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Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Anemia ... · PDF fileAnemia Aplástica, Mielodisplasia e Neutropenias Constitucionais Anemia Aplástica, Mielodisplasia e Neutropenias

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  • Consultores: Antnio Vaz Macedo, Henrique Neves da Silva Bittencourt, Brbara Corra Krug e Karine Medeiros AmaralEditores: Paulo Dornelles Picon, Maria Inez Pordeus Gadelha e Alberto BeltrameOs autores declararam ausncia de conflito de interesses.

    Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas

    Portaria SAS/MS no 212, de 10 de abril de 2010.

    Anemia Aplstica, Mielodisplasia e Neutropenias Constitucionais

    1 MEtodologiadEbusCadalitEraturaA reviso da literatura foi feita por meio de busca no Medline/PubMed e em links relevantes (incluindo-

    se Cochrane Controlled Trials Register) com as palavras-chave granulocyte colony-stimulating factors [G-CSF] OR granulocyte-macrophage colony-stimulating factors [GM-CSF] OR white blood cell growth factors OR hematopoietic colony-stimulating factors AND neutropenia OR aplastic anemia OR myelodysplastic syndromes, restringindo-se aos seguintes tipos de estudo: randomized controlled trial, meta-analysis, practice guidelines, reviews. O perodo considerado inclui desde o ano de 2001 at dezembro de 2009*. Todos os estudos encontrados foram avaliados. Consideraram-se, tambm, referncias relevantes j includas no protocolo anterior (04 de novembro de 2002), bem como aquelas derivadas dos artigos selecionados inicialmente.

    2 introduoOs fatores de crescimento da linhagem mieloide (G-CSF filgrastim/lenograstim e GM-CSF

    molgramostim/sargramostim) fazem parte da famlia de citocinas reguladoras da proliferao, diferenciao e ativao funcional das clulas hematopoiticas mieloides (progenitoras e maduras).

    G-CSF regula a produo da linhagem neutroflica. Sua administrao em humanos promove aumento dose-dependente nos nveis de neutrfilos circulantes, sobretudo por reduzir o tempo de maturao da clula progenitora at o neutrfilo maduro. Filgrastim uma glicoprotena produzida por tcnica de DNA recombinante pela Escherichia coli. J lenograstim produzido por clulas derivadas de ovrio de hamster. Ambos se ligam a receptores especficos da membrana de progenitores mieloides, promovendo a proliferao e diferenciao da linhagem neutroflica e ativando as funes fagocticas e citotxicas de neutrfilos maduros.

    GM-CSF estimula o crescimento de colnias de granulcitos, macrfagos e eosinfilos. Seu uso em humanos resulta em aumento dose-dependente dos neutrfilos, eosinfilos, macrfagos e, s vezes, linfcitos no sangue perifrico. Molgramostim, em virtude de um nmero maior de efeitos adversos, pouco usado1,2.

    Apesar de outras complicaes, particularmente as hemorrgicas, as infecciosas permanecem como as principais causas de morbimortalidade nos pacientes com anemia aplstica grave e mielodisplasia, estando o grau de infeco diretamente relacionado com o grau de neutropenia. O impacto na qualidade de vida dos pacientes elevado, bem como os custos para o sistema de sade3,4. A despeito do efeito benfico de G-CSF em desfechos relevantes, como aumento do nmero de neutrfilos e reduo do tempo de neutropenia, e, de modo menos consistente, reduo do nmero de infeces e de internaes hospitalares, no h diminuio de mortalidade, como se ver adiante.

    Sero includos neste protocolo de tratamento pacientes com anemia aplstica congnita ou adquirida, neutropenias constitucionais e aqueles com mielodisplasia, condies clnicas em que, apesar de no haver reduo clara da mortalidade, as evidncias na literatura apoiam o uso profiltico ou teraputico ambulatorial de G-CSF, com base em desfechos intermedirios, mas relevantes5-12.

    3 ClassifiCaoEstatstiCaintErnaCionaldEdoEnasEproblEMasrElaCionadossadE(Cid-10)

    D46.0 Anemia refratria sem sideroblastos D46.1 Anemia refratria com sideroblastos

    37

  • Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas

    D46.7 Outras sndromes mielodisplsicas D61.0 Anemia aplstica constitucional D61.1 Anemia aplstica induzida por drogas D61.2 Anemia aplstica devida a outros agentes externos D61.3 Anemia aplstica idioptica D61.8 Outras anemias aplsticas especificadas D7 Agranulocitose Z94.8 Outros rgos e tecidos transplantados

    4 diagnstiCoNeutropenia pode ser leve (1.000-1.500/mm3), moderada (500-1.000/mm3) ou grave (< 500/mm3)13.

    Pode-se ainda classific-la, conforme os graus de toxicidade do esquema quimioterpico, em grau I (1.500-2.000/mm3), grau II (1.000 a 1.500/mm3), grau III (500 a 1.000/mm3) e grau IV (< 500mm3) (National Cancer Institute/ EUA).

    Neutropenia febril definida como temperatura oral isolada 38,3 C ou 38,0 C por 1 hora, associada a contagem absoluta de neutrfilos < 500/mm3 ou < 1.000/mm3 com previso de queda para < 500/mm3 nas 24h-48h subsequentes (Infectious Diseases Society of America - IDSA)13.

