Prof. Dr. Mehmet KARADAĞ PLEVRA HASTALIKLARI · Plevral sıvılara yaklaşım, transüda, eksuda, şilotoraks, psödoşilotoraks ayırıcı tanısı, biyolojik belirteçler, immünolojik

GÜNCEL GÖĞÜS HASTALIKLARI SERİSİ

03UPDATES ON PULMONARY DISEASES

Prof. Dr. Mehmet KARADAĞEditör I Editor

PLEVRA HASTALIKLARIPLEURAL DISEASES

www.akcigersagligi.org

ISSN 2147-5776

Cilt/Volume: 3 Sayı/Issue: 3 Aralık/December 2015

Konuk Editörler I Guest EditorsProf. Dr. Abdurrahman ŞENYİĞİT Prof. Dr. Muzaffer METİN

032 0 1 5

PLEVRA HASTALIKLARI I PLEURAL DISEASES

İlkiz Sokak No: 17/5 Sıhhiye, Çankaya/ANKARATel : +90 312 232 01 26 • Faks : +90 312 232 01 [email protected]

GÜNCEL GÖĞÜS HASTALIKLARI SERİSİ

PLEURAL DISEASESPLEVRA HASTALIKLARI

Konuk Editörler I Guest EditorsProf. Dr. Abdurrahman ŞENYİĞİT, Prof. Dr. Muzaffer METİN

03UPDATES ON PULMONARY DISEASES

Yayın Kurulu I Editorial BoardEditör I Editor

Dr. Mehmet KARADAĞ

Editör Yardımcıları I Associate EditorsDr. Akın KAYA

Dr. Kürşat Uzun

Dr. M. Şule AKÇAY

Dr. Metin AKGÜN

Dr. Ahmet AKKAYA

Dr. İbrahim AKKURT

Dr. Levent AKYILDIZ

Dr. Füsun ALATAŞ

Dr. Ali Nihat ANNAKKAYA

Dr. Cenk BABAYİĞİT

Dr. Ahmet BAŞOĞLU

Dr. Hasan BAYRAM

Dr. Serdar BERK

Dr. Hayati BİLGİÇ

Dr. Yılmaz BÜLBÜL

Dr. Erkan CEYLAN

Dr. Gökhan ÇELİK

Dr. Erdoğan ÇETİNKAYA

Dr. Aydın ÇİLEDAĞ

Dr. Orhan ÇİLDAĞ

Dr. Necati ÇİTAK

Dr. Çağlar ÇUHADAROĞLU

Dr. Figen DEVECİ

Dr. Levent ELBEYLİ

Dr. Ahmet Emin ERBAYCU

Dr. Fuat EREL

Dr. Mustafa ERELEL

Dr. Fuat ERELEL

Dr. Sinan ERGİNEL

Dr. Sultan ESER

Dr. Uğur GÖNLÜGÜR

Dr. Ali Mehmet GÖRGÜNER

Dr. Ramazan Oktay GÖZÜ

Dr. İsmail HANTA

Dr. H. Canan HASANOĞLU

Dr. Serap HASTÜRK

Dr. Ahmet Hamdi ILGAZLI

Dr. Recep IŞIK

Dr. Ahmet İLVAN

Dr. Yavuz Selim İNTEPE

Dr. Mehmet KARADAĞ

Dr. Pelin KARADAĞ

Dr. Nurettin KARAOĞLANOĞLU

Dr. Levent KART

Dr. Zafer KARTALOĞLU

Dr. Akın KAYA

Dr. Gamze KIRKIL

Dr. Mustafa KOLSUZ

Dr. Nurhan KÖKSAL

Dr. Emin MADEN

Dr. Leyla MEMİŞ

Dr. Selma METİNTAŞ

Dr. Muzaffer METİNTAŞ

Dr. Muzaffer METİN

Dr. Arzu MİRİCİ

Dr. Mehmet Hamdi MUZ

Dr. Candan ÖĞÜŞ

Dr. Bülent ÖZBAY

Dr. Tülay ÖZDEMİR

Dr. Sibel ÖZKURT

Dr. Tevfik ÖZLÜ

Dr. Nihat ÖZYARDIMCI

Dr. Leyla SAĞLAM

Dr. Nihat SAPAN

Dr. İsmail SARAÇOĞLU

Dr. İsmail SAVAŞ

Dr. Ünal ŞAHİN

Dr. Nazan ŞEN

Dr. Abdurrahman ŞENYİĞİT

Dr. Betül TAŞPINAR

Dr. Turgut TEKE

Dr. Salih TOPÇU

Dr. İrfan UÇGUN

Dr. Gaye ULUBAY

Dr. Ahmet URSAVAŞ

Dr. Kürşat UZUN

Dr. Mehmet ÜNLÜ

Dr. İrfan YALÇINKAYA

Dr. Erkan YILDIRIM

Dr. Zeki YILDIRIM

Dr. Hüseyin YILDIRIM

Dr. Hasan YÜKSEL

AKCİĞER SAĞLIĞI VEYOĞUN BAKIM DERNEĞİİlkiz Sokak No: 17/5 Sıhhiye, Çankaya/ANKARATel : +90 312 232 01 26 Faks : +90 312 232 01 [email protected]

Yayın TarihiAralık 2015

Yayın TürüYerel Süreli

Dört Ayda Bir Yayınlanır.

ISSN: 2147-5776

İmtiyaz SahibiAkciğer Sağlığı ve Yoğun Bakım Derneği

Sorumlu Yazı İşleri MüdürüAkın KAYA

www.akcigersagligi.org

Yazım Kuralları I Instructions for Authors

1. Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi, Akciğer Sağlığı ve Yoğun Bakım Derneği’nin süreli yayını olarak dört ayda bir yayımlanmaktadır.

2. Derginin yayın dili Türkçe’dir. Türk Dil Kurumu’nun Türkçe sözlüğü veya www.tdk.gov.tr adresi esas alınmalıdır.

3. Derginin amacı göğüs hastalıkları, yoğun bakım ve allerjik solunum hastalıklarına ait güncel bilgileri, tanı ve tedavi ile ilgili prensipleri aktarmak; hekimlere bu alandaki yenilikleri izleyebilme ve bilgilerini tazeleme imkanı sağlamaktır. Yazılarda konuyla ilgili küresel bilgi birikimi ve özellikle son 3 yılın önemli literatür verileri eksiksiz olarak aktarılmalıdır. Konuyla ilgili ulusal verileri de mutlaka içermelidir.

4. Dergide yayınlanacak yazılar, konusunda uzman kişilerden konuk editör tarafından sadece davet yoluyla kabul edilir. Dergiye gönderilen yazılar editörler tarafından gözden geçirilir. Yazılar aşağıdaki kurallara uygun olarak yazılmalıdır.

5. Türkçe ve İngilizce özet mutlaka 250 kelimeden kısa hazırlanmalıdır. NLM MESH terimleri (http://www. nlm.nih.gov./mesh/MBrowser.html adresinde bulunabilir) ile uyumlu 3 tane anahtar kelime bölümlü özetin altında verilmelidir.

6. Makalenin ana başlığını bold ve büyük harf yazınız. Birinci alt başlığı bold stilde, ilk harf büyük, diğerleri küçük olarak yazınınız. İkinci alt başlığı sadece ilk harfi büyük diğerleri tamamı küçük ve sonuna “:” ile belirtiniz. Üçüncü alt başlığı italik sadece ilk harfi büyük diğerleri tamamı küçük ve sonuna “:” ile bitiriniz.

7. Kaynakların doğruluğundan yazar(lar) sorumludur. Kaynaklar yazıda geçiş sırasına göre yazılmalı ve metin içinde uygun yerde parantez içinde belirtilmelidir. Referanslar metin içinde kullanılış sırasıyla numaralanarak dizilmelidir. Metin içinde referans “(1)” şeklinde düz yazı karakteri ile işaretlenmelidir. İkiden fazla referans varsa bu durum “(1-4)” olarak belirtilmelidir. Kaynaklarda belirtilen dergi isimlerinde Index Medicus’a uygun kısaltmalar yapılmalıdır (Br J Radiol, Clin Radiol, J Comput Assist Tomogr, Pediatr Radiol, Radiol Clin North Am) gibi. Kaynak yazımında altı veya daha az yazar varsa bütün isimler belirtilmeli

ve aşağıdaki örnekteki gibi düzenlenmelidir. Altıdan fazla yazarın bulunduğu kaynaklarda ilk üç isimden sonra “et al.” kullanılabilir.

Örnek:

Dergi: Wedzicha JA, Hurst JR, Shure D, Fedullo PF. Chronic obstructive pulmonary disease exacerbation and risk of pulmonary embolism. Thorax 2007; 62: 103-4.

Bir kitapta alıntı yapıldığında aşağıdaki örnek bilgiler ve düzen kullanılmalıdır.

Kitap: Gibson GJ. Lung volumes and elasticity. In: Hughes JMB, Pride NB (eds). Lung Function Tests; Physiological Principles and Clinical Aplications. London: WB Saunders, 1999: 45-56.

Tek yazarlı kitap: Cohn PF. Silent myocardial ischemia and infarction. 3rd ed. New York: Marcel Dekker; 1993.

8. Şekil ve resimler, hasta, doktor, kurum isimleri görülmeyecek şekilde hazırlanmalıdır. Metinden ayrı olarak, metin içinde geçiş sırasına göre numaralanarak verilir. Başlık ve altyazılar ayrı bir sayfada sunulur. Kullanılan kısaltmalar alt kısımda alfabetik sıra ile mutlaka açıklanmalıdır. Metin, tablo ve şekillerde kullanılan ondalık sayılar nokta ile ayrılmalıdır. Özellikle tablolar metni açıklayıcı ve kolay anlaşılır hale getirme amacı ile hazırlanmalı ve metnin tekrarı olmamalıdır.

9. Makalelerin bilimsel, etik ve hukuki sorumluluğu yazarına ait olacaktır. Makalede kullanacağınız orijinal bilgilerin kaynaklarını mutlaka belirtmeniz ve makalede kullandığınız resim, şekil vb. materyalin kullanımı için yasal izinleri almanız gerekmektedir.

10. Yazılar konuk editöre e-mail ile veya aşağıdaki adrese posta ile gönderilir.

İletişim

AKCİĞER SAĞLIĞI ve YOĞUN BAKIM DERNEĞİİlkiz Sokak No: 17/5 Sıhhiye, Çankaya/ANKARATelefon: +90 312 232 01 26 • Faks: +90 312 232 01 26E-Posta: [email protected] Adresi: www.akcigersagligi.org

Yayıncıİbrahim KARAYayın YönetmeniAli ŞAHİNYayın Yönetmeni YardımcısıGökhan ÇİMENDilşad GÜNEY

Yayın KoordinatörleriEbru MUTLUEsra GÖRGÜLÜBetül ÇİMENNihan GÜLTANZeynep YAKIŞIRER

Mali İşler KoordinatörüVeysel KARA

Proje KoordinatörüHakan ERTEN

Proje AsistanlarıBüşra KALKANDuygunur CAN

Grafik DepartmanıÜnal ÖZERNeslihan YAMANKübra ÇOLAK

İletişimAdres: Büyükdere Cad. No: 105/9 34394 Mecidiyeköy, Şişli, İstanbul-TürkiyeTelefon: +90 212 217 17 00Faks: +90 212 217 22 92E-posta: [email protected]

Editörlerden I From the Editors

Editör / Editor

Prof. Dr. Mehmet KARADAĞ

Ülkemizde, asbest gibi çevresel faktörlere bağlı olarak plevra hastalıkları çok sık görülmektedir. Güncel Göğüs Hastalıkları Serimizin bu sayısında sadece çevresel faktörlere bağlı değil, mesleki, enfeksiyöz, malign ve sistemik etkenlere bağlı olarak gelişen plevra hastalıklarının tanı, takip ve tedavi yöntemlerindeki gelişmeler tüm boyutlarıyla ele alındı.

Plevral sıvılara yaklaşım, transüda, eksuda, şilotoraks, psödoşilotoraks ayırıcı tanısı, biyolojik belirteçler, immünolojik ve mikrobiyolojik tetkikler, intraplevral uygulamalar bu sayıda detaylarıyla yer aldı.

Malign Plevral Mezotelyoma gibi multidisipliner yaklaşım gerektiren konular yanında, Tüberküloz plörezi gibi göğüs Hastalıkları uzmanlık alanımızın spesifik konuları da güncel bilgilerin ışığında derlendi.

Uzmanlık alanımızdaki tüm hekimlerin yararlanacağını umduğumuz, Plevra Hastalıkları konusundaki, güncel bilgilerin derlendiği bu eserin hazırlanmasında emeği geçen, başta ASYOD yönetim kurulu başkanı Prof. Dr. Tevfik ÖZLÜ, genel sekreterimiz Prof. Dr. Akın KAYA, sayı editörlerimiz, Prof. Dr. Abdurrahman Şenyiğit ve Prof. Dr. Muzaffer Metin olmak üzere tüm bilim insanlarına çok teşekkür ediyorum.

Konuk Editörler / Guest Editors

Prof. Dr. Abdurrahman ŞENYİĞİT, Prof. Dr. Muzaffer METİN

Sevgili Meslektaşlarımız,

Göğüs Hastalıkları, tıptaki diğer branşlara göre özellikle girişimsel işlemler olmak üzere kendi alt alanlarında çok hızlı gelişim ve değişim göstermektedir. Ülkemizde sağlık alanındaki gelişmeler doğrultusunda özellikle diagnostik işlemlerin alt yapısının bir çok hastanede artık mevcut hala gelmesi bu gelişimlere büyük katkı sağlamıştır. Özellikle plevra hastalıkları göğüs hastalıklarının her zaman güncel konularından biri olmuştur. Plevral hastalıklar biz hekimler tarafından iyi bilinmelidir. Plevra hastalıklarının ülkemiz için ayrı bir önemi olup özellikle malign plevral mezotelyomaya bağlı sıvılar diğer birçok ülkeye göre bizde daha fazla saptanmaktadır. Tüberküloz, pnömoni gibi hastalıkların sıklığı bizim gibi gelişmekte olan ülkelerin ana problemidir ve plevral tutulum bu hastalıklarda sıklıkla karşımıza çıkmaktadır. Bazen bir torasentezle tanı konan plevral hastalıklarda nadir de olsa torakoskopik incelemeyle sonuca gidilemediği durumlarda olmaktadır. Güncel göğüs hastalıklarının bu serisinde tüm plevra hastalıkları (plevral sıvılardan pnömotoraksa) son literatürler eşliğinde detaylıca irdelenmiş ve beğeninize sunulmuştur. Umarız göğüs hastalıkları ve göğüs cerrahisi camiasına katkısı olur. Emeği gecen herkese sonsuz teşekkürler

Saygılarımızla

İçindekiler I Contents

Türkiye’de Malign Plevral Mezotelyoma Sorunu • Dr. Funda Aksu, Dr. A. Salih Emri ....................................273Malignant Pleural Mesothelioma Problem in Turkey

Malign Mezotelyomada Biyolojik Belirteçler • Dr. Muhammed Emin Akkoyunlu ......................................................... 278Biomarkers of Malign Mesothelioma

Malign Plevral Mezotelyoma Tedavisinde Yeni Gelişmeler • Dr. Onur Yazıcı, Dr. Murat Acat, Dr. Erdoğan Çetinkaya 283New Developments in Malignant Pleural Mesothelioma Treatment

Plevral Efüzyonların Tanısında ve Transuda-Eksuda Ayırımında Kullanılan Yeni Biyobelirteçler • Dr. Turgut Teke ............. 291The New Biomarkers for Diagnosis of Pleural Effusions and Differentation Transudate-Exudate

Plevral Sıvının Mikrobiyolojik ve İmmünolojik Analizi • Dr. Tuncer Özekinci .......................................................................316Microbiologic and Immunologic Analysis of Pleural Diseases

Parapnömonik Efüzyonlara Yaklaşım: Sınıflama, Ne Zaman, Hangi Tedavi Uygulanmalı • Dr. Kemal Karapınar, Dr. Muzaffer Metin ....................................................................................................319Approach to Parapneumonic Effusions: Classification, Selection of Treatment and Its Timing

Güncel Literatür Eşliğinde Şilotoraks ve Psödoşilotoraks’ın Değerlendirilmesi • Dr. Halil Tözüm, Dr. Tahir Şevval Eren ..................................................................................................................................327Evaluation of Chylothorax and Pseudochylothorax Accompanied by Current Literature

Tüberkülozda Plevral Tutulum: Tanısal Yaklaşım, Tedavi ve Komplikasyonların Yönetimi • Dr. Serir Özkan ......... 335Pleural Involvement in Tuberculosis: Diagnostic Approach, Treatment and Management of Complications

İntraplevral Uygulamalar: Antibiyotik, Fibrinolitik, İrritan Ajanlar, Lavaj ve Diğer Uygulamalar • Dr. Sedat Ziyade, Dr. O. Cemil Akdemir .......................................................................................................342Intrapleural Procedures: Antibiotic, Fibrinolitic, Irritan Agents, Lavage and Other Methods

İdiopatik Plevral Efüzyonlara Yaklaşım Nasıl Olmalı? • Dr. Bünyamin Sertoğullarından ..............................351How Should Approach to Idiopathic Pleural Effusion?

Plevranın Benign Tümörleri ve Mezotelyoma Dışı Malign Tümörleri • Dr. Serkan Uysal, Dr. Ali Kılıçgün .......355Benign and Malignant (Except Mesothelioma) Tumors of The Pleura

Plevral Efüzyonda Cerrahi Tedavi Yöntemleri: Tekrarlayan Torasentez, Tüp Torakostomi, Kimyasal Plörodezis, Kalıcı Plevral Kateter, Plevroperitoneal Şant ve Plevrektomi/Dekortikasyon • Dr. Necati Çıtak, Dr. Derya Özden Omaygenç ..............................................................................................362Surgical Treatment Procedures in Management of Pleural Effusions: Therapeutic Pleural Aspiration, Intercostal Tube Drainage, Chemical Pleurodesis with Sclerosant Agent, Placement of an Indwelling Pleural Catheter, Pleuroperitoneal Shunts, and Pleurectomy/Decortication

Plevral Hastalıklarda Torakoskopi/Torakotomi • Dr. Fatih Meteroğlu .........................................................380Thoracoscopy/Thoracotomy in Pleural Diseases

Pnömotoraks • Dr. Gersi Alisha, Dr. Muzaffer Metin .......................................................................................... 390Pneumothorax

Karbon Nanotüpler ve Pulmoner Toksisiteleri • Dr. Mehmet Bayram ..................................................................... 397Carbon Nanotubes and Pulmonary Toxicity

Sistemik Hastalıklara Bağlı Plevral Efüzyonlar • Dr. Dorina Esendağlı, Dr. Emin Maden .................................... 402Pleural Effusion Due to Systemic Diseases

Yazarlar I Authors

Yrd. Doç. Dr. Murat ACATPamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi,

Göğüs Hastalıkları, Anabilim Dalı, Denizli

Opr. Dr. O. Cemil AKDEMİRBezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi,

Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, İstanbul

Doç. Dr. Muhammed Emin AKKOYUNLUBezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul

Yrd. Doç. Dr. Funda AKSUHacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi,

Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara

Uzm. Dr. Gersi ALİSHAFatih Üniversitesi Tıp Fakültesi,

Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul

Doç. Dr. Mehmet BAYRAMBezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul

Prof. Dr. Erdoğan ÇETİNKAYAKarabük Üniversitesi Tıp Fakültesi,

Göğüs Hastalıkları, Anabilim Dalı, Karabük

Uzm. Dr. Necati ÇITAKYedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve

Araştırma Hastanesi, 4. Göğüs Cerrahisi Kliniği ve Organ Nakli Merkezi, İstanbul

Prof. Dr. A. Salih EMRİHacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi,

Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara

Prof. Dr. Tahir Şevval ERENİstanbul Medeniyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göztepe Eğitim

ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Cerrahisi Kliniği, İstanbul

Dr. Dorina ESENDAĞLIHacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları

Anabilim Dalı, Ankara

Opr. Dr. Kemal KARAPINARYedikule Göğüs Hastalıkları Hastanesi ve Göğüs Cerrahisi Eğitim

ve Araştırma Hastanesi, 3. Göğüs Cerrahi Kliniği, İstanbul

Doç. Dr. Ali KILIÇGÜNAbant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi, İzzet Baysal Eğitim

ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Cerrahisi Kliniği, Bolu

Doç. Dr. Emin MADENHacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara

Doç. Dr. Fatih METEROĞLUDicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Kliniği, Diyarbakır

Prof. Dr. Muzaffer METİNFatih Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, İstanbul

Uzm. Dr. Derya Özden OMAYGENÇYedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon Kliniği, İstanbul

Doç. Dr. Tuncer ÖZEKİNCİDicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Diyarbakır

Doç. Dr. Serir ÖZKANİzmir Dr. Suat Seren Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İzmir

Doç. Dr. Bünyamin SERTOĞULLARINDANİzmir Katip Çelebi Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İzmir

Doç. Dr. Turgut TEKE Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Konya

Opr. Dr. Halil TÖZÜMİstanbul Medeniyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Cerrahisi Kliniği, İstanbul

Opr. Dr. Serkan UYSAL Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi, İzzet Baysal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Cerrahisi Kliniği, Bolu

Yrd. Doç. Dr. Onur YAZICIAdnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Aydın

Doç. Dr. Sedat ZİYADEBezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, İstanbul

Derleme Review

Türkiye’de Malign Plevral Mezotelyoma SorunuMalignant Pleural Mesothelioma Problem in Turkey

Dr. Funda AKSU, Dr. A. Salih EMRİ

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara

Yazışma Adresi / Address for Correspondence

Yrd. Doç. Dr. Funda AKSUHacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara e-posta: [email protected]: 10.5152/gghs.2015.062

ÖZET

Türkiye fibröz mineral ilişkili plöropulmoner hastalıkların dünyada en sık görüldüğü ülkeler arasında yer almak-tadır. Türkiye’de mezotelyoma etyopatogenenizde en önemli neden çevresel fibröz mineral lif temasıdır. Bu duru-ma esas olarak ülkenin jeolojik yapısı ve ormansızlaşma nedeniyle asbest depozitlerinin yaygınlığı yol açmakta-dır. Özellikle İç Anadolu, Doğu ve Güneydoğu Anadolu olmak üzere kırsal bölgelerde asbest içeren toprağın ev içi amaçlarla kullanımı sonucu doğan temas, günümüzde ekonomik gelişmeye paralel olarak ve halkın bilinçlendiril-mesiyle giderek azalmış olmasına rağmen halen çözülmesi gereken bir sorun olarak karşımızda durmaktadır. Eri-yonit ise Kapadokya bölgesinde özellikle üç köyde (Karain, Tuzköy ve Sarıhıdır) rastlanan ve çevresel maruziyete yol açan bir diğer fibröz mineraldir. Asbeste kıyasla çok daha karsinojenik olan eriyonit bu bölgelerde endemik mezotelyomaya yol açmıştır. Bu köylerde yaşayan halkın yeni yerleşim alanlarına taşınması eriyonit maruziyeti-ni belli ölçüde azaltmış ancak tamamen yok etmemiştir. Diğer yandan United States Geological Survey verilerine göre 1940-2013 yılları arasında yaklaşık 350 bin ton asbest ithalatı yapılmış olup 2015 yılından itibaren 2040 yılına kadar mesleksel mezotelyoma vakalarının da görülmeye başlanacağından endişe edilmektedir. Asbest içe-ren toprağın evlerin badanasında, sıvalanmasında kullanımının önlenmesi için yöre halklarının bilinçlendiril-mesi ve eriyonit köylerinin taşınması yoluyla çevresel asbest ve eriyonit teması önlenebilir. Bu amaçla Türkiye Asbest Kontrolü Stratejik Planı başlatılmış ve şehirlerin reorganizasyonu için ILO 167 sayılı İnşaat İşlerinde Güvenlik ve Sağlık Sözleşmesi (1988) imzalanmıştır. Ülkemiz için halen ciddi bir halk sağlığı sorunu olan me-zotelyoma için gerekli önlemlerin alınmaya devam edilmesi ve hastalığın tanı ve tedavisi yönünden özelleşmiş merkezlerin arttırılarak bunlara gerekli önemin verilmesi önemlidir.

Anahtar Kelimeler: Malign plevral mezotelyoma, asbest, eriyonit

Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 273-277

273

Türkiye’de Malign Plevral Mezotelyoma Sorunu / Malignant Pleural Mesothelioma Problem in Turkey

GİRİŞ

Malign plevral mezotelyoma (MPM) mezotel hücre-lerinden köken alan plevranın primer malign tümö-rüdür. Türkiye’de mezotelyoma etyopatogenenizde en önemli neden arasında çevresel fibröz mineral lif temasıdır (asbest/fibröz zeolite (erionit). İç Anadolu, Doğu ve Güneydoğu Anadolu da özellikle kırsal bölge-lerde asbest içeren veya asbest ile kontamine olmuş toprağın özellikle ev içi (domestik) amaçlarla 100 yıl-lardır kullanımı bir vaka olup, günümüzde ekonomik gelişmeye paralel olarak bu temas şeklinin giderek azalmış olmasına rağmen halen çözülmesi gereken bir sorun olarak karşımızda durmaktadır(1, 2).

Batı ülkelerinde geçmişte, günümüzde ise gelişmekte olan Asya ülkelerinde özellikle Hindistan ve Güney-doğu Asya’da asbestin endüstride kullanımı yani mes-leksel temas MPM olgularının %70-80’inden sorum-ludur. Asbest geçmişte özelikle endüstrileşmiş Batı ülkelerinde, inşaat (sıhhi tesisat, elektrik işleri, yalı-tım ve izolasyon), gemi yapım sanayii, çimento sana-yii, metal olmayan mineral üretimi (madencilik), cam sanayii, elektrik üretimi, tuğla ve seramik üretimi gibi sektörlerde yoğun olarak kullanılmıştır. Bu sektörler-de çalışanlarda ortamdaki toz temasının yoğunluğu-na bağlı olarak MPM yanında diğer asbest ile ilişkili hastalıkların gelişmesine de yol açmıştır ve hala da bir neden olarak karşımızda durmaktadır(3).

Doğal jeolojik yapısı ve ormansızlaşma nedeniyle asbest depozitlerinin yaygın olduğu Türkiye, dünya-da endemik asbest ilişkili akciğer hastalıklarının sık

olarak görüldüğü ülkelerden biridir. Türkiye’nin bu jeolojik yapısı ve kırsal nüfusun asbest ile kontami-ne toprağı (halk arasında, ceren toprak, gök toprak, çorak, ak toprak, ak sıva adları ile bilinmekte) kırsal bölgelerde yöre halkı tarafından evlerin duvarlarında sıva ve yer döşemesi, damlarda izolasyon maddesi, be-bek toprağı olarak, çanak çömlek yapımında, pekmez yapımında kullanılmaktadır. Yine çamur tutmaması ve rengi nedeniyle asbest içeren malzemelerin yol ve rekreasyon alanlarının kaplanmasında kullanıldığı da görülmektedir. Özellikle Eskişehir’in Mihalıççık ilçe-sinde açık asbest maden ocakları çevresindeki yerleşik yaşam, sorun oluşturan diğer çevresel asbest teması şekilleridir(1, 2, 4, 5).

Minerolojik olarak endüstrileşmiş batı ülkelerinde mesleksel asbest maruziyeti nedenli gelişen MPM’de esas olarak krokidolit (mavi asbest) ve tremolit ile kontamine krizotil asbest (beyaz asbest) tipleri so-rumlu iken, ülkemizde sorunun kaynağı çevresel as-best teması olup, sorumlu asbest tipi de tremolit(5) ve az da olsa krizotildir(6, 7). Diğer bir önemli lifsi yapılı mineral ise fibröz zeolit olup, özellikle Nevşehir ilinde Kapadokya bölgesinde yer alan ve erionit köyleri ola-rak da bilinen Tuzköy, Karain ve Sarıhıdır’da endemik olarak MPM salgınına yol açan ve Grup A karsinojen olarak International Agency for Research on Cancer (IARC) tarafından sınıflandırılan erionittir(4, 5).

Son yıllarda Türkiye Asbest Kontrolü Stratejik Planı dâhilinde yapılan araştırmada toplam 58 ilde asbest temas riski olan 1236 köy belirlenmiş ve bu köyler-den 1018’inden toprak örnekleri alınarak incelenmiş-


SUMMARY

Turkey has one of the highest prevalence of fiber-related pleuropulmonary disease worldwide. Etiology and pathogenesis of mesothelioma in Tuekey is due to environmental fibrous mineral exposure. This situation can be mainly attributed to geology of the country, which includes numerous outcrops of asbestos. Exposure resulting from domestic usage of asbestos contaminated soil particularly in rural areas in Central, East and Southeast of Turkey is still a problem although has been diminished with economic growth and raised awareness of villagers. Erionite is another mineral fiber, which is found particularly in three villages located in the Cappadocian region of Central Anatolia (Karain, Tuzköy and Sarıhıdır). It has much more carcinogenic potency is compared to asbes-tos and has lead to outbreaks of endemic mesothelioma in these villages. Relocating the erionite villagers to an erionite free area has reduced though not eliminated erionite exposure. Based on the asbestos production and con-sumption data of US Geological Survey Turkey had imported a total amount of approximately 350 thousand tons of asbestos between 1940-2013. Therefore we expect to diagnose occupational MPM cases especially after 2015 till 2040. Prevention of environmental exposure to asbestos and erionite could be obtained by educating villagers to avoid using asbestos contaminated soil for whitewashing, wall plastering and relocating the erionite villagers to an erionite free area. Turkey started National Strategic Plan for Asbestos Management and Awareness, and ILO Safety and Health Construction Convention, 1988 (No: 167) was powered by 5 February 2015, which is important for city reorganization process. Increasing the number of and facilitating the centers for diagnosis and treatment of mesothelioma, which is still a public health problem is also important.

Keywords: Malignant Pleural Mesothelioma, asbestos, erionite

274

Aksu F, Emri AS.

tir. Yapılan analizler sonucunda 58 ilin 41’ine ait 379 farklı köyde krizotil, tremolit veya bu iki lifin karışımı şeklinde asbest liflerinin varlığı gösterilmiştir. Asbest temasının halen devam ettiği saptanan bu 379 köyün iller bazında dağılımı incelendiğinde ilk sıraları alan 8 ilin Eskişehir (48), Kütahya (47), Diyarbakır (41), Tokat (37), Sivas (28), Yozgat (21), Çorum (19) ve Ela-zığ (19) olduğu görülmüş(8). Bu çalışma var olan so-runun devam ettiğini göstermesi bakımından önemli olmakla beraber metodolojisinde zayıf noktaları var-dır. Toprak örneklerinin alınması, Global Positio-ning System (GPS) tekniğinin örnek toplanmasında kullanılmaması ve analiz metotlarında kabul edilmiş Scanning Elektron mikroskopisi ve EDAX tekniğinin kullanılmaması, dış ve iç ortam toz örneklerinin ya-pılmamış olması sonuçların güvenilirliğini etkilemiş olabilir.

Türkiye’de MPM insidansı araştırıcı tahminlerine göre milyonda 8 civarındadır(9). Ancak MPM’nin ül-kenin belli bölgelerinde endemik olduğu bilinmek-tedir ve olguların doğum yerleri incelendiğinde en fazla olgunun Diyarbakır, Elazığ, Eskişehir, Tokat, Sivas, Kütahya, Yozgat doğumlu olduğu görülmekte-dir. Olguların erkek/kadın oranı 1,36’dır. Erkeklerde ve kadınlarda yaş ortalamaları sırası ile 62,0±13,1 ile 61,3±13,7’dir(8). Güneydoğu Anadolu bölgesi MPM’nin endemik olduğu bölgeler arasında yer al-maktadır. Bu bölgede 1990-1999 yılları arasında yürütülen araştırma daha önceleri asbest temasının kanıtlanarak halkın uyarıldığı yörelerde MPM insi-dansının milyonda 105,5 seviyelerinden milyonda 42,9’a gerilediği, asbest temasının yeni tanındığı yö-relerde ise insidansın milyonda 2,75’ten milyonda 8,6’ya yükseldiği bildirilmiştir(10, 11). Eskişehir ili köy-lerinde 1990-2000 yılları arasında yürütülen 10 yıllık kohort çalışması ile bu yörede yıllık MPM insidansı erkeklerde 114,8/100.000 kadınlarda 159,8/100.000 olarak bildirilmiştir(12).

Birazda ülkemizde çevresel asbest temasına bağlı plöropulmoner hastalıklar ile çalışmaların tarihçe-sine baktığımızda sorunun farkına varılması 1970’li yıllarda Diyarbakır yöresinde Prof. Dr. Selahattin Ya-zıcıoğlu ile Prof. Dr. İzzettin Barış’ın İç Anadolu, Batı Anadolu ve özellikle Eskişehir ili Mihalıççık ilçesinde eş zamanlı olarak başlattıkları çalışmalara dayan-maktadır(13). Dr. Selahattin Yazıcıoğlu Diyarbakır ve özellikle Çermik ilçesinde sık rastlanan plevral kalsifi-kasyonlarının etiyolojik nedenini araştırırken, yörede yaptığı radyolojik mikrofilm taramaları ile hastalığın harita üzerindeki dağılımını tespit etmiş ve saptanan vakalarda tüberküloz, histoplazmosis vb. gibi diğer hastalıkların ekarte edilmesi sonucunda bu vakaların asbest temasına sekonder gelişen kalsifiye ve fibröz plevral plaklar olduğunu tespit etmiştir. Hocamız Dr. Barış da Anadolu’nun birçok yöresinde yine Verem

Savaş Dispanserleri kayıtları veya gezici ekiplerle yap-tığı mikrofilm ve standart akciğer grafisi taramaları ile o çok bilinen Türkiye risk haritasını çıkarmıştır. Bu çalışmalar ile o dönemde dünyada yalnızca endüstri-yel asbest ile ilişkili hastalıklar üzerinde durulurken çevresel temasın da her tür asbest ile ilişkili hastalığa yol açabileceği gösterilmiştir. İnvitro intraperitoneal olarak asbest içeren kontamine toprağın verilmesinin hayvanlarda insandakine benzer lezyonlar oluştur-duğunun gösterilmesi yoluyla da hastalığın etyolojik nedeni kanıtlanmıştır(6, 11, 14).

Çevresel asbest teması olan bireylerde bronkoalveoler lavaj çalışılması yoluyla da tremolit ve daha az oranda da krizotil tipinde asbest lifleri bulunduğu gösteril-miştir. Bu çalışmada bronkoalveoler lavaj (BAL) sıvı-larında saptanan lif konsantrasyonlarının dünyada mesleksel asbest maruziyeti bulunan bireylere eşde-ğer olduğu dolayısı ile de çevresel asbest maruziyeti-nin önemli dozlarda kümülatif maruziyete yol açtığı ortaya konulmuştur(15).

Erionit ise Kapadokya bölgesinde özellikle üç köyde (Karain, Tuzköy ve Sarıhıdır) rastlanan bir diğer lifsi mineraldir. Bu asbest dışı mineral fibröz zeolit olarak da bilinir ve volkanik tüflerde bulunur(4). Bu yörelerde köyler volkanik kayaların üzerinde ve içlerinde kurulu olduğu için yöre halkının eriyonit lifleri ile teması ev ve müştemilatları ile köylerin sokaklarında meydana gelmektedir(2, 4). Erionitin karsinojenik potansiyelinin krizotile göre 300-800 kez daha fazla olduğu bilin-mektedir(16, 17). İlk olarak Dr. İzzettin Barış’ın Ürgüp/Karain köyünde yaptığı çalışmalar ile bu yörede epide-mik MPM salgının varlığı ortaya konulmuştur(18, 19). Bu yörelerde asbest bulunmadığı için bölgede yürütülen jeolojik araştırmalar sonucunda Tuzköy ve Karain’ de erionit lifi saptanmıştır(20). 1987 yılında da erionitin insanlarda kansere yol açtığı kesin olarak kabul edil-miştir(21, 22). Hayvan çalışmaları ile de erionitin, krizotil asbeste oranla 300-800 kat, krokidolit asbeste oranla da 100-150 kat daha karsinojenik olduğu ve intrap-levral uygulamasının %90 mezotelyoma gelişimi ile sonuçlandığı görülmüştür(23). Erionit köylerinde hava-daki erionit lifi konsantrasyonları çok düşük seviyeler-de olmasına karşın bu yörede yaşayan bireylerin BAL sıvısındaki erionit lif konsantrasyonu çevresel asbest maruziyeti olan bireylerde BAL’da saptanan tremolit konsantrasyonuna eşit bulunmuştur(24). Yani erionit lifinin biyolojik olarak durabil olduğu gösterilmiştir.

Kapadokya bölgesinde bulunan erionit köyle-rinde MPM insidansı 1996 yılı verilerine göre 996/100.000’dir ve bu köylerde ölümlerin %50’den fazlası MPM nedenlidir(25). Daha geniş tarih aralığı-na sahip çalışmada da benzer veriler ortaya çıkmış, 1979-2003 yılları arasında Karain, Sarıhıdır ve Kar-lık’ta ikamet eden toplam 891 erişkinden 372’sinin öldüğü ve bu ölümlerin 119’unun (%44,5) mezotel-


275

Türkiye’de Malign Plevral Mezotelyoma Sorunu / Malignant Pleural Mesothelioma Problem in Turkey

yoma nedeniyle olduğu saptanmıştır(26). Bu köylerde yaşayan halkın büyük bir kısmının İsveç ve Almanya başta olmak üzere Avrupa ülkelerine göç ettikleri bi-linmektedir. Bu göç eden kişilerde de artmış MPM insidansı ortaya konulmuştur. Karain’den İsveç’e göç eden bireyler üzerinde yapılan kohort çalışmasında gerçekleşen ölümlerin %78’inin MPM’ye bağlı olduğu rapor edilmiştir(27).

1972-2010 yılları arasında Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde tanı konulan ve kayıtlarına ulaşılan 484 hastanın verilerinin analizin de hastaların yaş ortalamasının 51,4±11,7, kadın/erkek oranının 1,7/1 olduğunu, olguların %56,7’sinde tümörün sağ plev-rada, %43,3’ünde sol plevrada yerleştiğini, olguların yarısından çoğuna kapalı plevra biyopsisi ile tanı ko-nulmuş olduğunu gösterilmiştir. Tümör histolojisinin olguların %83,1’inde epiteloid, %2,4’ünde sarkoma-toid ve %14,5’inde mikst tipte olduğu görülmüştür(28).

Ülkemizde çevresel maruziyet sorunu ile ortaya çıkan mezotelyomaya bağlı ölümün boyutları 2000 yılında yapılmış bir çalışma ile ortaya konulmuştur. Şöyle ki 2000 yılında mezotelyomaya bağlı 506 ölüm bildiril-miştir. Bu vakaların 464’ü plevral, 42’si peritoneyal mezotelyomadır. Yaşları 24 ile 88 arasında değişen bu olguların yaş ortalamasının 55,6 olarak bulunmuştur ve kadın/erkek oranı 1/1,38’dir. Hücre tipi vakaların %85’inde epitelyal, %3’ünde sarkomatöz ve %12’sinde mikst tip olarak saptanmıştır. Hiçbir hastada asbest veya erionite mesleki maruziyet yoktur ve vakaların %6’sı (30/506) erionit köylerinden bildirilmiştir(29). Bu nedenle de erken tanı sağlayabilecek testlerin bulun-ması ciddi fayda getirecektir. Ancak erionit ile ilişkili MPM’nin endemik olduğu Tuzköy’de yürütülen bir ça-lışma ile akciğer grafisi ile taramanın erken tanıya kat-kı sağlamadığı gösterilmiştir(30). Dünyada Simian Virus 40 (SV40)’ın MPM gelişiminde bir ko-karsinojen oldu-ğunun bildirilmesi üzerine Türkiye’de de MPM gelişi-minde asbest teması yanında simian virus 40 (SV40)’ın bir ko-karsinojen olup olmadığı da araştırılmış ancak bu yönde bir bulguya rastlanılmamıştır. Bu durum ül-kemizde SV40 ile kontamine polio 1955-1960 yılları arasında kullanılmaması ile açıklanmıştır(31). Genetik çalışmalarda HLA-B41, -B58 ve –DR16 antijenlerinin MPM olgularında yüksek bulunduğu ve tarama veya genetik danışmanlık açısından faydalı olabileceği bildi-rilmiştir(32). Eriyonit köylerinde yaşayan ailelerde yapı-lan genetik epidemiyoloji haritaların mezotelyomanın otozomal dominant geçiş gösterdiğini düşündürmek-tedir(33). Bu bulgular MPM’nin eriyonit ile birlikte bilin-meyen bir kalıtım, bir başka deyişle, genetik ve çevresel etkileşim sonucu geliştiğini düşündürmektedir. Fakat gen çalışmaları maalesef gerçekleştirilememiştir.

Ülkemizde MPM için kullanılan konvansiyonel tanı yöntemlerinin yanı sıra erken tanı sağlayabilecek ça-lışmalar kliğimizde TÜBİTAK Projesi kapsamında ya-

pılmaktadır. Bunlardan Attenuated Total Reflectance Fourier Transform Infrared (ATR-FTIR) spektroskopi ile kemometrik analizlerin kombine kullanımının er-ken tanı imkânı sağlayan ve diğer kanser tiplerinden ayrımda faydalı olan bir yöntem olduğu üzerinde ön bulgular elde edilmiştir(34).

Ülkemizde çevresel fibröz mineral maruziyetine bağlı MPM sorunu gerçeğinin farkına varılması koruyucu tedbirlerin alınmasını da olanaklı kılmış ve MPM in-sidansında azalma sağlanmıştır. Bu kapsamda erionit köyleri boşaltılmış ve çevresel asbest teması olan böl-gelerde yaşayan halka asbestten korunma yöntemleri anlatılmıştır. Buna karşın ülkemizde halen yaşayan asbest ile riskli süre temas etmiş olan kişiler bulun-maktadır ve bu bireylerde MPM görülmeye devam edilmektedir. Koruyucu önlemler dahilinde Sağlık Ba-kanlığı Türkiye Halk Sağlığı Kurumu Türkiye Asbest Kontrolü Stratejik Planı uygulaması başlatılmıştır. Diğer yandan 1975 yılından bu yana 300 bin tona var-mış olan asbest ithalatı nedeni ile de mesleksel MPM vakalarının da görülmeye başlanacağından endişe edilmektedir. Kapadokya Bölgesi yakınlarında bulu-nan Karacaören Köyü’nde de yasa dışı erionit taş oca-ğı işletiliyor olması da gelecekteki MPM vakalarının gelişimi için bir diğer risk faktörüdür. Tüm bunlar ne-deniyle ülkemiz için halen ciddi bir halk sağlığı soru-nu olan MPM için gerekli önlemlerin alınmaya devam edilmesi ve hastalığın tanı ve tedavisi yönünden özel-leşmiş merkezlerin artırılarak bunlara gerekli önemin verilmesi önemlidir. Nitekim 3 üniversitemizde kuru-lan uygulama ve araştırma merkezleri önemli hizmet ve araştırmalara imza atmaktadır(35).

KAYNAKLAR

1. Barış İ, Atabey E. Türkiye’de Mesleksel ve Çevresel Hasta-lıklar. İstanbul, Temmuz 2009.

2. Emri S, Demir AU. Malignant pleural mesothelioma in Turkey, 2000-2002. Lung Cancer (2004) 45S, S17-S20.

3. Kazan-Allen L. Europe’s Asbestos Ground Zero. June 22, 2015. http://www.ibasecretariat.org/lka-europes-asbes-tos-ground-zero.php

4. Atabey E. 2009. Türkiye’de asbest, eriyonit, kuvars ve di-ğer mineral tozları ve etkileri. MTA Yerbilimleri ve Kültür Serisi, No:6 Ankara.

5. Selçuk ZT, Cöplü L, Emri S, Kalyoncu AF, Sahin AA, Bariş YI. Malignant pleural mesothelioma due to environmental mineral fiber exposure in Turkey. Analysis of 135 cases. Chest 1992; 102: 790-6.

6. Yazicioglu S. Pleural calcification associated with exposure to chrysotile asbestos in southeast Turkey. Chest 1976; 70: 43-7.

7. Yazicioglu S, Ilçayto R, Balci K, Sayli BS, Yorulmaz B. Pleu-ral calcification, pleural mesotheliomas, and bronchial can-cers caused by tremolite dust. Thorax 1980; 35: 564-9.


276

Aksu F, Emri AS.

8. Turkish Mesothelioma Working Group Public Health Ins-titute Of Turkey Eskişehir Osmangazi University. Turkey Asbestos Control Strategic Plan Final Report. Turk Thorac J 2015; 16(Suppl 2): S1-S26.

9. Bianchi C, Bianchi T. Malignant mesothelioma: global inci-dence and relationship with asbestos. Ind Health 2007; 45: 379-87.

10. Senyiğit A, Babayiğit C, Gökirmak M, Topçu F, Asan E, Coşkunsel M, et al. Incidence of malignant pleural meso-thelioma due to environmental asbestos fiber exposure in the southeast of Turkey. Respiration 2000; 67: 610-4.

11. Yazicioglu S, Oktem K, Ilcayto R, Balci K, Sayli BS. Associ-ation between malignant tumors of the lungs and pleurae and asbestosis. A retrospective study. Chest 1978; 73: 52-6.

12. Metintas S, Metintas M, Ucgun I, Oner U. Malignant mesothelioma due to nvironmental exposure to asbestos: follow-up of a Turkish cohort living in a rural area. Chest 2002; 122: 2224-9.

13. Baris YI. Asbestos and erionite related chest diseases. An-kara, Semih Ofset Matbaacılık, 1987.

14. http://www.asbestmezotelyoma.com

15. Dumortier P, Coplü L, de Maertelaer V, Emri S, Baris I, De Vuyst P. Assessment of environmental asbestos exposure in Turkey by bronchoalveolar lavage. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1815-24.

16. Carthew P, Hill RJ, Edwards RE, Lee PN. Intrapleural ad-ministration of fibres induces mesothelioma in rats in the same relative order of hazard as occurs in man after expo-sure. Hum Exp Toxicol 1992; 11: 530-4.

17. Baris YI, Bilir N, Artvinli M, Sahin AA, Kalyoncu F, Sebas-tien P. An epidemiological study in an Anatolian village en-vironmentally exposed to tremolite asbestos. Br J Ind Med 1988; 45: 838-40.

18. Baris YI, Ozesmi M, Kerse I, Ozen E, Sahin A, Kolacan B, Ogankulu M. An outbreak of pleural mesothelioma in the village of Karain/Urgup, Anatolia. Kanser 1975; 5: 1-4.

19. Baris YI, Sahin AA, Ozesmi M, Kerse I, Ozen E, Kolacan B, et al. Outbreak of pleural mesothelioma and chronic fibro-sing pleurisy in village of karain-urgup in anatolia. Thorax 1978; 33: 181-92.

20. Pooley FD. Evaluation of fiber samples taken from the vici-nity of two villages in Turkey, in Dust and Disease, Lemen R, Dement JH. (eds.), Pathotox Publishers, Park Forest South, IL, 1979, p. 41.

21. Baris YI, Simanato l, Artvinli M, Pooley F, Saracci R, Skid-more J, et al. Epidemiological and environmental evidence of health effect of exposure to erionite fibers: a four-year study in the Cappadocian region of Turkey. Int J Cancer 1987; 39: 10-7.

22. Erionite. In: IARC Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans. IARC, Lyon, France, 1987 pp. 225-39.

23. Carthew P, Hill RJ, Edwards RE, Lee PN. Intrapleural ad-ministration of fibres induces mesothelioma in rats in the same relative order of hazard as occurs in man after expo-sure. Hum Exp Toxicol 1992; 11: 530-4.

24. Dumortier P, Coplü L, Broucke I, Emri S, Selcuk T, de Maer-telaer V, et al. Erionite bodies and fibres in bronchoalveolar lavage fluid (BALF) of residents from Tuzköy, Cappadocia, Turkey. Occup Environ Med 2001; 58: 261-6.

25. Bariş B, Demir AU, Shehu V, Karakoca Y, Kısacık G, Bariş YI. Environmental fibrous (zeolite/erionite) exposure and malignant tumors other than mesothelioma. J Environ Path Tox Oncol 1996;15:183-9.

26. Baris YI, Grandjean P. Prospective study of mesothelioma mortality in Turkish villages with exposure to fibrous zeoli-te. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 414-7.

27. Metintas M, Hillerdal H, Metintas S. Malignant mesothe-lioma due to environmental exposure to erionite: follow up ofa Turkish cohort. Eur Respir J 1999; 13: 23-6.

28. Yavuz D, Emri S. Malignant Pleural Mesothelioma: Cur-rent Status and Future Projections in Turkey. ERS 2015 International Congress.

29. Baris YI. Lung diseases related to asbestos and fibrous zeolite exposure in Turkey. The symposium on nutrition, environment, and cancer, 31 March-3 April 2002, Ankara, Turkey.)

30. Emri S. Akduman S. The Predictive Value of X-Rays in Identifying Erionite-Related Pleuro-Pulmonary Changes Over a 6-Year Period Among Adults Living in Tuzköy, Tur-key. 11th International Conference of the Mesothelioma Interest Group, Boston, USA.

31. Emri S, Kocagoz T, Olut A, Güngen Y, Mutti L, Baris YI. Simian virus 40 is not a cofactor in the pathogenesis of en-vironmentally induced malignant pleural mesothelioma in Turkey. Anticancer Res 2000; 20: 891-4.

32. Karakoca Y, Emri S, Bagci T, Demir A, Erdem Y, Baris E, Sahin AA. Environmentally-induced malignant pleural mesothelioma and HLA distribution in Turkey. Int J Tu-berc Lung Dis 1998; 2: 1017-22.

33. Roushdy-Hammady I, Siegel J, Emri S, Testa JR, Carbone M. Genetic-susceptibility factor and malignant mesothe-lioma in the Cappadocian region of Turkey. Lancet 2001; 357: 444-5.

34. Yonar D, Sandal A, Emri S, Severcan F. A Novel Method for Early Diagnosis of Malignant Pleural Mesothelioma from Human Serum Samples: ATR-FTIR Spectroscopy. Biopky-sical Society Annual Meeting, 2015.

35. http://www.mesothelioma-tr.org/


277

Derleme Review

Malign Mezotelyomada Biyolojik BelirteçlerBiomarkers of Malign Mesothelioma

Dr. Muhammed Emin AKKOYUNLU

Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul


Doç. Dr. Muhammed Emin AKKOYUNLUBezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul e-posta: [email protected]: 10.5152/gghs.2015.063

ÖZET

Malign mezotelyoma genel olarak asbeste maruziyete bağlı olarak gelişen plevranın malign, agresif bir tümö-rüdür. Erken tanı sağ kalımı etkileyen en önemli parametrelerden biridir. Malign mezotelyoma üzerindeki çalış-malar tanısının daha erken ve kolay bir şekilde konulması üzerine yoğunlaşmıştır. Bu amaç ile birçok biyolojik belirteç üzerinde çalışmalar yapılmış fakat henüz yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahip ideal bir moleküle ulaşıla-mamıştır. Fakat son dönemde çalışılan mezotelin, fibulin gibi biyolojik belirteçler gelecekteki çalışmalar için umut vericidir. Ayrıca birden fazla belirtecin bir arada kullanılmasının da sensitiviteyi ve spesifiteyi arttıracağına yönelik bulgular vardır.

Anahtar Kelimeler: Asbestos, mezotelyoma, biyomarkerler


SUMMARY

Malign mesothelioma is an aggressive malign tumour of pleura which is generally related to be exposed to as-bestosis. Early diagnosis is one of the most important parameters effecting survive. Studies dealing with malign mesothelioma are focused on making diagnosis earlier and easier. Lots of studies are performed on biomarkers with this aim but they can not find out an ideal molecule with high sensitivity and specifity yet. Though recent studies about new biomarkers as mesothelin and fibulin are hopeful. Furthermore there are evidence that using more than one biomarker increases sensitivity and specifity.

Keywords: Asbestos, mesothelioma, biomarkers

278

GİRİŞ

Malign mezotelyoma (MM) genellikle asbest maruzi-yeti sonucu oluşan agresif, kötü prognozlu bir kanser-dir(1). Mezotelyoma erken evrelerde asemptomatiktir ve tanı koymak oldukça zordur. Genellikle radyotera-pi ve kemoterapiye dirençlidir. Cerrahi yaklaşımlar ise tümörün yerleşimi ve yayılımı itibarı ile büyük hasta grubuna uygulanamamaktadır. Cerrahi dışı tedavi ya-pılanan hastalarda tümörün yaygınlık derecesine göre değişmekle birlikte ortalama sağ kalım 1 yıl civarında-dır(2, 3). Erken dönemde tespit edilen komorbid hasta-lığı olmayan gruplarda cerrahi tedavinin de eklendiği multimodal tedavi ile yaşam beklentisi yaklaşık 2 ka-tına çıkmaktadır. Bu durum MM’nin erken dönemde tanısının konulmasını önemli kılmaktadır(4-7). Bu du-rum plevral sıvıdan ve serumdan çeşitli biyobelirteç-lerin tanısal amaçlı çalışmalarına hız kazandırmıştır.

Malign mezotelyoma için araştırılan tümör belirteçle-rinin kolay ulaşılabilir doku örneklerinden çalışılma-sı, kolay uygulanabilir olması, hızlı çalışması, yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahip olması önceliklidir. Ay-rıca akciğerin diğer primer malign hastalıklarından, plevranın metastatik diğer malignitelerinden, plev-ranın asbest ile ilişkili/ilişkisiz diğer benign hastalık-larından ayırması da bu çalışılan belirteçlerin kulla-nılabilirliğini değerlendirmede önemlidir. Bu amaçla gerek plevral sıvıdan gerekse serumdan birçok belir-teç çalışılmıştır. Bu belirteçler üç ana kategori altın-da incelenebilir. Bunlar spesifik hücre grupları tara-fından üretilen veya inflamatuar sürecin göstergesi olan nonspesifik biyokimyasal belirteçler, genel kabul görmüş yaygın olarak kullanılan tümör markerleri ya da mezotel/MM hücrelerine daha spesifik ve MM tanı için umut ışığı olan ve yeni çalışılan belirteçlerdir.

Laktat dehidrogenaz

Biyokimyasal belirteçlerden laktat dehidrogenaz (LDH)’ın 4 ve 5 nolu izoenzimleri visseral ve parietal plevra hücreler tarafından salgılanmaktadır. Bu du-rum Light’ın standardize etmesi ile plevral sıvıların transuda ve eksuda ayrımında kullanılan ana belirteç-lerden biri haline gelmiştir. Yine benzer fizyopatolo-ji ile MM hastalarının plevral sıvılarında LDH artışı bildirilmiştir. Sensitivitesi yüksek olmakla birlikte spesifitesinin düşük olması nedeni ile malign mezo-telyamanın tanısal algoritmasında kullanımı ön plan-da değildir(8, 9).

Ferritin ve fibronektin

Çeşitli çalışmalarda ferritin ve fibronektin MM’li olguların plevral sıvılarında yüksek olarak gösteril-miştir. Bu yükseklik diğer malign efüzyonlarda da iz-

lenmektedir. Fakat her iki belirtecin de MM’li plevral sıvıları diğer malign sıvılardan ayırmada bir katkısı-nın gösterilememesi nedeni ile tanısal algoritmada önemli bir yeri bulunmamaktadır(10-14).

Hiyalürinik asit

Hiyalürinik asit (HYA) MM ve bazı sarkomlarda ge-rek plevral sıvıda gerekse serumda yüksek düzeyde saptanabilmektedir(15-17). Ayrıca romatoid artrit gibi inflamatuar hastalıklarda da yüksek düzeylerde sap-tanabilmektedir(18). HYA’nın MM tanısında etkinli-ğini inceleyen birçok çalışma yapılmıştır. Duyarlılık farklı eşik değerler olmak üzere %40-85 arasında değişmektedir. Eşik değer arttırıldıkça duyarlılığı dü-şürmekle birlikte spesifite-metastatik malign plevral hastalıklarda da yüksek değerler saptanması-nedeni ile beklenen artışı göstermemiştir(16, 17, 19). Plevral sı-vıda yüksek HYA düzeyinin diğer tümör belirteçleri ile kullanılmasının MM ayırıcı tanısında kullanılabi-leceği araştırılmıştır. Yüksek HYA düzeyi ile birlikte düşük CEA düzeylerinin MM düşündürmesi gerektiği önerilmiştir(20).

CA15-3

MUC-1 geninin ürünü olan protein yapıdaki karbon-hidrat antijen 15-3 (CA15-3) nonspesifik bir tümör belirtecidir. Bazı malignitelerde serum da yükselmek-tedir. Yapılan çalışmalarda malign plevral effüzyonlar-da da yükseldiği gösterilmiştir. Plevral effüzyonların malign/benign ayrımında sensitivitesi ve spesifitesi sırası ile (80/93) saptanmıştır(21). Ayrıca MM hasta-larda da yüksek düzeyde saptanmaktadır. MM, diğer malign sıvılardan ayırmada yalnız başına yetersizdir.

Karsinoembriyojenik antijen

Karsinoembriyojenik antijen (CEA) spesifik olma-yan bir diğer tümör belirtecidir. Plevral effüzyonun benign-malign ayrımında etkin bir tümör markeri olmakla birlikte MM olgularda düşük kalmaktadır. Adeno kanserli olgularda daha yüksek değerler sap-tanması CEA’nın MM açısından negatif prediksiyo-nuna neden olmaktadır(21-23). CA 15-3 değeri plevral effüzyonda yüksek iken CEA’nın düşük düzeyde kal-ması, MM olasılığına pozitif katkı sağlar(21, 23).

Sitokeratin 19 (CYFRA 21-1)

Sitokeratin 19; immünoradyometrik tespiti CYFRA 21-1 ile yapılan, tümör hücre sitoplazmasından sa-lınan bir moleküldür(24). Sitokeratin 19 moleküler tespiti CYFRA 21-1 ile olması nedeni ile adlandırma açısından birbirleri yerine kullanılabilmektedir(24).

Akkoyunlu ME.


279

Plevral sıvıların benign malign ayrımında %90’ın üze-rinde duyarlılık ve özgüllüğe sahiptir. Nonsmall cell akciğer kanserleri başta olmak üzere özellikle epider-moid kanserlerde artmaktadır. CYFRA21-1’in artma-sı ile birlikte CEA’nın düşük düzeyde kalması (CEA ve CA15-3 ile benzer nedenler ile) MM tanısını destek-lemektedir(24).

Osteopontin

Osteopontin ekstrasellüler hücre adhezyon prote-inidir. Kemik doku yapısında bulunmakla birlikte tip I immün yanıtın primer sitokini ve aynı zaman-da malign hücrelerin metastazının regülasyonu ile ilişkili olduğu bilinmektedir. Malign mezotelyoma ile birlikte meme, over, akciğer, kolorektal ve mide kanserlerinde de düzeyi artmaktadır(26-28). Serum os-teopontin düzeylerine bakıldığında MM’li hastalar ile sağlıklı asbest maruziyeti olan ve olmayan grup arasında anlamlı düzeyde fark gösterilmiştir(28, 29). Aynı zamanda serum osteopontin düzeyinde MM’li olgular ile benign asbest ilişkili hastalıklar arasında da anlamlı farklılıklar oluştuğunu gösteren çalışmalar mevcuttur(4, 29, 30). Asemptomatik asbest maruziyeti olan bireylerde yapılan taramada, erken dönem MM olgularının tespitinde osteopontin yüksek sensitivite göstermiştir. Bu nedenle erken dönemde MM tespiti açısından değerli bir belirteç olarak düşünülmüş fakat serum ve plevral sıvı osteopontin düzeylerinin MM ve plevranın metastatik tümörleri arasında anlamlı fark-lılık göstermemesi en büyük kısıtlılığı olmuştur(28, 31).

Cerrahi tedavi sonrasında osteopontin düzeylerinde artış saptanmıştır. Bu durumun yara iyileşmesi ve doku remodelingine bağlı olabileceği bildirilmiştir. Ayrıca radyolojik tümör boyutu ile osteopontin dü-zeyleri arasındaki ilişki çok zayıftır(32). Sonuç olarak osteopontin düzeyi; MM’de yüksek sensitiviteye rağ-men düşük spesifite ve tedaviye yanıtı takipte başa-rısız olması nedeni ile bağlanan umutları tam olarak karşılayamamıştır.

Mesotelin

Mesotelin normalde mesotelyel hücrelerden düşük dü-zeyde salgılanan bir moleküldür. Mesotelin oluşturan genin ürettiği prekürsor protenin parçalanması ile 3 varyantta mesotelin üretilir. Üç isotipte ölçülür fakat predominant olan varyant 1’dir. Mesotelin malign hüc-relerde CA-125 ile birleşerek metastazdan sorumludur. Normal bireylerde yaş, sigara içme durumu ve vücut kitle indeksine göre mesotelin düzeyleri değişiklik gös-terir(4, 26). Malign mezotelyoma ile birlikte over ve pank-reas kanserlerinde de yüksek düzeylerde saptanır(33, 34).

Birçok çalışmada serumda mesotelin seviyeleri MM’li olgularda diğer benign durumlara göre belirgin olarak

yüksektir(19, 29, 35-38). Ayrıca diğer malign ve inflamatu-ar hastalıklar ile karşılaştırıldığında MM’li olgularda anlamlı olarak daha yüksektir (39-40). Farklı çalışma-larda farklı eşik değerlerde(0,93-20 nM) farklı sen-sitivite (%52-84) ve spesifite (%64-100) sonuçlarına ulaşılmıştır(28-40). Fakat mesotelin, mezotelyal hücre-lerden üretilmesi nedeniyle mezotelyomanın sarko-matoid subtipinde mevcut başarılı sonuç vermez(29,32). Bu nedenle serilerde sarkomatoid subtipler çıkarıldığı zaman duyarlılıkta artış saptanır(41).

Mesotelin tümörün boyutu ve ilerleyişini monitörize etmede kullanılabilir. Tümör yükü arttıkça mesotelin düzeyinde de artış izlenirken cerrahi rezeksiyon son-rasında konsantrasyonlarında azalma izlenir(32,37,38). Bu bağlamda yüksek mezotelin konsantrasyonu kötü prognoz ile ilişkilendirilmiştir(30).

Mesotelin değişik eşik değerlerde farklı sensitivite ve spesifite değerlerine sahip olmakla birlikte umut veri-ci bir moleküldür. Özellikle tümör yükü ile mesetolin konsantrasyonları arasındaki ilişki tedavi takibinde de kullanabileceğini düşündürmüştür. Fakat erken dönem tümör yükünün az olduğu MM vakalarında konsantrasyonların düşük düzeyde kalabilmesi erken dönemde tanıda kısıtlılık oluşturmaktadır. Ayrıca sar-komatoid tip MM olgularında mesotelin konsantras-yonlarının düşük kalması kullanımını sınırlandıran diğer bir kısıtlılıktır.

Fibulin-3

Bilinen belirteçlere ek olarak MM’nin erken dönemde tespiti için gündemde olan bir moleküldür. Poligenik olarak kodlanan ekstraselüler glikoprotein yapıdaki Fibulin ailesinin üyesidir. Hücre-hücre, hücre-matriks haberleşmesini sağlar. Hücre büyümesi ve anjiogenik etkileri olur(42). Fibulin 3 sıklıkla fibroblastik elastik dokular ve vasküler yapılardan salınmakla birlikte, aşırı salınması plevral mezotelyomada izlenmektedir. Pass ve arkadaşlarının(43) yaptıkları çok merkezli çalış-mada fibulin-3 düzeyi yaş, cinsiyet, vücut kitle indek-sinden ve tümörün radyolojik boyutundan etkilenme-den MM’li hastalarda, MM olmayan asbeste maruz kalmış kişiler ve asbest maruziyeti ve MM olmayan plevral effüzyonlu hastalara göre belirgin olarak yük-sek saptandı. Plazma fibulin-3 eşik değeri 52.8ng alın-dığında sensitivitesi %96,7, spesifitesi ise %95,5 ola-rak saptanmıştır. Ayrıca fibulin-3’ün eşik değeri 46,0 ng/mL alındığında erken dönem MM hastaları ile asbest maruziyeti olan sağlıklı kişiler kıyaslandığında sensitivite %100, spesifite %94,7 saptanmıştır. Agha ve arkadaşlarının(42) yapmış olduğu çalışma çok daha kısıtlı bir popülasyonda yapılmış olmakla birlikte MM’lı hastalar ile metastatik plevral tümörleri kıyas-laması açısından değerlidir. Fibulin-3 eşik değeri 66,5 ng/mL alındığında MM vakalarını plevranın metas-

Malign Mezotelyomada Biyolojik Belirteçler / Biomarkers of Malign Mesothelioma


280

tatik hastalıklarından ayırmada sensitivite 88%, spe-sifite 81,8% saptanmıştır. Kaya ve arkadaşları(44), ça-lışmalarında fibulin-3 düzeyinin -eşik değer 36,6 ng/mL alındığında- duyarlılık ve özgüllüğünün %90’nın üzerinde olduğunu fakat prognostik değerlendirmede yetersiz olduğunu gösterdiler.

Bir başka çalışmada 27 MM, 200 plevral plaklı hasta, 168 asbest maruziyeti olan sağlıklı birey ve 54 sağlıklı kontrol grubunda ortalama fibulin-3 düzeyi sırası ile 34,7, 33,6, 25,4, 14,4 olarak saptanmıştır. Bu çalışmada fibulin-3 düzeyi MM olgularını asbest maruziyeti olan sağlıklı bireyler ve sağlıklı kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek iken plevral plaklı hastaların ayrımında aynı başarıyı göstermemiştir(45). Fibulin-3; yaş, cinsi-yet, vücut kitle indeksinden etkilenmemesi ve özgül-lüğünün yüksek olması avantajları arasında sayılırken tümörün radyolojik boyutundan etkilenmemesi prog-nostik tahminde zayıf yönü olarak ortaya çıkmaktadır.

SONUÇ

Malign mezotelyomanın erken dönemde doğru ve hızlı olarak tespiti için birçok biyolojik belirteç çalı-şılmıştır. Fakat henüz yüksek duyarlılık, özgüllük, prognoz tahmini ve hızlı sonuç veren bir biyolojik belirteçten bahsetmek mümkün değildir. Birden fazla belirtecin bir arada kullanılması yalnız başına bir be-lirteçten daha yüksek duyarlılık ve özgüllük oluştura-bileceği düşünülmektedir.

KAYNAKLAR

1. Hino O, Maeda M. Diagnostic tumor marker of asbes-tos-related mesothelioma. Environ Health Prev Med 2008; 13: 71-4.

2. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, Denham C, Kaukel E, Ruffie P, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in pa-tients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003; 21: 2636-44.

3. Metintas M, Ak G, Erginel S, Alatas F, Yildirim H, Kurt E, et al. A retrospective analysis of malignant pleural mesot-helioma patients treated either with chemotherapy or best supportive care between 1990 and 2005 A single instituti-on experience. Lung Cancer 2007; 55: 379-87.

4. Bayram M, Dongel I, Akbas¸A, Benli I, Akkoyunlu ME, Bakan ND. Serum Biomarkers in Patients with Mesotheli-oma and Pleural Plaques and Healthy Subjects Exposed to Naturally Occurring Asbestos. Lung 2014; 192: 197-203.

5. Sugarbaker DJ, Flores RM, Jaklitsch MT, Richards WG, Strauss GM, Corson JM, et al. Resection margins, extrap-leural nodal status, and cell type determine postoperative long-term survival in trimodality therapy of malignant pleural mesothelioma: results in 183 patients. J Thorac Cardiovasc 1999; 117: 54-63.

6. Zellos L, Christiani DC. Epidemiology, biologic behavior, and natural history of mesothelioma. Thorac Surg Clin 2004; 14: 469-77.

7. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, Denham C, Kaukel E, Ruffie P, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in pa-tients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003; 21: 2636-44.

8. Şahin F, Yıldız P. Malign Mezotelyomada Plevral Sıvı Biyo-kimyasal Belirteçleri. Plevra Bülteni 2009; 3: 3-6.

9. Light RW. Clinical manifestations and useful tests. In: Li-ght RW (Ed). Pleural disease. Baltimore: Williams Wilkins; 1995: 36-74.

10. Delpuech P, Dessch G, Fructus F. Fibronectin is unsuitable as a tumor marker in pleural effusions. Clin Chem 1989; 35: 166-8.

11. Toumbis M, Chondros K, Ferderigos AS, Daganou M, Dema A, Dalamaga A, et al. Clinical evaluation of four tumor markers in malignant and benign pleural effusions. Anticancer Res 1992; 12: 1267-70.

12. Tamura S, Nishigaki T, Moriwaki Y, Fujioka H, Nakano T, Fujii J, et al. Tumor markers in pleural effusion diagnosis. Cancer 1988; 61: 298-302.

13. Emri S, Ustündağ Y, Budak T, Karakoca Y, Ozdemir O. As-sessment of the value of fibronectin as a tumour marker in malignant pleural mesothelioma. Monaldi Arch Chest Dis 1997; 52: 335-8.

14. Pavesi F, Lotzniker M, Cremaschi P, Marbello L, Acquista-pace L, Moratti R. Detection of malignant pleural effusi-ons by tumor marker evaluation. Eur J Cancer Clin Oncol 1988; 24: 1005-11.

15. Arai H, Kang KY, Sato H, Satoh K, Nagai H, Motomiya M, et al. Significance of the quantification and demonstration of hyaluronic acid in tissue specimens for the diagnosis of pleu-ral mesothelioma. Am Rev Respir Dis 1979; 120: 529-32.

16. Frebourg T, Lerebours G, Delpech B, Benhamou D, Bert-rand P, Maingonnat C, et al. Serum hyaluronate in malig-nant pleural mesothelioma. Cancer 1987; 59: 2104-47.

17. Thylen A, Wallin J, Martensson G. Hyaluronan in serum as an indicator of progressive disease in hyaluronan-produ-cing malignant mesothelioma. Cancer 1999; 86: 2000-5.

18. Söderblom T, Pettersson T, Nyberg P, Teppo AM, Linko L, Riska H. High pleural fluid hyaluronan concentrations in rheumatoid arthritis. Eur Respir J 1999; 13: 519-22.

19. Grigoriu B, Chahine B, Zerimech F, Grégoire M, Balduyck M, Copin MC, et al. Serum mesothelin has a higher diag-nostic utility than hyaluronic acid in malignant mesotheli-oma. Clin Biochem 2009; 42: 1046-50.

20. Atagi S, Ogawara M, Kawahara M, Sakatani M, Furuse K, Ueda E, et al. Utility of hyaluronic acid in pleural fluid for dif-ferential diagnosis of pleural effusions: Likelihood ratios for malignant mesothelioma. Jpn J Clin Oncol 1997; 27: 293-7.

21. Alataş F, Alata O, Metinta M, Sakatani M, Furuse K, Ueda E, et al. Diagnostic value of CEA, CA 15-3, CA 19-9, CY-

Akkoyunlu ME.


281

FRA 21-1, NSE and TSA assay in pleural effusions. Lung cancer 2001; 31: 9-16.

22. Faravelli B, D’Amore E, Nosenzo M, Betta PG, Donna A. Carcinoembryonic antigen in pleural effusions. Diagnostic value in malignant mesothelioma. Cancer 1984; 53: 1194-7.

