisanim pomou metode suenja rasprivanjem. Stepen oslobaanja kukurmina iz mikroestica moe da se podesi mijenjanjem sadraja PLGA, poveavanje sadraja PLGA tei da smanji oslobaanje lijeka.Sintetisani nanonosaiPolimerne nanoesticePolimerne nanoestice predstavljaju prednost za postizanje kontrolisane isporuke pulmonalnim putem sa smanjenom uestalou doziranja i kapacitetom za ciljanje odreenih elija ili organa, kao i to imaju odgovarajuu veliinu za izbjegavanje klirensa putem alveolarnih makrofaga ili olakavanje transepitelnog transporta. Meutim, neuputno je koristiti individualne nanoestice same za inhalaciju zato to su sklone ekshalaciji umjesto deponovanju duboko u pluima zbog niske inercije. Nasuprot njima, kapi tenosti sastavljene od nanoestica daju veu uniformnost doze i efikasnije su za depoziciju dublje u pluima. Pored toga, one imaju manje negativnih uticaja na funkciju nebulizera i veliinu kapi aerosola u poreenju sa mikroesticama, na raun njihove near-solution reologije. Beck-Broichsitter et al. su dobili PLGA nanoestice tehnikom isparavanja rastvaraa korienjem poli(vinil alkohola) (PVA) kao stabilizator. Nanoestice pokazuju fiziku stabilnost naspram sila koje nastaju tokom aerosolizacije, to se pripisuje adsorbovanom PVA sloju oko nanoestica. Distribucija veliine i sadraj aktivne supstance nanoestica nisu pod uticajem nebulizacije i postizanje produenog oslobaanja lijeka ovim sistemom vodi ka smanjenju uestalosti administracije(doziranja) u poreenju sa slobodnim lijekom. Kao to je ranije reeno, CS, PLGA i HA su najee upotrebljivani polimeri u ovoj oblasti. Nedavno su istraivai otkrili da kombinovanje polimera u formulacijama moe dublje modifikovati oslobaanje lijeka. Na primjer, posle pulmonalne primjene pomou nebulizatora, CS-modifikovane PLGA nanosfere punjene elkatoninom sniavaju nivo kalcijuma u krvi za 80% od poetne vrijednosti i produavaju farmakoloku aktivnost do 24 h, to je znaajno due od nemodifikovanih nanosfera. U drugoj studiji nanonosai su napravljeni od CS i HA koje sadre heparin koji su prikladni za pulmonalnu isporuku. Nanosistemi su bili stabilni u PBS, pH 7.4 najmanje 24 h, i otputali 10.8% nefrakcionisanog heparina i 79.7% niskomolekulskog heparina u roku od 12 sati inkubacije. Konfokalnom mikroskopijom eksperimenti su pokazali da se fluorescentne CS-HA nanoestice punjene heparinom efikasno internalizuju od strane mast elija pacova. Ipak, postoje svojstvena ogranienja sa nekim vodenim nanodisperzijama to je diskutovano ranije, ukljuujui hemijsku i fiziku nestabilnost i bezbjednost koja se tie stabilizatorima. Nanoestice za redisperziju kao izvodljiva opcija donekle pokriva probleme, ali regularni zahtjevi zdravstvenih radnika bi kompromis oko pogodnosti za dnevno doziranje. U meuvremenu, i dalje je rijetko korienje nanoestica u DPI zbog toga to mikroniziranje aktivnih farmaceutskih prakova predstavlja veliki izazov. Pored toga izvjetaji o potencijalnoj toksinosti nanoestica u pluima su oskudni. Velika veina podataka o toksinosti u vezi sa udisanjem nanoestica dolazi iz zdravstvenih studija ivotne sredine, i bilo da je ili ne postupak odgovarajui za farmaceutske preparate dobijene ininjeringom ostaje kontroverzna.Lipozomi Lipozomi su intenzivno prouavani dozirani oblik za inhalaciju. Uobiajeno mnogi lipidi koji se koriste za dobijanje lipozoma su veoma kompatibilni sa plunim tkivom zbog svog intrinzikog