Embed Size (px)
Citation preview
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CRAIOVA
Aria majoră de cercetare: DAM01 Discipline fundamentaleAria specifică de cercetare: DASc08 Histologie
Corelaţii anatomo-clinice şi statistice în
carcinoamele colorectale
Conducător ştiinţific,Prof univ dr. Florin Bogdan
Doctorand,Aurelia Man
CraiovaSeptembrie 2007
1
REZUMAT
Tema aleasă este de actualitate deoarece se înscrie în cadrul preocupărilor moderne de abordare integrată a leziunilor neoplazice de intestin gros. Carcinomul colorectal reprezintă o cauză importantă de mortalitate ocupând locul doi, după cancerul pulmonar, ca şi cauză de deces. Este cea mai importantă tumoră malignă a tractului gastrointestinal, fiind considerat o adevărată "boală chirurgicală", 92% din pacienţii cu cancer de colon şi 84 % din cei cu cancer rectal suferind o intervenţie chirurgicală, ca modalitate principală de tratament curativ.
Scopul lucrării este de a stabilii corelaţii anatomo-clinice cu datele de epidemiologie culese la nivelul populaţiei judeţului Argeş, care să rezolvele dificultăţile ce apar în practica curentă în ceea ce priveşte interpretarea pieselor de rezecţie colo-rectale, precum şi în raportarea rezultatelor.
Ipoteza de lucru de la care se porneşte este aceea că folosind corelaţiile anatomo-clinice şi statistice privind carcinoamele colorectale, cât şi metode de diagnostic modern de tipul imunohistochimiei, vor putea fi întocmite buletine histopatologice cât mai cuprinzătoare şi pertinente, rezultatele trebuind să cuprindă informaţii cu privire la localizarea anatomică a tumorii maligne, tipul histologic al tumorii, parametrii care determină stadializarea locală, inclusiv metastazele loco-regionale sau la distanţă.
Materialul va fi reprezentat de piese de biopsie recoltate de la pacienţi cu cancere colorectale internaţi în secţiile de chirurgie I şi II ale Spitalului Judeţean în perioada 2007-2009, care vor fi examinate prin tehnici de coloraţie uzuală, dar şi imunohistochimică, datele fiind apoi corelate cu parametrii statistici legaţi de: grupa de vârstă, sex, mediu de provenienţă, factori profesionali şi alimentari etc, care stau la baza apariţiei carcinoamelor colorectale.
Analiza şi interpretarea datelor se va face prin metode statistico-matematice, care să sublinieze aspectele semnificative ale corelaţiei anatomo-clinice şi epidemiologice în cazul bolnavilor de cancer colorectal de pe raza judeţului Argeş, în perioada luată în studiu.
Rezultatele anticipate sunt reprezentate de creşterea acurateţii diagnosticului anatomopatologic privind localizarea anatomică, tipul histologic, stadializarea, metastazele, care pot fi uneori dificil de determinat, îngreunat şi de faptul că pe plan internaţional nu există criterii clare de definire şi standardizare a diferiţilor parametri, intervenind negativ în managementul pacienţilor şi în cercetarea clinică.
2
SCOPUL ŞI OBIECTIVELE SPECIFICE
I. Importanţa temei
Carcinomul colorectal reprezintă o cauză importantă de mortalitate ocupând
locul doi, după cancerul pulmonar, ca şi cauză de deces în SUA (Riddle,
2003). Este cea mai importantă tumoră malignă a tractului gastrointestinal,
92% din pacienţii cu cancer de colon şi 84 % din cei cu cancer rectal
suferind o intervenţie chirurgicală, ca modalitate principală de tratament
curativ (Jemal, 2002).
Eventualele modalităţi de tratament adjuvante sunt luate în considerare în
funcţie de aspectul histopatologic al tumorii primare şi de parametrii
prognostici care pot fi apreciaţi din punct de vedere macroscopic şi
microscopic pe piesa operatorie.
II. Problema majoră de cercetare
În practica curentă apar o serie de dificultăţi în ceea ce priveşte interpretarea
pieselor de rezecţie colo-rectale, precum şi în raportarea rezultatelor.
Buletinele histopatologice elaborate în cancerul colo-rectal trebuie să
cuprindă informaţii cu privire la localizarea anatomică a tumorii maligne,
tipul histologic al tumorii, parametrii care determină stadializarea locală,
inclusiv metastazele loco-regionale sau la distanţă (Compton, 2000). Deşi,
cei mai mulţi anatomo-patologi consideră că aceşti parametrii sunt simplu de
apreciat, acest lucru este uneori deosebit de dificil, îngreunat şi de faptul că
pe plan internaţional nu există criterii clare de definire şi standardizare a
diferiţilor parametri, intervenind negativ în managementul pacienţilor şi în
cercetarea clinică (Sobin, 2002).
3
Problema esenţială cu implicaţii majore în stadializare este localizarea
limitei dintre rect şi canalul anal. Tumorile de rect se stadializează în funcţie
de invazia în profunzime, în timp ce tumorile de canal anal se stadializează
în funcţie de dimensiunile tumorii (conform criteriilor de stadializare TNM)
(Greene, 2002). Pe de altă parte, stadializarea tumorilor rectale ia în
considerare numărul limfonodulilor afectaţi, în timp ce stadializarea
tumorilor de canal anal ia în considerare localizarea limfonodulilor.
III. Obiectivele cercetării se referă la stabilirea următorilor parametrii care
sunt determinanţi pentru întocmirea unui buletin histopatologic cât mai
corect şi pertinent pentru stabilirea prognosticului şi atitudinii terapeutice la
bolnavii cu carcinom colorectal:
1. Localizarea anatomică a tumorii este importantă pentru că permite
aplicarea unui sistem optim de stadializare, dar şi diferenţierea
limfonodulilor regionali şi de cei non-regionali şi stabilirea marginilor
de rezecţie (importante sunt mai ales cele circumferenţiale non-
peritonealizate radiale).
Intestinul gros reprezintă structura anatomică care se întinde de la
nivelul ileonului până la anus. Excluzând rectul şi apendicele, colonul
cuprinde 3 zone anatomice majore: colonul drept (colon ascendent şi
cec), colonul transvers, colonul stâng (colon descendent şi sigmoid),
legate între ele prin două flexuri (hepatică şi lienală) (Rieddle, 2003,
Mogoantă & col. 1998).