23. Loncar R, Ostojic L, Tabakovic-Loncar V, Roguljić A. Di-agnostic potential of carcinoembryonic antigen and ferri-tine in tuberculous and malignant pleural effusion. Tumori 1995; 81: 440-4.

23. Villena V, Lopez-Encuentra A, Echave-Sustaeta J, Martín-Escribano P, Ortuño-de-Solo B, Estenoz-Alfaro J. Diagnostic value of CA 72-4, carcinoembryonic antigen, CA 15-3 and CA 19-9 assay in pleural fluid. A study of 207 patients. Cancer 1996; 78: 736-40.

24. Nakata B, Takashima T, Ogawa Y, Ishikawa T, Hirakawa K. Serum CYFRA 21-1 (cytokeratin-19 fragments) is a useful tumour marker for detecting disease relapse and assessing treatment efficacy in breast cancer. Br J Cancer 2004; 91: 873-8.

25. Paganuzzi M, Onetto M, Marroni P, Filiberti R, Tassara E, Parodi S, et al. Diagnostic value of CYFRA 21-1 tumor marker and CEA in pleural effusion due to mesothelioma. Chest 2001; 119: 1138-42.

26. Pantazopoulos I, Boura P, Xanthos T, Syrigos K. Effecti-veness of mesothelin family proteins and osteopontin for malignant mesothelioma. Eur Respir J 2013; 41: 706-15.

27. Tajima K, Hirama M, Shiomi K, Ishiwata T, Yoshioka M, Iwase A, et al. ERC/mesothelin as a marker for chemothe-rapeutic response in patients with mesothelioma. Antican-cer Res 2008; 28: 3933-6.

28. Pass HI, Lott D, Lonardo F, Harbut M, Liu Z, Tang N, et al. Asbestos exposure, pleural mesothelioma, and serum oste-opontin levels. N Engl J Med 2005; 353: 1564-73.

29. Creaney J, Yeoman D, Demelker Y, Segal A, Musk AW, Ska-tes SJ, et al. Comparison of osteopontin, megakaryocyte potentiating factor, and mesothelin proteins as markers in the serum of patients with malignant mesothelioma. J Thorac Oncol 2008; 3: 851-7.

30. Grigoriu BD, Scherpereel A, Devos P, Chahine B, Letour-neux M, Lebailly P, et al. Utility of osteopontin and serum mesothelin in malignant pleural mesothelioma diagno-sis and prognosis assessment. Clin Cancer Res 2007; 13: 2928-35.

31. Cullen MR. Serum osteopontin levels – is it time to scre-en asbestos-exposed workers for pleural mesothelioma? N Engl J Med 2005; 353: 1617-8.

32. Hollevoet K, Nackaerts K, Gosselin R, De Wever W, Bosquée L, De Vuyst P, et al. Soluble mesothelin, megakar-yocyte potentiating factor, and osteopontin as markers of patient response and outcome in mesothelioma. J Thorac Oncol 2011; 6: 1930-7.

33. Watanabe H, Okada G, Ohtsubo K, Yamaguchi Y, Mouri H, Motoo Y, et al. Expression of mesothelin mRNA in pure

pancreatic juice from patients with pancreatic carcinoma, intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas, and chronic pancreatitis. Pancreas 2005; 30: 349-54.

34. Hellstrom I, Raycraft J, Kanan S, Sardesai NY, Verch T, Yang Y, et al. Mesothelin variant 1 is released from tumor cells as a diagnostic marker. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15: 1014-20.

35. Beyer HL, Geschwindt RD, Glover CL, Tran L, Hellstrom I, Hellstrom KE, et al. MESOMARK: a potential test for malignant pleural mesothelioma. Clin Chem 2007; 53: 666-72.

36. Cristaudo A, Foddis R, Vivaldi A, Guglielmi G, Dipalma N, Filiberti R, et al. Clinical significance of serum mesothelin in patients with mesothelioma and lung cancer. Clin Can-cer Res 2007; 13: 5076-81.

37. Robinson BW, Creaney J, Lake R, Nowak A, Musk AW, de Klerk N, et al. Soluble mesothelin-related protein – a blood test for mesothelioma. Lung Cancer 2005; 49(Suppl 1): S109-S111.

38. Rodrı´guez Portal JA, Rodrı´guez Becerra E, Rodrı´gu-ez Rodrı´guez D, Alfageme Michavila I, Quero Martínez A, Diego Roza C, et al. Serum levels of soluble mesothe-lin-related peptides in malignant and nonmalignant as-bestos-related pleural disease: relation with past asbestos exposure. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18: 646-50.

39. Pass HI, Wali A, Tang N, Ivanova A, Ivanov S, Harbut M, et al. Soluble mesothelin-related peptide level elevation in mesothelioma serum and pleural effusions. Ann Thorac Surg 2008; 85: 265-72.

40. Robinson BW, Creaney J, Lake R, Nowak A, Musk AW, de Klerk N, et al. Mesothelin-family proteins and diagnosis of mesothelioma. Lancet 2003; 362: 1612-6.

41. Creaney J, Yeoman D, Naumoff LK, Hof M, Segal A, Musk AW, et al. Soluble mesothelin in effusions: a useful tool for the diagnosis of malignant mesothelioma. Thorax 2007; 62: 569-76.

42. Agha MA, Habashy MM, Shazly RA. Role of fibulin-3 in the diagnosis of malignant mesothelioma Egyptian Jour-nal of Chest Diseases and Tuberculosis. 2014; 63, 99-105.

43. Pass HI, Levin SM, Harbut MR, Melamed J, Chiriboga L, Donington J, et al. Fibulin-3 as a Blood and Effusion Bi-omarker for Pleural Mesothelioma. N Engl J Med 2012; 367: 1417-27.

44. Kaya H, Demir M, Taylan M, Sezgi C, Tanrikulu AC, Yil-maz S, et al. Fibulin-3 as a Diagnostic Biomarker in Pa-tients with Malignant Mesothelioma. Asian Pac J Cancer Prev 2015; 16: 1403-7.

45. Bayram M, Akkoyunlu ME, Dongel I, Akbaş A, Benli I, Kart L. Serum Fibulin-3 Levels In Patients With Mesothe-lioma And Pleural Plaques And Healthy Subjects Exposed To Naturally Occurring Asbestos. Am J Respir Crit Care Med 189; 2014: A5215.

Malign Mezotelyomada Biyolojik Belirteçler / Biomarkers of Malign Mesothelioma


282

Derleme Review

Malign Plevral Mezotelyoma Tedavisinde Yeni GelişmelerNew Developments in Malignant Pleural Mesothelioma Treatment

Dr. Onur YAZICI1, Dr. Murat ACAT2, Dr. Erdoğan ÇETİNKAYA3

1Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Aydın2Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Denizli3Karabük Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Karabük


Yrd. Doç. Dr. Onur YAZICIKurum: Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Aydın e-posta: [email protected]: 10.5152/gghs.2015.064

ÖZET

Malign mezotelyoma (MM) büyük çoğunluğu plevra olmak üzere perikard, periton ve tunika vajinalisten de geli-şen nadir görülen ve kötü prognozlu bir tümördür. Malign plevral mezotelyoma (MPM), plevrayı döşeyen mezotel hücrelerinden köken alır. Hastalığın erken evrelerinde; cerrahi, radyoterapi ve kemoterapinin oluşturduğu trimodal tedavi standart tedavi yöntemdir. Trimodal tedavide uygulanan kemoterapi neoadjuvan veya adjuvan olarak uy-gulanabilir. Neo-adjuvan kemoterapide kullanılan ajanlar öncelikle sisplatin–pemetreksed veya sisplatin–gemsi-tabin kombinasyonudur. Sisplatin–vinorelbin kombinasyonunun da neoadjuvan kemoterapide kullanılabileceğini gösteren çalışmalar mevcuttur. Adjuvan kemoterapide sisplatin-pemetreksed kombinasyonu kullanılması önerilir. Cerrahi tedaviye aday olmayan ya da herhangi bir nedenle opere edilemeyen iyi performanslı MPM’li hastaların tedavisinde primer kemoterapi uygun bir seçenektir. Primer kemoterapide bugün için kabul edilmiş standart yak-laşım sisplatin ile pemetreksed veya raltitreksed kombinasyonudur. Sisplatin kullanılamayan hastalarda karbop-latin verilebilir. Bu tedaviye alternatif olarak sisplatin-gemsitabin kombinasyonu alternatif olarak düşünülebilir. Bunun dışında birinci sıra tedavide immunomodulator ajanlar, hedef biyoterapiler ve aşıların klinik çalışma proto-kolleri dışında kullanılması uygun değildir. MPM’de primer kemoterapiden sonra idame tedavisinin yararı henüz gösterilememiştir. İkinci sıra kemoterapide ise birinci sıra platin–pemetreksed kombinasyonu kullanan hastalarda, progresyonsuz survi (PFS) 12 aydan fazla ise pemetreksed tek ilaç veya platin ile kombine olarak tercih edilebilir. Bu grupta PFS<12 ay ise vinorelbin ya da gemsitabin tercih edilebilir. Birinci sıra pemetreksed dışı ilaç kullanan hastalarda, ikinci sıra kemoterapide pemetreksed tercih edilebilir. İkinci sıra ve üçüncü sıra kemoterapide hedefe yönelik tedavilerin, biyolojik ajanların ve immünoterapinin henüz yararı gösterilememiştir. Kemoterapiye uygun olmayan hastalar için destek tedavi önerilir. MPM’de uygulanan tedavilere rağmen hastalık halen kürabl değildir ve yüksek mortaliteye sahiptir. Bütün bu sonuçlar karşısında yeni tedavi rejimleri için çalışmalar devam etmektedir. Günümüzde halen rehberlere girecek sonuçlara ulaşılmamasına rağmen hedefe yönelik tedaviler, biyolojik ajanlar ve immunoterapi tedavileri için çok sayıda çalışma devam etmektedir. Bu çalışmalarla ilgili iyi sonuçlar bildirilmesine rağmen halen rehberlere girmemiştir. Bu makalede yeni tedavilerden bahsedilecektir.

Anahtar Kelimeler: Malign plevral mezotelyoma, hedef hücre tedavisi, immunoterapi, aşılar


283

Malign Plevral Mezotelyoma Tedavisinde Yeni Gelişmeler / New Developments in Malignant Pleural Mesothelioma Treatment

GİRİŞ

Malign plevral mezotelyomada (MPM) halen etkili bir tedavi yöntemi yoktur. Bu durum yeni tedavi yöntem-lerinin bulunması için araştırmalara yönlendirmiştir. Günümüzde halen çalışmalar devam etmektedir. Bu yazıda MPM tedavisindeki gelişmelerden bahsedile-cektir. Hedefe yönelik tedaviler, immunomodülatör ajanlar ve aşılar MPM tedavisinde uygulanan ve halen çalışmaların devam ettiği yöntemlerdendir.

Hedefe Yönelik Tedaviler

Anti mesotelin antikorlar

Mezotelin; mezotelyal ve peritoneal hücrelerden salı-nan bir hücre yüzey glikoproteinidir. Biyolojik fonksi-yonu tam olarak anlaşılmasa da mezotelin CA 125 an-tijenine bağlanır ve hücre adezyonunda görev alır(1).

Amatuximab (MORAb-009): Mesotelini hedefleyen kimerik Ig G1 antikordur. Amatuximabın çalışmalar-da mesotelinin CA125 antijenine bağlanmasını engel-lediği gösterilmiş ve bu etkisiyle tümör metastasını engellemek için kullanılabileceği düşünülmüştür(2). Mezotelyoma hastalarında yapılan bir faz 1 çalışmada

amatuximab iyi tolere edilmiştir ve halen bir faz 2 ça-lışmada test edilmektedir(3).

Psödomonas eksotoksin A (PE38); amatixumab ile bağlanarak (SS1 (dsFv) PE38) malign hücrelere taşı-nır ve bu hücrelere sitotoksik etki gösterir. SS1 (dsFv) PE38’in preklinik çalışmalarda aktivite gösterdiği be-lirtilmiştir(4).

SD1; anti mesotelin antikor olup insan Fc füzyon pro-teini olarak formüle edilir. Mezotelyoma hücrelerinde-ki güçlü sitotoksik etkisi incelendiğinde bu etkinin sa-dece antikor etkisine bağlı olmadığı ayrıca kompleman aktifleştirici etkisine de bağlı olduğu görülmüştür(5).

HN1; mezoteline karşı yüksek bağlanma afinitesi gös-teren insan antikor immunotoksin bileşeni içerir ve mezotelinin CA 125 antijeni ile etkileşimini inhibe eder(6).

22A31 C-ERC; mesotheline karşı oluşan fare monko-lonal antikordur ve deneysel çalışmalarda ölçülmüş-tür. Natural killer (NK) hücreleriyle ilişkili antikor bağımlı sitotoksik etkiyle güçlü tümör inhibitör etki gösterir(7,8).

M912; Ig G türünde ilk insan anti mesotelin antikoru-dur ve in vitro çalışmalarda bu molekülün iyi bağlayıcı ve güçlü sitotoksik etkisi olduğu gösterilmiştir(9).


SUMMARY

Malignant mesothelioma is a poor prognosed tumour, often developed from pleura and pericard, peritone and tunica vaginalis. Malignant pleural mesothelioma (MPM) is originated from the mesothelial cells laying pleu-ra. İn the early stages of disease, trimodal therapy is combined of surgery, radiotherapy and chemotheraphy. Chemotherapy applied within trimodal theraphy can be applied neoadjuvan or adjuvan. Agents used at neoad-juvan chemotherapy are primarily the combination of cisplatin–pemetrexed or cisplatin–gemcitabine. There are studies showing that cisplatin–vinorelbine combination can also be used at neoadjuvan chemotherapy. The use of cisplatin-pemetrexed combination is suggested at adjuvan chemotherapy. Primary chemotherapy is an appro-priate option of the MPM patients with good performance who can not be operated and do not be a good case for surgery. Today for primary chemotherapy the accepted common approach is cisplatin with pemetrexed or ralti-trexed. Carboplatin can be given to the patients who cannot get cisplatin. Cisplatine-gemcitabine combination can be considered as an alternative to this medication. Apart from that, at initial medication immunomodulator agents, targeted biotherapies and the use of vaccines out of the clinic study protocols are not appropriate to apply. After primary chemotherapy, benefits of maintenance treatment haven’t been shown. Pemetrexed can be used single agent or combined with platin in second line theraphy if the progression free survival (PFS) is longer than 12 months at the patients using primary platin-pemetrexed combination. If PFS<12 months vinorelbine or gemcitabine can be preferred within this group. Pemetreksed can be preferred in second line chemotheraphy for the patients do not use the pemetrexed at first line theraphy. The benefits of targeted theraphy, biologic agents and immunotherapy havent been shown yet in second or third line chemotherapy. Supportive theraphy is sug-gested for the patients who can not take chemotherapy. Despite the treatments of MPM, the disease still can not be curable and has a high rate of mortality. New treatment modalities have been still being researched after all these results. There are a considerable number of ongoing studies for targeted theraphy, biologic agents and immunotherapy treatments although no results to be registered in guides have been gained. Even though good results have been reported those studies havent been indexed. New treatments will be discussed in this article.

Keywords: Malignant pleural mesothelioma, targeting theraphy, immunotheraphy, vaccines

284

Yazıcı O, Acat M, Çetinkaya E.

Mezoteline karşı açıklanan pasif immunolojik müda-halelerin aksine aktif spesifik aşılama ile de hedefle-nebilir. Canlı atenue listeria aşısı (CRS 207) mesotelin bulunan tümörlerde faz 1 çalışmada test edilmiştir. Bu çalışmada CRS-207’nin iyi tolere edildiği görülmüş ve mesotelin spesifik CD8 T hücre yanıtı saptanmış-tır(10). ASCO 2014 de sunulan verilerde CRS 207 uygu-lanan 15 hastanın 9 tanesinde belirgin bir kısmi yanıt alınmış ve 4 tanesinde stabil hastalık görülmüştür. Bu aşının ümit verici bir anti tümör aktivitesi olduğu gösterilmiş ve standart kemoterapi ile güvenle kom-bine edebileceği belirtilmiştir.

Diğer antikorlar

Bevasizumab: Vasküler endotel büyüme faktör (VEGF) A inhibitörü olan monoklonal antikordur ve solid kanserlerin tedavisinde ruhsatlı bir tedavi seçe-neğidir. Randomize faz 2 çalışmada tedavi edilmemiş MPM hastalarında bevasizumabın sisplatin ve gemsi-tabin ile kombinasyonu tek başına sisplatin ve gemsi-tabin kombinasyonu verilen grupla karşılaştırılmıştır. Bevasizumab eklenen tarafta sadece kemoterapi veri-len grupla kıyaslandığında PFS ve toplam sağkalımda (OS) yanıt gelişmediği görülmüştür(11). Bevasizuma-bın; pemetreksed-sisplatin tedavilerine eklendiği faz 2 çalışmada primer sonlanım noktası olan PFS’ye ula-şılamadığı görülmüştür(12).

Cetuximab, panitumumab ve trastuzumab epider-mal büyüme faktör reseptörünü (EGFR) hedefleyen monoklonal antikorlardır. Plevral mezotelyoma hüc-relerinde EGFR upregülasyonu gösterilerek malign mezotelyomada potansiyel tedaviler olduğu görüşü desteklenmiştir(13, 14).

Cixutumumab (IMC-A12); İnsüline like growth faktör 1 reseptörüne karşı monoklonal Ig G antikorudur. Halen faz 2 çalışmalarda değerlendirilmekle beraber deneysel çalışmalarda bu antikorun yararının hedef reseptör üre-timine bağlı olduğu ve bu üretimin malignitesi olan has-taların hepsinde aynı olmadığı gösterilmiştir(15).

Podoplanin, MPM hastalarında yüksek düzeyde üreti-len bir glikopeptiddir. NZ1 ve NZ2 podoplanine karşı oluşturulan antikorlardır. Farelerde yapılan deneysel çalışmalarda in vivo ve in vitro MPM’ye karşı antikor bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) ve kompleman bağlı sitotoksisite oluşturdukları görülmüştür. Çalış-malar MPM hastalarında yeni tedavi modeli olarak anti podoplanin antikorlarının kullanılabileceğini be-lirtmektedir(16).

Diğer Hedefe Yönelik Tedaviler

İmmunohistokimyasal olarak mezotelyoma hücrele-rinde %70-95 EGFR üretimi gösterilmiş ve bu durum

iyi prognozla ilişkilendirilmiştir. Erlotinib ve gefitinib EGFR’yi hedefleyen birinci jenerasyon tirozin kinaz inhibitörleridir (TKI). 33 hasta ile yapılan bir çalışma-da erlotinibin MPM hastalarında etkisiz olduğu gös-terilmiştir(17). Başka bir çalışmada 24 MPM’li hastada platin bazlı kemoterapi sonrasında uygulanan erloti-nib ve bevasizumaba karşı herhangi bir yanıt alınama-mıştır(18). 42 hastayı içeren bir faz 2 çalışmada hasta-lara günlük oral 500 mg gefitinib verilmiş ve sonuçta sadece 2 tane objektif yanıt raporlanmıştır. Yazarlar gefitinibin etkili olmadığı görüşüne varmıştır(19).

İmatinib mesylate: Platelet kaynaklı büyüme faktörü reseptörü (PDGFR) @-ß, bcr/abl ve c kit inhibitörüdür. Mezotelyomada tek ajan olarak kullanılan imatinib ile ilgili 4 faz 2 çalışma yayınlamıştır. Bu çalışmalarda toplam 94 hasta tedavi edilmiş, objektif yanıt görül-memiş ve PFS 2 ay daha düşük bulunmuştur (20-23).

Talidomid: VEGF, fibroblast büyüme faktör (FGF), TGF ß, ve tümör nekroz faktör (TNF) @ inhibisyonu gösteren anti anjiojenik bir ajandır. Yapılan bir faz 1 ve faz 2 çalışmada 40 hastaya talidomid verilmiş. Ça-lışmanın sonucunda 11 hasta 6 ayın üzerinde stabil kalmış ve ortanca yaşam süresi 230 gün bulunmuştur (24-26). 2 paralel yayınlanmamış faz 2 çalışmada talido-mid tek ajan ve gemsitabin-sisplatin kombinasyonu ile değerlendirilmiştir. Talidomid ile birlikte gemsi-tabin ve sisplatin verilen 32 hastanın %14’de kısmi yanıt alınmış ve OS 11 ay bulunmuştur (27). Kemote-rapi için uygun olmayan veya kemoterapi öncesi 72 hastaya talidomid verilmiş ve hastaların %6’da yanıt görülmüş, OS 11 ay bulunmuştur. Mezotelyoma has-talarında devam tedavisi olarak talidomidin yararı 222 hastalık büyük bir faz 3 randomize çalışmada pla-tinli veya platinsiz pemetreksed tedavisinden 4-6 kür sonra progresyon olmayan hastalarda 1 yıl boyunca ölçülmüş ve progresyon için primer sonlanım noktası deney kolunda 3,6 ay iken plasebo kolunda 3,5 ay bu-lunmuştur. Bu da talidomid destek tedavisinin yararı olmadığını göstermiştir(28).

Kalmodulin bağlayıcı protein (CBP501): G2 kontrol noktası inhibisyonu ile kemoterapi duyarlılığını art-tırmayı hedefler. Sisplatin ile pemetreksed tedavisine CBP eklenerek yapılan bir faz 1 ve faz 2 çalışmada PFS değeri CBP eklenen kolda sadece sisplatin ve pemetrek-sed verilen kola göre 4 ay daha fazla ölçülmüştür(29).

Everolimus: MTOR inhibitörüdür. Nörofibromatoz 2 sinyalizasyonunu değiştirmeyi hedefleyerek uygulan-dığı faz 2 çalışmanın ön sonucunda MPM hastaların-da aktif olduğu gösterilememiştir.

Sunitinib: VEGFR 1, VEGFR 2, VEGFR 3, PDGFR ß ve c-kit TKI’dır. 53 hasta için yapılan faz 2 çalışmada değerlendirilmiştir. Sonuçta 6 hastada kısmi yanıt, 34 hastada stabil yanıt görülmüştür(30). Başka bir faz 2 çalışmada sadece 35 hastada kısmi yanıt alınmış an-


285


cak objektif yanıt alınmamıştır(31). Yine bir başka faz 1 çalışmada standart pemetreksed ve sisplatin dozuyla verilen 37.5 mg sunitinib dozu tolere edilememiş ve kümülatif miyelosupresyon nedeniyle doz ayarlanma-sı gerektiği görülmüştür(32).

Sorafenib: VEGFR 2, VEGFR 3, Raf, PDGFR ß ve c kit inhibitörüdür. Bir faz 2 çalışmada 50 hastadan 3 tane-sinde kısmi yanıt, 27 hastada stabil yanıt kaydedilmiş ancak sorafenib için sonuçlar değerlendirme için ye-terli görülmemiştir(33). Başka bir faz 2 çalışmada sora-fenib 53 hastaya uygulanmış, tedavi iyi tolere edilmiş ve PFS’de 5,1 aylık ılımlı bir etkinlik görülmüştür(34).

Pazopanib: VEGFR1-3, PDGFR @ ve β ve c kit TKI’dır. 34 MPM’li hastada yapılan faz 2 çalışmada tek ajan olarak uygulanmış ve hastaların %34’de 6 aylık PFS görülmüştür.

Cediranib: VEGFR 1–3 TKI’dır. 2 faz 2 çalışmada 54 hastanın 4 tanesinde ve 51 hastanın 5 tanesinde kıs-mi bir remisyon görülmüş ancak ciddi bir toksik etki görülmüştür(35, 36).

Tüm bu çalışmaların sonucunda görülen negatif so-nuçlara karşın cediranib, imatinib, sunitinib veya sorafenibin küçük bir hasta grubunda etkili olduğu gözlenmiştir. Bu ajanlarla ilgili daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

TKI’lerine birkaç yanıt nedeniyle kemoterapi ile kom-bine rejimler devam etmektedir. Cediranib ve kemo-terapi kombinasyonu ile giden bir çalışma devam et-mekte ve başka bir faz 1-2 çalışmada axitinib (VEGFR inhibitörü) ile siplatin ve pemetreksed kombinasyonu veya sadece sisplatin ve pemetreksed verilen hastalar randomize edilmektedir. Yine diğer hedef ajanlardan MET inhibitörü olan tiventinib ve FGFR-3 TKI olan dovitinible ilgili araştırmalar devam etmektedir.

Vorinostat: Platin ve pemetreksed tedavisi sonrası progresyon gösteren 660 mezotelyoma hastası ile pla-sebo kontrollü bir faz 3 çalışma sunulmuştur. Sonuç-lar ECCO-ESMO 2011 de sunulmuş ve tüm sonlanma noktaları negatif bulunmuştur(37).

Belinostat: HDAC inhibitörüdür. Küçük bir faz 2 çalış-mada sonuçlar negatif olarak görülmüştür(38).

Bortezomib: Proteozom inhibitörüdür. Tek kollu bir faz 2 çalışmada 33 hastada birinci ve ikinci basamak tedavide zayıf performans durumu ile inaktif bulun-muştur(39). Bortezomib ayrıca sisplatinle kombine edildiği bir prospektif faz 2 çalışmada primer sonla-nım noktası olarak PFSR 18 hafta bulunmuştur(40).

BNC105P: Tubulin polimerizasyonunu inhibe eden küçük bir moleküldür. Tümör vasküler yapıları normal vasküler yapıları etkilemeden tıkamaktadır. Preklinik modeller BNC105P ile başarılı tümör supresyonu ve regresyonu göstermiştir(41). BNC105P ikinci basamak

tedavide denenmiş ve 30 hastayla yapılan bir çalışma-da etkisiz olduğu gösterilmiştir(42).

NGR-h TNF: Tümör vasküler yapılardan aşırı salınan aminopeptidaz N’yi bağlayarak etki eder. MPM’de bir faz 2 çalışmaya dayanarak NGR h TNF ile en iyi yaşam desteğini karşılaştıran bir çalışma devam etmektedir.

Immunoterapötik Yaklaşımlar

İnterlökinler (IL) ve interferonlar (IFN) gibi sitokin-ler virüslere ve tümör hücrelerine karşı konak immun yanıtı aktifleştirir. IFN’lar ayrıca in vitro ortamda mezotelyoma hücrelerine karşı direk sitotoksik etki gösterir. İntraplevral IL 2 verilen 22 MPM hastasının 12 tanesinde (%54) objektif yanıt görülmüştür. Bu çalışmada tüm yanıt alınanlar erken evre ve epiteloid histolojiye sahipti ve yanıt alınanlarda ortanca sağ-kalım 28 ay ve yanıt alınmayanlarda ise 4 ay bulun-muştur(43). IL 2’nin diğer uygulama yollarındaki klinik çalışmalar kuşkuludur(44).

Faz 1 çalışmada erken evreli 89 MPM’li hastada intraplevral IFN gama verilmesi ile %20 genel ya-nıt oranıyla klinik yarar görülmüştür(45). Bununla beraber IFN gama aşırı toksik etkisi nedeniyle ter-kedilmiştir.

IFN β: antiviral, antiproliferatif, antianjiojenik ve immun hücre stimulan fonksiyonları olan tip 1 si-tokindir. IFN β eklenmiş adenovirüs veya IFN @2ß eklenmiş adenovirüsün intraplevral verilmesiyle de-ğerlendirilen klinik çalışmalar bu sitokinleri MPM için güçlü bir tedavi olarak önermektedir. Hastalığın stabilizasyonu veya tümör regresyonu hastaların alt kümesinde görülmüştür (Adenovirüs-IFN β verilen 18 hastanın 5 tanesinde ve Adenovirüs-IFN @2b ve-rilen 9 hastanın 5 tanesinde). Hastalığın erken evre olması ve adenovirüs nötralizan antikorların oluşma-sı nedeniyle dozların tekrarlanmasının sınırlanması MPM hastalarında yanıtın sınırlanmasına neden ol-muştur(46-48).

TGF β; kanser hücreleri, stroma ve immun hücrele-rinden üretilen pleitropik bir sitokindir(49-51). GC1008 (Fresolimumab) bir anti TGF β antikoru olup bir faz 2 çalışmada ileri evre MM hastalarında bir veya 2 kür sitotoksik tedavi sonrasında değerlendirilmiştir. GC1008 her 21 günde bir 3 mg/m2 iv infüzyonla ve-rilmiş ve 13 hasta kayıt altına alınmış ama sonrasın-da üretici onkolojik endikasyonlar için ileri araştırma yapılması gereken bu maddeyi üretmemiştir. GC1008 uygulanan 3 hastada 3 aylık tedavi sonrasında stabi-lizasyon görülmüş ve iyi tolere edilmiştir. 5 hastada tümör hücre parçalarına karşı antikorlar bulunmuş ve bu antikorların bulunması bulunmayanlara göre an-lamlı ölçüde ortanca OS’da yükselme ile ilişkili görül-müştür ( 15-7,5 ay p 0,03)(52).


286


Aşılar

Virüsler immun sistemin güçlü uyarıcılarıdır. Kıza-mık virüsü onkolitik bir virüstür. Bu virüs dendritik hücreler vasıtasıyla T hücre çalışmasına izin verir ve bu durum tümör hücresinin ölümü ve antijen salını-mıyla sonuçlanır. Ayrıca kızamık virüsünün immu-noadjuvan özellikleri kızamık virüsü infekte edilmiş mezotelyoma hücrelerinde dentritik hücrelerin dol-masıyla gösterilmiştir. Bu olay dentritik hücre matu-rasyonuyla sonuçlanır(53).

Wilms tumor suppressor gene 1 aşısı: Wilms tümör 1 (WT1) MPM’de fazlasıyla üretilen bir transkripsiyon faktörüdür. WT1 petidleri immunojeniktir ve mezo-telyoma hücre dizisine karşı yanıt veren T hücreleri uyarır(54). Hastalar için multimodal tedavinin tamam-lanmasından sonra aşıyla ilgili yapılan randomize faz 2 çalışma halen devam etmektedir. Sınıf 1 ve sınıf 2 birinci klinik çalışmada WT1 peptid, T hücrelerin ça-lışmasını arttıran dentritik hücrelerin olgunlaşması için kullanılan granulosit makrofaj koloni uyarıcı fak-tör (GMCSF) ile aşılamada kullanılmıştır. Bu çalışma-da mezotelyomalı 9 hasta tedavi edilmiş 1 tanesi 3 yıl progresyonsuz yaşamış ve beş tanesinde CD8 yanıtı dokümante edilmiştir. Faz 1 çalışmada bu aşının iler-lemiş mezotelyomalı hastalarda antijene duyarlı CD4 ve CD 8 hücre prolifeasyonu ve aktivasyonu ile komp-leks immün yanıt oluşturduğu görülmüştür(55-56).

Dendritik hücre aşısı: Deneysel çalışmalarda bu aşı-nın mezotelyoma dokusu içeren hayvanlarda tümör büyümesini engellediği ve sağkalımı arttırdığı görül-müştür(57-58).

Antimesotelin T lenfosit aşısı: Deneysel çalışmalarda mezotelin pozitif kanserlerde bu aşının in vivo ve in vitro olarak hedefe yönelik sitotoksik etkisi gösteril-miştir(59-60).

Granulosit makrofaj koloni stimulan faktör (MCSF) aşısı: Bir klinik çalışmada tümör hücre parçaları ve GMCSF içeren bir aşının hücre aracılı immun yanıt oluşturduğu gösterilmiştir(61).

Listeria monositogenez aşısı: CRS-207 faz 2 çalışma-da mezotelin pozitif kanserlerde doğumsal ve edinsel immuniteyi aktive etmesine yönelik değerlendirilmiş-tir(14-62).

Vaksinia aşısı: Tro Vax mezotelyomada kemotera-pinin etkisini arttırmak için incelenmiş atenüe viral aşıdır. Preklinik çalışmalarla aşının hücre ve antikor aracılı immun mekanizma ile uzun süreli tümörisidal etki oluşturduğu gösterilmiştir(63).

GL-ONC1 başka bir vaksinia aşısıdır ve çiçeğe karşı aşı hazırlanması için kullanılan suştan geliştirilmiştir. İmmunojenitesi çeşitli deneysel çalışmalarda gösteril-miştir. Şu anda MPM’li hastalarda intraplevral tedavi-de değerlendirilmektedir(64).

Nonspesifik aşılar

Detox Pc; Salmonella minesotadan üretilmiş lipid a ve mikobakteri phlei hücre duvarı komponetinin birleş-mesiyle oluşmuştur. MM hastalarında kemoterapi ile eşzamanlı olarak verildiği araştırmalar vardır.

Mezotelyoma hücre içeriği de aşılama için kullanılıp antitümör yanıtı uyarabilir. 22 hasta otolog tümör hücre içeriği ve GMCSF ile tedavi edilmiş ve hastala-rın %32’sinde bir immun yanıt oluşmuştur. Ama bu çalışmada objektif yanıt görülmemiştir(65).

Bir klinik faz 1 çalışmada adjuvan (ISCOMATRIX ) ile birlikte otolog tümör hücre aşısı ve selekoksib antijen sunumunu arttırmak için test edilmiştir. Selekoksib ve siklofosfamidle kombine edilen allojenik tümör hücre aşısının (K526-GM) değerlendirildiği başka bir faz 1 çalışma halen devam etmektedir. Mezotelyomalı 10 hasta tümör içeriğiyle dolu otolog dentritik hücre-lerle aşılanmış ve 4 hastada dendritik hücre aşılaması sitotoksik T hücrelerini uyarmıştır(66). Düşük doz si-kolofosfamidle kombine edilen aşılı dendritik hücre-ler ile ilgili çalışma halen devam etmektedir.

SONUÇ

Malign plevral mezotelyomada yapılan ve halen yapıl-makta olan çalışmalara rağmen kanıtlanmış ve reh-berlere girmiş tedavi yöntemi bulunamamıştır. Şu an için yeni tedavi modellerinin standart tedavi proto-kollerinde kullanılması önerilmemektedir. Prognozu kötü olan bu hastalığın tedavisi için daha ileri çalış-malara ihtiyaç vardır.

KAYNAKLAR

1. Tang Z, Qian M, Ho M. The role of mesothelin in tumor progression and targeted therapy. Anticancer Agents Med Chem 2013; 13: 276-80.

2. Ma J, Tang WK, Esser L, Pastan I, Xia D. Recognition of mesothelin by the therapeutic antibody MORAb-009: structural and mechanistic insights. J Biol Chem 2012; 287: 33123-31.

3. Hassan R, Cohen SJ, Phillips M, Pastan I, Sharon E, Kel-ly RJ, et al. Phase I clinical trial of the chimeric antime-sothelin monoclonal antibody MORAb-009 in patients with mesothelinexpressing cancers. Clin Cancer Res 2010; 16: 6132-8.

4. Li Q, Verschraegen CF, Mendoza J, Hassan R. Cytotoxic activity of the recombinant anti-mesothelin immuno-toxin, SS1(dsFv)PE38, towards tumor cell lines establis-hed from ascites of patients with peritoneal mesothelio-mas. Anticancer Res 2004; 24: 1327-35.

5. Tang Z, Feng M, Gao W, Phung Y, Chen W, Chaudhary A, et al. A human single-domain antibody elicits potent antitumor activity by targeting an epitope in mesothelin


287


close to the cancer cell surface. Mol Cancer Ther 2013; 12: 416-26.

6. Ho M, Feng M, Fisher RJ, Rader C, Pastan I. A novel hi-gh-affinity human monoclonal antibody to mesothelin. Int J Cancer 2011; 128: 2020-30.

7. Inami K, Abe M, Takeda K, Hagiwara Y, Maeda M, Se-gawa T, et al. Antitumor activity of anti-C-ERC/ mesot-helin monoclonal antibody in vivo. Cancer Sci 2010; 101: 969-74.

8. Ishikawa K, Segawa T, Hagiwara Y, Maeda M, Abe M, Hino O. Establishment of novel mAb to human ERC/mesothelin useful for study and diagnosis of ERC/meso-thelin-expressing cancers. Pathol Int 2009; 59: 161-6.

9. Feng Y, Xiao X, Zhu Z, Streaker E, Ho M, Pastan I, et al. A novel human monoclonal antibody that binds with high affinity to mesothelin-expressing cells and kills them by antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity. Mol Cancer Ther 2009; 8: 1113-8.

10. Le DT, Brockstedt DG, Nir-Paz R, Hampl J, Mathur S, Nemunaitis J, et al. A live-attenuated Listeria vaccine (ANZ- 100) and a live-attenuated Listeria vaccine exp-ressing mesothelin (CRS-207) for advanced cancers: phase I studies of safety and immune induction. Clin Cancer Res 2012; 18: 858-68.

11. Kindler HL, Karrison TG, Gandara DR, Lu C, Krug LM, Stevenson JP, et al. Multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized phase II trial of gemcitabine/cisplatin plus bevacizumab or placebo in patients with malignant mesothelioma. J Clin Oncol 2012; 30: 2509-15.

12. Dowell JE, Dunphy FR, Taub RN, Gerber DE, Ngov L, Yan J, et al. A multicenter phase II study of cisplatin, pe-metrexed, and bevacizumab in patients with advanced malignant mesothelioma. Lung Cancer 2012; 77: 567-71.

13. Favoni RE, Daga A, Malatesta P, Florio T. Preclinical stu-dies identify novel targeted pharmacological strategies for treatment of human malignant pleural mesothelio-ma. Br J Pharmacol 2012; 166: 532-53.

14. Kindler HL. Systemic treatments for mesothelioma: standard and novel. Curr Treat Options Oncol 2008; 9: 171-9.

15. Kalra N, Zhang J, Yu Y, Ho M, Merino M, Cao L, et al. Efficacy of anti-insulin-like growth factor I receptor monoclonal antibody cixutumumab in mesothelioma is highly correlated with insulin growth factor-I receptor sites/cell. Int J Cancer 2012; 131: 2143-52.

16. Abe S, Morita Y, Kaneko MK, Hanibuchi M, Tsujimoto Y, Goto H, et al. A novel targeting theraphy of malignant mesothelioma using anti-podoplanin antibody. J Immu-nol 2013 Jun 15; 190: 6239-49.

17. Garland LL, Rankin C, Gandara DR, Rivkin SE, Scott KM, Nagle RB, et al. Phase II study of erlotinib in pa-tients with malignant pleural mesothelioma: a Sout-hwest Oncology Group Study. J Clin Oncol 2007; 25: 2406-13.

18. Jackman DM, Kindler HL, Yeap BY, Fidias P, Salgia R, Lucca J, et al. Erlotinib plus bevacizumab in previously treated patients with malignant pleural mesothelioma. Cancer 2008; 113: 808-14.

19. Govindan R, Kratzke RA, Herndon JE 2nd, Niehans GA, Vollmer R, Watson D, et al; Cancer and Leukemia Group B (CALGB 30101). Gefitinib in patients with malignant mesothelioma: a phase II study by the Cancer and Leuke-mia Group B. Clin Cancer Res 2005; 11: 2300-4.

20. Porta C, Mutti L, Tassi G. Negative results of an Italian Group for Mesothelioma (G.I.Me.) pilot study of sing-le-agent imatinib mesylate in malignant pleural mesot-helioma. Cancer Chemother Pharmacol 2007; 59: 149-50.

21. Mathy A, Baas P, Dalesio O, van Zandwijk N. Limited ef-ficacy of imatinib mesylate in malignant mesothelioma: a phase II trial. Lung Cancer 2005; 50: 83-6.

22. Villano JL, Husain AN, Stadler WM, Hanson LL, Vogel-zang NJ, Kindler HL. A phase II trial of imatinib mesyla-te in patients (pts) with malignant mesothelioma (MM). J Clin Oncol 2004; 22: 14.

23. Millward M, Parnis F, Byrne M, Powell A, Dunleavey R, Lynch K, et al. Phase II trial of imatinib mesylate in pa-tients with advanced pleural mesothelioma. Am J Clin Oncol 2003; 22: 912.

24. Baas P, Boogerd W, Dalesio O, Haringhuizen A, Custers F, van Zandwijk N. Thalidomide in patients with malig-nant pleural mesothelioma. Lung Cancer 2005; 48: 291-6.

25. Tamilarasan KP, Kolluru GK, Rajaram M, Indhumathy M, Saranya R, Chatterjee S. Thalidomide attenuates nit-ric oxide mediated angiogenesis by blocking migration of endothelial cells. BMC Cell Biol 2006; 7: 17.

26. De Sanctis JB, Mijares M, Suarez A, Compagnone R, Garmendia J, Moreno D, et al. Pharmacological proper-ties of thalidomide and its analogues. Recent Pat Inf-lamm Allergy Drug Discov 2010; 4: 144-8.

27. Pavlakis N, Abraham R, Harvie R, Brock C, Bell D, Boyle F, et al. Thalidomide alone or in combination with cispla-tin/gemcitabine in malignant pleural mesothelioma (MM); interim results from two parallel non randomized phase II studies. Lung Cancer 2003; 41: 11.

28. Buikhuisen WA, Burgers JA, Vincent AD, Korse CM, van Klaveren RJ, Schramel FM, et al. Thalidomide versus active supportive care for maintenance in patients with malignant mesothelioma after first-line chemotherapy (NVALT 5): an open-label, multicentre, randomised pha-se 3 study. Lancet Oncol 2013; 14: 543-51.

29. Shapiro GI, Tibes R, Gordon MS, Wong BY, Eder JP, Bo-rad MJ, et al. Phase I studies of CBP501, a G2 checkpo-int abrogator, as monotherapy and in combination with cisplatin in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2011; 17: 3431-42.

30. Nowak AK, Millward MJ, Creaney J, Francis RJ, Dick IM, Hasani A, et al. A phase II study of intermittent su-nitinib malate as second-line therapy in progressive ma-


288


lignant pleural mesothelioma. J Thorac Oncol 2012; 7: 1449-56.

31. Laurie SA, Gupta A, Chu Q, Lee CW, Morzycki W, Feld R, et al. Brief report: a phase II study of sunitinib in ma-lignant pleural mesothelioma. The NCIC Clinical Trials Group. J Thorac Oncol 2011; 6: 1950-4.

32. Camidge DR, Blais N, Jonker DJ, Soulières D, Doebe-le RC, Ruiz-Garcia A, et al. Sunitinib combined with pemetrexed and cisplatin: results of a phase I dose es-calation and pharmacokinetic study in patients with advanced solid malignancies, with an expanded cohort in non-small cell lung cancer and mesothelioma. Cancer Chemother Pharmacol 2013; 71: 307-19.

33. Dubey S, Janne PA, Krug L, Pang H, Wang X, Heinze R, et al. A phase II study of sorafenib in malignant mesothe-lioma: results of Cancer and Leukemia Group B 30307. J Thorac Oncol 2010; 5: 1655-61.

34. Papa S, Popat S, Shah R, Prevost AT, Lal R, McLennan B, et al. Phase 2 study of sorafenib in malignant meso-thelioma previously treated with platinum containing chemotherapy. J Thorac Oncol 2013; 8: 783-7.

35. Garland LL, Chansky K, Wozniak AJ, Tsao AS, Gadgeel SM, Verschraegen CF, et al. Phase II study of cediranib in patients with malignant pleural mesothelioma: SWOG S0509. J Thorac Oncol 2011; 6: 1938-45.

36. Campbell NP, Kunnavakkam R, Leighl N, Vincent MD, Gandara DR, Koczywas M, et al. Cediranib in patients with malignant mesothelioma: a phase II trial of the University of Chicago Phase II Consortium. Lung Cancer 2012; 78: 76-80.

37. Krug L. Vorinostat in patients with advanced malignant pleural mesothelioma who have failed prior pemetrexed and either cisplatin or carboplatin therapy: a phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled trial. In ECCO-ESMO 2011. Stockholm: 2011.

38. Ramalingam SS, Belani CP, Ruel C, Frankel P, Git-litz B, Koczywas M, et al. Phase II study of belinostat (PXD101), a histone deacetylase inhibitor, for second line therapy of advanced malignant pleural mesothelio-ma. J Thorac Oncol 2009; 4: 97-101.

39. Fennell DA, McDowell C, Busacca S, Webb G, Moulton B, Cakana A, et al. Phase II clinical trial of first or se-condline treatment with bortezomib in patients with malignant pleural mesothelioma. J Thorac Oncol 2012; 7: 1466-70.

40. O’Brien ME, Gaafar RM, Popat S, Grossi F, Price A, Talbot DC, et al. Phase II study of first-line bortezomib and cisplatin in malignant pleural mesothelioma and prospective validation of progression free survival rate as a primary end-point for mesothelioma clinical trials (European Organisation for Research and Treatment of Cancer 08052). Eur J Cancer 2013; 49: 2815-22.

41. Siemann DW. The unique characteristics of tumor vascu-lature and preclinical evidence for its selective disruption by tumor-vascular disrupting agents. Cancer Treat Rev 2011; 37: 63-74.

42. Nowak AK, Brown C, Millward MJ, Creaney J, Byrne MJ, Hughes B, et al. A phase II clinical trial of the vas-cular disrupting agent BNC105P as second line chemo-therapy for advanced malignant pleural mesothelioma. Lung Cancer 2013; 81: 422-7.

43. Astoul P, Picat-Joossen D, Viallat JR, Boutin C. Intrap-leural administration of interleukin-2 for the treatment of patients with malignant pleural mesothelioma: a Pha-se II study. Cancer 1998; 83: 2099-104.

44. Bograd AJ, Suzuki K, Vertes E, Colovos C, Morales EA, Sadelain M, et al. Immune responses and immunothera-peutic interventions in malignant pleural mesothelioma. Cancer Immunol Immunother 2011; 60: 1509-27.

45. Boutin C, Nussbaum E, Monnet I, Bignon J, Vandersc-hueren R, Guerin JC, et al. Intrapleural treatment with recombinant gamma-interferon in early stage malignant pleural mesothelioma. Cancer 1994; 74: 2460-7.

46. Sterman DH, Recio A, Carroll RG, Gillespie CT, Haas A, Vachani A, et al. A phase I clinical trial of single-dose int-rapleural IFN-beta gene transfer for malignant pleural mesothelioma and metastatic pleural effusions: high rate of antitumor immune responses. Clin Cancer Res 2007; 13: 4456-66.

47. Sterman DH, Recio A, Haas AR, Vachani A, Katz SI, Gil-lespie CT, et al. A phase I trial of repeated intrapleural adenoviral-mediated interferon-beta gene transfer for mesothelioma and metastatic pleural effusions. Mol Ther 2010; 18: 852.

48. Sterman DH, Haas A, Moon E, Recio A, Schwed D, Vac-hani A, et al. A trial of intrapleural adenoviral-media-ted Interferon-a2b gene transfer for malignant pleural mesothelioma. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 1395-9.

49. Suzuki E, Kapoor V, Cheung HK, Ling LE, DeLong PA, Kaiser LR, et al. Soluble type II transforming growth fa-ctorbeta receptor inhibits established murine malignant mesothelioma tumor growth by augmenting host antitu-mor immunity. Clin Cancer Res 2004; 10: 5907-18.

50. Fitzpatrick DR, Peroni DJ, Bielefeldt-Ohmann H. The role of growth factors and cytokines in the tumorigenesis and immunobiology of malignant mesothelioma. Am J Respir Cell Mol Biol 1995; 12: 455-60.

51. Marzo AL, Fitzpatrick DR, Robinson BW, Scott B. Anti-sense oligonucleotides specific for transforming growth factor beta2 inhibit the growth of malignant mesothelio-ma both in vitro and in vivo. Cancer Res 1997; 57: 3200-7.

52. Stevenson JP, Kindler HL, Papasavvas E, et al. Immuno-logical effects of the TGFbeta-blocking antibody GC1008 in malignant pleural mesothelioma patients. Oncoim-munology 2013; 2: e26218.

53. Gauvrit A, Brandler S, Sapede-Peroz C, Boisgerault N, Tangy F, Gregoire M. Measles virus induces oncolysis of mesothelioma cells and allows dendritic cells to cross-pri-me tumor-specific CD8 response. Cancer Res 2008; 68: 4882-92.


289


54. May RJ, Dao T, Pinilla-Ibarz J, Korontsvit T, Zakhale-va V, Zhang RH, et al. Peptide epitopes from the Wilms’ tumor 1 oncoprotein stimulate CD4+ and CD8+ T cells that recognize and kill human malignant mesothelioma tumor cells. Clin Cancer Res 2007; 13: 4547-55.

55. Maslak PG, Dao T, Krug LM, Chanel S, Korontsvit T, Zakhaleva V, et al. Vaccination with synthetic analog peptides derived from WT1 oncoprotein induces T-cell responses in patients with complete remission from acu-te myeloid leukemia. Blood 2010; 116: 171-9.

56. Krug L, Dao T, Brown A, Maslak P, Travis W, Bekele S, et al. WT1 peptide vaccinations induce CD4 and CD8 T cell immune responses in patients with mesothelioma and non-small cell lung cancer. Cancer Immunol Immunother 2010; 59: 1467-79.

57. Mahaweni NM, Kaijen-Lambers MEH, Dekkers J, Aerts JG, Hegmans JP. Tumour-derived exosomes as antigen delivery carriers in dendritic cell based immu-notherapy for malignant mesothelioma. J Extracell Ve-sicles 2013; 2.

58. Strioga MM, Felzmann T, Powell DJ Jr, Ostapenko V, Dobrovolskiene NT, Matuskova M, et al. Therapeutic dendritic cell-based cancer vaccines: the state of the art. Crit Rev Immunol 2013; 33: 489-547.

59. Carpenito C, Milone MC, Hassan R, Simonet JC, Lak-hal M, Suhoski MM, et al. Control of large, established tumor xenografts with genetically retargeted human T cells containing CD28 and CD137 domains. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106: 3360-5.

60. Lanitis E, Poussin M, Hagemann IS, Coukos G, Sandalt-zopoulos R, Scholler N, et al. Redirected antitumor acti-

vity of primary human lymphocytes transduced with a fully human anti-mesothelin chimeric receptor. Mol Ther 2012; 20: 633-43.

61. Powell A, Creaney J, Broomfield S, et al. Recombinant GM-CSF plus autologous tumor cells as a vaccine for pa-tients with mesothelioma. Lung Cancer 2006; 52: 189-97.

62. Kelly RJ, Sharon E, Pastan I, Hassan R. Mesothelin-tar-geted agents in clinical trials and in preclinical develop-ment. Mol Cancer Ther 2012; 11: 517-25.

63. Harrop R, Ryan M, Myers K, Redchenko I, Kingsman SM, Carroll MW. Active treatment of murine tumors with a highly attenuated vaccinia virus expressing the tumor associated antigen 5T4 (TroVax) is CD4+ T cell dependent and antibody mediated. Cancer Immunol Im-munother 2006; 55: 1081-90.

64. ClinicalTrials.gov. Intra-pleural administration of GL-ONC1, a genetically modified vaccinia virus, in patients with malignant pleural effusion: primary, metastases and mesothelioma. 2013.

65. Powell A, Creaney J, Broornfield S, Van Bruggen I, Ro-binson B. Recombinant GM-CSF plus autologous tumor cells as a vaccine for patients with mesothelioma. Lung Cancer 2006; 52: 189-97.

66. Hegmans JP, Veltman JD, Lambers ME, de Vries IJ, Figdor CG, Hendriks RW, et al. Consolidative dendritic cell-based immunotherapy elicits cytotoxicity against malignant mesothelioma. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 1383-90.


290

Derleme Review

Plevral Efüzyonların Tanısında ve Transuda-Eksuda Ayırımında Kullanılan Yeni BiyobelirteçlerThe New Biomarkers for Diagnosis of Pleural Effusions and Differentation Transudate-Exudate

Dr. Turgut TEKE

Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları, Konya


Doç. Dr. Turgut TEKE Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Konya e-posta: [email protected]: 10.5152/gghs.2015.065

ÖZET

Plevral efüzyonların etiyolojik tanısı bazen çok kolay bazen de çok zor bir mücadele olabilmektedir. Plevral efüz-yonu olan hastaların çoğunda semptomlar, bulgular ve laboratuvar verileri etyolojik tanı için patognomonik de-ğildir. Tanısı konulmamış plevral efüzyonlu bir hastada ilk sorunun cevabı, sıvının transuda veya eksuda olup olmadığıdır. Bu, genellikle Light kriterleri ile belirlenir. Diüretik tedavi alan hastalarda Light kriterleri transuda-ları yanlış bir şekilde eksuda olarak sınıflandırabilmektedir, ancak plevral sıvı NT-pro-BNP düzeyleri genellikle kalp yetmezliği ile ilişkili plevra sıvılarında 1500 pg/mL üzerindedir. Eksudalar içerisinde olan tüberküloz plöre-zinin tanısında, plevral sıvı ADA enzim aktivitesi ve INF-γ seviyesi yüksek tanı doğruluğu göstermektedirler. An-cak bu biyobelirteçlerin sonuçları her zaman klinik ve mikrobiyolojik bulgularla birlikte yorumlanmalıdır. Çünkü hiçbir biyobelirteç kültür ve ilaç direnci hakkında bilgi sağlayamamaktadır Nötrofil hakimiyeti olan bir plevral sıvıda CRP değerinin >45 mg/L olması kuvvetli bir şekilde komplike parapnömonik efüzyonu düşündürür. Ancak yeni biyobelirteçlerden hiçbiri erkenden göğüs tüpü drenajı uygulamasına karar vermede klasik kriterlere (pH, glukoz ve laktat dehidrojenaz (LDH)) üstünlük sağlayamamıştır. Malign plevral efüzyonların tanısında gold standart sitolojik incelemedir. Malignite şüphesi olduğunda sitolojik incelemenin tümör belirteçleri, mezotelin, fibulin-3,VEGF ve immünsitokimyasal boyamalar ile birleştirilmesi tanı oranlarını arttırır. Bu derlemede plevral efüzyonların tanısında biyobelirteçlerin klinik kullanımıyla ilgili güncel gelişmeler gözden geçirilmektedir.

Anahtar Kelimeler: Plevral efüzyon, yeni biyobelirteçler, ADA, NT-pro-BNP


291

Plevral Efüzyonların Tanısında ve Transuda-Eksuda Ayırımında Kullanılan Yeni Biyobelirteçler / The New Biomarkers for Diagnosis of Pleural Effusions and Differentation Transudate-Exudate

GİRİŞ

Eksudaların transudalardan ayırımında kullanılmak üzere Light ve arkadaşları(1) tarafından sunulan ve Li-ght kriterleri olarak bilinen kriterler, tanımlanmasının üzerinden 40 yıldan daha uzun bir süre geçmiş olma-sına rağmen, günümüzde halen yaygın olarak kabul görmekte ve kullanılmaktadır. Light kriterleri plevral efüzyon (PE)’lerin tanısına yönelik ilk adım olarak ka-bul edilmiş olmasına rağmen; bu yaklaşımın faydası konusundaki endişeler kriterlerin ortaya konulmasıyla birlikte hep varolagelmiştir(2-5). Bu endişelerin odaklan-dığı birkaç temel nokta şu şekilde sıralanabilir:

1- Light ve arkadaşları(1) orjinal çalışmalarında tanım-ladıkları kriterlerin eksudaları belirlemedeki duyarlı-lığını %99, özgüllüğünü %98 olarak rapor etmişlerdir. Daha sonra yapılan çalışmalarda ise Light kriterleri-nin yüksek duyarlılık oranları desteklenmiş ancak özgüllük oranlarının belirtilenden daha düşük olduğu (%65-%86) vurgulanmıştır(2, 3). Light kriterlerinin üs-tün ayırt edici gücüne rağmen kalp yetmezliği ve si-roza bağlı transudatif PE’lerin yaklaşık %20-30’unun Light kriterleri ile yanlış bir şekilde eksuda olarak sınıflandırıldığı bilinmektedir(6). Yalancı eksuda tanı-sı konulan vakaların çoğunluğunun diüretik tedavisi alan hastalar olduğu ve diüretik tedavisinin serum ve PE biyokimyasal parametrelerini değiştirdiği gösteril-miştir(7). Transudatif ve eksudatif PE’leri ayırt etmek için biyokimyasal parametreler kullanmak yeterli ve anlamlı mıdır? Klinik öngörünün biyokimyasal tanı yöntemleri ile çeliştiği durumlarda öncelikli yaklaşım şekli nasıl olmalıdır(8)?

2- Bazı etiyolojik faktörler hem transudatif hem de eksudatif PE’lere neden olabilirler. Hatta bazen aynı

hastada iki farklı bozukluk eş zamanlı olarak da etkili olabilir. Bu tür vakalarda transuda-eksuda ayrımında öncelikli olarak klinik kararların, biyokimyasal yakla-şımların yerini alması gerektiği vurgulanmaktadır(9).

3- Nadiren de olsa, malignitesi olan hastalarda tran-suda vasfında PE gelişmesi veya değişik patolojilere bağlı olarak kanlı transudatif PE oluşması gibi durum-lar ihtimal dahilindedir. Eritrositlerin içermiş olduğu yüksek laktat dehidrojenaz (LDH) seviyeleri (LDH-1 izoenzimini içerirler) nedeniyle kanlı transudatif PE’lerde LDH seviyesini daha da arttırması beklen-mekte böylece sıvı (eksuda kriterlerini karşılayarak) yanlış bir şekilde eksuda olarak sınıflandırılabilmek-tedir(10). Ancak eritrosit sayısının 100.000/mm3’ten daha fazla olduğu kanlı PE’si olan 23 hastanın alındığı bir çalışmada beklenenin aksine PE LDH-1 seviyesin-de yalnızca hafif bir artış olduğu gösterilmiştir(11).

4- Bir test için seçilecek eşik sınır seviyesi testin du-yarlılığını ve özgüllüğünü etkilemektedir. Bir testin duyarlılığını bilerek arttırmaya çalışmak, özgüllü-ğünü azaltacak, daha fazla kişide yalancı pozitiflik vermeye başlayacaktır. Herhangi bir testin duyar-lılığı ve özgüllüğü dolayısıyla da yanlış pozitif ve yanlış negatif sayıları eksudatif PE’leri belirlemek için seçilen kesme değere bağlıdır. Eğer kesme de-ğer yüksek seçilirse tüm transudalar doğru olarak belirlenecektir ancak düşük seçilirse bu kez de tüm eksudalar doğru olarak belirlenecektir. Bu yaklaşımı kullanarak, Heffner ve arkadaşları(12) sekiz çalışma-daki toplam 1448 hastanın verilerini analiz etmiş-ler ve en iyi kesme değerlerinin sırasıyla; protein oranı için 0,5, PE LDH seviyesi için serum normal üst sınır değerinin %45’i ve LDH oranı için 0,45 olduğu sonucuna ulaşmışlardır. Aynı zamanda bu


SUMMARY

Etiological diagnosis of pleural effusion is sometimes easy and sometimes very difficult challenge. In most of patients with pleural effusion, the symptoms, signs and laboratory data are not pathognomonic for etiologic diagnosis. In a patient with an undiagnosed pleural effusion, the first question to answer is whether the fluid is a transudate or an exudate. This is usually determined by means of Light’s criteria. In patients under diuretic treatment, Light’s criteria misclassify transudates as exudates, but the pleural fluid NT-pro-BNP levels usually is above 1500 pg/mL in pleural effusions associated with heart failure. To diagnose tuberculous pleuritis among exudates, pleural fluid ADA activity and level exhibit high diagnostic accuracy. However, the results of these biomarkers should be interpreted conjunction with clinical and microbiological findings. None of the biomark-er have not provided information about the culture and drug resistance. CRP >45 mg/L in pleural fluid with predominance of neutrophil is considered strongly complicated parapneumonic effusion. However, none of the new biomarkers in early decisions regarding chest tube drainage on the classic criteria (pH, glucose and lactate dehydrogenase (LDH)) failed to achieve superiority. In the diagnosis of malign pleural effusions, gold standard is cytologic examination. When malignancy is suspected the addition of tumour markers, mesothelin, fibulin-3, VEGF and immunocytochemical staining the results of cytologic analysis increases the rate of detection. This article reviews recent developments in the clinical use of biomarkers in the diagnosis of pleural effusions.

Keywords: Pleural effusion, new biomarkers, ADA, NT-pro-BNP

292

Teke T.

metaanalizde yazarlar, yalnızca iki veya üç plevral sıvı parametresinin kombinasyonunun (örneğin PE LDH ve PE kolesterol kombinasyonu veya PE LDH, PE kolesterol ve PE protein kombinasyonu) kan ör-neklerine ihtiyaç duyulmadan ve maliyeti daha da düşürerek Light kriterleri ile benzer tanı oranlarına sahip olduğunu ortaya koymuşlardır.

5- PE’lerin ayırımı veya tanısında kullanılan testler maliyet-etkin olmalıdır. Bu amaçla birçok çalışma tanı doğruluğunu azaltmadan Light kriterlerini daha maliyet-etkin yapmaya odaklanmıştır. Konu ile ilgili yapılan ilk çalışmalarda, tek başına PE kolesterol se-viyesinin ölçümünün maliyet-etkin test olarak tran-suda-eksuda ayırımında Light kriterlerine alternatif olarak kullanılabileceği ileri sürülmüştür(13). Ancak bu veriler daha sonraki çalışmalarda doğrulanama-mıştır(2, 14). Bununla birlikte PE kolesterol seviyesinin ölçümü ile ilgili çalışmalar günümüze kadar süregel-mekte, ancak yapılan çalışmaların sonuçları birbirleri ile tutarlılık göstermemektedir. Hamel ve ark.(15) ya-kın zamanda yaptıkları çalışmalarında PE kolesterol seviyesi kesme değerinin >45 mg/dL alındığında tran-suda-eksuda ayırımında duyarlılığının %97,7, özgül-lüğünün %100 olduğunu rapor etmişlerdir. Çok kısa bir süre önce yayınlanmış bir sistematik derlemede ise eksuda tanısı için en spesifik bulguların; PE koles-terol seviyesi >55 mg/dL, PE/serum kolesterol oranı >0,3 ve PE LDH seviyesi >200 U/L olması olarak be-lirtilmiştir(16).

6- Transuda-eksuda ayrımı yapıldıktan sonra ek-sudatif PE’lerin kendi içerisindeki ayırıcı tanısında (malign, tüberküloz, parapnömonik plörezi gibi) kullanılabilecek; daha sonra yapılacak tanısal (plev-ra biyopsisi, torakoskopi gibi) veya terapötik (tek-rarlayan torasentezler, göğüs tüpü yerleştirme gibi) prosedürlere yol gösterebilecek; malign PE’lerde etiyolojik nedeni (malign mezotelyoma, akciğer kan-seri metastazı veya ekstrapulmoner malignitelerden metastaz) ortaya çıkarabilecek; pürülan olmayan parapnömonik PE’lerin komplike olup olmadığını erkenden ortaya koyabilecek yeni belirteçlere ihtiyaç duyulmaktadır.

Bu tartışmalı konular doğrultusunda makalenin bundan sonraki kısmında, Light kriterlerine katkı veya alternatif olarak sunulan ve eksudatif PE’lerin tanısında önerilen yeni biyobelirteçlerden bahsedi-lecektir. PE’lerle ilgili çalışmalarda kullanılmış on-larca yeni biyobelirteç olmasına rağmen maalesef bunların çok azı klinik olarak kullanılabilecek ide-al biyobelirteç kriterlerine uymaktadır ve bu yazı-da ağırlıklı olarak bu biyobelirteçler tartışılacaktır. İdeal bir biyobelirteç; kolayca ölçülebilen, makul maliyette, karar vermede yardımcı olan, tekrarla-nabilir ve her tekrarlandığında da benzer sonuçları verebilendir(17).

TRANSUDA-EKSUDA AYIRIMINDA KULLANILAN YENİ BİYOBELİRTEÇLER

Light kriterleri, klinik pratikte yaygın olarak kulla-nılmakla birlikte kalp yetmezliği nedeniyle diüretik tedavi kullanan hastalarda gelişen transuda vasfında özellikle de kanlı olan PE’lerin %25’inden daha faz-lasını yanlış bir biçimde eksuda olarak sınıflandıra-bilmektedir(18). Albumin ve protein gradiyent hesap-lamaları kullanılmaya başlandıktan sonra diüretik tedavi kullanan hastalarda transudatif PE’lerin yanlış sınıflandırılması azalmıştır. Eğer albumin gradiyen-ti (serum-PE albumin farkı) >1,2 g/dL veya protein gradiyenti (serum-PE protein farkı) >3,1 g/dL ise PE transuda olarak sınıflandırılır. Ancak bu gradiyent he-saplamaları düşük duyarlılıkları nedeniyle başlangıç parametresi olarak kullanılmamalıdır. Klinik durum transudayı desteklemesine rağmen Light kriterleriyle yanlış eksuda olarak sınıflandırılmış PE’lerde albumin veya protein gradiyentlerinin hesaplanması tavsiye edilmektedir(2, 19, 20). Bielsa ve arkadaşları(6) albumin gradiyentinin protein gradiyentine göre daha fazla PE’yi doğru olarak sınıflandırdığını (yanlış sınıflan-dırılanların %83’üne karşı %55’ini) rapor etmişlerdir. Ancak klinik uygulamada, protein seviyesi Light kri-terleri amacıyla başlangıçta ölçüldüğü için öncelikle protein gradiyentinin hesaplanması, eğer sonuç alı-namaz ise albumin gradiyentinin hesaplanması veya N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-pro-BNP) seviyesi ölçülmesi önerilmektedir(10).

Natriüretik Peptidler

Natriüretik peptidler (ANP, proANP, BNP, NT-pro-BNP) artmış basınç veya volüm yüküne bağlı olarak miyokard miyositlerinden salınan ve kalp yetmezliğinin tanısın-da yardımcı olarak kullanılan nörohormonlardır(21). Klinik pratikte serum BNP seviyesinin 100 pg/mL’den veya NT-pro-BNP seviyesinin 300 pg/mL’den daha aşa-ğı olması kalp yetmezliği tanısından uzaklaştırırken, BNP seviyesinin 500 pg/mL’den veya NT-pro-BNP se-viyesinin 450-1800 pg/mL’den (eşik değer yaş, cinsiyet, böbrek yetmezliği gibi durumlara göre değişmekte olup yaşla birlikte atmaktadır) daha yüksek olması kalp yet-mezliği tanısını desteklemektedir(22).

Kalp yetmezliğine bağlı PE’lerde NT-pro-BNP sevi-yesinin yükselmiş olduğu ilk defa 2004 yılında Porcel ve arkadaşları(23) tarafından gösterilmiştir. Daha son-ra yapılan birçok çalışmada kalp yetmezliğine bağlı gelişen PE’leri belirlemede PE NT-pro-BNP seviyesi-nin kullanılabileceğini desteklemektedir(24-26). Porcel ve arkadaşları(21) yapmış oldukları 3 farklı çalışmada toplam 150 kalp yetmezliğine bağlı PE’ler ve 158 kalp yetmezliği dışındaki sebeplere bağlı (58 malign, 31 pa-rapnömonik, 28 tüberküloz, 18 hepatik, 13 pulmoner emboli, 5 diğer sebeplere bağlı transuda ve 5 diğer se-


293


beplere bağlı eksuda) PE’lerde NT-pro-BNP seviyelerini ölçmüşlerdir. Ortanca NT-pro-BNP seviyesinin kalp yetmezliğine bağlı PE’lerde (6203 pg/mL) diğer sebep-lere bağlı PE’lerden (342 pg/mL) anlamlı olarak daha yüksek olduğunu rapor etmişlerdir. Kalp yetmezliğine bağlı PE’lerin tanısı için en iyi kesme değeri istatistik-sel ROC analizi ile 1300 pg/mL belirlenmiş ve bu kes-me değer için duyarlılık %93,3, özgüllük %89,9, ROC eğrisi altında kalan alan 0,96 olarak hesaplanmıştır. Kesme değeri 1500 pg/mL alınırsa testin duyarlılığı (%91) ve özgüllüğü (%93) kalp yetmezliği için daha da tanısal olmaktadır. Liao ve arkadaşları(27) kalp yetmez-liği, pulmoner tromboembolizm, koroner arter baypas cerrahisi ve maligniteye bağlı onar tane PE hastasında NT-pro-BNP seviyelerini karşılaştırmışlar ve PE NT-pro-BNP seviyesinin kalp yetmezliğine bağlı PE’lerin hepsinde 1500 pg/mL’nin üzerinde olduğunu, diğer sebeplere bağlı PE’lerin hepsinde ise bu seviyenin al-tında olduğunu rapor etmişlerdir. Ülkemizden Seyhan ve arkadaşları(28) ile Bayram ve arkadaşlarının(29) çalış-malarının da dahil edildiği 10 çalışmadan elde edilen toplam 1120 PE’nin (429’u kalp yetmezliğine sekonder gelişmiş ve 691’i kalp yetmezliği dışındaki sebeplerle gelişmiş) verilerinin meta-analizinde Janda ve Swis-ton, NT-pro-BNP’nin duyarlılığını %94 (%95 GA: 90-97), özgüllüğünü %94 (%95 GA: 89-97) ve ROC eğrisi altında kalan alanı 0.98 (%95 GA: 0,96-0,99) hesapla-mışlardır. Yazarlar bu meta-analizin sonucunda PE NT-pro-BNP için en iyi tanı eşik değerinin ≥1500 pg/mL olduğunu belirtmişlerdir(30). Bu eşik değer günümüzde de yaygın olarak kabul görmekte ve kullanılmaktadır.

Cincin ve arkadaşlarının(26) çalışmasında 21 kalp yet-mezliğine bağlı PE’nin 8 tanesi (%38,1) Light kriterle-ri ile yanlışlıkla eksuda olarak sınıflandırılmıştır. Bun-lardan 5 tanesinin torasentez öncesi diüretik tedavi kullanan hastalar olduğu belirlenmiştir. PE NT-pro-BNP seviyesi yanlışlıkla eksuda olarak sınıflandırı-lanlarda (2024 pg/mL), gerçek eksudalardan (367 pg/mL) anlamlı olarak çok daha yüksek bulunduğu rapor edilmiştir. Porcel ve arkadaşları(31) Light kriterleri ile kalp yetmezliğine bağlı 129 PE’nin 31’nin (%24) yan-lışlıkla eksuda olarak sınıflandırıldığını, bu 31 PE’nin 27’sinde (%87) NT-pro-BNP seviyesinin tanı doğrulu-ğu sağladığını, protein gradiyentinin tanı doğruluğu-nun %53, albumin gradiyentinin tanı doğruluğunun ise %79 olduğunu rapor etmişlerdir. Aynı araştırma-cıların yapmış oldukları başka bir çalışmada(23) tran-sudatif PE’ye sebep olan siroz gibi diğer durumlarda NT-pro-BNP seviyesinin (551 pg/mL) kardiyak sebep-lerden (6931 pg/mL) anlamlı olarak çok daha düşük ölçülmüş olması, NT-pro-BNP’yi kalp yetmezliğine bağlı PE’lere özgü bir biyobelirteç olarak öne çıkar-maktadır. Serum ve PE NT-pro-BNP seviyeleri ara-sında güçlü bir korelasyon ilişkisinin olması NT-pro-BNP’nin kardiyak PE’ler için iyi bir biyobelirteç olma özelliğini daha da pekiştirmektedir. Bayram ve arka-

daşları(29) 133 hastada NT-pro-BNP seviyelerini ölç-müşler, serum ve PE arasındaki korelasyon kat sayısı-nı 0,91 olarak hesaplamışlardır. Konu ile ilgili yapılan diğer beş çalışma da benzer şekilde NT-pro-BNP testi için serum ve PE arasındaki güçlü korelasyon ilişkisini desteklemektedir ve bu çalışmalardaki korelasyon kat sayısı 0,90 ile 0,95 arasında değişmektedir(26,31-34).

