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Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Portaria SAS/MS n o 16, de 15 de janeiro de 2010. Hiperplasia Adrenal Congênita 1 METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA Utilizando-se como estratégia de busca no Medline/Pubmed os termos “Adrenal Hyperplasia, Congenital”[Mesh]e“Diagnosis”[Mesh]) e “Therapeutics”[Mesh] e restringindo-se para artigos em humanos publicados nos últimos 10 anos, resultaram 50 artigos. Na mesma base de dados, utilizando-se a estratégia de busca “Adrenal Hyperplasia, Congenital”[Mesh]e Clinical Trials e restringindo-se para artigos em humanos publicados nos últimos 10 anos, foram encontrados outros 50 artigos. Todos os trabalhos foram revisados, e os 22 identificados como de interesse foram incluídos no protocolo. Também foram consultados livros-texto de Endocrinologia. 2 INTRODUÇÃO A denominação hiperplasia adrenal congênita (HAC) engloba um conjunto de síndromes transmitidas de forma autossômica recessiva 1,2 que se caracterizam por diferentes deficiências enzimáticas na síntese dos esteroides adrenais. A incidência de HAC é variável entre diferentes populações, com incidência da forma perdedora de sal variando de 1:280 3 a 1:42.000 nascidos vivos 4 . No Brasil, a incidência desta forma parece oscilar de 1:7.500 5 a 1:10.000 nascidos vivos 6 . As deficiências enzimáticas mais comuns em HAC são: 21-hidroxilase (CYP21A2), que responde por cerca de 95% dos casos 2 , e 11-beta-hidroxilase (CYP11B1), encontrada em aproximadamente 5% dos casos. Ambas estão envolvidas na rota de síntese do cortisol e da aldosterona. Casos muito raros de HAC por deficiência nas enzimas 20,22-desmolase (CYP11A1), 17-alfa- hidroxilase (CYP17), 3-beta-hidroxiesteroide-desidrogenase (HSD3B2), aldosterona sintase (CYP11B2) e hiperplasia lipoide (StAR) podem ocorrer. As manifestações clínicas das HACs dependem da enzima envolvida e do grau de deficiência enzimática (total ou parcial). A apresentação clínica pode se expressar por insuficiência glicocorticoide (deficiência na síntese de cortisol), insuficiência mineralocorticoide (deficiência na síntese da aldosterona) ou por excesso de andrógenos (desvio da rota de síntese hormonal, com aumento de síntese dos precursores androgênicos). Em casos de HAC por deficiência das enzimas 11-beta-hidroxilase e 17-alfa-hidroxilase, o acúmulo dos precursores pregnenolona e progesterona pode ocasionar desvio na rota e aumento na síntese do mineralocorticoide desoxicorticosterona, com consequente hipertensão e hipopotassemia. As síndromes clínicas mais frequentes de HAC podem ser divididas em 3 formas: forma clássica perdedora de sal, forma clássica não perdedora de sal e forma não clássica. Forma clássica perdedora de sal Constitui a forma mais comum de HAC clássica (60% dos casos). Nos recém-nascidos do sexo feminino, há virilização da genitália externa (aumento de clitóris, fusão labial e formação de seio urogenital), decorrente do excesso de andrógenos durante a vida intrauterina. Nos recém-nascidos do sexo masculino e nos do sexo feminino nos quais a virilização da genitália externa não foi identificada, como há deficiência mineralocorticoide, a apresentação ocorre nos primeiros dias de vida com crise adrenal: depleção de volume, desidratação, hipotensão, hiponatremia e hiperpotassemia. Consultores: José Miguel Dora, Regina Helena Elnecave, Bárbara Corrêa Krug e Karine Medeiros Amaral Editores: Paulo Dornelles Picon, Maria Inez Pordeus Gadelha e Alberto Beltrame Os autores declararam ausência de conflito de interesses. 357

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Hiperplasia ...portalarquivos.saude.gov.br/images/pdf/2014/abril/02/pcdt... · do mineralocorticoide desoxicorticosterona, com consequente

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Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas

Portaria SAS/MS no 16, de 15 de janeiro de 2010.

Hiperplasia Adrenal Congênita

1 METODOLOGIADEBUSCADALITERATURAUtilizando-se como estratégia de busca no Medline/Pubmed os termos “Adrenal Hyperplasia,

Congenital”[Mesh]e“Diagnosis”[Mesh])e“Therapeutics”[Mesh]erestringindo-separaartigosemhumanospublicadosnosúltimos10anos,resultaram50artigos.Namesmabasededados,utilizando-seaestratégiadebusca“Adrenal Hyperplasia, Congenital”[Mesh]eClinical Trialserestringindo-separaartigosemhumanospublicadosnosúltimos10anos,foramencontradosoutros50artigos.Todosostrabalhosforamrevisados,eos22identificadoscomodeinteresseforamincluídosnoprotocolo.Tambémforamconsultadoslivros-textodeEndocrinologia.

2 INTRODUÇÃOAdenominaçãohiperplasiaadrenalcongênita(HAC)englobaumconjuntodesíndromestransmitidas

de formaautossômica recessiva1,2quesecaracterizampordiferentesdeficiênciasenzimáticasnasíntesedos esteroides adrenais.A incidência deHAC é variável entre diferentes populações, com incidência daformaperdedoradesalvariandode1:2803a1:42.000nascidosvivos4.NoBrasil,aincidênciadestaformapareceoscilarde1:7.5005a1:10.000nascidosvivos6.AsdeficiênciasenzimáticasmaiscomunsemHACsão:21-hidroxilase (CYP21A2),que respondeporcercade95%doscasos2,e11-beta-hidroxilase (CYP11B1),encontradaemaproximadamente5%doscasos.Ambasestãoenvolvidasnarotadesíntesedocortisoledaaldosterona.CasosmuitorarosdeHACpordeficiêncianasenzimas20,22-desmolase(CYP11A1),17-alfa-hidroxilase (CYP17), 3-beta-hidroxiesteroide-desidrogenase (HSD3B2), aldosterona sintase (CYP11B2) ehiperplasialipoide(StAR)podemocorrer.