Colonul drept este subdivizat în cec (de aproximativ 6-9 centimetri,
acoperit în întregime de peritoneu) şi colon ascendent (măsurând de la
15 la 20 centrimetri şi cu peretele posterior neacoperit de peritoneu,
fiind în contact direct cu retroperitoneul.
4
Colonul descendent este de asemenea localizat retroperitoneal şi are o
lungime de 10-15 centimetri, fiind acoperit pe partea anterioară şi laterală
de peritoneu. Între colonul ascendent şi cel descendent se află colonul
transvers, localizat în întregime intraperitoneal, ataşat printr-un
mezocolon lung de rinichi drept, douden şi pancreas. Zona de tranziţie
între colonul ascendent şi cel transvers este denumită flexura hepatică
(localizată sub ficat şi anterior de duoden), iar cea dintre colonul
transvers şi cel descendent este denumită flexura splenică (localizată sub
splină şi anterior de coada pancreasului) (Bogdan Fl. 1989). Colonul
descendent se continuă cu sigmoidul, la originea mezosigmoidului şi se
întinde pe toată lungimea acestuia, la terminarea mezosigmoidului
începând rectul. Rectul este acoperit în porţiunea proximală de peritoneu
(pe peretele anterior şi pe cele două părţi laterale), în timp ce în porţiunea
medie este acoperit doar pe faţa anterioară. Porţiunea distală a rectului,
denumită şi ampula rectală nu este acoperită de peritoneu, fiind
înconjurată de mezorect.
Se consideră în prezent că rectul reprezintă structura care ocupă 15
centimetri lungime deasupra liniei pectinate, fiind mai lung la bărbaţi,
faţă de femei (Riddell, 2003).
2. Dimensiunea tumorii, indiferent că este măsurată pe piesa operatorie
sau prin modalităţi imagistice, nu este un factor semnificativ prognostic
în cazul carcinoamelor colorectale (Riddell, 2003).
3. Tipul histologic se stabileşte conform clasificării OMS (Organizaţia
Mondială a Sănătăţii) din 2000 (Hamilton, 2000, Mehedinţi 2000).
Clasificarea histologică OMS a carcinoamelor colo-rectale:
Adenocarcinomul Cod M 8140/3
5
Adenocarcinomul mucinos Cod M 8480/3
Carcinomul cu celule în "inel cu pecete" Cod M 8490/3
Carcinomul cu celule mici Cod M 8041/3
Cacinomul scuamos Cod M 8070/3
Carcinomul adenoscuamos Cod M 8560/3
Carcinomul medular Cod M 8510/3
Carcinomul nediferenţiat Cod M 8020/3.
Nu există date concludente în ceea ce priveşte importanţa prognostică a
tipurilor frecvent întâlnite de carcinoame colo-rectale, acestea datorându-se
şi puţinelor studii efectuate cu privire la legătura dintre tipul histologic,
gradul şi modificările genetice ale tumorii. Excepţie fac tumorile foarte rare,
cum sunt carcinomul cu celule în "inel cu pecete", carcinomul
adenoscuamos şi carcinomul cu celule mici (carcinom cu diferenţiere
neuroendocrină), care au prognostic extrem de nefavorabil (Sasaki, 1998,
Cagir, 1999; Kimura, 1999, Cerottini, 1999). În ceea ce priveşte carcinomul
medular acesta a fost recunoscut ca variantă distinctă doar în ultima
clasificare OMS, ca o formă de carcinom fără formare de glande (anterior a
fost considerat ca şi carcinom nediferenţiat) şi care prezintă un prognostic
favorabil (Hamilton, 2000). Carcinomul mucinos pare să prezinte un
prognostic nefavorabil doar dacă este localizat la nivelul recto-sigmoidului,
dacă tumora este obstructivă sau dacă apare la persoane mai tinere de 45 de
ani, dar în alte studii s-a demonstrat că acest lucru este valabil, doar atunci
când carcinomul mucinos se asociază cu carcinomul cu celule în "inel cu
6
pecete" (Thomas, 1995; Purdie, 2000). Pe de altă parte s-a demonstrat că
acele carcinoame mucinoase asociate cu instabilitate microsatelită au
prognostic mai favorabil (Messerini, 1999).
4. Gradarea reprezintă unul din cei mai subiectivi factori de prognostic.
Există diferite sisteme de gradare, unele care iau în calcul doar un singur
parametru (cum ar fi formarea de glande), altele care se bazează pe un
număr mai mare de parametri (Jass, 1986; Riddell, 2003, Purdie, 2000).
Indiferent de criterii, cele mai multe sisteme au trei sau patru grade,
numerotate fie cu numere arabe (grad 1, 2, 3, 4), fie sunt denumite bine,
moderat, slab diferenţiate şi nediferenţiate. Gradarea este dificilă mai ales că
cele mai multe tumori sunt heterogene, din punct de vedere al parametrilor
apreciaţi pentru gradare. În ciuda tuturor problemelor legate de gradare şi
confirmate de datele din literatură, gradarea rămâne în continuare un
important factor de prognostic. S-a încercat de asemenea introducerea unui
nou sistem de gradare cu doar două grade: cu grad jos de malignitate
(incluzând carcinoamele bine şi moderat diferenţiate) şi cele cu grad înalt de
malignitate (incluzând carcinoamele slab diferenţiate şi cele nediferenţiate),
fără ca în până în prezent să se ajungă la un consens internaţional (Hamilton,
2000). S-a observat că cea mai grea diferenţiere se face între
adenocarcinomul bine şi cel moderat diferenţiat, de aceea introducerea celor
două forme în aceeaşi categorie presupune îmbunătăţirea reproductibilităţii
sistemului de gradare. În acelaşi sistem, elementul de diferenţiere al celor
două grade este reprezentat de formarea de glande (sub sau peste 50% din
toată tumora).
5. Stadiul tumoral reprezintă cel mai important factor de prognostic,
7
stadializarea bazându-se pe extinderea anatomică a tumorii, apreciată prin
examinarea macroscopică şi microscopică a pieselor de rezecţie chirurgicală.
