PRZEKWITANIE I MENOPAUZA

• PREMENOPAUZA > 35 lat• MENOPAUZA 45 – 55 lat• SENIUM

• KLIMAKTERIUM

PREMENOPAUZA

• spadek wysokości pulsów LH • spadek stężenia progesteronu w II fazie cyklu • cykle jednofazowe• hyperestrogenizm względny

POSTĘPOWANIEsuplementacja gestagenna II fazy cyklu

MENOPAUZA

• Ostatnie krwawienie miesiączkowe po którym nie następują kolejne krwawienia przez okres 12 miesięcy.

BIOCHEMICZNE WYKŁADNIKI OKRESU POMENOPAUZALNEGO

• stężenie inhibiny jajnikowej• stężenie E2 w surowicy < 30 pg/ml• stężenie FSH w surowicy > 40 mIU/ml

OBJAWY KLIMAKTERIUMobjawy wygaśnięcia estrogennej funkcji jajników: uderzenia gorąca, nocne poty, zawroty głowy, kołatanie serca, osłabienie, drażliwość, depresja, bóle głowy, bóle stawów, suchość pochwy

stopień nasilenia - WSKAŹNIK KUPPERMANA

objawy występują u 85% kobiet, w tym 30% - ciężkie,u 57% utrzymują się nawet do 10 lat po menopauzie

WSKAZANIA DO HTZ

• poprawa komfortu życia• zagrożenie osteoporozą• ochrona przed zmianami wstecznymi w

obrębie dolnego odcinka dróg moczowych• pierwotna profilaktyka miażdżycy (?)

WSKAŹNIK ZAGROŻENIA MIAŻDŻYCĄ

• stężenie CRP w surowicy krwi

CHOROBY UKŁADU KRĄŻENIA

• do 50 roku życia częściej u mężczyzn• po 50 roku życia częściej u kobiet• najczęstsza przyczyna zgonów wśród kobiet

po 50 roku życia – choroba wieńcowa i incydenty naczyniowo mózgowe

ESTROGENY

podstawowe regulatory proliferacji i różnicowania tkanek docelowych : drogi rodne, gruczoły piersiowe, układ sercowo-naczyniowy, układ szkieletowy

oddziaływanie mitogenneoddziaływanie antydiuretyczne

RECEPTORY ESTROGENOWE

• Receptory jądrowe ERα i Erβ (odpowiedź genomowa)różna ekspresja narządowa obu receptorów :ERα dominują w gruczołach piersiowych, macicy, szyjce macicy, pochwieERβ dominują w jajnikach

• Receptory błonowe i wewnątrzkomórkowe głównie w komórkach nerwowych oraz naczyń krwionośnych (odpowiedź szybka, niegenomowa)

SUPLEMENTACJA ESTROGENOWA

• estrogeny skoniugowane• walerianian estradiolu• 17β estradiol

SERM

Selective Estrogen Receptor Modulatorposiadają antagonistyczny do E wpływ na receptory w gruczole piersiowym i endometrium

posiadają agonistyczny wpływ na procesy przebudowy tkanki kostnej oraz metabolizm lipidów

RALOXIFEN (Evista)TAMOXIFEN (starsza generacja)

CZYNNIKI RYZYKA MIAŻDŻYCY I CHORÓB UKŁADU KRĄŻENIA, A

ESTROGENY

okres Estrogenoterapia pomenopauzalny p.o. TTS

OPÓR NACZYNIOWY

tętnica maciczna tętnica szyjna

CZYNNIKI RYZYKA MIAŻDŻYCY I CHORÓB UKŁADU KRĄŻENIA, A ESTROGENY

Okres Estrogenoterapia

pomenopauzalny p.o. TTSHDL2 Ch-LDL Trójglicerydy Substraty reniny 0/RR 0/ 0/Insulina na czczo 0/ Prostacyklina 0/

Czynniki prokoagulacyjneVII i X 0/

WPŁYW ESTROGENÓW NA

GOSPODARKĘ LIPIDOWĄ Okres pomenopauzalny

p.o. TTScholesterol całk. HDL LDL VLDL TG 0/

OCHRONNY WPŁYW ESTROGENÓW NA UKŁAD KRĄŻENIA

– korzystny wpływ na gospodarkę lipidową • wzrost stężenia prostacykliny (rozszerza naczynia i

zwiększa przepływ krwi w naczyniach wieńcowych)• wpływ na metabolizm węglowodanów (zależy do

drogi podania E - pozajelitowa korzystna, doustna niekorzystna)

• ciśnienie krwi (zależy od drogi podania E - pozajelitowa zmniejsza, doustna zwiększa)

OCHRONNY WPŁYW ESTROGENÓW NA UKŁAD KRĄŻENIA

• śródbłonek naczyń posiada receptory E• E2 rozszerza naczynia wieńcowe serca

• E2 posiada pewną aktywność podobną do blokerów kanału wapniowego (Nifedipina)

• E2 zwiększa stężenie prostacykliny (rozszerza naczynia)

• E2 zwiększa przepływ krwi i obniża współczynnik pulsacji w tętnicy szyjnej, mózgu i macicznej

• E2 hamuje płytkową produkcję tromboksanu A2

(kurczy naczynia)

KORZYŚCI ZE STOSOWANIA GESTAGENÓW

• zmniejszają częstość występowania raka endometrium

• nasilają ochronny wpływ estrogenów na metabolizm kości

• zmniejszają ryzyko wznowy endometriozy• osłabiają indukowany przez estrogeny

stosowane doustnie wzrost stężenia trójglicerydów

NIEKORZYSTNE ODDZIAŁYWANIE GESTAGENÓW

• zmniejszają ochronny wpływ estrogenów na układ naczyniowo - sercowy

• niekiedy objawy uboczne - wzdęcie, depresja • niekiedy obrzmienie gruczołów sutkowych • nie zmniejszają ryzyka rozwoju raka sutka !