As manifestações clínicas das HACs dependem da enzima envolvida e do grau de deficiênciaenzimática (total ou parcial). A apresentação clínica pode se expressar por insuficiência glicocorticoide(deficiêncianasíntesedecortisol),insuficiênciamineralocorticoide(deficiêncianasíntesedaaldosterona)ouporexcessodeandrógenos(desviodarotadesíntesehormonal,comaumentodesíntesedosprecursoresandrogênicos).EmcasosdeHACpordeficiênciadasenzimas11-beta-hidroxilasee17-alfa-hidroxilase,oacúmulodosprecursorespregnenolonaeprogesteronapodeocasionardesvionarotaeaumentonasíntesedomineralocorticoidedesoxicorticosterona,comconsequentehipertensãoehipopotassemia.AssíndromesclínicasmaisfrequentesdeHACpodemserdivididasem3formas:formaclássicaperdedoradesal,formaclássicanãoperdedoradesaleformanãoclássica.

FormaclássicaperdedoradesalConstitui a formamais comum deHAC clássica (60% dos casos). Nos recém-nascidos do sexo

feminino,hávirilizaçãodagenitáliaexterna(aumentodeclitóris,fusãolabialeformaçãodeseiourogenital),decorrentedoexcessodeandrógenosduranteavidaintrauterina.Nosrecém-nascidosdosexomasculinoenosdosexofemininonosquaisavirilizaçãodagenitáliaexternanãofoiidentificada,comohádeficiênciamineralocorticoide,aapresentaçãoocorrenosprimeirosdiasdevidacomcriseadrenal:depleçãodevolume,desidratação,hipotensão,hiponatremiaehiperpotassemia.

Consultores:JoséMiguelDora,ReginaHelenaElnecave,BárbaraCorrêaKrugeKarineMedeirosAmaralEditores:PauloDornellesPicon,MariaInezPordeusGadelhaeAlbertoBeltrameOsautoresdeclararamausênciadeconflitodeinteresses.

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Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas

Formaclássicanãoperdedoradesal(virilizantesimples)Nos recém-nascidosdosexo feminino,hávirilizaçãodagenitáliaexterna.Comonesta formanãohá

deficiênciamineralocorticoidecomrepercussãoclínica,osrecém-nascidosdosexomasculinosãofrequentementeidentificadosemidadetardiaporsinaisdehiperandrogenismo:velocidadedecrescimentoaumentada,maturaçãoósseaaceleradaoupubarcaprecoce.

Formanãoclássica(deiníciotardio)Esta formadeapresentaçãoécercade15vezesmais frequentedoquea formaclássicadeHAC7.

Ospacientesfrequentementesãoassintomáticosouasmanifestaçõesseapresentamtardiamentenainfânciaou adolescência. No sexo feminino, devido ao hiperandrogenismo decorrente da deficiência enzimática, aapresentaçãopodeserporaumentodeclitóris,pubarcaprecoce,ciclosmenstruaisirregularesehirsutismo.Nosexomasculino,oquadrocostumaserassintomático.

3 ClassiFiCaçãoEstatístiCaintErnaCionaldEdoEnçasEproblEmasrElaCionadosà saúdE(Cid-10)

• E25.0Transtornosadrenogenitaiscongênitosassociadosadeficiênciaenzimática

4 DIAGNÓSTICO

4.1ClíniCoEmrecém-nascidosdosexofeminino,odiagnósticodaformaclássicadeHACésuspeitadopelapresença

devirilizaçãodagenitáliaexterna.Jáemrecém-nascidosdosexomasculino,odiagnósticoclínicoédependentedograudedeficiênciamineralocorticoide.Aformaperdedoradesalapresenta-senosprimeirosdiasdevidacomdesidratação, hipotensão, taquicardia, vômitos, perda de peso, letargia, hiponatremia e hiperpotassemia.Nosexomasculino,aformanãoperdedoradesal(virilizantesimples)apresenta-semaistardiamente,compubarcaprecoce,velocidadedecrescimentoaumentadaoumaturaçãoósseaacelerada2.

OdiagnósticodeHACformanãoclássicadeveserconsideradoempacientesdosexofemininocomsintomasousinaisdehiperandrogenismo.OsdosexomasculinocomdiagnósticodeHACformanãoclássicasão geralmente assintomáticos. Entretanto, alguns deles, com tecido adrenal ectópico em testículo, podemapresentaraumentodovolumetesticulareoligospermia.

4.2laboratorialAs deficiências enzimáticas deHAC, na síntese do cortisol e da aldosterona, levamao acúmulo de

metabólitosprecursores,dentreosquais17-OH-progesterona.

FormaclássicaAdosagemde17-OH-progesteronaéutilizadacomoformaderastreamentoneonatalatravésdoteste

dopezinho8.Emneonatos,osvaloresdependemdaidadegestacionalaonascimento9,daidadedecoletadomaterialparaexame10,dopesoaonascimento10edosexo11.Ousodeglicocorticoideantenatalpelamãe,devidoasuapassagemtransplacentária,podesuprimiraproduçãode17-OH-progesteronanoneonato,ocasionandoresultadosfalso-negativos12.OsvaloresdereferênciaparapontodecortepararastreamentodeHACvariamde15a40ng/ml.

PacientescomrastreamentopositivoparaHACporpapelfiltrodevemconfirmaroresultadoatravésdedosagemde17-OH-progesteronaemsangueperiférico.Emneonatos,valoresde17-OH-progesterona<10ng/mlexcluemHAC.PacientescomHACgeralmenteapresentamdosagemde17-OH-progesterona>35ng/ml,sendoqueresultadosacimade100ng/ml,vistosnamaioriadospacientescomaformaclássica,confirmamodiagnóstico13.Quandoosresultadosde17-OH-progesteronabasaissãoindeterminados,testedeestímulocom250mg/mldeACTHoutestagemporbiologiamolecularsãoopçõesparacomplementaçãodaavaliação1.