De-a lungul anilor au fost elaborate numeroase sisteme de stadializare, dintre
acestea sistemul TNM al AJCC (American Joint Committee for Cancer) şi
UICC (International Union Against Cancer) fiind recomandat inclusiv în
ultima clasificare OMS a tumorilor sistemului digestiv (Hamilton, 2000,
Riddell, 2003, Sobin, 2003). Acest sistem de clasificare este utilizat doar
pentru carcinoame, fiind compatibil şi cu sistemul de stadializare Dukes.
Sistemul se bazează pe aprecierea a trei parametrii: T- invazia tumorală în
profunzimea peretelui intestinal şi extensia la organele învecinate (înaintea
administrării oricărui tratament), N- numărul limfonodulilor regionali cu
metastaze şi M- prezenţa sau absenţa metastazelor la distanţă. Aprecierea
acestor parametri se poate face pe piesele de rezecţie- pe baza parametrilor
patologici-pTNM, diferiţi de parametri clinici-cTNM. Aprecierea
parametrilor patologici se face pe baza aspectului macroscopic şi a celui
microscopic, stadializarea pTNM fiind mult mai precisă.
6. Corelarea datelor anatomo-clinice cu cele epidemiologice şi statistice
privind situaţia cancerelor colorectale de pe raza judeţului Argeş pe
perioada menţionată
Aspectelor histopatologice ale tumorilor maligne ale colonului şi
rectului li se vor alătura pentru completare şi corelare cele referitoare la
parametrii epidemiologici în poulaţia luată în studiu şi anume: factori ce ţin
de individ (vârsta, sexul, antecedentele personale şi heredocolaterale),
respective factorii de mediu (mediul de provenienţă: rural, urban, obiceiurile
alimentare, noxele profesionale etc. în vederea evidenţierii unor aspecte ce
8
se pot dovedi ulterior relevante pentru înţelegerea oncogenezei şi combaterii
cât mai eficiente a acestor tumori maligne.
IV. Metode şi etape de lucru
1 Etapa studiului bibliografiei de specialitate, pentru selectarea lucrărilor
celor mai acurate şi mai recente în vederea redactării părţii de fundamentare
ştiinţifică a tezei de doctorat cu următoarele obiective:
– Identificarea unor goluri în literatură
– Se previne „reinventarea roţii”
– Se poate pleca dintr-un punct unde s-au oprit cercetări anterioare
– Se identifică persoanele care lucrează în acelasi domeniu, se stabilesc
contacte, „reţele de cercetare”
– Se îmbunătăţeşte gama cunostintelor în domeniul cercetat
– Se încadrează propria cercetare într-un context intelectual, putându-se
compara cu alte lucrari în domeniu
– Se identifică puncte de vedere opuse
– Se identifică informaţii sau idei ce pot fi relevante pentru proiect
– Se identifică metode care pot fi relevante proiectului
2. Etapa studiului propriu-zis
- Eşantionarea presupune stabilirea populaţiei de bolnavi luaţi în studiu
(diagnosticaţi cu carcinom colorectal) dintre persoanele internate şi
operate în secţiile chirugicale ale Spitalului Judeţean Argeş pe perioada
luată în studiu;
9
- Materialul de studiu îl reprezintă piesele de biopsie recoltate prin
intervenţii chirugicale de la bolnavi cu diagnostic clinic de cancer
colorectal
- Metodele folosite sunt tehnicile de prelucrare histopatologică şi
examinare microscopică: examene extemporanee, coloraţii uzuale şi
speciale (imunohistochimice în special – Ardeleanu C. 7 col. 1989) care
să poată servi la stabilirea unui diagnostic cât mai corect al tipului
histologic, gradarea şi stadializarea tumorii, urmate de corelarea
acestora cu datele clinice şi cu alte examene de laborator. Imaginile de
macro- şi microscopie vor fi redate cât mai detaliat pentru a sublinia
acurateţea datelor ce stau al abaza întocmirii buletinelor de diagnostic
histopatologic.
3. Culegerea şi prelucrarea datelor
Datele culese din buletinele de analiză histopatologică vor fi prelucrate prin
metode statistico-matematice, în funcţie de parametrii epidemiologici ai
populaţiei luate în studiu: vârstă, sex, mediu de provenienţă, antecedente
heredocolaterale sau personale favorizante, astfel încât să se stabilească o
corelaţie între aspectele anatomo-clinice şi cele biologice şi a se stabili
particularităţile care individualizează populaţia de bolnavi luată în studiu, ca
fiind de pe raza judeţului Argeş, pentru a se creiona un profil teritorial din
perspectiva acestei corelaţii.
Metodele de prelucrare statistică vor fi cele clasice de tipul “testului Student
lărgit” şi completat cu prelucrarea computerizată, bazată pe softuri
specializate, cu realizarea de suport grafic cât mai sugestiv pentru a creea un
10
tablou elocvent al distribuţiei parametrilor anatomo-clinici şi statistici luaţi
în studiu precum şi a corelaţiei dintre aceştia.
4. Analiza şi interpretarea rezultatelor
Analiza datelor se va face prin comparaţie cu cele din literatura de
specialitate citată în bibliografie şi apoi se vor interpreta acestea stabilindu-
se similitudinile dar şi particularităţile ce derivă din aspectele comune,
respectiv din diferenţele pe care le pot îmbrăca parametrii anatomo-clinici şi
epidemiologici luaţi în studiu.
5. Formularea concluziilor şi aplicabilitatea practică a acestora
Concluziile vor căuta să extragă elementele cu valoare de generaliatate ale
studiului, care să poată sta la baza originalităţii contribuţiei persaonale a
autoarei la tema abordată şi care să poată fi folosite şi aplicate în alte studii,
dar şi în practica medicală de zi cu zi, sfera acestora fiind largă şi adresându-
se atât pacienţilor, cât şi specialiştilor din histologie, anatomie patologică,
chirurgilor, oncologilor şi epidemiologilor.
6. Etapa de diseminare şi valorificare a rezultatelor
Diseminarea rezulatelor se va face prin intermediul comunicărilor,
articolelor, prezentărilor a unor părţi din lucrare pe parcursul etapelor de
cercetare, a unor rezultate parţiale şi apoi a rezultatelor finale, a concluziilor
studiului, prin prezentarea tezei de doctorat în catedra de Histologie a
Facultăţii de Medicină din UMF Craiova, prin multiplicarea rezumatelor,
prin urmărirea explicită a rezultatelor în cadrul scrisorilor medicale către
medicii de familie, specialiştilor oncologi, prin punerea la dispoziţie a
11
datelor statistice către departamentele de statistică ale Spitalului Judeţean
Argeş şi Autorităţii de Sănătate Publică Argeş.
