Visoka Tehnika kola strukovnih studijaZrenjanin

SEMINARSKI RAD

PROIZVODNJA INJEKCIJAStudent: Profesor:

Gordana Poci Spec. Milana DrakoviBr. Indeksa: 21/09-TZrenjanin, 2011. GodinaSadraj:1. Uvod.............................................................................................................................42. Depirogenizacija i Sterilizacija ampula.........................................................................5

2.1. Pirogeni...........................................................................................................5

2.2. Sterilizacija opreme i ampula..........................................................................72.2.1.Sterilizacija suvom toplotom.........................................................................72.2.2. Sterilizacioni tunel........................................................................................8

2.2.3. Rad na maininza pranjemampula Strunck................................................92.2.4. Sterilizacija vlanom toplotom......................................................................93. Enviroment (okolina) sterilne proizvodnje...................................................................103.1. Metode mikrobiolokog praenja.................................................................103.1.1. Mikrobiloloko praenje vazduha..............................................................103.1.2. Uzorkovanje vazduha preko petrijevih olja..............................................113.1.3. Mikrobioloko praenje izloenih povina..................................................114. Rastvarai za injekcije...............................................................................................114.1. Voda za injekcije........................................................................................124.1.1. Demineralizacija vode..............................................................................144.1.2. Aqua pro injectione-voda za injekcije.......................................................155. Pomone materije za izradu injekcionih rastvora.......................................................165.1. Sredstva za izotoniziranje.............................................................................165.2. Sredstva za konzervisanje............................................................................175.3. Konzervansi..................................................................................................175.4. Ispitivanje supstanci.....................................................................................186. Posude i zatvarai za injekcionenrastvore......................................................186.1. Ambalani materijal.....................................................................................186.2. Zatvarai za boce i boice............................................................................217. Tehnoloki proces obrade injekcionih rastvora..........................................................22

7.1. Opte o proizvodnji......................................................................................227.2. Faze rada za pripremanje injekcija...............................................................247.3. Opis proizvodnje injekcionih rastvora..........................................................247.4. Metode procesa proizvodnje........................................................................247.4.1. Proces sa termalnom sterilizacijom...........................................................267.4.2. Aseptini proces.........................................................................................26 8. Inprocesna kontrola injekcija....................................................................................278.1. Kontrola mase punjenja................................................................................278.2. Inspekcija 100 % pregleda ..........................................................................278.3. Vizuelna kontrola ampula.............................................................................288.3.1. Bistrina rastvora.......................................................................................288.3.2. tampa na ampuli.....................................................................................288.3.3. Nivo rastvora...........................................................................................288.3.4. Zatopljenost ampula.................................................................................288.3.5. Prisustvo mehanikih neistoa u rastvoru...............................................298.3.6. Prisustvo crnih taaka u grlu i vrhu ampule...............................................298.3.7. Visina ampule..........................................................................................308.3.8. Spoljni izgled ampule...............................................................................309. Zakljuak....................................................................................................................3110. Literatura..................................................................................................................321. Uvod

Po propisu Ph. Jug. injekcije su rastvori, suspenzije ili emulzije ili sterilni vrsti lekovi koji su punjeni u boice ili ampule, a rastvaraju se ili suspenduju dodatkom sterilnih rastvaraa odnosno vehikulama neposredno pred aplikaciju. Rastvara je najee voda, fizioloki rastvor, biljna masna ulja ili sintetski estri viih masnih kiselina.

Injekcije su sterilni, dozirani farmaceutski preparati za parenteralnu primenu, koji se primenjuju pomou hipodermalne igle.Izraz parenteralno potie od grke rei: para, to znai mimo, pored i enteron crevo. To znai da se ovi preparati ne unose preko digestivnog trakta ili drugim putem.Parenteralnim nain aplikacije ima niz prednosti nad nekim drugim oblicima aplikacije. Parenteralno aplikovan lek bre ispoljava svoje terapeutsko dejstvo. Lek aplikovan parenteralnim putem potpuno se resorbuje ili se moe postii produeno dejstvo, moe se nadoknaditi izgubljena tenost i krv i obezbediti vetaka ishrana bolesnika.

Prema mestu aplikacije injekcije se mogu podeliti na: Intravenske injekcije - Injekcioni rastvor se ubrizgava u venu i time lek direktno ulazi u krvotok. Injekcioni rastvori koji se aplikuju intravenski moraju da budu potpuno bistri, jer vrste estice mogu da dovedu do fatalnih posleica. Suspenzije i uljani rastvori ne smeju se davati intravenski. Subkutane injekcije - To su injekcioni rastvori koji se aplikuju u potkono tkivo gde se nalaze kapilarni krvni sudovi i limfa, tako da dolazi do brze resorpcije. Aplikuju se obino pod kou nadlaktice, iji volumen ne prelazi 1 ml, retko 2 ml. Intradermalne (intrakutane injekcije) - To su injekcije koje se ubrizgavaju u kou, odnosno u prostor izmedju ronatog dela koe i epiderma.Aplikuju se u vrlo malim koliinama od 0,05 ml - 0,2 ml.

Intramuskularne injekcije - Upotrebljavaju se ako se eli brzo delovanje leka. Daju se u koliinama od 2 - 10 ml. Aplikacija leka u miino tkivo omoguava brzu resorpciju leka. Intralumbalne (intraspinalne) injekcije Injekcije koje se ubrizgavaju na odredjena mesta u kimeni kanal, odosno u cerebro spinalnu tenost. Volumen rastvora koji se ubrizgava je do 20 ml.Pored ovih oblika aplikacije, injekcije se mogu aplikovati i u pojedine organe:

Intraarterijalna aplikacija u arteriju, Intraperitonealno aplikacija u trbunu upljinu,

Intrakardijalno u srce,

Intrapleuralno u pleuralnu upljinu,

Intrasternalno u grudnu kost,

Intranazalno u sluzokou nosa,

Intraneuralno u nerv,

Perineuralno u neposrednu blizinu nerva.Farmakopeja zahteva da injekcije koje se aplikuju subkutano, u centralni kanal kimene modine, ventrikule mozga, upljine zglobova, kotanu sr i onu upljinu, moraju da budu izotonine sa krvnim serumom, kao i injekcije koje se pojedinano aplikuju u koliini veoj od 10 ml.pH vrednost injekcionih rastvora, ako nije drugaije propisano, mora da bude od 5,0-8,0.

Supstance za izradu injekcija moraju da odgovaraju propisima Farmakopeje. Voda za rastvaranje lekova mora da odgovara propisu za vodu za injekcije ( Aqua pro injekcione), a ulja propisu za upotrebljeno neutralno ulje.2. DEPIROGENIZACIJA I STERILIZACIJA AMPULA2.1 Pirogeni

Pirogenost injekcionih rastvora je poseban problem, koji se mora reiti ako se rastvori aplikuju u koliini veoj od 10 ml. Takvi rastvori moraju da budu strogo apirogeni.

Pirogene materije su endotoksini bakterija, koji uneseni intravenski u organizam u koncentraciji od 5/100 ml izazivaju febrilne reakcije, grozniava stanja, bolove u prsima, glavobolju, povraanje, gastrointersticijalne poremeaje, 2-3 sata nakon aplikacije rastvora koji sadri pirogene materije, dolazi do povienja telesne temperature i do 41C.Mnoge bakterije stvaraju pirogene i to za vrlo kratko vreme. Stvaraju ih patogene, ali znatno vie ne patogene bakterije, dok su gljive najpotecijalni stvaraoci pirigenih materija. Pirogeni su lipopolisaharid- protein-lipoid kompleksi, koji u sebi mogu sadrati i fosfor i sumpor. Neke pirogene materije su termolabilne, ali veina je vrlo stabilna na temperaturi sterilizacije u autoklavu. Pirogene materije se najee unose u rastvor vodom, zbog toga sve Farmakopeje propisuju stroge zahteve za kvalitet vode, posebno za Aqua pro injectione, koja mora da bude apirogena. Pirogene mogu da sadre i same lekovite supstance, pomone materije (stabilizatori, puferi, emulgatori), da se nalaze na sudovima i priboru.