METABOLIZM WĘGLOWODANÓW PO MENOPAUZIE

• pogarsza się metabolizm węglowodanów• zmniejsza się liczba obwodowych receptorów

insulinowych - zwiększa się insulinooporność• zmniejsza się wydzielanie insuliny zależne od

troficznego działania E na trzustkę

WPŁYW ESTROGENÓW NA METABOLIZM WĘGLOWODANÓW

• E2 podawany przezskórnie obniża stężenie insuliny na czczo i zwiększa jej klirens, podawany doustnie nie ma takiego wpływu

• E2 zmniejsza insulinooporność, E skoniugowane mają

działanie dwuznaczne

• E2 jest niezbędny m.in. do utrzymania wydzielania

insuliny przez trzustkę

WPŁYW GESTAGENÓW NA METABOLIZM WĘGLOWODANÓW

• octan medroksyprogesteronu podawany pozajelitowo pogarsza tolerancję glukozy lub powoduje hiperinsulinemię, podawany doustnie nie ma takiego działania

• pochodne 19-nortestosteronu, gonany progesteronu -(lewonorgestrel) pogarszają tolerancję glukozy i podnoszą stężenie insuliny, przeciwnie estrany progesteronu (octan norethisteronu) słabo oddziałują na gospodarkę węglowodanową

• E2 + norethisteron poprawia tolerancję glukozy

• E skoniugowane + dydrogesteron ma słaby wpływ na tolerancję glukozy i stężenie insuliny

WPŁYW HTZ NA ZMIANY W UKŁADZIE KRZEPNIĘCIA

HTZ po menopauzie Fibrynogen Inhibitor plazminogenu(PAI-1) Białko C-reaktywne

HTZ a choroba Alzheimera• E przywracają aktywność cholinacetylotransferazy w korze

czołowych płatów mózgowych u wytrzebionych szczurzyc (Singh i wsp. 1993)

• ch. Alzheimera - w tej okolicy odkłada się poza-komórkowe białko -4 amyloid i śródkomórkowo białko Tau - uczestniczą one w syntezie nierozpuszczalnych białek działających neurotoksycznie

• E wpływają na metabolizm białek prekursorowych -amyloidu, mogą hamować ch. Alzheimera.

HTZ A NOWOTWORY

• Rak sutka - HTZ do 5 lat nie zwiększa ryzyka zachorowalności, a po 15 latach może zwiększyć ryzyko o 25-40%, - lepsza prognoza wyleczenia;u kobiet, które rozpoczęły terapię po 50 roku życia wzrost ryzyka zachorowania na raka piersi o 2,3% na każdy rok stosowania terapii, powrót do wartości wyjściowej ryzyka 5 lat po zaprzestaniu HTZ;

• Rak jajników - mniejsza częstość występowania

• Rak endometrium - same E - ryzyko nowotworu wzrasta po 5 latach do 4,1 ; po 10 latach - 11,6 ; po dodatkowym podaniu gestagenów zmniejsza się do 0,2 - 0,4

HTZ A NOWOTWORY

Wpływ gestagenów na współczynnik apoptoza/proli-feracja w komórkach raka sutka zawierających receptory estrogenowe linii komórkowych MCF-7

indukują apoptozę: progesteron, tibolonefekt neutralny: dihydrodidrogesteronstymulują proliferację: octan norethisteronu (NETA) i

octan medroksyprogesteronu (MPA)

HTZ A NOWOTWORY

estradiol + progesteron - stymulacja apoptozyestradiol + dihydrodidrogesteron - stymulacja apoptozyestradiol + tamoxifen + dihydrodidrogesteron - stymulacja apoptozy

estardiol + MPA - stymulacja proliferacjiestradiol + NETA - stymulacja proliferacjiestradiol - stymulacja proliferacji

HTZ A NOWOTWORY

HTZ hamuje procesy inwolucyjne piersi i powoduje powstawanie obrazów mammograficznych sugerujących większy stopień ryzyka niż u kobiet nie przyjmujących HTZ.

ciągła terapia E-P (Estradiol + NETA) podnosi gęstość piersi o około 50%

cykliczna lub sam estradiol o10 % - 25%przezskórna jedynie w 2 % - 6%

HTZ a żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

• Doustna HTZ podnosi aktywność prokoagulacyjną (czynnik VII, X) w wyniku niedostatecznej czynności przeciwkrzepliwej. HTZ przezskórna nie ma takiego działania.

BEZWZGLĘDNE PRZECIWWSKAZANIA DO ESTROGENOTERAPII

• Czynna choroba zakrzepowo-zatorowa• Ostry zaburzenia krążenia wieńcowego• Hormonalnie zależne nowotwory• Krwawienia z dróg rodnych o nieustalonej

etiologii• Porfiria• Hypertrójglicerydemia (przy terapii doustnej)

WZGLĘDNE PRZECIWWSKAZANIA DO HTZ

• nikotynizm• otyłość• zmiany żylakowate

ZASADY PLANOWANIA TERAPII ZASTĘPCZEJ

• indywidualizacja wskazań• Indywidualizacja doboru dawki i drogi

podania E i P• Badania wstępne przed wprowadzeniem HTZ• Ustalenie harmonogramu badań

profilaktycznych