NT-pro-BNP’nin kardiak PE’ler için ideal bir biyobe-lirteç olmasını sağlayan diğer bir sebep ise BNP’ye olan üstünlükleridir. Birkaç çalışma PE’lerin ayırı-cı tanısında PE BNP’nin tanı değerini araştırmış ve bunu NT-pro-BNP ile kafa kafaya karşılaştırmıştır. Konu ile ilgili yapılan ilk çalışmada kalp yetmezliğine bağlı 90 PE ve diğer sebeplere bağlı 91 PE’de BNP ve NT-pro-BNP seviyeleri ölçülmüştür. Kalp yetmezliği-ne bağlı PE’leri belirlemede PE BNP seviyesi için kes-me değer >115 pg/mL alındığında duyarlılığın %74 ve özgüllüğün %92 olduğu hesaplanmıştır. Bu değerler PE NT-pro-BNP’ye göre daha düşük değerlerdir. Ay-rıca ROC eğrisinin altında kalan alanın BNP’de (AUC: 0,90) NT-pro-BNP’den (AUC: 0,96) çok daha az oldu-ğu ve BNP ile NT-pro-BNP arasındaki korelasyonun güçlü olmadığı (r=0,78) bulunmuştur(35). Daha sonra yapılan başka bir çalışma kalp yetmezliğine bağlı geli-şen PE’leri belirlemede BNP’nin (AUC=0,70) NT-pro-BNP’den (AUC=0,84) daha zayıf bir test olduğunu ve bu iki test arasında daha zayıf bir pozitif korelasyon (r=0,57) olduğunu desteklemiştir(36). Yakın zamanda Marinho ve arkadaşları(37) kalp yetmezliğine bağlı 34 PE ve diğer sebeplere bağlı 43 PE üzerinde çalışma yapmışlar, BNP seviyesinin kalp yetmezliğine bağlı gelişen PE’lerde (386 pg/mL) diğer sebeplere bağ-lı gelişen PE’lerden (43 pg/mL) anlamlı olarak çok daha yüksek olduğunu bildirmişlerdir. Bu çalışmada kalp yetmezliğine bağlı PE’leri belirlemede PE BNP seviyesi için kesme değer >127 pg/mL alındığında duyarlılığın %97, özgüllüğün %88 ve AUC’nin 0,98 olduğu rapor edilmiştir. NT-pro-BNP’nin BNP’ye olan bir üstünlüğü de in-vitro stabilizasyon süresidir. Se-rum veya PE örnek alındıktan sonra in-vitro ortamda NT-pro-BNP (1-2 saat) BNP’ye (20 dakika) daha uzun bir süre stabil kalabilmekte bu durum NT-pro-BNP’ye ölçüm avantajı ve üstünlüğü sağlamaktadır(35).

Natriüretik peptid ailesinin diğer iki üyesi olan midre-gional proatrial natriuretic peptide (MR-proANP) ve midregional proadrenomedullin (MR-proADM)’nin kalp yetmezliğine bağlı gelişen PE’lerdeki tanı de-ğeri yakın zamanda ilk defa Porcel ve arkadaşları(38) tarafından araştırılmıştır. Araştırmacılar 95’i akut dekompanze kalp yetmezliğine bağlı toplam 185 PE’de MR-proANP, MR-proADM ve NT-pro-BNP sevi-yelerini ölçmüşler ve MR-pro ANP’nin tanı değerinin NT-pro-BNP’ye yakın olduğunu, MR-proADM’nin ise tanı değerinin çok düşük olduğunu rapor etmişlerdir. Kalp yetmezliğine bağlı PE’lerin tanısında; MR-pro-ADM için en iyi kesme değeri >2,5 nmol/L alındı-


294

Teke T.

ğında duyarlılık %60, özgüllük %56 ve AUC=0,620 iken, MR-proANP için en iyi kesme değeri >260 pmol/L alındığında duyarlılık %84, özgüllük %83 ve AUC=0,918 ve NT-pro-BNP için en iyi kesme değeri >1700 pg/mL alındığında duyarlılık %92, özgüllük %82 ve AUC=0,935 hesaplanmıştır.

Özetle, natriüretik peptid ailesinin bir üyesi olan NT-pro-BNP, kardiyak kaynaklı PE’leri eksudalardan ve diğer transuda sebeplerinden ayırabilmesi, yanlışlık-la eksuda olarak sınıflandırılmış PE’leri ayırabilmede protein gradiyenti ve albumin gradiyentine üstün olması, testin serum ve PE seviyeleri arasında güçlü pozitif korelasyon bulunması, BNP’ye göre in-vitro ortamda daha uzun süre kalabilmesinin sağlamış ol-duğu ölçüm avantajı nedenleriyle klinik olarak kalp yetmezliği düşünülen ancak Light kriterleriyle yan-lışlıkla eksuda olarak sınıflandırılan PE’lerin kardiyak sebeplere bağlı olup olmadığını ortaya çıkarmada kul-lanılabilecek ideal bir biyobelirteçtir. PE NT-pro-BNP için günümüzde yaygın olarak kabul gören ve kulla-nılan en iyi tanı eşik değeri ≥1500 pg/mL’dir. Ailenin diğer üyeleri olan BNP ve MR-proADM’nin NT-pro-BNP’ye tanı üstünlüğü yoktur. MR-proANP’nin NT-pro-BNP’ye yakın tanı değerinin olması bu testin kar-diyak kökenli sıvıları diğer nedenlere bağlı sıvılardan ayırmada NT-pro-BNP’ye gelecekte üstünlük sağlaya-bileceği hipotezini akıla getirmekte olup bu ihtimali doğrulayabilecek veya dışlayabilecek iyi planlanmış yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.

İskemi Modifiye Albumin

İskemi modifiye albumin (IMA) iskemik kalp hastalık-larının erken tanısında kullanılmak üzere araştırılan ve iskemiyi göstermede troponin ve kreatin kinaz MB gibi klasik belirteçlerden daha iyi olduğu gösterilmiş yeni bir biyobelirteçtir. PE’lerde IMA konsantrasyonu ölçümü ile ilgili sadece 2 çalışma mevcut olup bu iki çalışmada ülkemizde yapılmış ve yakın zamanda ya-yınlanmıştır. Bu çalışmaların her ikisinde de transu-datif PE’lerde artmış IMA konsantrasyonu olduğu ve IMA’nın transuda-eksuda ayırımında kullanılabilecek iyi bir biyobelirteç olduğu rapor edilmiştir. İlk çalış-ma Özsu ve arkadaşları(39) tarafından yapılmış ve bu çalışmada 10’u kalp yetmezliğine bağlı, 30’u ise kalp yetmezliği dışındaki sebeplere bağlı (10’u pulmoner tromboemboli, 10’u parapnömonik, 10’u malign) PE’lerde IMA seviyeleri araştırılmıştır. Araştırmacılar kardiyak nedenli PE’lerde IMA konsantrasyonunun diğer sebeplere bağlı PE’lerden anlamlı olarak daha yüksek olduğunu ve IMA’nın duyarlılığının %90, öz-güllüğünün %80, ROC eğrisi altında kalan alanının 0.927 olduğunu rapor etmişlerdir. Bu çalışmada se-rum ve PE IMA seviyeleri arasında güçlü korelasyon olmadığı (r=0,540) ancak IMA seviyesinin ölçümünün kardiyak nedenli sıvıların ayrımında yardımcı olabile-ceği bildirilmiştir. Dikensoy ve arkadaşları(40) tarafın-

dan yapılan ikinci çalışmaya çok daha fazla sayıda PE (toplam 116 PE; 50 transuda ve 66 eksuda) dahil edil-miş ve IMA konsantrasyonunun transudalarda (7986 ng/mL) eksudalardan (3376 ng/mL) anlamlı olarak daha yüksek olduğu ve kesme değeri >4711 ng/mL alındığında transudaları eksudalardan ayırmada du-yarlılığının %82, özgüllüğünün %78, ROC eğrisi al-tında kalan alanın 0,837 olduğu rapor edilmiştir. Ça-lışmada kalp yetmezliğine bağlı transudalar ile diğer sebeplere bağlı transudaların IMA seviyeleri arasında fark bulunamamıştır. Serum ve PE IMA seviyeleri ara-sında anlamlı korelasyon tespit edilememiştir. Her iki çalışmanın sonuçlarının Light kriterlerine üstünlüğü olmamakla birlikte, sonuçlar IMA’nın iyi bir biyobelir-teç olarak aday olabileceğini düşündürmektedir.

Soluble Urokinase Plasminogen Activator Receptor

Kardiyak nedenli PE’leri diğer sebeplere bağlı PE’ler-den ayırmada kullanılmak üzere çalışılmış başka bir biyobelirteç soluble urokinase plasminogen activator receptor (suPAR)’dür. suPAR aslında yeni keşfedilmiş inflamatuar bir biyobelirteç olup kardiyak PE’lerdeki tanı değeriyle ilgili yayınlanmış tek çalışma Özsu ve arkadaşları(41) tarafından yapılmıştır. Kalp yetmez-liğine bağlı gelişmiş 18 PE ve diğer sebeplere bağlı gelişmiş 56 PE’nin dahil edildiği çalışmada suPAR’ın kardiyak nedenli PE’lerde (11,8 (5,4-28,9) ng/mL) diğer sebepli PE’lerden (26,7 (8,2-102,8) ng/mL) an-lamlı olarak düşük olduğu ve kalp yetmezliği dışında-ki nedenleri ayırmak için suPAR seviyesi kesme değe-ri ≥17,6 ng/mL alındığında duyarlılık %88, özgüllük %83 ve AUC 0,878 tespit edilmiştir.

Diğerleri

Bu biyobelirteçler dışında günümüze kadar alkalen fosfataz(42, 43), bilirubin(43), kreatin kinaz(43), ürik asit(43,

44), PE protein elektroforezi(45), akut faz proteinleri(46), psödokolinesteraz(47), PE/serum kolinesteraz ora-nı(48), kolinesteraz(49), sitokinler(50), HDL/LDL oranı(51), trigliserid(52), kolesterol(53), glikozaminoglikanlar(54), kopeptin(55), YKL-40(56) ve en son olarak seruloplaz-min(57) gibi birçok belirteç transuda-eksuda ayrımın-da çalışılmış ancak bu belirteçlerin Light kriterlerine üstünlükleri gösterilememiş veya tekrarlandıklarında benzer sonuçlar elde edilememiş ya da tanı değerleri sonraki çalışmalarla doğrulanamamıştır.

PARAPNÖMONİK PLEVRAL EFÜZYON TANISINDA KULLANILAN YENİ BİYOBELİRTEÇLER

Pnömoniye sekonder gelişen PE’lere parapnömonik PE (PPPE) ismi verilmektedir. Bakteriyel pnömo-nilerin %20-57’sinde klinik seyir esnasında PPPE


295


gelişebilmekte ve bunların da yaklaşık %40’ı komp-like PPPE veya ampiyeme ilerlemektedir(58). O hal-de PPPE’ler komplike olmayan PPPE’ler, komplike olan PPPE’ler ve ampiyem şeklinde 3 grupta incele-nebilirler. PPPE’leri böyle gruplara ayırarak değer-lendirmedeki amacın temelini uygulanacak tedavi yaklaşımını belirlemek ve prognozu tahmin edebil-mek oluşturmaktadır. Komplike olmayan PPPE’ler uygun seçilmiş antibiyotikler ile tedavi edilebilirken, komplike olan PPPE’ler seri terapotik torasentezler, tüp torakoskopi veya cerrahi yaklaşımla tedavi edi-lebilmektedir. Komplike olan ve ampiyeme ilerlemiş PPPE’lerin prognozu daha kötüdür. Ampiyem plevral aralıkta püy toplanması olup tedavisinin temelini da-ima püyün plevral aralıktan drenajı oluşturmaktadır. Ampiyem PE’nin makroskopik görünümüyle kolayca anlaşılabilirken ampiyem dışındaki PPPE’lerin komp-like olup olmadığını ayırabilmek için mikrobiyolojik, hematolojik ve biyokimyasal ileri incelemelere ihtiyaç duyulmaktadır(59, 60). PE kültürleri geç sonuç verdiği (24-72 saat) ve genellikle de kültürde üreme olmadığı için en iyi biyobelirteç pH incelemesidir ve bunu diğer tanısal ve prognostik biyokimyasal parametreler olan PE’nin glukoz ve LDH seviyeleri izlemektedir. Kla-sik olarak pH’nın 7,20’nin altında olması, PE glukoz seviyesinin 60 mg/dL’nin altında olması ve PE LDH seviyesinin 1000 U/L’nin üzerinde olması PPPE’nin komplike olduğunu düşündürür ve bu durumda plev-ral drenaj endikasyonu vardır(61).

Son 15 yıl içerisinde PPPE’lerde bu klasik biyobelir-teçlere alternatif olarak çok sayıda yeni biyobelirteç araştırılmıştır. Araştırmacıları alternatif biyobelir-teçler aramaya yönelten sebepler; komplike olan ve olmayan PPPE’leri daha erken ayırt edilebilmek, PPPE’yi taklit edebilen diğer eksudatif sebeplerden (tüberküloz, konnektif doku hastalıkları, pulmoner tromboembolizm, pankreas ve özefagus hastalıkları, malignite gibi) ayırt etmede klasik belirteçlerin bazen yetersiz kalması endişesi ve tedaviye yanıtı ve prog-nozu tahmin edilebilmek düşüncesidir.

C-reaktif protein

Bu yeni biyobelirteçler içerisinde en çok çalışılan-lardan bir tanesi inflamasyonun erken döneminde mikroorganizmalara karşı koymak ve doku hasarı-nı sınırlamak üzere karaciğerde yapılan ve akut faz reaktanı olarak bilinen C-reaktif protein (CRP)’dir. Birçok çalışmada CRP seviyesinin PPPE’lerde diğer eksudalardan ve transudatif PE’lerden daha yüksek olduğu gösterilmiştir(62-65). Porcel ve arkadaşları(65) PE CRP seviyesinin >80 mg/L olmasının PPPE’yi destek-lediğini, <20 mg/L olduğunda infeksiyöz nedenleri dışladığını göstermişlerdir. Ampiyem dışındaki 340 tane PPPE ve 1659 tane PPPE dışındaki eksudaların

dahil edildiği yakın zamanda yayınlanmış bir çalış-mada ise nötrofil hakimiyeti olan PE’lerde CRP de-ğeri >45 mg/L ise PE’nin kuvvetli bir ihtimalle PPPE olduğu rapor edilmiştir(66). Bununla birlikte PE CRP seviyesinin PPPE’nin komplike olup olmadığını ayır-mada klasik kriterlere (pH, LDH ve glukoz) üstünlüğü gösterilememiştir(65, 67, 68). Porcel ve arkadaşlarının(66) çalışmasında PE CRP seviyesi >100 mg/L alındığında komplike PPPE’leri ayırmadaki tanı performansının (AUC=0,81) pH ve glukoz ile aynı olduğu rapor edil-miştir(66). Skouras ve arkadaşları(69) 23 tanesi komp-like PPPE olan toplam 54 hastayı dahil ettikleri ça-lışmalarında komplike PPPE’yi ayırt etmede PE CRP seviyesi için kesme değer >78,5 mg/L alındığında duyarlılığının %84, özgüllüğünün ise %65 olduğunu ve dolayısıyla da klasik kriterlere bir üstünlüğünün olmadığını belirtmişlerdir. Ancak yakın zamanda ya-pılan iki çalışmada CRP’nin pH veya glukoz ile birlikte kombine bir şekilde değerlendirilmesinin komplike olan ve olmayan PPPE’yi birbirinden ayırmadaki tanı değerini (duyarlılık=%75-80, özgüllük=%97) arttırdı-ğı rapor edilmiştir(66, 69). PE’lerde CRP’nin total nötro-fil sayısı ile kombine edilerek değerlendirildiğinde de özgüllüğünün arttığı bildirilmiştir(70).

Serum Amiloid Alfa

Serum amiloid alfa (SAA), tıpkı CRP gibi inflamas-yonun akut faz reaktanı olan bir proteindir. SAA’nın PPPE’lerdeki rolü iyi bilinmemektedir. Okimo ve ar-kadaşları(71) PPPE’li hastalarda SAA’nın rolünün araş-tırdıkları çalışmalarında, PE SAA’nın ve PE/serum SAA oranının transuda eksuda ayırımında çok iyi bir belirteç olduğu rapor etmişlerdir. Daha sonra Boulta-dakis ve arkadaşları(72) tarafından yayınlanan çalışma-da ise komplike PPPE’lerde (12,35 mg/dL) komplike olmayanlardan (6,20 mg/dL) anlamlı derecede daha yüksek olduğu dolayısıyla PPPE gelişiminde inflama-tuar süreçte rol oynadığı, ancak 6 aylık takipte plevral kalınlaşmayı ve mortaliteyi tahmin ettirmede başarı-sız olduğu gösterilmiştir.

Prokalsitonin

Prokalsitonin (PCT) infeksiyonun akut faz hormonu olarak bilinmektedir. PCT üretimi CRP’den farklı ola-rak sadece bakteriyel infeksiyon varlığında artmakta bakteriyel dışı diğer infeksiyonlarda veya infeksiyon dışı diğer inflamasyonlarda artmamaktadır(73, 74). Sepsis tanısında ve antibiyotik tedavisinin düzen-lenmesinde PCT yaygın olarak kullanılan bir biyobe-lirteçtir(75). Bakteriyel enfeksiyonun erken ve duyarlı bir göstergesi olan bu yeni biyobelirtecin PPPE’lerin tanısındaki rolünü de araştıran birçok çalışma mev-cuttur(76). Zou ve arkadaşlarının(76) meta-analizinde 6 çalışmadan elde edilen toplam 760 PE’nin verileri


296

Teke T.

değerlendirilmiş, PCT’nin duyarlılığı %67 (%95 GA: %54-%78), özgüllüğü %70 (%95 GA: %63-%76) ve ROC eğrisi altında kalan alan 0,71 (%95 GA: 0,67-0,75) hesaplanmıştır. Meta-analize dahil edilen ça-lışmalarda PE PCT seviyesi için hesaplanan kesme değerler ≥0,09-0,25 ng/mL arasında değişmektedir. Yazarlar PE PCT seviyesinin PPPE için tanı değeri-nin (AUC=0,71) sınırlı ve düşük-orta seviyede oldu-ğunu, ayrıca PE CRP ölçümünün tanı değerinden de (AUC=0,83) daha düşük olduğunu rapor etmişlerdir. Bu meta-analizden sonra yayınlanan bir çalışmada PE PCT seviyesinin (kesme değer 0,16 ng/mL alındığın-da) duyarlılık (%81,5) ve özgüllüğü (%72,1) biraz daha yüksek hesaplanmıştır(77). Yakın zamanda ülkemizden Doğan ve ark.’nın yapmış oldukları çalışmada ise PE PCT ölçümünün (kesme değer=0,285 ng/mL alındı-ğında) yüksek özgüllük değeriyle (%96,9) PPPE’nin dışlanmasında daha güvenilir olmasına rağmen, dü-şük duyarlılık değeri nedeniyle (%66,6) PPPE tanısını koymada yeterince etkin olmadığı rapor edilmiştir(78).

Diğer bir akut faz reaktanı biyobelirteç ise lipopolisak-karit bağlayıcı protein (LBP)’dir. LBP de PCP gibi bak-teriyel infeksiyonlara özgü bir belirteçtir(79). PPPE’nin komplike olup olmadığını ayırmada PE LBP’nin rolü-nü araştıran yalnızca bir tane çalışma mevcuttur. Bu çalışmada PE LBP seviyesinin ≥17 mcg/mL olmasının komplike PPPE’yi ayırmada (AUC=0,84) klasik test-lerle (pH, glukoz ve LDH) benzer tanı değeri göster-diği belirtilmiştir(65).

Nötrofil Kaynaklı Biyobelirteçler

PPPE’lerde baskın olan hücreler nötrofillerdir. Bazı çalışmalar komplike PPPE’leri erken dönemde be-lirlemede elastaz ve myeloperoksidaz gibi nötrofil kaynaklı enzimlerin kullanılabileceğini göstermiştir. Aleman ve arkadaşlarının(80) çalışmasında 66 tane komplike PPPE’nin 18 tanesinin komplike olduğunu belirlemede klasik kriterlerin (pH veya glukoz) yeter-siz kaldığı ve komplike olduğunun geç dönemde po-zitif kültür sonuçlarıyla doğrulandığı gösterilmiştir. Bu 18 PPPE’nin 12 tanesinde nötrofil elastaz aktivi-tesinin >3500 pg/mL olduğu ve sonraki takiplerde bunlardan 11 tanesinde (%91,5’inde) plevral kalınlaş-ma gelişirken nötrofil elastaz aktivitesi <3500 pg/mL olan 6 tanesinin yalnızca 2 tanesinde (%33,3’ünde) plevral kalınlaşma geliştiği gözlenmiştir. Dolayısıy-la bu testin erken dönemde PPPE’nin komplike olup olmadığını ayırmada ve göğüs tüpü yerleştirmeye ihtiyaç olup olmadığını belirlemede kullanılabileceği bildirilmiştir. Aynı araştırmacılar PE myeloperoksi-daz aktivitesinin 3000 pg/mL’nin üstünde olması-nın komplike olan ve olmayan PPPE’leri birbirinden ayırmada faydalı olduğunu (duyarlılık=%87,5, özgül-lük=%81,5 ve AUC=0,912) bulmuşlardır(81).

Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (sTREM-1) immunoglobulin reseptörüdür ve inflamatuar yanıtla ilişkilidir. sTREM-1 bakteriyel veya fungal maruziyetten sonra aktive olan nötrofil ve makrofajların membranlarından salınmaktadır. Yoğun bakım hastalarındaki sepsis ve inflamasyonda mikrobiyal infeksiyonu belirlemede yüksek doğruluk ve duyarlılıktaki tanı belirteci olarak tanımlanmış-tır(82). İlk kez 2007 yılında Liu ve arkadaşları(83) bu biyobelirteci PE’lerde araştırmışlar ve PE’nin etiyo-lojisinin belirlenmesinde değerli bir belirteç olduğu-nu göstermişlerdir. Aynı yıl Chan ve arkadaşları(84) STREM-1’in PE seviyesinin nötrofil sayısı ve LDH gibi klasik parametrelere göre daha yüksek tanı doğruluğu gösterdiğini rapor etmişlerdir. Summah ve arkadaşla-rının(85) PE’lerde sTREM-1 seviyesinin araştırıldığı 7 tane çalışmadaki 733 PE’nin verilerinin değerlendir-dikleri meta-analizlerinde STREM-1’in bakteriyel in-feksiyöz PE’leri belirlemedeki duyarlılığını %78 (%95 GA: %72-%83), özgüllüğünü %84 (%95 GA: %80-%87) ve ROC eğrisi altında kalan alanı 0,92 hesapla-mışlardır. Meta-analize dahil edilen çalışmalarda PE STREM-1 seviyesi için hesaplanan kesme değerler 50-768,1 pg/mL gibi geniş bir aralıkta değişmekte-dir. Bu değişkenliğin sebeplerinden birisi çalışmalara dahil edilen ampiyemlerin sayısının farklı olmasıdır. Yazarlar örnek alınması esnasında hastaların kullan-makta olduğu antimikrobiyal tedavinin STREM-1’in duyarlılık oranlarını azaltabilme ihtimalinin olduğu-nu vurgulamışlardır. Bu meta-analizde STREM-1’in bakteriyel PE’leri belirlemede güvenilir ve tanı değe-ri yüksek bir biyobelirteç olduğu dolayısıyla klinikte kullanılabileceği rapor edilmiştir.

Nötrofil kaynaklı başka bir yeni biyobelirteç de nöt-rofil gelatinaz-ilişkili lipokalin (NGAL)’dir. NGAL de-ğişik klinik sebeplerin etkisiyle nötrofil granüllerinde sentezlenir, depo edilir ve salınır. NGAL’in fonksiyo-nu halen kesin bilinmemektedir ancak akut-kronik inflamatuar hastalıklarda, iskemik durumlarda (inme ve miyokard infarktüsü), metabolik bozukluklar-da (Tip 2 DM ve obezite), solid organ tümörlerinde (akciğer, kolon ve meme kanserleri), kalp ve böbrek transplantasyonundan sonra ve akut veya kronik böbrek yetersizliğinde serum NGAL seviyesinin art-tığı gösterilmiştir. Günümüzde klinik pratikte yeni bir biyobelirteç olarak akut böbrek hasarının erken tanısında (miyokard infarktüsündeki troponin gibi) kullanılmaktadır(86). Gümüş ve arkadaşları(86) 25 tane-si PPPE ve 75 tanesi diğer sebeplere bağlı (25’i kalp yetmezliğine bağlı transuda, 25’i tüberküloz ve 25’i malign plörezi) PE’li hastalarda serum ve PE’de NGAL seviyelerini araştırmışlardır. PE NGAL seviyesinin PPPE’lerde (147 ng/mL) transudalardan (84 ng/mL), malign plörezilerden (74 ng/mL) ve tüberküloz plöre-zilerden (75 ng/mL) anlamlı olarak çok daha yüksek olduğunu gözlemişlerdir. Bu çalışmada PPPE’yi diğer


297


PE sebeplerinden ayırt etmede PE NGAL seviyesi için kesme değer >104 ng/mL alındığında duyarlılığının %89, özgüllüğünün %75, AUC’nin 0,790 olduğu an-cak kesme değer >210 ng/mL alındığında %100 öz-güllük değeri ile PPPE’yi diğer sebeplerden ayırabildi-ği bildirilmektedir(86).

Sitokinler

Plevradaki infeksiyöz inflamatuar cevapta tumor nec-rosis factor (TNF)-α, interlökin (IL)-1β, IL-8, IL-17, IL-18 gibi birçok sitokin rol oynamaktadır. TNF-α proinflamatuar bir sitokin olup nötrofil kemotaksisini ve IL-8 salınımını arttırır. IL-8 ise nötrofil kemotak-sisini daha da arttırmaktadır. Klasik biyokimyasal pa-rametrelerle karşılaştırıldığı bir çalışmada TNF-α PE seviyesinin >80 pg/mL olması komplike PPPE tanısı koymada kullanılabilecek en iyi belirteç olduğu rapor edilmiştir(87). Başka bir çalışmada ise 8 tane komplike PPPE’ nin hepsinde PE/serum TNF-α oranının 3’ün üzerinde olduğu ancak komplike olmayan 30 tane PP-PE’nin hiçbirinde bu oranın üzerine çıkamadığı belir-tilmiştir(88). Ancak başka bir çalışmada ise TNF-α PE seviyesinin hem PPPE’nin komplike olup olmadığını ayırt etmede hem de prognozu tahmin etmede faydalı bir belirteç olmadığı gösterilmiştir(72). IL-8 PE seviyesi-nin ölçümünün komplike olan ve olmayan PPPE’lerin ayırımında oldukça faydalı olduğu bildirilmiştir. IL-8 PE seviyesi için kesme değer ≥1000 pg/mL alındığında duyarlılık %84, özgüllük %82 ve AUC 0,87 olarak he-saplanmıştır. IL-8 ölçümü CRP ile birlikte yapıldığında komplike PPPE’leri ayırmadaki duyarlılık ve özgüllüğü daha da artmaktadır(68). Yakın zamanda ve San Jose ve arkadaşları(89) tarafından yayınlanan çalışmaya 40 tanesi komplike PPPE olan toplam 559 hasta dahil edilmiş ve bu hastaların serum ve PE örneklerinde IL-8 ve IL-1β seviyeleri çalışılarak tanı değerleri klasik kriterlerle (PE pH, glukoz ve LDH) karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada araştırmacılar komplike PPPE’yi ayırt et-mede en iyi tanı değerinin PE/serum IL-8 oranı ve PE IL-1β seviyesinin kombinasyonu (AUC=0,906) ile sağ-landığını ve bunun klasik kriterlerden (AUC=0,826) anlamlı olarak daha üstün olduğunu rapor etmişler-dir. Kombinasyondaki PE/serum IL-8 oranı için kes-me değer >5,73 ve PE IL-1β seviyesi için kesme değer >9,14 pg/mL alındığında duyarlılık %72,7, özgüllük %97,9 hesaplanmış ve bu değerlerin klasik kriterlerin değerlerinden daha yüksek olduğu belirtilmiştir. IL-1 bir proinflamatuar sitokin olup temel görevi T-hücre aktivasyonudur. IL-1 ve alt tipi olan IL-1β seviyeleri-nin ampiyemlerde çok yüksek olduğu gösterilmiştir(50,

90). 34 tanesi komplike olan toplam 60 PPPE’nin dahil edildiği Marchi ve arkadaşlarının(91) çalışmasında IL-1β PE seviyelerinin komplike olmayan PPPE’lere (3,9 pg/mL) göre komplike olanlarda (246 pg/mL) anlamlı olarak çok yüksek olduğu ve komplike PPPE’yi ayırt et-

mek için PE IL-1β seviyesi için kesme değer >3,9 pg/mL alındığında %100 duyarlılık, %71 özgüllük ve 0,88 AUC ile çalışılan diğer sitokinlere göre en yüksek tanı değerine sahip olduğu bildirilmiştir. Bu çalışmada PE IL-1β seviyesinin glukoz seviyesi ile kuvvetli negatif korelasyon, LDH seviyesiyle ise kuvvetli pozitif ko-relasyon ilişkisi gösterdiği hesaplanmıştır(91). Yüksek PE IL-1 seviyeleri PE’nin loküle olması ve eşlik eden plevral fibrozis ile yakından ilişkilidir. Chung ve ar-kadaşları(92) PE etiyolojisine bakılmaksızın (malign, tüberküloz, PPPE) loküle olan PE’lerde IL-1β seviyesi-nin serbest PE’lerden çok daha yüksek olduğunu rapor etmişlerdir. Boultadakis ve arkadaşları(72) da komplike PPPE’lerde plevral fibrozis gelişmesini ve prognozu tahmin etmede kullanılabilecek oldukça başarılı bir biyobelirteç olduğunu vurgulamışlardır. Bu sitokinlere ilave olarak PPPE’lerde IL-6, IL-10, IL-17A, IL-18 ve vascular endothelial growth factor (VEGF) gibi birçok sitokinin seviyeleride çalışılmıştır(72, 91, 93, 94). Neticede hem proinflamatuar hem de antiinflamatuar sitokin seviyelerinin komplike olmayan PPPE’lerle karşılaştı-rıldığında komplike PPPE’lerde yükselmiş olduğu ve bunların PE glukoz ve LDH seviyeleriyle anlamlı kore-lasyon gösterdiği rapor edilmiştir(91).

Diğerleri

PPPE’leri diğer eksudalardan ayırt etmede veya PP-PE’ler içinde de komplike olanlar ile olmayanları birbirinden ayırt etmede kabul edilebilir tanı per-formansı gösteren bazı PE biyobelirteçleri de bildi-rilmiştir. PPPE’leri diğer eksudalardan ayırt etmede çalışılmış olan inflamatuar cevapta rol oynayan biyo-belirteçler; suPAR(95) (>9,8 ng /mL; duyarlılık %100, özgüllük %50, AUC 0,94) ve Pentraxin-3(96) (>12 ng/mL; duyarlılık %88, özgüllük %73, AUC 0,855)’dir. Komplike PPPE’yi ayırt etmek için araştırılmış olan; kompleman kompleksi SC5b-9(97) (>2000 mcg/L; du-yarlılık %100, özgüllük %75), oksidatif stres belirteci 8-isoprostane(98) (>35,1 pg/mL; duyarlılık %100, öz-güllük %58,1, AUC 0,848), matriks metalloproteinaz-lar(99) MMP-2 (≤343 ng/mL; duyarlılık %82, özgüllük %85, AUC 0,858), MMP-8 (>115,8 ng/mL; duyarlılık %86, özgüllük %73 AUC 0,813), MMP-9 (>208,2 ng/mL; duyarlılık %88, özgüllük %74, AUC 0,854), MMP-2/MMP-9 oranı (≤1,32; duyarlılık %94,1, özgüllük %77,8, AUC 0,887)’dir. Bu biyobelirteçler dışında PE’nin etiyolojik nedeninin PPPE olup olmadığını gösterebilmek veya PPPE’ye neden olan bakteriyel etken hakkında hızlı bilgi sahibi olabilmek (tanıyı hız-landırmak) için tıpkı idrar şeritleri (strips) gibi ticari reaksiyon şeritleri de kullanılmıştır. Bunlardan bir ta-nesi lökosit esteraz reaksiyon şeriti(100), bir diğeri ise hızlı pnömokokal antijen testi şeritidir(101).

Netice itibarıyla günümüze kadar, PPPE’yi diğer eksu-dalardan ayırt edecek ve komplike PPPE’yi erkenden


298

Teke T.

belirleyecek birçok yeni biyobelirteç çalışılmıştır an-cak hiçbir PE testi göğüs tüpü drenajı ihtiyacını erken-den tahmin ettirmede klasik kriterlere (PE pH, glukoz ve LDH) üstünlük sağlayamamıştır.

TÜBERKÜLOZ PLÖREZİ TANISINDA KULLANILAN YENİ BİYOBELİRTEÇLER

Tüberküloza bağlı plevral efüzyon (TPE), akciğer dışı tüberkülozun yaygın bir şeklidir ve tüberküloz pre-valansının yüksek olduğu ülkelerde eksudatif vasıfta PE’lerin majör nedenlerinden biridir. TPE tanısı plev-ra biyopsisi ve plevral sıvı incelemesi ile konulur. Plev-ra biyopsisi daha invaziv bir işlemdir ve tanı oranları değişkenlik göstermektedir(102). TPE çoğunlukla M. tuberculosis proteinlerine karşı, mezotel hücreleri, nötrofiller, T hepler 1 lenfositler (CD4), monositler ve sitokinlerin [IL-1-6, IL-8, interferon-gama (INF-γ), vasküler endotelyal growth faktör (VEGF)] rol oyna-dığı lokal inflamasyon, vasküler permeabilite artışı ve PE ile sonuçlanan aşırı duyarlılık reaksiyonuyla oluştuğu için çok az sayıda basil içerir(103). Dolayısıy-la hem direkt mikroskobik incelemenin (%10’dan az) hem de mikobakteri kültürünün (%30) tanı oranları düşüktür. Ayrıca PE mikobakteri kültürü geç sonuç (2-8 hafta) vermektedir(104). Eğer klinik ve laboratuvar bulguları tipik değilse TPE’yi eksudatif PE’nin diğer bir sık nedeni olan malign plevral efüzyondan (MPE) ayırt etmek çok zordur(105). Bu durum TPE ve MPE’nin ayırt edilmesinde kullanılabilecek hızlı ve doğru tanı verebilen güvenilir yeni biyobelirteçlerin araştırılma-sını zorunlu hale getirmiştir(106).

Adenozin Deaminaz

Tüberküloza bağlı plevral efüzyonun tanısında ve tedavi kararının verilmesinde en sık araştırılan bu yeni biyobelirteçlerden bir tanesi adenozin deaminaz (ADA) aktivitesidir ve bu amaçla günümüzde TPE pre-valansının orta-yüksek olduğu ülkelerde klinik pratik-te rutin bir şekilde yaygın olarak kullanılmaktadır(107). ADA pürin katabolizmasında adenozini inozine - de-oksiadenozini deoksiinozine çeviren, dominant ola-rak T hücrelerinde bulunan, hücre farklılaşmasında önemli rol oynayan ve immün hücre aktivitesini gös-teren bir enzimdir(108). ADA1 ve ADA2 olmak üzere ADA’nın iki izoenzimi vardır. ADA1 izoenzimi birçok hücrede bulunurken ADA2 enzimi sadece monosit/makrofajlarda üretilmektedir ve TPE’de artmış ADA aktivitesinin ana komponentini oluşturmaktadır(109).

Yapılan çalışmalarda ADA aktivitesinin ölçümünün TPE ve MPE’yi ayırt etmede faydalı bir biyobelirteç olduğu gösterilmiştir(110). İlk defa Piras ve arkadaş-ları(111) tarafından 1978 yılında yayınlanan çalışma-

dan sonra günümüze kadar 100’den fazla çalışmada PE’lerde ADA aktivitesi araştırılmıştır. Günümüzde ülkemizden 5 tane çalışmanın da(112-116) aralarında ol-duğu değerlendirmek için uygun olan toplam 86 ça-lışmanın verileri 5 farklı meta-analizde değerlendiril-miştir(110, 117-120). Bu meta-analizlerin hepsi aynı şekilde PE ADA aktivitesinin yüksek tanı değerinin olduğunu göstermiştir. Bu 5 meta-analizden 63 çalışmayı içeren en geniş olanında, TPE’li 2796 hasta ve tüberküloz dışındaki diğer sebeplere bağlı 5297 hastanın veri-leri analiz edilmiş ve ADA’nın duyarlılığı %92 (%95 GA; %90-%93), özgüllüğü %90 (%95 GA; %89-%91) ve AUC 0,96 hesaplanmıştır. PE ADA aktivitesi için ayırt edici eşik değeri 40 U/L bulunmuştur(120). Yakın zamanda yayınlanan ve ülkemizden Yıldız ve arkadaş-larının(116) çalışmasının da aralarında olduğu yüksek kaliteli 12 çalışmanın meta-analizde ise ayırt edici eşik değerin 50 U/L olduğu, subgrup analizinde TPE tanısı için kesme değer ≥50 U/L alındığında duyarlılı-ğın %89 (%95 GA; %85-%92), özgüllüğün %87 (%95 GA; %83-%90) ve AUC’nin 0,9421 olduğu rapor edil-miştir(110). Tay ve Tee(121) TPE’lerde ADA aktivitesi ile yaş arasında anlamlı negatif korelasyon olduğunu (r=-0,621) ve yaşlı hastalarda (>55 yaş) TPE’nin tanısında daha düşük ADA eşik değerlerinin kullanılması gerek-tiğini rapor etmişlerdir. Abrano ve arkadaşlarının(122) çalışmaları da (≥45 yaş) bu görüşü desteklemektedir.

Yüksek TPE prevalansı olan ülkelerde PE ADA aktivi-tesinin daha yüksek seviyelerde olması TPE ihtimali-ni güçlendirirken, tekrarlanan torasentezlere rağmen ADA aktivitesinin düşük seviyelerde sebat etmesi yüksek veya düşük TPE prevalansına bakılmaksızın yüksek negatif prediktif değerleri (%99.9) nedeniyle güvenilir bir şekilde TPE tanısından uzaklaştırır. Bu-nunla birlikte PPPE’lerin %30’unda ampiyemlerin ise %70’inde eşik seviyesinin üzerinde PE ADA aktivitesi olduğu akılda tutulması gerekmektedir. Ancak bu iki durumda klinik özellikleri, sıvı görünümü ve sıvının nötrofil hakimiyeti göstermesi nedenleriyle TPE’den kolayca ayırt edilebilinir(109, 123). Aşırı yüksek PE ADA aktivitesi (>250 U/L) TPE’den daha ziyade ampiyem veya lenfomayı düşündürmelidir(123). TPE dışında malignitelerde (lenfoma, bronkoalveoler karsinoma, mezotelyoma gibi), infeksiyon hastalıklarında (my-coplasma ve chlamydia pneumonia pnömonisi, psit-takozis, paragonimiazis, infeksiyöz mononükleozis, brusella, histoplazma gibi) konnektif doku hastalık-larında (romatoid artrit, SLE gibi) yüksek PE ADA aktivitesi rapor edilmiştir(102). ADA1 izoenzimi ampi-yem, malignite ve inflamatuar hastalıklarda artarken, ADA2 izoenzimi TPE’de artmaktadır(124).

Adenozin deaminaz izoenzimleri ayrıca ADA testi-nin özgüllüğünü arttırmak için de kullanılmıştır. Bir çalışmada ADA izoenzim ölçümünün ADA’nın özgül-lüğünü %91’den %96’ya çıkardığı(125), başka bir çalış-


299


mada ise %92,1’den %98,6’ya çıkardığı(126) rapor edil-miştir. ADA1/total ADA oranı <0,42 olduğunda (total ADA=ADA1 + ADA2) duyarlılık %100, özgüllük %97-%99 hesaplanmıştır(117). Ancak izoenzim ölçümü çok pahalıdır ve rutin klinik pratikte kullanımı önerilme-mekte, sınırlı kullanımı tavsiye edilmektedir(102). TPE için tanı değerini arttırmanın bir başka yöntemi PE ADA aktivitesinin diğer klinik ve laboratuvar verile-riyle birlikte kombine değerlendirilmesidir. Özgüllük lenfosit hakimiyetinin olduğu eksudalarda artmak-tadır. PE lenfosit/nötrofil oranı >0,70 olan 35 yaşın altındaki hastalarda duyarlılık ve özgüllüğün arttı-ğı görülmüştür(117). Tanı değerini arttıran diğer bir kombinasyon yöntemi birden fazla biyobelirteçlerin birlikte değerlendirilmesidir. Wu ve arkadaşları(127) tarafından 40 tanesi TPE olan toplam 81 PE üzerinde yapılan çalışmada TPE tanısında ADA, IFN-γ ve IL-27 seviyeleri araştırılmış ve bu üç biyobelirteç kombine edildiğinde TPE tanısı için duyarlılık ve özgüllükleri-nin %100 olduğu rapor edilmiştir. Bu biyobelirteçler tek tek değerlendirildiğinde TPE tanısı için IL-27’nin kesme değeri >900,8 ng/L alındığında %95 duyarlılık ve %97,6 özgüllük ile çalışılan diğer diğer iki belirte-ce göre en yüksek tanı değerine sahip olduğu bildiril-miştir. Wang ve arkadaşları da(128) ADA veya IFN-γ ile “induced protein 10kDA (IP-10)” veya dipeptidil pep-tidaz-4 ile kombine değerlendirmenin duyarlılık ve özgüllüğü arttırdığını belirtmişlerdir.

Yüksek tanı performansı yanında ADA’yı TPE için ideal güvenilir bir biyobelirteç yapan diğer bir özellik ise TPE’nin nötrofilik hakimiyetin olduğu erken döne-minde bile PE ADA aktivitesinin yüksek olmasıdır(129). HIV virüsü taşıyan TPE’li hastalarda (HIV tüberküloz ve TPE prevalansını arttırmaktadır) düşük CD4 len-fosit sayısına rağmen PE ADA aktivite tanı değerinin yüksek olması (monositler retroviral enfeksiyondan önemli derecede etkilenmediği için) testi daha da ide-al hale getirmektedir(130). İdeal bir biyobelirteç olarak tüm bu avantajlarına rağmen ADA, özellikle de tü-berküloz ilaçlarına direnç oranlarının yüksek olduğu bölgelerde hayati önem arz eden kültür ve ilaç duyar-lılığı hakkında bilgi sağlayamamaktadır. Bu nedenle ilaç direncinin yüksek olduğu ülkelerde PE lenfosit hakimiyeti ve ADA aktivitesi TPE’yi desteklese bile ilaç duyarlılığını değerlendirebilmek için doku biyop-sileri ve kültür de yapılmalıdır. Sonuç olarak klinik ve laboratuar incelemelerinde TPE düşünülen hasta-larda ADA, TPE tanısı için ucuz, hızlı, ölçümü basit, tekrarlanabilir ve güvenilir olması nedeniyle ideal bir biyobelirteçtir.

İnterferon-gama

IFN-γ aktive olmuş CD4 T-lenfositlerden salınan makrofajların mikobakterisidal etkisini güçlendiren bir sitokindir. PE’lerde IFN-γ iki farklı metodla araş-

tırılabilir. İlki doğrudan IFN-γ seviyesinin ölçümü, ikincisi ise PE’deki duyarlanmış T-lenfositlerden M. Tuberculosis için spesifik olan “culture filtrate prote-in-10” (CFP-10) ve “early secretory antigen-6” (ESAT-6) gibi antijenler ile uyarılarak IFN-γ salınımının sağlanması ve bu salınan IFN-γ seviyesinin (Quanti-FERON-TB gold test) veya duyarlanmış T-lenfositleri-nin sayısının (T-SPOT.TB test) ölçülmesi metodudur. Bu ikinci test “IFN-γ releasing assays” (IGRA’lar) ola-rak bilinmektedir(102).

Birçok çalışma artmış PE IFN-γ seviyesinin TPE’nin tanısı için güvenilir bir belirteç olduğunu göstermiş-tir. Greco ve arkadaşları(117) 13 çalışmayı dahil ettik-leri meta-analizlerinde TPE için duyarlılığın %87, özgüllüğün %97 olduğunu bulmuşlardır. Daha sonra yayınlanan ve 22 çalışmadan TPE’li 782 ve TPE dışı sebeplerle oluşmuş PE’li 1319 hastanın verilerinin değerlendirildiği başka bir meta-analizde duyarlılık %89, özgüllük %97 hesaplanmış ve ADA ile IFN-γ se-viyelerinin birlikte değerlendirilmesi halinde duyar-lılık ve özgüllüğün %95 olduğu rapor edilmiştir(131). TPE’lerde direkt olarak ADA aktivitesi ile IFN-γ se-viyelerini karşılaştıran çalışmalarda IFN-γ’nın tanı değerinin ADA’dan biraz daha yüksek olduğu göste-rilmiştir(131, 132). ADA daha ucuz ve daha basit ölçümü olan bir test olduğu için ve IFN-γ’nın tanı eşik değeri kullanılan ölçme metodu ve birimine göre çok değiş-ken olduğu için (belirlenmiş sabit bir eşik değeri yok-tur) klinik pratikte ADA testinin kullanılması tavsiye edilmektedir(103). Ancak romatoid artrite bağlı gelişen PE’lerde ADA aktivitesinin TPE’ye benzer şekilde yük-sek olduğu fakat IFN-γ tespit edilemediği ayırıcı tanı-da akılda tutulmalıdır(133).

IFN-γ releasing assayler temelde latent tüberkülozu tespit edebilmek için geliştirilmiş kan testleri olsa da günümüzde TPE’nin tanısı için araştırılmaktadır ve sonuçları tartışmalıdır. 7 tane çalışmadaki 213’ü TPE olan toplam 366 PE’nin verilerinin değerlendi-rildiği bir çalışmada IGRA testlerinin TPE tanısı için duyarlılığı %75 ve özgüllüğü %82 hesaplanmıştır(134). Bu meta-analizden sonra yayınlanmış olan ülkemiz-den Ateş ve arkadaşlarının(135) çalışmasında daha da düşük duyarlılık (%48,8) ve özgüllük (%79,3) oranla-rı rapor edilmiştir. Tanı değerleri PE IFN-γ seviyesi-nin doğrudan ölçümüne göre daha düşüktür. Ayrıca teknik olarak kompleks ve pahalı testler olduğu için günümüzde TPE’nin tanısında kullanılması tavsiye edilmemektedir(136).

TPE’de bir başka tanısal yaklaşım nükleik asit ampli-fikasyon (çoğaltma) testleridir. Bu moleküler testlerle PE’de M. tuberculosis basilinin nükleik asiti çoğaltma tekniği ile aranmaktadır. 20 çalışmanın verilerinin incelendiği bir derlemede bu testlerin TPE tanısı için yüksek özgüllük gösterdiği (>%95), ancak duyarlılığı-nın düşük olduğu (yaklaşık %60) gösterilmiştir(137).


300

Teke T.

Pai ve arkadaşlarının(138) 40 çalışmayı dahil ettiği me-ta-analizleri de bu oranları desteklemektedir. Düşük ve değişkenlik gösteren duyarlılıkları nedeniyle bu testlerin TPE’yi dışlamada kullanılması önerilmemek-tedir.

Bu belirteçler dışında TPE tanısında kullanılmak üzere birçok potansiyel biyobelirteç çalışılmıştır. Bunlardan bir tanesi TPE’de fibrin oluşumunun sık olmasından hareketle çalışılmış olan bir fibrinolizis belirteci olan D-Dimer düzeyidir. Shen ve arkadaşları(139) yakın za-manda yayınlanmış olan çalışmalarında D-Dimer se-viyesinin TPE’de (1082,66 mg/L) TPE dışı PE’lerden (319,98 mg/L) anlamlı olarak çok daha yüksek olduğu-nu, D-Dimerin TPE tanısı için kesme değerinin 622,5 mg/L alındığında duyarlılığın %84,38, özgüllüğün %85,45 ve AUC’nin 0,928 olduğunu rapor etmişlerdir.

Diğerleri

Ayrıca; neopterin, fibronektin, leptin, lizozim, si-tokin ve kemokinler (IL-1β, IL-2, sIL-2, IL-6, IL-8, IL-12p40, IL-16, IL-27, IL-33, TNF-α ve CXCL12), kompleman aktivasyonu, serum antikorları, IP-10, dipeptidil peptidaz, indolamin 2,3 dioksijenaz (IDO), süperoksid dismutaz (SOD), nitrik oksit (NO), YKL-40, MMP-9, ACE/ACE2 oranı da TPE tanısında po-tansiyel biyobelirteçler olarak çalışılmıştır(114, 115, 127,

128, 140-151). Ancak günümüze kadar çalışılmış bu biyo-belirteçlerden hiçbirinin maliyeti, uygulama kolay-lığı, standardizasyon, tanımlanmış tanı eşik değeri ve daha önemlisi tanı doğruluğu açısından ADA’ya üstünlüğü gösterilememiştir. ADA ideal biyobelirteç için sıralanan tüm bu özellikleri taşıdığı için günü-müzde klinik-pratik kullanımda yer bulmuştur. Ancak tüm bu avantajlarına rağmen ADA’nın ve TPE tanısın-da faydası gösterilmiş potansiyel diğer tüm biyobelir-teçlerin sonuçları her zaman klinik ve mikrobiyolojik bulgularla birlikte yorumlanmalıdır. Çünkü hiçbir bi-yobelirteç kültür ve ilaç direnci hakkında bilgi sağla-yamamaktadır. Özellikle tüberküloz ilaçlarına diren-cin yüksek olduğu ülkelerde plevra biyopsisi, kültür ve ilaç direnç testlerinin yapılması tanı ve tedavi planla-ması açısından önemlidir.

MALİGN PLEVRAL EFÜZYON TANISINDA KULLANILAN YENİ BİYOBELİRTEÇLER

Malign plevral efüzyon (MPE) tüm PE’lerin %15-35’ini oluşturur ve eksudatif PE’lerin en sık neden-lerinden birisidir. MPE’lerin %75’inden fazlasının sebebi plevra metastazıdır. En sık metastaz akciğer (hastaların 1/3’ünden fazlasında), meme, genitoü-riner, gastrointestinal kanserler ve lenfomalardan olmaktadır. Eğer hastanın asbest maruziyeti varsa

mezotelyomalar da MPE’nin sık nedenleri arasında yerini almaktadır. MPE’li hastalarda ortalama yaşam süresi 4-12 ay arasında değişmektedir. MPE’nin ana oluşum mekanizması vasküler permeabilite artışı ve lenfatik obstrüksiyondur(152). MPE’nin tanısı PE’de malign hücrelerin gösterilmesi ile konulur. Ancak si-tolojik tanı oranları çok düşüktür. Sitoloji MPE’lerin sadece %60’ında tanı verebilmektedir. Epidermoid karsinom ve lenfomada sitolojik tanı oranları adeno karsinomdan daha düşüktür. Mezotelyomaların sade-ce 1/3’üne sitoloji ile tanı konulabilmektedir. Bu ne-denlerden dolayı hem benign PE’lerden ayırt ederek MPE tanısı koyabilmek hem de MPE’ye sebep olan eti-yolojik nedenleri belirleyebilmek için yeni tanı testle-rine ihtiyaç duyulmuştur. Bu amaçla günümüze kadar birçok biyobelirteç çalışılmıştır.

Tümör Belirteçleri

Günümüze kadar PE’lerde, karsinoembriyojenik anti-jen (CEA), alfa-fetoprotein (AFP), p53, karbonhidrat antijeni (CA) 15-3, CA 19-9, CA 72-4, CA 549, sitoke-ratin 19 fragmanı (CYFRA 21-1), kanser antijeni (CA) 125, nöron spesifik enolaz (NSE), squamöz hücreli karsinoma antijeni (SCC), HER-2/neu, fibronektin, TSA ve telomeraz gibi birçok tümör belirteçlerinin MPE tanısı ve prognoz tahminindeki rollerini araş-tıran çok sayıda çalışma yayınlanmıştır(147,153-156). Ül-kemizden Alataş ve arkadaşları(155) ve Tozkoparan ve arkadaşları(157) çalışmalarının da dahil edildiği, 2834 MPE ve 3251 MPE dışındaki sebeplere bağlı PE’yi içeren 45 yayının meta-analizinde, CEA’nın MPE ta-nısındaki duyarlılığının %54, özgüllüğünün %94 ve AUC’nin 0,86 olduğu rapor edilmiştir(158). CEA MPE tanısında kullanılabilir ancak kullanıldığı durum mezotelyoma ve metastatik akciğer kanserine bağlı MPE’lerin ayırımında kullanılır. CEA’nın PE seviye-sinin yüksek olması durumunda mezotelyoma dışla-nır(152). MPE tanısında plevral sıvı CA 125 seviyesi için 10 çalışmanın (512 MPE’ye karşı 801 MPE dışı sebep) meta-analizinde duyarlılık %48, özgüllük %85 ve AUC 0,88, CA 15-3 seviyesi için 11 çalışmanın (819 MPE’ye karşı 966 MPE dışı sebep) meta-analizinde duyarlılık %51, özgüllük %96 ve AUC 0,73, CA 19-9 seviyesi için 7 çalışmanın (598 MPE’ye karşı 488 MPE dışı sebep) meta-analizinde duyarlılık %25, özgüllük %96 ve AUC 0,78, CYFRA 21-1 seviyesi için 18 çalışmanın (1152 MPE’ye karşı 1122 MPE dışı sebep) meta-analizinde duyarlılık %55, özgüllük %91 ve AUC 0,83 hesaplan-mıştır(159). Bu tümör belirteçlerinin de özgüllükleri çok yüksek olmasına rağmen MPE tanısı için duyarlı-lıkları yetersizdir. Bu belirteçlerin iki veya daha fazla-sının kombine edilmesi MPE tanısı için duyarlılığı art-tırmaktadır(152). Bir çalışmada mezotelyoma tanısında CYFRA 21-1/CEA oranı kullanıldığında kesme değer


301


19,1 olarak alındığında duyarlılığın %84,8 ve özgül-lüğün %80,2 olduğu rapor edilmiştir(160). Akciğer ade-nokanser metastazına bağlı gelişen MPE’lerin benign PE’lerle karşılaştırıldığı bir çalışmada CEA ve CYFRA 21-1’in birlikte kombine değerlendirildiğinde duyarlı-lık %97,6, özgüllük %91,4 bulunmuştur(161). Başka bir çalışmada ise CEA, IL-17 ile birlikte kombine olarak değerlendirildiğinde duyarlılığın %96,4, özgüllüğün %92,3’e yükseldiği bildirilmiştir(162). Tümör belirteçle-rinin MPE’yi ayırt edici olabilmesi için benign PE’le-rin tamamında altında kalacağı bir tanı eşik değeri (kesme değeri) kullanılırsa özgüllük %100 olur ancak duyarlılık daha da düşer. MPE tanısı almış 166 hasta, MPE şüphesi olan 77 hasta ve benign PE’si olan 173 hastada (toplam 416 hastada) CEA, CA 15-3, CA 125 ve CYFRA 21-1’in PE seviyelerinin ölçüldüğü bir çalış-mada, %100 özgüllük sağlayan kesme değerleri alındı-ğında (örneğin CEA için >50 ng/mL, CA 15-3 için >75 U/mL, CA 125 için >2800 U/mL ve CYFRA 21-1 için >175 ng/mL) tanı almış MPE’lerin sadece %54’ünün MPE olarak sınıflandırıldığı rapor edilmiştir. Bu çalış-mada 22 lenfoma ve 8 sarkomadan hiçbirinde tümör belirteçlerinin seviyesi bu tanı eşikdeğerini geçemedi-ği gösterilmiştir. Yazarlar çalışmanın sonunda tümör belirteçlerinin MPE tanısından ziyade daha ileri in-vaziv işlemler için uygun hastaların belirlenmesinde kullanılmasını önermektedirler(163).

Bazı tümör belirteçlerinin PE seviyesinin artması sadece MPE’yi desteklemekle kalmaz aynı zamanda prognoz hakkında da bilgi sağlar. Adenokarsinom veya yassı hücreli karsinom metastazı sonucu oluş-muş 224 MPE’li hastanın plevral sıvı CA 125 seviye-si >1000 U/mL ve CYFRA 21-1 seviyesi >100 ng/mL olanlarının sağkalım süresinin 7 aydan kısa olduğu bulunmuştur(164). Sonuç olarak düşük duyarlılıkları nedeniyle ve maliyet-etkin olmadıkları için tümör belirteçlerinin MPE tanısında kullanımı tavsiye edil-memektedir. Tümör belirteçleri negatif sitolojik bul-guların olduğu şüpheli MPE’lerde plevra biyopsisi gibi ileri invaziv işlemlere ihtiyacı belirlemede ve ayrıca MPE’lerde prognozu tahmin etmede kullanılabilir.

Mezotelin

Mezotelin mezotel hücrelerinin yüzeyine fosfotidi-linozitol ile bağlanmış 40 kDa ağırlığında membran bağlı bir proteindir. Mezotelyomada serum ve PE’ler-de mezotelin seviyeleri artmaktadır ve günümüze kadar tanıdaki değerini araştıran çok sayıda çalışma yapılmıştır(165). Bir meta-analizde 1026’sı malign me-zotelyomalı toplam 4491 hastada mezotelyoma tanısı için serum mezotelin seviyeleri araştırılmış ve tanı eşik değeri 2 nmol/L alındığında duyarlılık %47 ve özgüllük %96 hesaplanmıştır(166). Bu düşük duyarlılık oranları serum mezotelin seviyesinin mezotelyoma tanısında kullanımını sınırlamaktadır. Serum mezo-

telin seviyesi ayrıca tümörün progresyonu ve tedaviye yanıtı değerlendirmek amaçlarıyla da araştırılmıştır ancak günümüzde bu amaçlarla rutin klinik pratikte kullanılmamaktadır(167, 168). Mezotelyoma tanısında kullanılmak üzere mezotelin seviyesi PE’lerde de araş-tırılmış ve bununla ilgili birçok makale yayınlanmış-tır(169-178). Bu çalışmaların hepsinde de mezotelyomaya bağlı PE’lerde mezotelin seviyesinin istatistiksel an-lamlı artışlar gösterdiği gösterilmiş ve mezotelyomayı diğer MPE’ler veya benign PE’lerden ayırt etme du-yarlılığının düşük veya orta seviyede (yaklaşık %65), özgüllüğünün (yaklaşık %90) ve tanı değerinin (AUC yaklaşık 0,80) ise yüksek olduğu rapor edilmiştir. Tanı değerini etkileyen faktörler; sarkomatöz tip mezotel-yomaların sayısı (çünkü bu tipte mezotelin üretilmez) ve mezotelyoma dışında MPE’ye neden olan tümörün (PE mezotelin seviyesi over ve pankreas kanserlerin-de artmaktadır) tipidir. Creaney ve arkadaşları(170) 192 PE’li hastada (52 tanesi mezotelyama, 56 tane-si mezotelyoma dışı MPE ve 84 tanesi benign PE) PE mezotelin seviyesini ölçmüşler ve mezotelyomalı has-talarda PE mezotelin seviyesinin diğer hastalardan çok daha yüksek olduğunu bulmuşlardır. Yazarlar alt grup analizinde sarkomatöz tip mezotelyomada PE mezotelin seviyesinin benign PE’lerden farklı olma-dığını bildirmişlerdir. Benzer şekilde Davies ve arka-daşları(172) PE mezotelin seviyesinin tanı eşik değeri için optimal kesme değeri olarak 20 nM alındığında 0,878 AUC ile mezotelyomayı diğer MPE’ler ve be-nign PE’lerden ayırt edebildiğini, bu kesme değerinde duyarlılığın %71 ve özgüllüğün %90 olduğunu rapor etmişlerdir. Bu çalışmada da sarkomatöz tip mezo-telyomalarda mezotelin seviyesinin düşük olduğu gözlenmiştir. Sitolojinin negatif olduğu 105 PE’nin dahil edildiği bu çalışmada PE mezotelin seviyesi 15 mezotelyomanın 9’unda (%60), geriye kalan 90 me-zotelyoma dışı PE’nin sadece 3’ünde (%3) 20nM eşik değerinin üzerinde olduğu rapor edilmiştir(172). Ge-nelde PE mezotelin seviyesi 20 nM’den daha büyükse mezotelyoma tanısı kuvvetle muhtemeldir. Yakın za-man yayınlanmış bir çalışmada Franceschini ve arka-daşları(178) 120 PE’li hastada (52 tanesi mezotelyama, 25 tanesi mezotelyoma dışı MPE ve 43 tanesi benign PE) serum ve PE mezotelin seviyesini ölçmüşler ve 52 mezotelyomanın 38’inde (%73,1) mezotelin seviyesi yüksek bulmuşlardır. Yazarlar PE mezotelin seviyele-rinin tanı performansının serum seviyelerinden çok daha iyi olduğunu rapor etmişlerdir(178). Mezotelin mezotelyoma tanısı için iyi bir biyobelirteç gibi gö-rünse de histopatolojik tanı halen altın standarttır.

Fibulin-3

Fibulin-3 hücreler arası etkileşime aracılık eden ve anjiyogeneziste de rol oynayan ekstraselüler bir gli-koproteindir. Tümörün büyümesine ve invazyonuna


302

Teke T.

yardım etmektedir. Fibulin-3 seviyesi gliomalarda çok yüksek tespit edilmiştir(179). 2012 yılında ilk defa Pass ve arkadaşları(180) 167 PE’li hastada (74 tanesi mezo-telyama, 54 tanesi mezotelyoma dışı MPE ve 39 tane-si benign PE) serum ve PE fibulin-3 seviyesini ölçmüş-ler ve mezotelyomayı diğer sebeplerden ayırt etmede PE için en iyi tanı eşik değerinin 346 ng/mL’nin üzeri olduğunu ve bu kesme değerinde duyarlılığın (%84), özgüllüğün (%92) ve tanı değerinin (AUC=0,93) çok iyi olduğunu rapor etmişlerdir. Plazma fibulin-3 sevi-yesinin PE seviyesine göre mezotelyoma tanısındaki duyarlılık (%96) ve özgüllüğü (%95) daha da yüksek bulunmuştur. Bu çalışmada PE fibulin-3’ün sağkalım için bağımsız bir prognostik belirteç olduğu da bildi-rilmiştir(180). Daha sonra yapılan ve çalışma populas-yonunun bu çalışmadan daha düşük tutulduğu bir çalışmada ise PE fibulin-3 seviseyi için kesme değeri 127,5 ng/mL alındığında duyarlılık %88, özgüllük %78,8 ve AUC 0,909 hesaplanmıştır(181). Bu çalışmada plazma fibulin-3 seviyesinin tanı değeri de ilk çalış-maya göre biraz daha düşük bulunmuştur. Çok yakın zamanda ülkemizden Kaya ve arkadaşlarının(182) 43 asbest ile ilişkili mezotelyomalı hasta ve 40 sağlıklı birey üzerinde yaptıkları ve mezotelyoma tanısında plazma fibulin-3 seviyesini araştırdıkları çalışmada kesme değeri 36,6 ng/mL alındığında ilk çalışmaya benzer şekilde duyarlılık %93, özgüllük %90 ve AUC 0,976 hesaplanmıştır. Bu yüksek tanı performansı mezotelyoma tanısında fibulin-3’ün mezoteline göre daha iyi ve ümit verici bir biyobelirteç olduğunu dü-şündürmektedir. Ancak Creaney ve arkadaşlarının(177) 153 hastada (82 tanesi mezotelyama, 36 tanesi me-zotelyoma dışı MPE ve 35 tanesi benign PE) serumda ve PE’de fibulin-3 ve mezotelin seviyelerini karşılaş-tırdıkları çalışmada, mezotelyoma tanısında mezo-telinin fibulin-3’e göre tanı değerinin hem plazmada (mezotelin AUC=0,822 karşı fibulin-3 AUC=0,671) hem de PE’de (mezotelin AUC=0,815 karşı fibulin-3 AUC=0,588) daha iyi olduğu gösterilmiştir. Fakat bu çalışma da PE fibulin-3 düzeyinin sağkalımı gös-terme de bağımsız bir prognostik belirteç olduğunu desteklemektedir. Sonuç itibarıyla fibulin-3’ün PE se-viyesi mezotelyomada sağkalımı göstermede önemli bir prognostik faktör olmakla birlikte, plazma fibu-lin-3’ün tanı performansı PE’ye göre daha iyidir. Fibu-lin-3 ve mezotelyoma tanısında sıkça kullanılan diğer biyobelirteçleri karşılaştıran iyi planlanmış, çok sayı-da hastanın dahil edildiği, prospektif yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.

Survivin

Survivin kanser gelişmesinde önemli rolü olan apo-pitozis inhibitörü 16,5 kDa ağırlığında bir proteindir. Survivin birçok tümörün tanısında, prognozunun

ve tedaviye yanıtının belirlenmesinde yeni bir biyo-belirteç olarak önemli rol oynamaktadır. Survivinin aşırı üretimi kanserin prognozunun kötü olacağı ve kemoterapi/radyoterapi direnci olacağının gösterge-sidir(183-187). Birkaç çalışma survivinin MPE’lerin tanı ve prognozundaki rolünü araştırmıştır(188-193). Lan ve arkadaşları(190) MPE’lerde survivin seviyesinin anlamlı olarak çok yüksek olduğunu ve yüksek survivin sevi-yesine sahip hastaların prognozunun kötü olduğunu rapor etmişlerdir. Park ve arkadaşları(191) akciğer kan-seri metastazına bağlı gelişen MPE’lerde survivin se-viyesinin tanı değerinin CEA ve CYFRA 21-1’den daha düşük olmakla birlikte benign PE’lere göre anlamlı olarak yüksek olduğunu ancak yüksek PE survivin seviyesinin diğer tümör belirteçlerinden farklı ola-rak kemoterapiye kötü yanıt ve kötü prognozla yakın ilişkisinin olduğunu bildirmişlerdir. Wu ve arkadaşla-rı(194) PE survivin için kesme değerini 0,0062 ng/mL aldıklarında MPE tanısında duyarlılığın %85 ve özgül-lüğün %75 olduğunu rapor etmişlerdir. Li ve arkadaş-ları(192) ise MPE tanısında survivinin kendisi gibi bir apopitozis inhibitörü olan X’e bağlı apopitozis inhibi-törü (XIAP) ile kombine edilmesi halinde duyarlılığın arttığını (%89,3’den %91,1’e) ve özgüllüğün yüksek devam ettiğini (%95,2) rapor etmişlerdir. Wu ve arka-daşlarının(194) araştırmasında ilginç olarak çalışmaya dahil edilen 9 tane TPE’nin yarısından fazlasında (5 tanesinde) survivin seviyesinin yüksek olduğu tes-pit edilmiş ve çalışmadan TPE’ler çıkarıldığında öz-güllük %100 hesaplanmıştır. Ülkemizden Görgün ve arkadaşlarının(193) yapmış oldukları çalışmada da PE survivin seviyesi MPE’lerde (41,75 pg/mL) TPE’ler-den (15,83 pg/mL) daha yüksek bulunmuş olmasına rağmen bu iki etiyolojiye bağlı PE’leri ayırt etmek için yeterli tanı gücüne sahip olmadığı rapor edilmiştir. MPE’yi diğer sebeplerden ayırt etmek için PE survi-vin kesme değeri 7,5 pg/mL alındığında duyarlılığın %72, özgüllüğün %44 olduğu, TPE’ler çıkarılarak değerlendirme yapıldığında ise aynı kesme değerin-de duyarlılık oranının değişmediği ancak özgüllüğün %78’e çıktığı bildirilmiştir. Çalışmada ayrıca survivin seviyesinin 20 pg/mL üzerinde olması kötü progno-zun göstergesi olduğu, PE survivin seviyesi >20 pg/mL olan hastaların ortalama sağkalım süresinin 75 gün, <20 pg/mL olan hastaların ise ortalama sağkalım süresinin 219 gün olduğu belirtilmiştir. Bu çalışma-nın neticesinde ülkemiz gibi tüberküloz prevalansının yüksek olduğu yerlerde PE survivin seviyesinin MPE tanısında kullanılmaması ancak prognoz tahmininde kullanılabileceği tavsiye edilmiştir.

Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF)

Malign plevral efüzyonlarda VEGF seviyesinin an-lamlı yükseklikler göstermesi nedeniyle MPE tanısın-


303


da bu biyobelirteçin kullanılmasıyla ilgili çalışmalar günden güne artış göstermektedir(195). VEGF vaskü-ler geçirgenliği arttırıp MPE oluşmasında anahtar rol oynar. Fiorelli ve arkadaşları(196) MPE’lerde VEGF seviyesinin benign PE’lerden anlamlı olarak çok daha yüksek olduğunu ve VEGF’nin sitolojik tanı oranının %24 arttırdığını ancak MPE’ye sebep olan malignite-ler arasında farklılık göstermediğini rapor etmişler-dir. MPE tanısında plevral sıvı VEGF seviyesi için 10 çalışmanın (514 MPE’ye karşı 511 MPE dışı sebep) meta-analizinde duyarlılık %75, özgüllük %72 ve AUC 0,82 hesaplanmıştır(197). Bu değerler VEGF’nin MPE’yi ayırt etmede tanısal değerinin zayıf olduğunu ortaya koymaktadır. Zhang ve arkadaşları(198) VEGF’nin en-dostatin ve CEA ile birlikte üçlü kombinasyonunun VEGF’yi tek başına değerlendirmeye veya ikili kombi-nasyona göre MPE’yi ayırt etmede tanı performansını arttırdığını rapor etmişlerdir. VEGF’nin prognostik değerini araştıran çalışmalar da yapılmıştır. Qian ve arkadaşları(199) VEGF’nin akciğer adenokansere bağlı MPE’lerde TPE’lere göre anlamlı olarak yüksek oldu-ğunu, PE VEGF seviyesinin 2760 pg/mL eşik seviye-sinin üzerinde olmasının adenokansere bağlı MPE oluşumunun kontrol edilemediğinin ve hastalığın progrese olduğunun bir göstergesi olduğunu bildir-mişlerdir. Hirayama ve arkadaşları(200) ise mezotelyo-malı hastalarda yaptıkları çalışmada PE VEGF sevi-yesinin mezotelyomada diğer MPE’lerden ve benign PE’lerden yüksek olduğunu, mezotelyomanın ileri evrelerinde bu yüksekliğin giderek arttığını ve 2000 pg/mL üzerindeki seviyelerde kötü prognozu göste-ren bir biyobelirteç olduğunu rapor etmişlerdir. VEGF haricinde VEGF reseptör 1’in çözünmüş formunun (sVEGFR-1) seviyesinin araştırıldığı bir çalışmada ise MPE tanısı için kesme değer >852 pg/mL alındığında duyarlılığın %92 ve özgüllüğün %93 olduğu bildiril-miştir(201).