V. Rezultate anticipate şi beneficii
Prin corelaţiile anatomo-clinice şi statistice pe care şi le propune, prin luarea
în studiu a unui număr mare de pacienţi cu cancer colorectal, se doreşte
creşterea acurateţii şi pertinenţei întocmirii buletinelor de diagnostic
histopatologic, o mai bună corelare a acestora cu datele clinice şi statistice şi
realizarea unui profil în teritoriului judeţului Argeş asupra importanţei şi
gravităţii pe care o determină morbiditatea datorată carcinoamelor
colorectale.
Datele culese, prelucrate şi interpretate pot sta la baza unor viitoare analize,
studii şi lucrări, atât la nivelul departamentelor şi laboratoarelor de anatomie
patologică şi a specialiştilor din ramură, dar şi pentru departamentele de
statistică şi epidemiologie, pentru identificarea şi evalarea factorilor de risc,
a unor măsuri sporite de profilaxie primară, secundară şi terţiară şi a unor
măsuri terapeutice adecvate în sfera oncologică, pentru stabilirea
prognosticului şi urmărirea evoluţiei bolnavilor de cancer colorectal.
12
BIBLIOGRAFIE
1. Jemal A, Thomas A, Murray T, Thom M: Cancer statistics, 2002, CA
Cancer J Clin, 2002, 52: 25
2. Comptom CC, Fenoglio-Preiser CM, Pettigrew N. et.al.: American Joint
Committee on Cancer prognostic factors consensus conference: colorectal
working group. Cancer, 2000, 88: 1739-1757
3. Compton CC: Update protocol for the examination of specimens removed
from patients with colorectal carcinoma. Arch.Pathol.Lab.Med., 2000, 124:
1016-1025
4. Sobin LH, Wittekind CH eds.: TNM classification of malignant tumors,
6th ed. New York, Wiley, 2002, 1-12, 72-76
5. Greene FL, Page D, Morrow M, et.al. eds: AJCC cancer staging manual,
6thed. New York, Springer, 2002, 113-123
6. Riddle RH, Petras RE, Williams GT, Sobin LH: Atlas of tumor pathology,
tumors of the intestines, Armed Forces Institute of Pathology, Washington
DC, 2003
7. Mogoantă L., Bold A., Mateescu-Bărbulescu G., Bădulescu A., Mehedinţi
M., Histologie Medicală, Ed. Info Craiova 1998
8. Bogdan Fl., Histologie curs, Reprografia Craiova, 1989
9. Mehedinţi T., Histologie curs, Constanţa 2000
13
10. Ardeleanu C. Comănescu V., Zaharia B., Imunohistochimie, Principii
generale, şi aplicaţii în diagnosticul histopatologic, Ed. Sitech Craiova 1999
11. Hamilton SR, Aaltonen LA: Tumours of the digestive system, pathology
and genetics, World Health Organization Classification of tumours, IARC
Press, Lyon, 2000, p 104-143
12. Sasaki S, Masaki T, Umetani N, et.al.: Characteristics in primary signet-
ring cell carcinoma of the colorectum, from clinicopathological
observations. Jpn.J.Clin.Oncol., 1998, 28: 202-206
13. Cagir B, Nagy MW, Topham A. et.al.: Adenosquamous carcinoma of the
colon, rectum and anus: epidemiology, distribution and survival
characteristics, Dis. Colon Rectum, 1999, 42: 258-263
14. Kimura H, Konishi K, Maeda K et.al.: Highly aggressive behavior and
poor prognosis of small-cell carcinoma in the alimentary tract: flow-
cytometric analysis and immunohistochemical staining for the p53 protein
and proliferating cell nuclear antigen. Dig. Surg. 1999, 16: 152-157
15. Cerottini JP, Caplin S, Pampallona S, Givel JC (1999): Prognostic
factors in colorectal cancer. Oncol.Rep., 1999, 6: 409-414
16. Thomas RM, Sobin LH: Gastrointestinal cancer, Cancer, 1995, 75: 154-
170
17. Purdie CA, Piris J: Histopthological grade, mucinous differentiation and
DNA ploidy in relation to prognosis in colorectal carcinoma.
Histopathology, 2000, 36: 121-126
18. Messerini L, Ciantelli M, Baglioni S. et.al.: Prognostic significance of
microsatellite instability in sporadic mucinous colorectal cancers.
Hum.Pathol., 1999, 30: 629-634
19. Jass JR, Atkin WS, Cuzick J et.al.: The grading of rectal cancer:
14
historical perspectives and a multivariate analysis of 447 cases.
Histopathology, 1986, 10: 437-459
Adam IJ, Mohamdee MO, Martin IG, et.al.: Role of circumferential margin
involvement in the local recurrence of rectal cancer. Lancet, 1994, 344: 707-
711
2. AJCC Cancer Staiging Handbook, Sixth ed., Springer, 2003, 127-138
3. 4
5. Chung DC: Molecular prognostic markers and colorectal cancer: the
search goes on. Gastroenterology, 1998, 114: 1330-1332
68. Fenoglio-Preiser CM, Hutter RVP: Colorectal polyps: pathologic
diagnosis and clinical significance. Cancer J.Clin., 1985, 35: 322-344
9. Graham DM, Appelman HD: Crohn-like lymphoid reaction and colo-
rectal carcinomaa: a potential histologic prognosticator. Med.Pathol, 1990,
3: 332-335
10. 11. Hall NR, Finan PJ, Al-Jaberi T, et.al.: Circumferential margin
involvement after mesorectal excision of rectal cancer with curative intent:
predictor of survival but not local recurrence. Dis.Colon Rectum, 1998, 41:
979-983
12. 13. Hase K, Ueno H, Kuranaga N et.al.: Intraperitoneal exfoliated cancer
cells in patients with colorectal cancer. Dis.Colon Rectum, 1998, 41: 1134-
1140
14. Hermanek P, Hutter RV, Sobin LH, Wittekind C: International Union
15
Against Cancer Classification of isolated tumor cells and micrometastasis.