Pirogene materije se teko uklanjaju ili razaraju toplotom, poto su najee termostabilne supstance. Veina pirogenih materija prolazi kroz mnoge bakterioloke filtere (kroz bekerfeldove, filtere od sintrovanog stakla). Uklanjanje pirogena se izvodi fizikim i hemijskim metodama. Pri destilaciji ili bidestilaciji vode, toksini amini i amino kiseline mogu takodje da predestiliu, zbog toga se pirogeni moraju ukloniti iz vode pre destilacije. Ako se upotrebi voda koja nakon destilacije nije u to kraem vremenskom intervalu sterilisana, dolazi do razvoja bakterija i test na prisustvo pirogena je pozitivan. Zbog toga se svee destilisana voda mora u to kraem vremenskom intervalu, ako se odmah ne upotrebi, sterilisati. Pirogeni se razaraju delovanjem alkalija, kiselina, hlora, oksidacionih sredstava: KMnO4 i H2O2.

Uklanjanje pirogena iz vode moe se izvesti i filtracijom kojom se pirogeni adsorbuju. Od supstanci koje imaju veliku mo adsorpcije, za depirogenizaciju vode upotrebljavaju se specijalni aktivni ugalj i kiseli oblik Al2O3. Pri sterilizaciji metalnih, staklenih, porcelanskih predmeta i pribora, po propisu Farmakopeje, 1h vruim vazduhom na 200C, razaraju se istovremeno i pirogene materije. Pirogene razara temperatura od 250C za 45 minuta, a temperatura d 650 C za 1 minut.

Farmakopeja propisuje da se pirogeni uklanjaju:

Razaranjem pirogenih materija u sterilizatoru suvim, toplim vazduhom, dva sata na 180C.

Kuvanem na 100, uz dodatak oksidansa, na primer:10% H2O2. Odstranjivanjem pirogena: filtracijom kroz odgovarajue adsorpcijske uredaje za filtriranje.

Obavezno se moraju posle depirogenizacije ispitatina prisustvu pirogenih materija.

Pri izvoenju prirodnog testa na pirogene, treba uzeti u obzir da neke supstance sniavaju telesnu temperaturu: histamin, antipiretici, antihistaminici, dok druge supstance poveavaju telesnu temperaturu: Ca glukonat. Za ove supstance potreban je poseban postupak ispitivanja.

Supstance su samo delimino nosioci pirogena: gluloza, Caglukonat, Na-citrat, Na-laktat, Na2SO, .2.2. Sterilizacija ampula i opreme

Sterilizacija je tehnoloki postupak uklanjanja ili unitavanja svih oblika mikroorganizama, patogenih ili ne, u vegetativnom ili obliku spora.

Sterilnost potpuno otsustvo svih ivih organizama.

Sterilizacija se moe izvriti vlanom ili suvom toplotom, etilen oksidom (ili drugim gasom pogodnim za sterilizaciju), filtracijom sa aseptinim punjenjem u sterilne boce, ili zraenjem.2.2.1. Sterilizacija suvom toplotom Uklanjanje pirogena iz vode moe se izvesti i sterilizacijom suvom toplotom koja podrazumeva cirkulaciju vazduha unutar komore i odravanje pozitivnog pritiska radi spreavanja ulaska nesterilnog vazduha. Sav ulazni vazduh se proputa kroz filter koji zadrava mikroorganizme. Suvom toplotom se unitavaju mikroorganizmi tako to toplota oksidie proteine mikroorganizama.

Kritini parametri za sterilizaciju suvom toplotom su: temperatura to je vea temperatura bre se mikroorganizmi unitavaju,

vreme due vreme izlaganja datoj temperaturi vei broj mikroorganizama se uniti.U sledeoj tabeli (tabela 1.) date su kombinacije temperatura/vreme na kojima se postie sterilizacija suvom toplotom:

Tabela : 1.TemperaturaVreme

160C120 minuta

170C60 minuta

180C30 minuta

Sterilizacija suvom toplotom se moe vriti u sterilizacionom tunelu i u sunici.2.2.2. Sterilizacioni tunelSterilizacioni tunel je u kombinaciji sa mainom za pranje ampula (boica) i mainom za punjenje.

U tunelu postoje tri oblasti:

deo u kome se vri suenje i zagrevanje,

sterilizaciona oblast,

oblast u kojoj se vri hlaenje.

Vazduh u tunelu cirkulie od oblasti u kojoj se vri hlaenje ka oblasti u kojoj se vri grejanje, to je suprotno od smera kretanja proizvoda. Sav ulazni vazduh se proputa kroz filter koji zadrava mikroorganizme. Odravanje pozitivnog pritiska u tunelu je bitno radi spreavanja ulaska nesterilnog vazduha.

U sledeoj tabeli (tabela 2.) date su kombinacije temperatura/vreme na kojima se postie depirogenizacija:Tabela: 2.TemperaturaVreme

280C 20 minuta

300C5 minuta

320C3 minuta

Temperatura ampula (boica) na izlazu iz tunela ne sme biti vie od 5C via nego tetnperatura u prostoriji za punjenjej

Na osnovu temperaturne krive dolazi se do informacija o:

kapacitetu tunela,

razlici pritisaka izmedu tunela i sobe za punjenje,

uticaj: brzine trake, vrste ampula (boica) i nain pranja.2.2.3. Rad na maini za pranje ampula StrunckPre poetka rada potrebno je postii sledee parametre:

temperaturu u tunelu 300C, pritisak krune vode 2 bara,

pritisak vazduha 0,5 bara.Tokom rada neprekidno odravati u zadatim granicama:

temperaturu u tunelu,

pritisak komprimovanog vazduha,

pritisak WFI vode za ispiranje,

pritisak krune WrI vode,

nadpritisak u zonama tunela.2.2.4. Sterilizacija vlanom toplotom Sterilizacija vlanom toplotom podrazumeva korienje suve, zasiene pare odgovarajueg kvaliteta, koja ne sadri aditive koji bi mogli izazvati kontaminaciju proizvoda ili opreme. Suva, zasiena para ubija mikrobe tako to deluje na njihove proteine, i to:

na temperaturi 121C za 15 minuta,

na temperaturi 134C za 3 minuta.

Deo opreme koji slui za sterilizaciju istom parom pod pritiskom naziva se autoklav.

Uslovi koji mora da budu zadovoljeni da bi se postigla sterilizacija su sledei:

da se sav vazduh iz komore ukloni,

para mora biti odgovarajue suvoe 0,90- 0,95

para na odgovarajuem pritisku i temperaturi,

odravanje navedenih uslova odreeno vreme. i

Za praenje procesa treba koristiti i temperaturu i pritisak. Pisa temperature treba da bude nezavisan od kontrolera, i treba da postoji nezavisni indikator temperature, sa koga se oitavanje rutinski proverava u poredenju sa pisaem grafikona u toku perioda sterilizacije. Za sterilizatore koji imaju odvod na dnu komore takoe mora biti potrebno beleenje temperature u ovoj poziciji tokom celog trajanja sterilizacije. Kada je vakuum faza deo ciklusa, treba esto vriti testove curenja na komori.