FormanãoclássicaValoresde17-OH-progesterona>0,8ng/mlemcriançase>2ng/mlemmulheresadultas (dosados

duranteafasefoliculardociclomenstrual)sugeremodiagnóstico.Nestescasos,testedeestímulocom250mgdeACTH,comdosagemde17-OH-progesterona>10ng/ml,confirmaodiagnóstico14.

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Hiperplasia Adrenal Congênita

5 CRITÉRIOSDEINCLUSÃO • parausodeglicocorticoides

SerãoincluídosnesteprotocolodetratamentoospacientescomdiagnósticodeHACclássicacom ou sem deficiência mineralocorticoide, feito através de dosagem de 17-OH-progesterona emamostradesangueperiféricocomvalores>100ng/ml(basalouapósestímulocom250mgdeACTH).

• parausodemineralocorticoideSerão incluídosnesteprotocolode tratamentoospacientes comdiagnósticodedeficiência

mineralocorticoide (forma perdedora de sal) que apresentarem, além da dosagem de 17-OH-progesterona em amostra de sangue periférico com valores > 100 ng/ml (basal ou após estímulocom250mgdeACTH),quadroclínicoedosagemdesódioepotássioséricosoureninaplasmáticaealdosteronacomosseguintesresultados:

−hiponatremia(sódio<135mEq/l)ehiperpotassemia(potássio>5,5mEq/l);−reninaplasmáticaacimadovalordereferênciaealdosteronaabaixodovalordereferência.

6 CRITÉRIOSDEEXCLUSÃOSerãoexcluídosdesteprotocolodetratamentoospacientesqueapresentaremumadas

condiçõesabaixo:• resultadodetestedopezinhocom17-OH-progesteronaelevada,semexameconfirmatório

emamostradesangue;• contraindicaçãoouintolerânciaaosmedicamentosespecificados.

7 CASOSESPECIAISPacientesdosexomasculinoassintomáticos comHAC formanãoclássicanãonecessitam

detratamento.ParapacientesdosexofemininodeveserseguidootratamentopropostonoProtocoloClínicoeDiretrizesTerapêuticasdaSíndromedosOváriosPolicísticoseHirsutismo.

8 COMITÊDEESPECIALISTAS/CENTRODEREFERÊNCIAPacientescomHACdevemseravaliadosperiodicamenteemrelaçãoàeficáciadotratamento

eaodesenvolvimentodetoxicidadeagudaoucrônica.Recomenda-seoatendimentoemCentrodeReferênciaporfacilitarotratamento,oajustedasdoseseocontroledeefeitosadversos.

9 TRATAMENTOO tratamento tem por objetivo suprir as deficiências de glicocorticoide emineralocorticoide

e remediar os sinais/sintomas da hiperandrogenemia. O tratamento com contraceptivos orais eantiandrogênicosdeveobedeceraopropostonoProtocoloClínicoeDiretrizesTerapêuticasdaSíndromedosOváriosPolicísticoseHirsutismo.Éfundamental,nocasodenecessidadedeatendimentomédicoemergencial,quetodopacientecomHACformaclássicaporteconsigoidentificação(pulseira,correnteoucartão)queinformesuacondiçãoequecontenhainstruçõesdemedidasaseremtomadas1.

9.1FÁrmaCosGlicocorticoides• Dexametasona:elixirde0,1mg/ml;comprimidode4mg;soluçãoinjetávelde4mg/ml• Prednisona:comprimidosde5e20mg• Prednisolona:soluçãooralde1,34mg/ml• Hidrocortisona:soluçãoinjetávelde100e500mg

mineralocorticoide• Fludrocortisona:comprimidode0,1mg

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Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas

NaTabela1estãoindicadasaspotênciasbiológicasdosesteroidessintéticosemrelaçãoaocortisol.

tabela1-potênciasbiológicasdosEsteroidessintéticosemrelaçãoaoCortisolEsteroide Atividade

anti-inflamatória15Retençãosalina16 Supressãodoeixohipotálamo-hipófise15

Cortisol/hidrocortisona 1 1 1Fludrocortisona 12 125 12Prednisona 3 0,8 4Prednisolona 3 0,8 4Dexametasona 26 0 17*Empessoassemdeficiênciaenzimática,aproduçãodiáriadecortisoléestimadaem7-9mg/m2emneonatos17,em6-7mg/m2emcriançaseadolescentes18eem10-15mgemadultos19.

9.2EsQUEmasdEadministraçãoparaglicocorticoidesOtratamentocomglicocorticoidesdeveserfeitocomamenordosepossívelparamantercontrolados

os níveis de andrógenos. A tentativa de supressão extrema dos níveis de andrógenos leva a excesso deglicocorticoide, comdesenvolvimentoda síndromedeCushing iatrogênica1.Oexcesso tantodeandrógenos(subtratamento)comodeglicocorticoides(sobretratamento)temimpactonegativonocrescimentodecriançascomHAC20,21.Otratamentopodeserrealizadocomqualquerumdosglicocorticoideslistadosabaixo.