Cancer, 1999, 86: 2668-2673
15. 16. 17. Jiricny J: Replication errors: cha(lle)nging the genome,
EMBO.J., 1998, 17: 6427-6436
18. 19. Macfarlane JK, Ryall RD, Heald RJ: Mesorectal excision for rectal
cancer. Lancet, 1993, 341: 457-460
20. McLeod HL, Murray GI: Tumour markers of prognosis in colorectal
cancer. Br.J.Cancer, 1999, 79: 191-203
21. 22. Nagtegaal ID, Marijnen CA, Kranenbarg EK, et.al.: Circumferential
margin involvement is still an important predictor of local recurrence in
rectal carcinoma. A.J.Surg.Pathol., 2002, 26: 350-357
23. Ng IO, Luk IS, Yuen ST, et.al.: Surgical lateral clearance in resected
rectal carcinomas. A multivariate analysis of clinicopathological features.
Cancer, 1993, 71: 1972-1976
24. Nielsen HJ, Hansen U, Christensen IJ et.al.: Independent prognostic
value of eosinophil and mast cell infiltration in colorectal cancer tissue.
J.Pathol., 1999, 189: 487-495
25. Pocard M, Panis Y, Malassagne B, et.al.: Assessing the effectiveness of
mesorectal excision in rectal cancer: prognostic value of the number of
lymph nodes found in resected specimens. Dis.Colon Rectum, 1998, 41:
839-845
26. Prolla TA: DNA mismatch repair and cancer. Curr.Opin.Cell.Biol.,
1998, 10: 311-316
27.
28. 29. 30. Shepherd NA, Saraga EP, Love SB: Prognostic factors in colonic
cancer. Histopathology, 1989, 14: 613-620
31.
16
32. Spratt JS, Spjut HJ: Prevalence and prognosis of individual clinical and
pathologic variables associated with colorectal crcinoma. Cnacer, 1967, 20:
1976-1985
33. Talbot IC, Ritchie S, Leighton M et.al.: Invasion of veins by carcinoma
of rectum: method of detection, histological features and significance.
Histopathology, 1981, 5: 141-163
34. Tepper JE, O¢Connell MJ, Niedzwiecki D, et.al.: Impact of number of
nodes retrieved on outcome in patients with rectal cancer. J.Clin.Oncol.,
2001, 19: 157-163
35. 36. Ueno H, Murphy J, Jass JR et.al.: Tumor "budding" as an index to
estimate the potential of aggressiveness in rectal cancer. Histopathology,
2002, 40: 127-132
37. Wolmark N, Fisher ER, Wieand HS, et.al.: The relationship of depth
penetration and tumor size to the number of positive nodes in Dukes C
colorectal cancer. Cancer, 1984, 53: 2707-2712
17
Tumora primară T
Tx- tumora primară nu se poate aprecia
T0- nu există evidenţă de tumoră primară
Tis- carcinom in situ sau cu invazie în lamina proprie a mucoasei
(care nu depăşeşte musculara mucoasei)
T1- tumora invadează submucoasa
T2- tumora invadează musculara proprie
T3- tumora invadează subseroasa sau în ţesutul perirectal sau pericolic
neperitonealizat
T4- tumora invadează direct alte organe sau structuri şi/sau perforează
peritoneul visceral (inclusiv tumorile care sunt aderente macroscopic
de alte tumori, dar dacă microscopic nu se găsesc în aderenţe elemente
tumorale, tumorile se restadializează în categoria pT3).
Limfonodulii regionali N
Nx- limfonodulii nu se pot aprecia
18
N0- limfonodulii nu prezintă metastaze
N1- metastazele apar în 1-3 limfonoduli regionali
N2- metastazele apar în 4 sau mai mulţi limfonoduli regionali.
Metastazele la distanţă M
Mx- prezenţa metastazelor nu se poate aprecia
M0- nu există metastaze la distanţă
M1- există metastaze la distanţă.
Stadializarea clinică-cTNM- se face pe baza examinării clinice, a
colonoscopiei, biopsiei endoscopice, precum şi a metodelor imagistice,
atunci când este necesară terapia înainte de intervenţia chirurgicală sau
atunci când stadializarea patologică nu este posibilă. Uneori, în funcţie de
datele obţinute din punct de vedere patologic şi clinic, se pot folosi
combinaţii ale celor două sisteme (ca de exemplu pT1 cN0 cM0).
Stadializarea pTNM intră în obligaţia patologului atunci când elaborează un
buletin histopatologic pentru un carcinom colorectal. Parametrii T şi N sunt
de obicei uşor de apreciat, fiind mult mai greu în ceea ce priveşte
metastazele. Atunci când acestea nu se pot infirma sau confirma se foloseşte
termenul de pMx.
Carcinoamele de canal anal şi cele apendiculare se stadializează după criterii
diferite TNM.
În cazul carcinoamelor colorectale, carcinomul in situ (Tis) reprezintă acea
19
formă tumorală în care celulele tumorale sunt limitate atât la membrana
bazală a structurilor glandulare, dar şi cele care invadează lamina proprie a
mucoasei. până la nivelul muscularei mucoasei. Invazia tumorală prin
musculara mucoasei în submucoasă reprezintă stadiul pT1 (Hamilton, 2000).
Este de remarcat că pentru oricare alt carcinom din afara regiunii
colorectale, carcinom in situ înseamnă limitarea tumorii la membrana bazală,
fără semne de invazie în corionul mucoasei. Pentru oricare altă localizare,
prezenţa invaziei în corionul mucoasei este denumită carcinom invaziv, fiind
asociată cu posibile invazii vasculare sanguine sau limfatice şi implicit cu
risc crescut de metastazare. În cazul carcinoamelor colorectale, termenul de
carcinom in situ cuprinde şi tumorile cu semne de invazie în lamina proprie-
carcinoamele intramucoase, datorită structurii particulare a mucoasei colice.
Tumorile invazive în mucoasă nu se asociază cu un risc crescut de
metastazare în limfonodulii regionali (Wolmark, 1984). Cei doi termeni- de
carcinom in situ şi cel intramucos sunt cuprinşi în categoria pTis, fiind
asociaţi termenului doar ca elemente descriptive. Pe de altă parte, de multe
ori, mai ales pe fragmentele bioptice termenul de carcinom in situ este
sinonim cu cel de displazie severă (Hamilton, 2000).