Artikle koje treba sterilisati, osim proizvoda u hermetiki zatvorenoj ambalai, treba umotati u materijal koji omoguuje eliminaciju vazduha i prodiranje pare, ali koji spreava ponovnu kontaminaciju posle sterilizacije. Svi delovi punjenja treba da budu u dodiru sa zasienom vodenom parom na potrebnoj temperaturi u toku potrebnog vremenskog perioda.3. ENVIROMENT (OKOLINA) STERILNE PROIZVODNJEEnviroment (okolina) u istim sobama imaju nii nivo kontaminacije u poreenju sa nekontrolisanim zonama. Enviroment ukljuuje ne samo vazduh u istim sobatna nego i: izloene povrine,

osoblje,

materijale koji se upotrebljavaju pri punjenju.

Svaka od ovih stavki predstavlja poseban problem kada pokuavamo da merimo nivo mikrobioloke ili estine kontaminacije.3.1. Metode mikrobiolokog praenja3.1.1. Mikrobioloko praenje vazduhaBakterija ne putuje sama kroz vazduh, a ukoliko se vee za esticu (obino prenika 10 20 mikrona) moe kontaminirati proizvod vazdunim putem. U sluaju lebdeih estica, kao to su estice praine ili perut sa koe, koje mogu da veu za sebe hiljadu ili vie milcrobiolokih elija, kolonije izolovane iz uzorka vazduha ne moraju neophodno da odraavaju stvarnu mikrobioloku populaciju uzorkovanog vazduha. Lebdea mikrobioloka populacija.se obino izdraava preko CFU to predstavlja broj formiranih kolonija po jedinici uzorkovanog vazduha.

Postoje dve metode uzorkovanja vazduha koje se principijelno razlikuju:

aktivno (uzorkovai vazduha), pasivno (Petrijeve olje).3.1.2. Uzorkovanje vazduha preko Petrijevih olja

Kada se Petrijeva olja napuni sa odgovarajuim medijumom, zatim izloi u atmosferu iste sobe, estice i za njih vezane bakterije taloie se na plou.3.1.3. Mikrobioloko praenje izloenih povrinaU svrhu mikrobiolokog praenja povrine se najee uzorkuju pomou Rodak ploa. Ove ploe su pripremljene na takav nain da imaju ispupenu povrinu koja olakava pritiskanje medijuma za uzorkovanje (agara) na povrinu koja se ispituje.

Ovaj metod se moe iskoristiti za uzorkovanje svih povrina ukljuujui i prste na rukama. Meutim, treba istai da e na povrinama uzorkovanim na ovaj nain zaostati male koliine medijuma za uzorkovanje, koji moe pospeiti razmnoavanje prisutnih bilo kojih mikroorganizama na ovim povrinama.

Tako da je u ovoj situaciji po zavrenom uzorkovanju neophodno na ovim povrinama obaviti ienje i dezinfekciju odgovarajuim sredstvima.4. RASTVARAI ZA INJEKCIJEInjekcije su rastvori, suspenzije ili emulzije lekovitih supstanci, bez ili uz dodatak pomonih materija u pogodnom, fizioloki indiferentnom rastvarau, a pakuju se u sterilne ampule ili flaice.

Nevodeni rastvarai upotrebljavaju se za izradu injekcionih rastvora kada je lekovita supstanca nestabilna u vodenom rastvom ili se pri duem stajanju razara. Organski rastvarai koji se meaju sa vodom upotrebljavaju se kao korastvarai za vodene injekcije onih lekovitih supstanci koje se teko rastvaraju u vodi.

Masna ulja Biljna masna ulja: koja se upotrebljavaju kao rastvarai za injekcije moraju da budu fizioloki indiferentna i da se dobro podnose. ,Injekcije gde je rastvara biljno ulje smeju se aplikovati samo intramuskalarno, jer se ne meaju sa krvnim serumom. Intramuskularne uljane injekcije su najee bolne. Masna ulja ne samo da se upotrebljavaju za supstance koje se ne rastvaraju u vodi, ve i za usporavanje resorpcije Ieka i due dejstvo leka. Lekovita supstanca je rasvorena ili suspendovana u masnom biljnom ulju.Alkohol etanol, benzil alkohol, glicerol se upotrebljavaju kao korastvarai, odnosno su rastvarai, da bi se poveala rastvorljivost u vodi, teko rastvornih supstanci. Estri jednovalentnih alkohola mogu biti neto viskozniji od masnih ulja, zbog toga su takve injekcije bolnije od uljanih injekcija. Oni su konstantnih sastava i neovravaju na niim temperaturama kao biljna ulja.Od estara viih masnih kiselina sa monohidroksilnim alkoholima najvie se upotrebljava etiloleat. Etiloleat reaguje sa plastinim masama, lako podlee oksidaciji zbog prisustva ostataka oleinske kiseline. Ampule sa takvim rastvorima moraju se zatititi od uticaja svetlosti.Takoe se upotrebljava i izopropil-miristat, koji ima nii viskozitet od etiloleata, ali nije oksidabilan. Upotrebljava se za rastvaranje steroidnih hormona i njihovih estara uz dodatak odreene koliine etanola, ime se poveava rastvorljivost.

Injekcioni rastvori se najee izrauju sa vodom iako ona nije univerzalni rastvara, ali je fizioloki potpuno indiferentna i predstavlja normalan sastojak organizma. Za izradu injekcionih rastvora sme se upotrebiti samo ona voda koja odgovara propisu za "Aqua pro injectione", odnosno sterilna i apirogena voda, iji se Ph kree od 5,0-7,0.4.1. Voda za injekcije Dobija se destilacijom ili demineralizacijom vode za pie. Preiena voda mora da odgovara propisu Farmakopeje za "ispitivanje stepena istoe". Voda za pie, koja se upotrebljava kao sirovina za izradu AQUA PURIFICATA mora da odgovara propisu za vodu za pie po Pravilniku o ivotnom namirnicama. Voda je najrasprostranjenija materija u prirodi. Voda ne sme da sadri vee koliine Fe i Mn, niti da bude suvie tvrda. Tvrdoa vode se javlja kao posledica prisustva neorganskih soli Ca i Mg.

Ona moe biti prolazna i stalna. Prolazna tvrdoa potie od prisutnih bikarbonskih soli Ca i Mg, koja se otklanja kuvanjem. Stalna tvrdoa je izazvana solima sulfata, hlorida, nitrata i kuvanjem se ne moe ukloniti.Pri dobijanju AQUE PURIFICATA-destilacijom, destilacioni aparat mora da bude izgraen od neutralnog stakla, a najbolji kvalitet vode je iz destilacionog suda od kvarcnog stakla.

Aparatura za dobijanje veih koliina preiene vode mora da bude izraena od plemenitog nerajueg elika, dok su destilacione aparature od bakra nepoeljne. Ako su ipak u upotrebi moraju biti dobro kalorisani ili posrebreni. Svaki destilacioni aparat se sastoji:

uparivaa (gde se vri zagrevanje vode koja se destilie),

hladnjaka,

prijemnika.Neke aparature imaju i posebne dodatke koji su smeteni izmeu uparivaa i hladnjaka. Oni spreavaju da sitne kapljice vode, koja je povuena parom, prelaze u destilat ime se spreava poveanje suvog ostatka.Voda se pomou pumpi dovodi u aparat, zagreva se vodenom parom od 2,5 At. pH vode iz destilacionog aparata je 5,9-6,6 i kao takva odvodi se u rezervoare kapaciteta 3000 litara gde se uva.