İmmunositokimyasal Belirteçler

Plevral efüzyonların sitolojik incelemesinde sito-morfolojik özellikleri birbirine benzediği için reak-tif mezotel hücrelerini, mezotelyoma hücrelerini ve metastatik adenokarsinom hücrelerini birbirinden ayırabilmek genellikle çok zordur. Hücre blok pre-paratlarında çeşitli antikorlardan oluşan panellerin uygulanması yoluyla yapılan immunositokimyasal boyamalar bu ayırımları yapabilmeye yardımcı ola-bilmektedir. Bu yaklaşımın temelinde benign mezo-tel hücreleri, mezotelyoma hücreleri ve adenokanser hücrelerinin her birinde kendilerine özgü antijenlerin olması prensibi vardır. Eğer doku örnekleri ve hücre blok preparatları hücre tipine özgü bu antijenler anti-korlarla inkübe edilirse bu hücreler pozitif boyanarak ayırt edilebilirler. Ancak günümüzde üzerinde mu-tabakat sağlanmış ideal antikor kombinasyonu veya

paneli yoktur, fakat yaklaşık %80 duyarlılık gösteren antikorlar panele dahil edilmek üzere tercih edilebi-lir(202). Çok sayıda farklı antikorun bu üç farklı hücre tipinde karşılaştırılmasını yapan çok sayıda çalışma yapılmıştır. Bu çalışmalarda kullanılan immunusito-kimyasal belirteçlerin sonuçları Tablo 1’de özetlen-miştir(107).

Günümüzde epitelyal membran antijeni (EMA) ve glukoz transporter-1 (GLUT-1) ise hem mezotelyo-mada hem de diğer MPE’lerde benign ve malign PE ayırımında kullanılan belirteçlerdir(203-205). Bir çalış-mada GLUT-1 (AUC=0,90) ve EMA’nın (AUC=0,82) ayrı ayrı kullanılmaları yerine birlikte kullanılmaları durumunda tanı değerinin arttığı (AUC=0,93) rapor edilmiştir(204). Yine GLUT-1’in karbonik anhidraz IX (CAIX) ile birlikte kombine edilmesi tanı değerini art-tırmaktadır(205). Günümüzde adenokarsinom hücrele-ri ayırt eden en iyi belirteçlerin CEA, MOC-31, B72.3, Ber-EP4, BG8 ve tiroid transkripsiyon faktör-1 (TTF-1) olduğu bildirilmiştir. TTF-1 akciğer karsinomları için çok özgündür(206). TTF-1 akciğer karsinomları için de adenokarsinoma daha fazla özgü bir belirteçtir. Akciğer dışındaki sistemlerin plevral adenokarsinom metastazlarında TTF-1 negatif boyanmakta (boyan-mamakta)dır(207). Bir çalışmada TTF-1 boyamasının plevra akciğer adenokarsinom metastazını diğer sis-tem adenokarsinom metastazları ve mezotelyomadan ayırmada özgüllüğünün %100 olduğu bildirilmiştir. Bu çalışmada duyarlılık %73 hesaplanmıştır(208). TTF-1, napsin A boyamasıyla birlikte kullanıldığında tanı değeri daha da artmaktadır(207). Liu ve arkadaşları(209) akciğer adenokarsinomuna bağlı 23 MPE’nin 19 ta-nesinin (%83) TTF-1 ve napsin ile pozitif boyandı-ğını, 1 tanesinin TTF-1 ile pozitif, napsin ile negatif boyandığını, 2 tanesinin ise TTF-1 ile negatif, napsin ile pozitif boyandığını, geriye kalan 1 tanesinin hem TTF-1 hem de napsin ile negatif boyandığını; akciğer dışı sistemlerden olan adenokarsinom (meme, ova-rian, özefagus vs) metastazına bağlı 15 MPE’nin ise hepsinde (%100) hem TTF-1 hem de napsin ile ne-gatif boyandığını bildirmişlerdir. Mezotelyomada ise PE’de en sık çalışılan immunsitokimyasal belirteçler; EMA, GLUT-1, Ber-EP4, CEA, calretinin, sitokeratin 5/6, podoplanin ve wilms tümör geni-1 (WT-1)’dir(153,

206). Bunlardan Ber-EP4 ve CEA belirteçleri de ade-nokarsinom hücrelerinde pozitif boyanmaktadır. Mezotelyomada sık çalışılan belirteçlerden olan cal-retinin ve sitokeratin 5/6 ise benign reaktif mezotel hücrelerinde de pozitif boyanabilmektedir(210). Ayrı-ca mezotelyomanın sarkomatöz tipinin %10’undan daha azı calretinin ile boyanmaktadır(211). Ordonez ve arkadaşları(212) epiteloid mezotelyoma için en iyi im-munsitokimyasal belirteçlerin podoplanin ve D2-40 olduğunu rapor etmişlerdir. Hana ve arkadaşları(213) 86 PE hücre bloğu preparatlarında yaptıkları çalış-mada podoplanin ile; 18 mezotelyomanın 17’sinde


304

Teke T.

(%94), 31 reaktif mezotel proliferasyonunun 30’unda (%97) pozitif boyanma olduğunu, 9 akciğer ve meme adenokarsinom metastazlarının hiçbirinde boyanma olmadığını, 14 over adenokarsinom metastazından sadece 1 tanesinde (%7) pozitif boyanma olduğunu rapor etmişlerdir. Yazarlar bu çalışmada podoplanin immunsitokimyasl boyamanın calretinin ile kombine edildiğinde epiteloid mezotelyomayı akciğer, meme ve over adenokarsinom metastazından ayırt etmede sitokeratin 5/6 ve WT-1’den daha spesifik olduğu so-nucuna varmışlardır. Epiteloid mezotelyomanın tanı-sını doğrulamak için adenokarsinomun aksine 2 tane

pozitif mezotelyoma belirteci ile birlikte 2 tane nega-tif adenokarsinom belirtecinin olması gereklidir(214). Yazarlar başlangıç olarak EMA, calretinin, CEA ve TTF-1’den oluşan küçük panellerin tercih edilmesini tavsiye etmektedirler(153, 215). Bu panellerle kesin sonuç elde edilemezse panel genişletilebilir.

İmmunsitokimyasal boyamanın faydalı olduğu bir başka durum ise sitolojinin pozitif olduğu ancak primerinin bilinmediği MPE’lerdir. Örneğin akciğer adenokarsinom metastazlarında TTF-1, üst gastro-intestinal sistem ve pankreas-biliyer sistem metas-


305

Belirteç Reaktif Mezotel Hücresi Mezotelyoma Adenokarsinoma

Malignite Belirteçleri

EMA (klon E29) Negatif Pozitif Pozitif

GLUT-1 Negatif Pozitif Pozitif

CAIX Negatif Pozitif Pozitif

Mezotel Belirteçleri

Demsin Pozitif Negatif Negatif

Calretinin Pozitif CAIX Pozitif Negatif

CK 5/6 Pozitif Pozitif Negatif

WT-1 Pozitif Pozitif Negatifb

Mesothelin Pozitif Pozitif Negatif

HBME-1 Pozitif Pozitif Negatif

Podoplanin Pozitif Pozitif Negatif

D2-40 Pozitif Pozitif Negatif

Karsinoma Belirteçleri

CEA Negatif Negatif Pozitif

MOC-31 Negatif Negatif Pozitif

Ber-EP4 Negatif Negatif Pozitif

Leu-M1 (CD15) Negatif Negatif Pozitif

B72.3 Negatif Negatif Pozitif

BG8 (Lewis) Negatif Negatif Pozitif

TTF-1 Negatif Negatif Pozitifc

Napsin A Negatif Negatif Pozitifd

Estrogen receptor (ER-1D5) Negatif Negatif Pozitife

aBunlar beklenen sonuçlardır, ancak olgular arasında sapmalar olabilir.bOver kanserleri hariç.cSadece yassı hücreli dışı akciğer kanseri ve tiroid kanserlerinde.dAkciğer adenokarsinomlarında ve renal hücreli karsinomlarda.eSadece meme ve kadın genital sistem karsinomlarında.EMA: epitelyal membran antijeni; CEA: karsinoembriyojenik antijen; GLUT-1: glukoz transporter-1; CAIX: karbonik anhidraz IX; WT-1: wilms tümör geni-1

Tablo 1. Benign ve malign PE’leri ayırmada kullanılan immunusitokimyasal belirteçlera(107).


tazlarında sitokeratin 7, kolorektal bölgenin kanser metastazlarında sitokeratin 20, bayan hastalarda meme ve genital sistem kanser metastazlarında öst-rojen reseptörleri, yine meme kanseri metastazların-da mammoglobin ve yine bayan genital sistem kanser metastazlarında WT-1 pozitif boyanmaktadır(107). An-cak yine de herhangi bir primer kansere %100 özgü bir antikor veya boyama yoktur ve en sık kullanılan antikorların bile yüksek özgünlüğü yoktur(216).

Diğerleri

Malign plevral efüzyon tanısında veya prognozunu tahmin etmek için çalışılmış diğer yeni biyobelirteç-ler ise şunlardır: sialik asit(217-220), lipide bağlı sialik asit(221), hyaluronik asid (hyaluronat)(222-227), fibronek-tin(156), SOD(228), IL-1α(229), IL-8(230), IL-16(231), IL-17(162,

232), IL-21(233), kemokin-kemokin bağı-2 (CCL2)(234), CRP(235), PCT(235), D-Dimer(236), MMP-9(201), MMP-7(237), MMP-10(237), “soluble sydecan-1”(238), “megakaryocyte potentiatin factor”(176), karbonik anhidraz XII (CAXII)(239), apolipoprotein E (ApoE)(240), galectin-1(234, 241), podoplanin(213), calprotectin(242), “human epididymis 4” (HE4)(243), interlectin-1(244). Bu biyobelirteçlerin hepsi de MPE’yi ayırt etmekten daha fazla sitolojinin negatif olduğu eksudatif PE’lerden hangilerine inva-ziv tanı işlemlerinin yapılacağı konusunda yol gös-tericidirler. Bunlardan hyaluronik asid (hyaluronat) özellikle mezotelyomalarda prognozu tahmin etme-de kullanılabilecek bir biyobelirteçtir. PE hyaluronat seviyesinin yüksek olduğu mezotelyomalı hastalarda

ortalama sağkalım 180 ay, düşük olanlarda ise 12,6 ay bulunmuştur(227).

Sonuçta MPE tanısında altın standart sitolojik ince-lemedir. Hem biyobelirteçler hem de immunsitokim-yasal boyamalar tanıda sitolojiyi tamamlayıcı olarak kullanılmaktadır. Biyobelirteçler ayrıca invaziv işlem-ler için uygun hastaları belirlemede ve prognozu tah-min etmede de kullanılabilmektedir.

SONUÇ

Bazen PE’ye neden olan sebebi ortaya çıkarmak rutin yöntemlerle zor olabilmektedir. Light kriterleri plev-ral efüzyonların tanısına yönelik ilk adım olarak ka-bul edilmiş olmasına rağmen; bu yaklaşımın faydası konusunda endişeler vardır. Light kriterlerine katkı veya alternatif olarak sunulan ve eksudatif PE’lerin tanısında önerilen yeni biyobelirteçler vardır. İdeal bir biyobelirteç; kolayca ölçülebilen, makul maliyette, karar vermede yardımcı olan, tekrarlanabilir ve her tekrarlandığında da benzer sonuçları verebilendir(17). PE’lerle ilgili çalışmalarda kullanılmış onlarca yeni biyobelirteç olmasına rağmen sadece natriüretik bir peptid olan NT-pro-BNP ve bir enzim olan ADA klinik olarak kullanılabilecek ideal biyobelirteç kriterlerine uymaktadır. PE incelemesinde önerilebilecek kanıta dayalı ve yaygın olarak kullanılan biyobelirteçlerin yer aldığı tanı algoritması Şekil 1’de gösterilmiştir. PE NT-pro-BNP seviyesinin 1500 pg/mL üzerinde ol-ması nedenin kalp yetmezliği olduğunu düşündürür-ken, ADA aktivitesinin yaşa göre değişmekle birlikte


306

Şekil 1. Plevral efüzyonun etiyolojik tanısına biyobelirteç temelli yaklaşım. Klinik veriler eşliğinde değerlendirme yapılmalıdır(107).

Teke T.

40-50 U/L üzerinde olması güçlü bir şekilde TPE’yi düşündürür. TPE tanısında öne çıkan diğer yeni biyo-belirteçler INF-γ, sitokinler ve nükleik asit çoğaltma testleridir. Ancak ADA’nın ve TPE tanısında faydası gösterilmiş potansiyel diğer tüm biyobelirteçlerin so-nuçları her zaman klinik ve mikrobiyolojik bulgularla birlikte yorumlanmalıdır. Çünkü hiçbir biyobelirteç kültür ve ilaç direnci hakkında bilgi sağlayamamak-tadır. Özellikle tüberküloz ilaçlarına direncin yüksek olduğu ülkelerde plevra biyopsisi, kültür ve ilaç direnç testlerinin yapılması tanı ve tedavi planlaması açısın-dan önemlidir. Nötrofil hakimiyeti olan bir PE’de CRP değerinin >45 mg/L olması kuvvetli bir ihtimalle PP-PE’yi düşündürür. Ancak PPPE’yi diğer eksudalardan ayırt etmek ve komplike PPPE’yi erkenden belirlemek için çalışılmış yeni biyobelirteçlerden hiçbiri göğüs tüpü drenajı ihtiyacını erkenden tahmin ettirmede klasik kriterlere (PE pH, glukoz ve LDH) üstünlük sağ-layamamıştır. Enfeksiyöz kaynaklı PE’lerin tanısında çalışılan ve öne çıkan diğer biyobelirteçler; prokalsi-tonin, sitokinler ve STREM-1’dir. MPE tanısında altın standart sitolojik incelemedir. MPE tanısında favori biyobelirteçler tümör belirteçleri, mezotelin, fibulin-3 ve VEGF’dir. MPE’nin etiyolojik sebebini tespit etmek için immunsitokimyasal boyamalardan da faydala-nılmaktadır. Hem biyobelirteçler hem de immunsi-tokimyasal boyamalar tanıda sitolojiyi tamamlayıcı olarak kullanılmaktadır. Biyobelirteçler ayrıca invaziv işlemler için uygun hastaları belirlemede ve prognozu tahmin etmede de kullanılabilmektedir.

KAYNAKLAR

1. Light RW, MacGregor MI, Luchsinger PC, Ball WC Jr. Pleural effusions: the diagnostic seperation of transuda-tes and exudates. Ann Inter Med 1972; 77: 507-13.

2. Romero S, Candela A, Marti’n C, Hernandez L, Trigo C, Gil J. Evaluation of different criteria fort he separation of pleural transudates from exudates. Chest 1993; 104: 399-404.

3. Vives M, Porcel M, Vincent de Vera MC, Ribelles R, Rubio M. A study of Light’s criteria and possible modifications for distinguishing exudative from transudative pleural effusions. Chest 1996; 109: 1503-7.

4. Kopcinovic LM, Culej J. Pleural, peritoneal and pericar-dial effusions a biochemical approach. Biochemia Medica (Zagreb) 2014; 24: 123-37.

5. Hassan T, Al-Alawi M, Chotirmall SH, McElvaney NG. Pleural fluid analysis: standstill or a work in progress? Pulm Med 2012; 2012: 716235.

6. Bielsa S, Porcel JM, Castellote J, Mas E, Esquerda A, Li-ght RW. Solving the Light’s criteria misclassification rate of cardiac and hepatic transudates. Respirology 2012; 17: 721-6.

7. Romero-Candeira S, Fernandez C, Martin C, Sanc-hez-Paya J, Hernandez L. Influence of diuretics on the concentration of proteins and other components of pleu-ral transudates in patients with heart failure. Am J Med 2001; 110: 681-6.

8. Romero-Candeira S, Hernandez L, Romero-Brufao S, Orts D, Fernandez C, Martin C. Is it meaningful to use biochemical parameters to discriminate between tran-sudative and exudative pleural effusions? Chest 2002; 122: 1524-9.

9. Romero-Candeira S, Hernandez L. The separation of transudates and exudates with particular reference to the protein gradient. Opin Pulm Med 2004; 10: 283-7.

10. Light RW. Pleural Diseases. Sixth edition. Philadelp-hia-USA: Lippincott Williams and Wilkins, a Wolters Kluwer business; 2013: p. 86-127.

11. Light RW, Ball WC Jr. Lactate dehydrogenase isoenzy-mes in pleural effusions. Am Rev Respir Dis 1973; 108: 660-4.

12. Heffner JE, Brown LK, Barbieri CA. Diagnostic value of tests that discriminate between exudative and transuda-tive pleural effusions. Chest 1997; 111: 970-80.

13. Hamm H, Brohan U, Bohmer R, Missmahl HP. Choleste-rol in pleural effusions. Chest 1987; 92: 296-302.

14. Burgess LJ, Maritz FJ, Frans Taljaard JJ. Comparative analysis of the biochemical parameters used to distin-guish between pleural transudates and exudates. Chest 1995; 107: 1604-9.

15. Hamel AB, Yorgi KN, Bam N, Das SK, Karn R. Pleural fluid cholesterol in differantiating exudative and transu-dative pleural effusion. Pulm Med 2013; 2013: 135036.

16. Wilcox ME, Chong CAKY, Stanbrook MB, Tricco AC, Wong C, Straus SE. Does this patient have an exudative pleural effusion? The rational clinical examination syste-matic review. JAMA 2014; 311: 2422-31.

17. Henry NL, Hayes DF. Cancer biomarkers. Mol Oncol 2012; 6: 140-6.

18. Porcel JM. Pleural effusions from congestive heart failu-re. Semin Respir Crit Care Med 2010; 31689-97.

19. Roth BJ, O’Meara TF, Hal Cragun W. The serum-effusion albumin gradient in the evaluation of pleural effusions. Chest 1990; 98: 546-9.

20. Tarn AC, Lapworth R. Biochemical analysis of pleural fluid: what should we measure? Ann Clin Biochem 2001; 38: 311-22.

21. Porcel JM. Utilization of BNP and NT-proBNP in the diagnosis of pleural effusions due to heart failure. Curr Opin Pulm Med 2011; 17: 215-9.

22. Mohammed AA, Januzzi JL. Natriuretic peptides in the diagnosis and management of acute heart failure. Heart Fail Clin 2009; 5: 489-500.


307


23. Porcel JM, Vives M, Cao G, Esquerda A, Rubio M, Rivas MC. Measurement of pro-brain nacriuretic peptide in pleural fluid for the diagnosis of pleural effusions due to heart failure. Am J Med 2004; 116: 417-20.

24. Zhaou Q, Ye ZJ, Su Y, Zhang JC, Shi HZ. Diagnostic va-lue of N-terminal pro-brain natriuretic peptide for pleu-ral effusion due to heart failure: a meta-analysis. Heart 2010; 95: 1207-11.

25. Yorgancioglu A, Alpaydin AO, Yaman N, Taneli F, Bay-turan O, Sakar Coşkun A, et al. Serum and pleural fluid N-terminal-pro-B type natriuretic peptide concentra-tions in the differantial diagnosis of pleural effusions. Tuberk Toraks 2011; 59: 1-7.

26. Cincin A, Abul Y, Ozben B, Tanrikulu A, Topaloglu N, Ozgul G, et al. Pleural fluid amino-ter minal brain nat-riuretic peptide in patients with pleural effusions. Respir Care 2013; 58: 313-9.

27. Liao H, Na MJ, Dikensoy O, Lane KB, Randal B, Light RW. The diagnostic value of pleural fluid NT-pro-BNP levels in patients with cardiovascular diseases. Respiro-logy 2008; 13: 53-7.

28. Seyhan EC, Altin S, Cetinkaya E, Sokucu S, Gunluoglu MZ, Demir A, et al. The importance of pleural fluid and serum NT-proBNP levels in differentiating pleural effu-sion due to heart failure from other causes of effusion. Intern Med 2009; 48: 287-93.

29. Bayram M, Ozkan G, Oztekin E, Bakan ND, Acikmese B, Bes S, et al. Role of serum and pleural fluid NT-proBNP levels in identifying pleural effusion due to heart failure. Multidiscip Respir Medicine 2009; 4: 175-81.

30. Janda S, Swiston J. Diagnostic accuracy of pleural flu-id NT-pro-BNP for pleural effusions of cardiac origin: systematic review and meta-analysis. BMC Pulm Med 2010; 10: 58.

31. Porcel JM, Chorda J, Cao G, Esquerda A, Ruiz-Gonzalez A, Vives M. Comparing serum and pleural fluid pro-bra-in natriuretic peptide (NT-proBNP) levels with pleu-ral-to-serum albumin gradient fort he identification of cardiac effusions misclassified by Light’s criteria. Respi-rology 2007; 12: 654-9.

32. Tomcsanyi J, Nagy E, Somloi M, et al. NT-brain natriu-retic peptide levels in pleural fluid distinguish between pleural effusions due to heart failure. Eur J Heart Fail 2004; 6: 753-6.

33. Kolditz M, Halank M, Schiemanck S, Schmeisser A, Höff-ken G. High diagnostic accuracy of NT-pro-BNP for cardiac origin of pleural effusions. Eur Respir J 2006; 28: 144-50.

34. Han CH, Choi JE, Chung JH. Clinical utility of pleural fluid NT-pro brain natriuretic peptide (NT-pro-BNP) in patients with pleural effusions. Intern Med 2008; 47: 1669-74.

35. Porcel JM, Martinez-Alonso M, Cao G, Bielsa S, Sopena A, Esquerda A. Biomarkers of heart failure in pleural flu-id. Chest 2009; 136: 671-7.

36. Long AC, O’Neal HR, Peng S, Lane KB, Light RW. Com-parison of pleural fluid N-terminal pro-brain natriuretic

peptide and brain natriuretic-32 peptide levels. Chest 2010; 137: 1369-74.

37. Marinho FC, Vargas FS, Fabri J Jr, Acencio MM, Genof-re EH, Antonangelo L, et al. Clinical usefulness of B-type natriuretic peptide in the diagnosis of pleural effusions due to heart failure. Respirology 2011; 16: 495-9.

38. Porcel JM, Bielsa S, Morales-Rull JL, Civit C, Cao G, Li-ght RW, et al. Comparison of pleural fluid NT-proBNP, MR-proANP and MR-proADM fort he diagnosis of cardi-ac effusions. Respirology 2013; 18: 540-5.

39. Ozsu S, Gulsoy A, Karahan SC, Mentese A, Nuhoglu I, Ozlu T. Diagnostic value of pleural effusion ischae-mia-modified albumin in patients with cardiac failure. Ann Clin Biochem 2011; 48: 45-50.

40. Dikensoy O, Celik N, Kul S, Gogebakan B, Bayram H, Light RW. Ischemia modified albumin in the differenti-al diagnosis of pleural effusions. Respir Med 2011; 105: 1712-7.

41. Ozsu S, Oztuna F, Mentese A, Abul Y, Ozlu T. Diagnostic va-lue of suPAR in differentiating noncardiac pleural effusions from cardiac pleural effusions. Clin Respir J 2014.

42. Tahaoglu K, Kizkin O, El R. Alkaline phosphatase dis-tinguishing between pleural exudates and transudates. Chest 1994; 105: 1912-3.

43. Metintaş M, Alataş O, Alataş F, Colak O, Ozdemir N, Er-ginel S. Comparative analysis of biochemical parameters for differantiation of pleural exudates from transudates Light’s criteria, cholesterol, bilirubin, albumin gradient, alkaline phosphatase, creatine kinase, and uric asid. Clin Chim Acta 1997; 264: 149-62.

44. Uzun K, Vural H, Ozer F, Imecik O. Diagnostic value of uric asid to differantiate transudates and exudates. Clin Chem Lab Med 2000; 38: 661-5.

45. Chen ML, Lam CW. Protein zone electrophoresis of pleu-ral effusions: the diagnostic separation of transudates and exudates. Clin Chem 1999; 45: 1882-5.

46. Calikoğlu M, Sezer C, Unlü A, Kanik A, Tamer L, Cali-koğlu I. Use of acute phase proteins in pleural effusion discrimination. Tuberk Toraks 2003; 51: 398-404.

47. Ozer F, Kanat F, Kalem A, Imecik O. Diagnostic efficien-cy of pseudocholinesterase levels in discrimination of transudates-exudates. Tuberk Toraks 2004; 52: 122-9.

48. Sevim T, Güngör G, Tahaoğlu K. Pleural to serum choli-nesterase ratio in separation of transudative and exuda-tive pleural effusions. Chest 2001; 119: 989-90.

49. Sharma M, Gupta KB, Goyal KM, Nand N. Evaluation of cholinesterase to differentiate pleural exudates and transudates. J Assoc Physicians India 2004; 52: 387-90.

50. Akarsu S, Kurt AN, Dogan Y, Yilmaz E, Godekmerdan A, Ay-gun AD. The differantial diagnostic values of cytokine levels in pleural effusions. Mediators Inflamm 2005; 1: 2-8.

51. Kokturk O, Ulukavak Ciftci T, Firat H, Firat S. HDL/LDL ratio: a useful parameter for seperation of pleural transu-dates from exudates. Tuberk Toraks 2005; 53: 34-9.


308

Teke T.

52. Valdes L, Son Joe ME, Pose A, Estévez JC, González-Bar-cala FJ, Alvarez-Dobaño JM, et al. Usefulness of triglyse-ride levels in pleural fluid. Lung 2010; 188: 483-9.

53. Shen Y, Zhu H, Wan C, Chen L, Wang T, Yang T, et al. Can cholesterol be used to distinguish pleural exudates from transudates? Evidence from a bivariate meta-a-nalysis. BMC Pulm Med 2014; 15: 14-61.

54. Vavetsi R, Bonovas S, Polizou P, Papanastasopoulou C, Dougekou G, Sitaras NM. The diagnostic role of glyco-saminoglycans in pleural effusions: a pilot study. BMC Pulm Med 2009; 9: 9.

55. Gümüş A, Çınarka H, Karataş M, Kırbaş A, Kayhan S, Şahin Ü. Elevated pleural copeptin levels can distinguish to exudates from transudates. Tuberk Toraks 2014; 62: 267-72.

56. Kayhan S, Gumus A, Cinarka H, Murat N, Yilmaz A, Bedir R, et al. The clinical utility of pleural YKL-40 levels in diag-nosing pleural effusions. J Thorac Dis 2013; 5: 634-40.

57. Shanthaveeranna GK, Tykadavil VG, D’souza GA. Use of pleural fluid ceruloplasmin in the differantiation of exudative and transudative pleural effusion. Lung India 2015; 32: 11-5.

58. Chalmers JD, Singanayagam A, Murray MP, Scally C, Fawzi A, Hill AT. Risk factors for complicated parapneu-monic effusion and empyema on presentation to hospital with community-acquired pneumonia. Thorax 2009; 64: 592-7.

59. Porcel JM. Pleural fluid tests to identify complicated pa-rapneumonic effusions. Curr Opin Med 2010; 16: 357-61.

60. Villena Garrido V, Cases Viedma E, Fernández Villar A, de Pablo Gafas A, Pérez Rodríguez E, Porcel Pérez JM, et al. Recommendations of Diagnosis and Treatment of Pleural Effusion. Arch Bronconeumol 2014; 50: 235-49.

61. Heffner JE, Brown LK, Barbieri C, DeLeo JM. Pleural fluid chemical analysis in parapneumonic effusions. A meta-analysis. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 1700-8.

62. Yilmaz Turay U, Yildirim Z, Turkoz Y, Biber C, Erdoğan Y, Keyf AI, et al. Use of pleural fluid C-reactive protein in diagnosis of pleural effusions. Respir Med 2000; 94: 432-5.

63. Garcia-Pachon E, Llorca I. Diagnostic value of C-reactive protein in exudative pleural effusions. Eur J Intern Med 2002; 13: 246-9.

64. Kiropoulos TS, Kostikas K, Oikonomidi S, Tsilioni I, Ni-koulis D, Germenis A, et al. Acute phase markers for the differantiation of infectious and malignant pleural effu-sions. Respir Med 2007; 101: 910-8.

65. Porcel JM, Vives M, Cao G, Bielsa S, Ruiz-González A, Martínez-Iribarren A, et al. Biomarkers of infection for the differential diagnosis of pleural effusions. Eur Respir J 2009; 34: 1383-9.

66. Porcel JM, Bielsa S, Esquerda A, Ruiz-Gonzalez A, Fal-guera M. Pleural fluid C-reaktive protein contributes to

the diagnosis and assessment of severity of parapneumo-nic effusions. Eur J Intern Med 2012; 23: 447-50.

67. Chen SC, Chen W, Hsu WH, Yu YH, Shih CM. Role of pleural fluid C-reactive concentration in discriminating uncomplicated parapneumonic pleural effusions from complicated parapneumonic effusion and empyema. Lung 2006; 184: 141-5.

68. Porcel JM, Galindo C, Esquerda A, Trujillano J, Ru-iz-González A, Falguera M, et al. Pleural fluid interleu-kin-8 and C-reactive protein for discriminating compli-cated non-purulent from uncomplicated paapneumonic effusions. Respirology 2008; 13: 58-62.

69. Skouras V, Bouldakis E, Nikoulis D, Polychronopoulos V, Daniil Z, Kalomenidis I, et al. Prognostic value of C-re-active protein in parapneumonic effusions. Respirology 2012; 17: 308-14.

70. San José ME, Valdés L, Vizcaíno LH, Mora T, Pose A, So-neira E, et al. Procalcitonin, C-reactive protein, and cell counts in the diagnosis of parapneumonic pleural effusi-ons. J Investig Med 2010; 58: 971-6.

71. Okino AM, Bürger C, Cardoso JR, Lavado EL, Lotufo PA, Campa A. The acute-phase proteins serum amyloid A and C reactive protein in transudates and exudates. Media-tors Inflamm 2006; 2006: 47297.

72. Boultadakis V, Skouras V, Makris D, Damianaki A, Ni-koulis DJ, Kiropoulos T, et al. Serum amyloid alpha in parapneumonic effusions. Mediators Inflamm 2011; 2011: 237638.

73. Assicot M, Gendrel D, Carsin H, Raymond J, Guilbaud J, Bohuon C. High serum procalcitonin concentrations in pa-tients with sepsis and infection. Lancet 1993; 341: 515-8.

74. Dandona P, Nix D, Wilson MF, , Aljada A, Love J, Assicot M, et al. Procalcitonin increase after endotoxin injection in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 1605-8.

75. Schuetz P, Mueller B. To escalate or to de-escalate-that is the question. Crit Care Med 2011; 390: 2590.

76. Zou MX, Zhou RR, Wu WJ, Zhang NJ, Liu WE, Fan XG. The use of pleural fluid procalcitonin and C-reactive pro-tein in the diagnosis of parapneumonic pleural effusions: a systemic review and meta-analysis. Am J Emerg Med 2012; 30: 1907-14.

77. Lee SH, Lee EJ, Min KH, Hur GY, Lee SY, Kim JH, et al. Procalcitonin as a diagnostic marker in differentiating parapneumonic effusion from tuberculous pleurisy or malignant effusion. Clin Biochem 2013; 46: 1484-8.

78. Doğan C, Bilaçeroğlu S, Çirak AK, Özsöz A, Özbek D. Di-agnostic value of pleural fluid and serum procalcitonin levels in the diagnosis of parapneumonic pleural effusi-on. Tuberk Toraks 2013; 61: 103-9.

79. Geller DA, Kispert PH, Su GL, Wang SC, Di Silvio M, Tweardy DJ, et al. Induction of hepatocyte lipopolysac-charide binding protein in models of sepsis and the acu-te-phase response. Arch Surg 1993; 128: 22-8.


309


80. Aleman C, Alegre J, Segura RM, Armadans L, Suriñach JM, Varela E, et al. Polymorphonuclear elastase in the early diagnosis of complicated pyogenic pleural effusions. Respiration 2003; 70: 462-7.

81. Alegre J, Jufresa R, Segura R, Ferrer A, Armadans L, Aleman C, et al. Pleural fluid myeloperoxidase in compli-cated and non-complicated parapneumonic pleural effu-sions. Eur Respir J 2002; 19: 320-5.

82. Gibot S. Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells and the diagnosis of pneumonia and severe sepsis. Semin Respir Crit Care Med 2006; 27: 29-33.

83. Liu CL, Hsieh WY, Wu CL, Kuo HT, Lu YT. Trigerring recep-tor expressed on myeloid cells-1 in pleural effusions: a mar-ker of inflammatory disease. Respir Med 2007; 101: 903-9.

84. Chan MC, Chang KM, Chao WC, Lin LY, Kuo BI, Hsu JY, et al. Evaluation of a new inflamattory molecule (trigge-ring receptor expressed on myeloid cells-1) in the diagno-sis of pleural effusion. Respirology 2007; 12: 333-8.

85. Summah H, Tao LL, Zhu YG, Jiang HN, Qu JM. Pleu-ral fluid soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 as a marker of bacterial infection: a meta-anlysis. BMC Infectious Diseases 2011; 11: 280.

86. Gümüs A, Ozkaya S, Ozyurt S, Cınarka H, Kirbas A, Sahin U, et al. A novel biomarker in the diagnosis of pa-rapneumonic effusion: neutrophil gelatinase-associated lipocalin. Multidiscip Respir Med 2014; 9: 49.

87. Porcel JM, Vives M, Esquerda A. Tumor necrosis factor-α in pleural fluid: a marker of complicated parapneumonic effusions. Chest 2004; 125: 160-4.

88. Odeh M, Sabo E, Oliven A, Srugo I. Role of tumor necro-sis factor-α in the differential diagnosis of parapneumo-nic effusion. Int J Infect Dis 2000; 4: 38-41.

89. San José ME, Ferreiro L, Soneira ME, González-Barcala FJ, Vázquez MC, Golpe A, et al. Utility of measurement of interleukin-1ß and interleukin-8 in the diagnosis of complicated parapneumonic pleural effusions. Am J Clin Pathol 2014; 142: 467-73.

90. Silva-Mejias C, Gamboa-Antinolo F, Lopez-Cortes LF, Cruz-Ruiz M, Pachón J. Interleukin-1 beta in pleural flu-ids of different etiologies. Its role as inflammatory medi-ator in empyema. Chest 1995; 108: 942-5.

91. Marchi E, Vargas FS, Acencio MM, Sigrist RM, Biscaro MD, Antonangelo L, et al. Proinflammatory and antiinf-lammatory cytokine levels in complicated and noncomp-licated parapneumonic pleural effusions. Chest 2012; 141: 183-9.

92. Chung CL, Chen CH, Sheu JR, Chen YC, Chang SC. Pro-inflammatory cytokines, transforming growth factor beta-1, and fibrinolytic enzymes in loculated and free-flowing pleural exudates. Chest 2005; 128: 690-7.

93. Kollintza A, Magkouta S, Psallidas I, Moschos C, Stratiki M, Esquerda A, et al. Interleukin-17A is involved in ba-cteria-related acute pleural inflammation. Respirology 2013; 18: 488-94.

94. Rovina N, Dima E, Psallidas I, Moschos C, Kollintza A, Kalomenidis I. Interleukin-18 is up-regulated in infecti-ous pleural effusions. Cytokine 2013; 63: 166-71.

95. Bakker OG, Hemmes SN, Backes Y, Determann RM, Sc-hultz MJ. SuPAR in pleural fluid may function as a bio-logical marker for infection in critically ill patients with pleural effusions. J Infect 2014; 68: 607-9.

96. Ozsu S, Abul Y, Mentese A, X Bektas H, Uzun A, Ozlu T, et al. Pentraxin-3: A novel biomarker for discriminating parapneumonic from other exudative effusions. Respiro-logy 2013;18: 657-2.

97. Vives M, Porcel JM, Gazquez I, Peraz B, Rubio M. Pleu-ral SC5b-9: a test for identifying complicated parapneu-monic effusions. Respiration 2000; 67: 433-8.

98. Tsilioni I, Kostikas K, Kalomenidis I, Oikonomidi S, Tso-laki V, Minas M, et al. Diagnostic accuracy of biomarkers of oxidative stress in parapneumonic pleural effusions. Eur J Clin Invest 2011; 41: 349-56.

99. Oikonomidi S, Kostikas K, Kalomenidis I, Tsilioni I, Dae-nas C, Gourgoulianis KI, et al. Matrix metalloproteinase levels in the differentiation of parapneumonic pleural effusions. Respiration 2010; 80: 285-91.

100. Porcel JM, Esquerda A, Bielsa S. A specific point of care screen for infectious effusions using reagent strips. Eur Respir J 2011; 37: 1528-30.

101. Porcel JM, Ruiz-Gonzalez A, Falguera M, Nogués A, Galindo C, Carratalá J, et al. Contribution of a pleural antigen assay (Binax NOW) to the diagnosis of pneumo-coccal pneumonia. Chest 2007; 131: 1442-7.

102. Jeon D. Tuberculous pleurisy: an update. Tuberc Respir Dis 2014; 76: 153-9.

103. Villena Garrido V, Cases Viedma E, Fernández Villar A, de Pablo Gafas A, Pérez Rodríguez E, Porcel Pérez JM, et al. Recommendations of diagnosis and treatment of pleural effusions. Update. Arch Bronconeumol 2014; 50: 235-49.

104. Gopi A, Madhavan SM, Sharma SK, Sahn SA. Diagnosis and treatment of tuberculous pleural effusion in 2006. Chest 2007; 131: 880-9.

105. Wu YB, Ye ZJ, Qin SM, Wu C, Chen YQ, Shi HZ. Combined detections of İnterleukin 27, interferon-gamma, and adeno-sine deaminase in pleural effusion for diagnosis of tuberco-lous pleurisy. Chin Med J (Engl) 2013;126:3215-21.

106. Ogata Y, Aoe K, Hiraki A, Murakami K, Kishino D, Chi-kamori K, et al. Is adenosine deaminase in pleural fluid a useful marker for differentiating tuberculosis from lung cancer or mesothelioma in Japan, a country with incidence of tuberculosis? Acta Med Okayama 2011; 65: 259-63.

107. Porsel JM. Pleural Fluid Biomarkers. Beyond the Light criteria. Clin Chest Med 2013; 34: 27-37.

108. McGrath EE, Warriner D, Anderson PB. The use of non-routine pleural fluid analysis in the diagnosis of pleu-ral effusion. Respir Med 2010; 104: 1092-100.

109. Porcel JM. Tuberculous pleural effusion. Lung 2009; 187: 263-70.


310

Teke T.

110. Gui X, Xiao H. Diagnosis of tuberculosis pleurisy with adenosine deaminase (ADA): a systematic review and meta-analysis. Int J Clin Med 2014; 7: 3126-35.

111. Piras MA, Gakis C, Budroni M, Andreoni G. Adenosine deaminase activity in pleural effusions: an aid to diffe-rential diagnosis. Br Med J 1978; 2: 1751-2.

112. Gorguner M, Cerci M, Gorguner I. Determination of ade-nosine deaminase activity and its isoenzymes for diagno-sis of pleural effusions. Respirology 2000; 5: 321-4.

113. Poyraz B, Kaya A, Ciledağ A, Oktem A, Gönüllü U. Diag-nostic significance of gamma-interferon in tuberculous pleurisy. Tuberk Toraks 2004; 52: 211-7.

114. Tozkoparan E, Deniz O, Cakir E, Yaman H, Ciftci F, Gu-mus S, et al. The diagnostic values of serum, pleural fluid and urine neopterin measurements in tuberculous pleu-risy. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9: 1040-5.

115. Celik G, Kaya A, Poyraz B, Ciledag A, Elhan AH, Oktem A, et al. Diagnostic value of leptin in tuberculous pleural effusions. Int J Clin Pract 2006; 60: 1437-42.

116. Yildiz PB, Yazar EE, Gorgun D, Secik F, Cakir G. Predicti-ve role of adenosine deaminase for differential diagnosis of tuberculosis and malignant pleural effusion in Turkey. Asian Pac J Cancer Prev 2011; 12: 419-23.

117. Greco S, Girardi E, Masciangelo R, Capoccetta GB, Sal-tini C. Adenosine deaminase and interferon gamma me-asurements for the diagnosis of tuberculous pleurisy: a meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis 2003; 7: 777-86.

118. Goto M, Noguchi Y, Koyama H, Hira K, Shimbo T, Fukui T. Di¬agnostic value of adenosine deaminase in tubercu-lous pleu¬ral effusion: a meta-analysis. Ann Clin Bioc-hem 2003; 40: 374-81.

119. Morisson P, Neves DD. Evaluation of adenosine deami-nase in the diagnosis of pleural tuberculosis: a Brazilian meta-analysis. J Bras Pneumol 2008; 34: 217-24.

120. Liang QL, Shi HZ, Wang K, Qin SM, Qin XJ. Diagnostic accuracy of adenosine deaminase in tuberculous pleurisy: a meta-analysis. Respir Med 2008; 102: 744-54.

121. Tay TR, Tee A. Factors affecting pleural fluid adenosine deaminase level and the implication on the diagnosis of tuberculous pleural effusion: a retrospective cohort study. BMC Infect Dis 2013; 13: 546.

122. Abrao FC, de Abreu IR, Miyake DH, Busico MA, Younes RN. Role of adenosine deaminase and the influence of age on the diagnosis of pleural tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2014; 18: 1363-9.

123. Porcel JM, Esquerda A, Bielsa S. Diagnostic performan-ce of adenosine deaminase activity in pleural fluid: a single-center experience with over 2100 consecutive pa-tients. Eur J Intern Med 2010; 21: 419-23.

124. Zemlin AE, Burgess LJ, Carstens ME. The diagnostic uti-lity of adenosine deaminase isoenzymes in tuberculous pleural effusions. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 214-20.

125. Valdes L, San Jose E, Alvarez D, Valle JM. Adenosine dea-mi¬nase (ADA) isoenzyme analysis in pleural effusions: di-

agnostic role, and relevance to the origin of increased ADA in tuberculous pleurisy. Eur Respir J 1996; 9: 747-51.

126. Perez-Rodriguez E, Perez Walton IJ, Sanchez Hernandez JJ, Pallarés E, Rubi J, Jimenez Castro D, et al. ADA1/ADAp ratio in pleural tuberculosis: an excellent diagnostic parameter in pleural fluid. Respir Med 1999; 93: 816-21.

127. Wu YB, Ye ZJ, Qin SM, Wu C, Chen YQ, Shi HZ. Combined detections of interleukin 27, interferon-γ, and adenosine deaminase in pleural effusion for diagnosis of tuberculous pleurisy. Chin Med J (Engl) 2013; 126: 3215-21.

128. Wang H, Yue J, Yang J, Gao R, Liu J. Clinical diagnostic utility of adenosine deaminase, interferon-γ, interfe-ron-γ-induced protein of 10 kDa, and dipeptidyl peptida-se 4 levels in tuberculous pleural effusions. Heart Lung 2012; 41: 70-5.

129. Bielsa S, Palma S, Pardina M, Esquerda A, Light RW, Porcel JM, et al. Comparison of polymorphonuclear- and lymphocytic-rich tuberculous pleural effusions. Int J Tu-berc Lung Dis 2013; 17: 85-9.

130. Baba K, Hoosen AA, Langeland N, Dyrhol-Riise AM. Adenos¬ine deaminase activity is a sensitive marker for the diagnosis of tuberculous pleuritis in patients with very low CD4 counts. PLoS One 2008; c3: ce2788.

131. Jiang J, Shi HZ, Liang QL, Qin SM, Qin XJ. Diagnostic value of interferon-gamma in tuberculous pleurisy: a me-taanalysis. Chest 2007; 131: 1133-41.

132. Krenke R, Korczynski P. Use of pleural fluid levels of ade-nos¬ine deaminase and interferon gamma in the diagno-sis of tuberculous pleuritis. Curr Opin Pulm Med 2010; 16: 367-75.

133. Södenblom T, Nyberg P, Teppo AM, Klockars M, Riska H, Pettersson T. Pleural fluid interferon- γ and tumour nec-rosis factor-α in tuberculous and rheumatoid pleurisy. Eur Respir J 1996; 9: 1652-5.

134. Zhou Q, Chen YQ, Qin SM, Tao XN, Xin JB, Shi HZ. Diagnostic accuracy of T-cell interferon-gamma release assays in tuberculous pleurisy: a meta-analysis. Respiro-logy 2011; 16: 473-80.

135. Ates G, Yildiz T, Ortakoylu MG, Ozekinci T, Erturk B, Akyildiz L, et al. Adapted T cell interferon-gamma relea-se assay for the diagnosis of pleural tuberculosis. Respi-ration 2011; 82: 351-7.

136. Kang JY, Rhee CK, Kang NH, Kim JS, Yoon HK, Song JS. Clinical utility of two interferon-gamma release assays on pleural fluid for the diagnosis of tuberculous pleurisy. Tuberc Respir Dis 2012; 73: 143-50.

137. Dinnes J, Deeks J, Kunst H, Gibson A, Cummins E, Wau-gh N, et al. A systematic review of rapid diagnostic tests for the detection of tuberculosis infection. Health Tech-nol Assess 2007; 11: 1-196.

138. Pai M, Flores LL, Hubbard A, Riley LW, Colford JM Jr. Nucleic acid amplification tests in the diagnosis of tuber-culous pleu¬ritis: a systematic review and meta-analy-sis. BMC Infect Dis 2004; 4: 6.


311


139. Shen Y, Yang T, Jia L, Wang T, Chen L, Wan C, et al. A potential role for D-dimer in the diagnosis of tuberculous pleural effusion. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2013; 17: 201-5.

140. Trajman A, Pai M, Dheda K, van Zyl Smit R, Zwerling AA, Joshi R, et al. Novel tests for diagnosing tuberculous pleu¬ral effusion: what works and what does not? Eur Respir J 2008; 31: 1098-106.

141. Kunter E, Cerrahoglu K, Ilvan A, Isitmangil T, Turken O, Okutan O, et al. The value of pleural fluid anti-A60 IgM in BCG-vaccinated tuberculous pleurisy patients. Clin Microbiol Infect 2003; 9: 212-20.

142. Kohmo S, Kijima T, Mori M, Minami T, Namba Y, Yano Y, et al. CXCL12 as a biological marker for the diagnosis of tuberculous pleurisy. Tuberculosis (Edinb) 2012; 92: 248-52.

143. Kim HR, Jun CD, Lee KS, Cho JH, Jeong ET, Yang SH, et al. Levels of YKL-40 in pleural effusions and blood from patients with pulmonary or pleural disease. Cytokine 2012; 58: 336-43.

144. Yang WB, Liang QL, Ye ZJ, Niu CM, Ma WL, Xiong XZ, et al. Cell origins and diagnostic accuracy of interleukin 27 in pleural effusions. PLoS One 2012; 7: e40450.

145. Hsieh WY, Kuan TC, Cheng KS, Liao YC, Chen MY, Lin PH, et al. ACE/ACE2 ratio and MMP-9 activity as po-tential biomarkers in tuberculous pleural effusions. Int J Biol Sci 2012; 8: 1197-205.

146. Ibrahim L, Salah M, Abd El Rahman A, Zeidan A, Ragb M. Crucial role of CD4+CD 25+ FOXP3+ T regulatory cell, interferon-γ and interleukin-16 in malignant and tuberculous pleural effusions. Immunol Invest 2013; 42: 122-36.

147. Wang XF, Wu YH, Jiao J, Guan CP, Yang XG, Wang MS. Diagnostic value of superoxide dismutase in tuberculous and malignant pleural effusions. Asian Pac J Cancer Prev 2013; 14: 821-4.

148. Elgün S, Kaçmaz B, Durak I. A potential role for nitric oxide pathway in tuberculous pleural effusion. Int J Tu-berc Lung Dis 2005; 9: 339-43.

149. Suzuki Y, Miwa S, Akamatsu T, Suzuki M, Fujie M, Na-kamura Y, et al. Indoleamine 2,3-dioxygenase in the pat-hogenesis of tuberculous pleurisy. Int J Tuberc Lung Dis 2013; 17: 1501-6.

150. Xuan WX, Zhang JC, Zhou Q, Yang WB, Ma LJ. IL-33 levels differentiate tuberculous pleurisy from malignant pleural effusions. Oncol Lett 2014; 8: 449-53.

151. Tural Önür S, Sökücü SN, Dalar L, Seyhan EC, Akbaş A, Altin S. Are soluble IL-2 receptor and IL-12p40 levels useful markers for diagnosis of tuberculous pleurisy? In-fect Dis (Lond) 2015; 47: 150-5.

152. Nam HS. Malignant pleural effusion: medical approa-ches for diagnosis and management. Tuberc Respir Dis 2014; 76: 211-7.

153. van der Bij S, Schaake E, Koffijberg H, Burgers JA, Mol B, Moons K. Markers fort he non-invasive diagnosis of

mesothelioma: a systematic review. Br J Cancer 2011; 104: 1325-33.

154. Dikmen G, Dikmen E, Kara M, Sahin E, Dogan P, Ozde-mir N. Diagnostic implications of telomerase activity in pleural effusions. Eur Respir J 2003; 22: 422-6.

155. Alataş F, Alataş O, Metintaş M, Colak O, Harmanci E, Demir S. Diagnostic value of CEA, CA 15-3, CA 19-9, CYFRA 21-1, NSE and TSA assay in pleural effusions. Lung Cancer 2001; 31: 9-16.

156. Emri S, Ustündağ Y, Budak T, Karakoca Y, Ozdemir O. Assessment of the value of fibronectin as a tumour mar-ker in malignant pleural mesothelioma. Monaldi Arch Chest Dis 1997; 52: 335-8.

157. Tozkoparan E, Özkan M, Çiftçi F, Deniz Ö, Yüksekol İ. Plevral Effüzyonların Malignite Açısından Klinik De-ğerlendirilmesinde Serum ve Plevra Sıvısı Cyfra 21-1, Karsinoembriyonik Antijen ve Nöronspesifik Enolaz Dü-zeylerinin Rolü. Turkiye Klinikleri Arch Lung 2004; 5: 194-9.

158. Shi HZ, Liang QL, Jiang J, Qin XJ, Yang HB. Diagnostic value of carcinoembryonic antigen in malignant pleural effusion: A meta-analysis. Respirology 2008; 13: 518-27.

159. Liang QL, Shi HZ, Qin XJ, Liang XD, Jiang J, Yang HB. Diagnostic accuracy of tumour markers for malignant pleural effu¬sion: a meta-analysis. Thorax 2008; 63: 35-41.

160. Suzuki H, Hirashima T, Kobayashi M, Sasada S, Oka-moto N, Uehara N, et al. Cytokeratin 19 fragment/carci-noembryonic antigen ratio in pleural effusion is a useful marker for detecting malignant pleural mesothelioma. Anticancer Res 2010; 30: 4343-6.

161. Huang WW, Tsao SM, Lai CL, Su CC, Tseng CE. Diag-nostic value of Her-2/neu, Cyfra 21-1, and carcinoembr-yonic antigen levels in malignant pleural effusions of lung adenocarcinoma. Pathology 2010; 42: 224-8.

162. Xu CH, Zhan P, Yu LK, Zhang XW. Diagnostic value of pleural interleukin 17 and carcinoembryonic antigen in lung cancer patients with malignant pleural effusions. Tumour Biol 2014; 35: 1599-603.

163. Porcel JM, Vives M, Esquerda A, Salud A, Perez B, Rodri-guez-Panadero F. Use of a panel of tumor markers (carci-noembryonic antigen, cancer antigen 125, carbohydrate antigen 15-3, and cytokeratin 19 fragments) in pleural fluid fort he differential diagnosis of benign and malig-nant effusions. Chest 2004; 126: 1757-63.

164. Bielsa S, Esquerda A, Salud A, Montes A, Arellano E, Rodríguez-Panadero F, et al. High levels of tumor mar-kers in pleural fluid correlate with poor survival in pa-tients with adenocarcinomatous or squamous malignant effusions. Eur J Intern Med 2009; 20: 383-6.

165. Tung A, Bilaceroglu S, Porcel JM, et al. Biomarkers in pleural diseases. US Respir Dis 2011; 7: 26-31.

166. Hollevoet K, Reitsma JB, Creaney J, Grigoriu BD, Robin-son BW, Scherpereel A, et al. Serum mesothelin for diag-


312

Teke T.

nosing malignant pleural mesothelioma: an individual pa-tient data meta-analysis. J Clin Oncol 2012; 30: 1541-9.

167. Creaney J, Francis RJ, Dick IM, Musk AW, Robinson BW, Byrne MJ, et al. Serum soluble mesothelin concentrati-ons in malignant pleural mesothelioma: relationship to tumor volume, clinical stage and changes in tumor bur-den. Clin Cancer Res 2011; 17: 1181-9.

168. Hollevoet K, Nackaerts K, Gosselin R, De Wever W, Bosquée L, De Vuyst P, et al. Soluble mesorhelin, mega-karyocyte potentiating factor, and osteopontin as mar-kers of patient response and outcome in mesothelioma. J Thorac Oncol 2011; 6: 1930-7.

169. Scherpereel A, Grigoriu B, Conti M, Gey T, Grégoire M, Copin MC, et al. Soluble mesothelin-related peptides in the diagnosis of malignant pleural mesothelioma. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1155-60.

170. Creaney J, Yeoman D, Naumoff LK, Hof M, Segal A, Musk AW, et al. Soluble mesothelin in effusions: a useful tool for the diagnosis of malignant mesothelioma. Tho-rax 2007; 62: 569-76.

171. Alema´n C, Porcel JM, Segura RM, Alegre J, Esquerda A, Ruiz E, et al. Pleural fluid mesothelin for the differential diagnosis of exudative pleural effusions. Med Clin (Barc) 2009; 133: 449-53.

172. Davies HE, Sadler RS, Bielsa S, Maskell NA, Rahman NM, Davies RJ, et al. Clinical impact and reliability of pleural fluid mesothelin in undiagnosed pleural effusi-ons. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 437-44.

173. Fujimoto N, Gemba K, Asano M, Wada S, Ono K, Ozaki S, et al. Soluble mesothelin-related protein in pleural ef-fusion from patients with malignant pleural mesothelio-ma. Exp Ther Med 2010; 1: 313-7.

174. Canessa PA, Franceschini MC, Ferro P, Battolla E, Des-santi P, Manta C, et al. Evaluation of soluble mesothe-lin-related peptide as a diagnostic marker of malignant pleural mesothelioma effusions: its contribution to cyto-logy. Cancer Invest 2013; 31: 43-50.

175. Filiberti R, Parodi S, Libener R, Ivaldi GP, Canessa PA, Ugolini D, et al. Diagnostic value of mesothelin in pleural fluids: comparison with CYFRA 21-1 and CEA. Med On-col 2013; 30: 543.

176. Creaney J, Sneddon S, Dick IM, Dare H, Boudville N, Musk AW, et al. Comparison of the diagnostic accuracy of the MSLN gene products, mesothelin and megakaryo-cyte potentiating factor, as biomarkers for mesothelioma in pleural effusions and serum. Dis Markers 2013; 35: 119-27.

177. Creaney J, Dick IM, Meniawy TM, Leong SL, Leon JS, Demelker Y, et al. Comparison of fibulin-3 and mesothe-lin as markers in malignant mesothelioma. Thorax 2014; 69: 895-902.

178. Franceschini MC, Ferro P, Canessa PA, et al. Mesothelin in Serum and Pleural Effusion in the Diagnosis of Malig-nant Pleural Mesothelioma with Non-positive Cytology. Anticancer Res 2014; 34: 7425-9.

179. Hu B, Thirtamara-Rajamani KK, Sim H, Viapiano MS. Fibulin-3 is uniquely upregulated in malignant gliomas and promotes tumor cell motility and invasion. Molecu-lar Cancer Research 2009; 7: 1756-70.

180. Pass HI, Levin SM, Harbut MR, Melamed J, Chiriboga L, Donington J, et al. Fibulin-3 as a blood and effusi-on biomarker for pleural mesothelioma. N Engl J Med 2012; 367: 1417-27.

181. Agha MA, El-Habashy MM, El-Shazly RA. Role of fibu-lin-3 in the diagnosis of malignant mesothelioma. Egyp-tian J Chest Diseases Tuberculosis 2014; 63: 99-105.

182. Kaya H, Demir M, Taylan M, Sezgi C, Tanrikulu AC, Yilmaz S, et al. Fibulin-3 as a diagnostic biomarker in patients with malignant mesothelioma. Asian Pacific J Cancer Prevent 2015; 6: 1403-7.

183. Shinohara ET, Gonzalez A, Massion PP, Chen H, Li M, Freyer AS, et al. Nuclear survivin predicts recurrence and poor survival in patients with resected nonsmall cell lung carcinoma. Cancer 2005; 103: 1685-92.

184. Church DN, Talbot DC. Survivin in solid tumors: ra-tionale for development of inhibitors. Curr Oncol Rep 2012; 14: 120-8.

185. Nachmias B, Ashhab Y, Ben-Yehuda D. The inhibitor of apoptosis protein family (IAPs): an emerging therapeutic target in cancer. Semin Cancer Biol 2004; 14: 231-43.

186. Altieri DC. Validating survivin as a cancer therapeutic target. Nat Rev Cancer 2003; 3: 46-54.

187. Warnecke-Eberz U, Baldus SE, Bollschweiler E, Hoelsc-her AH, Metzger R. Upregulation of survivin mRNA mi-ght be a marker for non-invasive detection of non-small cell lung cancer rather than for prognosis. Anticancer Res 2008; 28: 1525-9.

188. Dong DQ, Yang YH, Xue DY, Feng XJ. Expression of sur-vivin mRNA of sputum and pleural effusions in human lung cancer. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2006; 31: 848-52.

189. Kleinberg L, Lie AK, Florenes VA, Nesland JM, David-son B. Expression of inhibitor-of-apoptosis protein fa-mily members in malignant mesothelioma. Hum Pathol 2007; 38: 986-94.

190. Lan CC, Wu YK, Lee CH, Huang YC, Huang CY, Tsai YH, et al. Increased survivin mRNA in malignant pleural effusion is significantly correlated with survival. Jpn J Clin Oncol 2010; 40: 234-40.

191. Park DS, Hwang KE, Shim H, Kim BR, Choi KH, Park SH, et al. Elevated survivin is associated with a poor response to chemotherapy and reduced survival in lung cancer with malignant pleural effusions. Clin Exp Me-tastasis 2012; 29: 83-9.

192. Li J, Li ZN, Bao QL, Ge LP, Li XQ, Chen P. Evaluation of pleural fluid survivin and XIAP for the diagnosis of malig-nant pleural effusion. Tumour Biol 2012; 33: 1803-10.

193. Gorgun D, Secik F, Midilli K, Akkaya V, Yildiz P. Diagnos-tic and prognostic significance of survivin levels in malig-nant pleural effusion. Respir Med 2013; 107: 1260-5.


313


194. Wu YK, Chen KT, Kuo YB, Huang YS, Chan EC. Quanti-tative detection of survivin in malignant pleural effusion for the diagnosis and prognosis of lung cancer. Cancer Lett 2009; 273: 331-5.

195. Bradshaw M, Mansfield A, Peikert T. The role of vascular endothelial growth factor in the pathogenesis, diagnosis and treatment of malignant pleural effusion. Curr Oncol Rep 2013; 15: 207-16.

196. Fiorelli A, Vicidomini G, Di Domenico M, Napolitano F, Messina G, Morgillo F, et al. Vascular endothelial growth factor in pleural fluid for differential diagnosis of benign and malignant origin and its clinical applications. Inte-ract Cardiovasc Thorac Surg 2011; 12: 420-4.

197. Shen YC, Liu MQ, Wan C, Chen L, Wang T, Wen FQ. Diagnostic accuracy of vascular endothelial growth fac-tor for malignant pleural effusion: a meta-analysis. Exp Ther Med 2012; 3: 1072-6.

198. Zhang Y, Yu LK, Xia N. Evaluation of serum and pleural levels of endostatin and vascular epithelial growth factor in lung cancer patients with pleural effusion. Asian Pac J Trop Med 2012; 5: 239-42.

199. Qian Q, Zhan P, Sun WK, Zhang Y, Song Y, Yu LK. Vas-cular endothelial growth factor and soluble intercellular adhesion molecule-1 in lung adenocarcinoma with malig-nant pleural effusion: correlations with patient survival and pleural effusion control. Neoplasma 2012; 59: 433-9.

200. Hirayama N, Tabata C, Tabata R, Maeda R, Yasumit-su A, Yamada S, et al. Pleural effusion VEGF levels as a prognostic factor of malignant pleural mesothelioma. Respir Med 2011; 105: 137-42.

201. Fiorelli A, Morgillo F, Fasano M, Vicidomini G, Di Cres-cenzo VG, Di Domenico M, et al. The value of matrix metalloproteinase-9 and vascular endothelial growth factor receptor 1 pathway in diagnosing indeterminate pleural effusion. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2013; 16: 263-9.

202. Zeren EH, Demirag F. Benign and malignant mesothelial proliferation. Surg Pathol 2010; 3: 83-107.

203. Ikeda K, Tate G, Suzuki T, Kitamura T, Mitsuya T. Diag-nostic usefulness of EMA, IMP3, and GLUT-1 for the im-munocytochemical distinction of malignant cells from re-active mesothelial cells in effusion cytology using cytospin preparations. Diagn Cytopathol 2011; 39: 395-401.

204. Kuperman M, Florence RR, Pantanowitz L, Visintainer PF, Cibas ES, Otis CN. Distinguishing benign from ma-lignant mesothelial cells in effusions by Glut-1, EMA, and Desmin expression: an evidence-based approach. Diagn Cytopathol 2013; 41: 131-40.

205. Liao ND, Chiang TA, Lee WY. Glucose transporter 1 pro-tein detected by enzyme-linked immunosorbent assay and immunocytochemistry: a useful diagnostic tool for malignant pleural effusions. Cancer Cytopathol 2013; 121: 695-702.

206. Ordonez NG. What are the current best immunohistoche-mical markers for the diagnosis of epithelioid mesothelio-ma? A review and update. Hum Pathol 2007; 38: 1-16.

207. Kim JH, Choi YD, Lee JS, Lee JH, Nam JH, Choi C. Uti-lity of thyroid transcription factor-1 and CDX-2 in deter-mining the primary site of metastatic adenocarcinomas in serous effusions. Acta Cytol 2010; 54: 277-82.

208. Khoor A, Byrd-Gloster AL, Nicosia SV. Expression of th-yroid transcription factor-1 in malignant pleural effusi-ons. Pathol Oncol Res 2011; 17: 263-7.

209. Liu L, Cohen C, Siddiqui MT. Thyroid transcription fac-tor 1 and napsin a double staining in lung adenocarcino-ma in pleural fluid. Acta Cytol 2012; 56: 425-30.

210. Barberis MC, Faleri M, Veronese S, Casadio C, Viale G. Calretinin. A selective marker of normal and neoplastic mesothelial cells in serous effusions. Acta Cytol 1997; 41: 1757-61.

211. Granville LA, Younes M, Churg A, Roggli VL, Henderson DW, Cagle PT. Comparison of monoclonal versus pol-yclonal calretinin antibodies for immunohistochemical diagnosis of malignant mesothelioma. Appl lmmunohis-tochem Mol Morphol 2005; 13: 75-9.

212. Ordonez NG. D2-40 and podoplanin are highly specific and sensitive immunohistochemical markers of epithe-lioid malignant mesothelioma. Hum Pathol 2005; 36: 372-80.

213. Hanna A, Pang Y, Bedrossian CW, Dejmek A, Michael CW. Podoplanin is a useful marker for identifying mesothelioma in malignant effusions. Diagn Cytopathol 2010; 38: 264-9.

214. Scherpereel A, Astoul P, Baas P, Berghmans T, Clayson H, de Vuyst P, et al; European Respiratory Society/Euro-pean Society of Thoracic Surgeons Task Force. Guidelines of the European Respiratory Society and the European Society of Thoracic Surgeons for the management of ma-lignant pleural mesothelioma. Eur Respir J 2010; 35: 479-95.

215. Betta PG, Mangani C, Bensi T, Trincheri NF, Orecchia S. Immunocytochemistry and molecular diagnostics of pleural malignant mesothelioma. Arch Pathol Lab Med 2012; 136: 253-61.

216. Longatto Filho A, Alves VA, Kanamura CT, Nonogaki S, Bortolan J, Lombardo V, et al. Identification of the pri-mary site of metastatic adenocarcinoma in serous effusi-ons. Value of an immunocytochemical panel added to the clinical arsenal. Acta Cytol 2002; 46: 651-8.

217. Imecik O, Ozer F. Diagnostic value of sialic acid in malig-nant pleural effusions. Chest 1992; 102: 1819-22.

218. Yenisey C, Yenice S, Güner G, Güner S. Evaluation of tumor-associated antigens and total sialic acid levels in effusions of malignant and benign origin. Biochem Soc Trans 1996; 24: 301S.

219. Aktoğu S, Erkizan O, Yorgancioğlu A, Bozkaya G. Serum and pleural fluid levels of alpha-L-fucosidase and sialic acid have no diagnostic value in malignant pleural effu-sions. Monaldi Arch Chest Dis 1997; 52: 118-20.

220. Alsayed S, Marzouk S. Sialic acid value in pleural effu-sion as a diagnostic marker of malignancy. J Egypt Soc Parasitol 2013; 43: 689-96.


314

Teke T.

221. Bektemür G, Ozer F, Kanat F, Imecik O. Diagnostic effi-ciency of serum lipid-bound sialic acid level in malignant pleural effusions. Tuberk Toraks 2003; 51: 265-70.

222. Hillerdal G, Lindqvist U, Engstrom-Laurent A. Hyaluro-nan in pleural effusions and in serum. Cancer 1991; 67: 2410-4.

223. Pettersson T, Froserh B, Riska H, Klockars M. Concentrati-on of hyaluronic acid in pleural fluid as a diagnostic aid for malignant mesothelioma. Chest 1988; 94: 1037- 9.

224. Marrensson G, Thylen A, Lindquist U, Hjerpe A. The sen-sitivity of hyaluronan analysis of pleural fluid from pa-tients with malignant mesothelioma and a comparison of different methods. Cancer 1994; 73: 1406-10.

225. Hanagiri T, Shinohara S, Takenaka M, Shigematsu Y, Yasuda M, Shimokawa H, et al. Effects of hyaluronic acid and CD44 interaction on the proliferation and invasive-ness of malignant pleural mesothelioma. Tumour Biol 2012; 33: 2135-41.

226. Mundt F, Nilsonne G, Arslan S, Csürös K, Hillerdal G, Yildirim H, et al. Hyaluronan and N-ERC/mesothelin as key biomarkers in a specific two-step model to predi-ct pleural malignant mesothelioma. PLoS One 2013; 8: e72030.

227. Creaney J, Dick IM, Segal A, Musk AW, Robinson BW. Pleural effusion hyaluronic acid as a prognostic marker in pleural malignant mesothelioma. Lung Cancer 2013; 82: 491-8.

228. Durak I, Canbolat O, Kavutçu M, Oztürk HS, Yurtarsla-ni Z. Activities of total, cytoplasmic, and mitochondrial superoxide dismutase enzymes in sera and pleural fluids from patients with lung cancer. J Clin Lab Anal 1996; 10: 17-20.

229. Li Y, Lian H, Jia Q, Wan Y. Proteome screening of pleural effusions identifies IL1A as a diagnostic biomarker for non-small cell lung cancer. Biochem Biophys Res Com-mun 2015; 457: 177-82.

230. Cheng D, Kong H, Li Y. Prognostic values of VEGF and IL-8 in malignant pleural effusion in patients with lung cancer. Biomarkers 2013; 18: 386-90.

231. Li JJ, Wei W, Shi HZ, Li YX, Mo WN. Cellular sources of interleukin 16 in benign and malignant pleural effusi-ons. Chin Med J (Engl) 2011; 124: 4160-5.

232. Xu C, Yu L, Zhan P, Zhang Y. Elevated pleural effusion IL-17 is a diagnostic marker and outcome predictor in lung cancer patients. Eur J Med Res 2014; 19: 23.

233. Bunjhoo H, Wang ZY, Chen HL, Cheng S, Xiong WN, Xu YJ, et al. Diagnostic value of interleukin 21 and carcino-

embryonic antigen levels in malignant pleural effusions. Asian Pac J Cancer Prev 2012; 13: 3495-9.

234. Blanquart C, Gueugnon F, Nguyen JM, Roulois D, Celle-rin L, Sagan C, et al. CCL2, galectin-3, and SMRP combi-nation improves the diagnosis of mesothelioma in pleural effusions. J Thorac Oncol 2012; 7: 883-9.

235. Botana-Rial M, Casado-Rey P, Leiro-Fernández V, And-rade-Olivié M, Represas-Represas C, Fernández-Villar A. Validity of procalcitonin and C-reactive protein mea-surement when differentiating between benign and ma-lignant pleural effusion. Clin Lab 2011; 57: 373-8.

236. Matveychuk A, Rashid G, Fridman Z, Guber A, Shitrit D. Pleural ELFA D-dimer assay: a surrogate marker for malig-nant pleural effusion. Thromb Res 2012; 129: 648-51.

237. Cheng D, Liang B, Li YH. Application of MMP-7 and MMP-10 in assisting the diagnosis of malignant pleural effusion. Asian Pac J Cancer Prev 2012; 13: 505-9.

238. Mundt F, Heidari-Hamedani G, Nilsonne G, Metintas M, Hjerpe A, Dobra K. Diagnostic and prognostic value of soluble syndecan-1 in pleural malignancies. Biomed Res Int 2014; 2014: 419853.

239. Liu YL, Jing LL, Guo QS. Clinical impact and reliability of carbonic anhydrase XII in the differentiation of ma-lignant and tuberculous pleural effusions. Asian Pac J Cancer Prev 2013; 14: 351-4.

240. Wang Y, Chen Z, Chen J, Pan J, Zhang W, Pan Q, et al. The diagnostic value of apolipoprotein E in malignant pleural effusion associated with non-small cell lung can-cer. Clin Chim Acta 2013; 421: 230-5.

241. Mundt F, Johansson HJ, Forshed J, Arslan S, Metintas M, Dobra K, et al. Proteome screening of pleural effusi-ons identifies galectin 1 as a diagnostic biomarker and highlights several prognostic biomarkers for malignant mesothelioma. Mol Cell Proteomics 2014; 13: 701-15.

242. Sánchez-Otero N, Blanco-Prieto S, Páez de la Cadena M, Vázquez-Iglesias L, Fernández-Villar A, Botana-Rial MI, et al. Calprotectin: a novel biomarker for the diagnosis of pleural effusion. Br J Cancer 2012; 107: 1876-82.

243. Elsammak MY, Attia A, Hassan HA, Zaytoun TM, Shor-man M, Suleman M. Evaluation of pleural fluid human epididymis 4 (HE4) as a marker of malignant pleural effusion. Tumour Biol 2012; 33: 1701-7.

244. Tsuji S, Tsuura Y, Morohoshi T, Shinohara T, Oshita F, Yamada K, et al. Secretion of intelectin-1 from malig-nant pleural mesothelioma into pleural effusion. Br J Cancer 2010; 103: 517-23.