În stadiul pT4 sunt considerate acele tumori care invadează direct alte
structuri sau organe şi/sau perforează peritoneul visceral. Perforaţia
peritoneului visceral reprezintă un factor de prognostic foarte important,
fiind considerat de unii autori ca fiind mai important decât ceilalţi parametrii
pT şi pN (Hase, 1998). Cu toate aceste observaţii, de multe ori penetrarea
seroasei nu este diagnosticată, acest lucru fiind susţinut de faptul că în 26%
din cazurile stadializate în categoria pT3 s-au descoperit celule tumorale prin
raderea peritoneului de suprafaţă (Hase, 1998). Pentru diagnosticul invaziei
este necesară prelevarea de multiple fragmente, cu efectuarea de multiple
20
secţiuni, la diferite nivele. Afectarea peritoneală poate apare sub trei forme.
Pe de o parte sub forma unei reacţii hiperplastice mezoteliale sau
inflamatorii în vecinătatea tumorii, dar fără prezenţa directă a celulelor
tumorale pe suprafaţa seroasei. În al doilea rând tumora poate fi prezentă pe
suprafaţa seroasei fiind asociată cu infiltrat inflamator, hiperplazie
mezotelială şi/sau eroziune sau ulceraţie. În al treilea rând, în peritoneu pot
apare celule tumorale libere, suprafaţa peritoneului visceral fiind ulcerată.
Toate cele trei tipuri de afectare peritoneală definesc stadiul pT4, dar
prezenţa celulelor libere se asociază cu risc mai mare de recidivă şi de
persistenţă a tumorii (Compton, 2000).
În stadiul pT4 se include şi tumorile invazive direct în alte organe sau
structuri, prin aceasta înţelegându-se invazia în alte segmente colo-rectale
prin intermediul seroasei şi a mezocolonului (de exemplu invazia
sigmoidului în carcinomul de cec), dar nu şi invazia intramurală a unui
segment adiacent (ca de exemplu invazia anală într-un carcinom de rect sau
a ileonului în carcinomul de cec) (Sobin, 2003). Tumorile colo-rectale pot
determina aderenţe cu organele învecinate, vizibile macroscopic, dar dacă în
aceste zone de adeziune nu se pun în evidenţă celule tumorale ele sunt
considerate tot stadiul pT3.
Polipii malignizaţi sunt stadializaţi după acelaşi sistem TNM pentru
carcinoamele colo-rectale, în funcţie de invazia structurilor de la nivelul
pedicolului (mucoasă sau submucoasă) (Fenoglio-Preiser, 1985).
Elementul esenţial în aprecierea stadiului este reprezentat de statusul
limfonodulilor. Este cunoscut că în carcinomul colorectal, cele mai multe
metastaze apar în limfonodulii foarte mici (sub 5 mm), de aceea este
imperioasă căutarea atentă a limfonodulilor în piesele de rezecţie. Nu există
21
până în prezent metode speciale de identificare a limfonodulilor, aplicabile
în practica de zi cu zi. Toţi limfonodulii identificaţi în piesele de rezecţie
trebuie examinaţi microscopic, fiind prelevaţi fie în întregime, fie secţionaţi
în două jumătăţi. Focarele multiple tumorale din ţesutul adipos evidenţiate
doar microscopic sunt considerate tot metastaze limfonodulare şi sunt luate
în considerare în categoria pN. Numărul limfondulilor este foarte variabil de
la un caz la altul, numărul total al limfonodulilor fiind limitat de variaţiile
anatomice, dar şi de tehnica chirurgicală utilizată. Pentru aprecierea exactă a
stadiului pN sunt necesari cel puţin 12-15 limfonoduli, mai ales în ceea ce
priveşte stabilirea cu exactitate a stadiului pN0 (Pocard, 1998, Tepper,
2001). Examinarea macroscopică a limfonodulilor este obligatorie,
recomandându-se ca limfonodulii care macroscopic nu par a fi afectaţi să fie
examinaţi microscopic în întregime, iar cei care par a prezenta metastaze pot
fi examinaţi fie parţial, fie în întregime. Se examinează în întregime şi
limfonodulii cu aspecte dubioase macroscopic. Un alt element important de
stabilit este poziţia limfonodulilor afectaţi de metastaze, limfonodulii
regionali fiind incluşi în categoria pN, iar restul în categoria pM.
Limfonodulii regionali sunt localizaţi de-a lungul vaselor mari care asigură
vascularizaţia intestinului gros, dar şi de-a lungul arcadelor vasculare ale
arterelor marginale şi adiacent colonului, de-a lungul marginii mezocolice,
respectiv pericoloci şi perirectali, precum şi cei dispuşi în jurul arterelor
ileocolice, colice drepte, mijlocii, stângi, arterei mezenterice inferioare,
rectale superioare şi iliace interne.
Conform sistemului TNM, limfonodulii regionali specifici pentru fiecare
regiune a intestinului gros sunt:
22
cec- pericolici, anterior cecal, posterior cecal, ileocolic, colic drept.
colon ascendent- pericolici, ileocolic, colic drept, colic mijlociu.
flexura hepatică- pericolici, colic drept, colic mijlociu.
colon transvers- pericolici, colic mijlociu.
flexura splenică- pericolici, colic mijlociu, colic stâng, mezenteric
inferior.
colon descendent- pericolici, colic stâng, mezenteric inferior, sigmoid.
colon sigmoid- pericolici, mezenteric inferior, sigmoid, superior
rectal, sigmoid mezenteric.
rectosigmoid- pericolici, perirectali, colic stâng, mezenteric inferior,
sigmoid, superior rectal, mijlociu rectal, sigmoid mezenteric,
mezenteric inferior.
rect- perirectali, mezenteric inferior, sigmoid mezenteric, lateral
sacrat, presacrat, iliac intern, sacrat promontor, rectali superior,
mijlociu, inferior.