Pri samoj destilaciji CO2 delimino prelazi u destilat, a jednim delom ga dobijena destilovana voda vrlo brzo apsorbuje iz vazduha.Uklanjanje CO2 iz destilovane vode se moe vriti:

1. Kuvanjem vode 1-10 minuta na 100C, a zatim se puni u boce ili ampule koje se moraju hermetiki zatvoriti,

2. Provoenjem struje vazduha, koji je prethodno proputen kroz 40% rastvor NaOH.

Prisustvo CO2 utie na promenu pH vrednosti destilovane vode. Voda koja u sebi nema CO2 ima pH = 7. Farmakopeja dozvoljava da se pH vrednost AQUA PURIFICATA-kree od 5 - 7, jer uvek postoji mogunost apsorpcije CO2 iz vazduha.

Kontrola se vri na 50 ml vode, doda se 2,5 % H2SO4 i 0,1 % KMnO4, kuva se 5 min. i mora biti ljubiasta.Pored CO2, prisutan je i kiseonik. On moe izazvati niz promena u preparatu, pa se uklanja barbotiranjem.AQUA PURICATA se moe dobiti i demineralizacijom vode za pie. Za izradu demineralizovane vode koriste se jonski izmenjivai. Izmenjivai jona su organske ili neorganske supstance koje slue za dobijanje preiene vode. Kao jonski izmenjivai najvie se koriste organske smole koje su nerastvorne u vodi i sadre vie aktivnih jonskih grupa. Prema tome koje aktivne jonske grupe sadre dele se na anjonske i katjonske. Prema sposobnosti jonske izmene dele se na slabe i jake anjonske i katjonske jonske izmenjivae. Kao katjonski izmenjivai koriste se materije, koje kao aktivne grupe sadre radikale kiselog karaktera: - SO3H, -COOH, -OH (iz fenola) i dr. koje su sposobne da natrijumove i vodonikove jone zamene drugim katjonima iz rastvora.

Anjonski izmenjivai imaju sposobnost da anjone iz svoje strukture zamenjuju anjonoma iz rastvora. Materije koje se koriste kao izmenjiva anjona su organska jedinjenja i svi su oni razliiti tipovi organskih sintetikih smola sa baznim funkcionalnim grupama. Anjonske smole su hemijski manje otporne od katjonskih. Smole se dobijaju polimerizacijom ili kondenzacijom iz polioksifenola sa formaldehidom ili polistirolom. Jonski izmenjivai se nakon upotrebe moraju regenerisati.

Katjonski se regeneriu (H2SO4, HCI), anjonski, bazama (NaOH,Na2CO3).4.1.1. Demineralizacija vode U praksi se demineralizovana voda dobija proputanjem vode kroz stub sa katjonskim izmenjivaem, a zatim kroz stub sa anjonskim izmenjivaem. U stub sa katjonskim izmenjivaem, oduzimaju se vodi katjoni Ca, Mg, Na. Voda koja izlazi sadri samo anjone i odlazi udrugi stub sa anjonskim izmenjivaem. On vezuje anjone i iz stuba izlazi demineralizovana voda. Takoe demineralizacija se moe izvriti proputanjem vode kroz stub u kome je postavljen sloj katjona, a iznad sloj anjona, ili se obe vrste podele u etiri sloja. Najistija demineralizovana voda se dobija ako su oni izmeani.

Pored osnovne anjonske i katjonske kolone u aparaturi za demineralizaciju vode postoji i posebna kolona sa jakim organskim izmenjivaem ija je svrha uklanjanje CO2. Farmakopeja koja posebno propisuju demineralizovanu vodu, zahteva da ona po kvalitetu mora da odgovara propisu za destilovanu vodu.4.1.2. Aqua pro injectione voda za injekcije

Dobija se destilacijom svee preiene vode, u prikladnom aparatu, a zatim sterilizacijom u autoklavu. Svee predestilisana Agua Purificata se moe odmah upotrebiti i ako nije izvrena sterilizacija, jer odgovara zahtevima za vodu za injekcije. Ako se odmah ne upotrebi mora da se sterilie ili da se uva pod odreenim uslovima u manjim koliinama u friideru krai vremenski period, a u veim koliinama u specijalnirn ureajima na 80C.

Slika 1. Destilacioni aparatZa omekivanje vode, odnosno, uklanjanje rastvorenih soli najee se upotrebljava Na-alumosilikat poznat pod imenom zeolit ili permutit. Proces omekavanja vode se zasniva na jonskoj izmeni. Permutit otputa Na jone i vezuje Mg i Ca jone u vidu silikatnog kompleksa. Kada se permutit zasiti mora se regenerisati sa NaCl. Omekana voda se upotrebljava za pranje i napajanje kotlova i drugih ureaja da se ne bi stvarao kamenac.

Pirogenost injekcionih rastvora je poseban problem koji se mora reiti, jer takvi rastvori moraju da budu strogo apirogeni. Ako se ne upotrebi voda koja nakon destilacije nije u to kraem vremenskom intervalu sterilisana dolazi do razvoja bakterija i prisustva pirogena, zbog toga se one moraju to bre sterilisati. Pirogeni se razaraju delovanjem alkalija, kiselina, hlora, oksidacionim sredstvima.

pH vode za injekcije treba da je od 5-7. Kisela reakcija destilovane vode potie od apsorbovanog uglje- dioksida pri destilaciji, tako da i svee destilovana voda blago kiselo reaguje. Uklanjanje ugljen -dioksida iz destilovane vode moe se izvesti kuvanjem 3-10 minuta, ako je koliina vode 100-1000ml. pH vrednost takve vode je oko 6,8. Voda vrlo lako apsorbuje CO2, zbog toga se uva u staklenim sudovima sa lifovnim zatvaraem. Takoe apsorpcija vazduha, iji je sastojak i kiseonik, moe dovesti do oksidacije nekih supstanci (adrenalin, vitamin C, neki hormoni). 5. POMONE MATERIJE ZA IZRADU INJEKCIONIH RASTVORA

Od pomonih materija koje se upotrebljavaju za izradu injekcionih rastvora koriste se: sredstva za izotoniziranje, puferovanje, konzervansi, antioksidansi, emulgatori, pomona sredstva za poveanje rastvorljivosti itd.

Farmakopeja zahteva da stabilizatori, konzervansi, emulgatori i druge pomone materije, koje se pri izradi injekcija upotrebljavaju, moraju biti u primenjenim koliinama fizioloki indiferentne.

5.1. Sredstva za izotoniziranjeZa izotoniziranje se najee upotrebljava NaCl. Meutim, u nekim sluajevima NaCl nije pogodan, pa se umesto njega koriste druge supstance: glukoza, fruktoza, invertni eer, manit. Izotoniziranje sa NaCl nije poeljno kod intraspinalnih injekcija jer iritira.

Puferi Koncentracija jona vodonika u injekcionim. rastvorima, poeljno je da bude pnblina koncentraciji u krvnom serumu, odnosno pH = 7,3 7,5, meutim u takvom alkalnom rastvoru dolo bi do taloenja, do hidrolitike degradacije.Pri aplikaciji manjih koliina rastvora, koji nisu izotonini sa krvnim serumom, puferi krvi vrlo brzo reguliu promenu pH vrednosti. Ako je rastvor jako alkalan ili kiseo intravenske inj++ekcije se moraju davati vrlo lagano, tako da ne dolazi do oteenja ak ni ako se pH vrednost rastvora kree od 3,0 10,5 dok kod intramuskularne injekcije izmeu 3,5 9,5 jer odmah stupaju u dejstvo pufer sistemi krvi i telesne tenosti.

Od pufer sistema za regulaciju pH vrednosti injekcija, najee se upotrebljava fosfatni, koji je fizioloki podnoljiv.5.2. Sredstva za konzervisanje

Vodeni rastvori su pogodan medijum za razvoj mikroorganizama, zbog toga se rastvorima koji treba da su sterilni, a rade se sa manje sigurnim metodama sterilizacije, dodaju sredstva koja spreavaju razvoj mikroorganizama.

