Mestre, Doutor e Pós-Doutor em Oftalmologia pela UNIFESP

FACULDADE DE MEDICINA

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SULHOSPITAL DE CLÍNICAS DE PORTO ALEGRE

Prós e Contras no uso de terapia anti-VEGF em bebês com

Retinopatia da Prematuridade (ROP)

João Borges Fortes Filho

A FOTOCOAGULAÇÃO TRANSPUPILAR COM O DIODO LASER CONTINUA SENDO O

GOLD STANDARD TREATMENT

PARA A ROP NAS ZONAS III E II(90% dos casos que precisam de tratamento)

Zona I

Zona II

Zona III

APESAR DO USO CADA VEZ MAIOR DA TERAPIA ANTI-VEGF

(2012) RECOMENDAÇÕES PARA O TRATAMENTO DOS CASOS GRAVES DA ROP

AAO - American Academy of OphthalmologyAAPOS - American Academy of Pediatric Opthalmology

AAP - American Academy of Pediatrics

ROP ZONA I (10% dos casos que necessitam tratamento)

• CRYO-ROP: 78% dos casos tratados desfechos desfavoráveis com o laser

cerca de 40% dos casos tratados AV < 20/200 aos 15 anos de idade

• ET-ROP: 55% de desfechos desfavoráveis com o laser (VA < 20/200)

TRATAMENTO DA ROP EM ZONA I COM O LASER

CRYO-ROP: resultados a partir de 1988ET-ROP: resultados a partir de 2004

1º Clinical Trial 2011: BEAT-ROP STUDY

USO DO BEVACIZUMAB (AVASTIN) SEM O LASER PARA A ROP

Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ; BEAT-ROP Cooperative Group.

Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ retinopathy of prematurity.

N Engl J Med 2011;364(7):603-615.

CONCLUSÕES:

• Intravitreal bevacizumab monotherapy, as compared with laser therapy in ROP stage 3+ showed a significant benefit for zone I but not zone II disease.

• Development of peripheral retinal vessels continued after intravitreal bevacizumab, but laser therapy led to permanent destruction of the peripheral retina.

• The trial was too small to assess safety.

36% usavam AVASTIN para

tratar ROP Zona I

20% usavam AVASTIN para tratar ROP na

Zona II posterior

USA 2012: TELEMED ROP UPDATE AND CURRENT STATUS

MOMENTO ATUAL DO USO DE ANTI-VEGF EM ROP

• Tendência a um maior uso na ROP grave especialmente na América Latina por falta de lasers em muitos locais

• Descrito como tratamento mais simples, mais barato e mais efetivo em comparação com o laser convencional

• Não necessita anestesia geral ou sedação do prematuro

But is it really safe to inject an anti-cancer druginto eyes of a premature infant ?

O USO EM PREMATUROS TEM SIDO LARGAMENTE DISCUTIDO

EM TODO O MUNDO

• ESTIMULADORES DA ANGIOGÊNESE NATURAL EM TODO O ORGANISMO

• FATORES NECESSÁRIOS AO DESENVOLVIMENTO NORMAL DA RETINA

• TEM EFEITOS NEUROPROTETORES

1 - FATORES ANGIOGÊNICOSATUANDO SISTÊMICAMENTE ACIMA DAS 3O SEMANAS DE IPC

• Acidic fibroblast growth factor (aFGF)

• Angiogenin

• Angiopoietins

• Basic fibroblast growth factor (bFGF)

• Endothelin

• Erythropoietin

• Fibroblast growth factor-5 (FGF-5)

• Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF)

• Granulocyte-monocyte colony stimulating factor (GM-CSF)

• Growth hormone (GH)

• Hepatocyte growth factor (HGF)

• Insulin factor

• Insulin-like growth factor-I (IGF-I)

• Insulin-like growth factor-2 (IGF-2)

• Interleukin-2 (IL-2)

• Interleukin-4 (IL-4)

• Interleukin-6 (IL-6)

• Interleukin-8 (IL-8)

• Kaposi’s fibroblast growth factor (K-FGF)

• Placental growth factor (PlGF)

• Platelet-derived growth factor-B (PDGF-B)

• Pleiotropin

• Substance P

• Transforming growth factor-alpha (TGF-α)

• Transforming growth factor-beta (TGF-β)

• Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α)

• Vascular endothelial growth factors (VEGF)

2 - BUSCA DE UMA DROGA MAIS SEGURA

OU QUE AGISSE MENOS TEMPO SISTEMICAMENTE

3 - MAIOR POSSIBILIDADE DE RECIDIVA DA DOENÇA

1) Qual a melhor droga ?

2) Qual a dose ideal ?

3) Qual o percentual de recidiva da neovascularização ?

4) E se for necessário um re-tratamento ? Usar laser ou uma nova injeção ?

5) Necessidade de um maior tempo de seguimento pós-injeção ?

6) Segurança do paciente a longo prazo ? necessitaria estudo com + de 2800 pacientes

PRÓS E CONTRAS DO USO DE TERAPIA ANTI-VEGF NA ROP

2012 Aug;101(8):796-8.

1) Qual a melhor droga ?

Journal of American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus

Volume 16, Issue 1, Pages 2-4 (February 2012)

IS BEVACIZUMAB THE BEST DRUG FOR TREATMENT ?