• Dexametasona:administradaporviaoral,intramuscularouintravenosa,emdoseúnicadiária Doseinicialemcrianças:0,27mg/m2/dia22 Doseinicialemadultos:0,25-0,75mg/dia

• Prednisona:administradaporviaoral,emdoseúnicadiária Doseinicialemcrianças:2,5-4mg/m2/dia23 Doseinicialemadultos:2,5-7,5mg/dia

• Prednisolona:administradaporviaoral,emdoseúnicadiária Doseinicialemcrianças:2-3mg/m2/dia23,24 Doseinicialemadultos:2,5-7,5mg/dia

• Hidrocortisona:administradaporviaintramuscularouintravenosa Doseinicialemcrianças:12-18mg/m2/dia(emestresse/criseadrenal:60-100mg/m2/dia)1 Doseinicialemadultos:20mg/dia(emcriseadrenal:200-300mg/dia)

EmgestantescomHAC,paraevitaraexposiçãofetalaoglicocorticoide,otratamentodeveserrealizadodepreferênciacomglicocorticoidemetabolizávelpelaplacenta(prednisona,prednisolonaouhidrocortisona). ATabela2apresentaosglicocorticoidesusadosnotratamentodaHAC.

tabela2-GlicocorticoidesUsadosnotratamentodaHaC

Esteroide Dose-equivalenteemcrianças(mg/m2/dia)23

Dose-equivalenteemadultos(mg/dia)15

Doseaodia

Meia-vida(horas)15

Viadeadministração

Hidrocortisona 10-18 20 2-4 12 IV,IMPrednisona 2,5-4 5 1 12-36 VOPrednisolona 2-3 5 1 12-36 VODexametasona 0,27 0,7 1 >48 IV,IM,VOIV:intravenoso;IM:intramuscular;VO:viaoral

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Hiperplasia Adrenal Congênita

• paramineralocorticoideOtratamentocommineralocorticoide(fludrocortisona)deveserfeitonospacientescomHAC

formaperdedoradesal,comoobjetivodenormalizaravolemiaecorrigirosdistúrbiosdesódioepotássio.Emcrianças commenos de 6meses, devido amenor sensibilidade renal aosmineralocorticoides,pode ser necessário o uso de doses altas de fludrocortisona e administração de 1-3 g/dia de salsuplementar25.Apósos6-12mesesdevida,adosepodesergradualmentereduzidaatéseatingiradosedemanutenção,quenormalmenteéde0,1mg/dia.

• Fludrocortisona:administradaporviaoral,emdoseúnicadiária Doseemcrianças:0,1mg/dia(podendovariarde0,05-0,3mg/dia) Doseemadultos:0,1mg/dia(podendovariarde0,05-0,4mg/dia)

9.3tEmpodEtratamEntoO tratamentocomglicocorticoidesemineralocorticoidesdeveser feitoao longodavidaem

pacientescomHACformaclássica.

9.4bEnEFíCiosEspEradosOtratamentodaHACformaperdedoradesalcomfludrocortisonasalvaavidadepacientes

afetados.Apesardisso,nestespacientes,mesmocomotratamentoinstituído,quandoháproblemasdeentendimentodadoençaedeadesãoaotratamento,oriscodemorteporinsuficiênciaadrenalaguda(criseadrenal)permanecealto26.

OtratamentodaHACmelhoraopadrãodecrescimentosem,entretanto,normalizá-lo.PacientescomHACtratadosadequadamenteatingemalturafinalcercade1,5desvio-padrão(≈10cm)abaixodaalturaprevista27.

10 MONITORIZAÇÃOOacompanhamentodeveserfeitoacada3mesesatéoprimeiroanodevidae,emcrianças

comtratamentoadequado,acada4-6meses.Asdosagensde17-OH-progesterona,androstenedionaetestosteronatotalsãorealizadaspara

acompanhamentodareposiçãodeglicocorticoides,comoobjetivodemanterasdosagensde17-OH-progesteronaentre4-12ng/ml1 eandrostenedionae testosterona total emvalorespoucoacimadolimitesuperiordovalordereferência.Éimportantequeemtodasasconsultassejamavaliadossinaisclínicosdeexcessodeglicocorticoide,comofragilidadecapilar,presençadegiba,estriasvioláceas,fáciesdeluacheia,fraquezamuscularproximalehipertensão.Velocidadedecrescimentoematuraçãoósseamerecemespecialatenção,devendoamedidadaalturafazerpartedetodasasconsultasdeacompanhamento.AmaturaçãoósseaéacompanhadaatravésderealizaçãoanualderaioXdemãosepunhosparaestimativadaidadeóssea.

Paraacompanhamentodareposiçãodemineralocorticoide,éimportantedosarreninaplasmáticae sódio e potássio séricos.Osobjetivos do tratamento sãonormalizar o sódio (135-145mEq/l) e opotássio (3,5-5,5mEq/l)enãosuprimira renina,mantendoapressãoarterialnormal.Supressãodereninaouhipertensãopodemindicarexcessodemineralocorticoide,sendonecessáriarevisãodadosedefludrocortisona.

11 ACompanHamEntopÓs-tratamEntoOtratamentodevesercontínuoaolongodavidacomintervaloentreconsultas,levandoem

consideraçãoosdadosclínicos,ecomarealizaçãodeexameslaboratoriaisconformesugeridonoitemMonitorização.

12 REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃOPELOGESTORDevemser observadosos critérios de inclusãoe exclusãodepacientes neste protocolo, a

duraçãoeamonitorizaçãodotratamento,bemcomoaverificaçãoperiódicadasdosesprescritasedispensadaseaadequaçãodeusodosmedicamentos.

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Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas

13 TERMODEESCLARECIMENTOERESPONSABILIDADE–TERÉobrigatóriaainformaçãoaopacienteouaseuresponsávellegaldospotenciaisriscos,benefíciose

efeitosadversosrelacionadosaousodosmedicamentospreconizadosnesteprotocolo.OTERéobrigatórioaoseprescrevermedicamentodoComponenteEspecializadodaAssistênciaFarmacêutica.