Konzervansi se dodaju kada je to doputeno, odnosno propisano: kod injekcionih rastvora koji se steriliu u struji vodene pare ili u kljualoj vodi na 100C, bakteriolokom filtracijom ili se izrauju kod aseptinim uslovima, da bi se spreilo razmnoavanje i rast mikroorganizama, odnosno da se ouva sterilnost preparata. Konzervansi se dodaju preparatima koji se izdaju kao viedozna pakovanja. Konzervansi se upotrebljavaju u vrlo malim koliinama u injekcionim rastvorima. Zabranjuje se upotreba konzervansa kod preparata ija je pojedinana doza vea od 10ml, injekcija koje se aplikuju u centralni kanal kimene modine, ventrikule mozga, kotanu sr, grudnu kost, one upljine i upljine globova. Jedan od prvih upotrebljenih konzervansa je fenol C6H5OH . On se i danas koristi za konzervisanje seruma i vakcina u koncentraciji od 0,3 - 0,5%.

Najee se upotrebljavaju estri: Nipagin (metil estar p oksibenzoevekiseline) i Nipasol (propil estar p-oksibenzoeve kiseline). Estri pre svega deluju na gljivice, bakterije i ispoljavaju svoje dejstvo na obinoj temperaturi ubijajui vegetativne oblike, dok spore tek uz zagrevanje na 100C. Osim Nipagina i Nipasola u prometu se nalaze i alkil estri p-oksibenzoeve kiseline: butil i amil-estri, koji imaju jae antiseptino delovanje.

Za konzervisanje injekcija koristi se i hloretan, trihlorizobutanol, u koncentraciji od 0,5-0,8%, koji ubija vegetativne oblike patogenih bakterija dok ne deluju na spore.

5.3. AntioksidansiSupstance koje spreavaju oksidaciju nazivaju se antioksidansi.

Uklanjanje vazduha i kiseonika iz vode i vodenih rastvora moe se izvesti uvoenjem indiferentnog gasa, najee ugljen-dioksida ili azota. Nekada se to moe isto postii kuvanjem nekoliko minuta, ali voda vrlo lako ponovo apsorbuje vazduh i zbog toga se injekcioni rastvori moraju odmah nakon uklanjanja kiseonika zatvoriti u ampule ili boce.Uvoenje ugljen-dioksida nije poeljno kod rastvora koji su osetljivi na kiselu reakciju, a ni u krvni serum, zbog toga se ugljen-dioksid upotrebljava za punjenje ampula samo u volumenu 1-2ml. 5.4. Ispitivanje supstanci

Materije iz kojih se izrauju injekcije moraju da budu izvanrednog kvaliteta, velikog stepena hemijske istoe, sterilne i apirogene. Supstance se moraju uvati u dobro zatvorenim sudovima, zatieni od svetlosti, vlage i praine, ako su sterilne, moraju da budu hermetiki zatvorene, da bi im se ouvala sterilnost.

Supstance koje se koriste za izradu injekcionih rastvora ispituju se hemijskim, biolokim i bakteriolokim metodama.

Hemijskai i bioloka ispitivanja vre se, prema propisima Farmakopeje u pojedinim monografijama, a ako ne propisuje, ispitivanje se izvodi nekum drugim pogodnim postupkom.

6. Posude i zatvarai za injekcione rastvore6.1. Ambalani materijalFarmakopeja propisuje da se injekcije pune, ako nije drukije propisano u staklene ampule ili boice od neutralnog, ne obojenog i prozirnog stakla. Staklo mora da odgovara propisu za "ispitivanje staklenih posuda za izdavanje lekova". Moraju trajno da obezbede sterilnost preparata, da ne utiu na kvalitet preparata, odnosno na stabilnost i dejstvo leka i ne smeju da unesu pirogene materije u rastvor. Danas se izrauju ampule razliitog oblika i veliine u zavisnosti od namene injekcionog rastvora. Najee se koriste ampule od 1-25ml ali i vee. Ampule su jednodozna pakovanja injekcionih rastvora, najee cilindrinog oblika sa ravnim dnom i izduenim delom, vratom-grlom, koji se posle punjenja zatvara. Mogu biti i sa dva izduena dela, da se zatvaraju na oba kraja.

Specijalne vrste ampula koje prema svom obliku i nainu upotrebe imaju i posebne nazive:

Carpule karpule su ampule u obliku cevica sa oba kraja zatvorene specijalnim gumenim zatvaraem. Pri upotrebi se prednji zatvara probode injekcionom iglom, posebnim ureajem slinim brizgalici, donji gumeni ep se potiskuje kroz cevicu i time potiskuje tenost kroz iglu. Preimustvo ovih ampula je da brizgalice ne moraju da budu sterilne. Moderniji oblik karpula predstavljaju "pric ampule", koje se izrauju od stakla ili plastine materije. Sterilna igla se nalazi na jednom kraju na cilindrinom delu i zatiena je staklenom navlakom (kapicom), koja pri aplikaciji slui kao klip koji e potiskivati rastvor. Na donjem delu ampule nalazi se gumeni zatvara, koji je tako podeen da pod dejstvom klipa (kapice) ulazi u cilindar i potiskuje rastvor. Aplikacija je na ovaj nain vrlo jednostavna, ne mora se sterilisati igla, pric i klip.

Serile predstavljaju kombinaciju ampula i injekcionih kanala, a sadre najee serume ili vakcine. Punjene su indiferentnim gasom pod pritiskom. Serile su snabdevene sterilnom iglom preko koje se nalazi kapica, koja je zatopljena i titi injekcionu iglu. Pri aplikaciji presee se staklena kapica i regulisanjem preko ventila automatski ubrizgava injekcioni rastvor.

Venile se upotrebljavaju za uzimanje krvi iz vena. Snabdevene su na gornjem kraju iglom, koja je zatiena kapicom, u cilindrinom delu ampule vlada srednji vakum, dok se uzimanje krvi iz vene regulie preko gumenog ventila. Venile mogu da sadre i rastvore sa sredstvima za konzervisanje krvi.Gotule su jedna vrsta pric ampule. Imaju iri diskoidan deo i snabdevene su zatienom sterilnom iglom koja je fiksirana preko jednog zavrtnja. Rastvor se automatski ubrizgava pritiskom na diskoidan deo ampule. Izrauju se od pogodnih plastinih materija. Postoje i posebne vrste ampula, koje izgledaju kao da su sastavljene dve ampule preko produenog dela (vrata ampule). U jednom cilindrinom delu nalazi se suva supstanca, a u drugom rastvara. Ova dva dela ampule odvojeni su umetkom od legure sa niskom takom topljenja.