315

Derleme Review

Plevral Sıvının Mikrobiyolojik ve İmmünolojik AnaliziMicrobiologic and Immunologic Analysis of Pleural Diseases

Dr. Tuncer ÖZEKİNCİ

Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Diyarbakır


Doç. Dr. Tuncer ÖZEKİNCİDicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Diyarbakır e-posta: [email protected]: 10.5152/gghs.2015.066

ÖZET

Plevral efüzyon, göğüs hastalıkları kliniğinde etyolojik tanıdaki güçlükler nedeniyle önemli bir yer tutar. Plevral enfeksiyonlar için plevral sıvının bakteriyel, mikobakteriyel ve mantar kültürlerinin yapılması önerilmektedir. Erişkin ve çocuklarda en sık ampiyeme sebep olan mikroorganizmalar, Streptococcus pneumoniae ve Staphylococ-cus aureus’dur. Düşük seviyelerde bakteriyel patojenlerin bulunduğu plevral sıvı gibi örneklerde etkenin hızlı bir şekilde saptanması tedavini başarısı için gereklidir. Polimeraz Zincir Reaksiyonu plevral sıvıda düşük seviyeler-deki bakterilerin saptanmasında hızlı bir yöntemdir.

Anahtar Kelimeler: Plevral sıvı, mikrobiyolojik ve immünolojik inceleme


SUMMARY

In pulmonary medicine clinical, pleural effusion is important due to etiological diaagnostic challenges. It is rec-ommended that pleural fluid from pleural enfections must be cultured for bacteria, mycobacteria and fungi. Mi-croorganisms that cause empyema most frequently in adults and children are; Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus. Rapid detection of the low levels bacterial pathogens in pleural fluid specimens is nec-essary for successful treatment of patients with bacterial infections. Polymerase Chain Reaction is rapid and sensitive method in detection and identification of bacteria from pleural fluid.

Keywords: Pleural fluid, immunologic and microbiologic investigation

316

GİRİŞ

Plevral boşluk mezotelyal hücrelerle kaplı olan par-yetal ve visseral plevra yaprakları arasında kalan alandır. Plevral yaprakların birbirini sürtmesini ön-leyen ve paryetal plevradaki kapillerden köken alan az miktarda sıvı bulunur. Paryetal plevra lenfatikle-ri yolu ile absorbe olur. Bu dengeyi bozacak çeşitli mekanizmalar plevral aralıktaki sıvının artışına ne-den olmaktadır(1).

Plevral efüzyonların en sık sebeplerinden biri enfek-siyonlardır. Bakteriyel pnömonili hastaların %57’sin-de plevral efüzyon vardır ve oluşan efüzyon parap-nömonik efüzyon olarak adlandırılır. Bunların %10 kadarı komplike olarak ampiyeme neden olur. Plevra sıvısı normalde steril bir sıvıdır. Dolayısıyla örnek alınırken kontamine olmamışsa saptanan mikro-organizmalar etken kabul edilmektedir. Çok sayıda polimorf nüveli lökosit (PNL) içeren ve makroskobik olarak pürülan olan plevral efüzyonlar ampiyem sı-vısı olarak isimlendirilir. Parapnömonik ampiyemde acil tanı ve püy drenajı çok önemlidir. Torasentez ile püy alınması ampiyem tanısı koydurur. Antibiyotik tedavisi başlamadan önce torasentez yaparak sıvı-nın mikrobiyoloji laboratuvarına hızla ulaştırılması pozitif kültür oranlarını arttırmaktadır. Alınan ör-nek steril bir kap içinde en kısa sürede laboratuva-ra gönderilmelidir. Örnek, buzdolabına konmamalı ve en geç 4 saat içinde analiz edilmelidir. Özellikle parapnömonik enfeksiyonlarda olmak üzere, eş za-manlı olarak periferik kan kültürü için kan alınmalı-dır. Alınan plevral sıvı bakteriyel, fungal etkenler ve mikobakteriler için özellikle incelenmelidir. Aerop ve anaerop kültürleri yapılmalıdır. Tüberküloz plö-rezi şüphesi varsa laboratuvar uyarılmalı ve örnek Löwenstein Jensen besiyerine ve otomatize miko-bakteri kültür sistemine ekimi yapılmalıdır. Ayrıca gönderilen tüm plevra sıvısı örneklerinde Gram bo-yama yapılmalıdır. Ayrıca tüberküloz şüphesi bulu-nan örneklere de ilave olarak aside dirençli boyama yapılmalıdır. Efüzyon sebebini belirlemede plevral sıvının mikrobiyolojik ve immünolojik değerlendiril-mesi bu nedenle büyük önem taşımaktadır(2-5).

Parapnömonik efüzyonlarda etkenler, altta yatan pnömoninin toplum kaynaklı veya hastane kaynaklı oluşuna, şiddetine, ek risk faktörlerinin varlığına bağ-lı olarak değişmekte ve önemli farklılıklar bulunmak-tadır. Ampiyemde etken %70 bakterilerdir. Toplumda kazanılmış pnömoniye neden Streptococcus pneumo-niae’ya ek olarak çok sayıda piyojenik bakteri bulun-maktadır. Bunlar Stahypylococus aureus (Metisiline duyarlı ve metisiline dirençli), Grup A streptokoklar (S.pyogenes), Haemophilus influenza ve anaeroplar-dır. Hastane kaynaklı enfeksiyonlarda stafilokoklar (Özellikle MRSA), enterokoklar ve enterobacteriaceae üyeleri sıklıkla görülmektedir. Spesifik bir antibiyotik

vakaların çoğunda mümkün değildir. Çünkü özellikle çocuklarda kan ve plevral sıvının kültürleri %17-35 arasında pozitiftir(6-9).

Toplum ve hastane kaynaklı plevral efüzyon enfeksi-yonlarında izole edilen bakterilerde önemli farklılık-lar bulunmaktadır. Maskell ve arkadaşları(29) İngilte-re’de 2005 yılında yaptıkları 52 merkezin katıldığı çok merkezli prospektif bir çalışma yapmışlardır. İncele-nen 430 örneğin 232’de (%54) kültür pozitif bulun-muştur. En yaygın patojen Streptococcus milleri group bulunmuştur. Bunu sırasıyla stafilokoklar (%21) ve S. pneumoniae (%16) izlemiştir. %15’de anaerop bakteri-ler saptanmıştır. Kazanılmış enfeksiyonlar için daha az yaygın olan organizmalar diğer streptokoklar, en-terobakteriler, Haemophilus influenza, Pseudomonas spp., tuberküloz ve nokardia’dır. Çalışmada anaerobik mikroorganizma insidansı plevral enfeksiyonlarda düşük görünse de, vücut sıvıları ve kandan kültürde izolasyonların zor olduğu bilinmelidir(10). Utine ve arkadaşları(11) ülkemizde yaptıkları 29 yıllık periyodu kapsayan kohort çalışmasında çocuklarda en sık pa-rapnömonik efüzyon yapan iki etken olarak %34,6 oranında S. aureus ve S. pneumoniae’yı bulmuşlardır. Fakat yıllar içinde S.aureus’un sıklığının azalırken pnömokokların ve Haemophilus influenza’nın sıklığı-nın arttığını saptamışlardır.

Tüberküloz efüzyon tanısında son yıllarda en çok araştırılan testlerden birisi adenozin deaminaz (ADA) dır. Aktive lenfositler, makrofajlar ve nötrofillerden salgılanan nonspesifik inflamasyon belirtecidir. Tü-berküloz da diğer eksudalara oranla daha yüksek ADA düzeyi saptanmaktadır. Parapnömonik efüzyonlarda da yüksek ADA düzeyi görülebilir. Plevral sıvı ADA dü-zeyinin 70 IU/mL üzerinde olması, yüksek tanısal ve-rimliliğe sahiptir. Ancak düşük ADA düzeyi tuberkü-loz tanısını dışlayamamaktadır(12, 13). İnterferon gama salınım testleri, latent tüberküloz ve aktif tüberküloz tanısında kullanılmaya başlayan ve mikobakteri anti-jenleri ile uzak ya da yakın zamanda duyarlılaşmaya karşı gelişen hücresel bağışık yanıtı gösteren dolaylı yöntemlerdir(14). Akciğer dışı organ tüberkülozu tanı-sında İnterferon gama salınım testlerinin kullanımını araştıran bir meta analiz çalışmasında, standart mik-robiyolojik ve radyolojik tetkiklerin yerini geçemeye-ceği, ancak yardımcı ek test olarak kullanılabileceği bildirilmiştir(15). Ayrıca interferon gama salınım test-leri tam kanda çalışılmaktadır. Ates ve arkadaşları(16) yaptıkları çalışmada plevral sıvıdaki etkinliğini araş-tırmışlar ve doğruluğunu zayıf bulmuşlardır.

Son yıllarda tanıda moleküler yöntemlerde kullanıl-maya başlanmıştır. Klasik yöntemlerle bakteri sap-tanma başarısı %60 iken, moleküler yöntemlerin kullanılmasıyla %75 çıkmıştır. Düşük seviyelerde bakteriyel patojenlerin bulunduğu plevral sıvı gibi örneklerde etkenin hızlı bir şekilde saptanması ba-

Özekinci T.


317

şarılı bir tedavi için gereklidir. PCR’nin bakterilerin tespit ve identifikasyonunda hızlı ve duyarlı bir me-tod olduğu gösterilmiştir(17). Obeidat ve arkadaşları(18) yaptıkları çalışmada nested PCR’nin vücut sıvılarında düşük seviyelerdeki bakterilerin saptanmasında hızlı bir yöntem olduğunu göstermişler. Tüberküloza bağlı efüzyonda, tüberküloz tanısı ve hızlı ilaç direnci sap-tanması için PCR-ters hibridizasyon ve real-time PCR testleri geliştirilmiştir. Moleküler yöntemler klinik örneklerde Mycobacterium tuberculosis ve ilaç diren-ci bir çalışma günü içinde saptamaya izin verdiklerin-den ilaç direnci saptamada en hızlı yöntemlerdir(19).

Sonuç olarak, plevral efüzyon sık rastlanan pulmoner ve diğer sistemleri ilgilendiren bir patolojidir. Rutin biyokimyasal, sitolojik, immünolojik ve mikroskobik incelemeler kullanılarak tanı konulabilir. Plevral efüz-yonların en sık sebeplerinden biri enfeksiyonlardır. Bu nedenle mikrobiyolojik değerlendirilmesi büyük önem taşımaktadır.

KAYNAKLAR

1. Kinasewitz G. Pleural fluid Dynamics and effusions. In: Fishman AP, Elias J, Fishman J, Grippi M, eds. Fishman’s Pulmonary Disease and Disorders. 3rd ed.USA, Mc-Graw 2013; Hill, 1998. p.1389-410.

2. Erdoğu V, Metin M. Parapnömonik Plevral Efüzyon ve Am-piyem. Solunum 2013; 15: 69-76.

3. Savas İ. Pnömonilerde efüzyon ve Ampiyem. In: Ekim N, Uçan ES, eds. Solunum Sistemi Enfeksiyonları. Ankara, Turgut Yayıncılık, 2001, 320-7.

4. Winn W, Allen S, Janda W, Koneman E, Procop G, Sch-renberger P, et al. Koneman’s Color Atlas and Textbook of Diagnostic Microbiology. 6th ed. UK: Lippincoot Williams & Wilkins; 2006: 92-5.

5. Antony WB. Immunologic mechanisms in pleural disease. Eur Resp J 2003; 21: 539-44.

6. Arseven O, Okumuş G. Parapnömonik Plevral Sıvı ve Am-piyem. Türkiye Klinikleri J Int Med Sci 2005; 1: 87-95.

7. Langley JM, Kellner JD, Solomon N, Robinson JL, Le Saux N, McDonald J, et al. Empyema associated with commu-nity- acquired pneuumonia: A pediatric investigator’s col-laborative network on infections in Canada study. BMC Infect Dis 2008; 8: 129.

8. Cohen E,Mahant S, Dell SD, Traubici J, Ragone A, Wa-dhwa A, et al. The long-term outcomes of pediatric pleural empyema: A prospective study. Arch Pediatr Adolesc Med 2012; 166: 999-1004.

9. Martinon-Torres F, Dosil-Gallordo S, Perez del Moli-no-Bernal Ml, Sánchez FP, Tarrago D, Alvez F, et al. Pleural antigen assay in the diagnosis of pediatric pneumococcal empyema. J Crit Care 2012; 27: 321-4.

10. Maskel NA, Davies CW, Nunn AJ, Hedley EL, Gleeson FV, Miller R, et al. UK controlled trial of intrapleural streptoki-nase for pleural infection. New England J Medicine 2005; 352: 865-74.

11. Utine E, Özçelik U, Kiper N, Doğru D, Yalçn E, Cobanoğlu N, et al. Pediatric pleural effusions: etiological evaluation in 402 patients over 29 years. Turk J Pediatr 2009; 51: 214-9.

12. Çetinkaya PD. Tüberküloz plörezide tanı yöntemleri. To-raks Cerrahi Bülteni 2010; 4: 5-9.

13. Gopi A, Madhavan SM, Sharma S, Sahn S. Diagnosis and treatment of tuberculosis pleural effusion in 2006. Chest 2007; 131: 880-9.

14. Denkinker CM, Dheda K, Pai M. Guidelenes on interfe-ron gamma release assays for tuberculosis infection: con-cordance, discordance or confusion? Clin Microbiol Infect 2011; 17: 804-14.

15. Fan L, Chen Z, Hao XH, Hu ZY, Xsia HP. Interferon gam-ma release assays for the diagnosis of extrapulmonary tu-berculosis: a systematic review and meta analysis. FEMS Immunol Med Microbiol 2012; 65: 456-66.

16. Ates G, Yıldız T, Ortakoylu MG, Ozekinci T, Ertürk B, Akyıldız L, Çaglar E. Adapted T Cell Interferon-Gamma Release Assay for The Diagnosis of Pleural Tuberculosis. Respiration 2011; 82: 351-7.

17. Jimenez L, Smalls S, Ignar R. Use of PCR analysis for de-tecting low levels of bacteria and mold contamination in pharmaceutical samples. J Microbial Methods 2000; 41: 259-65.

18. Obeidat M, Al-Zu’bi E, Otri I. Rapid detection of bacterial pathogenes in clinical body fluids by nested PCR. Biotech-nology 2012; 11: 81-6.

19. Marlowe EM, Novak-Weekly SM, Cumpio J, Sharp SE, Momeny MA, Babst A, et al. Evaluation of the Cepheid Xpert MTB (RIF Assay for direct detection of Mycobacte-rium tuberculosis complex in respiratory specimens. J Clin Microbiol 2011; 49: 1621-3.

Plevral Sıvının Mikrobiyolojik ve İmmünolojik Analizi / Microbiologic and Immunologic Analysis of Pleural Diseases


318

Derleme Review

Parapnömonik Efüzyonlara Yaklaşım: Sınıflama, Ne Zaman, Hangi Tedavi UygulanmalıApproach to Parapneumonic Effusions: Classification, Selection of Treatment and Its Timing

Dr. Kemal KARAPINAR1, Dr. Muzaffer METİN2

1Yedikule Göğüs Hastalıkları Hastanesi ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 3. Göğüs Cerrahi Klini-ği, İstanbul2Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, İstanbul


Prof. Dr. Muzaffer METİNFatih Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, İstanbule-posta: [email protected]: 10.5152/gghs.2015.067

ÖZET

Parapnömonik efüzyonlar genelde pnömoniye bağlı gelişen hastalıklardır. Pnömoni hastalarının %20-40’ında plev-ral efüzyon varken, efüzyonların %60 sebebi pnömonilerdir. Efüzyonların tanısı radyolojik olarak konur. Antibio-terapi ile regresyon sağlanamaz ya da progresyon olursa torasentez ile örnekleme kaçınılmazdır. Eş zamanlı kandan alınan örnekle kıyaslamasında Light kriterleri kullanılır. Transuda olarak değerlendirilen sıvılar sistemik bir etiyo-lojiyi çağrıştırırken, eksuda vasfındaki sıvılar genelde drenajın gerektirdiği lokal hastalıkları akla getirir. Normalde 5-10 mL transuda vasfında sıvı plevral aralıkta bulunur. Etken mikroorganizmanın enfekte etmesine bağlı olarak geçirgenlik artarak plevral sıvı miktarı artar. Mikroorganizmanın kullanımına bağlı olarak plevral glukoz seruma göre düşer, metoboliti laktik asit ve laktat dehidrojenaz (LDH) artarken pH’da düşer. Efüzyonların medikal tedavisi ve gereğinde drenajı çok önemlidir. Çünkü yanlış tedavide morbidite ve mortalite yüksektir. Zamanında ve doğru tedavi edilmeyen parapnömonik efüzyonlarda ampiyem gelişir. Ampiyem kliniği genelde spesifik bir tablo değildir. Bronkoplevral fistül mevcudiyetinde ampiyem sıvısının ekspektore edilmesi, ya da empyema necessitatis gibi cilde fistülizasyon gibi spesifik durumlar nadir görülür. Klinik, etken mikroorganizmaya, pü miktarına ve hastanın genel durumuna bağlı olarak değişir. Erken evre ampiyemde drenaj ve antibioterapi yeterli olabilirken, multilokulasyon varlığında fibrinolitik tedavi ve videotorakoskopik (VATS) delokulasyon gerekir. Videotorakoskopik dekortikasyon doğru zamanda yapılırsa etkili ve torakotomiye göre yan etkisi az olan bir tedavi yöntemdir. Vakum yardımlı kapa-ma diğerlerine göre yeni bir ampiyem tedavi yöntemidir. Özellikle postpnömonektomik ampiyemin tedavisinde et-kindir. Torakotomi ile dekortikasyon son dönem ampiyemin tedavisinde kullanılan etkinliği yanında morbiditeside yüksek olan cerrahi girişimlerden biridir.

Anahtar Kelimeler: Parapnömonik efüzyon, sınıflama, tedavi


319

Parapnömonik Efüzyonlara Yaklaşım: Sınıflama, Ne Zaman, Hangi Tedavi Uygulanmalı / Approach to Parapneumonic Effusions: Classification, Selection of Treatment and Its Timing

GİRİŞ

Toraks duvarıyla akciğer parankimi arasında boşluğa plevral aralık denilir. Burada fizyolojik olarak 5-10 mL transuda vasfında sıvı olabilir. Plevral efüzyon ise plevral aralıkta fizyolojik sınırların üstünde sıvı birik-mesidir(1). Plevral efüzyonun tanısı genelde posterior anterior grafide kostafrenik sinüs küntleşmesi görü-lerek konulur. Bu grafideki sıvı yaklaşık 300 mL’dir. Lokalize bir hastalığın bulgusu olabileceği gibi (eksu-datif sıvı), sistemik bir rahatsızlığın habercisi de ola-bilir (transudatif sıvı).

Plevral sıvılar Light kriterlerine göre eksuda ve tran-suda olarak sınıflandırılabilirler (Tablo 1). Pnömoni nedeniyle hastaneye yatan hastaların %20-40’ında plevral efüzyon vardır(2, 3). Pnömoni ise plevral efüz-yon etiyolojisinin %60’ını oluşturur ve hem eksudatif hem de transudatif efüzyon yapabilir.

Parapnömonik efüzyonlar bakteriyal ya da viral pnö-moniler, bronşektazi ya da akciğer absesine sekonder ortaya çıkabilir. Komplike olmayan parapnömonik efüzyonlar genelde sterildir, antibiyotik tedavisi ile iyileşir, eksuda vasfında sıvılar olup nadiren drenaj gerektirir.

Komplike parapnömonik efüzyonlar, antibiyotikle tedavi olmayan, drenaj gerektiren sıvılardır. Bakteri-yel pnömonilerin %57’sinde efüzyon vardır ve %10’u komplike olarak drene edilmeleri gerekmektedir. Pa-rapnömonik efüzyonların günümüzdeki temel teda-visi erken teşhis, uygun antibiyoterapi ve gerekirse

minimal invaziv cerrahi girişimlerdir. Bu yüzden pa-rapnömonik efüzyonların erken teşhisi ve ampiyeme dönüşmeden tedavisi çok önemlidir(1-2).

Uygun veya yeterli tedavi edilemez ise ampiyem geli-şir. Ampiyem plevral boşlukta pü toplanması olarak tanımlanır. Bu olguların hastanede yatış süreleri ve mortalitesi fazladır. Ampiyem tedavisi Hipokrat za-manında tanımlanmış, interkostal aralıktan girilerek drenaj yapılabileceği söylenmiştir(3). Günümüze gele-ne kadar tedavide gelişmeler devam ederek sürmekle birlikte ampiyem varlığında drenaj yapılması tedavi-nin temelini oluşturmaktadır.

ETİYOLOJİ

Hemen her tür pnömoni etkeni (bakteriyel, viral, atipik vb.) parapnömonik plevral efüzyona neden olabilir. Viral pnömoni ve mycoplasma pnömonisi az miktarda plevral efüzyona yol açarken, ampiyemde etken %70 bakteriyel pnömonidir(4). Toplum kaynaklı pnömonilerin %70’inde etken Streptococcus pneu-moniae iken bunların %2’si ampiyeme sebep olur. Bu-nun yanında Staphylococcus aureus toplum kaynaklı pnömonilerin %2’sine sebep olurken erişkinde %19, çocuklarda ise %50 oranında ampiyeme yol açacak ka-dar patojen bir bakteridir.

Ampiyem genelde parapnömonik efüzyonlara bağ-lı gelişebilen ve mortalitesi olan bir hastalıktır(5-7). Ampiyemin en sık 2. sık sebebi ise toraks operas-


SUMMARY

Parapneumonic effusions generally develop secondary to pneumonia. Pleural effusion is present in 20-40% of patients with pneumonia, and pneumonia is the underlying cause of effusion in 60% of the effusions. Effusion is diagnosed by radiologic studies. Sampling with thoracentesis is inevitable when the effusion does not regress with antibiotics, or when it progresses. A simultaneously drawn blood sample is compared using the Light criteria. Fluid collections considered as transudates often suggest a systemic cause, whereas exudate type of collections suggest local diseases that necessitate drainage. Normally, a transudate type of liquid that measures 5-10 mL is present in the pleural space. Infection with a microorganism increases the permeability, and also the quantity of the pleural fluid. Levels of sugar in the pleural fluid decrease due to its consumption by the microorganism, its metabolites lactic acid and lactate dehydrogenase (LDH) increase, while the pH decreases. Medical treatment of effusions, and if necessary, their drainage is crucial. Morbidity and mortality rates are high in mistreated patients. Empyema develops in parapneumonic effusions not treated on time. Signs of empyema are generally nonspecific. Specific conditions, such as expectoration of the empyema due to development of a bronchopleural fistula, or fistulization to the skin such as empyema necessitatis, are rare. Clinical signs change according to the amount of pus, and the patient’s overall status. Drainage and antibiotic treatment are adequate in early stage empyema, whereas presence of multiloculation necessitates fibrinolytic treatment and videothoracoscopic (VATS) deloculation. When videothoracoscopic decortication is performed at the right time, it is effective and has fewer side effects compared to thoracotomy. Vacuum assisted closure is a relatively newer treatment method. It is particularly effective in the treatment of postpneumectomy empyema. Although decortication with thoracotomy is an effective method of empyema treatment, it is associated with a high morbidity.

Keywords: Parapneumonic effusion, classification, treatment

320

Karapınar K, Metin M.

yonlarıdır(8). Ayrıca özefagus perforasyonları, sepsis, paravertebral abse, göğüs duvarı enfeksiyonları gibi torasik boşluğuna açılabilecek bütün enfeksiyonlar ampiyeme sebep olabilir(9). Steril şartlarda yapılma-yan torasentez, seri torasentezler, herhangi bir se-beple yapılan tüp torakostomi ve kapalı sualtı dre-najının (TT+KSAD) 1 hf’den fazla durması ampiyem riskini arttıracaktır. Ampiyem, yaşlı erkeklerde daha sık görülür. Pnömoni geçirme olasılığı daha fazla olan bronşektazi gibi kronik pulmoner rahatsızlığı olanlar-da, geçirilmiş serebro vasküler hastalığa bağlı yutma güçlüğü olan ve aspirasyon pnömonisi riski artan hastalarda, ayrıca immünitenin düştüğü; malign has-talığı olanlarda, alkoliklere, diyabetes mellituslularda ampiyem riski artar(9).

Ampiyemin en sık sebebi bakterilerdir (%70). Bar-let(10) yaptığı çalışmada; %35 anaeorob, %24 aeo-rop, %41 ise kombine mikroorganizma tespit et-miştir. Varke ise aeoroplarında etken olabileceğini söylemiştir(11). Alfageme alkolizm problemi olan hastalarında %40 mortaliteye sebep olan ampiyem gelişme riski bildirmiştir(9). Ampiyem gelişme riski pnömoni etkeni bakteriye göre değişir. Herhangi bir yaş grubunda ampiyeme en sık sebep olan mikro-organizmalar S.pneumoniae, S. aureus ve Strepto-coccus pyogenes’tir. Gram negatif bakterilerden en sık Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae ve Pseudomonas aeruginosa etkendir. Haemophilus influenzae daha çok çocukluk yaş grubunda izole edilir. Anaerobik plevral infeksiyonlarda multipl patojenler (Prevotella spp, Bacteroides fragilis ve Fusobacterium nucleatum) sıklıkla saptanır. Legio-nella pneumoniae vakalarının yarısında plörezi sap-tanır, ancak genellikle ampiyem gelişmez. Nocardia spp. ve Streptomyces spp. inhalasyon yoluyla alınıp pnömoniye sebep olan fırsatçı patojenlerdir. Bun-larla oluşan pnömonilerde de ampiyem sık görülür. Aktinomiçesler anaerobik gram pozitif bakteriler olup ağızda, gastrointestinal sistemde, kadın geni-tal yollarında kolonize olan mikroorganizmalardır. Bu bakterilerle oluşan pnömonilerde direkt plevra-ya ve göğüs duvarına invazyon sık tespit edilir(10-15). Ampiyem necessitatis nedeni aktinomiçes yanında nadiren proteusda üretilebilmiştir(16).

FİZYOPATOLOJİ

Plevral boşlukta normal olarak 5-10 mL transuda vasfında sıvı vardır. Subplevral mezotel hücrelerde permeabilite bozulunca proteinden zengin sıvı plev-ral boşlukta birikmeye başlar. Bunu plevral lenfatikler drene etmeye çalışsa da drenaj kapasitesini aşan bir birikim olduğunda plevral efüzyon oluşur. Glukozun karbondioksite (CO2) metabolize olması, bakteri ve lokositlerin ürünü laktat, sıvının pH ve glukoz de-ğerlerini düşürür. Efüzyondaki nötrofillerin ve diğer fagositlerin lizisi ile LDH artar. İlk 48-72 saat plevral sıvı steril kabul edilir ancak eksuda vasfındadır. Gram boyama ve kültürde etken gösterilemez, lenfosit ya da nötrofil sayısı düşüktür. LDH düşük, glukoz normal seviyede ve pH 7,3’ün üzerindedir. Bu safhaya komp-like olmamış parapnömonik efüzyon denir. Doğru an-tibiyoterapi ile tedavi edilebilir.

Enfeksiyon kontrol edilemez ise alveolar boşluktaki etken mikroorganizma plevral boşluğa dökülür ve efüzyonu enfekte eder. Glukoz bakteri tarafından me-tabolize edilir, laktik asit oranı artar, pH 7,1’in altına iner ve LDH 1000 I/U üstüne çıkar. Bu döneme basit komplike parapnömonik efüzyon denilir.

Eğer uygun tedavi edilmezse 2-3 hf içinde bakteri yükü artacak ve plevral boşlukta pü görülecektir. Bu safhaya ise ampiyem denilir. Fibroblastların ortama göçü ile yoğun fibrin birikimi ve septalar oluşur. Bu safhaya komplike ampiyem denilir. Bu aşamada drene edilmeyen ampiyem, cilde fistülüze olabilir (empyema necessitatis) ya da bronşa açılabilir (bronkoplevral fis-tül-BPF).

Yoğun fibrin birikimi ile akciğer ekspanse olamaz ve restriktif fonksiyon bozukluğu gelişir. Visseral ve pa-riteal plevrada fibrin korteks oluşur, buna fibrotoraks denilir.

Ampiyemin 1962 ATS sınıflamasına göre 3 evresi var-dır(17) (Tablo 2).

PARAPNÖMONİK EFFÜZYON TANISI

Pnömoni tedavisi verilen her hasta, plevral efüzyon nedeniyle takip altında tutulmalıdır. Takipte en sık kullanılan tetkik, direk akciğer radyografisidir. Pos-terior anterior (PA) akciğer grafisi yanında lateral grafide sinüslerin kapalı olduğunun görülmesi plev-ral efüzyonu düşündürür(4). Posterior anterior grafi-de sinüs küntleşmesi 200-500 mL sıvıyı gösterirken, lateral dekübit pozisyondaki grafide 50-100 mL sıvı görülebilir(2, 3, 18).

Plevral efüzyonda medikal tedaviye yanıt alınamıyor-sa, torasentez ile örnek alınması düşünebilir. Burada sıvının yeri ve karakteri önemlidir. Toraks ultrasonu (USG) plevranın kalınlığını, sıvının yerini (>50 mL),


321

Eksuda Transuda

Plevra sıvısı/Serum Protein >0,5 <0,5

Plevra sıvısı/Serum LDH >0,6 <0,6

Plevra sıvı/Serum normal >2/3 <2/3 üst sınır LDH

LDH: laktat dehidrojenaz

Tablo 1. Light kriterleri.


loküle olup olmadığını söyleyebilir(19). Diffüz plevral kalınlaşma ya da sıvının multiloküle olması eksudatif sıvının özelliğidir.

Toraks bilgisayarlı tomografi (BT) ek olarak, intrapa-rankimal obstrüktif lezyon ve atelektazi varlığı göste-rir ve plevral efüzyonun etiyolojisinde yol göstericiliği fazladır(20).

Manyetik rezonans akciğer parankimi hakkında ye-tersiz bilgi verir. Bu yüzden göğüs hastalıkları ve gö-ğüs cerrahi klinik pratiğinde pek kullanımı yoktur. Ancak toraks BT çekilemeyen hastalara MR ile görün-tüleme istenebilir.

KLİNİK

Klinik hastanın fizik kondüsyonuna, bakterinin tipi-ne ve pü miktarına göre değişir. Parapnömonik efüz-yon; ateş, halsizlik, öksürük, balgam, nefes darlığı gibi non spesifik bulgularla gelebilir. Hastanın KOAH gibi ek hastalıklarına bağlı olarak ya da efüzyonun miktarı ile doğru orantılı olarak nefes darlığı artabilir. Pnö-moni ve abseden klinik olarak ayrılması zordur. Kötü kokulu balgam abse lehine yorumlanır. Bazen de sa-dece sepsis şeklinde bulgu verir.

Aeorop bakterilerin pnömonisi ve parapnömonik efüzyon akut başlangıçlıdır. Göğüs ağrısı, ateş, loko-sitoz, öksürük, balgam sıklıkla rastlanır. Anaerobik bakterilerin pnömonisi ve efüzyonu subakut başlan-gıçlıdır. Bu hastalar anemi, kilo kaybı, lokositoz gibi bulgularla başvururken genelde aspirasyon riski olan hasta grubudur(11).

Verilen tedaviye rağmen ateş ve lokositozun devam ettiği parapnömonik efüzyonlu hastalarda ampiyem mutlaka akla gelmelidir. Ampiyem kliniği non spesifik ve bazen de asemptomatik olduğundan (%7-10) tanı gecikebilir.

Fizik muayenede ipsilateral hemitoraksda perküsyon-da matite, oskültasyonda solunum seslerinde azalma, laboratuvar bulgularında lokositoz, anemi ve sedi-mentasyonda yükselme görülebilir. Ampiyem BPF’ye yol açarsa ani balgamda artış, öksürük görülür. Çoğu zaman karşıya aspire edeceği için klinik hızla bozulur. Ampiyeme göğüs duvarını aşıp cilde ilerlerse, ciltte lo-kal şişlik olabilir ya da buradan fistülize olabilir (em-piyema necessitatis).

TEDAVİ

Plevral efüzyon olan pnömoniler hastanede tedavi edilmelidir(21). Antibiyoterapi ampirik başlar, ama kül-tür sonucuna göre spesifik tedaviye geçilebilir. Plevral efüzyonlu toplum kaynaklı pnömonilerde betalaktam + betalaktamaz inhibitörlü antibiyotiklerin kombi-nasyonu yada 2-3. kuşak sefelosporinler başlanırken, hastane enfeksiyonu düşünüldüğü taktirde anti pseu-domanal antibiyotikler, stafilokoksik enfeksiyon dü-şünüldüğü taktirde ise glikopeptitler başlanabilir(22).

Komplike olmayan parapnömonik efüzyonların teda-visinin süresi, pnömonilerden farklı değildir, ancak bunların bazılarının ampiyeme ilerleyebileceği unu-tulmamalıdır. Bu yüzden tedavi standart başlansa da, hastanın kliniğine göre karar verilir. Eğer antibi-yoterapiye rağmen ateş ve lökositoz düşmezse, efüz-yon boşaltılabilir. Hastanın yaşı, komorbid hastalığı, etken patojenin virülansı, kronik akciğer hastalığı, anaerop etken düşündüren (anemi varlığı, hipoalbu-minemi, alkolizm, yutma güçlüğü) durumlarda drenaj ihtimali artar. Radyografide hava sıvı seviyesinin gö-rülmesi kesin drenaj endikasyonudur. Bunun sebebi torasentez sonrası iyatrojenik hidropnömotoraks ola-bileceği gibi, iyatrojenik olmasa da bronkoplevral fis-tül ya da özafagus fistülünün bu seviyelenmeye sebep olabileceğidir. Grafide multilokuasyonların görülmesi komplike efüzyon ya da ampiyemi düşündürdüğü için


322

1. Evre: Eksudatif 2. Evre: Fibrinopürülan 3. Evre: Organizasyon

Plevralar ince Paryetal plevra kalın Visseral plevra kalın

Lokülasyon yok Lokülasyon var Fibroz kalınlaşmalar

Sıvı steril Sıvı enfekte Pü

pH >7,20 pH <7,20 Hemitoraks ufalmaya başlar

Gluk >60 mg/dL Gluk <40 mg/dL VATS ile delokulasyon,

LDH Pl/Se<3 LDH Pl >1000 U/L Dekortikasyon

Antibiyoterapi ile tedavi Tüp Toraksostomi, fibrinolitik tedavi

Videotorakoskopi, VATS

LDH: laktat dehidrojenaz; VATS: videotorakoskopi

Tablo 2. Ampiyemin evreleri, bulguları ve tedavisi.


drene edilmelidir. Efüzyon tedavisi antibiyoterapi-ye ve drenajın etkinliğine bağlıdır. Normal şartlarda 10-14 gün tedavi yeterken multiloküle efüzyonlarda drene edilmeyen poşlar nedeniyle iyileşme geç ola-cağından tedavinin süresi uzayacaktır. Eğer radyog-rafide özellik yoksa plevral mayiinin özelliğine göre de drenaj yapılabilir. Plevral efüzyonun pH, glukoz, protein ve LDH düzeylerine öncelik verilmelidir. Bu bilgiler ışığında parapnömonik efüzyonlara yaklaşım Tablo 3’te özetlenmiştir(2).

Teropatik Torasentez

Plevral sıvının drenaj endikasyonu konulduktan son-ra nasıl boşaltılacağı birçok etkene bağlı olacaktır. Sıvının vizitozitesi, sıvının lokülasyonu, hastanın uy-gulanacak cerrahi girişimi tolere edebilirliği, cerrahi işlemi uygulayacak cerrahın tecrübesi gibi birçok et-ken söz konusudur. Standart bir drenaj şekli yoktur, önemli olan etkin drenaj ile bir an evvel akciğere eks-panse etmektir. Teropatik torasentezi parapnömonik efüzyonun tedavisinde kullanımı 19. yüzyılda başla-mıştır(23). Ancak günümüzde etkinliği giderek azal-mıştır. Akut başlangıçlı parapnömonik efüzyonların %25’inde tam drenaj sağlayıp tedavi edebilir. S. au-reus ve anaerop bakterilerin etken olduğu efüzyonlar-da lokülasyon erken dönemde olacağı için tedavi şansı daha düşüktür. Light’a göre teropatik torasentez bir defa kullanılır, eğer efüzyon nüks ederse ya da sıvının biyokimyasal parametreli kötüleşirse tüp torakostomi

ile devamlı drenaj gereklidir(24). American College of Clinical Pharmacy (ACCP)’nin 2006 uzlaşı raporuna göre her iki drenaj yönteminin de kesinliği yoktur an-cak, daha invazif bir yöntem denenmeden önce mut-laka hastanın kliniğine göre bu drenaj yöntemlerine süre verilmelidir(25).

Tüp Torakostomi

Parapnömonik efüzyonun en sık drenaj tüp torakos-tomidir (TT). Ampiyemin 1 ve 2 evresinde faydalıdır. Radyografide açılmayan lokülasyon görülürse, ultra-sonografi (USG) ya da bilgisayarlı tomografi (BT) ile yeni drenaj yeri aranabilir. Grafide tam ekspansiyon sağlanırsa drenajın 50-100 cc/gün altında olduğu za-man dren sonlandırılabilir. Bunun dışında dren çalış-mıyorsa ve açılamıyorsa da sonlandırılmalıdır. Yoksa sekonder enfeksiyon sebebi olabilir. Grafide ekspansi-yon var, klinik düzelmiş ancak drenaj devam ediyorsa VATS ile eksplorasyon seçeneği akla gelmelidir. Erken evre parapnömonik efüzyonlarda 24-28 F dren tercih edilebilirken, ampiyem varlığında tıkanma olasılığı faz-la olduğu için en az 32 F dren tercih edilmelidir. Dren tıkanırsa ya da lokülasyon devam ediyorsa dren içinden fibrinolitik verilmesi iyi bir seçenek olabilir(25, 26).

İntraplevral Fibrinolitik Tedavi

Fibrinolitik tedavi özellikle ampiyemin fibrinopürü-lan safhasında ya da zor drene olan parapnömonik efüzyonlarda etkili olabilir. Toraks boşluğunda oluşan


323

Tanı Kriter Tedavi

Sınıf 1: Basit parapnömonik effüzyon Dekübit grafide <10 mm sıvı Antibiyotik Torasentez gerek yok

Sınıf 2: Tipik parapnömonik effüzyon Dekübit grafide >10 mm sıvı Antibiyotik ve seri Torasentez pH >7,2 glukoz >40 mg/dL Gram boyama ve kültür negatif

Sınıf 3: Sınırda komplike parapnömonik pH 7-7,2 ve/veya Antibiyotik, sık torasentez, effüzyon LDH >1000IU/L, glukoz >40 mg/dL, Gram boyama ve kültür negatif Tüp torakostomi (bazen)

Sınıf 4: Basit komplike parapnömonik pH <7 ve/veya Antibiyotik, tüp Torakostomi effüzyon Glukoz <40 mg/dL ve/veya Gram boyama ya da kültür pozitif

Sınıf 5: Kompleks komplike parapnömonik Antibiyotik, Tüp Torakostomi effüzyon Sınıf 4’e ek olarak lokülasyonlar Fibrinolitik tedavi, VATS

Sınıf 6: Basit ampiyem Pü, serbest sıvı ya da Antibiyotik, Tüp Torakostomi Tek lokülasyon Fibrinolitik tedavi, VATS

Sınıf 7: Kompleks ampiyem Pü, multiple lokülasyon Antibiyotik, Tüp Torakostomi Fibrinolitik tedavi, VATS veya Dekortikasyon

VATS: videotorakoskopi

Tablo 3. Parapnömonik effüzyonda tanı ve tedavi.


fibrin septalar hem multilokülasyon yaparak hem de toraks dreninin deliklerini tıkayarak drenajı engeller. Erken dönemde verilecek fibrinolitik ajan dramatik delokülasyon yaparak iyileşmeyi sağlayabilir ve hasta-nın ilerde olabileceği dekortikasyon gibi majör bir cer-rahiye gerek kalmayabilir. Bu yüzden ampiyemi drene eden kadar takip eden hekime çok iş düşer. Drenaj sonrası akciğer grafisinde ya da toraks BT’de multi-lokülasyonların görülmesi, parankim kalitesi iyi olan hastalarda fibrinolitik tedaviyi düşündürmelidir. En bilinen fibrinolitik ajan streptokinaz 250.000 IU/gün, 50 cc serum fizyolojik (SF) içinde sulandırılarak int-raplevral puşe verilir. İlk 3 gün tedaviye devam edilir. Eğer 100 cc/gün’den daha az drenaj olur ya da grafide belirgin ekspansiyon görülmezse ya da hemorajik dre-naj görülürse tedaviye son verilir. Eğer etkili olduğu düşünülüyorsa tedavi 6 güne tamamlanır. Tam eks-pansiyon sağlanır ve 50 cc/gün altında drenaj oldu-ğunda dren sonlandırılabilir. Allerjik yan etkileri olan bu ajanının yerine ürokinaz da (100.000 Iu/gün/50 cc SF) kullanılabilir. Aynı şekilde doku plazminojen aktivatörü olan alteplaz fibrinolizis için denenebilir (50mg/gün/50 cc SF )(27, 28).

Videotorakoskopi ile delokülasyon

Etkili drene edilemeyen 2. evre ampiyemlerde bir diğer delokülasyon yöntemi, video yardımlı torakos-kopik cerrahidir (VATS). Metin ve arkadaşlarının(29)

yaptığı çalışmada başarısının %100 olduğu ifade edilmiştir. Tek ya da iki portdan yapılan VATS; künt ve keskin disseksiyonlarla deloküle etmek, poşları birleştirerek tek kavite haline getirmek, gereğinde plevralardan biyopsi almak için idealdir. Visseral ka-lınlaşmış debrisler varlığında kısmi dekortikasyonda aynı operasyonda yapılabilir, bu şekilde parankimin ekspansiyonu sağlanabilerek tedavi başarısı artar. Ge-nel durumu genel anesteziyi kaldıramayacağı düşünü-len, komorbiditesi fazla olan seçilmiş hasta grubunda lokal anestezi ve sedasyon altında tek yada iki port açılarak benzer işlemler yapılabilir. Videotorakoskopi olarak adlandırılan bu işlemde hız önemlidir. Bu yüz-den VATS’ta tecrübeli cerrah ve anestezist uyumu vi-deotorakoskopi operasyonu için gereklidir.

Dekortikasyon

Dekortikasyon operasyonu VATS ile de denenebilir olsa da torakotomi ile daha iyi sağlıklı visseral dekor-tikasyon yapılabilir. Bu operasyon tümör cerrahisi dışlanırsa, göğüs cerrahi kliniklerinde benign neden-lerle yapılan en majör cerrahilerden biridir. Hasta se-çimi ve operasyonun beklenen yararı önemlidir. Be-nign nedenli olduğu için yapılan operasyon için acele edilmemeli, BT’de visseral kalınlaşmanın oluşması ve antibiyoterapinin etkisiyle parankimin iyileşmesi

mutlaka beklenmelidir. Kesin süre olmamasına rağ-men sedim’in 5’in altına indiği, ampiyem teşhisinden sonra ortalama 2-3 aylık süre beklenmelidir. Önemli olan visseral plevrayı total dekortike edip ekspansiyo-nu sağlamaktır (Resim 1).

Pariyetal plevrada restriksiyonu engellemek için tota-le yakın dekortike edilebilir. Hemorajisi olan, paran-kim kaçakların kaçınılmaz olduğu bir operasyondur. Bu yüzden çift toraks dreni yerleştirilir. Ekspansi-yonun maksimum olması için parankim kaçakları-nın minimum olması gereklidir. Parankim kaçakları onarılmalı, gerekli görülürse fibrin yapıştırıcı benzeri ürünler kullanılabilmektedir. Postoperatif dönemde yüksek negatif suction yapılır. Mortalitesi %1-10 olan bu operasyonda ortalama yatış günü 7-10 beklenir(2).


324

Resim 2. PPA nedeniyle OWT yapılan bir hastada VAC uygulaması.

Resim 1. Dekortikasyon ameliyatı.


Açık drenaj ve VAC

Genel durumu iyi olmayan cerrahiyi tolere edeme-yen ampiyemli hastalarda, fibrinolitik tedavi ya da videotorakoskopi başarısız kalırsa, açık drenaj ya da vakum yardımlı kapama denenebilir. Açık drenaj 2 tipte olur. Birincisi 1 kot parsiyel eksize edilerek ve geniş bir dren yerleştirilerek yapılan devamlı drenaj yöntemidir. Kot eksizyonu videotorakoskopi sırasın-da bu operasyonun fayda sağlamadığı düşünüldüğü zaman yapılabilir. Drenin ucu torbaya bağlanarak kronik drenaj yapılabilir. İkincisi 2-3 kotun parsi-yel rezeke edilerek elosser flebi (OWT) açılmasıdır. Buradan günlük pansuman ya da yıkama rahatlıkla yapılır. Granülasyon ve obliterasyon erken dönem-de olur. Ampiyemin 3. safhasında akciğer visseral plevrası kalın olduğu için büzüşmez. Bu iki işlemin-de bu dönemde yapılmasına dikkat edilmelidir(2). Daha çok açık yara tedavisinde tercih edilen vakum yardımlı kapama (Vacuum-Assisted Closure, VAC) tedavisinin son yıllarda göğüs cerrahisi kliniklerinde kullanımı artmaktadır. Bizim çalışmamızda postp-nömonektomik ampiyem (PPA) tedavisinde OWT içinden uyguladığımız VAC tedavisinde başarılı so-nuçlar aldık(30) (Resim 2, 3). Bunun haricinde akciğer parankiminin olduğu parapnömonik ampiyemlerin tedavisinde de OWT yapılmadan, daha küçük insiz-yondan mini VAC yerleştirilerek başarıya ulaşıldığını ifade eden, akciğerin iyileşerek ekspanse olduğunu ifade eden yayınlar mevcuttur(31-33).

KAYNAKLAR

1. Bechara R, Ernst A. Malign olmayan plevral efüzyonla-rın tıbbi olarak değerlendirilmesi. In: Sugarbaker D.J, Bueno R. Çeviri editörleri Yüksel M. Topçu S. Erişkin Göğüs Cerrahisi. Nobel Tıp Kitabevleri 2011 say: 914.

2. Erdoğdu V, Metin M. parapnömonik efüzyon ve ampi-yem. Solunum 2013; 15: 69-76.

3. Chadwick J, Mann WN. The medical works of Hippocra-tes. Springfield, Charles C Thomas, 1950.

4. Sahn SA. Diagnosis and management of parapneumonic effusions and empyema. Clin Infect Dis 2007; 45: 1480-6.

5. Koegelenberg CFN, Diacon AH, Bolliger CT. Parapneu-monic pleural effusion and empyema. Respiration 2008; 75: 241-50.

6. Molnar TF. Current surgical treatment of thoracic empye-ma in adults. Eur J Cardiothorac Surg 2007; 32: 422-30.

7. Begum SSS, Papagiannopoulos K. The use of vacuum-as-sisted wound closure therapy in thoracic operations. Ann Thorac Surg 2012; 94: 1835-40.

8. Miller JI. Post surgical empyema. In: Shields TW, Lo-Cicero J, Ponn RB, Rusch VW, eds. General thoracic surgery. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2004:709-15.

9. Alfageme I, Mu-oz F, Pe-a N, Umbría S. Empyema of the thorax in adults. Etiology, microbiologic findings and management. Chest 1993; 103: 839-43.

10. Bartlett JG, Finegold SM. Anaerobic infections of the lung and pleu-ral space. Am Rev Respir Dis 1974; 110: 56-77.

11. Varkey B, Rose HD, Kutty CP, Politis J. Empyema tho-racis during a ten-year period. Analysis of 72 cases and comparison to a previous study (1952 to 1967). Arch In-tern Med 1981; 141: 1771-6.

12. Eastham KM, Freeman R, Kearns AM, Eltringham G, Clark J, Leeming J, et al. Clinical features, aetiology and outcome of empyema in child-ren in the north east of England. Thorax 2004; 59: 522-5.

13. Ferguson AD, Prescott RJ, Selkon JB, Watson D, Swin-burn CR. The clinical course and management of thoracic empyema. QJM 1996; 89: 285-9.

14. Davies CW, Kearney SE, Gleeson FV, Davies RJ. Predictors of outco-me and long-term survival in patients with pleural infec-tion. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1682-7.

15. Bartlett JG, Gorbach SL, Thadepalli H, Finegold SM. Ba-cteriology of empyema. Lancet 1974; 1: 338-40.

16. Yauba MS, Ahmed H, Imoudu IA, Yusuf MO, Makarfi HU. Empyema necessitans complicating pleural effusion associated with proteus species infection: a diagnostic dilemma. Case Rep Pediatr 2015; 2015: 108174.

17. Andrews NC, Parker EF, Shaw RR, Wilson NJ, Webb WR. Management of nontuberculous empyema. Am Rev Respir Dis 1962; 85: 935-6.

18. Twersky J. Radiographic Evaluation of the Lungs and Chest. In: Shields TW., LoCicero J, Reed CE, Feins RH (eds). General Thoracic Surgery, 7th Edition. Lippincott Williams & Wilkins, 2009: 122-48.

19. Dietrich CF, Mathis G, Cui XW, Ignee A, Hocke M, Hirc-he TO. Ultrasound of the pleurae and lungs. Ultrasound Med Biol 2015; 41: 351-65.


Resim 3. VAC tedavisi kavite oblitere olmuş ve cildin revize edilmiş hali.

325


20. Hoang JK, Washington L, Miller WT. Computed Tomog-raphy of the Lungs, Pleura, and Chest Wall In: Shields TW., LoCicero J, Reed CE, Feins RH (eds). General Tho-racic Surgery, 7th Edition. Lippincott Williams & Wil-kins, 2009: 150-66.

21. Niederman MS, Mandell LA, Anzueto A, Bass JB, Broughton WA, Campbell GD, et al; American Thoracic Society. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1730-54.

22. Filiz A, Bayram N, Dikensoy Ö. Parapnömonik sıvıların tanı ve tedavisi. Türk Toraks Dergisi Ek- Plevral Sıvılara Cerrahi Yaklaşım 2002; 3: 03-12.

23. Light RW, Rodriguez RM. Management of parapneumo-nic effusions. Clin Chest Med 1998; 19: 373-82.

24. Light RW, Girard WM, Jenkinson SG, George RB. Parap-neumonic effusions. Am J Med 1980; 69: 507-12.

25. Porcel JM, Vives M, Esquerda A, Ruiz A. Usefulness of the British Thoracic Society and the American College of Chest Physicians guidelines in predicting pleural dra-inage of non-purulent parapneumonic effusions. Respir Med 2006; 100: 933-7.

26. Light RW. Management of parapneumonic effusions. Arch Intern Med 1981; 141: 1339-41.

27. Chung CL, Chen CH, Yeh CY, Sheu JR, Chang SC. Early effective drainage in the treatment of loculated tubercu-lous pleurisy. Eur Respir J 2008; 31: 1261-7.

28. Tuncozgur B, Ustunsoy H, Sivrikoz MC, , Dikensoy O, Topal M, Sanli M, et al. Intrapleural urokinase in the management of parapneumonic empyema: a randomized controlled trial. Int J Clin Pract 2001; 55: 658-60.

29. Metin M, Yeginsu A, Sayar A, Alzafer S, Solak O, Ozgul A, et al. Treatment of multiloculated empyema thoracis using minimally invasive methods. Singapore Med J 2010; 51: 242-6.

30. Karapinar K, Saydam Ö, Metin M, Metin M, Erdogan S, Aker C, Arik B, et al. Experience with Vacuum-Assisted Closure in the Management of Postpneumonectomy Em-pyema: An Analysis of Eight Cases. Thorac Cardiovasc Surg 2015.

31. Hofmann HS, Neu R, Potzger T, Schemm R, Grosser C, Szöke T, et al. Minimally Invasive Vacuum-Assisted Closure Therapy With Instillation (Mini-VAC-Instill) for Pleural Empyema. Surg Innov 2015; 22: 235-9.

32. Hofmann HS, Schemm R, Grosser C, Szöke T, Sziklavari Z. Vacuum-assisted closure ofpleural empyema without classic open-window thoracostomy. Ann Thorac Surg 2012; 93: 1741-2.

33. Sziklavari Z, Grosser C, Neu R, Schemm R, Szöke T, Ried M, et al. Minimally invasive vacuum-assisted closure therapy in the management of complex pleural empye-ma. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2013; 17: 49-53.


326

Derleme Review

Güncel Literatür Eşliğinde Şilotoraks ve Psödoşilotoraks’ın DeğerlendirilmesiEvaluation of Chylothorax and Pseudochylothorax Accompanied by Current Literature

Dr. Halil TÖZÜM, Dr. Tahir Şevval EREN

İstanbul Medeniyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Cerrahisi Kliniği, İstanbul


Opr. Dr. Halil TÖZÜMİstanbul Medeniyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Cerrahisi Kliniği, İstanbule-posta: [email protected]: 10.5152/gghs.2015.068

ÖZET

Plevra yaprakları arasında lenfatik sıvı birikimi ile karakterize olan şilotoraks, nadir rastlanmasına rağmen, ciddi metabolik ve immünolojik bozukluklara yol açabilen önemli bir klinik problemdir. Normal bir diyetle beslenen birey-lerde, süt benzeri (şilöz) bir plevral sıvının tespit edilmesi, şilotoraks tanısı için güçlü bir delildir. Şilöz sıvı ilk kez 1633 yılında Bartolet tarafından tarif edilmiştir(1) ve devam eden süreçte birçok etyolojik sebep ortaya konulmuştur. Etyolojik sebepler basitçe travmatik ve non-travmatik sebepler olarak iki ana başlıkta toplanabilir. Şilotoraks olu-şumunda asıl sebep, herhangi bir mekanizma yoluyla lenfatik duktusun bütünlüğünün bozulması ya da obstrükte olmasıdır(2). Metabolitler, su, yağda eriyen vitaminler ve elektrolitler açısından zengin olan lenfatik sıvının sürekli olarak kaybedilmesi, özellikle çocuklarda ve başka hastalıkları olan kişilerde, önemli bir morbidite ve mortalite sebe-bi olabilmektedir. Bu durumda tanı konulur konulmaz tedaviye başlanmalıdır. Ancak şilotoraksın en uygun tedavisi halen tartışmalı olup(3), konservatif yöntemlerden cerrahi yöntemlere uzanan bir algoritma izlenmektedir(4). Son yıllarda ise minimal invaziv girişimlerin konservatif yöntemlerle birleştirildiği tedavi modaliteleri de (talk plörodez, lenfanjiogram ile terapötik embolizasyon gibi) öne çıkmaya başlamıştır(5-6).

Anahtar Kelimeler: Şilotoraks, psödoşilotorkas, tedavi


327

Güncel Literatür Eşliğinde Şilotoraks ve Psödoşilotoraks’ın Değerlendirilmesi / Evaluation of Chylothorax and Pseudochylothorax Accompanied by Current Literature

GİRİŞ

Duktus torasikus (DT), lenfatik sistemi venöz sisteme bağlayan ana damar olmakla birlikte, gastrointestinal sistemden emilen uzun zincirli lipidleri taşımakla ve ekstra vasküler proteinlerin kana geri dönmesini sağ-lamakla da görevlidir. Karbon sayısı 10’dan az olan yağ asitleri doğrudan portal sistem tarafından emi-lirken, daha fazla karbon içeren yağ asitleri şilomik-ronlara dönüştürülür ve lenfatik sistem tarafından vücuda alınır.

Lomber 2. vertebra düzeyinde sisterna şiliden kay-naklanan DT, torakal 10-12. vertebralar düzeyinde aortun sağ tarafından, aortik hiatus yolu ile toraksa girer. Özofagusun arkasında yukarıya doğru ilerleyen DT, torakal 5-6. vertebralar düzeyinde, vertebra kor-pusunun önünden geçerek sol hemitoraksa girer. Bu noktadan sonra özofagusun solundan ilerleyerek, to-rasik çıkışın arkasından geçer ve klavikulanın 3-4 cm üstünde, servikal 6-7. vertebralar düzeyinde kendi ar-kını oluşturur. Anterior skalen kasın medialinde aşa-ğıya doğru devam eden DT, sol subklavian ve juguler venin birleşim noktasından sistemik venöz dolaşıma katılır. Bu klasik DT anatomisinin bilinmesi, şiloto-raksın invaziv tedavilerinin temelini oluşturur. Ancak DT anatomisinin %50’den fazla oranda varyantları ol-duğu da bilinmektedir(7-8). Bu durum hem cerrahi hem de minimal invaziv tedavilerin teknik olarak zorluğu-na ve de başarısızlığına neden olabilmektedir.

Duktus duvarındaki düz kas lifleri 10-15 saniyede bir kasılarak ileriye doğru hareketi sağlarlar. Duktus bo-yunca yer alan tek taraflı kapakçıkların varlığı ve int-ratorasik basıncın abdomene göre negatif olması yine tek taraflı lenfatik akıma yardımcı olur. Barsaklardan ve karaciğerden gelen lenf sıvısının oluşum hızı da bu akımı etkiler. Duktus torasikus içinde şilöz sıvının akım hızı, istirahat ve yemekler ile değişmekle birlik-

te, 0,38-3,9 mL/dk hızındadır(9). Günlük olarak 2500 mL kadar lenfatik akım volümü oluşabilir(10).

ETYOLOJİ

Şilotoraksın bilinen etyolojik sebepleri Tablo 1’de gö-rülmektedir. Şilotoraksın en sık sebebi cerrahi trav-malardır. Seksen iki hastayı içeren bir seride %45 oranında cerrahi travmaya bağlı olarak, %21 oranın-da ise malignite ile ilişkili olarak şilotoraks görüldüğü bildirilmiştir(11). İleri cerrahi tedavilerin uygulandı-ğı merkezlerde nadir ancak kaçınılmaz bir ameliyat komplikasyonudur. Kalp ve toraks cerrahisi sonrasın-da %0,5-2,5 oranında görüldüğü bildirilmiştir(12). Her ne kadar en sık olarak kardiyak anomali cerrahisi son-rası görüldüğü kabul edilmekte ise de, torasik cerra-hinin de önemli bir etyolojik sebep olduğu aşikardır. Malignite sebebi ile akciğer rezeksiyonu yapılan 3120 hastalık bir seride %2,15 oranında şilotoraks geliş-tiği bildirilirken(5), 1580 hastalık bir başka seride bu oran %2,3 olarak bildirilmiştir(13). Özellikle servikal ve torakal bölgede yapılan lenf nodu diseksiyonları ve özofagus cerrahisi önemli bir risk içerir(14-15). İnen aort çevresinde gerçekleştirilen abdominal cerrahiler sonrasında bile şilotoraks riski mevcuttur(16).

Konjenital şilotoraks, primer şilotoraks olarak da bi-linir. Doğum sırasında hiperekstansiyona bağlı venöz basınç artışı duktus da rüptüre sebep olabilir. Yine DT atrezisi, pulmoner lenfanjiyomatozis gibi bazı do-ğumsal lenfatik malformasyonlar da şilotoraksa ne-den olabilir. Klinik tablo “neonatal dönemde dispne” ile ortaya çıkar.

Torasik duktusun doğrudan yaralanmasına neden olan penetran travmalar ya da omurganın hipereks-tansiyonuna sebep olarak duktusun bütünlüğünde bozulmalara yol açabilecek künt travmalar da şilo-


SUMMARY

Chylothorax is characterized by accumulation of the lymphatic fluid between pleural leaves, although the occur-rence is rare, serious metabolic and immunologic disorders that can lead to a significant clinical problem. It is a strong evidence for the diagnosis of chylothorax in individuals of fed a normal diet when the milk-like pleural fluid (chylous) is detected. Chylous liquid was described in 1633 for the first time by Bartole(1) and ongoing pro-cess many etiological reasons revealed. Etiological reasons can be collected simply traumatic and non-traumatic causes as a two main topic. The real reason in the formation of Chylothorax is lymphatic ductus stenting integrity degredation or obstruction through any mechanism(2). In terms of continuous losing fat-soluble vitamins, me-tabolites, water, and electrolytes are rich lymphatic fluid, can be an important cause of morbidity and mortality especially in children and people with other diseases. In this case, treatment should be initiated as soon as when the diagnosed. But, still the most appropriate treatment of chylothorax is debatable(3), and an algorithm is moni-tored from conservative methods to surgical methods(4). In recent years, treatment modelities (like talk ploredezis and lenfanjiogram as therapeutic embolization) are also began to come forward which are minimally invasive initiatives are combined with the conservative methods(5, 6).

Keywords: Chylothorax, pseudochylothorax, treatment

328

Tözüm H, Eren TŞ.

toraks sebebidir(15). Subklavian damarlar, aort ve sempatik zincir ile ilgili cerrahi müdahalelerde ya da girişimsel işlemlerde de şilotoraks riski mevcuttur. Son yıllarda uygulanması artan “kalıcı tünelli santral kateterizasyonlar” sonrasında vena cava superiorun obstrüksiyonu ile gelişen şilotoraks vakaları da yakın zamanda bildirilmiştir(17).

Travma dışı şilotoraks sebeplerinin birçoğu tümörler ile ilişkilidir. Tümörün doğrudan invazyonu ya da tü-mör embolileri ile duktusun obstrüksiyonu sonucu oluşurlar. Bunlar içinde de en sık sebep lenfomalardır. Lenfoma dışında, multiple myelom, bronkojenik kar-sinom, Wilms tümörü gibi başka tümörlerde de görü-lebilirler(18). İnfeksiyonlara bağlı şilotoraks gelişmiş ülkelerde pek az görülür. Ancak tüberküloz lenfadenit geri kalmış ülkelerde sık rastlanan bir şilotoraks ne-denidir(19). Son yıllarda lenfatik sistemde anomaliler ile karakterize olan “yellow nail sendromuna” bağlı şilotoraks olguları da bildirilir olmuştur(20-21). Yine 2011 yılında bildirilen ve substernal bir guatrın DT’ye basısı ile gelişen ve transservikal tiroidektomi sonrası

kendiliğinden gerileyen bir şilotoraks olgusu, etyolo-jinin ne kadar geniş olabileceğini göstermesi açısın-dan önemlidir(22).

TANI ve KLİNİK GÖRÜNÜM

Plevral efüzyonun nadir sebeplerinden biri olan şilo-toraksta ortaya çıkan plevral sıvı, bulanık ve bazen de süt görünümündedir(23). Ağırlıklı olarak şilomikron-lardan ve düşük dansiteli lipoproteinlerden oluşur(24). Oluşan şilöz sıvının PH’ı 7,4-7,8 arasındadır. Eksuda-tif karakterdeki bu sıvıda belirgin lenfosit hâkimiyeti mevcuttur. Trigliseritler açısından zengin olan sıvıda kolesterol/trigliserit oranı daima 1’den küçüktür. Kül-tür sterildir ve şilöz sıvı non-irritandır(25).

Tanı, torasentez ile alınan plevral sıvının biyokim-yasal olarak analizi ile kesinleştirilir. Şilöz sıvının ka-rakteristik “süt benzeri” görüntüsü şilotoraks şüphesi uyandırır ancak kesin tanı koydurucu değildir. Şilöz görünümlü sıvılara, psödoşilotoraks ve ampiyemde de rastlanması mümkündür ve mutlaka ayırıcı tanısı ya-pılmalıdır. Yine olguların birçoğunda, şilöz olmayan ve çoğunluğu eksuda karakterinde olmakla birlikte tran-suda karakterinde sıvılara dahi rastlanabilir. Non-şilöz görünüm sanıldığı kadar nadir değildir. Şilomikronla-rın varlığının gösterilmesi ile tanı konulmuş olan 79 olguluk bir seride, sadece %44 oranında şilöz sıvı tespit edilmiştir(24). Aynı çalışmada non-şilöz sıvıların %14 oranında transuda karakterinde olduğu ortaya konul-muştur. Transuda tespit edilen hastalar sıklıkla kara-ciğer sirozu ya da nefrotik sendrom ile ilişkilidir(24-26).

Genel bir bilgi olarak, biyokimyasal tetkiklerde 110 mg/dL üzerinde trigliserid olması, kolesterol/trig-liserid oranının 1’den küçük olması ve mikroskopik olarak Sudan III (sudan kırmızısı) ile boyanan yağ globüllerinin görülmesi tanı koydurucu kabul edilir. Yukarıda bahsedilen 79 hastalık seri de sıvıların genel trigliserit düzeyi 787+797 mg/dL, kolesterol düzeyi ise 66+30 mg/dL olarak tespit edilmiştir. Ancak top-lam 10 hastada trigliserit düzeyi 110 mg/dL’nin al-tında ve ikisinde ise 50 mg/dL’nin altında tespit edil-miştir(24). Trigliserit düzeyinin yüksek olması önemli bir belirti olmakla birlikte, trigliserit düzeyi 50 mg/dL altında olan sıvıların da %5 oranında şilotoraks olma ihtimali bulunduğu akılda tutulmalıdır(7). Doğ-rusu şudur ki, şilotoraksta sıvının karakteristiği, altta yatan birincil hastalığa ve hastanın beslenme alışkan-lıklarına göre değişebilir(24-27). Özellikle postoperatif şilotoraks olgularında sıvının trigliserit düzeylerinin açlığa bağlı olarak düşük olabileceği de akılda tutul-malıdır(24). Yine maligniteye bağlı şilotorakslarda, asıl hastalığın yol açtığı malnutrisyonlar da plevral sıvı trigliserit düzeyinin düşük olmasına sebep olacaktır. En kesin tanıya, plevral sıvıda lipoprotein analizi ile şilomikronların gösterilmesi sayesinde ulaşılır(10).


329

1- Travmatik şilotoraks

- Künt veya penetran travmalar

- Torasik, servikal ve bazı abdominal cerrahi girişimler

- Diyagnostik amaçlı girişimsel işlemler

2- Non-travmatik şilotoraks

• Konjenital şilotoraks

- Konjenital lenfatik malformasyonlar

- Duktus torasikus atrezisi

- Doğum travması

• Tümör ilişkili şilotoraks

- Benign ya da malign tümöral infiltrasyonlar ve basılar

• İnfeksiyonlarla ilişkili şilotoraks

- Tüberküloz lenfadenit

- Mediyastinit

- Asendan lenfanjitis

• Diğer başka nedenlerle ilişkili şilotoraks

- Superior vena cava veya sol subclavian ya da juguler venin trombozu

- Sarkoidoz

- Amiloidoz

- Pankreatit

- Şilöz aside ikincil

- Radyoterapiye bağlı olarak

- İdiyopatik

Tablo 1. Şilotoraks’ın etyolojisi.


Ampiyemde sıvı sıklıkla kötü kokuludur ve plevral ka-lınlaşmalar da izlenir. Ancak şilotoraksta sıvı irritan olmadığı için plevral kalınlaşma beklenmez ve bakte-riyostatik özelliğinden dolayı kokusuzdur. Şilöz mayi içerdiği yağ asitleri ve lesitin sayesinde bakteriyosta-tik özelliktedir ve bu sebeple kültürler sterildir. Yine ampiyemde plevral sıvı polimorf lökositlerden zen-gin iken, şilotoraksta lenfosit hâkimiyeti mevcuttur. Ayırıcı tanıda, eski bir yöntem olarak, bulanık sıvı, santrifüje edilir; üstte kalan kısım berrak ise bu sıvı ampiyemdir; halen bulanık ise şilotoraks ya da psödo-şilotorakstır(28). Şilotoraks ile psödoşilotoraksın ayırı-cı tanısına ise daha sonra değinilecektir.

Radyolojik olarak tipik plevral efüzyon görünümleri mevcuttur. Ancak erken dönemde şiloma henüz plev-raya drene olmadı ise, mediastinal radyoopak görüm-ler tespit edilebilir. Travmatik şilotoraks, travmayı takiben 2-10 gün içinde ortaya çıkar. Çünkü öncelikle mediyastinal bölgede şiloma gelişir. Plevral efüzyon %50 sağ hemitoraksta, %33,3 sol hemitoraksta ve %16,7 bilateral olarak tespit edilir(10). Bilgisayarlı to-mografi (BT), olası birincil etyolojik nedenleri göster-mesi (tümör, mediastinal lenfadenopati vb.) açısın-dan önemlidir.

Başlangıçta plevral efüzyona bağlı olarak ortaya çı-kan “solunum sıkıntısı” ilk belirtidir. Sıvının artışı ile birlikte orantılı olarak artış gösterir. Şilöz sıvının plevral yüzeylere irritan olmaması sebebi ile göğüs ağrısı ve ateş gibi belirtilere pek sık rastlanmamasına rağmen öksürük, dispne ile birlikte ortaya çıkabilir. Aynı tarafta solunum sesleri azalmıştır ve perküs-yonla matite alınır. Şilöz sıvı kaybı arttıkça, lenfopeni ve hipoalbuminemi de tabloya eklenecektir. Protein, yağ, elektrolit, bikarbonat, lenfosit ve yağda eriyen vitaminden zengin şilöz sıvı kaybı malnutrisyon, kilo kaybı, kas zayıflığı, dehidratasyon, metabolik asidoz ve immünolojik yetmezliğe sebep olmaktadır(10). Bu şartlarda fırsatçı infeksiyonlar da tabloya eklenebilir.

TEDAVİ

Şilotoraksta tedavinin temel amacı, plevral mayi se-bebi ile ortaya çıkan solunum sıkıntısı gibi belirtileri kontrol altına almak, altta yatan sebebi belirleyerek ortadan kaldırmak ve olası komplikasyonların önüne geçmektir(10). Bu doğrultuda bakıldığında ise, tedavi, altta yatan sebebe yönelik tedavi, konservatif tedavi ve agresif cerrahi tedaviler olarak üç guruba ayrılabi-lir. Ancak son dönemde bildirilen veriler de göz önüne alındığında, bu üç maddeye, minimal invaziv girişim-sel tedavi seçeneğinin de eklenmesi gerekmektedir.

Çoğu vakada, daha kesin tanıya ulaşılmadan bile, plev-ral sıvının drene edilmesi gerekir. Torasentez pratik bir yöntem olmakla birlikte, sıvı oluşumunun fazla olduğu birçok hastada, tüp torakostomi ile kapalı su altı dre-

najının sağlanması gerekir. Bu süreçte, özellikle çocuk hastalarda, drene edilen sıvı miktarı iyi takip edilmeli, gereğinde yerine koyma tedavisi uygulanmalıdır(29).

Drenaj ile birlikte, duktustan lenfatik akımı azalta-bilmek için gerekli önlemler alınır. Uzun zincirli yağ asitlerinin diyetten tamamen çıkarılması gerekir. Orta zincirli yağ asitleri (8-12 karbonlu) doğrudan portal sistem yolu ile emildiği için diyette bulunma-larında bir sakınca yoktur. Ancak diyette kısıtlama ile plevral sıvı drenajının azaltılamadığı hastalarda, oral alımın tamamen kesilmesi ve parenteral beslenmeye (TPN) geçilmesi gerekir. Orta zincirli yağ asitlerinin kullanıldığı enteral beslenme diyetleri özellikle klinik durumun stabil olduğu hastalarda başarılı olabilmek-tedir(30). Takuwa ve arkadaşlarının(15) 2012 yılında ya-yınladığı bir çalışmada, benzer şekilde, 37 pulmoner rezeksiyona ikincil gelişmiş şilotoraks hastasında bu yolla %62 başarı sağlandığı bildirilmiştir. Cho ve ar-kadaşlarının(5) 2014 yılında yayınladığı bir 67 olguluk bir çalışmada, TPN uygulanan 46 hastanın 24’ünde başarı sağlandığı, 20’sinde tedaviye talk plörodez ek-lenerek başarı sağlandığı ve sadece 2 hastanın cerrahi tedaviye gittiği bildirilmiştir. Aynı seride, 21 hastaya orta zincirli yağ asitleri ile enteral beslenme uygulan-mış, bu hastaların 10’u başarılı şekilde tedavi edilir-ken, 4 hasta TPN’ye geçilmesi sonrası ve 7 hastada TPN ile plörodezin kombine edilmesi sonrası düzel-miştir. Akın ve arkadaşlarının(14) 26 vakalık serisinde konservatif tedavinin %73 oranında başarılı olduğu bildirilmiştir. Bu şartlarda konservatif yaklaşım ile özellikle çocuk hastalarda 1-3 hafta içinde %80 ora-nında başarı sağladığını bildiren yazarlar olmuştur(31).