14 REFERÊNCIASBIBLIOGRÁFICAS1. MerkeDP,BornsteinSR.Congenitaladrenalhyperplasia.Lancet.2005;365(9477):2125-36.2. Merke DP, Bornstein SR, Avila NA, Chrousos GP. NIH conference. Future directions in the study and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Ann Intern Med. 2002;136(4):320-34.3. Pang S, Murphey W, Levine LS, Spence DA, Leon A, LaFranchi S, et al. A pilot newborn screening for congenitaladrenalhyperplasiainAlaska.JClinEndocrinolMetab.1982;55(3):413-20.4. Therrell BL Jr, Berenbaum SA, Manter-Kapanke V, Simmank J, Korman K, Prentice L, et al. Results of screening 1.9 million Texas newborns for 21-hydroxylase-deficient congenital adrenal hyperplasia. Pediatrics. 1998;101(4Pt1):583-90.5. Pang SY, Clark A. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase defieiency: newbom screening and itsrelationshiptothediagnosisandtreatmentofthedisorder.JMedScreen.1993;2:105-39.6. Silveira EL, dos Santos EP, Bachega TA, van der Linden Nader I, Gross JL, Elnecave RH. The actual incidence of congenital adrenal hyperplasia in Brazil may not be as high as inferred: an estimate based on a publicneonatalscreeningprograminthestateofGoiás.JPediatrEndocrinolMetab.2008;21(5):455-60.7. Labarta JI, Bello E, Ruiz-Echarri M, Rueda C, Martul P, Mayayo E, et al. Childhood-onset congenital adrenal hyperplasia: long-term outcome and optimization of therapy. J Pediatr Endocrinol Metab. 2004;17(Suppl 3):411-22.8. Speiser PW. Prenatal and neonatal diagnosis and treatment of congenital adrenal hyperplasia. Horm Res. 2007;68(Suppl5):90-2.Epub2007Dec10.9. van der Kamp HJ, Oudshoorn CG, Elvers BH, van Baarle M, Otten BJ, Wit JM, et al. Cutoff levels of 17-alpha- hydroxyprogesterone in neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia should be based on gestational ageratherthanonbirthweight.JClinEndocrinolMetab.2005;90(7):3904-7.Epub2005Mar29.10. Olgemöller B, Roscher AA, Liebl B, Fingerhut R. Screening for congenital adrenal hyperplasia: adjustment of 17-hydroxyprogesterone cut-off values to both age and birth weight markedly improves the predictive value.JClinEndocrinolMetab.2003;88(12):5790-4.11. Varness TS, Allen DB, Hoffman GL. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia has reduced sensitivityingirls.JPediatr.2005;147(4):493-8.12. Gatelais F, Berthelot J, Beringue F, Descamps P, Bonneau D, Limal JM, et al. Effect of single and multiple courses of prenatal corticosteroids on 17-hydroxyprogesterone levels: implication for neonatal screening of congenitaladrenalhyperplasia.PediatrRes.2004;56(5):701-5.Epub2004Sep15.13. SpeiserPW,WhitePC.Congenitaladrenalhyperplasia.NEnglJMed.2003;349(8):776-88.14. New MI, Lorenzen F, Lerner AJ, Kohn B, Oberfield SE, Pollack MS, et al. Genotyping steroid 21-hydroxylase deficiency:hormonalreferencedata.JClinEndocrinolMetab.1983;57(2):320-6.15. Trikudanathan S, McMahon GT. Optimum management of glucocorticoid-treated patients. Nat Clin Pract EndocrinolMetab.2008;4(5):262-71.Epub2008Mar18.16. Stewart PM. The Adrenal Cortex. In: Larsen PR, Kronenberg H, Melmed S, Polonsky K, eds. Williams TextbookofEndocrinology.11thedition.Philadelphia:Saunders(Elsevier);2008.p.491-551.17. Metzger DL, Wright NM, Veldhuis JD, Rogol AD, Kerrigan JR. Characterization of pulsatile secretion and clearance of plasma cortisol in premature and term neonates using deconvolution analysis. J Clin Endocrinol Metab.1993;77(2):458-63.18. Linder BL, Esteban NV, Yergey AL, Winterer JC, Loriaux DL, Cassorla F. Cortisol production rate in childhood andadolescence.JPediatr.1990;117(6):892-6.19. Esteban NV, Loughlin T, Yergey AL, Zawadzki JK, Booth JD, Winterer JC, et al. Daily cortisol production rate inmandeterminedbystableisotopedilution/massspectrometry.JClinEndocrinolMetab.1991;72(1):39-45.20. Elnecave RH, Kopacek C, Rigatto M, Brenner JK, de Castro JAS. Bone mineral density in girls with classical

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Hiperplasia Adrenal Congênita

congenitaladrenalhyperplasiaduetoCYP21deficiency.JPediatrEndocrinolMetab.2008;21(12):1155-62.21. RasatR,EspinerEA,AbbottGD.Growthpatternsandoutcomesincongenitaladrenalhyperplasia;effectof chronictreatmentregimens.NZMedJ.1995;108(1005):311-4.22. RivkeesSA,CrawfordJD.Dexamethasonetreatmentofvirilizingcongenitaladrenalhyperplasia:theability toachievenormalgrowth.Pediatrics.2000;106(4):767-73.23. Kater CE. Hiperplasia adrenal congênita: como diagnosticar e tratar. In: Vilar L, Kater CE, Naves LA, Cavalcanti N, Lyra R, Moura E, et al., editores. Endocrinologia clínica. 3a ed. Rio de Janeiro: GuanabaraKoogan;2006.p.451-8.24. Punthakee Z, Legault L, Polychronakos C. Prednisolone in the treatment of adrenal insufficiency: are-evaluationofrelativepotency.JPediatr.2003;143(3):402-5.25. Joint LWPES/ESPE CAH Working Group. Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology.JClinEndocrinolMetab.2002;87(9):4048-53.26. Swerdlow AJ, Higgins CD, Brook CG, Dunger DB, Hindmarsh PC, Price DA, et al. Mortality in patientswithcongenitaladrenalhyperplasia:acohortstudy.JPediatr.1998;133(4):516-20.27. Eugster EA, Dimeglio LA, Wright JC, Freidenberg GR, Seshadri R, Pescovitz OH. Height outcome in congenital adrenal hyperplasia caused by 21-hydroxylase deficiency: a meta-analysis. J Pediatr. 2001;138(1):26-32

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Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas

Eu,_____________________________________________________ (nome do(a) paciente), declaroter sido informado(a) claramente sobre benefícios, riscos, contraindicações e principais efeitos adversosrelacionadosaousodefludrocortisona,indicadaparaotratamentodehiperplasiaadrenalcongênita.