postojanja. tavie, raznovrsnost amfifilnih molekula ini moguim pripremanje lipozoma sa razliitim veliinama estica i eljenih fizikohemijskih karakteristika. Druge prednosti lipozoma za inhalaciju obuhvataju rastvorljivost slabo rastvornih ljekovitih supstanci, olakavanje alveolarne makrofagne isporuke, kompetentnost da obezbjede odloeno oslobaanje iz rezervoara i zaobilaenje lokalne iritacije plunog tkiva.Meu pristupima za pulmonalnu isporuku lipozoma, nebulizacija je dobila najiru primjenu i ve je dostigla fazu industrijske proizvodnje. Meutim, dugorona nestabilnost je glavni nedostatak povezan sa konvencionalnim formulacijama lipozoma. S toga je trenutni trend transformisanje lipozoma u suvi praak sa ili bez dodatnih ekscipijenasa liofilizacijom, suenjem rasprivanjem,suenje-smrzavanjem.rasprivanjem ili superkritinom tehnologijom fluida. Yhang et al. su dizajnirali 9-nitrokamptotecin punjene lipozome i utvrdili da je srednje vrijeme zadravanja lipozoma u pluima 3.4 puta due nego rastvora 9-nitrokamptotecina nakon pulmonalne primjene. Meutim, fizikohemijske promjene tokom procesa dehidratacije stvaraju probleme i postoje neke sjajne rasprave na tu temu.Da bi se poboljala fizika stabilnost, izbjegla alveolarna endocitoza i produio terapijski efekat, moe se izvesti modifikacija povrine lipozoma. U studiji Murata , CS oligosaharid (oligoCS) i PVA sa hidrofobnim sidrom (PVA-R) su korieni kao povrinski modifikatori lipozoma. Terapijska efikasnost elkatonina je znaajno unapreena i produena do 48 asova nakon pulmonalne primjene oligoCS ili PVA-R modifikovanih lipozoma kod pacova, to se pripisuje injenici da oligoCS-modifikovani lipozomi adherireju na pluno tkivo i unapreuju apsorpciju elkatonina. Naprotiv, PVA-R modifikovani lipozomi indukuju dugorono zadravanje elkatonina u plunoj tenosti, to dovodi do produene apsorpcije. U drugoj studiji karbopol-penine klice-aglutinin (CP-WGA) modifikacija je poboljala interakciju lipozoma sa A549 plunim epitelnim elijama u poreenju sa nemodifikovanim ili CP-modifikovanim lipozomima, i produila terapijsku efikasnost kalcitonina bez i jednog dokaza o toksinosti takvog naina primjene lijeka. vrste lipidne nanoesticeTokom 1990., pojava vrstih lipidnih nanoestica (SLN) je obezbjedila obeavajui nosa lijeka sa izvanrednim fizikohemijskim osobinama za pulmonalnu isporuku lijeka. U poreenju sa lipozomima, SLN su biokompatibilni i mnogo stabilniji tokom nebulizacije. Takoe je lako napraviti scale-up za proizvodnju sa dobrim profilom bezbjednosti u poreenju sa polimernim nanoesticama. To jest, SLN kombinuje jake take lipozoma i polimernih nanoestica bez ugroavanja in vivo stabilnosti.Liu et al. su razvili insulin-SLN reverznom duplemicele emulzionom metodom, otkrivi homogenu distribuciju insulin-SLN u plunim alveolama i prolongirano oslobaanje insulina u insulinu iz plazme i profila glukoze. Farmakoloka bioraspoloivost 24,33% i relativna bioraspoloivost od 22.33% su dobijeni nakon inhalacije insulin-SLN, koji su bili gotovo etvorostruko vee tada nego nakon primjene subkutane injekcije. Yang et al. su pripremili katjonski insulin-SLN i anjonski insulin-SLN individualno tehnikom viestruke emulzije i zatim su se sami ugrdili u flokule pomou elektrostatike interakcije praene liofilizacijom u suvi praak. In vivo studija je pokazala da flokulovani insulin-SLN produava hipoglikemijski efekat i relativnu farmakoloku bioraspoloivost od 35.62% je