Konservatif tedavinin başarısız kaldığı durumlarda, cerrahi seçenekler öncesi, en sık önerilen seçenekler-den biri de somatostatin ve analoglarıdır. Uzun etkili bir sentetik somatostatin analoğu olan “oktreotid”, yüksek tedavi başarıları sağlayabilmektedir(32-33). Okt-reotid splankik alanda vazokonstrüksiyon yaratarak, intestinal kan akımını azaltır. İntestinal kan akımının azalması ile lipidlerin emilimi ve şilomikronların olu-şumu da azalır. Bu ise lenfatik sıvı oluşumunun azal-masına neden olur(29). Yine lenfatik damarlarda da vazokonstrüksiyon sağlayarak lenfatik akımı yavaşla-tır(34). Bu etkileri ile şilotoraks tedavisine katkı sağlayan oktreotid, cerrahi tedavi ile birlikte ya da cerrahi kont-rendikasyon varlığında konservatif yaklaşımda önemli bir seçenektir(35). Literatürde genel olarak önerilen, somatostatin ve analoglarının, metabolik dengenin bozulmadığı şilotoraks hastalarında, erken dönemde kullanılmalarıdır(36). Ancak oktreotid tedavisinde, bü-yük hacimli şilöz sıvı kaçaklarına rağmen 7 güne kadar ısrar edilmesini gerektiğini ve başarı sağlanabileceğini söyleyen önemli yayınlar da mevcuttur(37).

Plöredez, bir başka cerrahi seçenek öncesi, konserva-tif tedaviye ek olarak ya da cerrahi işleme ek olarak


330


önerilen (plörektomi) uygulamadır. Hem konservatif tedavinin başarısını artırdığı hem de cerrahi tedavi sonrası nüksü azalttığı yönünde yayınlar mevcuttur(5,

14, 38). Plörodez için talk dışında, OK-432 (pikibasil)(15) gibi yeni ajanlar da önerilmektedir. Yine farmakolojik tedaviye ek olarak, oktreotid, orlistat, etilefrine gibi ajanlardan başka, alfa-1 adrenerjik agonist etki ile lenfatik sistemde vazokonstrüksiyon yapan Midod-rine’in, cerrahi duktus ligasyonuna rağmen başarı sağlanamayan şilotoraks hastalarında etki gösterdiği-ni bildiren yayınlar vardır(39). Bir başka farmakolojik ajan olan immünsupresif Sirolismus’un (rapamycin), özellikle lenfanjiyomyomatozis olgularında etkinliği-ni bildiren yazarlar olmuştur(40-41).

Son yıllarda, cerrahi seçenek öncesi minimal invaziv tedavi seçeneklerinin başarılı olabileceğini bildiren yayınlar ivme kazanmıştır. Ancak bu tür tedavileri başarıyla uygulayan merkezlerin girişimsel tecrübe ve teknolojik ekipman açısından yeterli olması ge-rekmektedir. Lenfatik görüntüleme yöntemlerinin maliyet ve etki açısından yetersiz olduğunu bildiren yayınlar olduğu gibi(3), tek başına ya da BT ile birlikte yüksek başarı oranı bildiren yayınlar da mevcuttur(42). Lenfanjiografi bir görüntüleme yöntemi olarak çeşit-li sebeplerle geride kalmış olmasına rağmen, lenfatik sızıntıları önleyecek bir tedavi yöntemi olarak önem-lidir(6). Lafont ve arkadaşlarının(6) 2011 yılında yayın-ladıkları çalışmalarında, lenfatik kaçağın 500 mL/günün üstünde olduğu hastalarda %35 oranında ve 500mL/günün altında olan hastalarda %70 oranında başarı bildirilmiştir. Yöntemin başarısı için yaş, cin-siyet, lenf kanalı hasarı ve müdahale için geçen süre anlamsız bulunmuş olup, lenf kaçağı miktarının asıl belirleyici olduğu tespit edilmiştir. Benzer şekilde, Lyon ve arkadaşları(8), düşük çıkışlı lenfatik kaçağın konservatif tedaviye yanıt vereceğini ve yüksek çıkışlı kaçaklarda girişimsel yöntemlerin başarı sağlayabile-ceğini iddia etmişlerdir. Girişimsel perkütan yöntem-lerin tercih edilmesinde asıl nedenler, duktusun de-ğişkenliği yüksek anatomisi ve genel durumu itibarı ile cerrahi için yüksek riskli hasta popülasyonlarıdır(8). Geleneksel olarak lenfanjiografi ayaktan yapılmakta-dır. Ancak son dönemlerde inguinal bölgeden yapıla-rak sisterna şilide dahi embolizasyon yapılmasına ola-nak veren yeni teknikler, yöntemi daha kullanışlı ve daha güvenilir hale getirmişlerdir(43). Minimal invaziv embozlizasyon yöntemleri cerrahi öncesi bir seçenek olduğu kadar, cerrahi sonrası başarısız kalınmış has-talarda da bir kurtarma seçeneği olarak uygulanabi-lir(44). Farklı olgu serilerinin beraber değerlendirildiği 90 olguluk bir başka çalışmada, perkütan yöntemlerin başarı oranı %69 olarak tespit edilmiş ve %2 morbi-dite ve mortalite olmadan, cerrahi seçenekler önce-si önemli bir yöntem olarak önerilmiştir(17). Itkin ve arkadaşlarının(45) 2010 yılında yayınladıkları bir ça-lışmada ise, 109 hastanın 108’de lenfanjiogram başa-

rılı olmuş, 73 hastada (%67) duktus kateterizasyonu sağlanabilmiştir. Kateterizasyonun başarıldığı hasta-ların %90’da endovasküler koiller ya da sıvı embolik maddeler yolu ile tedaviı sağlanmıştır. Bu çalışmada, sadece %3 minör komplikasyon oranı ile, öncesinde cerrahi olarak başarısız kalınmış hastalarda dahi %88 tedavi başarısı gösterilmiştir(45). Kawasaki ve arka-daşlarının(46) 2013 yılında yayınladıkları bir başka çalışmada, tedaviye dirençli şilöz sıvı kaçakları majör, minör ve saptanamayan kaçaklar olarak sınıflandı-rılmıştır. Bu hastalarda, minör kaçağı olan ve sapta-namayan kaçakları olan olgularda lenfanjiografi tam başarı sağlarken, majör kaçağı olan olgularda %28,5 oranında başarı sağlandığı bildirilmiştir.

Konservatif tedavinin hangi şartlarda ve ne kadar sü-rede sonlandırılacağı halen tartışmalı bir konudur(29). Zabeck ve arkadaşlarının(13) 2011 tarihli bir yayının-da, tüm tedavi yöntemlerine rağmen cerrahi tedavi gerekliliği %31 olarak bildirilmiştir. Cerrahi tedavi için en iyi gösterge şilöz kaçağın miktarıdır. Zabeck ve arkadaşları(11) 900 mL/gün kaçak için erken cerrahi tedavi önerirken, Cho ve arkadaşları(5) 5 günde 21,6 mL/kg’dan fazla sıvı drenajı ve/veya beraberinde hava kaçağı olması durumunda erken cerrahi önermişler-dir. Takuwa ve arkadaşları(13) ise düşük yağlı diyete rağmen ilk 24 saat için 500 mL’den fazla şilöz drenaj olması durumunda yine cerrahi seçeneği işaret etmiş-lerdir. Paul ve arkadaşları(38) günde 1 litreyi aşan kaçak durumlarında ya da nüks şilotorakslarda yüksek cer-rahi tedavi başarıları bildirmişlerdir. Başka bazı otör-ler miktar belirtmeden, yüksek şilöz kaçakta cerrahi tedavi hipotezini doğrulamışlardır(8-15).

Cerrahi girişim torakotomi ile ya da son dönemler de iyice hız kazanan videotorakoskopik yöntemler ile gerçekleştirilir. Duktusda hasarın görülerek doğru-dan tamir edilmesi ya da kütle ligasyonu temel pren-siplerdir. Bazı yayınlarda cerrahi olmayan sebeplerin nadiren cerrahi tedavi gerektirdiği bildirilmiş olmakla birlikte(11), konservatif tedavinin travmatik şilotoraks olgularının yarısına yakınını tedavi ettiğini bildiren yayınlar da mevcuttur(3).

Cerrahi olarak duktusun ya da kütle ligasyonunun başarısı %90’lar düzeyindedir(38). Herşeye rağmen bir grup hastada başarı sağlanamaz(3). Bu tür hastalarda plöroperitoneal şantlar semptomatik tedaviyi sağla-maya yardım edebilirler(29-38). Yine başarısızlık duru-munda ya da lenfanjiyomyomatozis gibi yaygın kaçak görülen durumlarda, siterna şili düzeyinde de duktus ligatüre edilebilir(47). Çoğu zaman laparoskopik yolla gerçekleştirilen bu yöntem, deneyimi yüksek merkez-lerde başarı ile uygulanmaktadır. Bizim de mediastinal kitle nedeni ile opere ettiğimiz bir hastamız postope-ratif gelişen bilateral şilotoraks konservatif tedaviye cevap vermeyince laparoskopik metodla yapılan duk-tus ligasyonundan fayda görmüştür (Resim 1, 2).


331


PSÖDOŞİLOTORAKS

Şilotoraksın en sık olarak ayırıcı tanısını gerektiren durum psödoşilotorakstır. Plevral mayinin görünümü şilözdür ve ilk anda yanıltıcı olabilir. Psödoşilotoraks sıklıkla kronik plöreziye bağlı olarak birkaç yıl içinde gelişen ve yüksek lipid içeren pek nadir bir klinik tab-lodur(10). Görünüm olarak benzer olmalarına rağmen, biyokimyasal özellikleri farklıdır. Psödoşilotoraks için belirleyici olan kolesterol düzeyi ve kolesterol kristal-leridir.

Psödoşilotoraksın en sık sebepleri; tüberküloz plö-rezi, kronik romatoid plörezi, kronik hemotoraks ve uzun süre devam ettirilen terapötik pnömotoraks ve kötü drene edilmiş ampiyemlerdir(10). Şilotoraksa göre çok daha nadir olarak görülmektedir. Patogenezi ha-len tam olarak bilinmemektedir. Kronik plöreziye ya da pnömotoraksa bağlı olarak gelişen plevral kalınlaş-ma ve kalsifikasyonlar sonrasında, serum lipoprote-inlerinin ve plevra dokusunda sentezlenen lipidlerin plevral boşluk dışına transfer edilememesi neticesin-

de plevral sıvı içinde biriktikleri düşünülmektedir(48). Bu noktada, plevral kalınlaşmaya sebep olacak her tür patolojide, psödoşilotoraks görülebilme ihtimali göz önüne alınmalıdır.

Hastalar sıklıkla asemptomatiktir ya da plevral kalınlaşmaya bağlı semptomlar mevcuttur. Radyo-lojide şilotorakstan önemli bir fark olarak plevral kalınlaşmalar ve kalsifikasyonlar tespit edilir(10-48). Şilöz sıvı görünümü benzerliği dışında, etyolojileri, patogenezleri, prognozları ve tedavileri tamamen farklı olan bu iki durumu ayırt etmek çok da zor de-ğildir (Tablo 2).

Psödoşilotoraksın bilinen en sık sebebi tüberküloz plörezi olduğu için, plevral mayide basil aranmalı, tü-berküloz reaktivasyonu açısından uyanık olunmalıdır. Yine de, benign bir seyir gösterdiği için ve tüberküloz plörezi sonrasında ortaya çıkmış psödoşilotorakslar dahil hem tüm psödoşilotorakslar steril olduğundan dolayı çoğu zaman tedaviye gerek yoktur. Psödoşilo-toraksın tedavisi asıl olarak etken patolojinin tedavi-sidir. Nadiren drenaj gibi konservatif tedavi yaklaşım-ları gerektirir. Akciğer fonksiyonlarının kısıtlandığı “tuzaklanmış akciğer” durumu oluştu ise, dekortikas-yon endikasyonu ortaya çıkar(23).

KAYNAKLAR

1. Prakash UBS. Chylothorax and pseudochylothorax. European Respiratory Monograph 2002; 22: 249-65.

2. Talwar A, Lee HJ. A Contemporary review of chylotho-rax. Indian J Chest Dis Allied Sci 2008; 50: 343-51.

3. Maldonado F, Cartin-Ceba R, Hawkins FJ, Ryu JH. Me-dical and surgical management of chylothorax and asso-ciated outcomes. Am J Med Sci 2010; 339: 314-8.

4. Nadir A, Şahin E. Hemotoraks, Pnömotoraks, Şiloto-raks. TTD Toraks Cerrahisi Bülteni 2010; 1: 39-44.


332

Resim 1. Mediastinal ameliyat sonrası bilateral şilotoraks PA akciğer grafisi.

Resim 2. Duktus ligasyonu sonrası PA akciğer grafisi.

Özellik Şilotoraks Psödoşilotoraks

Gelişim Akut Kronik

Etyoloji Travma, malignite Kronik plörezi

Plevra Sıklıkla normal Kalın ve kalsifiye

Trigliserit 110 mg/dL üstünde 50 mg/dL altında

Kolesterol 200 mg/dL altında 200 mg/dL üstünde

Kol/TG <1 >1

Şilomikronlar var yok

Kol: kolesterol; TG: trigliserid

Tablo 2. Şilotoraks ve psödoşilotoraksın ayırıcı tanısı.


5. Cho HJ, Kim D K, Lee GD, Sim HJ, Choi SH, Kim HR, et al. Chylothorax complicating pulmonary resection for lung cancer: effective management and pleurodesis. Ann Thorac Surg 2014; 97: 408-13.

6. Alejandre-Lafont E, Krompiec C, Rau WS, Krombach GA. Effectiveness of therapeutic lymphography on lym-phatic leakage. Acta Radiologica 2011; 52: 305-11.

7. Miller JI. Anatomy of the thoracic duct and chylothorax. In Shields TW, LoCicero J, Ponn RB, Rusch VW. ed. Ge-neral Thoracic Surgery, vol 1, 6th ed. Philadelphia: Lip-pincott Williams and Wilkins; 2005: 879-88.

8. Lyon S, Mott N, Koukounaras J, Shoobridge J, Hudson PV. Role of interventional radiology in the management of chylothorax: a review of the current management of high output chylothorax. Cardiovasc Intervent Radiol 2013; 36: 599-607.

9. Doerr CH, Allen MS, Nichols FC, Ryu JH. Etiology of chylothorax in 203 patients. Mayo Clin Proc 2005; 80: 867-70.

10. McGrath EE, Blades Z, Anderson PB. Chylothorax: ae-tiology, diagnosis and therapeutic options. Respir Med 2010; 104: 1-8.

11. Zabeck H, Muley T, Dienemann H, Hoffmann H. Mana-gement of chylothorax in adults: when is surgery indica-ted? Thorac Cardiovasc Surg 2011; 59: 243-6.

12. Cerfolio RJ, Allen MS, Deschamps C, Trastek VF, Pairo-lero PC. Postoperative chylothorax. J Thorac Cardiovasc Surg 1996; 112: 1361-5.

13. Takuwa T, Yoshida J, Ono S, Hishida T, Nishimura M, Aokage K, et al. Low-fat diet management strategy for chylothorax after pulmonary resection and lymph node dissection for primary lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2013; 146: 571-4.

14. Akin H, Olcmen A, Isgorucu O, Denizkiran I, Dincer I. Ap-proach to patients with chylothorax complicating pulmo-nary resection. Thoracic Cardiovasc Surg 2012; 60: 135-9.

15. Marcon F, Irani K, Aquino T, Saunders JK, Gouge TH, Melis M, et al. Percutaneous treatment of thoracic duct injuries. Surg Endosc 2011: 25: 2844-8.

16. Griffo S, De Luca G, Stassano P. Chylothorax after ab-dominal surgery. Gen Thorac Cardiovasc Surg 2010; 58: 159-62.

17. Luks V, Aljohaney A, Amjadi K. Tunneled pleural cat-heters in the management of chylothorax from central venous catheter-related superior vena cava obstruction. Respiration 2013; 86: 67-71.

18. Yazkan R, Günal N, Özpolat B, Dural K. Şilotoraks; etyo-loji ve tedavi. KÜ Tıp Fak Derg 2010; 12: 16-22.

19. Lardizabal A, Patrawalla AS, Emeh OK, Akhtar M, Bolanowski PJ, Mangura B. Disseminated Tuberculosis Complicated By Chylothorax. Am J Respir Crit Care Med 2015; 191: A3259.

20. Valdés L, Huggins JT, Gude F, Ferreiro L, Alvarez-Do-baño JM, Golpe A, et al. Characteristics of patients with

yellow nail syndrome and pleural effusion. Respirology 2014; 19: 985-92.

21. Ryu JH, Tomassetti S, Maldonado F. Update on uncom-mon pleural effusions. Respirology 2011; 16: 238-43.

22. Hunt JP, Wilson M, Buchmann LO. Chylothorax Associ-ated with Substernal Goiter Treated with Transcervical Thyroidectomy. Thyroid 2011; 21: 551-3.

23. Huggins JT. (2010). Chylothorax and cholesterol pleural effusion. Semin Respir Crit Care Med 2010; 31: 743-50.

24. Maldonado F, Hawkins FJ, Daniels CE, Doerr CH, Dec-ker PA, Ryu JH. Pleural fluid characteristics of chylotho-rax. Mayo Clin Proc 2009; 84: 129-33.

25. Agrawal V, Sahn SA. Lipid pleural effusions. Am J Med Sci 2008; 335: 16-20.

26. Diaz-Guzman E, Culver DA, Stoller JK. Transudative chylothorax: report of two cases and review of the litera-ture. Lung 2005; 183: 169-75.

27. Agrawal V, Doelken P, Sahn SA. Pleural fluid analysis in chylous pleural effusion. Chest 2008; 133: 1436-41.

28. Solmaz S, Hanta İ. Nadir Görülen Bir Plevral Efüzyon: Psödoşilotoraks. Turkiye Klinikleri J Med Sci 2007; 27: 478-81.

29. Soto-Martinez M, Massie J. Chylothorax: diagnosis and management in children. Paediat Respir Rev 2009; 10: 199-207.

30. Machado JDC, Suen VMM, Marchini JS. Is oral nutriti-onal therapy effective for the treatment of chylothorax? A case report. Nutrition 2008; 24: 607-9.

31. Beghetti M, La Scala G, Belli D, Bugmann P, Kalangos A, Le Coultre C. Etiology and management of pediatric chylothorax. J Pediatr 2000; 136: 653-8.

32. Goyal A, Smith NP, Jesudason EC, Kerr S, Losty PD. Octreotide for treatment of chylothorax after repair of congenital diaphragmatic hernia. Journal of pediatric surgery 2003; 38: E19-20.

33. Shah D, Sinn JK. Octreotide as therapeutic option for congenital idiopathic chylothorax: a case series. Acta Pa-ediatrica 2012; 101: e151-5.

34. Canitez Y, Çekiç Ş, Gürpınar A, Sapan N. Çocukluk Ça-ğında Şilotoraks; Üç Olgu Sunumu, Güncel Tanı ve Te-davi Yaklaşımları. Türkiye Çocuk Hastalıkları Dergisi 2015; 9: 219-25.

35. Sendama W, Shipley M. Traumatic chylothorax: a case report and review. Respir Med Case Rep 2015; 14: 47-8.

36. Markham KM, Glover JL, Welsh RJ, Lucas RJ, Bendick PJ. Octreotide in the treatment of thoracic duct injuries. Am Surg 2000; 66: 1165-7.

37. Ismail NA, Gordon J, Dunning J. The use of octreotide in the treatment of chylothorax following cardiothoracic sur-gery. Interact CardioVasc Thorac Surg 2015; 20: 848-54.

38. Paul S, Altorki NK, Port JL, Stiles BM, Lee PC. Surgi-cal management of chylothorax. Thorac Cardiovasc Surg 2009; 57: 226-8.


333


39. Liou DZ, Warren H, Maher DP, Soukiasian HJ, Melo N, Salim A, et al. Midodrine: a novel therapeutic for refrac-tory chylothorax. Chest 2013; 144: 1055-7.

40. Taveira-DaSilva AM, Hathaway O, Stylianou M, Moss J. Changes in lung function and chylous effusions in pa-tients with lymphangioleiomyomatosis treated with si-rolimus. Ann Intern Med 2011; 154: 797-805.

41. McCormac FX, Inoue Y, Moss J, Singer LG, Strange C, Nakata K, et al. Efficacy and safety of sirolimus in ly-mphangioleiomyomatosis. New Engl J Med 2011; 364: 1595-606.

42. Deso S, Ludwig B, Kabutey NK, Kim D, Guermazi A. Lymphangiography in the diagnosis and localization of various chyle leaks. Cardiovasc Intervent Radiol 2012; 35: 117-26.

43. Marcon F, Irani K, Aquino T, Saunders JK, Gouge TH, Melis M. Percutaneous treatment of thoracic duct inju-ries. Surg Endosc 2011; 25: 2844-8.

44. Courtney M, Ayyagari RR. Idiopathic chylopericardium treated by percutaneous thoracic duct embolization af-

ter failed surgical thoracic duct ligation. Pediatr Radiol 2015; 45: 927-30.

45. Itkin M, Kucharczuk JC, Kwak A, Trerotola SO, Kaiser LR. Nonoperative thoracic duct embolization for trau-matic thoracic duct leak: experience in 109 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 2010; 139: 584-90.

46. Kawasaki R, Sugimoto K, Fujii M, Miyamoto N, Okada T, Yamaguchi M, et al. Therapeutic effectiveness of diag-nostic lymphangiography for refractory postoperative chylothorax and chylous ascites: correlation with radio-logic findings and preceding medical treatment. AJR Am J Roentgenol 2013; 201: 659-66.

47. Zanin A, Padalino MA, Cerutti A, Vida VL, Milanesi O, Stellin G, et al. Surgical ligation of cisterna chyli: an al-ternative treatment for chronic chylothorax in children. Ann Thorac Surg 2010; 90: 1732-4.

48. Tabak L. Silotoraks, psödosilotoraks. Ekim N, editör. Plevra Hastalıkları. 1. Baskı. istanbul: Turgut Yayıncı-lık; 2003. p. 285-94.


334

Derleme Review

Tüberkülozda Plevral Tutulum: Tanısal Yaklaşım, Tedavi ve Komplikasyonların Yönetimi Pleural Involvement in Tuberculosis: Diagnostic Approach, Treatment and Management of Complications

Dr. Serir ÖZKAN

İzmir Dr. Suat Seren Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İzmir


Doç. Dr. Serir ÖZKANİzmir Dr. Suat Seren Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İzmire-posta: [email protected]: 10.5152/gghs.2015.069

ÖZET

Günümüzde Tüberküloz (TB) hala plevral effüzyonun önemli nedenlerinden birisidir. TB plörezi de plevral sıvı ek-südatif özelliktedir ve genellikle lenfosit hakimiyeti vardır. Özellikle TB prevalansının yüksek olduğu bölgelerde, lenfositten zengin plevral effüzyon varlığında, ADA düzeyi 40 U/L’nin üzerinde ise TB plörezi akla getirilir. Plevral sıvı, doku ve balgam örneklerinde Mycobacterium tuberculosis için bakteriyolojik çalışmalar ihmal edilmemelidir. TB plörezinin tanısı konulmaz ve tedavi edilmez ise ilerleyen süreç içerisinde akciğer ya da akciğer dışı TB formları gelişme riski yüksektir. Antitüberküloz tedavi akciğer tüberkülozundaki medikal tedavi ile aynıdır.

Anahtar Kelimeler: Tüberküloz, plörezi, adenozin deaminaz, plevral biyopsi


335

SUMMARY

Tuberculosis (TB) remains one of the most frequent causes of pleural effusisons. Pleural fluid with TB is an exudate that usually has a predominance of lymphocytes. In patients with lymphocytic pleural effusion, pleural fluid adenosine deaminase level above 40 U/L are suggestive of a diagnosis of TB, especially in areas with high prevelance of TB. Bacteriological examinations for M. Tuberculosis in pleural fluid, pleural biopsy specimens and sputum should not be neglect. TB pleural effuisons should be diagnosed and treated, because if the diagnosis and treatment is not made, there is a risk for developing pulmonary or extrapulmonary TB. Antituberculous therapy for TB pleurisy is the same as for pulmonary TB.

Keywords: Tuberculosis, pleurisy, adenosine deaminase, pleural biopsy

Tüberkülozda Plevral Tutulum: Tanısal Yaklaşım, Tedavi ve Komplikasyonların Yönetimi / Pleural Involvement in Tuberculosis: Diagnostic Approach, Treatment and Management of Complications

GİRİŞ

Plevra tüberkülozu lenf bezinden sonra ikinci sık-lıkta saptanan akciğer dışı TB formudur ve insidan-sın yüksek olduğu toplumlarda plörezinin en önemli etkenlerindendir. Çocuk tüberkülozunda ve Human Immunodeficiency Virus-İnsan Bağışıklık Yetmezlik Virüsü (HIV) pozitif bireylerde de sık görüldüğü bilin-mektedir. Türkiye’de Verem Savaşı 2013 raporunda bildirilen 2011 yılı verilerine göre; 15679 TB hasta-sının %59’unda akciğer tutulumu %7’sinde akciğer dışı tutulum ve %4’ünde hem akciğer hem de akciğer dışı tutulum saptanmıştır. Akciğer dışı TB formunda en sık plevra (%31) ve ekstratorasik lenf bezi (%30) tutulumu belirlenmiştir. Türkiye verilerine göre TB plörezili hastaların %64’ü erkek, %36’sı kadındır(1-3).

İMMÜNPATOGENEZ

Tüberküloza bağlı plevral tutulum hastalığın her dö-neminde ortaya çıkabilir. Primer, postprimer veya reaktivasyon TB formlarındaki oluşum mekanizma-ları birbirinden farklı şekilde meydana gelmektedir. Klasik olarak primer enfeksiyondan 6-12 hafta sonra subplevral bir odağın plevral boşluğa açılması ve or-tama salınan mikobakteriyel antijenlerin başlattığı geç tip hipersensitivite reaksiyonu temel immünolo-jik mekanizmadır. Sistemik ve pulmoner lezyonların bulunmaması ve plevral sıvının ve dokunun miko-bakteriyel kültürlerinin çoğunlukla negatif olması, sıvının oluşumunda immün mekanizmaların rol oy-nadığını düşündürmektedir. İmmün mekanizmalara bir başka destek yapılan hayvan deneyleridir. Canlı olmayan basiller ile immünize edilmiş deney hayvan-larına (duyarlı kobaylara) purified protein derivative (PPD) ya da Bacillus Calmette-Guerin (BCG) intrap-levral uygulandıktan 12-48 saat sonra eksüdatif ve lenfositten zengin plevral effüzyon meydana geldiği gözlenmiştir. Bu plevral effüzyon gelişimi, hayvanlara antilenfosit serum verilmesiyle baskılanmıştır. Bir TB plörezi modelinde; duyarlı tavşanların plevra boşlu-ğuna BCG’nin injeksiyonunu takiben oluşan plevral effüzyonda ilk 24 saat nötrofil hakimiyeti, 96. saatte makrofajın sayıca pik yaptığı değer ve sonra lenfosit hakimiyeti saptanmıştır. Plevral boşluktaki nötrofil-ler monosit kemotaksini sentezleyerek monositlerin toplanmasını sağlar ve sonuçta granülomatöz for-masyona katkı sağlar(4-8).

Yukarıda açıklanan temel hipotezin yanı sıra, TB plörezi klasik reaktivasyon TB formuna eşlik edebilir. Akciğer ya da akciğer dışı TB’si olan bir hastada gelişen TB plö-rezide, immünolojik mekanizmalardan çok enfeksiyöz yayılımının patogenezde rol oynadığını düşündürmek-tedir. Böylece immünolojik mekanizmaların ve enfek-siyöz yayılımların patogenezde birlikte rol oynadığı ve yakın ilişki içinde oldukları kabul edilmektedir(4-6).

Plevra tüberkülozunda sıvı toplanması

İmmünolojik mekanizma ya da enfeksiyöz yayılıma bağlı olarak plevradaki kapillerlerin geçirgenliği ar-tar ve plevral aralıkta protein birikimi başlar. Artan protein miktarına bağlı olarak plevral onkotik basın-cı artar ve sıvı toplanmaya başlar. Bundan başka TB plörezide, plevradan protein klirensinin azaldığı da bilinmektedir. Plevral sıvı ve protein klirensi parie-tal plevradaki lenfatikler yoluyla olmaktadır. Fazla miktardaki sıvı parietal plevradaki stomatalar yoluy-la lenfatiklere geçer. TB plörezide paryetal plevranın yaygın bir şekilde tutulmasına bağlı olarak plevral stomatalar hasarlanır ya da tıkanır ve böylece plevral lenfatiklerden sıvı ve protein klirensi azalarak plevral boşlukta sıvı toplanması meydana gelir(4-7).

KLİNİK ÖZELLİKLER VE DOĞAL SEYİR

Tüberküloz plörezili hastalar, genellikle parankim TB’li hastalardan daha gençtirler. TB insidansının yüksek olduğu toplumlarda, genç erişkin yaş grubun-da daha sık görülmekte ve progressif primer TB for-munda ortaya çıkmaktadır. İnsidansın düşük olduğu özellikle de gelişmiş toplumlarda daha ileri yaş grup-larında ve reaktivasyon formunda görülmekle birlik-te tek taraflı plevral effüzyonun olduğu erişkin ya da yaşlı hastalarda ayırıcı tanıda tüberkülozu düşünmek gerekir. Ülkemizde yapılan çalışmalarda hastaların yaş ortalamaları 30-35 arasında değişmektedir(4, 5, 8). Buna karşılık Ak ve arkadaşlarının(9) yaptıkları araş-tırmada olguların yaş ortalaması 40’ın üzerinde bu-lunmuştur.

Tüberküloz plörezi, aktif akciğer tüberkülozuna göre daha akut başlangıç göstermektedir. Olguların 1/3’ünde semptomların başlangıç süresi bir haftadan daha kısa, 2/3’ünde bir aydan daha kısadır. Nadir ola-rak olgular bir aydan fazla bir süredir semptomatik olabilmektedir. En sık görülen semptomlar genellikle nonproduktif öksürük, ateş, plöretik göğüs ağrısı ve nefes darlığıdır. Semptomların sıklığı plevral sıvının miktarına bağlı olarak değişebilir. Diğer semptomlar gece terlemesi, iştahsızlık, kilo kaybı, halsizliktir(4, 5, 7, 8).

Fizik muayenede hastaların %20’sinden azında plev-ral sürtünme sesi duyulur. Daha fazla sıvı toplandı-ğında solunum seslerinde azalma, vibrasyon torasikte azalma ve perküsyonda matite saptanır. Sıvının üst sınırına yakın bölgelerde bronşiyal solunum sesi du-yulabilir(4, 5, 7, 8).

Plevral tüberkülozda basil sayısı azdır ve tedavi edilmeyen hastalarda gerek plevral sıvı gerekse de semptomlar 2-4 ay içerisinde tam ya da tam olma-yan gerileme-düzelme gösterir. Ancak bu hastaların %40-65’inde ilk 5 yıl içerisinde daha mortal ve mor-bid olan aktif akciğer TB ya da diğer akciğer dışı TB


336

Özkan S.

formları gelişebilmektedir. Antitüberküloz tedavi ile bu durumun gelişimi önlendiği için TB plörezi tanı-sının konulması ve uygun bir şekilde tedavi edilmesi çok önemlidir(3-5, 7, 8).

TANISAL YAKLAŞIM

Plevra tüberkülozu radyolojik olarak çoğunlukla tek taraflıdır, sıvı miktarı az ya da orta hacimde olabilir, nadiren bir hemitoraksın tamamını kaplayan masif ef-füzyon oluşur ve olguların %30 kadarında sıvı loküle özellikte olabilir. Bilateral sıvı toplanması da nadirdir ve beraberinde miliyer TB düşünülmelidir. Plevral sıvı radyolojik olarak kaidede geniş homojen opasite, kon-kavitesi yukarı ve içe bakan bir parabol gösterir (Damo-iseau çizgisi)(4, 7, 8). İki yüz elli dört TB plörezili hastanın analiz edildiği bir çalışmada; olguların akciğer grafisin-deki plevral sıvı, %82 oranında, bir hemitotraksın üçte ikisinden az miktarda saptanmıştır(10). Olguların %17-40’ında parankimal odak saptanabilir. Toraks bilgisa-yarlı tomografi uygulandığında olguların %86’sında parankimal lezyonlar bulunabilir(11). Buna karşılık ta-nıda rutin kullanılacak bir yöntem değildir. Toraks ult-rasonografisi plevral septasyonların ve kalınlaşmaların yerini belirler ve plevral girişimlere rehberlik eder(12).

Tüberkülin cilt testinin (TCT) negatif olması TB plö-rezi tanısını dışlamaz. İmmunsupresyonu olmayan olguların %20-40’ında TCT negatif saptanmaktadır. Bundan başka bağışıklık sistemi sağlam, TB hastalı-ğı olan çocukların %10’unda negatif TCT yanıtı sap-tandığı bildirilmektedir. Testin negatif saptandığı durumlarda, 8 hafta sonra test tekrarı pozitif sonucu gösterebilir. Buna karşılık bağışıklığı baskılanmış ve malnütrisyonlu hastalarda TCT negatif saptanmaya devam eder. Günümüzde TCT hastalığın tanısında önemli bir rol oynamamaktadır(5, 7, 8, 13).

Plevral Sıvı Analizi

Plevral sıvı için yapılan tanısal torasentezde; sıvı sarı saman renginde, berrak ya da hafif bulanık, bazen de kanlı olabilir. Eksüda özelliğinde olup lenfosit hakimi-yeti izlenmektedir. Erken dönemde polimorfonüveli lökosit hakimiyeti saptanabilir. Ancak tekrarlayan torasentezler de lenfositlerin dominant hücre haline geçtiği görülür. Plevral sıvı protein düzeyi genellikle 5 gr/dL’den fazladır, düşük glukoz düzeyi (<40 mg/dL) görülmekle birlikte hastaların çoğunda plevral sıvı glukoz değeri 60 mg/dL’nin üzerinde olduğu gösteril-miştir. Plevral sıvı pH’ı genellikle 7,30-7,40 arasında-dır, nadiren de 7,30’un altındadır. Plevral sıvı laktik asid dehidrogenaz (LDH) düzeyi genellikle serum LDH düzeyinden daha yüksektir(7, 8, 12).

Tüberküloza bağlı plevral effüzyonda mezotel hüc-releri nadiren görülür. Visseral ve parietal plevrayı

kaplayan mezotel hücreleri birçok transudatif ve bazı eksudatif sıvılarda saptanır. Bununla birlikte TB’da her iki plevral yüzeyin yoğun lenfositik infiltrasyon ile kaplanması plevral boşluğa mezotel hücrelerinin dökülmesini engeller. Ayrıca plevral yüzeydeki başka inflamatuvar süreçlerde mezotel hücrelerinin plevral boşluğa dökülmesini engelleyebileceği için, mezotel hücrelerinin bulunmayışı TB plörezi için diyagnostik değildir. HIV infekte TB plörezili hastalarda ise me-zotel hücreleri görülebilmektedir. Serum CD4 düzeyi düşük hastalarda plevradaki mezotel hücreleri anlam-lı artmaktadır(7).

Bakteriyolojik yöntemler

Tüberküloz plörezinin kesin tanısı plevral sıvı ya da plevral doku örneğinde ya da balgamda M. tuberculo-sis in idantifikasyonu ya da plevral biyopsi örneğinde kazeöz granülomların varlığına dayanır. TB ampiyem hariç tutulacak olursa, TB plörezinin patogenez özel-liğinden dolayı plevra sıvısının direkt mikroskopik in-celemesi ile basilin görülmesi nadirdir. Sıvının direkt mikroskopik pozitiflik oranı %3-8 gibi düşük düzey-lerde olması nedeniyle, direkt mikroskopik inceleme rutin olarak önerilmemektedir. Buna karşılık HIV pozitif hastalarda plevral sıvıda basilin direkt pozitif görülme sıklığı %20 olarak bildirilmiştir ve immun-suprese hastalarda sıvının direkt bakısı önerilmekte-dir. Plevral sıvı kültür duyarlılığının %12-70 arasında değiştiği, sıvının yatak başı inokulasyonu ve radyo-metrik ya da nonradyometrik sıvı kültür sistemleri-nin (BACTEC, MB/BacT, MGIT) kullanılması ile tanı-sal verimliliğin arttığı bildirilmiştir. Sıvı besiyerindeki tanı süresi katı besiyerine göre daha kısadır. Plevral sıvı kültürünün dezavantajı geç sonuç vermesidir an-cak basilin kültürde izole edilmesi aynı zamanda ilaç duyarlılık testine de olanak sağlayacağı için vazgeçil-memesi gereken bir yöntemdir. Plevral dokunun di-rekt mikroskobisinde %30 oranında basil saptanabil-mekte, kültüründe ise %88 oranında M. tuberculosis izole edilebilmektedir(7, 8, 12, 14-16).

Conde ve arkadaşları(17) parankimal tutulumun eşlik etmediği TB plörezili hastalarda indükte balgam kül-tür pozitiflik oranını %55 olarak saptamışlardır. Bu yüzden radyolojik olarak parankimal tutulumun eşlik etmediği durumlarda bile balgam direkt bakısı ve kül-türü ihmal edilmemesi gereken bir yöntemdir.

Plevral Biyopsi

Plevral doku örnekleri kapalı iğne biyopsisi, ya da to-rakoskopik incelemeler ile elde olunmaktadır. Kapalı iğne biyopsisi, 50 yılı aşkın bir süre boyunca TB plö-rezi tanısında en yaygın bir şekilde kullanılmış olan yöntemdir. Parietal plevrada granülomların varlığı


337


öncelikle TB plöreziyi düşündürür. Kazeöz nekrozun ya da basilin görülmesi şart değildir. Sarkoidoz, fun-gal hastalıklar, tularemi ve romatoid artrit granülo-matöz plörite neden olmakla birlikte, bu tarz plöritin saptandığı hastaların %95’ten fazlasında sorumlu hastalık tüberkülozdur(7).

Plevral doku elde etmenin bir diğer yolu torakoskopik yöntemlerdir. Bu teknikle parietal ve visseral plevra, ayrıca diyafragmatik ve mediastinal plevra yüzeyleri doğrudan incelenebilir, patolojik görülen bölgelerden biyopsi alınabilir. TB plörezilerinde torakoskopinin tanısal verimliliği (%100) olup kapalı biyopsiden faz-ladır(7).

Plevral dokunun bakteriyolojik ve histolojik (torakos-kopik biyopsi dahil) yöntemlerle kombine incelenme-si sonucunda tanısal verimlilik %100’e ulaşabilmekte-dir(4, 8, 12). Ülkemizde yapılan bir araştırmada bu oran %88 olarak saptanmıştır(18).

Nükleik asit amplifikasyon (NAA) testleri plevral sıvı gibi örneklerde birkaç saat içerisinde M.tuberculosisi saptayabilir ve antimikrobiyal direnç konusunu açı-ğa çıkarabilir. Kırk çalışmayı içeren bir metaanalizde; test %98 gibi yüksek bir spesifisiteye sahip olmakla birlikte düşük ve değişken bir sensitivitesi vardır. Amplifikasyon tekniklerinin kültüre ek olarak %23 oranında katkı sağlayabildiği belirtilmiştir(4, 7, 12).

Tüberküloz plörezide plevra dokusunun bakteriyo-lojik ve histolojik incelemeleri her zaman tanı koy-durucu özellikte olmayabilir. Biyopsi materyalinin histolojik incelemesinin tanı koyduramadığı bazı durumlarda basilin bakteriyolojik identifikasyonu mümkündür. Ancak bu da uzun zaman gerektiren bir işlemdir. Bu yüzden erken tanı için daha az invaziv, daha hızlı sonuç veren, kolay uygulanabilen, düşük maliyetli laboratuvar belirteçler gündeme gelmiştir. Plevral dokudan alınan biyopsi işlemi basit torasente-ze göre daha zordur, plevral biyopsiye alternatif yön-temler olarak plevral sıvı belirteçleri şimdiye kadar çok yoğun bir şekilde araştırılmıştır.

Plevral tüberkülozun tanısında kullanılan yeni testler ve belirteçler

Adenozin Deaminaz (ADA)

Tanıda son yıllarda en çok araştırılan ve klinik deneyi-me sahip olan test ADA’dır. Adenozinin inozine ve deo-ksiadenozinin deoksiinozine dönüşümünü sağlayan bir enzimdir. Aktive lenfositler, makrofajlar ve nötrofiller-den salgılanan nonspesifik inflamasyon belirtecidir. TB plörezide diğer eksüdalara oranla çok daha yüksek ADA düzeyi saptanmaktadır. Bundan başka parapnömonik plörezi, ampiyem, brusellozis ve Q ateşi gibi infeksiyöz

hastalıklar, romatoid plörezi, sistemik lupus eritema-tozis, lenfoma, kanser, mezotelyomada da yüksek ADA düzeyi görülebilir. ADA1 ve ADA2 olmak üzere iki izo-enzimi belirlenmiştir. ADA1 tüm hücrelerde mevcut-tur. ADA1m ve ADA1c olmak üzere iki dimere ayrılır. ADA2 ise yalnızca monosit ve makrofajlarda bulunur ve özellikle TB plörezide yüksek düzeyde saptanmakta-dır. TB plörezi dışındaki eksüdalarda yüksek saptanan ADA düzeyinin kaynağı ADA1’dir(6,11).

Çalışmalarda yaygın olarak kabul gören ADA cut-off dü-zeyi 40 U/L’dir. Düşük ADA düzeyi TB plörezinin baş-langıç döneminde saptanabilir ve tekrarlayan torasen-tezler de düzeyin arttığı görülmüştür, bu nedenle düşük ADA düzeyi TB plörezi tanısını dışlamamaktadır(7, 8, 12).

İki bin yedi yüz doksan altı TB plörezi ve 5297 nonTB plörezili hastayı kapsayan 63 çalışmanın metaanali-zinde; plevral ADA’nın sensitivitesi %92, spesifisite-si %90 olarak saptanmıştır(19). TB plörezi tanısında ADA’nın değeri toplumdaki TB prevalansı ile yakın-dan ilişkilidir. Prevalansın yüksek olduğu (TB’nin endemik olduğu) toplumlarda testin sensitivite ve spesifisite değerleri yüksektir. Buna karşılık prevalan-sın düşük olduğu toplumlarda yalancı pozitiflik oranı yükselmekte, testin spesifisitesi ve pozitif prediktif değeri düşmektedir. Bu durum malignite gibi gerçek etyolojilerin tanınmasını geciktirmekte ve gereksiz antiTB tedavilerin verilmesine yol açmaktadır(12). ADA izoenzim tayini ile yalancı pozitif ve negatiflik prob-leminin üstesinden gelinebilinir. ADA1/total ADA oranı ve ADA2 düzeyinin TB plöreziyi parapnömonik ve malign effüzyonlardan ayrılabileceğini gösteren çalışmalar vardır. ADA1/total ADA oranının 0,42 den küçük oluşu sensitivite ve spesifisiteyi arttırmakta-dır(20). Ancak izoenzim tayini pahalı bir yöntemdir ve olguların büyük kısmında izoenzim ayrımına gitmeye gerek kalmamaktadır(12).

ADA ile birlikte sıvıda lenfosit/nötrofil (L/N) oranı-nın ölçümü testin spesifisitesini arttırmaktadır. Len-fositik effüzyonlarda; ADA >40 U/L, plevral sıvı Len-fosit/Nötrofil (L/N) oranı ≥% 50 değerleri, TB plörezi için genel kabul gören cut-off düzeyleridir. Plevral sıvı ADA düzeyi >70 U/L ve L/N in 0,75’in üstünde olması spesifisiteyi arttırmaktadır. Yüksek ADA düzeyinin saptandığı plörezilerin en sık rastlanan iki sebebi, TB plörezi ve parapnömonik plörezidir. TB ve parapnö-monik plörezi ayırıcı tanısı açısından, ADA düzeyi ile birlikte plevral sıvı L/N oranının birlikte değerlendi-rilmesi önerilmiştir. Parapnömonik sıvılarda nötrofil baskın hücre olup, L/N oranı 0,75’in altında saptan-maktadır(12, 21, 22).

İnterferon Gama (IFN)

Aktive CD4 T-lenfositlerden salınan ve makrofajların mikobakterisidal aktivitesini arttıran bir sitokindir.


338

Özkan S.

Birçok çalışma TB plörezide IFN-gama düzeyinin art-tığını göstermiştir. Seksen iki TB plöreziyi kapsayan 595 hastadan oluşan bir çalışmada 3,7 cut-off düzeyi-nin sensitivitesi %98 ve spesifisitesi %98 olarak rapor edilmiştir(23). Yedi yüz seksen iki TB plörezi ve 1319 nontüberküloz plevral effüzyonlu hastanın yer aldığı 22 çalışmayı kapsayan bir metaanalizde; IFN-gama sensitivitesi %89, spesifisitesi %97’dir(24). Bu testin parapnömonik effüzyon, pulmoner emboli, malign effüzyon ve otoimmun hastalıklara bağlı plöreziler-de yüksek bulunması spesifisiteyi düşürmektedir(11). Köktürk ve arkadaşları(25) plevral sıvı/serum IFN-ga-ma oranının, plevral sıvı IFN-gama düzeyine göre daha düşük sensitivite ancak daha yüksek spesifisite sağladığını, her iki parametrenin kullanılması halin-de sensitivite ve spesifisitenin %100’lere ulaştığını ve TB plörezi ile nonTB plörezi ayırımını yapabileceğini göstermiştir. IFN-gama veya ADA’yı araştıran 13 çalış-manın oluşturduğu metanalizde, her iki immunolojik belirtecin TB plörezi tanısında yüksek sensitivite ve spesifisiteye sahip olduğu belirtilmiştir(26). Buna karşı-lık ADA daha ucuz ve daha kolay bir yöntemdir ve ru-tin klinik kullanım açısından tercih edilmektedir(3, 7, 12).

İnterferon Gama Salınım Testleri

İnterferon gama salınım testleri (IGST) periferik kan ya da plevral sıvıdaki duyarlı T hücrelerinden salınan gama interferonu ölçen in-vitro testlerdir. T hücrele-ri, (ESAT)-6 veya (CFP)10 gibi M. tuberculosis spesifik antijenler ile karşılaştıkları zaman gama interferon sentezlerler. QuantiFERON-TB Gold ve T.SPOT.TB şu anda mevcut olan testlerdir. Bu testler M. tuberculo-sis ile infekte bireyleri belirler. İki yüz on üç hastayı kapsayan 7 çalışmadan oluşan bir metaanalizde plev-ral sıvıda IGST’lerinin sensitivitesi %75, spesifisite %82’dir(27). Plevral sıvıda gama interferon IGST’ler-den daha üstün sensitivite ve spesifisiteye sahiptir(28). TB plörezinin tanısı için IGST’lerin kan ya da plevral sıvıda kullanımı önerilmemektedir(7).

Polimeraz Zincir Reaksiyonu

Plevral sıvı gibi klinik örneklerde, M. tuberculosisi po-limeraz zincir reaksiyonu testleri ya da diğer nükleik asit amplifikasyon (NAAT) testleri direkt ve hızlı bir şekilde saptarlar. Yaygın kullanılan iki testten biri Amplicor M. tuberculosis test, diğeri Amplified M. tu-berculosis Direkt testtir. Yirmi çalışmayı kapsayan bir metaanalizde; TB plörezinin tanısında NAAT yüksek spesifisite (%95) buna karşılık zayıf spesifisite (%62) göstermiştir. Dolayısıyla TB plörezi tanısı için NAAT kullanımı halen araştırma çalışmalarıyla sınırlıdır(7).

Xpert MTB/RIF (GeneXepert) M. tuberculosis ve ri-fampisin direncini saptayan yeni NAAT testidir. Bu

test, balgam örneği kullanıldığında TB ve rifampisin direncini 2 saat den kısa bir sürede saptayan duyarlı bir yöntem olarak rapor edilmiştir. Balgam yayma ve kültür pozitif hastalarda testin sensitivitesi %99,8, balgam yayma negatif kültür pozitif de %90,2’dir(29). Plevral sıvıda bu yöntemi araştıran bir çalışma bulun-maktadır. Yüz on üç plevral sıvı örneğinde sensitivite %98,1 olarak bulunmuştur. Buna karşılık spesifisite bakılamamıştır(30). Literatür ve randomize kontrollü çalışmaların eksikliği nedeniyle, TB plörezi tanısı için Xpert MTB/RIF önerilmemektedir(7).

TEDAVİ VE KOMPLİKASYONLARIN YÖNETİMİ

Plevral TB tedavisinin 3 temel amacı vardır: a) İzleyen süreçte daha mortal ve morbid olan aktif akciğer TB formunun gelişimini önlemek, b) Hastanın semptom-larını düzeltmek, c) Fibrotoraksın gelişimini engelle-mektir. TB plörezi için önerilen tedavi aktif akciğer tüberkülozundaki gibi standart tedavi rejimidir. İlk 2 ay süre ile izoniazid, rifampisin, pirazinamid, etam-butol ve idame fazında 4 ay süre ile izoniazid ve ri-fampisin den oluşmaktadır. 2HRZE/4HR şeklinde özetlenebilir(31-32).

Tüberküloz plörezinin tedaviye yanıtı genellikle iyi-dir, ateş yakınması 2 hafta içinde düzelir, nadiren 2 ay kadar devam edebilir. Ortalama 6 hafta içinde plevral sıvı rezorbe olmaktadır, bazen de 12 haftaya kadar uzayabilir. Bazı olgularda tedavi başladıktan sonra parodoksik bir şekilde sıvı miktarı artabilir. Bazen tedavinin 4. ile 6. haftasında karşı tarafta da plörezi meydana gelebilir. Fakat bunlar tedavi başarısızlığı-nın göstergeleri değildir ve tedavi değişikliğini gerek-tirmemektedir. Olasılıkla açıklayıcı mekanizma; aşırı bir antijen yükü ile birlikte düzelen hücresel immüni-tenin oluşturduğu “immün rebaund” dur(7, 33).

Tedavide oral kortikosteroidin kullanımı halen tartış-malıdır. Terapötik torasentezinde uygulandığı rando-mize kontrollü iki klinik çalışmada kortikosteroid ek bir yarar sağlamamıştır(34, 35). Terapötik torasentezin uygulanmadığı üçüncü bir klinik çalışmada steroid alan grupta semptom süresi ve sıvı rezorbsiyon sü-releri azalmıştır, ancak rezidüel plevral kalınlaşma derecesi azalmamıştır(36). Tbc plörezide kortikostero-idlerin kullanımını destekleyen yeterli kanıt mevcut değildir(7, 31).

Semptomların çok belirgin olduğu TB plörezili olgu-larda terapötik torasentez önerilmektedir. Bununla birlikte hastanın şiddetli semptomları (ateş, halsizlik, plöretik göğüs ağrısı) torasentez sonrası hala devam ediyorsa günaşırı 80 mg prednizon semptomlar hafif-leyinceye kadar önerilmektedir. Daha sonra doz hızla azaltılarak kesilir. Kaposi sarkomu riskini arttırması nedeniyle HIV pozitif TB plörezili hastalarda korti-kosteroidin kullanımı önerilmemektedir(7, 31).


339


Tüberküloz plörezili hastaların yaklaşık yarısında tedavi başlangıcından sonra 6-12 ay içinde rezidüel plevral kalınlaşma gelişebilir. Bu komplikasyon vital kapasitenin azalmasına neden olabilir. Tedavisini tamamlayan 81 hastayı kapsayan bir çalışmada; 8 (%10) olguda forced vital capacity (FVC) %80’in altın-da bulunmuştur. Bununla birlikte bu çalışmada plev-ral kalınlaşmanın derecesi ile FVC azalması arasında zayıf bir korelasyon bulunmuştur(37). Plevral sıvı glu-kozun ve pH’ının düşük olduğu, LDH ve sitokin dü-zeyinin yüksek olduğu durumlarda plevral kalınlaşma görülme sıklığının arttığı belirtilmektedir(3, 37). Küçük çaplı torasik kateterler ile sıvının boşaltılması rezidü-el plevral kalınlaşmanın miktarını azaltmamıştır(38). 52 hastanın yer aldığı randomize kontrollü bir çalış-mada, 2,5 mL hyaluronat bazlı bir jel intraplevral uy-gulandığında sıvının absorbsiyonu anlamlı derecede daha hızlı olmuş ve plevral kalınlaşma 3. ayda anlamlı derecede daha az saptanmıştır (0,57 karşılık 1,14 cm)(7). Tanı aşamasında sıvının loküle özellikte olduğu du-rumlarda rezidüel plevral kalınlaşma daha sık ortaya çıkmaktadır(39). Loküle plevral effüzyonlu hastalarda intraplevral fibrinolitik tedavinin uygulanması so-nucunda rezidüel plevral kalınlaşmanın azalabileceği bildirilmiştir. Loküle plevral effüzyonlu hastalarda yapılan randomize kontrollü çalışmada ürokinaz kü-çük çaplı torasik kateter ile uygulanmış ve ortalama plevral kalınlık ürokinaz kolunda 0,46 cm, yalnızca anti TB tedavi uygulanan kontrol grubunda ise 1,86 cm olarak bildirilmiştir(7). Klinik pratikte plevral ve pulmoner lezyonların iyileşmelerinin tedavinin 6-9. aylarına kadar sürebileceği de bilinmektedir. Plevral iyileşmenin devam ettiği ve belirgin bir solunum sı-kıntısı olmayan hastalarda dekortikasyon kararı için beklenebilir. Rezidüel plevral kalınlaşmanın olduğu hastaların çoğu minimal sekel bırakarak iyileşebil-mektedir. Günümüzde dekortikasyon, rezidüel plev-ral kalınlaşma ve restriktif ventilatuvar defektin bu-lunduğu hastalarda nadiren uygulanmaktadır. Plevral aralıktaki yoğun yapışıklıklar ve artan vaskülerite ne-deniyle oldukça riskli bir prosedürdür(3-5, 7, 14, 15).

HIV pozitif hastalardaki TB plörezi, HIV negatif has-talardaki ile benzer şekilde tedavi edilebilmektedir. Burada antiretroviral ilaçlar ile anti-TB ilaçların etki-leşimleri bazı sorunlara yol açabilir.

Tüberküloz Ampiyem

Tüberküloz plöreziye göre daha nadir görülen, plevra boşluğunun kronik aktif bir enfeksiyonu olup içinde bol miktarda püy vardır. Püy basilden çok zengindir. Kronik ampiyem sıklıkla bronkoplevral fistül gelişimi ile komplike hale gelir. Bu da M. tuberculosis ve yay-gın piyojenlerle kontamine olmuş olan mikst ampi-yeme yol açar. Plevra sıklıkla kalsifiyedir. Halsizlik, ateş ve kilo kaybı gibi bulguların eşlik ettiği subakut

ya da kronik başlangıç gösterir. TB ampiyem nadiren ampiyem necessitates’e (göğüs duvarına drene olan ampiyem) yol açar. Akciğer grafisinde plevral effüz-yon ve plevral kalınlaşma bulguları izlenir. Toraks BT’de yoğun ve kalsifik bir kabuğun kuşattığı loküle plevral effüzyon izlenebilir. Diyagnostik torasentez ile genellikle basilin pozitif saptandığı yoğun bir püy aspire edilir. Tedavide standart TB tedavisinin yanı sıra, kapalı sualtı drenajının uygulanması gerekir. Bu tedaviye yanıt vermeyen durumlarda dekortikasyon, torakomyoplasti gibi potansiyel mortal ve morbid cerrahi yöntemler uygulanabilmektedir(7, 14).

Sonuç ve özet olarak; a) TB plörezinin tanısı konulmalı ve medikal tedavisi düzenlenip tamamlanmalıdır, tanı konulmaz ve tedavi edilmez ise akciğer ya da akciğer dışı TB formları gelişme riski yüksektir, b) Plevral sıvı eksüdatif özelliktedir ve lenfosit hakimiyeti vardır, c) Plevral sıvı, doku ve balgam örneklerinde bakteriyolo-jik çalışmalar ihmal edilmemelidir, d) Özellikle TB pre-valansının yüksek olduğu bölgelerde, lenfositten zen-gin plevral effüzyon varlığında, ADA düzeyi 40 U/L’nin üzerinde ise TB plörezi düşünülür, e) Medikal tedavi akciğer TB daki medikal tedavi ile aynıdır.

KAYNAKLAR

1. Özkan S. Tüberküloz Plörezi. TTD Plevra Bülteni 2010; 4: 1-2.

2. Türkiye’de Verem Savaşı 2013 Raporu Ankara 2014: 71-2.

3. Wong PC. Management of tuberculous pleurisy: Can we do beter? Respirology 2005; 10: 144-8.

4. Aktoğu S. Tüberküloz plörezi. Solunum 2002; 4: 127-31.

5. Aktoğu Özkan S. Tüberküloz plörezi ve tüberküloz lenfa-denit. Klinik Gelişim 2007; 20: 19-22.

6. Erer OF. Tüberküloz Plörezi Patofizyolojisi. TTD Plevra Bülteni 2010; 4: 3-4.

7. Cohen LA, Light RW. Tuberculous pleural effusion Turk Thorac J 2015; 16: 1-9.

8. Güler M. Tüberküloz Plörezi. In Özkara Ş, Kılıçaslan Z. (yazarlar) Tüberküloz. İstanbul: Toraks Kitapları 2010; 275-90.

9. Ak G, Alataş F, Metintaş M, Metintaş S, Uçgun İ, Erginel S, ve ark. Tüberküloz plörezili olguların genel özellikleri. Toraks Dergisi 2002; 3: 45-51.

10. Valdes L, Alvarez D, San Jose E, Penela P, Valle JM, Gar-cía-Pazos JM, et al. Tuberculous pleurisy: a study of 254 patients. Arch Intern Med 1998; 158: 2017-21.

11. Kim HJ, Lee HJ, Kwon SY, Yoon HI, Chung HS, Lee CT, et al. The prevalance of pulmonary parenchymal tubercu-losis in patients with tuberculous pleuritis. Chest 2006; 129: 1253-8.

12. Çetinkaya PD. Tüberküloz plörezide tanı yöntemleri. TTD Plevra Bülteni 2010; 5-9.


340

Özkan S.

13. Gökçay G. Tüberkülin cilt testi. In Özkara Ş, Kılıçaslan Z. (yazarlar) Tüberküloz İstanbul: Toraks Kitapları 2010: 206-17.

14. Yalçın YA, Erer OF, Biçmen C, Özkan SA. Tüberküloza bağlı plevra sıvılarının yatakbaşı BACTEC sıvı besiye-rine inokulasyonunun tanısal verimliliği. Türk Toraks Dergisi 2005; 6: 37-43.

15. Heyderman RS, Makunike R, Muza T, Odwee M, Ka-dzirange G, Manyemba J, et al. Pleural tuberculosis in Harare, Zimbabwe: the relationship between human im-mundeficiency virus, CD4 lymphocyte count, granuloma formation and disseminated disease. Trop Med Int He-alth 1998; 3: 14-20.

16. Ruan SY, Chuang YC, Wang JY, Lin JW, Chien JY, Hu-ang CT, et al. Revisiting tuberculous pleurisy: pleural flu-id characteristics and diagnostic yield of mycobacterial culture in an endemic area. Thorax 2012; 67: 822-7.

17. Conde MB, Loivos AC, Rezende VM, Soares SL, Mello FC, Reingold AL, et al. Yield of sputum induction in the diagnosis of pleural tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 723-5.

18. Asan E, Kırbaş G, Özekinci T, Topçu F, Gül K, Şenyiğit A, ve ark. Tüberküloz plörezide plevral doku kültürünün tanı değeri. Solunum Hastalıkları 2001; 12: 279-83.

19. Liang QL, Shi HZ, Wang K, Qin SM, Qin XJ. Diagnostic accuracy of adenosine deaminase in tuberculous pleurisy: a meta-analysis. Respir Med 2008; 102: 744-54.

20. Görgüner M, Cerci M, Görgüner I. Determination of ade-nosine deaminase activity and its isoenzymes for diagno-sis of pleural effusions. Respirology 2000; 5: 321-4.

21. Yurdakul M, Gözü A, Boyacı H, Şipit T, Uğurman F, Sa-murkaşoğlu B. Eksüdatif plörezilerde plevral sıvı ade-nozin deaminaz (ADA) aktivitesi ve lenfosit/nötrofil oranının birlikte kullanılmasının ayırıcı tanıdaki değeri. Solunum Hastalıkları 2000; 11: 1-8.

22. Garcia-Zamalloa A, Taboada-Gomez J. Diagnostic accu-racy of adenosine deaminase and lymphocyte proportion in pleural fluid for tuberculous pleurisy in different pre-valence scenarios. PLoS One 2012; 7: e38729.

23. Villena V, Lopez-Encuentra A, Pozo F, Echave-Sustaeta J, Ortuño-de-Solo B, Estenoz-Alfaro J, et al. Interferon gamma levels in pleural fluid for the diagnosis of tuber-culosis. Am J Med 2003; 115: 365-70.

24. Jiang J, Shi HZ, Liang QL, Qin SM, Qin XJ. Diagnostic value of interferon-gamma in tuberculous pleurisy: a me-ta-analysis. Chest 2007; 131: 1133-41.

25. Köktürk O, Ekim N, Fırat H, Nadirler F. Tüberküloz plö-rezilerinde plevra sıvısı/serum gamma interferon oranı-nın tanısal değeri. Toraks Dergisi 2000; 1: 30-4.

26. Greco S, Girardi E, Masciangelo R, Capoccetta GB, Sal-tini C. Adenosine deaminase and interferon gamma me-asurements for the diagnosis of tuberculous pleurisy: a meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis 2003; 7: 777-86.

27. Zhou Q, Chen YQ, Qin SM, Tao XN, Xin JB, Shi HZ. Diagnostic accuracy of T-cell interferon- γ release assays in tuberculous pleurisy: a meta-analysis. Respir 2011; 3: 437-80.

28. Chegou NN, Walzl G, Bollinger CT, Diacon AH, van den Heuvel MM. Evaluation of adapted whole-blood inter-feron-gamma release assays for the diagnosis of pleural tuberculosis. Respiration 2008; 76: 131-8.

29. Boehme CC, Nabeta P, Hillemann D, Nicol MP, Shenai S, Krapp F, et al. Rapid molecular detection of tuberculosis and rifampin resistance. N Engl J Med 2010; 363: 1005-15.

30. Hillmann D, Rusch_Gerdes S, Boehme CC, Richter E. Rapid Molecular Detection of Extrapulmonary Tubercu-losis by the Automated GeneXpert MTB/RIF System. J Clin Microbiol 2011; 49: 1202-5.

31. Öztop A. Tüberküloz plörezi tedavisi. TTD Plevra Bülte-ni 2010; 10-2.

32. Tüberküloz Tanı ve Tedavi Rehberi. Ankara: Başak Mat-baacılık, 2011.

33. Al-Majed SA. Study of paradoxical response to chemot-herapy in tuberculous pleural effusion. Respir Med 1996; 90: 211-4.

34. Galarza I, Canete C, Granados A, Estopa R, Manresa F. Randomised trial of corticosteroids in the treatment of tuberculous pleurisy. Thorax 1995; 50: 1305-7.

35. Wyser C, Walzl G, Smedema JP, Swart F, van Schalkwyk EM, van de Wal BW. Corticosteroids in the treatmnet of tuberculous pleurisy. A double-blind, placebo-controlled, randomized study. Chest 1996; 110: 333-8.

36. Lee CH, Wang WJ, Lan RS, Tsai YH, Chiang YC. Cor-ticosteroids in the treatment of tuberculous pleurisy: a double blinded, placebo-controlled, randomized study. Chest 1988; 94: 1256-9.

37. Candela A, Andujar J, Hernandez L, Martín C, Barroso E, Arriero JM, et al. Functionale sequelae of tuberculous pleurisy in patients correctly treated. Chest 2003; 123: 1996-2000.

38. Lai YF, Chao TY, Wang YH, Lin AS. Pigtail drainage in the treatment of tuberculous pleural effusions: a rando-mized study. Thorax 2003; 58: 149-51.

39. Han DH, Song JW, Chung HS, Lee JH. Resolution of re-sidual pleural disease according to time course in tubercu-lous pleurisy during and after the termination of antitu-berculosis in medication. Chest 2005; 128: 3240-5.


341

Derleme Review

İntraplevral Uygulamalar: Antibiyotik, Fibrinolitik, İrritan Ajanlar, Lavaj ve Diğer UygulamalarIntrapleural Procedures: Antibiotic, Fibrinolitic, Irritan Agents, Lavage and Other Methods

Dr. Sedat ZİYADE, Dr. O. Cemil AKDEMİR

Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, İstanbul


Doç. Dr. Sedat ZİYADEBezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, İstanbule-posta: [email protected]: 10.5152/gghs.2015.070

ÖZET

Plevral boşluk temel olarak pariyetal ve viseral plevra yaprakları arasında kalan potansiyel boşluktur. Akciğerlerin çalışması ve solunum işinin optimum şekilde devam etmesi için plevral boşluğun normal fizyolojide olması son derece önemlidir. Enfeksiyonlar, maligniteler, travmalar gibi nedenlerle plevral boşlukta sıvı (ampiyem, malign plevral sıvı, hemotoraks vs.) ve hava (pnömotoraks) toplanması meydana gelebilir. Bu gibi etkenler plevral boşluk fizyolojisini bozarak solunum fonksiyonlarını etkilediğinden dolayı çözülmesi gereken sorunlar olarak karşımıza çıkmaktadır. Plevral boşluk problemlerinin çözülmesinde parenteral antibiyotik verilmesi gibi medikal tedaviler, plevral boşluğa katater/göğüs tüpü takılması veya Videotorakoskopi ya da torakotomi yapılması gibi cerrahi uygulamaları veya kateter/tüp takıldıktan sonra plevral boşluğa etyolojiye göre skatrizan yada fibrinolitik ajan verilmesi gibi cerrahi ve medikal yöntemlerin bir arada kullanıldığı tedavi alternatifleri vardır.

Anahtar Kelimeler: Plöredez, plevral boşluk patolojileri, plevral tedavi yöntemleri, intraplevral uygulamalar, fibrinolitik tedavi, talk, irritan ajanlar


SUMMARY

Basicly, the pleural space is a potential space between the visceral and parietal pleura layers. It is so important that the pleural space is on normal physiology for working of the lungs and continueing respiration in optimum condition. Fluid (empyema, malign pleural effusions, haemothorax etc.) or air (pneumothorax) may be collected in the pleural space because of reasons like infections, malignancies and traumas. Theese kind of factors are prob-lems must be solved because of affecting the respiratoru functions by deteriorating the pleural space physiology. There are many treatment alternatives to solve pleural space problems so medical methods like using antibiotics, surgical procedures like catheter/tube thoracosthomy applications or performing VATS/thoracotomy and using medical and surgical technics together like performing catheter/tube thoracostomi and giving a scatrisial or fi-brinolitic agent via this drainage device.

Keywords: Pleurodesis, pleural space pathologies, pleural treatment methods, intrapleural procedures, fibrino-litic treatment, talc, irritan agents

342

GİRİŞ

Plevral boşluk temel olarak pariyetal ve viseral plevra yaprakları arasında kalan potansiyel boşluktur. Akci-ğerlerin çalışması ve solunum işinin optimum şekilde devam etmesi için plevral boşluğun normal fizyolojide olması son derece önemlidir.

Plevral boşlukta sıvı materyallerin (malignitelere, en-feksiyonlara veya organ yetmezlikleri ve hipoalbümi-nemi gibi patolojilere bağlı) birikmesi solunum işini direk etkileyebilecek durumlardır. Torasentezle plev-ral sıvı etyolojisi aydınlatıldıktan sonra tedavi aşama-sına geçilmesi gerekir.

Plevral boşluk patolojileri hasta ve hekim için cid-di sorun teşkil edebilmektedir. Masif efüzyon veya pnömotoraksa bağlı solunum yetmezliği ortaya çık-ması ve ampiyem nedeniyle hastanın sepsise girmesi plevral boşluğu etkileyen patolojilerin ne denli ciddi patolojiler olduğunun kanıtıdır. Bu yazıda plevral pa-tolojilerin tedavisinde kullanılan yöntemler güncel literatür eşliğinde irdelenmeye çalışılmıştır.

PLÖREDEZ

Plevra yapraklarının birbirlerine yapıştırılması anla-mına gelmektedir. Pnömotoraks ve plevral efüzyon tedavisinde bu yöntem kullanılmaktadır.

Pnömotoraksta

Plevral boşlukta hava toplanması da pnömotoraks olarak adlandırılır. Solunum işini etkileyebilecek ve müdahale gerektirebilecek bir durumdur. İlk basamak tedavi ile akciğer ekspansiyonu sağlandıktan sonra ikinci önemli nokta nükslerinin önlenmesidir. Nük-sün önlenmesi, sağlık merkezlerine uzak veya ulaşımı güç olan yerlerde yaşayan veya maruz kalınan basınç değişikliklerinin çok ve ani olduğu meslek gurupla-rında çalışan (dalgıçlık, pilotluk vb.) pnömotoraks olgularında özelikle önem taşımaktadır. Bunun için plöredez ve cerrahi tedavi seçenekleri gündeme gel-mektedir. Tedavi için uygulanan katater-tüp torakos-tomi tedavilerinin takibinde gözlenen uzamış hava kaçağı da bu tür ek müdahalelere gerek duyulan bir diğer durumdur. Özkan ve arkadaşları(1) 48 olgunun 42’sine tüp torakostomi, bunların 4’üne tüp torakos-tomiye ilave olarak plöredez uygulamış, 6 olguya da tüp torakostomi sonrası aksiller torakotomi uygula-mışlardır. Torakotomi uygulanan hastaların 4’ünü ikinci nüks, 1’ini ilk nüks ve 1’ini de tüp torakostomi-ye rağmen akciğerde uzamış hava kaçağı ve ekspansi-yon kusuru nedeniyle yapmışlardır(1).

Literatürde spontan pnömotoraksta plöredez için tetrasiklin ve türevleri (doksisiklin veya minosiklin), talk, bleomisin, otolog kan, iodopovidone, picibanil,

gümüş nitrat ve kinakrin gibi skatrizan ajanlar kulla-nıldığı bildirilmektedir(2).