Os termos médicos foram explicados e todas as dúvidas foram resolvidas pelo médico_______________________________________________(nome do médico que prescreve).

Assim,declaroquefuiclaramenteinformado(a)dequeomedicamentoquepassoareceberpodetrazerasseguintesmelhoras:

• aumentodocrescimento;• paraaformaperdedoradesal,afludrocortisonasalvaavida.Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes contraindicações, potenciais efeitos

adversoseriscosdousodestemedicamento:• os riscos na gravidez ainda não são bem conhecidos; portanto, caso engravide, devo avisar

imediatamenteomédico;• pequenas quantidades domedicamento podem passar para o leitematerno; portanto, o uso de

fludrocortisonaduranteaamamentaçãonãoestáindicado;• efeitosadversosjárelatados–náuseas,vômitos,diarreia,dordecabeça,nervosismo,desorientação,

fraqueza,convulsões,ganhodepeso,inchaço,alteraçõesdopaladar,aumentodapressãoarterial,perdadepotássioeinsuficiênciacardíacacongestiva;

• contraindicadoemcasosdehipersensibilidade(alergia)conhecidaaomedicamento;• oriscodaocorrênciadeefeitosadversosaumentacomasuperdosagem.Estou ciente de que estemedicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a

devolvê-locasonãoqueiraounãopossautilizá-loouseotratamentoforinterrompido.Seitambémquecontinuareiaseratendido(a),inclusiveemcasodedesistirdeusaromedicamento.

AutorizooMinistériodaSaúdeeasSecretariasdeSaúdeafazeremusodeinformaçõesrelativasaomeutratamento,desdequeasseguradooanonimato.

Local:Data:Nomedopaciente:CartãoNacionaldeSaúde:Nomedoresponsávellegal:Documentodeidentificaçãodoresponsávellegal:

_____________________________________Assinaturadopacienteoudoresponsávellegal

Médicoresponsável: CRM: UF:

___________________________AssinaturaecarimbodomédicoData:____________________

observação: Este Termo é obrigatório ao se solicitar o fornecimento de medicamento do ComponenteEspecializadodeAssistênciaFarmacêutica(CEAF)edeveráserpreenchidoemduasvias:umaseráarquivadanafarmácia,eaoutra,entregueaousuárioouaseuresponsávellegal.

termodeEsclarecimentoeresponsabilidadeFludrocortisona

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Hiperplasia Adrenal Congênita

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Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas

FluxogramadetratamentoHiperplasiaadrenalCongênita

Sim

Paciente com diagnóstico de hiperplasia adrenal congênita

Possui critérios de inclusão para tratamento?

Exclusão do PCDT Possui algum critério de

exclusão?

Não Sim

Exclusão do PCDT

Sim Não

Manter o esquema de tratamento. Reavaliar de 3-3 meses no 1º ano de vida e a

cada 4-6 meses após.

Houve resposta terapêutica?

Não

Critérios de exclusão:✓ teste do pezinho com 17-OH-P elevada, sem exame confirmatório em amostra de sangue comitante de ACTH✓ contraindição aos medicamentos

Tratamento com fludrocortisona e glicocorticoide

Exames de monitorização de reposição de

mineralocorticoide e pressão arterial estão

normais?

Sim

Revisar adesão ao tratamento e, se

necessário, ajustar a dose de fludrocortisona.

Não

Monitorização laboratorial:✓ sódio sérico entre 135-145 mEq/l,✓ potássio sérico entre 3,5-5,5 mEq/l ✓ renina não suprimida

Critérios de inclusão para mineralocorticoide:✓ 17-OH-P em amostra de sangue periférico > 100 ng/ml (basal ou após estímulo com 250 µg de ACTH)✓ hiponatremia (sódio < 135 mEq/l) e

hiperpotassemia (potássio > 5,5 mEq/l) ou renina acima do valor de referência e aldosterona abaixo do valor de referência

Há sinais de excesso de glicocorticoide ou de

andrógeno?

Manter o esquema de tratamento. Reavaliar de 3-3 meses no 1º ano de vida e a

cada 4-6 meses após.

Houve resposta terapêutica?

Ajustar a dose do glicocorticoide.

Não

SimNão

Sim

Excesso de glicocorticoide:✓ fragilidade capilar✓ presença de giba✓ estrias violáceas✓ fácies de lua cheia✓ fraqueza muscular proximal✓ hipertensão✓ redução da velocidade de

crescimento ✓ 17-OH-P < 4 ng/mlExcesso de andrógeno:✓ redução da velocidade de crescimento✓ avanço de idade óssea✓ 17-OH-P > 12 ng/ml✓ testosterona e

androstenediona muito acima do limite superior de referência

Ajuste da dose do glicocorticoide: Revisar adesão. Se excesso de glicocorticoide, reduzir a dose; se excesso de andrógeno, aumentar a dose.

Periodicidade dos exames de avaliação:sódio, potássio, renina, 17-OH-P, testosterona e androstenediona a cada 4-6 meses;raio X de mãos e punhos para idade óssea anualmente

Diagnóstico: laboratorial

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Hiperplasia Adrenal Congênita

FluxogramadedispensaçãodeFludrocortisonaHiperplasiaadrenalCongênita

Paciente solicita o medicamento.

Possui LME corretamente preenchido e demais

documentos exigidos?

Orientar o paciente.

CID-10, exames e doses estão de acordo com o preconizado

pelo PCDT?

Não Sim

Encaminhar o paciente ao médico

assistente.

Realizar entrevista farmacoterapêutica inicial

com o farmacêutico.

Não Sim

Processo deferido?

Não dispensar e justificar ao paciente.

Não

Orientar o paciente.

Sim

Dispensação a cada mês de tratamentoEntrevista

farmacoterapêutica de monitorização

Paciente apresentou alteração nos exames não compatível

com o curso do tratamento ou eventos adversos

significativos?

Dispensar e solicitar parecer do médico

assistente.Dispensar.