Se consideră metastază limfonodulară fie invazia prin vasele limfatice
aferente, fie prin invazie directă prin capsulă. Frecvent în ţesutul adipos
extramural apar mai ales la examinarea microscopică formaţiuni nodulare
complet înlocuite de tumoră, care în lipsa oricărui rest de ţesut limfoid nu se
pot defini cu certitudine ca metastaze limfonodulare. Pentru a evita orice
interpretare personală a fiecărui patolog, AJCC/UICC a stabilit în 2003
23
criteriile de interpretare fără a ţine seama de dimensiunea nodulului (AJCC,
2003). Conform acestor criterii, nodulii extramurali (din ţesutul adipos), cu
contur regulat, rotund, indiferent de dimensiune sunt consideraţi limfonoduli
cu metastaze, fiind stadializaţi în categoria pN. Spre deosebire de aceşti
noduli cu contur regulat, nodulii tumorali din ţesutul adipos, cu contur
neregulat sunt consideraţi ca invazii vasculare fiind codificate ca extensii ale
categoriei pT, fie în categoria V1 (invazii vasculare evidente doar
microscopic), fie în categoria V2 (atunci când invazia vasculară este vizibilă
şi macroscopic) (AJCC, 2003).
Pentru stadializare sunt luate în considerare metastazele evidenţiate prin
metode clasice, histopatologice. Metodele suplimentare de
imunohistochimie sau PCR sunt extrem de costisitoare şi pun în evidenţă
doar micrometastazele (cele cu dimensiuni sub 0,2 milimetri diametru), a
căror semnificaţie prognostică nu este încă demonstrată (Sobin, 2003).
Aceste micrometastaze sunt evidenţiate prin metodele speciale în 50 % din
cazurile stadializate prin tehnica clasică cu pN0 (Hermanek, 1999). Conform
ultimelor recomandări se clasifică în caterogia pN1 orice metastază, inclusiv
cele sub 0,2 milimetri, dar care sunt evidenţiate prin metode clasice, în timp
ce micrometastazele evidenţiate doar prin examinări speciale
(imunohistochimice sau moleculare) se includ în categoria pN0 (Hermanek,
1999).
În categoria M1 sunt incluse atât metastazele la distanţă, cât şi cele în
limfonodulii non-regionali, inclusiv implantele peritoneale, evidenţiate prin
citologie peritoneală. Carcinoamele colo-rectale pot determina metastaze în
orice organ, dar cele mai frecvent metastaze sunt localizate la nivel hepatic
şi pulmonar (Sobin, 2003; Riddell, 2003). Celulele tumorale izolate pot fi
evidenţiate şi în măduva osoasă, fiind considerate micrometastaze la
24
distanţă, dar semnificaţia prognostică a acestora nu a fost încă demonstrată.
Nu sunt considerate metastaze focarele multiple tumorale din mucoasa sau
submucoasa intestinală imediat adiacentă-leziuni satelite (Riddell, 2003).
În ceea ce priveşte tumorile restante evidenţiate în piesele de rezecţie
chirurgicală după tratament oncologic (radio- sau chimioterapie), sunt
stadializate după sistemul y-TNM. Pe de altă parte, tumorile restante după o
rezecţie chirurgicală, care infiltrează marginea de rezecţie proximală,
circumferenţială sau distală sunt stadializate după clasificarea R: Rx-
prezenţa tumorii restante nu se poate aprecia, R0-fără tumoră restantă, R1-
tumoră restantă microscopic, R2-tumoră restantă evidentă macroscopic.
Tumorile recurente, sunt acele tumori care reapar proximal de anastomoză şi
după un interval de timp liber de tumoră şi se stadializează după acelaşi
sistem TNM, utilizând prefixul "r".
În carcinoamele colo-rectale, marginile de rezecţie sunt considerate
marginile proximală, distală, mezenterică şi în anumite cazuri marginile
radiare sau circumferenţiale. Marginea de rezecţie radiară este reprezentată
de ţesutul conjunctiv adventiţial retroperitoneal sau perineal cel mai aproape
de marginea maximă profundă de invazie. Diferitele segmente ale
intestinului gros (cum sunt colonul ascendent, descendent şi rectul superior)
sunt acoperite parţial de peritoneu, iar porţiunea rectală inferioară este lipsită
complet de peritoneu, marginea de rezecţie radiară fiind creată prin rezecţia
chirurgicală a piesei operatorii la nivelul retroperitoneului sau subperitoneal.
În ceea ce priveşte marginile de rezecţie transversale (proximală sau distală),
este recomandat ca acestea să fie examinate histologic, doar dacă tumora se
află la mai puţin de 3 centimetri de la marginea de rezecţie. În toate piesele
operatorii, tumorile sunt în marea majoritate a cazurilor la o distanţă mai
25
mare de 5 centimetri de marginile de rezecţie chirurgicală, cu excepţia
tumorilor localizate în porţiunea rectală inferioară. În aceste cazuri s-a
demonstrat că şi prezenţa a 1-2 centimetri de mucoasă normală între tumoră
şi marginea de rezecţie chirurgicală previne riscul de recidivă (Compton,
2000).
Marginea de rezecţie radiară este însă mult mai greu de apreciat. Pentru
reducerea riscului de recidivă este necesar ca în jurul tumorii şi a rectului să
existe cel puţin 2 centimetri de ţesut marginal circumferenţial liber de
tumoră (Macfarlane, 1993). Datorită formei conice a rectului şi a ţesutului
conjunctiv din jur, acest lucru este foarte greu de realizat. De aceea este
recomandat ca în timpul actului chirurgical, operatorul să marcheze zona
considerată cea mai aproape de marginea de invazie profundă. Pe de altă
parte s-a demonstrat că invazia marginii de rezecţie radiare reprezintă cel
mai important factor predictiv pentru recurenţa locală în carcinoamele
rectale, dar şi pentru dezvoltarea metastazelor la distanţă şi aprecierea
supravieţuirii (Ng, 1993). Din nefericire, aprecierea acestei margini de
rezecţie nu este efectuată de cei mai mulţi anatomo-patologi. Se consideră că
marginea de rezecţie radiară este pozitivă (infiltrată tumoral) dacă distanţa
între zona maximă de invazie tumorală şi punctul cel mai apropiat al
marginii de rezecţie este între 0 şi 1 milimetru (măsurată prin examinare
microscopică) (Adam, 1994, Nategaal, 2002). Celulele tumorale pot fi
prezente în marginea de rezecţie fie prin invazie directă, fie prin intermediul
metastazelor limfonodulare. Este recomandată evaluarea marginilor de
rezecţie în toate cazurile de carcinom rectal (Sobin, 2003). Este important de
asemenea ca pentru rezecţia rectală să fie folosite tehnici chirurgicale ce
permit excizia mezorectală totală, calitatea actului chirurgical fiind apreciată
în funcţie de aspectul suprafeţei mezorectale, mai ales dacă aceasta pare
26
intactă sau nu. Acest lucru se corelează şi cu recurenţele locale, metastazele
la distanţă sau invazia marginii de rezecţie radiare (Hall, 1999; Nagtegaal,
2002). În cazul în care mezorectul este incomplet, suprafaţa circumferenţială
a piesei este mai puţin regulată, cu lipsă de substanţă până la nivelul
muscularei proprii, vizibilă macroscopic, cantitatea de ţesut conjunctiv
extramural din mezorect fiind bine reprezentată.