Pri upotrebi umetak legure sa blagim zagrejavanjem otopi se, tenost prodire u deo ampule gde se nalazi suva supstanca, u kome obino vlada vakuum. Umesto legure, kod nekih ampula se nalazi tapi, koji se pre upotrebe izvlai. Na slian nain se izrauju i boice, koje su takoe spojene preko otvora i dva dela su odvojena metalnom legurom. Boice se upotrebljavaju za pakovanje nekih injekcionih rastvora, infundibilija, injekcionih suspenzija, za pakovanje lekovitih preparata u obliku praka, iji vodeni rastvori nisu stabilni i koji se pripremaju neposredno pred aplikaciju. Veliina boica se kree od lml do 2 litre, najee se upotrebljavaju od 2, 5, 10, 50 i 100ml i zatvaraju se gumenim zatvaraem.Materijal za izradu posuda u koje se pune injekcioni rastvori Posebna panja mora da se obrati na materijal za izradu ampula, boica i ostalog ambalanog materijala. Materijal mora biti takav, da obezbeuje trajnu sterilnost preparata, da ne postoji mogunost da se njime unesu pirogene materije u preparat, da ne utie na stabilnost leka, odnosno da je kompatibilan sa Iekom i rastvaraem. Pri izboru ambalanog materijala moraju se prethodno ispitati fiziko-hemijske osobine materijala koji se upotrebljava za pakovanje injekcionih rastvora. lnjekcioni rastvori se pune u ampule i boice od stakla ili plastike, a boice se zatvaraju gumenim zatvaraem.Staklo je ambalani materijal naroito pogodan zbog svoje tvrdoe, providnosti, izdrljivosti, otpornosti prema fizikim i hemijskim uticajima, ne dozvoljava difuziju gasova, lako se isti, pere i sterilie suvom toplotom.' Staklo nije potpuno hemijski indiferentno. Izmeu njega i materijala koji se u njemu uva moe da doe do reakcije, koja dovodi do neeljenih promena supstanci.Staklo predstavlja amorfnu, prehlaenu smeu silikata, alkalnih, zemnoalkalnih i drugih metala.Staklo moe sa sadri i bornu kiselinu, boraks, cink, olovo, barijum, koji daju staklu odreenu vrstinu. Sa farmaceutsko-tehnolokog aspekta, vana je osobina stakla, da staklo u kontaktu sa vodom otputa alkalije, odnosno utie na promenu pH vrednosti. Staklo moe sa sadri i bornu kiselinu, boraks, cink, olovo, barijum, koji daju staklu odreenu vrstinu. Sa farmaceutsko-tehnolokog aspekta, vana je osobina stakla, da staklo u kontaktu sa vodom otputa alkalije, odnosno utie na promenu pH vrednosti,

Nesilikonizirane boice se pune sa 1,3-1,5m1 suspenzije potpuno automatski.penicilina, da bi se osiguralo uzimanje lml suspenzije, a silikonizirane boice sa samo 1,08ml. U drugim sluajevima dolazi do utede od 717%, to zavisi od veliine posude.Silikoniziranje ampula i boica danas se obavlja automatski sa vodenim silikonskim emulzijama uz zagrevanje na oko 240C do 300C. Moe se izvesti i sa rastvorima silikona u organskim rastvaraima. Tehnika silikoniziranja je dostigla visok stepen savrenosti i obavlja se u procesu pripreme ampula i boica za punjenje, uz istovremenu sterilizaciju.

6.2. Zatvarai za boce i boiceZa zatvaranje boca za lekovite preparate upotrebljavaju se zatvarai od elastinog toplo vulkanizovanog prirodnog kauuka. Za zatvaranje boca za krv, derivate krvi, destilovanu vodu za injekcije, koloidne rastvore za infuzije, antikoagulacione rastvore upotrebljavaju se zatvarai od gume najboljeg kvaliteta, koji ne smeju da se lepe, niti da otputaju bilo kakve supstance u koncentracijama koje bi bile tetne za ljudski organizam ili koje bi spreile razvoj bakterija.

Materijal za zatvarae mora da bude to je mogue vee istoe, velike hemijske otpornosti, da je stabilan na temperaturi sterilizacije, velike elastinosti i postojan pri uvanju.

Zbog loeg kvaliteta zatvaraa, u injekcionim rastvorima pri sterilizaciji i uvanju moe doi do itavog niza promena to se manifestuje promenom boje i mirisa preparata, pojavom taloga, flokulacije pojavom reduktivnih materija, jona tekih metala, promene pH vrednosti rastvora, pojave pirogenih materija. Gumeni zatvarai mogu da apsorbuju fenole, ivina organska jedinjenja i druge antiseptike, stabilizatore i aktivne principe.

Kod uljanih rastvora i suspenzija gumeni zatvarai moraju da budu postojani prema ulju.

Veliki nedostatak gumenih zatvaraa je to su nedovoljno termostabilni, to dovodi do lepljenja gume za zidove boce pri toplotnoj sterilizaciji, smanjenja elastinosti ili gubitka oblika.

Materije koje slue za izradu epova su visokopolimerna jedinjenja, vrlo heterogene strukture ( prirodni kauuk, vetaki kauuk, plastine materije ).Da bi se dobile odgovarajue osobine zatvaraima se dodaju razliite materije:

1. Katalizatori za uvoenje i ubrizgavanje polimerizacije kao katalizatori upotrebljavaju se jedinjenja koja oslobaaju kiseonik: H202, Na2O.

2. Inhibitori katalizatora da bi se polimerizacija zaustavila, upotrebljavaju supstance koje blokiraju katalizatore, soli olova, nikla, kobalta, cinka, gvoa. Modifikatori da bi se dobila vra ili meka guma, koja e biti pogodna za obradu. a daje vrstinu, ZnO elastinost, cerezin i parafin ine gumu mekom i zatvaraju pore.3. Stabilizatori se dodaju da se sprei naknadna polimerizacija: hidrohinoni, pirogalol.

4. Ispunjivai se dodaju da se povea mehanika ili hemijska otpornost, a i iz ekonominih razloga: kre, kreda, kaolin, pesak, azbest.

5. Bojene materije kao ZnO za belu boju, oksidi gvoa za crvenu, antimon oksid za oran, jod za utu, jod i hrom za zelenu, ultramarin za plavu boju. Da bi se poveao kvalitet gumenih epova vri se prevlaenje zatvaraa sa hidrofobnim supstancama, na primer sa silikonima.7. TEHNOLOKI PROCES OBRADEINJEKCIONIH RASTVORA7.1. Opte o proizvodnji

Proizvodnja sterilnih preparata zahteva odreene uslove i specijalnu tehniku. Cilj je da se dobiju sterilni, pirogeni, stabilni i tano dozirani preparati. Primenjeni postupak mora da obezbedi traeni kvalitet preparata.

Danas se posebno u industriji razvija sve vie proces izrade sterilnih preparata pod aseptinim uslovima, jer se pri klasinim postupcima ampuliranja i sterilizacije javlja vei broj problema.

Osnovni uslovi za izradu injekcionih rastvora su:

Sve supstance moraju biti visokog stepena istoe, moraju biti ispitane na sterilnost i nekodljivost.

Za dobijanje sterilnih produkata, koji se ne mogu sterilisati toplotnim metodama moraju se primeniti druge metode sterilizacije.

Sav materijal koji se spolja unosi u sterilnu prostoriju mora da bude sterilisan na odgovarajui nain.

Osoblje mora da ulazi u sterilnu prostoriju sa dezinfikovanim rukama, sa maskom na ustima i u sterilnoj odei.

Prostorije u kojima se izrauju sterilni preparati moraju biti takve da se lako iste i odravaju odnosno steriliu.

Ureaji za struju, vazduh, paru i vodu moraju da budu posebno kontrolisani.

Vazduh koji se ubacuje u sterilnu prostoriju mora da je sterilan, da ima optimalnu temperaturu za rad 18-24 C, relativnu vlanost od 20-40%, u specijalnim sluajevima moe da bude nie do 10%. Vazduh u prostoriji obezbeuje blagi nadpritisak 5-1Omm Hg stuba, da ne bi nesterilan vazduh pri otvaranju vrata ili prozora za primanje materijala, uao u prostoriju. Danas su prostorije za izradu injekcionih rastvora snabdevene klima ureajima, jer je rad u aseptinim uslovima naporan za osoblje.