Sim Não

CID-10: E25.0Exames: ✓ 17-OH-progesterona✓ sódio e potássio séricosou ✓ 17-OH-progesterona✓ renina plasmática e aldosteronaDoses: Em adultos: 0,1 mg/dia (de 0,05-0,4 mg/dia) Em crianças: 0,1 mg/dia (de 0,05-0,3 mg/dia)

Exames necessários para monitorização:✓ sódio e potássio séricos e renina plasmáticaPeriodicidade: a cada 2-6 mesesObs.: Solicitar registros das medidas de pressão arterial feitas a cada 2 semanas.

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Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas

1DADOSDOPACIENTENome: ___________________________________________________________________________________Cartão Nacional de Saúde: _______________________________ RG: ______________________________Nomedocuidador:_________________________________________________________________________Cartão Nacional de Saúde: _______________________________ RG: ______________________________Sexo:oMasculinooFemininoDN:_____/_____/______Idade:______Peso:_______Altura:_______________Endereço: ________________________________________________________________________________Telefones: ________________________________________________________________________________Médicoassistente:____________________________________________________CRM:________________Telefones: ________________________________________________________________________________

2AVALIAÇÃOFARMACOTERAPÊUTICA2.1Jáinternouporcrisedeinsuficiênciaadrenal? onãoosimgQuantasvezes?Quando?___________________________________________________

2.2Estágrávida? onão osimgPreferirtratamentocomprednisona,prednisolonaouhidrocortisona,comdosesumpoucomais elevadas de glicocorticoides (cerca de 7,5 mg/dia de prednisona ou prednisolona): se prescrição de dexametasonaoufludrocortisona,reavaliarasolicitação.

2.3Possuioutrasdoençasdiagnosticadas? onão osimgQuais?________________________________________________________________________

2.4Fazusodeoutrosmedicamentos?onãoosimgQuais?Nomecomercial Nomegenérico Dosetotal/diaevia Datadeinício Prescrito

onãoosimonãoosimonãoosimonãoosim

2.5Jáapresentoureaçõesalérgicasamedicamentos? onão osimgQuais?Aquemedicamentos?______________________________________________________

3MONITORIZAÇÃODOTRATAMENTO

ExameslaboratoriaisparaFludrocortisonaInicial 2omês 4omês 6omês 8omês 10omês 12omês

Dataprevista*DataReninaplasmáticaSódioséricoPotássiosérico*Aperiodicidadedosexamespodevariarde2-6meses.

FichaFarmacoterapêuticaHiperplasiaadrenalCongênita

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Hiperplasia Adrenal Congênita

3.1Encontram-seosníveisdesódio(135-145mEq/l)epotássio(3,5-5,5mEq/l)dentrodanormalidade? nãogDispensareencaminharopacienteaomédicoassistente simgDispensar

3.2Hásupressãodereninaouhipertensão? nãogDispensar simgDispensareencaminharopacienteaomédicoassistente(revisaradosedefludrocortisona, poispodeindicarexcessodemineralocorticoide)

ExameslaboratoriaisparaGlicocorticoides*Inicial 3omês 6omês 9omês 12omês 16omês 20omês

Dataprevista**Data17-OH-progesteronaAndrostenedionaTestosterona* Medicamentos não dispensados pelo Componente Especializado daAssistência Farmacêutica;

entretanto, por constituírem tratamento associado a fludrocortisona, podem ser solicitados osexamesafimdecomplementaroacompanhamentofarmacoterapêutico.

**Aperiodicidadeatéo1oanodavidaseráacada3meses;após,acada4-6meses.

3.3Encontram-seo17-OH-progesteronaentre4-12ng/mleaandrostenedionaeatestosteronatotalemvalorespoucoacimadolimitesuperiordovalordereferência? nãogDispensareencaminharopacienteaomédicoassistente simgDispensar

3.4ApresentouraioXanualdemãosepunhos? nãogDispensareencaminharopacienteaomédicoassistente(orientarsobreanecessidadedoexameparaestimativadaidadeóssea) simgDispensareencaminharopacienteaomédicoassistente(secrescimentoanormal)

3.5Apresentousintomasqueindiquemeventosadversos?(preencherTabeladeRegistrodeEventosAdversos) nãogDispensar simgPassarparaapergunta3.6

3.6Necessitadeavaliaçãodomédicoassistentecomrelaçãoaoeventoadverso? nãogDispensar simgDispensareencaminharopacienteaomédicoassistente

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Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas

TABELADEREGISTRODEEVENTOSADVERSOS

Datadaentrevista Eventoadverso *Intensidade qConduta

principaisreaçõesadversasjárelatadas:Fludrocortisona:náuseas,vômitos,diarreia,dordecabeça,nervosismo,desorientação,fraqueza,convulsões,ganhodepeso,inchaço,alteraçõesdopaladar,aumentodapressãoarterial,faltadearGlicocorticoides:fragilidadecapilar,presençadegiba(corcunda),estriasvioláceas,fáciesdeluacheia,fraquezamuscularproximal,hipertensão*intensidade:(L)leve;(M)moderada;(A)acentuadaqConduta: (F) farmacológica (indicação demedicamento de venda livre); (NF) não farmacológica (nutrição,ingestãodeágua,exercício,outros);(EM)encaminhamentoaomédicoassistente;(OU)outro(descrever)

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Hiperplasia Adrenal Congênita

TABELADEREGISTRODADISPENSAÇÃO

1omês 2omês 3omês 4omês 5omês 6omêsDataNomecomercialLote/ValidadeDoseprescritaQuantidadedispensadaPróximadispensação(Necessitadeparecermédico:sim/não)Farmacêutico/CRFObservações

7omês 8omês 9omês 10omês 11omês 12omêsDataNomecomercialLote/ValidadeDoseprescritaQuantidadedispensadaPróximadispensação(Necessitadeparecermédico:sim/não)Farmacêutico/CRFObservações

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Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas

este é um guia sobre o medicamento que você está recebendo gratuitamente pelo sus.seguindo suas orientações, você terá mais chance de se beneficiar com o tratamento.

o medicamento é utilizado no tratamento de hIPERPLASIAADRENALCONGÊNITA.