Colonul transvers şi cel sigmoid sunt complet acoperite de peritoneu, în
tumorile cu această localizare marginea de rezecţie mezenterică fiind
considerată şi margine de rezecţie radiară. Această margine poate fi invadată
tumoral cu (T4) sau fără invazie în seroasă (T3). Această margine se
examinează atunci când invazia tumorală se face spre mezenter, când
rezecţia mezenterică s-a efectuat aproape de marginea tumorală şi de
peretele intestinal. Pentru tumorile care invadează spre partea opusă inserţiei
mezenterice, spre porţiunea peritonealizată, aprecierea acestei margini nu
este necesară.
Tumora se consideră rezecată complet din punct de vedere chirurgical dacă
marginile de rezecţie radiară şi mezenterică sunt libere, indiferent dacă
tumora invadează sau nu suprafaţa seroasei. Dacă marginile sunt invadate
tumoral, indiferent de stadiul T şi al invaziei seroasei se indică terapie
adjuvantă (Hall, 1998).
Alţi factori de prognostic care trebuie apreciaţi în carcinomul colo-rectal
sunt:
invazia tumorală vasculară este importantă, indiferent dacă este
venoasă (mai ales cea extramurală) sau limfatică, fiind necesară doar
prezenţa celulelor tumorale într-un canal delimitat de endoteliu
27
(Talbot, 1981). Aprecierea invaziei este uneori foarte dificilă din
cauza artefactelor de fixare şi a fibrozei peritumorale ce produc
retracţia stromei din jurul tumorii, fiind limitată şi de numărul de
fragmente prelevate. Examinările imunohistochimice pot fi de un real
folos, dar ele sunt constisitoare şi întârzie rezultatul, de aceea nu se
pot efectua de rutină pentru fiecare tumoră. Până în prezent nu s-au
stabilit criterii standard, acceptate de toţi patologii în ceea ce priveşte
evaluarea embolilor. Totuşi, Colegiul Patologilor Americani
recomandă prelevarea din tumoră a cel puţin 3 blocuri (optim 5
blocuri) din zona de maximă invazie în profunzime (Comptom, 2000).
marginile de invazie tumorală pot fi neregulate, de tip infiltrativ sau
rotunjite, expansive, de tip "pushing". Tumorile care au margini de tip
infiltrativ par să se asocieze mai frecvent cu metastaze hepatice (Jass,
1986). Problemele apar în recunoaşterea tipurilor de invazie, pentru că
nu există criterii stricte. Invazia perineurală este singurul criteriu
acceptat ca indicativ pentru tipul de invazie tumorală infiltrativ, de
aceea este recomandat să fie precizat în buletinul histopatologic
(Spratt, 1967).
prezenţa focarelor de dediferenţiere, sub forma de cuiburi de celule
tumorale nediferenţiate la limita de invazie profundă a tumorii,
reprezintă un alt parametru ce trebuie precizat în buletinul
histopatologic. Aceste focare pot apare în tumorile bine sau moderat
diferenţiate şi sunt considerate de unii mai importante decât gradarea
propriu-zisă a tumorii (Ueno, 2002). Reprezintă un element predictiv
important pentru prezenţa metastazelor regionale limfonodulare.
Aceste focare se raportează separat de gradare sau de stadializare.
28
infiltratul inflamator peritumoral reprezintă răspunsul imunologic al
organismului faţă de invazia tumorală. Unii autori consideră că
reprezintă un factor de prognostic favorabil, dar până în prezent acest
lucru nu a fost recunoscut de toţi patologii (Shepherd, 1989; Nielsen,
1999). Reacţia inflamatorie poate avea diferite aspecte: infiltrat
limfocitar perivascular, fie în musculară, fie în ţesutul adipos, infiltrat
limfoid la marginea tumorii, în zona de invazie sau transmural, de tip
Crohn (Graham, 1990). Infiltratul limfoid, tipul şi extinderea acestuia
trebuie precizate în buletinul histopatologic. Spre deosebire de
infiltratul limfocitar peritumoral, pot apare în tumoră şi limfocite
infiltrative. Aceste celule în număr mare sunt elementul de diagnostic
al carcinomului medular şi se asociază cu instabilitatea microsatelită
din carcinomul colorectal. Acest lucru demonstrează că reprezintă un
factor de prognostic favorabil şi de aceea trebuie raportat (numărul de
limfocite/un câmp de x40).
factorii de prognostic moleculari au fost propuşi în număr mare, dar
nici unul nu este acceptat în prezent ca având un rol esenţial în
tratamentul pacienţilor. Cei mai importanţi par a fi: DCC/18qLOH,
MSI-H (instabilitatea microsatelită), TS (timidilat sintaza) (Chung,
1998; McLeod, 1999; Prolla, 1998; Jiricny, 1998).
În concluzie, cei mai importanţi factori de prognostic pot fi apreciaţi doar pe
piesa de rezecţie chirurgicală, aceştia fiind stadiul, gradul histologic, invazia
vasculară şi perineurală, aspectul marginilor de invazie. Sunt necesare studii
numeroase pentru a putea stabili criterii precise de apreciere a factorilor de
prognostic. În ceea ce priveşte carcinomul rectal, singurul parametru
prognostic cu adevărat important este reprezentat de marginea de rezecţie
29
radiară, ca parametru independent şi ca parametru al exciziei totale
mezorectale. Până în prezent nici un marcher molecular nu este considerat
esenţial în aprecierea prognosticului în practică.
30