Prostorije za rad se steriliu UV zracima, prethodno se prostorije dobro operu rastvorima dezinfekcionih sredstava ili aerosolima sa dezinfekcionim sredstvima. Prostorije se steriliu preko noi. UV Iampe su rasporeene po zidovima i tavanici da bi se ceo prostor sterilisao.

Operacije na razliitim proizvodima ne treba obavljati istovremeno ili uzastopno u istoj prostoriji, izuzev u sluaju da ne postoji opasnost od meanja proizvoda ili unakrsne kontaminacije.

U svakom momentu u toku procesa proizvodnje: sirovina, ambalae (ampule), maine, vaniji delovi opreme, a gde je pogodno i prostorije, koji se koriste treba da se etiketiraju na takav nain, u kome e stajati oznaka proizvoda ili sirovine koja se obrauje, njegove jaine (gde je primenjivo), i broja are.

Mora se izbegavati kontaminacija sirovine nekog proizvoda drugom sirovinom proizvodom. Ovaj rizik od sluajne unakrsne kontaminacije potie od nekontrolisanog oslobaanja prljavtine, gasova, isparenja, rasprenih estica, ili mikroorganizama iz:

sirovina i proizvoda u procesu,

ostataka na opremi,

sa odee izvrioca.

Pre zapoinjanja bilo koje operacije u proizvodnji, treba preduzeti korake u cilju obezbeivanja da radna zona i oprema budu isti i bez ikakvih zaostalih:

sirovina,

proizvoda ili ostataka proizvoda,

dokumenata od prethodne proizvodnje a koji nisu potrebni za tekuu operaciju.7.2. Faze rada za pripremanje injekcija

Seenje ampula Danas se uglavnom proizvode ampule koje su ve fabriki oblikovane tako da se ne moraju sei. Ako usled uslova rada, dimenzije vrata ne odgovaraju, ampule se seku dijamantskom ili korundskom prizmom, pri emu ni najmanja estica stakla ne sme da upadne u ampulu.

Pranje ampula i boica Ampule i boice se peru rastvorima deterdenta, ime se ostranjuju praina, delii stakla i druge neistoe. U industriji se koriste ureaji za pranje koji mogu biti poluautomatski ili atomatski i razliitog kapaciteta, koji peru posue pod vakuumom ili pritiskom. Posue se mora dobro isprati obinom vodom, a zatim destilovanom.Suenje i sterilizacija posua - Postoje razni naini suenja u suioniku, a mogu se u industriji koristiti i tunelske sunice. Sterilizator je postavljen izmeu prostorije za pranje i prethodnu obradu ampula i boica i prostorije za punjenje, tako da direktno iz sterilizatora, sterilno posue ulazi u prostoriju za punjenje, gde su obezbeeni aseptini uslovi za dalji rad.7.3. Opis proizvodnje injekcionih rastvora

Proces zapoinje razmeravanjem sirovine i njenim rastvaranjem u vodi za injekcije u sudu za pripremu rastvora kapaciteta 150 litara, koji je prethodno opran i sterilisan vodenom parom na 30 minuta na 121C.

Celokupna koliina rastvora se filtrira (uz pritisak od 0,5 lbar sterilno filtriranog azota) kroz tanjirastu filtersku presu (koja je, kao i sva druga pratea oprema- silikonska creva, prethodno sterilisana u autoklavu 121C 30 minuta), uz korienje grubog predfilterskog uloka, finog predfiltrskog uloka 1,21 m i mikrobiolokog filtera 0,22m . Filtrat se prihvata u sterilisane staklene boce od 25 litara koje se nalaze ispod laminara, sve do momenta punjenja rastvora u ampule, u istoj sobi. Po zavretku filtracije vri se test integriteta filtera izvoenjem bubble point testa. Ukoliko filter ne proe test integriteta, filtracija se ponavlja uz korienje novih filterskih uloaka, o emu se ostavlja pisana informacija u proizvodnog dokumentaciji. Ovaj postupak se ponavlja sve dok filter ne proe test integriteta.

Po zavretku pranja ampule prolaze kroz sterilizacioni tunel, gde se vri sterilizacija i depirogenizacija ampula (5 minuta na 300-350C). Sterilne i apirogene ampule kroz tunel stiu u istu sobu, gde se vri aseptino punjenje rastvora i zatapanje ampula ispod laminara.

Punjenje tenih injekcionih rastvora u ampule i boice vri se pomou birete, prica i odgovarajuih maina. Kod tih maina otvorene ampule su poreane na disk koji rotira, a rastvor se ubacuje u njih klipnim mehanizmom. Igla za punjenje mora da bude od hrom nikl elika. Ampule se zatim zatapaju plamenom. Postoje razni tipovi maina za punjenje sa poluautomatskim i automatskim punjenjem i zatapanjem ampula.Pri punjenju se mora voditi rauna da grlo ne doe u kontakt sa rastvorom. Neki rastvori, suspenzije i prakovi osetljivi su na prisustvo vazduha i kiseonika. Ampule sa takvim supstancama se pune sa inertnim gasom azotom ili ugljen-dioksidom. Za uvoenje gasa u ampule upotrebljava se igla koja ima dva kanala, kroz jedan prolazi rastvor, a kroz drugi se uvodi gas.

U zavisnosti od preparata ampule se pre i posle punjenja, na liniji za punjenje, gaziraju sterilno filtriranim azotom ili ugljen- dioksidom, ili se pune bez gaziranja.

Napunjene ampule se podvrgavaju testu zatopljenose pomou metilensko plavog u autoklavu.

Kod terminalno sterilisanog proizvoda nakon punjenja a pre testa zatopljenosti, vri se sterilizacija napunjenih ampula istom parom na 121C 20 minuta u autoklavu. Kapacitet autoklava po ciklusu je 70000 ampula od 1 i 2ml i 30000 ampula od 5ml.

Ampule prolaze 100% vizuelnu kontrolu pod lampania ("crne take") kod preparata kod kojih je to potrebno.Ampule prolaze 100% vizuelnu kontrolu na mainama za elektronski pregled SA 7C (tri) kapaciteta 20000 po smeni ampule od 5m1 i 25000 po smeni za ampule od 1ml i 2ml.

7.4. Metode precesa proizvodnje

Postoje dve metode obezbedenja sterilnosti injekcionih rastvora:

terminalna sterilizacija rastvora u zatopljenoj ampuli,

aseptino rukovanje proizvodom u svim fazama.

Najefikasniji metod proizvodnje sterilnog injekcionog rastvora i obezbeenja njegove sterilnosti jeste sterilizacija rastvora u zatopljenoj ampulij Ovo bi trebao da bude metod izbora za veinu injekcionih rastvora i ovi proizvodi se nazivaju termalno sterilisani proizvodi. Meutim, neke injekcije ne mogu da izdre uslove termalne sterilizacije i zbog toga se sterilnost mora obezbediti odgovarajuom filtracijom rastvora i upotrebom prethodno sterilisane opreme (flaa, igala ...) i ampula pod uslovima koji e minimizovati mogunost mikrobioloke kontaminacije. Ovi proizvodi se oznaavaju kao aseptino pripremljeni proizvodi. Stepen obezbeenja sterilnosti septinih pripremljenih proizvoda je manji u poreenju sa termalno sterilisanim proizvodima.

