Embed Size (px)
DESCRIPTION
tcof1
Citation preview
Proiect Curs: Genetică umană
Tema: Sindromul Treacher Collins
Profesor: Capcelea SvetlanaStudent: Gîscă Nicanor
Sindromul Teacher CollinsEste o anomalie congenitala rara
caracterizata prin deformatii cranio-faciale ca: ochii incliati injos, micrognatia, pierderea auzului, subdezvoltarea oaselor zigomatice, caderea in jos a partilor laterale a pleoapelor inferioare, urechi malformate sau absente…
Este un sindrom depistat la 1din 50.000 de nounascuti.
CauzaMutatii in genele TCOF1, POLR1C sau
POLR1D La aproximativ 93% din persoanele cu
STC cauza este mutatia in gena TCOF1La 2% din bolnavii cu STC cauza este
mutatii in celelalte 2 gene prezentate mai sus
La 5% din pacientii cu STC nu sunt indentificate mutatii in aceste gene , deaceea cauza genetica la aceste persoane nu este cunoscuta.
Gena TCOF1Locus: 5q32Lungime: 42,670 pbStructura: promotor , 27 de exoni, 26 de
introni, terminatorFunctie: -la nivel molecuclar- codifica sinteza proteinei Treacle- la nivel celular- este implicata in transcriptia genelor ce codifica ARNr-la nivel de organism- sinteza tuturor
proteinelor necesare organismului
Proteina TreacleMarime – 1488 amino acizi , 152106 DaFace parte dintr-un mare complex de pre-RNP , care
este constituit din 62 proteine ribozomale, 45 proteine neribozomale, molecule de pre-ARNr si ARNr matur.
In urma splicing-ului alternativ se obtin 8 izoforme .
Functie- este implicata in transportul nucleolar-citoplasmatic; - joaca un rol fundamental in dezvoltarea embrionara precoce, in deosebi in dezvoltarea complexului cranio-facial; - este implicata in anumite etape a biogenezei ribozomilor
Tipuri de mutatiiMajoritatea mutatiilor care au fost
descoperite in gena TCOF1 la persoanele cu STC sunt:
-mici deletii, mici insertii 57%deasemenea au fost descoperite mutatii intronice cu defect de splicing 16% ,mutatii missens 4% nonsens mutatii 23% si chiar deletia intregii gene TCOF1
Consecintele mutatiilor in gena TCOF1
La nivel molecular- haplodeficienta de proteina Treacle• La nivel celular- sinteza redusa de ARNr care determina lipsa a multe alte proteine celulare si care duce la apoptoza celulelor.• La nivel de organism- Sindromul Teacher Collins• Insa nu este clar inca de ce efectle reducerii
cantitatii de ARNr este limitata doar la dezvoltatrea cranio-faciala in timpul embriogenezei!!!!
Corelatia mutatie-fenotipFenotipul nu poate fi prezis conform
genotipului.Cercetarile preliminare au demonstrat ca
pierderea auzului este foarte rara la persoanele cu mutatia in 3’ ORF(open reading frame) a genei TCOF1.
Compararea variatiilor fenotipice la 4 pacienti cu aceeasi mutatie (c.790_791delAG) a indicat ca expresivitatea variabila la bolnavii cu mutatii in gena TCOF1 este probabil determinata de interactiunile genice, factorii mediului si factorii statocastici.
Tablou clinicSimptomele la persoanele cu STC sunt foatre
variate. Unii bolnavi pot avea afectiuni minore incit ramin nediagnosticate , iar altii pot avea severe defecte faciale care compromit circulatia aerului la respiratie astfel punind viata in pericol.
Hipoplazia oaselor craniului facialAnomalii a urechilorProbleme de vederePalatoschizisDeformatii nazalePalat foarte arcuatColoboma pleoapei inferioare s.a.
Genetica sindromuluiTip de transmitere- AD, insa doar in
40% din cazuri mutatia este mostenita , iar in 60% rezulta in urma mutatiilor de novo.
Pleiotropie- primara, deoarece mutatiile in gena TCOF1 determina subdezvotarea oaselor, muschilor din regiunea cranio-faciala, surditate, defecte ale aparatului vizual…
Penetranta mutatiilor asociate STC este mare, dar sunt si cazuri de non-penetranta. Penetranta redusa a fost depistata si confirmata in cercetari pe baza de descoperiri clinice si testarea AND la o persoana care avea mutatie in gena TCOF1 dar avea fenotip normal. Aceeasi mutatie c.4369_4373delAAGAA la mama bolnava afost depistata prenatal la copil, insa dupa nastere copilul nu avea nici o trasatura fenotipica caracteristica STC.
Expresivitate- variabila, deoarece aceeasi mutatie la persoane diferite manifeste diferite trasaturi fenotipice.
Heterogenitate – diferite mutatii in gena TCOF1 la diferite persoane sunt cauza STC
Diagnostic Diagnosticul STC se bazeaza pe
descoperirile clinice si radiografice.Diagnostic clinic- dimensiuni si/sau pozitie
anormala a orbitelor; absenta canalului auditiv extern cu variate hipoplazii a urechii; involutia nervilor faciali; malformatii mici/medii/severe a muschilor si tesuturilor moi din regiune fetii.
Diagnostic radiologic- OPG (orthopantomogram);Diagnostic genetic- prin PCR, RFLPs,
Secventiere, MLPA, CMA
Diagnostic mulecular-genetic
Solutii de prevenireDiagnostic prenatal prin testarea
ADN-ului fatului, ultrasonugrafie.
Testarea ADN-ului cuplului / familiei pentru a determina riscurile pentru urmatoarele generatii.
Terapie si tratamentIntroducerea celulelor stem in
tratamentul terapeutic al deformarilor craniofaciale in special in oase si cartilaj insa aceasta metoda este inca numai experimentala si foarte controversata.
Blocarea proteinei P53 in timpul embriogenezei, deasemenea controversata deaoarece poate cauza neurocristopatia.
Corectiile malformatiilor prin metode chirurgicale.
Metode de studiu genetic a STC
Metoda genealogicaMetoda molecular-geneticaMetoda gemenilorMetoda populational statistica
Particularitatile STCDeterminis genetic- monogenic cu
heterogenitate de locus;Determinism prenatal- in momentul fecundarii;Manifestare congenitala- malformatii cranio-faciale;Transmitere genealogica- ADAgregare familiala- mareConcordanta la GMZ- 100%Frecventa populationala- stabila si specifica genofondului 1:50.000;Marcheri genetici- mutatii in genele TCOF1, POLR1D, POLR1C
Bibliografie http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK
1532/#tcs.molgen.TAhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/gquery/?ter
m=treacle+
http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=TCOF1&search=05841b3854823ba26d45d48b37e9bb50
http://en.wikipedia.org/wiki/Open_reading_frame
http://ghr.nlm.nih.gov/condition/treacher-collins-syndrome#resources
http://en.wikipedia.org/wiki/Treacher_Collins_syndrome
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23838542