postignuta nakon intratrahealne primjene kod dijabetinih pacova pri dozi od 8 IU/kg. Meutim SLN ima nekoliko slabih taaka, ukljuujui slabo punjenje lijeka, teko opisivu (neuhvatljivo) oslobaanje lijeka i potencijal geliranja zbog polimorfizma vrstih lipida. Ipak, izvjetaji o SLN za produenu pulmonalnu isporuku lijeka su manji nego o lipozomima, ali mogu se zamisliti vea dostignua u budunosti.Porozne nanoestini-agregati esticeKao t je gore navedeno, upotreba diskretnih nanoestica za kontrolisanu pulmonalnu isporuku je nerealna. Tsapis et al. su inovativno kombinovali prednosti nanoestica sa pogodnou isporuke velikih poroznih estica uz pomo suenja rasprivanjem rastvora nanoestica sa ili bez dodatnih ekscipijenasa. Kada jednom dospiju u fizioloko stanje, ovi porozni nanoestini agregati (porous nanoparticleaggregate particles) disociraju u nanoestice, vezujui(oslonac,orijentacija?) otputanje lijeka i njihove prednosti isporuke. Otputanje lijeka iz PNAP in vitro moe biti pod uticajem koncentracije lijeka u nanoesticama, morfologije konanog nosaa i prisustva farmaceutskih adjuvanata. U tabeli 2 su sumirani korieni nanoestini materijali, kao i nosai za proizvodnju PNAP i do sad objavljenim rezultatima njihovog kontrolisanog oslobaanja ili redisperzibilnosti.Iako su in vitro testovi dali obeavajue rezultate, nekoliko studija je predstavilo PNAP kao ostvariv sistem isporuke lijeka u in vivo testovima. Sung et al. su pokazali da je rezultat in vitro oslobaanja PNAP punjenih rifampicinom inicijalna ekspolzija( izliv, navala) praen produenim oslobaanjem preko 8 sati. Slino, sistemski nivo rifampicina su se mogli detektovati 6-8 sati nakon PNAP isporuke kod zamoraca insuflacijom (uduvavanjem). Pored toga, produeno dejstvo rifampicina je primjeeno u bronhoalveolarnoj lavai i plunom tkivu u poreenju sa poroznim esticama koje sadre slobodan rifampicin.Osim toga, Cheow et al. je nedavno pokazao da PNAP proizvedene rasprivanje-zamrzavanje-suenjem pokazuju znaajno veu redisperzibilnost u vodi nego one koje su proizvedene suenjem rasprivanjem, to posebno ukazuje na podobnost suenja rasprivanjem-smrzavanjem kao alternative da se proizvedu vrsti dozirani oblici termolabilnih nanoestica. U skorijoj studiji, nakon intrapulmonalne administracije PNAP pripremljenih suenjem rasprivanjem-smrzavanjem nanostrukturnih lipidnih nosaa, bioraspoloivost oktreotid acetata je bila znaajno vea nego nakon primjene subkutane injekcije.Zavrne napomeneDo sada, ni jedna formulacija za inhalaciju sa karakteristikom kontrolisanog oslobaanja nije dostigla kliniku fazu iako je uloeno dosta truda da se eksperimentalno produi vrijeme djelovanja u pluima. Da bi se postigla kontrolisana pulmonalna isporuka, inovativni nosai su razvijeni da prevaziu silne mehanizme klirensa u disajnim putevima, ukljuujui mukocilijarni klirens, klirens makrofaga, sistemsku apsorpciju iskaljavanja i tako dalje, prednosti i mane razliitih sistema isporukes su sumirani u Tabeli 3. Vjerujemo da velike porozne estice, mikroestice koje bubre i porozne estice nanoestini agregati su najobeavajui sistemi za kontrolisanu pulmonalnu isporuku lijeka u bliskoj budunosti.Tehnike za pripremanje i porogeni koji se koriste za razvoj velikih poroznih estica (LPPs) i njihova svojstva kontrolisanog oslobaanja

Tehnike pripeme Porogeni Materijal za nosae Model lijek Karakteristike kontrolisanog oslobaanja

Multipla emulzija