Bevacizumab (Avastin)• Maioria dos estudos usou o Avastin (BEAT-ROP)• Anticorpo molecular completo contém a fração FcRn• ½ vida de eliminação do olho = 20 dias• causa diminuição do VEGF sistêmico por várias semanas• menos recidivas da neovascularização

Ranibizumab (Lucentis)• Poucos estudos até o momento atual - Custo elevado• Fragmento da molécula do Avastin sem a fração FcRn• ½ vida de eliminação do olho = 2 horas• não altera os níveis do VEGF sistêmico• mais recidivas da neovascularização

≠

IS BEVACIZUMAB THE BEST DRUG FOR TREATMENT ?

USE OF RANIBIZUMAB (Lucentis) IN ROP

Before Lucentis 6 Days after Lucentis 6 months after Lucentis

57 eyes / 29 patIentsBW = 1,280 gGA = 29.5 weeks

Severe ROP Zones I and posterior II

mean PCA at treatment37.2 ± 2.2 weeks75,4% Regression of ROP53,4% Recidiva da neovascularizaçãoDe 3 a 15 semanas pós-injeção 52/54 sem

BEAT-ROP STUDY

RESULTADOS MAIS TARDIOS - 2012

RESULTADOS FUNCIONAIS MUITO MELHORES COM O AVASTIN DO QUE COM O LASER PARA ROP ZONA I

MELHOR AV NOS PACIENTES TRATADOS COM O AVASTIN

APESAR DE PERMANECEREM ALTERAÇÕES RETINIANAS PERIFÉRICAS COMPROVADAS POR AGF A EXPECTATIVA DE MANUTENÇÃO DE CAMPO VISUAL NORMAL É GRANDE NOS PACIENTES TRATADOS COM O AVASTIN

SE UMA QUANTIDADE MENOR DE AVASTIN FOR USADA A RECIDIVA DA NEVASCULARIZAÇÃO PERIFÉRICA AUMENTA DE 6% PARA 30%

NENHUMA COMPLICAÇÃO TARDIA NOS PACIENTES TRATADOS COM O AVASTIN

2) Qual a dose ideal ?

Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ BEAT-ROP Cooperative Group. World Pediatric Ophthalmology Congress Milan 2012.

2) Qual a dose ideal ?

0,625 mg OK0,250 mg 11/110,125 mg 14/140,063 mg 21/240,031 mg 9/9

58 olhos - Definição de Sucesso: redução doença plus 5 dias após injeção e ausência de recidiva em 4 semanas

PN 709 g / IG 24,9 sem

Não foi explicitado o momento da realização do tratamento em IPC ????

2011 - AVASTIN PRODUZIA ISQUEMIA PERIFÉRICA PROLONGADA

QUAL FOI RECORRÊNCIA TARDIA DA NEOVASCULARIZAÇÃO ?

Em apenas 6% dos bebês tratados com Avastin (pacientes com média de PN 615 g / IG 24 semanas)

X

Em 27% dos bebês tratados pelo laser(pacientes com média de PN 657 g / IG 24 semanas)

Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ; BEAT-ROP Cooperative Group.

Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ retinopathy of prematurity.

N Engl J Med 2011;364(7):603-615.

3) Recidivas da neovascularização e 4) Necessidade de re-tratamento

BEAT-ROP STUDY - 2012

O RETARDO EM COMPLETAR A VASCULARIZAÇÃO PERIFÉRICA

É UM PROBLEMA PARA O OFTALMOLOGISTA ?

Não necessariamente !

Ao invés das 42 semanas de IPC para a alta dos bebês dos programas de screening seria necessário mantê-los em observação até ao redor das 50 ou mais semanas de IPC.

Por outro lado, os bebês que fazem laser também precisam ser mantidos em observação por um prazo indetermindado, o que nãomuda em muito para o oftalmologista.

Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ BEAT-ROP Cooperative Group. World Pediatric Ophthalmology Congress Milan 2012.

5) Maior tempo de seguimento ?

ADULTS with ARMD: endophthalmitis

≠PRETERM INFANTS with ROP: traumatic cataract

• Very short axial length of the preterm eye• Proportional higher volume of the preterm lens • Distance from limbus to the Pars plicata• High IOP over the optic nerve head• Risk in to increase the complications of ROP if applied

> 36 weeks of PCA

COMPLICATIONS OF THE INJECTION OF ANTI-VEGF IN INFANTS

2012;49:e41-e43

2013;March

ALTERAÇÕES REFRACIONAIS PÓS-AVASTIN ?

2016

ROP em ZONA I: ANTI-VEGF mostra VANTAGENS INQUESTIONÁVEIS

ROP em ZONA II: ANTI-VEGF tem PRÓS e CONTRAS

ROP em ZONA III: LASER sempre

1) Laser ou Anti-VEGF ?

LASER: BETWEEN THE 36th and 38th WEEKS OF PCA

ANTI-VEGF: BETWEEN THE 35th and 36th WEEKS OF PCA

ROP

ZONE I

ROPZONE II and

ZONE III

João Borges Fortes Filho

Mestre, Doutor e Pós-Doutor em Oftalmologia pela UNIFESP