Chen ve arkadaşları(3) yalnızca aspirasyon ve drenaj tedavisi ile aspirasyon ve drenaj tedavisine minosik-linle plöredez eklenmesini karşılaştırdıkları prospektif çalışmalarında bir yıllık rekürrens oranının plöredez gurubunda anlamlı şekilde düşük çıktığını bildirmiş-lerdir. How ve arkadaşları(4) pnömotoraks nedeniyle videotorakoskopik bül eksiyonu (VATS) uygulanan ve sonrasında uzamış hava kaçağı görülen hastalarda minosiklin ve OK-432 (pinacibin) ile plöredez yapmış ve sonuçlarını karşılaştırmışlardır. Bu çalışmada da kimyasal plöredezin uzamış hava kaçağında etkili ve güvenilir bir tedavi olduğu ve OK-432’nin de etkinlik ve güvenilirlik açısından minosikline üstün olduğu so-nucuna varmışlardır. Ancak bu preparatlar ülkemizde bulunmadığı için pratikte kullanımları yoktur. Plöre-dez için en sık kullanılan ajan talktır. Spontan pnö-motoraks ve uzamış hava kaçağı olgularında VATS günümüzde ilk seçenek olarak önerilmektedir. Plöre-dez operasyona uygun olmayan olgular veya postop uzamış hava kaçağı olguları için önerilmektedir. Talk ve otolog kan ile plöredezin yalnızca tüp torakostomi ile tedaviye göre rekürrens oranını azalttığı da bildi-rilmiştir(2). Talk günümüzde en sık kullanılan skatri-zan ajan olmakla birlikte akut solunum yetmezliği, yüksek ateş şiddetli göğüs ağrısı gibi yan etkilere yol açabilir(5).

Talk plöredezde görülebilen ARDS ve pnömoni tablo-larının talkın molekül özelliklerine bağlı olduğu sap-tanmış, Bridevaux ve arkadaşlarının(6) yaptıkları bir çalışmada 2 gr ve partikül boyutu 31,5 μm olan talk kullanılan 418 hastada ARDS veya pnömoni görülme-diği bildirilmiştir.

Pnömotoraks hastalarının çoğu, özellikle de primer spontan pnömotoraks göz önüne alındığında, genç yaştadır. Bu hastalarda nüksü önlemek için plöredez yapılması, uzun dönem etkileri nedeniyle tartışma konusu olmuştur. Hunta ve arkadaşları(7) talk plörede-zin uzun dönem etkilerini inceledikleri derleme yazı-larında bazı verileri ortaya koymuşlardır. Pnömoto-raks tedavisinde VATS büllektomi ve abrazyon yapılan hastalarla talk plöredez uygulanmış hastaların takip-lerinde VATS gurubunda restriksiyon ortaya çıkmaz-ken, plöredez gurubunda solunum fonksiyonlarında ortalama %10’luk bir düşüş ortaya çıkmış ve %42’lik fonksiyon kaybı olan vakalar da bildirilmiştir. Bunun-la birlikte talka bağlı malignite görülmediği de belir-tilmiştir. Sonuç olarak primer spontan pnömotorakslı hastalarda talk plöredezin minimal yan etki profili olduğu vurgulanmıştır. İodopovidonun da kullanımı plöredez için bir diğer alternatiftir. Kolay ulaşılabilir ve ucuz bir skatrisyel ajandır. Agarwal ve arkadaşla-rı(8) iodopovidonun güvenlilik ve etkinliğini değerlen-dirdikleri bir meta analiz çalışmasının sonuçlarını

Ziyade S, Akdemir CO.


343

yayınlamışlardır. İncelenen çalışmalarda hastalara plevral efüzyon veya pnömotoraks nedeniyle tüp to-rakostomi uygulanmış, akciğer ekspansiyonu sonrası 20 cc %10 iodopovidon çözeltisi 80 cc izotonik ile di-lüe edilerek toraks dreninden plevral boşluğa verile-rek plöredez yapılmış. Başarı oranlarının ise plevral efüzyonlu hastalarda %88’lerde, pnömotorakslı has-talarda ise %93’lerde olduğu bildirilmiştir. Yan etki profiline bakıldığında en sık yan etkinin göğüs ağrısı olduğu, ARDS gibi ciddi yan etkilerin görülmediği bil-dirilmiştir. Sonuç olarak iodopovidonun plöredez için güvenli ve etkin bir ajan olarak önerilebileceği vurgu-lanmıştır.

Günümüzde kullanılan skatrizan ajanların yanında deneysel çalışmalarda taurolidine(9), klaritromisin(10), kinolonlar(11) gibi moleküllerin de adları geçmektedir.

Plevral Efüzyonlarda

Plöredezin yaygın olarak uygulandığı bir diğer durum da plevral efüzyonlardır. Tekrarlayan benign plev-ral efüzyonlarda ve malign efüzyonlarda palyasyon amaçlı olarak sıklıkla plöredez uygulanmaktadır.

Malign plevral efüzyonlu hastalarda plöredez için birçok alternatif olmasına karşın en efektif olan ajan talktır(12-13). Bir Cochrane derleme çalışmasında talkın diğer ajanlarla karşılaştırıldığında en etkin ve malign plevral efüzyon rekürrensini en etkili şekilde azaltan ajan olduğu sonucuna varılmıştır(14). Talkın bir diğer avantajı da onkogenez üzerine etkisidir. Apopitozis ve endostatin üzerinden olan anjiyostatik etkisi nede-niyle yalnızca plöredez etkisi değil tümör progresyonu üzerine olan etkisi de etkinliğinde pay sahibidir(15, 16).

Talkın uygulama yöntemleri arasında da uygulama şe-killeri ve etkinlikleri açısından farklar vardır.

1- Toraks dreni veya kataterinden çözelti şeklinde,

2- Medikal torakoskopi ile çözelti şeklinde,

3- VATS ile çözelti şeklinde

4- VATS ile toz püskürtme şeklinde uygulamalar ya-pılmaktadır.

Xia ve arkadaşları(17) bir meta analiz çalışmasında to-raks dreni veya kateterinden çözelti şeklinde plevral boşluğa verilen talk ile yapılan plöredezin, plevral boşluğa yapılacak ek bir girişime veya genel anestezi gibi ek prosedüre gerek kalmadan yapılmasını avantaj olarak belirtmiş ancak çözelti şeklinde uygulamanın toraks kateterinden veya VATS ile uygulanmasının, VATS ile toz püskürtmeden daha az etkin olduğunu bildirmişlerdir.

İodopovidon da malign plevral efüzyonlar için plöre-dezde kullanılmaktadır. Turan ve arkadaşları(18) ma-lign efüzyonlarda hızlı plöredez yöntemini uyguladık-

ları bir çalışmayı yayınlamışlardır. Bu çalışmada 12F kateter kullanarak plevral efüzyonun drenajı sonrası iodopovidon ile plöredez yapılmış ve drenaj miktarına bağlı kalmaksızın işlem sonrası aspirasyonla iyatro-jenik sıvının drenajı yapıldıktan sonra kateter çeki-lerek hastalar takibe alınmıştır. Ciddi komplikasyon görülmediği ve %86’lık bir başarı oranı yakalandığını bildirmişlerdir.

Son yıllarda dünyada kalıcı (indwelling) plevral kate-terlerin fayda ve avantajları ile ilgili bilgiler arttıkça bazı merkezlerde malign plevral efüzyonların yöne-timinde bu kateterlerin kullanımı ilk sıralara yüksel-miştir(19).

Teknik olarak standart toraks tüplerinden daha ince, 5,5 Fr kalınlığında, silikon yapıda bir çeşit toraks dre-naj kateteridir. Bu kateter dışarıda lastik bir şişeye bağlanmaktadır. Şişe ve dren sistemi arasındaki hor-tum üzerinde yer alan kilit kapatılarak şişe sıkılır ve kilit açılır. Bu şeklide toraksa vakum uygulanmış olur ve sıvı drene edilir. Lokal anestezi ile minimal invaziv bir cerrahi uygulanarak kateter takıldıktan sonra has-ta bu sistemle taburcu edilir. Aralıklarla drene olan sıvıyı boşaltarak şişeyi negatif basınca alması öğreti-lerek hastanın bu sistem takılı halde günlük yaşantı-sına devam etmesi sağlanabilir. Xia ve arkadaşları(17) meta analiz çalışmasında talk plöredez ve kalıcı kateter takılması ile palyasyonun karşılaştırılmasında bu iki yöntemin de benzer etkinliğe sahip olduğu sonucuna ulaşmışlardır. Kalıcı kateter uygulaması ile takibin, hastanede kalış süresini azaltması ve daha ileri plev-ral müdahale gereksinimini azaltması gibi nedenlerle de popülerliği artmaktadır(20, 21).

Bu yöntemin ayaktan hastalarda rahatlıkla kullanı-mı, hastanede yatış gerektirmemesi, nefes darlığı palyasyonunda etkin olması, uygulamasının kolay ve çabuk olması ve komplikasyon riskinin düşük olması nedeniyle benign-tekrarlayan masif efüzyonlarda da kullanımı yaygınlaşmaya başlamıştır. Son yıllarda bu konuyla ilgili çalışmaların sonuçları da yayınlanmaya başlanmıştır. Chalhoub ve arkadaşları(22) benign plev-ral efüzyon ve malign plevral efüzyon tanıları olan iki grup hasta üzerinde yaptıkları araştırmada non-ma-lign plevral efüzyonu olan hastaları kalıcı kateter uygulayarak takibe almışlar ve etkin şekilde düşük komplikasyon oranı ile plöredezin oluştuğunu bildir-mişlerdir.

Freeman ve arkadaşları(23) ileri evre kalp yetmezliği ve dispneye neden olan plevral efüzyonu olan hastalarda talk plöredez ve kalıcı tünelli kateter takılması ile pal-yasyonu karşılaştırdıkları çalışmalarında işleme bağlı morbidite, hastanede kalış süresi ve plevral sıvı rekür-rensi nedeniyle hastaneye tekrar başvurma oranların-da belirgin şekilde kateter uygulaması lehine pozitif sonuçlar ortaya çıktığını bildirmişlerdir.

İntraplevral Uygulamalar: Antibiyotik, Fibrinolitik, İrritan Ajanlar, Lavaj ve Diğer Uygulamalar / Intrapleural Procedures: Antibiotic, Fibrinolitic, Irritan Agents, Lavage and Other Methods


344

Plevral efüzyonlar içinde malign plevral mezotelyo-ma (MPM) hastalarında gelişenler, mezotelyomanın karakteristik özellikleri nedeniyle önemli bir yer tu-tar. MPM lokal agresif olan ve terminal dönemlerine kadar uzak metastaz yapmayan bir karakterdedir. Mezotel yapraklardan köken aldığı için bu yaprakla-rın komşuluğunda olan yapılara invazyonu söz konu-sudur. Vena kava süperior sendromuna, perikardiyal tutuluma bağlı perikardiyal efüzyon ve tamponada, masif plevral efüzyon ve akciğer parankimi invaz-yonu nedeniyle solunum sıkıntısına neden olabilir. Cerrahi tedavi, kemoterapi ve radyoterapi hastalığın ve hastanın durumuna göre tek tek veya çeştili kom-binasyonlarda kullanılabilir. Türkiye Mezotelyoma Çalışma Gurubu’nun yayınlamış olduğu Malign Plev-ral Mezotelyomada Türkiye Standartları Rehberi’nde tedavi önerileri ayrıntılı bir şekilde ele alınmıştır(24). MPM’ de günümüzde palyasyon amaçlı olarak en sık kullanılan yöntem plöredezdir. Diğer malign sıvılarda kullanılan yöntemler ve ajanlar aynı şekilde kullanıl-maktadır.

Son yıllarda klinik kullanıma henüz girmese de de-neysel modellerde kullanılan onkovirüsler ve hedefe yönelik gen tedavilerinden bahsedilmektedir. Bu çalış-maların temelini mezotelyomada saptanmış olan 3 karakteristik gen defektinin [p16 ve p14 genlerinde-ki INK4A/ARF loküsü(25), nörofibromatozis 2 (NF2) geni(26) ve BRCA1 ilişkili protein -1 (BAP1) geni(27)] se-bep olduğu, p53 ve pRb tümör süpresör genlerin ça-lışmasındaki bozukluğun giderilmesi fikri oluşturur. Bir diğer yöntem de biyokimyasal sinyal yolakları üzerinden anjiyogenezisten sorumlu EGF ve EGFR, VEGF ve VEGFR1 ve VEGFR2 reseptörleri, and he-patosit growth factor (HGF) and c-Met reseptörleri-nin inhibisyonudur. Bu defektli genlerin onarımı ve anjiyogenezis yolaklarının inhibisyonu için replike adenovirüsler çalışmalarda kullanılmıştır. Onkojenik virüslerin mezotelyoma üzerindeki etkisi deneysel çalışmalar düzeyindedir, ancak gen tedavisinin gele-cekteki uygulamaları için ışık tutmaktadır. Gen tera-pisinin diğer tedavi modaliteleri ile birlikte kullanımı güncel kanser tedavisine bir alternatif olabilecek gibi gözükmektedir(28).

FİBRİNOLİTİK TEDAVİ

Malign olmayan plevral sıvılar içinde enfeksiyonlara bağlı gelişenler de önemli bir yer tutmaktadır. Batın içi apse ve enfeksiyonlar veya göğüs duvarı enfeksi-yonları gibi nedenler de etken olabilmekle birlikte plevral boşlukta, enfeksiyonlara bağlı olarak ortaya çıkan efüzyonların büyük kısmı parapnömonik efüz-yonlar şeklinde görülmektedir. Eksuda vasfında efüz-yonların en sık şekli parapnömonik efüzyonlardır ve hastaneye yatırılan pnömonilerin %20-40’ında ortaya çıkar(29). Hastanede yatan parapnömonik efüzyonlu

hataların %1-5’ inde ise ampiyem görülmektedir(30, 31).

Parapnömonik efüzyonların tedavisinde, efüzyonun evresine göre, antibiyotik tedavisi, plevral sıvının dre-najı, fibrinolitik ajanların kullanımı, videotorakoskopi (VATS) ve torakotomi-dekortikasyon gibi non-invaziv ve invaziv tedavi seçeneklerinin biri veya birden fazlası kombine şekilde uygulanabilir. Evreyi belirlemek için, yapılan çalışmalar sonucunda British Thoracic Society (BTS) ve American College of Chest Physicians (ACCP) bazı kriterler ve evreye göre tedavi seçeneklerini öner-mişlerdir(32, 33). Bu öneriler Tablo 1’de özetlenmiştir.

Bu tabloya göre antibiyotik tedavisi ve gözleme ek olarak invaziv yöntemlerle plevral drenaj ve ek prose-dürlerin uygulanması komplike parapnömonik efüz-yonlarda ve ampiyemde gerekli olmaktadır.

En sık kullanılan yöntemler drenaj için tüp takılması sonrası fibrinolitik tedavi veya VATS ile fibrin deb-rislerin temizlenmesi, plevral lokülasyonların birleş-tirilmesi ile akciğer ekspansiyonunun sağlanmasıdır. Akciğer ekspansiyonunun sağlanamadığı durumlarda dekortikasyon için torakotomi yapılması veya günü-müzde çok nadiren gerek duyulan açık drenajla takip yolları gerekebilir.

Fibrinolitik tedavi toraks tüpü takılı olan hastada tüpten plevral boşluğa fibrinolitik ajanların verilmesi şeklinde uygulanır. Loküle parapnömonik efüzyon ve ampiyemde drenajın yetersiz olduğu olgularda fibrin dokunun yıkılarak drene olmasını sağlamak amaçlı fibrinolitik ajanların kullanımı tedavisini ilk olarak 1949’da Tillet ve Sherry tanımlamıştır. Bu ajanlar streptokinaz, ürokinaz ve doku plazminojen aktivatö-rü (TPA) dır. Parapnömonik efüzyonlarda erken fib-rinopürülan evrede trombolitik ajanların kullanımı daha etkindir(34).

Streptokinaz, ürokinaz ve doku plazmojen aktivatörü (tPA) en sık kullanılan ajanlardır. Singht ve arkadaş-ları(35) derleme çalışmalarında bu ajanların kullanım dozlarının Tablo 2’de belirtilen şekilde önerildiğini bildirmişlerdir.

Fibrinolitik ajanların intraplevral olarak kullanılması 50 yıldır uygulamadadır ancak klinik önem kazan-ması son 20 yılda olmuştur. Fibrinolitiklerin intrap-levral uygulaması değerli bir alternatif olarak kabul edilmektedir. İlk uygulanan fibrinolitik ajan strepto-kinaz ve streptodonazdır(36). Daha sonra kullanıma ürokinaz ve TPA girmiştir. Farklı guruplar üzerinde farklı ajanlarla farklı yöntemler kullanılarak yapılan fibrinolitik tedavilerin değerlendirildiği birçok çalış-ma mevcuttur. Çuhadaroğulu ve arkadaşlarının(34) derleme yazısında ürokinazın pirojenik ve alerjik etki-sinin olmaması ve streptokinaza karşı antikor gelişmesi potansiyeli nedeniyle daha tercih edilir olduğu bildi-rilmiştir. Okumuş ve arkadaşları(37) streptokinazın et-kinliğini değerlendirdikleri çalışmalarının sonuçlarını



345

yayınlamışlardır. Uygulamaları sırasında ateş, hiper-tansiyon, göğüs ağrısı gibi yan etkiler görüldüğünü ve ciddi derecede olmadığını bildirmişler ve fibrinolitik tedavi uygulamasının etkin olduğunu, uygun vaka-larda tüp drenajına ek olarak uygulanmasını öner-mişlerdir. Tunçözgür ve arkadaşlarının(38) randomize kontrollü çalışmasında 49 komplike parapnömonik efüzyonlu olgular ve ampiyem olguları dahil edilmiş, 24 olguya intraplevral ürokinaz, 25 olguya intraplevral salin uygulanmıştır. Ürokinaz ile fibrinolizis yapılan grupta sıvı drenajını belirgin arttığı buna bağı hasta-nede kalış süresinin azaldığı ve her iki grup karşılaş-tırıldığında ürokinaz grubunda cerrahi gereksinimin azaldığı tespit edilmiştir. Singh ve arkadaşlarının(35) derleme çalışmasında ürokinazın ve streptokinazın aynı etkinlikte olduğunun bildirildiği çalışmalar ve ürokinazın daha etkin olduğunun bildirildiği çalışma-ların varlığından söz edilmektedir. Misthos ve arka-daşlarının(39) 127 hastalık çalışmalarında tüp drenaj

ve tüp drenaj ve fibrinolitik tedavi grupları karşılaştırıl-mış, fibrinolitik kullanımının iyi sonuçlar veren tek bağımsız faktör olduğu belirtilmiştir.

Ampiyem sıvısının viskozitesinin DNA’dan kaynak-landığının ortaya çıkması sonrası deoksiribonükleaz (DNase) enziminin intraplevral uygulamasının sıvı viskozitesini azaltacağı ve plevral drenaja destek ola-cağı görüşü ortaya atılmıştır(34). Rahman ve arkadaş-ları(40) 2011 yılındaki çalışmasında 210 hasta rando-mize olarak 4 gruba ayrılmış, 1. gruba 3 gün boyunca günde 2 kez 10 mg TPA, 2. gruba 3 gün boyunca günde 2 kez intraplevral DNase, 3. gruba TPA ve DNase gün-de 2 kez ve 4. gruba çift plasebo uygulanmıştır. Veriler incelendiğinde plasebo ile karşılaştırmada TPA-DNase grubunun radyolojik plevral opasite rezolüsyonunda, cerrahi girişim gerekliliğinde ve hastanede kalış süre-sinde daha iyi sonuçlar verdiği belirtilmiştir. TPA ve DNase’ ın her ikisinin de tek başına plasebodan daha

Efüzyonun Plevral Boşluğun Bakteriyel Plevral Efüzyon Evresi Durumu Özellikler Biyokimyası Torasentez Drenaj

1- Komplike olmayan Minimal serbest Kültür ve Gram pH biliniyor YOK YOK parapnömonik efüzyon mayi boyama özellikleri (lateral dekübit akciğer biliniyor grafisinde 10 mm’den az sıvı)

2- Komplike olmayan Az veya orta düzeyde Kültür ve Gram pH >7,20 veya VAR YOK parapnömonik efüzyon serbest mayi boyama negatif Glukoz >60 mg/dL (10 mm’den fazla veya hemitoraksın yarısından azını dolduran sıvı)

3- Komplike Masif serbest mayi Kültür veya Gram pH <7,20 veya VAR VAR parapnömonik efüzyon (hemitoraksın en az boyama pozitif Glukoz <60 mg/dL yarısını dolduran sıvı) loküle mayi (plevral kalınlaşmanın eşlik ettiği sıvı)

4- Ampiyem Kalın plevra, PÜY Teste gerek yok Tanısal VAR±EK lokülasyon var/yok PROSEDÜR

Tablo 1. ACCP uzlaşı raporuna göre parapnömonik efüzyonların sınıflaması ve evresine göre önerilen tedavi seçenekleri.

Fibrinolitik Ajan Dozu Veriliş Şekli Tedavi Süresi

Streptokinaz 250.000 IU 100-200 mL saline Günde 1 kez 7 gün (Drenaj <100 cc/gün olana kadar)

Ürkinaz 100.000 IU 100 mL saline Günde 1 kez 3 güne kadar

TPA 10-25 mg 100 mL saline Günde 2 kez 3 güne kadar

TPA: doku plazmojen aktivatörü

Tablo 2. Fibrinolitik ajanların uygulama doz, şekil ve süreleri.



346

iyi bir sonuç vermediği bildirilmiş ve TPA-DNase te-davisinde 2 plevral kanama ve 1 hemoptizi izlenirken yan etkilerde gruplar arsında farklılık izlenmemiştir.

Pediyatrik hasta gurubunda da fibrinolitik tedavi ilk sıralarda kullanılan yöntemler arasındadır. Çobanoğ-lu ve arkadaşları(41) streptokinaz ve VATS ile debridma-nı karşılaştırdıkları pediyatrik hasta gurubu üzerinde yaptıkları çalışma sonucunda bu iki yöntemin de et-kinliğinin farklı olmadığı ve iyi sonuçlar elde edildi-ğini bildirmiş ve erken drenaj ve müdahalenin önemli olduğunu vurgulamışladır. Ak ve arkadaşları(42) iki yenidoğanda fibrinolitik tedavi uygulamış ve etkin ve güvenilir şekilde bu tedavilerin kullanılabileceğini bildirmişlerdir.

Pıhtılaşmış hemotoraks tedavisinde de fibrinolitik tedaviden yararlanılabilir. İnci ve arkadaşları(43) 24 hastalık serilerinde pıhtılaşmış hemotoraksta fibrino-litik tedavinin hastanede kalış süresini kısalttığı ve radyolojik iyileşme sağladığını bildirmişlerdir. Fibri-nolitik tedaviye tam ya da kısmi yanıt %91,7 olarak izlenmiştir.

Etkin ve güvenilir kullanım özellikleri olmasına kar-şın ülkemizde bu preparatların kullanımında klinis-yenlerin karşılaştıkları en büyük sorunlardan biri de bu ilaçların, plevral boşluğa yönelik fibrinolizis ama-cıyla kullanımı endikasyonu için sigorta sisteminde geri ödeme kapsamında olmamalarıdır. Bu ilaçların bir flakonu yaklaşık olarak Streptokinaz için 703 TL, ürokinazın en düşük dozu için 280 TL ve tPA için 1070 TL civarında fiyatlandırılmaktadır. Plevral boşluğa yönelik fibrinolizis için kullanımının etkinliği bilim-sel çalışmalarla gösterilmesine karşı, bu ajanların bu endikasyonla kullanıldığında geri ödeme kapsamında olmaması bu meblağların direkt olarak hastaya yan-sıması olarak klinisyenlerin karşısına çıkmaktadır. Endikasyon dışı kullanım izni alınarak kullanılması da prosedür olarak meşakkatli ve uzun zaman aldı-ğından, hastalığın erken dönemlerinde bu tedavinin etkin olduğu düşünüldüğünde, hastalığın ilerleme-sine yol açacağından akla yatkın bir yol değildir. Bu meblağlar, ülkemizde VATS’ın 1000 TL civarında bir maliyeti olduğu düşünüldüğünde cost-efektif olmak-tan da uzak gibi görünmektedir.

VATS (Video yardımlı Torakoskopik Cerrahi)

VATS hızlı uygulanabilmesi, minimal invaziv bir yöntem olması ile plevral efüzyonların tanısı, pnö-motoraks, komplike parapömonik efüzyon ve ampi-yem gibi plevral patolojilerin tedavisi için seçkin bir seçenek olarak karşımıza çıkmaktadır. VATS için özel ekipmanlar gerekmesi dezavantaj gibi görünse de gü-nümüzde, gerekli ekipmanların yaygınlaşmış olması bu olumsuzluğu ortan kaldırmaktadır.

Pnömotoraks tedavisinde nükslerin önlenmesi veya ikinci ve daha sonraki nükslerin tedavisi için yaygın olarak kullanılmaktadır. Standart prosedürde endo-lineer kapatıcı-kesici staper ile bül-bleb eksizyonu, makroskopik olarak lezyon saptanamadığı durumlar-da ise apikal wedge rezeksiyon yapılmasıdır. Bu işle-me plöredez etkinliğini arttırmak için plevral abraz-yon, plevrektomi veya perop plevral boşluğa skatrizan ajan verilmesi uygulanabilir.

Komplike parapnömonik efüzyonda ve ampiyemde de sıklıkla VATS kullanılmaktadır. Vyas ve arkadaşları(44) torakotomi ve VATS debridman tedavilerini karşılaştır-dıkları çalışmalarında VATS’ ın komplike parapnömo-nik efüzyon ve ampiyemde, düşük morbidite oranı, has-tanede kalış ve tam rezolüsyon süresini belirgin olarak kısaltması ve tam iyileşme oranlarının yüksek olması nedeniyle güvenli ve etkin bir şekilde uygulanabilece-ğini bildirmişler ve tedavi başarısın öncelikle hastalığın evresine bağlı olduğunu öne sürmüşlerdir.

Vaziri ve arkadaşları(45) 112 vakalık serilerinin 72 ay-lık takip sonuçlarını yayınladıkları çalışmalarında yal-nızca tüp torakostomi uygulanan hastalarda, fibrinoli-tik tedavi ve cerrahi prosedürlerinin eklenmesine kıyasla daha düşük başarı oranları bildirmişlerdir. Yaşlı ve komplike ampiyem olgularında cerrahi seçeneği, has-talığın bu gurupta yüksek mortaliteyle seyretmesin-den ötürü öncelikli olarak önermişlerdir. Yamaguchi ve arkadaşları(46) çalışmalarında fibrinopürülan fazda kronik faza geçişin ve müteakip komplikasyonların önlenmesi için optimum tedavinin VATS olduğu ka-naatlerini bildirmişlerdir. Bagheri ve arkadaşları(47) VATS ile debridmanı değerlendirdikleri yazılarında, minimal invaziv olması ile güvenilir ve yüksek etkin-liği olması ile ampiyem tedavisinde önerdiğini bildir-mişlerdir.

Bu yöntem pediyatrik yaş gurubunda da güvenle kul-lanılabilmektedir. Tek merkezli retrospektif bir çalış-mada çocukluk çağı ampiyem olguları VATS debrid-man uygulanması sonrası değerlendirilmiş ve %91‘lik bir başarı oranı bildirilmiştir(48).

Çobanoğlu ve arkadaşlarının(41) çalışmasında da pedi-yatrik yaş popülasyonunda VATS’ ın güvenli ve etkin bir şekilde uygulanabileceği sonucu verilmektedir. Bezmialem Vakıf Üniversitesi Göğüs Cerrahisi Ana-bilim Dalı’ nda pediyatrik yaş gurubunda ampiyem vakalarında sonuçlarımız, bu çalışmalarla uyumlu şekilde VATS ile debridmanın etkin ve güvenli şekil-de uygulanabileceğini göstermektedir ve ilk seçenek olarak kliniğimizde tercih edilmektedir.

İNTRAPLEVRAL LAVAJ UYGULAMALARI

Plevral boşlukta yoğun içerikli sıvıların (kan veya püy) birikmesinin tedavisi komplike işlemler gerektirme-



347

si, hastanın yaşam kalitesini azaltması veya hayati tehlikeye neden olması nedeniyle zor ve zahmetlidir. Çoğunlukla ileri düzey girişimsel işlemler veya cerrahi prosedürler gerektirmektedir. Konservatif tedavi yakla-şımları kısmi sağlaması nedeniyle hekimleri ek prose-dürler uygulama arayışına yönlendirmiştir. Bunların en başında plevral boşluğun drenajı ve lavajı gelmektedir. Plevral lavaj; boşluğa bir kateter yardımı ile izotonik, antibiyotikli sıvılar ve kemoterapötik ajanlar gibi kim-yasalların verilip drene edilmesi şeklinde yapılabilir.

Bu tedavi protokolünün en sık kullanıldığı yer büyük ampiyem poşları veya postpnömonektomik ampi-yem (PPA) vakalarıdır. Özellikle PPA’da eşlik edebilen bronkoplevral fistül (BPF) hayatı tehdit edici olması, tedavisinin zor olması ve nüks ihtimalinin yüksek olması ile ciddi bir sorundur. Tanı konulduğunda en çabuk şekilde tüp torakostomi uygulanmalıdır. Cla-gett irrigasyon yöntemi ile plevral boşluk antibiyotik-li veya iodopovidonlu izotonik ile doldurur ve drene edilir. Aralıklarla işlem devam ettirilir. Garagozlo ve arkadaşları(49) yaptıkları çalışmada tanı sonrası acil tüp drenajı sonrası torakotomi ile debridman yapıp sonrasında plevral boşluğu antibiyotik solüsyonu ile doldurmuşlar ve sonuçlarını değerlendirmişlerdir. So-nuç olarak hastanede kalış süresinin azalması, rekür-rensin olmaması ve tek bir cerrahi prosedüre ihtiyaç duyulması ile yöntemin etkin bir tedavi seçeneği ol-duğunu bildirmişlerdir. Ng ve arkadaşları(50) da bu ça-lışmaya benzer şekilde vakalarına cerrahi uygulamış ancak farklı olarak BPF olmayan olgularında debrid-man için VATS’ı kulanmışlar ve bazalden yerleştirilen toraks drenine ek olarak apikalde anterior göğüs du-varından toraks boşluğuna ince bir irrigasyon kateteri yerleştirmişlerdir. Tedaviye bağlı mortalite görülme-mesi ve takiplerinde rekürrens olmaması ile bu yön-temin iyi sonuçlar verdiğini bildirmişlerdir.

Plevral lavaj uygulamalarına bir diğer örnek de son yıl-larda malign efüzyonlar ve plevral metastazlarda kulla-nımı artan hipertermik kemoterapötikler ile intraplev-ral lavajdır. Hücre proteinlerinin 40 derecenin üzerinde denatüre olması ve bu sayede hücre geçirgenliği artırı-larak kematerapötiklerin hücre içine geçmesinin artı-rılması fikri bu uygulamanın temelini oluşturur. Mig-liore ve arkadaşları(51) malign plevral hastalıkta tümör yükünü azaltıcı cerrahi ile birlikte bu yöntemin uygu-lanmasının iyi bir alternatif olduğunu öne sürmüşler-dir. Rieda ve arkadaşları(52) da benzer bir çalışmayı plev-ral diseminasyonu olan timoma hastaları ve malign plevral mezotelyoması olan hastalarında uygulamış, Kemoterapi, radyoterapi ve cerrahi tedavi uygulanmış hastalarına hipertermik cisplatin ile intraplevral lavaj yapmışlar ve sonuçlarını yayınlamışlardır. Sonuç ola-rak bu yöntemin lokal tümör kontrolünde multimodal tedavi (Cerrahi KT, RT) ile karşılaştırıldığında daha iyi sonuçlar verdiğini bildirmişlerdir. Ancak bu yöntemin standart tedaviler arasında yerini alabilmesi için ek ça-

lışmalara ihtiyaç vardır.

SONUÇ

Plevral boşluğu etkileyen hastalıklar oldukça sık gö-rülmektedir. Nefes darlığı, şiddetli göğüs ağrısı, gibi non-spesifik şikayetlerle gelen hastalarda saptanmak-la birlikte, sepsis gibi hayatı tehdit eden durumlarda olan hastalarda da saptanabilir. Plevral boşluk pato-lojileri pnömotoraksta, kalp, böbrek veya karaciğer hastalıklarında veya malign plevral efüzyonlarda olabileceği gibi inatçı ve tekrarlayan vasıfta olabilir. Tüm bu nedenlerden dolayı plevral boşluk patolojileri klinisyenler için önem arz etmektedir. Birçok tedavi seçeneği olmakla birlikte konservatif seçeneklerin etkinliğinin birbirlerine belirgin üstünlüğü yoktur. Gerektiğinde erken dönemde cerrahi tedavilerin uy-gulanması plevral boşluk patolojilerinin yönetiminde yüz güldürücü sonuçları ve düşük morbidite-mortali-te oranları ile tereddüt edilmeden kullanılmalıdır.

KAYNAKLAR

1. Özkan S, Yazıcı Ü, Şakir S, Gülhan E, Taştepe Aİ, Karaars-lan K, ve ark. Spontan Pnömotoraksta Tedavi Yaklaşım-larımız: 48 Olgunun Değerlendirilmesi. Türkiye Acil Tıp Dergisi - Turk J Emerg Med 2011; 11: 20-4.

2. How CH, Hsu HH, Chen JS. Chemical pleurodesis for spontaneus pneumothorax. J Formos Med Assoc 2013; 112: 749-55.

3. Chen JS, Chan WK, Tsai KT, Hsu HH, Lin CY, Yuan A, et al. Simple aspiration and drainage and intrapleural mino-cycline pleurodesis versus simple aspiration and drainage for the initial treatment of primary spontaneous pneumo-thorax: an open-label, parallel-group, prospective, rando-mised, controlled trial. Lancet 2013; 381: 1277-82.

4. How CH, Tsai TM, Kuo SW, Huang PM, Hsu HH, Lee JM, et al. Chemical pleurodesis for prolonged postoperative air leak in primary spontaneous pneumothorax. J Formos Med Assoc 2014; 113: 284-90.

5. Ramić N, Krdžalić G, Mušanović N, Konjić F, Umihanić S, Ramić S, et al. Talc pleurodesis in pleuropulmonary disea-ses treatment. Med Glas (Zenica) 2014; 11: 264-9.

6. Bridevaux PO, Tschopp JM, Cardillo G, Marquette CH, Noppen M, Astoul P. Short-term safety of thoracoscopic talc pleurodesis for recurrent primary spontaneous pneu-mothorax: a prospective European multicentre study. Eur Respir J 2011; 38: 770-3.

7. Hunta I, Barbera B, Southonb R, Treasurea T. Is talc pleurodesis safe for young patients following primary spontaneous pneumothorax? Interact CardioVasc Thorac Surg 2007; 6: 117-20.

8. Agarwal R, Khan A, Aggarwal AN, Gupta D. Efficacy & safety of iodopovidone pleurodesis: a systematic review & meta-analysis. Indian J Med Res 2012; 135: 297-304.



348

9. Byun CS, Park IK, Shim HS, Bae MK, Lee CY, Chung KY. Taurolidine: a new alternative agent for the management of the postoperative air leak. Ann Thorac Cardiovasc Surg 2013; 19: 6-11.

10. Kıran B, Özhan MH, Veral A. Tavşanlarda Plevral Skle-rozan Ajan Olarak Klaritromisin. Türk Toraks Dergisi 2000; 1; 40-3.

11. Teixeira LR, Vargas FS, Acencio MMP, Bumlai RUM, An-tonangelo L, Marchi E. Experimental pleurodesis induced by antibiotics (macrolides or quinolones) Clinics (Sao Pau-lo) 2006; 62: 559-64.

12. American Thoracic Society. Management of malignant pleural effusions. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1987-2001.

13. Roberts ME, Neville E, Berrisford RG, Antunes G, Ali NJ; BTS Pleural Disease Guideline Group. Management of a malignant pleural effusion: British Thoracic Society Pleu-ral Disease Guideline 2010. 2010; 65(Suppl 2): ii32-40.

14. Shaw P, Agarwal R. (2004) Pleurodesis for malignant pleu-ral effusions. Cochrane Database Syst Rev: CD002916.

15. Nasreen N, Mohammed KA, Dowling PA, Ward MJ, Gal-ffy G, Antony VB. Talc induces apoptosis in human malig-nant mesothelioma cells in vitro. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 595-600.

16. Nasreen N, Mohammed KA, Brown S, Su Y, Sriram PS, Moudgil B, et al. Talc mediates angiostasis in malignant pleural effusions via endostatin induction. Eur Respir J 2007; 29: 761-9.

17. Xia H, Wang XJ, Zhou Q, Shi HZ, Tong ZH. Efficacy and safety of talc pleurodesis for malignant pleural effusion: a meta-analysis. PLoS One 2014; 9.

18. Turan D, Aktürk ÜA, Çağlayan B, Fidan A, Cömert SŞ, Kıral N, et al. The Efficiency of the Rapid Pleurodesis with Iodopovidone via Small-Bore Catheter in Malignant Pleu-ral Effusions. Eurasian J Pulmonol 2011; 13: 14-20.

19. Azzopardi M, Porcel JM, Koegelenberg CF, Lee YC, Fysh ET. Current controversies in the management of malig-nant pleural effusions. Semin Respir Crit Care Med 2014; 35: 723-31.

20. Kastelik JA. Management of malignant pleural effusion. Lung 2013; 191: 165-75.

21. MacEachern P, Tremblay A. Pleural controversy: pleuro-desis versus indwelling pleural catheters for malignant effusions. Respirology 2011; 16: 747-54.

22. Chalhoub M, Harris K, Castellano M, Maroun R, Bourje-ily G. The use of the PleurX catheter in the management of non-malignant pleural effusions. Chron Respir Dis 2011; 8: 185-91.

23. Freeman RK, Ascioti AJ, Dake M, Mahidhara RS.A pro-pensity-matched comparison of pleurodesis or tunneled pleural catheter for heart failure patients with recurrent pleural effusion. Ann Thorac Surg 2014; 97: 1872-6.

24. Türkiye Mezotelyoma Çalışma Grubu. Malign Plevral Mezotelyoma Türkiye Standartlar Rehberi. Eskişehir: ESOGÜ-APKAM; 2014.

25. Lee AY, Ras DJ, He B, Jablons DM. Update on the mole-cular biology of malignant mesothelioma. Cancer 2007; 109: 1454-61.

26. Thurneysen C, Opitz I, Kurtz S, W Weder, Stahel RA, Felley-Bosco E. Functional inactivation of NF2/merlin in human mesothelioma. Lung Cancer 2009; 64: 140-7.

27. Testa JR, Cheung M, Pei J, Below JE, Tan Y, Sementino E, et al. Germline BAP1 mutations predispose to malignant mesothelioma. Nat Genet 2011; 43: 1022-5.

28. Tada Y, Shimada H, Hiroshima K, Tagawa M. A Potential Therapeutic Strategy for Malignant Mesothelioma with Gene Medicine. BioMed Research International 2013; 1-8.

29. Light RW. Parapneumonic effusions and empyema. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 75-80.

30. Ahmed RA, Marrie TJ, Huang JQ. Thoracic empyema in patients with community-acquired pneumonia. Am J Med 2006; 119: 877-83.

31. Maskell NA, Davies CW, Nunn AJ. UK Controlled trial of intrapleural streptokinase for pleural infection. N Engl J Med 2005; 352: 865-74.

32. Davies CW, Gleeson FV, Davies RJ. BTS guidelines for the management of pleural infection. Thorax 2003; 58: 18-28.

33. Colice GL, Curtis A, Deslauriers J. Medical and surgical treatment of parapneumonic effusions: an evidence-based guideline. Chest 2000; 118: 1158-71.

34. Çuhadaroğlu S, Özgül MA, Demir A. PLEVRAL EFÜZ-YONLARDA FİBRİNOLOTİK TEDAVİ. Türk Toraks Der-gisi Plevra Bülteni 2012; 6: 40-4.

35. Singh G, Pitoyo CW, Nasir AUZR, Cleopas M, Amin Z. Update on the Role of Intrapleural Fibrinolytic Therapy in the Management of Complicated Parapneumonic Effusi-ons and Empyema. Acta Med Indones 2012; 44: 258-64.

36. Uyan AP, Özyürek H, Yılmaz E. Çocuklarda Komplike Parapnömonik Efüzyon ve Ampiyem Tedavisinde Fibrino-litiklerin Kullanımı. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2003; 51: 320-4.

37. Okumuş NG, Karaosman S, Kıyan E, İşsever H, Arseven O. Komplike Parapnömonik Plevral Efüzyon ve Ampiyem-de İntraplevral Streptokinaz Etkinliği. Türk Toraks Dergi-si 2010; 11; 10-3.

38. Tunçözgür B, Üstünsoy H, Sivrikoz C, Dikensoy O, Topal M, Sanli M, et al. Intrapleural urokinase in the manage-ment of parapneumonic empyema: a ranodmized control-led trial. International Journal of clinical practice 2001; 55: 658-60.

39. Misthos P, Sepsas E, Konstantinou M, Athanassiadi K, Skottis I, Lioulias A. Early use of intrapleural fibrinoliytics in the management of post pneumonic empyema. A pros-pective study. Eur J Car Thor Surg 2005; 28: 599-603.

40. Rahman NM, Maskell NA, West A, Teoh R, Arnold A, Mackinlay C, et al. Intrapleural use of tissue plasminogen activator and DNase in plerual infection. N Eng J Med 2011; 365: 518-26.



349

41. Cobanoglu U, Sayir F, Bilici S, Melek M. Comparsion of the methods of fibrinolysis by tube thoracostomy and thoraosco-pic decortication in children with stage 2 and 3 empyema: A prospective randomized study. Pediatr Rep 2011; 3: e29.

42. Yigit AK, Yilmaz Y, Erdeve O, Gokce IK, Oguz SS, Uras N, et al. Intrapleural streptokinase for the treatment of complicated parapneumonic effusion and empyema in 2 newborns. J Pediatr Surg 2012; 47.

43. Inci I, Ozcelik C, Ulku R, Tuna A, Eren N. Intrapleural fibrinolytic treatment of traumatic clotted hemothorax. Chest 1998; 114: 160-5.

44. Vyas KS, Saha SP, Davenport DL, Ferraris VA, Zwischen-berger JB. Trends and practice patterns in the manage-ment of thoracic empyema. Asian Cardiovasc Thorac Ann 2014; 22: 455-9.

45. Vaziri M, Abed O. Management of Thoracic Empyema: Re-view of 112 Cases. Acta Medica Iranica 2012; 50: 203-7.

46. Yamaguchi M, Takeo S, Suemitsu R, Matsuzawa H, Oka-zaki H. Video-assisted thoracic surgery for fibropurulent thoracic empyema: a bridge to open thoracic surgery. Ann Thorac Cardiovasc Surg 2009; 15: 368-72.

47. Bagheri R, Tavassoli A, Haghi SZ, Attaran D, Sadrizadeh A, Asnaashari A, et al. The role of thoracoscopic debride-

ment in the treatment of parapneumonic empyema. Asian Cardiovasc Thorac Ann 2013; 21: 443-6.

48. Bishay M, Short M, Shah K, Nagraj S, Arul S, Parikh D, et al. Efficacy of video-assisted thoracoscopic surgery in ma-naging childhood empyema: a large single-centre study. J Pediatr Surg 2009; 44: 337-42.

49. Gharagozloo F, Trachiotis G, Wolfe A, DuBree KJ, Cox JL. Pleural space irrigation and modified Clagett procedure for the treatment of early postpneumonectomy empyema. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 116: 943-8.

50. Ng T, Ryder BA, Maziak DE, Shamji FM. Treatment of postpneumonectomy empyema with debridement fol-lowed by continuous antibiotic irrigation. J Am Coll Surg 2008; 206: 1178-83.

51. Migliore M, Calvo D, Criscione A, Viola C, Privitera G, Spatola C, et al. Cytoreductive surgery and hyperthermic intrapleural chemotherapy for malignant pleural diseases: preliminary experience. Future Oncol 2015; 11; 47-52.

52. Rieda M, Potzgera T, Braunea N, Neua R, Zausigb Y, Sc-halkec B, et al. Cytoreductive surgery and hyperthermic intrathoracic chemotherapy perfusion for malignant pleu-ral tumours: perioperative management and clinical expe-rience. Eur J Cardiothorac Surg 2013; 43: 801-7.



350

Derleme Review

İdiopatik Plevral Efüzyonlara Yaklaşım Nasıl Olmalı? How Should Approach to Idiopathic Pleural Effusion?

Dr. Bünyamin SERTOĞULLARINDAN

İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İzmir


Doç. Dr. Bünyamin SERTOĞULLARINDANİzmir Katip Çelebi Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İzmire-posta: [email protected]: 10.5152/gghs.2015.071

ÖZET

Plevral effüzyonlar 50 den faza plöropulmoner veya sistemik hastalıkla ilişkili olarak ortaya çıkabilir. Yaklaşık ol-guların %25 kadarında tanısal torasentezi takiben plevral effüzyon nedeni belirgin değildir. Bu durumda klinisyen için ilk adım hastanın geçmişine yeniden göz atmak olmalıdır. Klinik inceleme ve sıvı analizi tanı için yetersiz olması durumunda ek görüntüleme ve biyopsi yöntemleri gerekli olacaktır. İdiopatik plevral effüzyonun nedeni uzun bir takip sonucunda belirginleşebilirken çoğunlukla bu olgularda neden saptanamaz. Malignensi ve tüberküloz plevral effüzyon nedeni olarak takipte ortaya çıkabilir. Bununla birlikte bu olgular genellikle iyi sonuçlara sahiptirler. Olgu-ların takibi için belirlenmiş bir süre yoktur.

Anahtar Kelimeler: İdiopatik plevral effüzyon, takip, testler


351

SUMMARY

Pleural effusions can emerge as a result of over 50 different pleuropulmonary or systemic disorders. The cause of a pleural effusion is not evident following diagnostic thoracentesis in up to 25 percent of patients. In this situation the first step for the clinician should be to revisit the patient’s history. If clinical examination and pleural fluid analysis fail to result in a diagnosis, additional investigations with imaging and pleural biopsy will be needed. The cause of the pleural effusion may become obvious with long-term follow-up, though most cases remain of unknown etiology. Malignancy and tuberculosis can emerge as cause under the following. However patients with idiopathic pleural effusions generally have favorable outcomes. The optimal duration of follow-up has not been defined.

Keywords: Idiopathic pleural effusion, following, tests

GİRİŞ

Bazı plevral effüzyon olgularında ileri görüntüleme ve girişimsel işlemler sonrası bile patolojik tanı nons-pesifik plörit olarak bildirilmekte ve tanı konulama-maktadır. Plevral effüzyon ile başvuran olgularda sistematik bir yaklaşım ve klinik değerlendirmenin birleştirilmesi ile olgulara %75 oranında tanı konu-labilmektedir(1, 2). Yapılan başlangıç testlerine rağmen tanısal olmayan torasentez sonuçları da belli tanıla-rın dışlanması ve ek tanısal işlemlere rehberlik etmesi açısından önemlidir(1). Böyle bir olguyla karşılaşıldı-ğında yapılabilecek işlemler kısaca tartışılacaktır.

ANAMNEZ

Bu durumda anamneze yeniden göz atmak ilk basa-mak olmalıdır. Özellikle ilaç kullanımı, mesleki maru-ziyetler, pulmoner emboli riski, tüberküloz ihtimali, komorbid durumlar yeniden gözden geçirilmelidir.

Dikkatli bir ilaç kullanım anamnezi hastanın unuttu-ğu nitrofurantoin, amiodoran, ovaryan stimülasyon tedavisi ve ilaç ilişkili lupus tablosuna yol açabilecek tedavileri ortaya koyabilir(3, 4). Benign asbest plörezi-sine işaret edebilecek mesleki asbest maruziyeti unu-tulmaya yüz tutmuş olabilecek kadar geçmişte yaşan-mış olabilir(5). Bu durumda olgu genellikle tek taraflı, çoğunlukla eozinofilik karakterde ve eksudatif bir sı-vıya sahip olacaktır(6). Bazı sistemik hastalıklar lupus, hipotroidi, amiloid ve yellow nail sendrom effüzyona sebep olabilirler ve bu durumlar atlanılmamalıdır. Plevral effuzyon akciğer dışı bir nedene bağlı olabilir. Asit, üriner obstrüksiyon, pankreatik ve hepatik has-talıklarda sorgulanmalıdır.

EFFÜZYONUN SÜRESİ

Bazı effüzyonlar spontan olarak rezorbe olabilmesine rağmen altta yatan nedene göre bu belli bir sürede gerçekleşir. Komplike olmayan parapnömonik effüz-yon, pulmoner emboli, tüberküloz ve postkardiak in-jüri ile ilişkili effüzyonlar birkaç hafta izlenebilirler.

Malign pleural effüzyonlar spontan olarak nadiren re-zorbe olurlar. Benign asbest plörezisi, romatoid plöre-zi ve radyasyon ilişkili plörezi sıklıkla aylar veya yıllar sürebilir. Yellow nail sendrom ve pulmoner lenfan-jiektazi gibi lenfatik anormalliklere bağlı effüzyonlar ise yıllar süre izlenebilirler(7, 8).

PLEVRAL SIVININ TEKRAR ANALİZİ

Sıvı analizi dikkatlice tekrarlanmalıdır, tanı için yol gösterecek önemli ipuçları basit bir gözlemle veya koku ile, şilotoraks ve ürinotoraks olguları gibi elde edilebilir. Bu olguların çoğu eksudatif karakterde ol-

duğu için transuda eksuda ayrımı burada çok yardım-cı değildir. Bununla birlikte bazı durumlarda transu-da ve eksuda sıvılarla karışıklığa yol açacak bir şekilde karşılaşılabilir.

Diüretik tedavi alan kardiyak olgularda plevral sıvı protein oranındaki artış nedeni ile eksuda olarak sı-nıflandırılabilir. Bu olgularda N-terminal probrain natriuretic peptide (NTproBNP) özellikle 1500 pg/mL ve üzerinde saptandığında sıvı transuda olarak değerlendirilebilir(9-11). Böylece olgu gereksiz işlemler-den ve incelemelerden korunmuş olur. Bu teste ulaşı-lamayan durumlarda protein ve albumin gradienti de kullanılabilir(12).

Konstriktif perikardit önceki kardiyak cerrahi, infek-siyon, radyasyon tedavisi ile ilişkili olarak gelişebilir ve plevral effüzyona yol açabilir. Tipik olarak effüzyon sıvısı transudatif özellikte olmasına rağmen eksudatif karakterde de olabilir.

Bazı klasik eksudatif plevral effüzyon ile ilişkili olgu-larda, akciğer kanseri gibi, transudatif sıvıya yol aça-cak şartlar varlığında, atelektazi gibi, transudatif sıvı da izlenebilir(8,13).

Lenfatik effüzyon saptanan olgularda tüberküloz, sarkoidoz, lenfoma, şilotoraks, psödoşilotoraks açısından tekrar dikkatli ve ileri bir inceleme yapıl-malıdır(14). Flow sitometri plevral lenfoma için de-ğerlendirmede yardımcı olabilir. Tüberkülozdan şüp-helenildiğinde Adenosine Deaminaz testi uygun bir test olacaktır(15).

Yapılan incelemeler sonucunda bir neden saptanama-dığında ve sıvı spontan olarak rezolasyona uğradığın-da viral bir etyoloji neden olarak farz edilmektedir. Çok çeşitli viral etkenler plevral effüzyon ile ilişkili-dir(16). Bununla birlikte bu tanıyı koyduracak kolay bir patognomik özellik mevcut değildir. İdiopatik plevral effüzyonlarda viral etkenlerin sıklığını bildiren çalış-malar da mevcut değildir.

Poliserözite eşlik eden plevral effüzyon çoğunlukla otoimmün bir hastalık özellikle lupus ilişkili olarak düşünülmesine rağmen çoğu olguda neden saptana-mamıştır. Familial Mediterranean Fever-Ailevi Akde-niz Ateşi (FMF) düşünülen durumlarda genetik ince-leme tanıya yardımcı olabilir.

TRAPPED AKCİĞER

Kronik plevral effüzyona sahip olgularda özellikle pnömoni, pnömotoraks, toraks cerrahisi ve hemoto-raks hikayesi varsa trapped akciğerden şüphelenilme-lidir(8). Bu durum inflamatuar süreçlerin visseral plev-rada fibrin bağlar oluşturması ve böylece akciğerin toraks içinde genişlemesine engel olmasıyla gelişir. Bu durumda plevral aralıkta gelişen negatif basınç yeni


352 İdiopatik Plevral Efüzyonlara Yaklaşım Nasıl Olmalı? / How Should Approach to Idiopathic Pleural Effusion?

Sertoğullarından B.

bir satabil denge oluşturacak şekilde paryetal kapiller-den sıvı ekstravazasyonuna neden olur.

TANISAL İNCELEMELER

Klinik incelemeler ve plevral sıvı analizi tanı için ye-tersiz kaldığında görüntüleme ve plevral biyopsiyi içeren ileri incelemeler gereklidir. Bronkoskopi bu du-rumda olguda hemoptizi varlığı veya radyolojik olarak parankimal anormallik olmadığında sonuca ulaşmada nadiren faydalıdır(17-19).

Plevral basınç ölçümü; trapped akciğer tanısı radyolo-jik olarak konulabileceği gibi uygun klinik ortamda her litre sıvı drenajı ile plevral basınçta en az 15 cm H2O basınç azalmasının saptanmasıyla da konulabilir. Trap-ped akciğer durumunda plevral basınç çoğunlukla ne-gatif olmasıyla birlikte bazen pozitifte saptanabilir(8).

Görüntüleme; plevral fazda çekilmiş kontrastlı toraks tomografisi bu olguların hepsinde çekilmelidir(20). Ka-lınlaşmış veya düzensiz plevra inflamasyon veya ma-lign bir duruma işaret edebilir ve plevral biopsi için yer gösterici olur. Bilgisayarlı tomografi (BT) pulmo-ner anjiografi pulmoner emboliden şüphelenildiğinde düşünülmelidir. Bu olgularda genellikle az miktarda ve drenaj gerektirmeyen miktarda plevral effüzyon saptanmaktadır(14, 21). Büyük miktarda effüzyon sap-tandığında hekim ek veya alternatif tanılar için dik-katli olmalıdır. Pozitron emisyon tomografi (PET)-BT için yeni bir kullanım alanı olmasına rağmen inflama-tuar bir durumu malign bir nedenden ayırt edemez. Plevrada fokal bir fluorodeoxyglucose (FDG) tutulum artışı ve ilişkili alanda BT ile anormallik saptanması malign plevral bir tutuluma işaret edebilir ve biopsi için yol göstericidir. Plevra ve sıvıda artmış FDG tu-tulumu saptanan PET-BT paterni ekstrapulmoner malign hastalık tanılı olgularda malign effüzyonları göstermede %90 doğruluğa sahip bulunmuştur(22). Negatif PET - BT sonucu malign bir nedeni ekarte etmemekle birlikte benign bir etyolojiyi destekler(23). Yine effüzyon nedeni olabilecek ekstrapulmoner anormallikler de bu inceleme sırasında saptanabilir.

Plevral biyopsi; plevral biyopsi bu olgularda BT değer-lendirme sonrası yapılmalıdır. Birçok biyopsi tekniği uygulanabilir. Kapalı plevral biyopsi; plevranın yaygın olarak tutulduğu tüberküloz plörezi veya Romato-id Artrit ile ilişkili plevral tutulum gibi durumlarda uygun bir teknik olarak kullanılabilir. Özellikle idio-patik lenfositik effüzyonlarda lenfosit oranı %80 ve üzerindeyse tercih edilebilir. En yüksek tanısal oran en az 6 örnek alındığında %80 olarak bildirilmiştir(24). Pnömotoraks %11 oranın da izlenebilir(25). Cope veya Abram iğnelerinin tercihi kullanıcının tecrübesiyle ilişkilidir. BT rehberliğinde biyopsi; plevra tabanlı Lezyon BT ile görünebilir olduğunda BT rehberliğin-deki biyopsi kullanılır. Malign şüpheli sitoloji negatif

olgularda tanı oranı %87 olarak bildirilmiştir(26). Pnö-motoraks oranı %4 olarak izlenmiştir(27). Torakosko-pik plevral biyopsi; malign plevral effüzyonlarda tanı başarısı perkütan yöntemlere göre yüksektir(28). Bu-nunla birlikte negatif bir torakoskopik sonuç malign plevral bir hastalığı tamamen dışlayamaz. Özellikle mezotelyoma olgularında yanlış negatif sonuçlar iz-lenebilir.

HASTA TAKİBİ

İdiopatik plevral effüzyonun nedeni uzun bir takip so-nucunda belirginleşebilirken çoğunlukla bu olgularda neden saptanamaz(2, 29-31). İdiopatik plevral effüzyona sahip 143 olgunun 1-6 yıl takip edildiği bir çalışmada %20 oranın da malignite saptanırken bir olguda tü-berküloz saptanmıştır(29). Bir diğer çalışma nonspe-sifik plörit saptanan 53 olgu 33 ay takip edilmiş ve malignite veya tüberküloz saptanmamıştır(30).

Sonuç olarak bu olgular uzun süre takip gerektirmek-tedir. Takipte olgular genellikle iyi sonuçlara sahip olmaktadırlar. Olguların takibi için önerilen belli bir süre yoktur.

KAYNAKLAR

1. Collins TR, Sahn SA. Thoracocentesis. Clinical value, complications, technical problems, and patient experience. Chest 1987; 91: 817-22.

2. Venekamp LN, Velkeniers B, Noppen M. Does ‘idiopathic pleuritis’ exist? Natural history of non-specific pleuri-tis diagnosed after thoracoscopy. Respiration 2005; 72: 74-8.

3. Huggins JT, Sahn SA. Drug-induced pleural disease. Clin Chest Med 2004; 25: 141-53.

4. Abramov Y, Elchalal U, Schenker JG. Pulmonary manifes-tations of severe ovarian hyperstimulation syndrome: a multicenter study. Fertil Steril 1999; 71: 645-51.

5. Robinson BW, Musk AW. Benign asbestos pleural effusion: diagnosis and course. Thorax 1981; 36: 896-900.

6. Cugell DW, Kamp DW. Asbestos and the pleura: a review. Chest 2004; 125: 1103-17.

7. Nordkild P, Kromann-Andersen H, Struve-Christensen E. Yellow nail syndrome--the triad of yellow nails, lymphede-ma and pleural effusions. A review of the literature and a case report. Acta Med Scand 1986; 219: 221-7.

8. Huggins JT, Sahn SA, Heidecker J, Ravenel JG, Doelken P. Characteristics of trapped lung: pleural fluid analysis, manometry, and air-contrast chest CT. Chest 2007; 131: 206-13.

9. Porcel JM, Chorda J, Cao G, Esquerda A, Ruiz-González A, Vives M. Comparing serum and pleural fluid pro-brain natriuretic peptide (NTproBNP) levels with pleural-to-se-rum albumin gradient for the identification of cardiac ef-


353

İdiopatik Plevral Efüzyonlara Yaklaşım Nasıl Olmalı? / How Should Approach to Idiopathic Pleural Effusion?

fusions misclassified by Light’s criteria. Respirology 2007; 12: 654-9.

10. Long AC, O’Neal HR Jr, Peng S, Lane KB, Light RW. Com-parison of pleural fluid N-terminal pro-brain natriuretic peptide and brain natriuretic-32 peptide levels. Chest 2010; 137: 1369-74.

11. Hooper, CE, Lee, YCG, Maskell, NA; BTS Pleural Guide-line Group. Investigation of a unilateral pleural effusion in adults: the British Thoracic Society Guidelines. Thorax 2010; 65(Suppl 2): ii4-17.

12. Romero-Candeira S, Fernández C, Martín C, Sánchez-Pa-ya J, Hernández L. Influence of diuretics on the concentra-tion of proteins and other components of pleural transu-dates in patients with heart failure. Am J Med 2001; 110: 681-6.

13. Stead WW, Eıchenholz A, Stauss HK. Operative and pat-hologic findings in twenty-four patients with syndrome of idiopathic pleurisy with effusion, presumably tuberculous. Am Rev Tuberc 1955; 71: 473-502.

14. Wrightson JM, Stanton AE, Maskell NA, Davies RJ, Lee YC. Pseudochylothorax without pleural thickening: time to reconsider pathogenesis? Chest 2009; 136: 1144-7.

15. Hooper CE, Lee YC, Maskell NA. Interferon-gamma relea-se assays for the diagnosis of TB pleural effusions: hype or real hope? Curr Opin Pulm Med 2009; 15: 358-65.

16. Nestor J, Huggins T, Kummerfeldt C, DiVietro M, Walters K, Sahn S. Viral diseases affecting the pleura. J Clin Virol 2013; 58: 367-73.

17. Feinsilver SH, Barrows AA, Braman SS. Fiberoptic bron-choscopy and pleural effusion of unknown origin. Chest 1986; 90: 516-9.

18. Poe RH, Levy PC, Israel RH, Ortiz CR, Kallay MC. Use of fiberoptic bronchoscopy in the diagnosis of bronchogenic carcinoma. A study in patients with idiopathic pleural ef-fusions. Chest 1994; 105: 1663-7.

19. Chang SC, Perng RP. The role of fiberoptic bronchoscopy in evaluating the causes of pleural effusions. Arch Intern Med 1989; 149: 855-7.

20. Yilmaz U, Polat G, Sahin N, Soy O, Gülay U. CT in diffe-rential diagnosis of benign and malignant pleural disease. Monaldi Arch Chest Dis 2005; 63: 17-22.

21. Porcel JM, Madroero AB, Pardina M, Vives M, Esquerda A, Light RW, et al. Analysis of pleural effusions in acute pulmonary embolism: radiological and pleural fluid data from 230 patients. Respirology 2007; 12: 234-9.

22. Toaff JS, Metser U, Gottfried M, Gur O, Deeb ME, Liev-shitz G, et al. Differentiation between malignant and benign pleural effusion in patients with extra-pleural pri-mary malignancies: assessment with positron emission tomographycomputed tomography. Invest Radiol 2005; 40: 204-9.

23. Orki A, Akin O, Tasci AE, , Ciftci H, Urek S, Falay O, et al. The role of positron emission tomography/computed tomography in the diagnosis of pleural diseases. Thorac Cardiovasc Surg 2009; 57: 217-21.

24. Kirsch CM, Kroe DM, Azzi RL. The optimal number of pleural biopsy specimens for a diagnosis of tuberculous pleurisy. Chest 1997; 112: 702-6.

25. Chakrabarti B, Ryland I, Sheard J, Warburton CJ, Earis JE, Jensen WA, Kagawa FT, Wehner JH. The role of Ab-rams percutaneous pleural biopsy in the investigation of exudative pleural effusions. Chest 2006; 129: 1549-55.

26. Maskell NA, Gleeson FV, Davies RJ. Standard pleural bi-opsy versus CT-guided cutting-needle biopsy for diagnosis of malignant disease in pleural effusions: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 1326-30.

27. Benamore RE, Scott K, Richards CJ, Entwisle JJ. Ima-ge-guided pleural biopsy: diagnostic yield and complicati-ons. Clin Radiol 2006; 61: 700-5.

28. Diacon AH, Van de Wal BW, Wyser C, Smedema JP, Be-zuidenhout J, Bolliger CT, et al. Diagnostic tools in tuber-culous pleurisy: a direct comparative study. Eur Respir J 2003; 22: 589-91.

29. Poe RH, Israel RH, Utell MJ, Hall WJ, Greenblatt DW, Kallay MC. Sensitivity, specificity, and predictive valu-es of closed pleural biopsy. Arch Intern Med 1984; 144: 325-8.

30. Leslie WK, Kinasewitz GT. Clinical characteristics of the patient with nonspecific pleuritis. Chest 1988; 94: 603-8.

31. Alemán C, Sanchez L, Alegre J, x Ruiz E, Vázquez A, So-riano T, et al. Differentiating between malignant and idi-opathic pleural effusions: the value of diagnostic procedu-res. QJM 2007; 100: 351-9.


354

Derleme Review

Plevranın Benign Tümörleri ve Mezotelyoma Dışı Malign TümörleriBenign and Malignant (Except Mesothelioma) Tumors of The Pleura

Dr. Serkan UYSAL1, Dr. Ali KILIÇGÜN2

Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi, İzzet Baysal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Cerrahisi Kliniği, Bolu


Doç. Dr. Ali KILIÇGÜN Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi, İzzet Baysal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Cerrahisi Kliniği, Bolue-posta: [email protected]: 10.5152/gghs.2015.072

ÖZET

Plevra tümörleri nadir görülen tümörlerdir. Benign tümörleri %5’ten azını oluşturur. Plevranın ağırlıklı malign tü-mörleri ise metastatik tümörler ile diffüz malign mezotelyomadır. Plevranın diğer malign tümörleri ise çok nadir gö-rülen tümör tipleridir. Önemli bir kısmı literatürde olgu sunumu şeklinde yer almaktadır. Dünya Sağlık Örgütü’nün yaptığı patolojik sınıflandırmaya göre plevra tümörleri üç grupta sınıflandırılmıştır. Bunlar mezotelyal tümörler, lenfoproliferatif hastalıklar ve mezenkimal tümörler şeklindedir. Bu bölümde plevranın benign tümörleri ile me-zotelyoma dışındaki (mezotelyoma ayrı bir başlık olarak ele alınacak) malign tümörleri gözden geçirildi. Plevranın en sık görülen benign tümörü olan “soliter fibröz tümör” hem benign hem de malign tipleri olması nedeniyle ayrı bir başlık halinde değerlendirildi. Daha sonra ise plevranın nadir görülen benign ve malign tümörleri özetlendi. Genel olarak plevra tümörlerinde patolojik tanı zorluğu yaşanmakta ve enflamatuar süreçlerden ayırt etmek güç olabilmektedir. Özellikle nadir görülen malign tümörlerin diffüz malign mezotelyoma ile ayrımı da aynı şekilde zor olabilmektedir.

Anahtar Kelimeler: Plevra tümörleri, soliter fibröz tümör, cerrahi


355

SUMMARY

Pleural tumors are seen as rare. Benign tumors are less than 5%. Most malignant pleural tumors are metastatic tumors and diffuse malignant mesothelioma. Other types of malignant tumors of the pleura are rare. A sig-nificant number of these tumors is located in the literature as case reports form. According to the pathological classification of World Health Organization, tumors of the pleura are classified in three groups. These are meso-thelial tumors, lymphoproliferative disorders and mesenchymal tumors. In this chapter, except for mesothelioma and benign tumors of the pleura (mesothelioma will be handled as a separate title) malignant tumors have been revised. “Solitary fibrous tumor” is the most common benign tumor of the pleura. But, it has both benign and malignant types. For this reason, it has been handled as a separate title. After that, rare benign and malignant tumors of the pleura have been summarized. In general, the difficulty being experienced pathologic tumor in the pleura and it can be difficult to differentiate them from inflammatory processes. Particularly, distinction of rare malignant tumors from diffuse malignant mesothelioma can be difficult as well.

Keywords: Pleural tumors, solitary fibrous tumor, surgery

Plevranın Benign Tümörleri ve Mezotelyoma Dışı Malign Tümörleri / Benign and Malignant (Except Mesothelioma) Tumors of The Pleura

GİRİŞ

Bu bölümde mezotelyoma dışındaki plevra tümörle-rinden söz edilecektir. Malign plevral mezotelyoma ayrı bir konu başlığı altında anlatılacaktır. Plevra tü-mörleri nadir görülen tümörlerdir. Benign tümörleri %5’ten azını oluşturur. Plevranın ağırlıklı tümörleri metastatik tümörler ile diffüz malign mezotelyoma-dır. Soliter fibröz tümör ise hem benign hem de ma-lign özellikler göstermesi bakımından ayrı bir katego-ride değerlendirilmelidir(1-3).

Plevra tümörlerinin tanı ve tedavisinde yaşanan zor-luklardan bazıları şöyledir;

a. Biopsi ile tanı zorluğub. Aynı tümörün benign ya da malign farklı özel-

likler gösterebilmesic. Rekürrens gelişimid. Plevral reaksiyona neden olan enflamatuar du-

rumlarla tanı karışıklığı yaşanmasıe. Literatürde yetersiz olgu sayısı nedeniyle sınıf-

landırma zorluğuf. Olgu azlığı nedeniyle terminolojide karışıklıklar

Plevra tümörlerini Dünya Sağlık Örgütü Tablo 1’de gösterildiği gibi sınıflamıştır.

Plevrada lezyon izlendiğinde izlenecek yol Şekil 1’de gösterildiği gibidir(2).

Plevral reaksiyona neden olarak enflamatuar sürece neden olup tümör benzeri görüntü oluşturan neden-ler Tablo 2’de gösterildiği gibi çok sayıda etyolojiyi içermektedir (Tablo 2)(1).

Bu bölümde hem benign hem malign özellikler taşı-ması nedeniyle önce “Soliter Fibröz Tümör“ anlatı-lacak daha sonra “Plevranın Benign Tümörleri” son olarak ta “Plevranın Mezotelyoma Dışı Malign Tü-mörleri”nden söz edilecek.

SOLİTER FİBRÖZ TÜMÖR

Plevranın lokalize fibröz tümörü ya da malign ya da benign lokalize plevra mezotelyoması olarak adlandı-rılmaktadır. Bazı yazarlar malign formuna fibrosar-kom olarak tanımlamışlardır(5). En sık görülen benign plevral tümördür, sıklıkla visseral plevraya bağlı ve saplıdır(1). Plevranın soliter fibröz tümörü, submezo-telyal bağ dokusundan orjin alan, yavaş büyüyen bir neoplazmdır. Parietal plevraya göre daha çok visse-ral plevranın submezotelyal bağ dokusundan köken alır(6). Soliter fibröz tümörler fibroblastik tip bir me-zenkimal tümör olmaları nedeniyle vücudun değişik bölgelerinden gelişebilirler. Yirmi sekiz hastalık bir patoloji serisinde en sık akciğer ve plevra (%32,9 has-ta) takiben 5 hasta alt extremite yumuşak dokulardan ve yine 5 hasta baş-boyundan kaynaklandığı bildiril-miştir(7).

Genelde asemptomatiktir ve rastlantısal olarak tes-pit edilir. Toraks tomografisi en uygun tetkiktir. On dört hastalık bir seride yaş aralığı 37-73 olduğu ve 6.dekatta pik yaptığı görülmüştür(8). Geniş serilerden biri olan çalışmada hastaların çok büyük bölümünün semptomsuz olduğu en sık görülen şikayetlerin ise göğüs ağrısı, kronik öksürük ve dispne olduğu belirtil-miştir(9). Ayrıca hipertrofik pulmoner osteoartropati bu tümörlere eşlik edebilir(1).

Soliter fibröz tümörlerin çoğunluğu benigndir, ma-lign formu ise hala bilinmezliğini korumaktadır. Bu tümörün davranışı öngörülemiyor ve histolojik tipiy-le hastalığın gidişatı her zaman ilişkili olmayabilir(10). Benign ve malign formu pediküllü (saplı)-pedikülsüz (sapsız) olarak sınıflandırılabilir (Şekil 2).