7.4.1. Proces sa termalnom sterilizacijom

Proces otpoinje pripremom rastvora rastvaranjem sirovina u vodi za injekcije i zatim filtriranje pripremljenog rastvora da bi se uklonile u potpunosti estice i mikroorganizmi. Posle toga profiltriran rastvor se puni u ampule i zatapaju. Ampule su pre toga oprane (vodom za injekcije da bi se uklonile estice), sterilisane i depirogenizovane. Napunjene ampule se zatapaju da bi se spreila kontaminacija. Punjenje i zatapanje se obavljaju u sterilnom bloku da bi se smanjio rizik estine i mikrobioloke kontaminacije proizvoda.Napunjene i zatopljene ampule se zatim steriliu procedurom kojom e se smanjiti broj mikroorganizama u ampuli na prihvatljiv nivo. Posle sterilizacije ampula moe se ui u sledee faze proizvodnje. 7.4.2. Aseptini proces

Proces otpoinje pripremom rastvora. Zatim sledi filtriranje rastvora da bi se uklonile sve estice i mikroorganizmi i takav rastvor moemo oznaiti kao sterilan.

Ovaj sterilan rastvor se zatim puni u oprane, sterilisane i depirogenizovane ampule pod uslovima koji e minimizovati mogunosti mikrobioloke kontaminacije proizvoda.

Napunjene ampule se zatim zatapaju, podvrgavaju testu integriteta na zatopljenost i zatim mogu ui u sledee faze proizvodnje.8. INPROCESNA KONTROLA INJEKCIJA

8.1. Kontrola mase punjenjaZahteva se da masa punjenja ampula mora odgovarati vrednosti propisanoj zahtevima ispitivanja u listi kontrole volumenu punjenja.

Kontrola mase punjenja sprovodi se na sledei nain: uzima se nezatopljena ampulu sa injekcionim rastvorom i izmeri se masa ampule. Zatim isprazni se i osui ampula i izmeri njena masu. Masa punjenja ampule se izraunava na sledei nain:

m=m, mZgde je:

m masa injekcionih rastvora (masa punjenja ampule) (u gr.)

m, masa ampule sa injekcionim rastvorom (u gr.)

m2 masa prazne i osuene ampule (u gr.)

Rezultati ispitivanja se evidentiraju u Listi punjenja.

8.2. Inspekcija 100% pregledaAmpule za inspekciju 100% pregleda se izdvajaju u toku vizuelne kontrole serije i vre je osobe odgovorne na ampulnom odeljenju.

8.3. Vizuelna kontrola ampula

8.3.1. Bistrina rastvora

Zahteva se da posmatrani rastvor mora biti bistar, bez zamuenja ili opalescencije.

Bistrina rastvora se kontrolie vizuelno, potrebno je obratiti panju da li je dolo do promene boje usled prodora metilensko plavog.

Ukoliko bistrina ne odgovara takve ampule se izdvajaju kao ne odgovarajue. 8.3.2 tampa na ampulitampa mora biti itka, naziv proizvoda i kontrolni broj na ampuli moraju biti jasno utisnuti.

tampa na ampuli se kontrolie vizuelno. Ukoliko je tampa razlivena ili mestimino otpala tako da se ne vidi naziv preparata ili kontrolni broj ampule se izdvajaju kao ne odgovarajue.8.3.3. Nivo rastvora

Nivo rastvora svih posmatranih ampula mora biti jednak. Nivo rastvora se odreuje vizuelno.

Ukoliko nivo u ampuli odstupa od nivoa ostalih ampula takva ampula se izdvaja kao neodgovarajua.

8.3.4. Zatopljenost ampula

Zatopljenost ampula se posmatra organoleptiki.

Ukoliko je var nepravilan takve ampule se odbacuju kao neodgovarajue.

8.3.5. Prisustvo mehanikih neistoa u rastvoru

U rastvoru ne sme biti mehanikih neistoa, delia stakla, vlakana, amorfnih ili kristalnih naslaga ili ugljenisanih estica.

Kontrola prisustva mehanikih neistoa u ampulama se vri prema propisu definisanom u EUROPEAN PHARMACOPEA.

Kontrolu neistoa injekcionih preparata vri tehniar Slube osiguranja kvaliteta golim okom na crno beloj podlozi.

Prostorija za kontrolu mehanikih neistoa u rastvoru mora biti zatiena od direktnog dopiranja sunevih zraka.

Zona kontrole pregleda mora biti osvetljena neonskom lampom.

Tehnika pregleda

Povrina ampula mora biti ista i suva.Ampula se unosi u zonu pregleda u poloaju dno gore i posmatra na crno beloj pozadini, zatim laganim pokretom bez mukanja dovodi ih u poloaj dno dole i ponovo posmatra na crno beloj pozadini. Prilikom okretanja voditi rauna da ne doe do formiranja mehuria vazduha.

Vreme posmatranja na crno beloj treba da iznosi 5s na crnoj i 5s na beloj podlozi.

Ampule u kojima se nau mehanike neistoe se odbacuju kao ne odgovarajue.

8.3.6. Prisustvo crnih taaka u grlu i vrhu ampuleU gornjem delu i na vrhu ampule ne sme biti crnih taaka. Kontrola ampula na prisustvu crnih taaka proverava se posmatranjem ampula pod lampom prema beloj podlozi.

Ampule u kojima se nau crne take se odbacuju kao ne odgovarajue.

8.3.7. Visina ampuleVisina ampule propisana je standardom DIN 58 377.

Tabela 2.

Zapremina ampula (ml)Deklarisana visina ampula 2 (mm)

147

257

362

568

1087

Ampule ija je visina vea ili manja od deklarisane se odbacuju kao ne odgovarajue.

8.3.8. Spoljni izgled ampule

Na staklu ne sme biti pukotina, neistoa ili bilo kakvih drugih deformiteta u staklu, takoe na njima ne sme biti tragova neistoa koji se mogu ukloniti pranjem.

Ampule koje imaju sve navedene nedostatke u svom spoljanjem izgledu se odbacuju kao neodgovarajue. Nakon inspekcije 100% pregleda vri se klasifikacija defekata.Defekti i klasifikacija defekata:

Ne tolerantni defekti AQL 0,025 ( pomeani preparati -razliita boja tampe) Kritini defekti AQL 0,65 ( loe zatapanje, naprsline u zidu, prisustvo stranih estica, crne take u gornjem delu i vrhu ampule) Vei defekti AQL 1,0 (neistoe na unutranjem delu zida, punjenje van tolerancije) Manji defekti AQL 4,0 ( neistoa spolja koja se skida pranjem, loa tampa).9. ZakljuakSvako davanje tenosti koje zaobilazi probavni takt, bilo da je intraverzno, intramuskularno ili subkutano, oznaava se kao parenteralna primena.

Danas je tehnika primenjivanja injekcionih rastvora postigla visok stepen savrenstva, tako da se pruaju velike mogunosti razliitih naina aplikacija.

Prema mestu aplikacije injekcije se dele:

1. Intravenske2. Subkutane

3. Intratermalne

4. Intramuskularne

5. Intralumbalne

Sa obzirom na znaajnost primene injekcionih rastvora, kao i na put aplikacije (direktno u krvotok), veoma je vano pri proizvodnji istih obratiti panju na sledee:

Sama proizvodnja injekcionih rastvora je jedan strogo definisan tehnoloki proces i potrebno je pridravati se svih njegovih zahteva,

Stepeni provere sterilnosti kao i pirogenosti samog procesa proizvodnje su tano definisani na kritinim mestima proizvodnje i potrebno je bezuslovno pridravati ih se,

Veoma vaan segment u proizvodnji injekcionih rastvora je proces prerade vode i dovoenja iste na nivo vode za injekcione rastvore, sa potovanjem svih zahteva i granica vode za injekcije.10. Literatura1. Stupar M. Praktikum iz farmaceutse tehnologije 2, Agencija Praktikum, Beograd, 1992.2. Tomi D. Farmakoterapija, Medicinska knjiga, Beograd, 1986.

3. tivi I. Parenteralne otopine, Pliva, Zagreb, 1987.3231