1 DOENÇA• Adoençaocorrequandoaglândulaadrenalnãoconsegueproduzircortisol,aldosteronaeandrógenos

deformaadequada.• Éumdefeitogenéticonaproduçãodeenzimasqueproduzemesseshormônios.• Ossintomasdadoençasãomuitovariados,comdiferençasdemanifestaçãoentreosexofemininoeo

masculino.Adoençapodeapareceraonascimentoounodecorrerdavida.Emalgunscasosquasenãohásintomas;emoutros,háumdesenvolvimentoaceleradoemasculinizado.

2 MEDICAMENTO• Estemedicamentomelhoraossintomasdadoençaeaqualidadedevidaereduzascomplicações.• Ocrescimentonãoéalcançadocompletamente,porémocorremelhoranaalturafinalatingida.

3 GUARDADOMEDICAMENTO• Guardeomedicamentoprotegidodocalor,ouseja,evitelugaresondeexistavariaçãodetemperatura

(cozinhaebanheiro).• Conserveoscomprimidosnaembalagemoriginal,bemfechada.

4 ADMINISTRAÇÃODOMEDICAMENTO• Tomeoscomprimidossemmastigar,comajudadeumlíquido.Tomeexatamenteadosequeomédico

indicou,estabelecendoummesmohoráriotodososdias.• Emcasodeesquecimentodeumadose,tome-aassimquelembrar.Nãotomeadoseemdobropara

compensaraquefoiesquecida.

5 REAÇÕESDESAGRADÁVEIS• Apesar dos benefícios que omedicamento pode trazer, é possível que apareçamalgumas reações

desagradáveis, tais como náuseas, vômitos, diarreia, dor de cabeça, nervosismo, desorientação,fraqueza,convulsões,ganhodepeso,inchaço,alteraçõesdopaladar,aumentodapressãoarterial,faltadear.

• Sehouveralgumdestesououtrossinais/sintomas,comunique-secomomédicooufarmacêutico.• MaioresinformaçõessobrereaçõesadversasconstamnoTermodeEsclarecimentoeResponsabilidade,

documentoassinadoporvocêoupeloresponsávellegalepelomédico.

6 OUTRASINFORMAÇÕESIMPORTANTES• Todopacientedeveterconsigoidentificação(pulseira,correnteoucartão)queinformeacondiçãode

saúdeecontenhainstruçõesdemedidasaseremtomadas.Istoéimportanteparaocasodenecessidadedeatendimentomédicoemergencial.

• Recomenda-sequepacientesefamiliarescomadoençaprocuremaconselhamentogenético.

7 USODEOUTROSMEDICAMENTOS• Nãofaçausodeoutrosmedicamentossemoconhecimentodomédicoouorientaçãodeumprofissional

desaúde.

GuiadeorientaçãoaopacienteFludrocortisona

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Hiperplasia Adrenal Congênita

Portaria SAS/MS n 389, de 19 de setembro de 2001.

FluxogramadedispensaçãodetoxinabotulínicadistoniasFocaiseEspasmoHemifacial

8 PARASEGUIRRECEBENDOOMEDICAMENTO • Retorneàfarmáciaacadamês,comosseguintesdocumentos: -Receitamédicaatual -CartãoNacionaldeSaúdeouRG -Exames:sódioepotássioséricosereninaplasmáticaacada2-6meses,conformeorientação médica

9 EMCASODEDÚVIDA• Sevocêtiverqualquerdúvidaquenãoestejaesclarecidanesteguia,antesdetomarqualquer

atitude,procureorientaçãocomomédicooufarmacêuticodoSUS.

10OUTRASINFORMAÇÕES

___________________________________________________________________

___________________________________________________________________

___________________________________________________________________

___________________________________________________________________

___________________________________________________________________

se, por algum motivo, não usar o medicamento,devolva-o à farmácia do sus.

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Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas

Mauro Medeiros Borges MédicoHospital Alemão Oswaldo Cruz

Paulo Dornelles PiconMédicoConsultor do Hospital Alemão Oswaldo Cruz

Priscila Gebrim LoulyFarmacêuticaMinistério da Saúde

Rafael Selbach Scheffel MédicoConsultor do Hospital Alemão Oswaldo Cruz

Ricardo de March RonsoniFarmacêutico BioquímicoMinistério da Saúde

Roberto Eduardo SchneidersFarmacêutico BioquímicoMinistério da Saúde

Rodrigo Fernandes AlexandreFarmacêuticoMinistério da Saúde

Rodrigo Machado MundimFarmacêutico BioquímicoMinistério da Saúde

Vanessa Bruni Vilela BitencourtFarmacêutica BioquímicaMinistério da Saúde

Vania Cristina Canuto SantosEconomistaMinistério da Saúde

Ana Claudia Sayeg Freire Murahovschi Fisioterapeuta Ministério da Saúde

Bárbara Corrêa KrugFarmacêuticaConsultora do Hospital Alemão Oswaldo Cruz

Cláudio Maierovitch Pessanha Henriques MédicoMinistério da Saúde

Guilherme GeibMédicoConsultor do Hospital Alemão Oswaldo Cruz

José Miguel do Nascimento JúniorFarmacêuticoMinistério da Saúde

José Miguel DoraMédicoConsultor do Hospital Alemão Oswaldo Cruz

Karine Medeiros AmaralFarmacêuticaConsultora do Hospital Alemão Oswaldo Cruz

Liliana Rodrigues do AmaralEnfermeiraHospital Alemão Oswaldo Cruz

Luana Regina Mendonça de AraújoFarmacêuticaMinistério da Saúde

Maria Inez Pordeus GadelhaMédicaMinistério da Saúde

Mariama Gaspar FalcãoFarmacêuticaMinistério da Saúde

GRUPO TÉCNICO