    Neutropenia crnica grave definida pela contagem absoluta de neutrfilos < 500/mm3, com durao de meses a anos. Esto includas nesta categoria neutropenia congnita, neutropenia cclica e neutropenia idioptica14,15.

    A frequncia e a gravidade das infeces dependem no s da contagem e da velocidade de queda dos neutrfilos, como tambm de anormalidades da funo fagocitria ou de outros deficits na funo imunolgica, do grau do dano causado pelo tratamento mucosa e barreira mucociliar, da histria de tratamento radioterpico ou quimioterpico anterior, de outras condies do hospedeiro e do germe especfico (Tabelas 1 e 2)13,16-22.

    tabela1-Estratificaoderisconaneutropeniafebril13,16-22

    Grupo de risco Caractersticas dos pacientes

    Alto risco

    neutropenia grave (< 100/mm3) e prolongada (> 10 dias); neoplasia hematolgica; doena primria no controlada; transplante de clulas-tronco hematopoiticas (TCTH); idade > 60-65 anos; comorbidade significativa* ou baixo estado de performance**; sepse/choque, infeco profunda/grave (por exemplo, pneumonia, meningite, infeco fngica invasiva)

    Risco intermedirio tumores slidos quimioterapia intensiva TCTH autlogo; durao moderada de neutropenia (7-10 dias); comorbidade mnima; estabilidade clnica e hemodinmica

    Baixo risco

    tumores slidos quimioterapia convencional; neutropenia de curta durao ( 7dias); nenhuma comorbidade; estabilidade clnica e hemodinmica; febre de origem indeterminada ou infeco no complicada (por exemplo, ITU, celulite no complicada)

    * Insuficincia respiratria/hipxia, confuso mental, insuficincia cardaca congestiva (NYHA classes III-IV), arritmia cardaca no controlada apesar de tratamento adequado, insuficincia renal (creatinina > 2x o valor superior do normal - VSN), disfuno heptica (bilirrubina > 2,5xVSN ou AST-ALT > 4xVSN), vmito, mucosite ou diarreia de graus III-IV, hipercalcemia sintomtica, coagulao intravascular disseminada, sangramento no controlado (requerendo transfuses)18,20

    ** Critrio de toxicidade do ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 323 adaptado17

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  • Ane

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    Anemia Aplstica, Mielodisplasia e Neutropenias Constitucionais

    tabela2-Escoreparaidentificaodepacientescomneutropeniafebrildebaixorisconoinciodafebre20

    Caracterstica Escore*Grau de doenaAusncia de sintomasSintomas levesSintomas moderados

    553

    Hipotenso arterial ausente 5Doena pulmonar obstrutiva crnica ausente 4Tumor slido ou ausncia de infeco fngica prvia 4Desidratao ausente 3Incio ambulatorial da febre 3Idade < 60 anos** 2

    * Escore 21 indicativo de baixo risco para complicaes e morbidade (pontuao mxima = 26)** No se aplica a pacientes 16 anos.

    Em pacientes 16 anos, so indicativos de baixo risco para infeces bacterianas graves contagem inicial de moncitos 100/mm3, ausncia de comorbidades e radiografia de trax normal19.

    Em linhas gerais, pacientes com bom estado geral e que no apresentam comorbidades, mucosite, infeco documentada e complicaes metablicas/orgnicas podem ser considerados de baixo risco13,18-20,22. Pacientes com neutropenia crnica grave (congnita, cclica ou idioptica) ou mielodisplasia, de maneira geral, predominam na classe alto risco.

    5 CRITRIOSDEINCLUSOSero includos neste protocolo de tratamento os pacientes (adultos e crianas) que

    apresentarem pelo menos uma das condies clnicas abaixo: anemia aplstica grave em imunossupresso (uso ambulatorial e hospitalar de ciclosporina,

    glicocorticoide e imunoglobulina antitimoctica ou antilinfoctica) (ver Casos Especiais) G-CSF est liberado para adultos e crianas com contagem de neutrfilos < 200/mm3. Estudos atuais mostram que G-CSF apresenta valor limitado nesta doena24,25. A prescrio depender do julgamento clnico em situaes especficas. Quando utilizado, deve ser aplicado somente nos primeiros 90 dias de imunossupresso. O uso isolado do fator no preconizado;

    neutropenia crnica (constitucional) grave (neutropenia congnita, cclica ou idioptica) (uso hospitalar e ambulatorial26,27) a utilizao, a longo prazo, de G-CSF est relacionada com aumento mantido na contagem absoluta de neutrfilos em mais de 90% dos pacientes e reduo na incidncia de infeces graves15,27-29. Preconiza-se o uso de filgrastim/molgramostim em doses baixas (1 a 5 mg/kg/dia ou a cada 2 a 7 dias)30. Considera-se critrio de incluso o nmero total de neutrfilos 500/mm3. Dependendo da situao clnica, o uso do filgrastim/molgramostim pode justificar-se com contagens maiores, embora as evidncias, nesses casos, no sejam claras31;

    mielodisplasia com neutropenia grave e infeco de repetio (uso ambulatorial e hospitalar) a indicao est recomendada para adultos, de forma individualizada, como teraputica de suporte isolada ou em combinao com estimuladores da eritropoese no tratamento de doentes com mielodisplasia de baixo risco ou risco intermedirio-1 do International Prognostic Scoring System (IPSS), com contagem de neutrfilos < 500/mm3 e infeces resistentes ou de repetio requerendo hospitalizaes32

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