Mezotelyoma ile ayırımı etyoloji, tanı, tedavi ve prog-noz farklılıkları nedeniyle yapılmalıdır. Asbest maru-ziyeti yoktur, submezotelyal bağ dokusundan kaynak-lanır ve tedavisi cerrahi rezeksiyondur(3). Hem benign


356

A- Mezotelyal Tümörler B- Lenfoproliferatif Hastalıklar C- Mezenkimal Tümörler

1. Diffüz malign mezotelyoma 1. Primer efüzyon lenfoması 1. Epiteloid hemanjiyoendotelyoma

Epiteloid mezotelyoma 2. Piyotoraks ile beraber olan lenfoma Anjiosarkoma

Sarkomatoid mezotelyoma 2. Sinoviyal sarkoma

Desmoplastik mezotelyoma Bifazik

Bifazik mezotelyoma Monofazik

2. Lokalize malign mezotelyoma 3. Soliter fibröz tümör

3. Mezotelyal kökenli diğer tümörler 4. Plevranın kalsifiye tümörü

İyi diferansiye papiller mezotelyoma 5. Desmoplastik ‘’round cell’’ tümör

Adenomatoid tümör

Tablo 1. Dünya Sağlık Örgütü plevral tümörler sınıflandırması(4).

Uysal S, Kılıçgün A.

hem de malign formunda tedavi geniş lokal rezeksiyo-

nu içermektedir. Gerektiğinde parankimal ve plevral

geniş rezeksiyonlarda eklenebilir(5). Adjuvan tedavi

genellikle bu tümörlerde gerekli olmaz. Malign pedi-

külsüz tümörlerde rekürrens halinde adjuvan tedavi

düşünülebilir(10).

PLEVRANIN BENİGN TÜMÖRLERİ

Plevranın soliter fibröz tümörü dışındaki benign tü-mörleri nadir görülürler ve genelde olgu sunumları şeklinde bildirilmişlerdir. Bu bölümdeki tümörler plevranın kalsifiye fibröz psödotümörü, adenomatoid tümör ve sklerozan hemanjiomdur(3,11). Bu üç tümör


357

Şekil 1. Plevral tümörlerde tanı ve tedavi algoritması.

Plevral Tümör

Bilgisayarlı Tomografi (Toraks ve Abdomen)

Mediastinoskopi

Benign Tümör

Rezeksiyon

Lokalize

Rezeksiyon

Diffüz

Plörektomi

KemoterapiRadyoterapi

Gözlem Pnömonektomi

KemoterapiRadyoterapi

Plörektomi

Malign Tümör

Metastatik TümörPrimer Akciğer Tümör

Rezeksiyon Plörektomi

Primer Plevral Tümör

Biyopsi (Minitorakotomi veya VATS ile)

Öykü ve Fizik Muayene

Torakoskopi

Bronkoskopi Transtorasik İğne Biyopsisi

Akciğer Grafisi


dışında farklı kaynaklarda plevranın benign tümörle-ri arasında lipomlar, lipoblastomlar, basit mezotelyal kistler, multikistik mezotelyal kistler schwannoma da bildirilmiştir(1).

Plevranın kalsifiye fibröz psödotümörü

Plevral tabanlı gelişen benign tümörlerdir. Direkt ak-ciğer grafisinde plevral lezyon tespit edilebilir fakat kalsifikasyonlar görülmeyebilir. Toraks tomografisi kalsifikasyonları iyi gösterir(11). Plevrada plak tarzın-dan yoğun kollajen içeren kalsifikasyonlar şeklinde izlenir(3). Soliter ya da multipl odaktan gelişim göstere-bilirler. İyi sınırlı sert, visseral ya da parietal plevradan köken alabilirler(3, 12). Bu tümörler için cerrahi rezek-siyon tamamen tedavi edicidir ve prognozu iyidir(3, 11).

Adenomatoid tümör

Adenomatoid tümörler küçük nodüler plevral lezyon-lar şeklinde rastlantısal olarak torakotomi sırasında ya da akciğer spesmenlerinin incelemesi sırasında far-kedilirler(11). Bu lezyonların fibröz stromada vakuoller ve tübüler sahalarda epitelyal hücrelerin mezotel dife-ransiyasyonu ile meydana geldiği bildirilmiştir(3, 13). Bu tümörlerin klinik önemi malignite hastalarında plevra metastazı şüphesi ve karışıklığına neden olabilmeleri-dir(11).

Sklerozan hemanjiom

Primer olarak akciğer kaynaklı benign epitelyal tü-mördür. Nadir görülür ve tedavisi cerrahi rezeksiyon-dur ve prognozu iyidir(11).

PLEVRANIN MEZOTELYOMA DIŞI MALİGN TÜMÖRLERİ

Diffüz Malign Mezotelyoma dışındaki plevranın ma-lign tümörleri son derece nadirdir. Genelde olgu bil-dirimleri şeklindedir. Plevranın en yaygın tümörü ak-ciğer veya diğer organlardan kaynaklanan metastatik tümörlerdir (Resim 1). Bu nadir tümörler plevrada yayılarak mezotelyomayı taklit edebilirler. Bu durum psödomezotelyoma olarak adlandırılabilir(14). Plevra-nın mezotelyoma dışındaki malign tümörlerinin kla-sifikasyonunda ve adlandırılmasında kaynaklar ara-sında farklılıklar vardır. Tablo 3’te bu tümörler toplu olarak belirtilmiştir(3, 11).

Lokalize Malign Mezotelyoma

Seröz membran yüzeylerinden gelişen bir tümördür. Az sayıda olgu mevcuttur bu nedenle prognoz hakkında ye-


358

Plevral enfeksiyon

Radyasyon

Cerrahi

Travma

İntrakaviter tedaviler

Kollajen vasküler hastalıklar

Sistemik romatolojik hastalıklar

Subplevral parankimal hastalıklar

Pnömotoraks

İlaç reaksiyonları

Pankreatit

Üremi

Pnömokonyoz

Tablo 2. Plevral reaksiyona neden olan enflamatu-ar durumlar.

Şekil 2. Primer ya da rekürren lokalize fibröz tümör(10).

PRİMER YA DA REKÜRREN LOKALİZE FİBROZ TÜMÖR

KOMPLET REZEKSİYON

Benign Pediküllü

Rekürrens riski <%2

Yıllık radyolojik kontrol İlk 2 yıl 6 aylık sonra

yıllık takip yıllık takip yıllık takip

İlk 2 yıl 6 aylık sonra ilk 2 yıl 6 aylık sonra

<%8 <%14 <%63

Benign Pedikülsüz Malign Pediküllü Malign Pedikülsüz


terli bilgi yoktur(3, 11). Crotty ve arkadaşları(15) tarafından 1994 yılında 6 olguluk bir seri yayınlanmıştır.

Epiteloid Hemanjioendotelyoma

Endotel hücrelerinden kaynaklanan vasküler bir tü-mördür. Malign mezotelyomaya benzerlik gösterir.

Tümörün von willibrand faktöre karşı antikorlar ve vasküler endotelyal kökenli hücrelerden kaynaklanan monoklonal anitkorların işaretlenmesi ile mezotelyo-madan ayrımı yapılabilir. Tümörün tedavilere cevabı iyi değildir, hızlı yayılarak erken ölüme neden olur(3, 11).

Plevranın Anjiosarkomu

Epiteloid hemanjioendotelyoma gibi malign mezotel-yoma ile karışabilen, ayrımında antikor incelemeleri gereken kötü prognozlu nadir vasküler tümördür(3, 11).

Plevranın Snovyal Sarkomu

Sinovyal sarkom daha çok extremiteleri tutan yumu-şak doku sarkomudur. Plevra tutulumu çok nadirdir ve olgu sunumları şeklindedir. Bu hastaların klinik başvuruları hemorajik plevral efüzyonla olabilir(16).

Hemanjioperisitom

Küçük ve kapiller damarların çevresinden köken alan düşük grade li bir malignitedir. Tedavisi komplet re-zeksiyonla cerrahidir(11). Masif hemotoraksla başvu-ran hasta bildirilmiştir(17).

Plevranın Primer Düz Kas Tümörü

Düz kastan kaynaklanan tümörler genelde leiomiyo-sarkom şeklindedir. Hastalar elli yaşından gençtir. Tü-mör çapı genelde on santimetreden daha büyüktür(18).

Psödomezotelyamatöz Anjiosarkom

Malign vasküler bir tümördür. Cerrahi ve radyoterapi tedavi seçeneğidir fakat sağkalımı çok kötüdür(3).


359

Resim 2. 75 yaşında kadın hasta sol masif plevral efüzyonla kliniğimize başvurdu. Videotorakoskopi yapıldı. Patoloji sonucu adenokanser olarak raporlandı. Metastaz taramasında başka tümöre rastlanmadı, primer plevra adenokanseri tedavisi gördü.

Resim 1. a, b. 79 yaşında kadın hasta meme ca plevra metastazı mediasten kesiti (a), 79 yaşında kadın hasta meme ca plevra metastazı parankim kesiti (b).

a b


Primer Plevral Liposarkom

Genel olarak liposarkomlar yumuşak doku sarkomla-rının en sık görülen tipidir. Fakat göğüs boşluğunda çok nadir izlenirler. 1067 hastalık bir seride göğüste 29 hastada plevra da ise 9 hastada liposarkom izlen-miş. Geniş rezeksiyon ve adjuvan radyoterapiye rağ-men sağkalımı iyi değildir(14).

Plevranın Primer İskelet Dışı Miksoid Kondrosarkomu

Literatürde yalnızca birkaç olgudan söz edilmiştir.

Primer Plevral Timoma

Plevradan lokalize ya da diffüz şekilde köken alabi-lirler. Bu tümörlerle ilgili hipotez plevradaki ektopik timik dokudan gelişebilecekleri şeklindedir. Lokalize olduğunda cerrahi kür sağlar diffüz formunda ise rad-yoterapi uygulanır(1).

Plevranın Primer Skuamöz Hücreli Karsinomu ve Plevranın Adenoskuamöz Karsinomu

Nadir görülen tümörlerdir ve mezotelyoma ile ayır-tetmek zor olabilir (Resim 2).

Plevranın Primer Melanomu

Primer olarak çok nadirdir. Primer olduğunu kanıtlaya-bilmek için cilt lezyonu olmadığı gösterilebilmelidir(11).

Malign Periferik Sinir Kılıfı Tümörü

Çok nadir olgu düzeyindedir ve mezotelyoma ile ka-rışır(19).

Plevranın Kondroblastik Osteosarkomu, Plevranın Mukoepidermoid Tümörü, Plevranın Karsinosarkomu

Olgular düzeyinde nadir görülen tümörlerdir.

KAYNAKLAR

1. McNamee J.Plevranın Benign Tümörleri. In Sugarbaker DJ, Bueno R, Krasna MJ, Mentzer SJ, Zellos L (eds) Eriş-kin Göğüs Cerrahisi. Çeviri Editörü: Mustafa Yüksel, No-bel Tıp Kitabevleri, İstanbul 2011; 1068-76.

2. Boylan AM, Broaddus VC. Tumors of the pleura, In Mason RJ, Broaddus VC, Murray JF, Nadel JA ed. Textbook of Respiratory Medicine. Elsevier&Saunders Philedelphia 2005: 1989-2009.

3. Kurul İC, Tülüce K. Plevranın Nadir Görülen Tümörleri. Göğüs Cerrahisi In: Ökten İ, Kavukçu HŞ, ed. Göğüs Cer-rahisi, İstanbul, 2013: 1563-72.v

4. Travis WD, Brambilla E, Müller-Hermelink HK, Harris CC. Pathology and Genetics of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. Lyon: IARC Press, 2004; 126-44.

5. Shields TW, Yeldani AV. Localized fibrous tumors of the pleura. In: Shields TW, Locicero III J, Reed CE, Feins RH, General Thoracic Surgery, seventh ed, Vol I, Lippincott Williams&Wilkins, Philedelphia 2009; 835-45.

6. Ernam D, Atalay F, Atikcan Ş, Güngen AC, Demirağ F. So-litary Fibrous Tumor (A Case Report) Solunum Hastalık-ları 2006; 17: 137-40.

7. Vogels RJ, Vlenterie M, Versleijen-Jonkers YM, Ruijter E, Bekers EM, Verdijk MA, et al. Solitary fibrous tumor-clini-copathologic, immunohistochemical and molecular analy-sis of 28 cases. Diagn Pathol 2014; 29: 9: 224.

8. Jadczak P, Guz W, Kaznowska E, Ramotowski R, Szalac-ha-Tarała E, Górecki A, et al. Solitary fibrous tumor of the pleura-cases analysis. Pol J Radiol 2014: 21; 79: 368-73.

9. England DM, Hochholzer L, McCarthy MJ. Localized be-nign and malignant fibrous tumors of the pleura: a clini-copathologic review of 223 cases. Am J Surg Pathol 1989; 13: 640-58.

10. De Perrot M, Fischer S, Brundler MA, Sekine Y, Keshaviee S. Solitary fibrous tumor of the pleura. Ann Thorac Surg 2002; 74: 285-93.

11. Shields TW, Yeldani AV. Uncommon Tumors of the Pleura. In: Shields TW, Locicero III J, Reed CE, Feins RH, General


360

Lokalize malign mezotelyoma

Epiteloid hemanjioendotelyoma

Plevranın anjiosarkomu

Sinoviyal sarkom

Hemanjioperisitom

Plevranın primer düz kas tümörü

Psödomezotelyamatöz anjiosarkom

Primer plevral liposarkom

Plevranın primer iskelet dışı miksoid kondrosarkomu

Primer plevral timoma

Plevranın primer skuamöz hücreli karsinomu

Plevranın primer melanomu

Malign periferik sinir kılıfı tümörü

Plevranın kondroblastik osteosarkomu

Plevranın mukoepidermoid tümörü

Plevranın karsinosarkomu

Plevranın adenoskuamöz karsinomu

Tablo 3. Plevranın mezotelyoma dışı malign tümörleri(11).


Thoracic Surgery, seventh ed, Vol I, Lippincott William-s&Wilkins, Philedelphia 2009; 869-73.

12. Suh JH, Shin OR, Kim YH. Multiple calcifying fibrous pseudotumor of the pleura. J Thorac Oncol 2008; 3: 1356-8.

13. Kaplan MA, Tazelaar HD, Hayashi T, Schroer KR, Tra-vis WD. Adenomatoid tumors of the pleura. Am J Surg Pathol 1996: 20: 1219.

14. Miandoab SN, Sugarbaker DJ, Linden PA Pleural Tu-mors. In: Sellke F, del Nido PJ, Swanson SJ. (eds) . Sa-biston and Spencer’s Surgery of the Chest, 8th edition, Saunders, an inprint of Elsevier. 2009; 449-72.

15. Crotty TB, Myers JL, Katzenstein AL, Tazelaar HD, Swensen SJ, Churg A. Localized ma lignant mesothelio-ma: a clinicopathologic and flow cyto metric study. Am J Surg Pathol 1994; 18: 357-63.

16. Sandeepa HS, Kate AH, Chaudhari P, Chavan V, Patole K, Lokeshwar N, et al. Primary pleural synovial sarco-ma: A rare cause of hemorrhagic pleural effusion in a young adult. J Cancer Res Ther 2013; 9: 517-9.

17. Cheng YL, Yu CP, Hsu SH, Lee SC. Hemangiopericyto-ma of the pleura causing massive hemothorax. J Formos Med Assoc 2000; 99: 428-30.

18. Moran CA, Suster S, Koss MN. Smooth muscle tumors presenting as pleural neoplasms. Histopathology 1995; 27: 227-34.

19. Ordonez N, Tornoz C. Malignant peripheral nevre sheath tumor of the pleura with epithelial and rhab-domyoblastic differentiation: report of a case clinically simulating mesothelioma. Am J Surg Pathol 1997; 21: 1515-21.


361

Derleme Review

Plevral Efüzyonda Cerrahi Tedavi Yöntemleri: Tekrarlayan Torasentez, Tüp Torakostomi, Kimyasal Plörodezis, Kalıcı Plevral Kateter, Plevroperitoneal Şant ve Plevrektomi/DekortikasyonSurgical Treatment Procedures in Management of Pleural Effusions: Therapeutic Pleural Aspiration, Intercostal Tube Drainage, Chemical Pleurodesis with Sclerosant Agent, Placement of an Indwelling Pleural Catheter, Pleuroperitoneal Shunts, and Pleurectomy/Decortication

Dr. Necati ÇITAK1, Dr. Derya Özden OMAYGENÇ2

1Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 4. Göğüs Cerrahisi Kliniği ve Organ Nakli Merkezi, İstanbul 2Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon Kliniği, İstanbul


Uzm. Dr. Necati ÇITAKYedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 4. Göğüs Cerrahisi Kliniği ve Organ Nakli Merkezi, İstanbul e-posta: [email protected]: 10.5152/gghs.2015.073

ÖZET

Malign veya benign plevral efüzyon birçok malign veya benign hastalığın tedavi seyri sırasında görülebilir. Konjestif kalp yetmezliği ve pnömoni en sık benign plevral efüzyon (BPE) sebebi iken akciğer ve meme kanseri malign plevral efüzyonun (MPE) en sık sebepleridir. BPE tedavisinde hedef primer hastalığa yöneliktir. MPE’de ise efüzyon nüksü sıktır ve engellenmelidir. Ancak semptomatik MPE’de en iyi yönetim konusunda görüş birliği yoktur. Tedavi seçenek-leri semptom ve hastanın performans durumuna, primer tümörün tipine ve sistemik tedaviye yanıtına ve plevral drenaj sonrası akciğerin reekspansiyon derecesi gibi çeşitli faktörlere bağlıdır. MPE tedavisi efüzyonun tamamen drenajı, plörodezis için sklerozan madde verilmesi ve efüzyon tekrarının önlenmesini içermektedir. Tedavi yöne-timi gözlem, terapötik plevral aspirasyon, tüp torakostomi, sklerozan madde verilmesi, torakoskopi ile plörodezis, kalıcı plevral kateter veya plöroperitoneal şant yerleştirilmesi ve plevrektomi/dekortikasyondan oluşmaktadır. Bu çalışma da plörodezis ve plörodezis için seçilen ajanlar, izlenen yol ve sonuçların iyileştirilmesi için diğer stratejiler gözden geçirilmiştir. Bu derlemede 2010 yılında yayınlanan BTS (British Thoracic Society-İngiliz Toraks Derneği) Plevra Hastalıkları Rehberi’nin önerilerine değinilecektir.

Anahtar Kelimeler: Plevral efüzyon, cerrahi tedavi, plörodezis, diğer tedaviler


362

GİRİŞ

Plevral hastalıklar, aralarında plevra ya da altta ya-tan akciğere sınırlı olan hastalık, sistemik hastalıklar, organ fonksiyon bozuklukları ve ilaçlar olmak üzere 50’den fazla bilinen sebebi olan yaygın bir tıbbi sorun-dur(1). Benign ve malign hastalıklar plevral efüzyona yol açabilirler. Konjestif kalp yetmezliği (KKY) ve parapnömonik efüzyonlar en sık benign plevral efüz-yon (BPE) tipleri iken akciğer ve meme kanseri ma-lign plevral efüzyonun (MPE) en sık sebebidir. Birçok malign hastalığın seyri sırasında veya primer hastalı-ğın tedavisinin tamamlanmasından sonra rekürrens olarak MPE ortaya çıkabilir. Meme kanserli hastala-rın %50’sinde, akciğer kanserli hastaların %25’inde ve mezotelyomalı hastaların %90’ından fazlasında hastalık süresi boyunca semptomatik malign plevral efüzyon geliştiği bilinmektedir(2).

Plevral efüzyonun tedavisi, efüzyona sebep olan has-talığa göre değişir. Bu hastaların tedavisinde dahiliye, göğüs hastalıkları ve göğüs cerrahisi doktorları ayrı ayrı veya birlikte rol alırlar. BPE çoğunlukla sistemik hastalıklardan kaynaklandığı için tedavileri primer etiyolojiye yöneliktir. KKY’de, sol kalp kontraktilite-sini arttırmak veya diüretik kullanımı, plevral efüzyo-nun yok olmasına neden olur. Eğer sıvı nefes darlığına yol açacak kadar fazla ise torasentez ile boşaltılabilir. Parapnömonik efüzyonlar antibiyotik tedavisi ile dü-zelir, ampiyemler ise drene edilmeli ve ilk olarak anti-biyotik ile tedavi edilmeye çalışılmalıdır.

Ancak MPE tedavisi farklılık göstermektedir. Çünkü MPE gelişimi tedavi edilmesi mümkün olmayan bir hastalık sürecinin mevcut olduğunu gösterir ve hasta-

larda yaşam beklentisi çok kısadır(3). Hastaların %54’ü ilk bir ay içinde, %84’ü ise altı ay içinde kaybedilir. MPE teşhisi sonrası ortalama sağkalım tümör tipine bağlı olmakla beraber 3-12 aydır(2). Hastanın bu kalan kısa süreyi en iyi şekilde geçirmesi amaçlanmalıdır. Bu yüzden esas amaç; semptomların rahatlatılması, yaşam kalitesinin düzeltilmesi, hastaneye yatışların önlenmesi veya süresinin kısaltılması ve planlanan girişimlerin hasta tarafından kolay tolere edilebilmesi ve invazif girişimlerden mümkün olduğunca kaçınıl-masıdır(4).

Malign plevral efüzyonda uygulanacak tedaviye; has-tanın semptom ve performans durumuna, primer tümör ve tümörün sistemik tedaviye yanıtına, plev-ral sıvının drenajı sonrası akciğer reekspansiyonuna ve tahmin edilen sağkalıma göre karar verilir. Palyatif tedavide amaç, plevral sıvının kalıcı şekilde ortadan kaldırılmasıdır(6). Klinik pratikte MPE tedavisi ve yö-netiminde klinisyen aşağıdaki sorulara cevap aramak sureti ile olguyu yönlendirmelidir(4):

• Prognoz nedir?

• Efüzyon tedavi edilmeli midir?

• Tedavi seçenekleri nelerdir?

• Hangi tedavi en iyi tedavi seçeneğidir?

Ancak optimal tedavi yönetimi için tam bir konsensus bulunmamaktadır. Opsiyonlar arasında; 1) Tekrarla-yan torasentezler veya kısa dönem tüp torakostomi; 2) Tüp torakostomi veya torakoskopi yoluyla kimya-sal plörodezis; 3) Kalıcı plevral kateter; 4) Plevrope-ritoneal şant; ve 5) Plevrektomi veya dekortikasyon, yer almaktadır.

SUMMARY

Malignant or benign pleural effusions can be observed during or after the course of the treatment of many malig-nant or benign disease. Congestive heart failure and pneumonia are the two most common causes of benign pleu-ral effusion, while lung and breast cancer are the most common causes of a malignant pleural effusion. Primary disease is the target of treatment in benign pleural effusions. In malignant pleural effusions, the recurrence of effusion is common and should be prevented. However, there is no consensus on the best management of symp-tomatic pleural effusions. Treatment options for pleural effusions are determined by several factors: symptoms and performance status of the patient, the primary disease type and its response to systemic therapy, and degree of lung re-expansion following pleural fluid evacuation. Malignant pleural effusions are often most effectively managed by complete drainage of the effusion and instillation of a sclerosant to promote pleurodesis and prevent recurrence of the effusion. Options for management include observation, therapeutic pleural aspiration, intercos-tal tube drainage and instillation of sclerosant, thoracoscopy and pleurodesis, placement of an indwelling pleural catheter, pleuroperitoneal shunts, and pleurectomy/decortication. The aim of this present study was to review systematically the available evidence on pleurodesis for pleural effusion, focusing on the choice of the agents, route of delivery and other strategies to improve outcomes. The focus of this review will be on the BTS (British Thoracic Society) Pleural Disease Guideline published in 2010.

Keywords: Pleural effusions, surgical management, pleurodesis, other strategies

Çıtak N, Omaygenç DÖ.


363

TEKRARLAYAN TORASENTEZ ve TÜP TORAKOSTOMİ

Asemptomatik bir MPE’de torasentez daha çok tanı-sal amaçlar için kullanılır. MPE’li hastaların sadece to-rasentez veya toraks tüpü drenajı ile tedavileri müm-kün değildir. Torasentez ile semptomatik düzelme sağlansa bile hastaların neredeyse tamamında 1 ay içinde sıvı yeniden toplanır(6). Bu nedenle tekrarlayan torasentezler şu hastalarda tercih edilmelidir;

1. Sıvı toplanmasının hızı oldukça yavaş ise2. Primer kanserin tedavisi ile sıvı geriliyor ise, yani

sıvı toplanması tedaviye cevaplı ise3. Beklenen sürvi bir aydan daha fazla değil ise4. Hastanın plörodezis gibi girişimsel yöntemleri to-

lere etmesi mümkün değil ise (Karnofsky Perfor-mans Skala skoru kötü ise; <30) (Şekil 1)(2, 7).

İngiliz Göğüs Topluluğu’nun (British Thoracic So-ciety-BTS) en son yayınladığı rehbere göre de yaşam

Şekil 1. Malign plevral efüzyonda cerrahi yönetim algoritmi.a; Bunu destekleyen çalışma olmasa da böyle olgularda plörodezis oluşabileceği ve semptomlarda düzelme olabileceği düşünülmektedir. b; Hekimin bulunduğu merkezde torakoskopik ekipmanlar yeterli ve de hasta bu işlemi tolere edebilecek düzeyde ise.


364

Plevral Efüzyonda Cerrahi Tedavi Yöntemleri: Tekrarlayan Torasentez, Tüp Torakostomi, Kimyasal Plörodezis, Kalıcı Plevral Kateter, Plevroperitoneal Şant ve Plevrektomi/Dekortikasyon / Surgical Treatment Procedures in Management of Pleural Effusions: Therapeutic Pleural Aspiration, Intercostal Tube Drainage, Chemical Pleurodesis with Sclerosant Agent, Placement of an Indwelling Pleural Catheter, Pleuroperitoneal Shunts, and Pleurectomy/Decortication

beklentisi 1 aydan kısa olan hastalarda MPE sadece aspirasyon ile tedavi edilmelidir (Öneri değeri=A) (Tablo 1)(2). Daha uzun bir sürvi bekleniyor ise ilave bir tedavi modalitesi düşünülmeli ve ilave edilmeli-dir(7). Hastaların sağkalım beklentisi 1-3 ay içinde ise hastalara tüp torakostomi uygulanabilir. Ancak unu-tulmamalıdır ki tüpün çıkarılmasını takiben olguların %80’inde bir ay içinde plevral sıvı nüks eder(8).

Hem torasentez hem de tüp torakostomide dikkat edil-mesi gereken en önemli husus tek bir seferde drene edilen sıvı miktarıdır. Masif plevral efüzyon pulmoner reekspansiyon ödem riskini azaltmak için kontrollü bir şekilde drene edilmelidir. Tahliye edilen sıvı mikta-rı hastanın semptomları (öksürük, göğüste rahatsızlık hissi) rehberliğinde belirlenmeli veya bu semptomlar gelişmezse bir seferde en fazla 1,5 litre ile sınırlandırıl-malıdır (BTS Rehberinde öneri değeri=C)(2, 9).

1. Yaşam beklentisi 1 aydan kısa olan hastalarda MPE sadece aspirasyon ile tedavi edilmelidir (Öneri değeri=A)

2. Her türlü drenaj bir seferde en fazla 1,5 litre ile sınırlandırılmalıdır (Öneri değeri=C)

3. Sağkalım süresi uzun olan hastalarda rekürrensi önlemek için, anlamlı düzeyde trapped lung olmadıkça, drenaj sonrası plörodezis önerilir (Öneri değeri=A)

4. Parsiyel ekspansiyon olan olgularda, bu öneriyi destekleyecek çalışmalar olmasa bile, kimyasal plörodezis denenebilir ve semptomatik rahatlama sağlayabilir (Öneri değeri=B)

5. Drenaj sonrası akciğerin re-ekspansiyonu radyografik olarak onaylandıktan sonra, plöredezis geciktirilmeden uygulan-malıdır (Öneri değeri=B)

6. Mevcut en etkili sklerozan ajan talktır (Öneri değeri=A)

7. Bleomisin mütevazi etkinlik oranına sahip alternatif bir sklerozandır (Öneri değeri=B)

8. Drenaj ve plörodezis için başlangıçta küçük çaplı (10-14F) tüplerin seçilmesi önerilir (Öneri değeri=A)

9. İyi performansa sahip MPE’den şüphenilen hastalarda tanı için ve MPE tanısı olan hastalarda drenaj ve plörodezis için torakoskopi önerilir (Öneri değeri=B)

10. Tekrarlayan MPE’nin kontrol altına alınabilmesi için torakoskopik pudralamanın düşünülmesi gerekir (Öneri değeri=B)

11. Tanısal plevral aspirasyonun negatif olduğu veya sonuç vermediği semptomatik plevral efüzyonu olan hastalarda bun-dan sonra seçilecek inceleme yöntemi, işlemin oldukça komplikasyonsuz olması ve olasılıkla plörodezis gerekeceği için, torakoskopi olabilir (Öneri değeri=C)

12. Bulamaç halinde veya insüfilasyon yolu ile (pudralama) tatbik edildiği zaman plöredezis aynı derecede etkilidir (Öneri değeri=B)

13. Sklerozan madde verilmesi sonrasında hastalara rotasyon yaptırılmasına gerek yoktur (Öneri değeri=A)

14. Sklerozan uygulandıktan sonra dren 1 saat klempli kalmalıdır (Öneri değeri=C)

15. Sklerozan madde uygulanımı takiben fazla miktarda drenaj (>250 mL/ gün) olmadığında dren 24-48 saat içinde son-landırılmalıdır (Öneri değeri=C)

16. Plörodezis öncesi ve sonrasında sıklıkla negatif uygulanımını gerekmez. Ancak uygulanacaksa da yüksek volüm düşük basınçlı uygulanması önerilir (Öneri değeri=C)

17. Sklerozan madde verilmeden hemen önce intraplevral mesafeye lidokain (3 mg/kg; maksimum 250 mg) verilmelidir (Öneri değeri=B)

18. Plöredezis ile bağlantılı anksiyete ve ağrının hafifletilmesi için premedikasyon dikkate alınmalıdır (Öneri değeri=C)

19. Partikül büyüklüğü fazla olan talk az olana göre her zaman tercih edilmelidir. Böylece talk plörodezis sonrası hipoksemi riski azaltılabilir (Öneri değeri=B)

20. Kalıcı plevra kateterler tekrarlayan MPE’de ve de seçilmiş olgularda semptomları azaltmada etkili olabilir (Öneri değeri=B)

21. Tam ekspansiyon kusuru plörodezisi engelleyeceğinden böyle olgularda kalıcı plevral kateter uygulanmalıdır (Öneri değerİ=A)

MPE: malign plevral efüzyon

Tablo 1. 2010 yılında yayınlanan BTS (British Thoracic Society-İngiliz Toraks Derneği) Plevra Hastalıkları Rehberi’ne göre MPE için öneriler ve öneri değeri(2).



365

Tek başına plevral aspirasyon ve sklerozan ajan kul-lanılmadan uygulanan tüp drenajının yüksek nüks oranı ile iatrojenik pnömotoraks, plevral sıvının lo-külasyonu ve ampiyem gelişimine yol açabileceği unu-tulmamalıdır(3, 10, 11). Leverenz ve arkadaşlarının(10) çalışmasında sadece tüp torakostomi ile tedavi edilen olgularda %100 başarısızlık oluştuğu gösterilmiştir.

Ayrıca MPE’li hastalarda drenaj sonrası solunum sıkın-tısında düzelme hemen gerçekleşmeyebilir(4). Her 1000 mL sıvının drene edilmesi akciğerin total kapasitesinde ortalama 400 mL’lik bir artışa neden olur(12). Ancak bir-çok hastada torasentez sonrası arter kan gazı düzelmez hatta daha da kötüleşebilir. Bunun nedeni ise sıvının drenajı sonrası da tamamen düzelmeyen intrapulmo-ner şanttır(12). Ayrıca MPE’de nefes darlığının sadece sıvıya bağlı olmayıp birçok etmene bağlı olduğu da bilinmelidir, alternatif nedensel faktörler; anemi, len-fanjitis karsinomatoza, pulmoner emboli, parankimal hastalıkta artış unutulmamalıdır(4).

PLÖRODEZİS

Malign plevral efüzyonun tedavisinde en önemli ayaklardan biri sıvının tekrarlamasının engellenme-sidir. Plörodeziste amaç visseral ve pariyetal plevra arasında yaygın yapışma sağlanarak plevral boşluğun yok edilmesidir(13, 14). İatrojenik olarak plevral boşluk plevral fibrozis indüksiyonu yolu ile kapatılacak ve bu suretle de sıvı toplanması engellenecektir. Bunun için değişik maddeler kullanılmaktadır. Bunlar sitostatik ajanlar (tümör miktarını azaltır) veya sklerozan mad-delerdir (kimyasal inflamasyona yol açarak yapışık-lıklara ve plevral boşluğun yok olmasına yol açar)(13). İster bir kimyasal ajan kullanılsın isterse de cerrahi olarak abrazyon veya plevrektomi yapılsın, her ikisin-de de mekanizma plevranın hasara uğratılmasıdır.

Genellikle plörodezis için hastanın beklenen sağ-kalımının üç aydan uzun olması istenir. Bu nedenle semptomatik MPE’li hastaların en az üç ay sağkalım beklentisi varsa plörodezis açısından değerlendiril-melidirler. BTS rehberinde de sağkalım süresi uzun olan hastalarda rekürrensi önlemek için, anlamlı dü-zeyde trapped lung olmadıkça, drenaj sonrası plöro-dezis önerilmektedir (Öneri değeri=A)(2). Başarılı plöredezis için en önemli gereklilik radyolojik olarak akciğerin reekspanse olması ve pariyetal plevra ile visseral plevranın karşılıklı temas etmesidir(2, 15). Tam olmayan akciğer re-ekspansiyonu, kalın visseral taba-ka (trapped lung-hapis akciğer), plevral lokülasyonlar, proksimal hava yolu obstrüksiyonu veya uzamış hava kaçağı nedeniyle oluşabilir.

Birçok çalışma ve derleme sklerozan madde verilmesi sonrası başarısızlığı tam olmayan akciğer ekspansiyo-nuna bağlamaktadır(4, 16). Ancak BTS rehberinde kısmi ekspansiyon olan olgularda, kimyasal plörodezisinin

denenebileceği ve semptomatik rahatlama sağlaya-bileceği, bu öneriyi destekleyecek çalışmalar olmasa bile, belirtilmektedir (Öneri değeri=B)(2). Robinson ve arkadaşları(17) parsiyel ekspanse olan 10 olguluk çalışmalarında sklerozan ajan olarak doksisilin kul-landıklarını ve %90 oranında başarılı yanıt aldıkla-rını belirtmişlerdir. Ancak tam ekspansiyon kusuru olan hastalarda plörodezisin başarısız olacağı kabul edilmektedir. BTS rehberi de tam ekspansiyon kusu-runun plörodezisi engelleyeceğinden böyle olgularda kalıcı plevral kateteri önermektedir(2).

Malign plevral efüzyon heterojen bir gruptur ve op-timal tedavi kanser tipleri arasında farklılık göstere-bilir. Ayrıca tedavinin klinik uygulamasındaki ayrın-tılar; plörodezisin zamanı (tanıda mı yoksa rekürrens sonrası mı), uygulama şekli (drenden mi torakoskopik mi), drenin çapı, plörodeziste kullanılacak ajan, plöro-dezis sonrası hastanın rotasyonu, drenin çıkarılma zamanı gibi ayrıntılar henüz tam olarak netleşmemiş-tir(18, 19).

Plörodezisin Zamanlaması

Villanueva ve arkadaşları(20) randomize çalışmaların-da akciğer re-ekspansiyonu oluştuğu anda (çoğunluk-la <24 saat) ve günlük drenaj 150 mL’nin altına düş-tükten sonra sklerozan madde uygulanan iki farklı grubu karşılaştırmış ve her iki grupta başarı oranları-nın yaklaşık %80 olduğunu belirtmişlerdir. Bu yüzden başarılı bir plörodezis için günlük drenaj miktarının, sıvının tamamen drene edildiği ve de akciğerin re-eks-panse olduğunun radyolojik olarak gösterilmesinden daha az değerli olduğu belirtilmiştir. BTS rehberine göre de drenaj sonrası akciğerin re-ekspansiyonu radyografik olarak onaylandıktan sonra, plöredezis geciktirilmeden uygulanmalıdır (Öneri değeri=B)(2). Ancak halen birçok merkezde hem radyolojik olarak tam re-ekspansiyon hem de günlük drenaj miktarının 150 mL’nin altına düşmesi beklenmektedir(19).

Dren Çapı Ne Olmalıdır?

Birçok cerrah kateter boyutunun (kalibresinin) art-ması ile daha iyi drenaj sağlanacağını ve de sonrasın-da uygulanacak sklerozan maddenin etkisinin daha iyi olacağını düşünmektedir. Ülkemizde yapılan bir anket çalışmasına göre ankete katılanların 2/3’ü 28-32F göğüs tüpü kullanarak plörodezis yaptığını belirt-miştir(19). Büyük çaplı kateterler ile karşılaştırıldığın-da küçük çaplı kateterlerin kimyasal plöredezis için benzer başarı oranlarına sahip oldukları, bunun yanı sıra daha az rahatsızlık verdikleri gösterilmiştir(21-24). Parulekar ve arkadaşları(21) 6 hafta ve 4 ay sonraki rekurrens oranlarının küçük çaplı tüplerde sırasıyla %45 ve %53, büyük çaplı tüplerde %45 ve %51 oldu-


366


ğunu raporlamışlardır. Bu yüzden dren çapının büyük olmasının plörodezis üzerine bir etkisinin olmadığı düşünülmektedir. BTS rehberi de drenaj ve plörodezis için başlangıçta küçük çaplı (10-14F) tüplerin seçil-mesini önermektedir (Öneri değeri=A)(2).

Plörodezis için Ajanlar

İdeal bir sklerozan ajan; yüksek molekül ağırlığı ve kimyasal polarite, düşük bölgesel klirens, hızlı sis-temik klirens, dik bir doz-yanıt eğrisi ve en az yan etkiye sahip kolay tolere edilebilen birkaç temel ni-teliklere sahip olmalıdır. Sklerozan maddenin seçimi; etkinlik veya başarı oranı, erişilebilirlik, güvenilirlik, kolay uygulanabilirlik, tam bir yanıt elde etmek için uygulama sayısı ve maliyeti ile belirlenir.

Amerika Birleşik Devletleri’nde her yıl 100 bin hasta-ya plörodezis uygulandığı, ülkemizde de MPE ile ilgi-lenen bir hekimin yıllık ortalama plörodezis sayısının 30 olduğu bildirilmiştir(19, 25). Bu sayılarda işlem uygu-lanmasına rağmen halen plörodezis için kullanılacak ajan konusunda bir standardizasyon oluşmamıştır. Sklerozan maddelerin karşılaştırmaları için randomi-ze çalışmaların azlığı, çalışmalardaki farklı dahil edil-me kriterlerinin varlığı ve tedaviye yanıtı ve sonucu ölçmede farklı kriterlerin uygulanması nedeniyle ide-al ajan tam olarak net değildir (Tablo 4)(2) .

Plörodezis, 1930’larda MPE olan hastalara nitrojen “mustard”ın tedavi amaçlı verilmesi ile bulunmuştur. Daha sonra tetrasiklin, doksorubisin ve bleomisin de kullanılmaya başlanmıştır(13). Günümüzde talk (püs-kürtme veya sıvıda çözünmüş haliyle), tetrasiklin tü-revleri (doksisiklin) ve bleomisin değişik başarı oranla-rıyla kullanılmaktadır (Tablo 2). Ancak birçok çalışma steril talkı ilk tercih olarak önermektedir(2, 26-28). Cochra-ne veri bankasındaki plörodezis uygulanan 1500 hasta incelenmiş ve kullanılacak ajanın talk olması gerektiği

belirtilmiştir(26). BTS rehberi de talkı önermekte, buna ek olarak orta düzeyde etkinlik oranıyla bleomisinin al-ternatif olabileceğini belirtmektedir(2).

Steril talk pudra (Tablo 3)

Üç tabakalı magnezyum silikat tabakası olan talk (Mg3Si4O10(OH)2) sklerozan ajan olarak ilk defa 1935 yılında uygulanmıştır(29). Günümüzde süspansi-yon biçiminde tüp yoluyla ‘’talk bulamaç” olarak veya torakoskopiyle bir püskürtücü yardımıyla ‘’talk pud-ralama-insufilasyon” olarak uygulanabilir.

Talk için başarı oranları (tam ve parsiyel yanıt olarak) %81 ile %100 olarak verilmektedir(10, 16, 30, 31). Rando-mize bir çalışmada talk bulamaç (5 gr) ile bleomisin (60.000 ünite) 2 haftalık tam yanıt üzerinden karşı-laştırılmış, talk grubunda başarı oranı %90 iken ble-omisin grubunda %79 olduğu ancak aradaki farkın istatistiksel olarak anlamlı olmadığı belirtilmiştir(32). BTS rehberine göre de mevcut en etkili sklerozan ajan talktır (Öneri değeri=A)(2). Ancak bazı çalışmalarda herhangi bir trapped lung bulgusu olmayan seçilmiş hasta grubunda bile talk plörodezisin başarı oranı (torakoskopik pudralama veya yatak başı yapılan bu-lamaç tekniği ile) birinci ayda yaklaşık %70 olarak bildirilmiştir(4). Ayrıca talk plörodezis ile MPE kont-rolü hayat boyu bir garanti değildir. Hastanın yaşam süresi uzadıkça sıvının nüks olasılığı artar. Hastaların yaklaşık %50’sinde tedaviden sonraki altıncı ayda sıvı kontrolünün optimal olduğu ve üçte birinde plörode-zis sonrası tekrar sıvı oluşumu nedeni ile aspirasyon gerekliliği oluştuğu bildirilmektedir(8, 33).

Talk plörodezis konusunda aydınlanmamış pek çok nokta mevcuttur. Örneğin talk henüz farmakokine-tik olarak veya doz ayarlaması bakımından çok çalı-şılmamıştır(4). Optimal doz henüz bilinmemektedir. Genellikle önerilen doz 2-10 gram arasında değiş-

Ajan Avantaj Dezavantaj Kullanıma uygunluk Ek bilgi

Talk Ucuz, kolay uygulanabilir, ARDS ve renal +++ BTS rehberine göre en etkinliği yüksek, yetmezlik etkili ajan kolay ulaşılabilir

Bleomisin Kolay uygulanabilir, Pahalı, kolay ++ BTS rehberine göre etkinliği orta ulaşılamaz alternatif bir sklerozan ajan

Tetrasiklin/ Çok ucuz Çok ağrılı, tetrasiklin + Üretim durdurulduğu ve Doksisiklin ampul üretilmemekte, diğer ajanlar etkili olduğu etkinliği az için geniş bilgi yok

Pavidon iyodin Çok ucuz, yan etkisi Çok fazla çalışmada + Deney hayvanlarında etkisi çok az, kolay ulaşılabilir değerlendirilmemiş kanıtlandı ancak insan çalışmalarına ihtiyaç var

BTS: British Thoracic Society; ARDS: akut respiratuar distres sendromu

Tablo 2. Plörodezis için kullanılan sklerozan ajanların avantaj ve dezavantajları.



367

mektedir(34). Birçok çalışmada kullanılan doz hakkın-da standardizasyon oluşmamıştır. Ayrıca halen dünya genelinde en çok kullanılan, kolay ulaşılabilen, pahalı olmayan ajan olduğu için çalışmalarda talkın en iyi ajan olduğuna dair eğilim (bias) olabileceği unutul-mamalıdır.

Torakoskopi (VATS) ile plörodezis - Pudralama veya püskürtme (insufilasyon)

Yukarıda belirtilen durumlar nedeniyle talkın tora-koskopik olarak verilmesinin daha yararlı olacağını düşünenler vardır. Torakoskopi ile uygulanan kimya-sal plörodezisin avantajı monitör eşliğinde sklerozan maddenin daha iyi dağılımının (homojen) sağlanma-sıdır. Ayrıca, torakoskopi ile yapışıklıkların ayrılma-sı veya lokülasyonların açılması sağlanarak daha iyi re-ekspansiyon ve plevral yaprakların kolayca karşı karşıya gelmesi elde edilir, böylece plörodezis başa-rısının artacağı kesindir(35-37). Özellikle pH <7,3 olan MPE’lerde torakoskopik yöntemin tüp torakostomi ile plörodezise göre daha üstün olduğunu belirten bir çalışmada, bu üstünlüğün sebebi düşük pH’ın neden olduğu intraplevral yapışıklıkların torakoskopi sı-rasında açılması ve tam drenajın sağlanması olarak belirtilmiştir (Resim 1)(38). VATS ile akciğer hapsol-muş durumda mı yoksa ekspanse olabilecek şekilde serbest mi değerlendirmesi yapılabilir. Hapsolmuş akciğer sendromunda plöredezisin etkili olma olasılı-ğı daha az olacağından VATS esnasında kalıcı plevral kateter yerleştirilebilir(2). VATS’ın bir diğer yararı aynı seansta biyopsi alınabilmesi ve drenaj tüplerinin doğ-ru bir şekilde yerleştirilmesidir. BTS rehberinde de ta-nısal plevral aspirasyonun negatif olduğu veya sonuç vermediği semptomatik plevral efüzyonu olan hasta-larda bundan sonra seçilecek inceleme yöntemi olarak işlemin oldukça komplikasyonsuz olması ve olasılıkla plörodezis gerekeceği için torakoskopi önerilmektedir (Öneri değeri=C)(2).

Mager ve arkadaşları(39) radyoaktif madde ile işa-retlenmiş sıvı talkı (talk bulamaç) MPE’li hastalara vermişler ve toraks boşluğundaki dağılımını incele-mişlerdir. Dağılım, hastaların %75’inde sınırlı ve be-lirli bölgelerde yoğunlaşmış şekilde görülmüştür. Bu çalışmanın sonuçları, torakoskopik püskürtmenin (insufilasyon) daha iyi bir yöntem olduğu şeklinde yorumlanmıştır. Fakat bu çalışmada talk bulamacı-nın hastaların %85’inde başarılı olduğu belirtilmiş-tir. VATS ile plörodezis için ise başarı değerleri %70 ile %94 arasında verilmektedir (Tablo 5)(30, 34, 40-47). Bu yüzden pudralamanın kesin olarak üstün olduğunu belirtmek şu an için imkansızdır.

Yim ve arkadaşları(30) randomize çalışmalarında, VATS ile püskürtme talk yöntemi ile yatak başı talk bulamaç uygulamaları arasında etkinlik açısından bir fark bu-lunamamıştır. Bir başka çalışmada iki teknik arasında benzer başarı düzeyleri saptanmıştır (%77’ye karşılık %78)(43). Cochrane veri bankasındaki 36 randomize kontrollü çalışma incelendiğinde ise; eğer hastaların performans durumu iyi ise rekürrensi engellemek için intraplevral sklerozan ajan kullanılmasını, kullanılan ajanın talk olmasını ve uygulama tekniğinin torakos-kopik talk pudralama olmasını desteklemektedir(26). Sistematik bir derlemede bunu destekler nitelikte-dir(48). Yüz dokuz hastayı torakoskopik plöredezis ve drenden talk bulamaç uygulaması ile plöredezis olarak karşılaştıran randomize bir başka çalışmada ise, tora-koskopik yöntemin erken (%87,5’e karşılık %73) ve hayat boyu (%81’e karşılık %55) başarısının daha iyi olduğu gösterilmiştir(49). Ancak bu çalışma randomize olmayan ve de iki gruptaki hastaların performans ola-rak eşit olmadıkları bir çalışmadır. En geniş randomize kontrollü çalışmada 482 hastaya tüp torakostomi veya torakoskopi yoluyla talk uygulanmış ve 30 günlük ta-kip sonucunda torakoskopi uygulanan akciğer veya meme kanserli hastalarda tüp torakostomi uygula-nanlara göre istatistiksel olarak anlamlı olmasa da daha az rekürrens görülmüştür (p=0,119)(8). Ancak bu

Kateter uygulanımı (kateter çapının büyük olmasının herhangi bir etkisi yoktur. Önerilen çap 10-14 F’dir, ancak bu boyutta kateter bazı merkezlerde bulunmamaktadır)

Kontrollü plevral efüzyon drenajı (günlük en fazla 1-1,5 litre drenaj)

Akciğerin tam reekspansiyonun akciğer grafisi ile doğrulanması (bazı merkezlerde reekspansiyon haricinde günlük drenaj miktarının 150-200 mL’nin altına düşmesi beklenmekte)

Plörodezis öncesi premedikasyon uygulanımı

İntraplevral alana 3 mg/kg (maksimum 250 mg) lidokain verilmesi sonrası 4 gr steril talkın 50 ml %0,9’luk NaCl içinde intraplevral alana uygulanımı

Tüpün en az 1 saat klemplenmesi

Fazla miktarda drenaj yoksa (>250 mL/ gün) tüpün en fazla 24-48 saat içinde çekilmesi (bazı merkezlerde plörodezis sonrası günlük drenaj miktarının 150 mL’nin altına düşmesi beklenmekte)

Tablo 3 . Tüp torakostomi ile talk plörodezisin (talk bulamaç) uygulanım şekli.


368


Yazar ve çalışma tipi Hasta grubu Takip ve incelenenler Anahtar sonuçlar Yorum

Ruchdeschel ve MPE’li 74 olgu 24 haftaya kadar 30 günlük rekürrens Bleomisin arkadaşları(13) bleomisinde %36, tetrasiklinden üstün tetrasiklinde %67 (p=0,02)Randomize kontrollü Bleomisin (n=38) 30 ve 90 günlük 90 günlük rekürrens çalışma (60 ünite) rekürrens bleomisinde %30, Tetrasiklin (n=36) (1gr) tetrasiklinde %53 (p=0,04)Kanıt düzeyi I++

Lynch ve MPE’li 50 olgu Ölene kadar Efüzyonun kontrol altına Çalışma çok güçlü bir arkadaşları(57) alınmasında fark yok; çalışma değilRandomize kontrollü Bleomisin (n=16) 30 günlük sklerozis Bleomisin ile %63, talk ile çalışma ve meta-analiz (60 ünite) başarısı ve sağkalım %42, tetrasiklin ile %53 Tetrasiklinin piyasadan Tetrasiklin (n=15) kaldırılması ile (750 mg) sonlandırılmışKanıt düzeyi I- Talk (n=19) (5 gr) Median sağkalım benzer

Maragon ve MPE’li 70 olgu 6-12 aya kadar 1,3 ve 6 aylık sürelerde Ajanlar arasında arkadaşları(62) tam, parsiyel başarı ve anlamlı fark yok başarısızlıkta fark yokRandomize kontrollü Bleomisin (n=35) Takip sürecinde başarı Bleomisin ile ateş daha çalışma (60 mg) ve komplikasyon çok (p=0,02) Tetrasiklin (n=35) (1,5 gr)Kanıt düzeyi I++

Noppen ve MPE’li 26 olgu Ölene kadar 2 ayda bir Rekurrens bleomisin ile Sklerozan maddeler arkadaşları(63) %25, talk ile %21 (p=0,83) için fark yok, ancakRandomize kontrollü Bleomisin (n=12) Rekürrens oranı ve Sağkalım, ağrı ve ateş çalışmadaki çalışma (1 mg/kg) sağkalım, komplikasyon açısından fark yok araştırmacılar çift-kör Talk (n=14) (5 gr) olmadığı için çalışmaKanıt düzeyi I+ çok güçlü değil

Zimmer ve MPE’li 33 olgu 8 aya kadar Başarı oranı bleomisinde Talk etkinliği ve daha arkadaşları(32) %79, talk için %90 az maliyeti nedeniyle (p=0,388) önerilmekte Yan etki farkı yok. Randomize kontrollü Bleomisin (n=14) Efüzyon kontrolü ve Talk bleomisine göre daha çalışma (60 ünite) komplikasyon, maliyet ucuz (Tal=12$, Talk (n=19) (5 gr) Bleomisin=955$)Kanıt düzeyi I+

Ong ve arkadaşları(64) MPE’li 38 olgu 1 ay sonra Sklerozan ajanlarRandomize kontrollü Bleomisin (n=20) Tedavi yanıtı radyolojik Tam başarı oranı talk için arasında fark yok, çalışma (1 U/kg) olarak skorlanmış (0-3) %89, bleomisin için %70 ancak talk daha ucuz Talk (n=18) (5 gr) (p=0,168)Kanıt düzeyi I-

Haddad ve MPE’li 71 olgu 60 güne kadar Başarı oranları arasında Talk ve bleomisin eşit arkadaşları(60) fark yok (p=0,724) derecede etkili.Randomize kontrollü Bleomisin (n=34) Rekürrens, güvenilirlik, Talk anlamlı derecede Steroidler hakkında çalışma (60 ünite) maliyet daha ucuz tartışma sürüyor, Talk (n=37) (4 gr) Başarısız plörodezis için kullanılacaksa düşük nedenler; steroid kullanımı doz kullanılmalı (p=0,004) ve ilk drenajda >900 mL sıvı (p=0,02)Kanıt düzeyi I-


Tablo 4. Plörodezis için sklerozan ajan seçimini içeren geniş serili ve kanıt düzeyi I olan çalışmaların bulguları ve sonuçları.



369

çalışmada hastaların %44’ü değişik sebeplerle çalışma-yı bırakmıştır.

Ayrıca talk pudralama ile başka ajanlarla yapılan drenden plörodezisi karşılaştıran çalışmalarda talk pudralamanın bleomisine göre daha etkili ve ucuz olduğu, tetrasiklin ve doksisiklinden üstün olduğu

gösterilmiştir(27, 28, 50). Ancak bu çalışmalardaki hasta sayıları 40’ı geçmemekte ve çalışmayı yarım bırakan hasta sayısının fazla olduğu görülmektedir.

British Thoracic Society rehberinde iyi performan-sa sahip MPE’den şüphenilen hastalarda tanı için ve MPE tanısı olan hastalarda drenaj ve plörodezis için

Yazar ve çalışma tipi Hasta grubu Takip ve incelenenler Anahtar sonuçlar Yorum

Yim ve arkadaşları(30) MPE’li 57 olgu 6 hafta Bulamaç tekniğinde 3 olgu, Teknikler benzer pudralama tekniğinde başarı sonuçlarına 1 olgu da rekürrens sahiptir görüldü (p>0,05)Randomize kontrollü Talk bulamaç (n=29) Sıvının tekrar toplanması çalışma Talk pudralama (n=28) (1gr) Kanıt düzeyi I-

Diacon ve MPE’li 36 olgu Ölene kadar veya 6 aya 1. ay fark yok (%41 vs Talk pudralama arkadaşları(50) kadar %13, p=0,12) bleomisine göre dahaRandomize kontrollü Bleomisin bulamaç 30 günlük radyolojik 2. ay pudralama daha üstün etkili ve ucuz çalışma (n=19) Talk pudralama rekürrens, yaşam kalitesi (%58 vs %13, p=0,01) (n=17) ve maliyet 6.ay pudralama daha üstünKanıt düzeyi I+ (%64,7 vs %13, p=0,005)

Kuzdzal ve MPE’li 33 olgu Min 12 aya kadar Talk pudralama için başarı Talk pudralama daha arkadaşları(27) oranı %94 iken doksisiklin etkiliRandomize kontrollü Doksisiklin bulamaç Kısa ve uzun dönem etki için %40 (p=0,00003) çalışma (n=15) Talk pudralama (n=18)Kanıt düzeyi I-

Dresler ve MPE’li 482 olgu Ölene kadar Başarı pudralama ile %78, Pudralama ile bulamaç arkadaşları(8) bulamaç talk ile %71 arasında etki açısından (p=0,119) fark yok. Randomize kontrollü Talk pudralama (n=242) 30 günlük radyolojik Respiratuar komplikasyon çalışma Talk bulamaç (n=240) rekurrens oranı, oranı pudralama grubunda komplikasyon daha çok (13,5% karşılık 5,6%, p = 0,007)Kanıt düzeyi I-

Stefani ve MPE’li 109 olgu Minimum 30 ve 90 gün 30 ve 90 günlük başarı Benzer olmayan arkadaşları(49) oranı pudralamada daha gruplar olduğu için çok (%88’e karşılık %73) sonuç çıkarmak çok (p=0,04) zorKohort çalışma Talk pudralama Tam ve parsiyel yanıt, Pudralamada sağkalım (n=72) (3 g) sağkalım, morbidite daha uzun (11,2 aya karşılık Talk bulamaç 3,9 ay) ve göğüs ağrısı daha (n=37) (5 g) az (%36’ya karşılık %49)Kanıt düzeyi I-

Debeljak ve MPE’li 71 olgu 1 ay Bulamaç ile başarı oranı Her iki teknikte benzer arkadaşları(43) %78 iken pudralama da başarı oranlarına sahip %77 Ancak torakoskopininOlgu kontrollü çalışma Talk pudralama (n=22) Semptomlarda gerileme Pudralamada daha çok kendisine ait Talk bulamaç (n=49) ve komplikasyon komplikasyon (%73’e komplikasyonlar fazla karşılık %41, p=0,01)Kanıt düzeyi II-


Tablo 5. Tüp torakostomiden uygulanan plörodezis (bulamaç) ile torakoskopik plörodezisi (pudralama) karşılaştıran geniş serili çalışmaların bulguları ve sonuçları.


370


torakoskopi önerilmektedir (Öneri değeri=B)(2). Aynı rehber tekrarlayan MPE’nin kontrol altına alınabil-mesi için torakoskopik pudralamanın düşünülmesi gerektiğini belirtmektedir (Öneri değeri=B)(2).

Ancak yukarıda ve Tablo 5’te görüldüğü üzere torakos-kopik talk pudralama teorik olarak drenden uygulanan talk bulamacına göre daha başarılı olsa da pratikte aralarında çok fark olmayan çalışmalarda mevcuttur. Bazı derlemelerde torakoskopik plörodezisin tüpten plörodezise karşı çok etkili olduğuna dair güçlü kanıt-lar olmadığı belirtilmektedir(51). Ayrıca karşılaştırmalı çalışmalar hem çok sınırlı hem de standardizasyonu ol-mayan çalışmalardır ve geniş olgu sayısına sahip değil-lerdir. Bundan dolayı talk plörodezisin VATS ile mi veya bulamaç halde mi uygulanması gerektiğine dair kesin bir değerlendirilme yapılamamaktadır. Bunların yanın-da hastaların sedasyon veya genel anesteziyi kaldırabi-lecek düzeyde sağlam olması gerektiği, torakoskopik plörodezisin drenden plörodezise göre daha çok zaman aldığı ve daha pahalıya mal olduğu unutulmamalıdır. Ameliyat yükünü kaldırabilecek düzeyde performansa sahip olan hastalar ile kaldıramayacak olan hastaların karşılaştırılmasının yanlış olduğu açıktır. Muhtemelen bu nedenlerden ötürü BTS rehberi bulamaç halinde veya insüflasyon yolu ile (pudralama) tatbik edildiği zaman plöredezisin aynı derecede etkili olacağını be-lirtmektedir (Öneri değeri=B)(2).

Tetrasiklin ve doksisiklin

Tetrasiklin 1990 öncesi birçok çalışmada kullanıl-mıştır(52-54). Başarı oranı bu çalışmalarda %33 ile %84 arasında verilmektedir(2, 55, 56). Standart doz intraplev-ral olarak 1 gramdır. Ucuz bir ilaç olan tetrasiklin bir zamanlar İngiltere’de en popüler ve yaygın olarak kul-lanılan sklerozan ajan olmuştu. Parenteral tetrasiklin

üretiminin durmasından sonra artık birçok ülkede uzun süreden beri bu endikasyon için kullanılmamak-tadır(48). Lynch ve arkadaşları(57) bleomisin (60.000 U) ve tetrasiklin (750 mg) ile talk bulamacını (5 gr) kar-şılaştırdıkları randomize bir çalışma ABD’de tetrasik-lin üretiminin durması nedeniyle yarım bırakılmıştı. Çalışmanın sonlandırılmasına kadar olan verilerin analizine göre üç tedavi protokolü arasında anlamlı bir fark bulunmamaktaydı.

30 mL salin solüsyonu içine 500 miligram doksisik-lin konularak hazırlanan çözeltinin MPE’li hastaların %83-88’inde etkili olduğu belirtilse bile bu tecrübe geniş olgu sayılı çalışmalarla desteklenmemiştir(58, 59).

Bleomisin

Bleomisinin intraplevral olarak uygulanımıyla orta-lama %61 oranında başarı sağlandığı gösterilmiştir (Tablo 4)(2, 32, 41, 55-57, 60-64). Önerilen doz normal salinin içine 60 bin ünite karıştırılması şeklinde elde edilir. Bazı hekimler 1 ünite/kg şeklinde de kullanmaktadır. Toraks tüpünden uygulanışı ve klinik izleme şekli talk ile aynıdır. Birçok çalışmada tetrasikline karşı üstün-lüğü gösterilmiştir, ancak talk ile karşılaştırıldığında birbirlerine karşı bir üstünlükleri yoktur (Tablo 4).

Prospektif bir çalışmada VATS ile talk verilen ve dren-den bleomisin ve tetrasiklin verilen olgular karşılaştı-rılmış, plörodezis başarı oranları sırasıyla %97, %64, %33 olarak bulunmuştur(41). Ong ve arkadaşları(64) 38 olguluk çalışmalarında talk ve bleomisinin başarı oranlarında bir fark saptanmamıştır (p=0,168). BTS rehberinde bleomisinin mütevazi etkinlik oranına sahip alternatif bir sklerozan olduğu belirtilmiştir (Öneri değeri=B)(2).

Yurtdışı kaynaklı çalışmalarda bleomisinin talk ile

Resim 1. a, b. Malign plevral efüzyon tanılı hastada torakoskopi sırasında izlenen yapışıklıklar (a), Aynı hastaya uygulanan talk insufilasyon (b).

a b



371

karşılaştırıldığında çok daha pahalı olduğu belirtil-mektedir(32, 41, 64). Ancak ülkemizde 70 kg bir hastaya verilecek talk dozu ile bleomisin dozu arasında bir üc-ret farkı yoktur. Ayrıca ABD’de talka göre daha pahalı olsa bile Avrupa’da durumun böyle olmadığı da belir-tilmektedir(32, 60, 65).

Diğer ajanlar

İodopovidon, gümüş nitrat gibi ajanlar daha nadir olarak kullanılmaktadır(23, 66, 67). İodopovidon ile tal-kı karşılaştıran çok fazla sayıda randomize çalışma yapılmamış olmasına karşın, bu ajan yüksek başarı oranı, düşük yan etki profili ve düşük maliyeti nedeni ile son yıllarda kimyasal plörodezis için alternatif bir ajan olarak önerilmektedir(2, 12, 23, 66-68). Sıçanlar üzerin-de yapılan bir çalışma da etkili ve güvenli bir plöro-dezis için %2’lik iodopovidonun yeterli olacağını ve başarı sağlanamayan olgularda %4’e yükseltilebileceği önerilmektedir. Ancak deney sıçanlar üzerinde çalışıl-mış olduğundan, insan çalışmalarında da benzer so-nuçların alınabileceği kesinlik kazanmamıştır(69).

Gümüş nitrat (%0,5) ve talk (400 mg/kg) uygulanan tavşanlarla yapılan deneysel bir çalışmada gümüş nit-rat uygulanan tavşanlarda hem makroskopik plörode-zisin hem de mikroskopik plevral fibrozisin anlamlı düzeyde daha çok olduğu gösterilmiştir(70). Ancak bu çalışmanın da hayvanlar üzerinde yapılması nedeniy-le insanlar üzerinde nasıl bir etki göstereceği bilinme-mektedir.

Hastanın Rotasyon Yapması Gerekli midir?

Ülkemizde yapılan ankete göre birçok hekim (%82,2) kimyasal plörodezis uygulanımını sırasında hasta-ya yatak içinde rotasyon hareketi yaptırmaktadır(19). Ancak işaretlenmiş tetrasiklin kullanılan bir çalış-mada ilacın plevraya verilmesini takiben saniyeler içerisinde tüm plevral yüzeylere dağıldığı ve rotasyon uygulanmasının tetrasiklinin dağılımına bir etkisi ol-madığı gösterilmiştir(71). Benzer bir şekilde tetrasiklin kullanılarak yapılan bir çalışmada rotasyon yaptırılan ve yaptırılmayan hastalar karşılaştırılmış ve gruplar arasında plörodezis için başarısı açısından bir fark saptanmamıştır(72). Teknesyum ile işaretlenen talk verilen 20 olguluk bir çalışmada olguların yarısına 1 saat boyunca rotasyon yaptırılmış geri kalan 10 olgu ise supin pozisyonda stabil olarak tutulmuştur(39). Sintigrafik olarak tüm olgular incelendiğinde olgula-rın %85’inde sınırlı ve eşit olmayan dağılım izlenmiş ancak gruplar arasında fark saptanmamıştır. Ayrıca yazarlar rotasyon uygulanan olgularda daha çok ba-şarı elde etmediklerini bu yüzden hastalarda rotas-yon uygulanmasına gerek olmadığını belirtmişlerdir. BTS rehberi de sklerozan madde verilmesi sonrasında

hastalara rotasyon yaptırılmasının gerekli olmadığını belirtmiştir (Öneri değeri=A)(2).

Plörodezis ve Steroid veya Non-Steroidal Antinflamatuar İlaçların (NSAİİ) Kullanımı

Sahadaki bazı cerrahlar kimyasal plörodezis bir infla-masyon olayı olduğu için antienflamatuar etkili ilaç-ların plörodezisin etkisini azalttığını düşünmektedir. Ancak bununla ilgili insanlar üzerinde yapılmış ayrın-tılı bir çalışma yoktur. Kortikosteroid veya NSAİİ’nin plörodezis üzerine etkisini araştıran çalışmaların hepsi hayvanlar üzerinde yapılmış çalışmalardır(73, 74). Tavşanların kullanıldığı bir çalışmada bir gruba sade-ce talk uygulanırken diğer gruba talk uygulanımından bir gün önce ve uygulanımdan sonra haftalık olarak kortikosteroid (0,8 mg/kg) verilmiştir(73). Steroid uy-gulanan tavşanlarda ilk günden sonra tüm gözlem dö-nemlerinde plöredezisin daha az geliştiği görülmüş-tür. Çalışmanın sonucunda yazarlar steroidin plevral inflamatuvar yanıtı belirgin derecede azalttığı ve plö-redezis etkinliğini önlediğini belirtmişlerdir. NSAİİ ve plörodezis ile ilgili üç yazıyı inceleyen bir derlemeye göre ileri klinik çalışmalar yapılana kadar, NSAİİ’ler plörodezis uygulanan hastalarda dikkatli kullanılmalı hatta rutin kullanımından kaçınılmalıdır(74). Talk ile bleomisinin karşılaştırıldığı bir çalışmada plörodezis başarısızlık nedenleri arasında bağımsız faktörlerden en önemlisi steroid kullanımı olarak belirtilmiştir(60). Ama yazarlar steroidin bu etkisi ile ilgili daha fazla veri gerektiğini belirtmişlerdir.

Dren Ne Zaman Çekilmelidir?

Plörodezis sonrası drenin çekilmesi için genellikle önerilen yöntem, plevral sıvının tam olarak boşalma-sı, akciğerin tam reekspansiyonu ve günlük drenajın 150 mL’nin altına inmesidir(2, 18, 75). Plörodezis yapan hekimlerin çoğunluğu (%77) plörodezis sonrası gün-lük drenaj miktarının 150 ml’nin altında olması duru-munda dreni çektiğini belirtmiştir(19). Ancak akciğer grafisinde tam reekspansiyon görülür görülmez dre-naj tüpünün çekilmesi ile yapılan plörodezis de (hızlı plörodez) klasik yöntem ile benzer sonuçları vermesi, hastanede yatış süresini ve maliyeti azaltması nedeni ile son zamanlarda önerilmektedir(75-77). Randomize bir çalışmada talk plörodezis sonrası drenaj mikta-rına bakılmaksızın hastalar iki gruba ayrılmış ve bir grubun dreni 24. saat diğer grubunki 72. saatte son-landırılmıştır(78). Yazarlar iki grup arasında plörodezis başarısı açısından bir fark olmadığını belirtmişlerdir. BTS rehberine göre de sklerozan madde uygulanımı takiben fazla miktarda drenaj (>250 mL/gün) olmadı-ğında dren 24-48 saat içinde sonlandırılmalıdır (Öne-ri değeri=C)(2).


372


Bazı cerrahlar plörodezis sonrası, tam akciğer eks-pansiyonunda plörodezis başarısının artacağından yola çıkarak, hastaların drenine negatif uygulamak-tadırlar. Ancak BTS rehberi plörodezis öncesi ve son-rasında sıklıkla negatif uygulanımının gerekmediğini, ancak uygulanacaksa da yüksek volüm düşük basınçlı uygulanmasını önermektedir (Öneri değeri=C)(2).

Bir diğer tartışmalı konu da sklerozan madde uygula-nımı sonrasında drenin bir süreliğine kapatılmasıdır. Sklerozan maddenin intraplevral uygulanmasını taki-ben hemen plevral boşluktan dışarı geri boşalmasını önlemek için drenin en azından 1 saat kapalı kalması, bu hiçbir çalışma ile desteklenmese bile, önerilmekte-dir(71). BTS rehberine göre de sklerozan uygulandıktan sonra dren 1 saat klempli kalmalıdır (Öneri değeri=C)(2).

Plörodesizin Komplikasyonları

Plörodezisin en sık görülen yan etkileri ateş, ağrı, ök-sürük ve gastrointestinal semptomlardır(2, 4, 26). Yan etki oranları konusunda geniş kapsamlı bir çalışma yoktur. Ağrı talk uygulanımı sonrası %7 oranında olu-şur iken doksisiklin gibi diğer ajanların uygulanımı sonrası %60 oranında görülebildiği bildirilmiştir(17,

79). Plörodezisde amaç plevranın hasara uğratılması ile birlikte intraplevral fibrozis oluşturmak olduğundan hasar ne kadar fazla olur ise, inflamasyon ve dolayı-sı ile ağrı ve ateş o derece fazla olacaktır görüşü bir-çok cerrahda hakimdir. BTS rehberine göre sklerozan madde verilmeden hemen önce intraplevral mesafeye lidokain (3 mg/kg; maksimum 250 mg) verilmelidir (Öneri değeri=B)(2). Aynı rehber plöredezis ile bağ-lantılı anksiyete ve ağrının hafifletilmesi için preme-dikasyonun dikkate alınması gerektiğini belirtmiştir (Öneri değeri=C)(2). Yapılan bir ankete göre hekimle-rin %70’inin plörodezis öncesi sedasyon uygulamadı-ğını ancak %89,5’inin plevra içi lokal anestezi uygula-dığını göstermiştir(19).

Ayrıca talk kullanımı sonrası akut respiratuar dist-res sendromu (ARDS) veya akut solunum yetmezli-ğine yol açan akut pnömoni gibi mortalitesi yüksek komplikasyonlar oluşabilmektedir. Brant ve Eaton’ın çalışmalarında ciddi komplikasyon oranı %25 olarak verilmiş ve bir hasta ARDS sonucu kaybedilmiştir(80). Bu komplikasyonların hem talk pudralama hem de talk bulamaçta görülebildiği bildirilmiştir(16, 81). Meka-nizması çok net olmasa da muhtemel sebep kullanılan talkın partikül büyüklüğüdür. Partikül büyüklüğü 15 μm’den küçük olan (non-graded) talk kullanıldığında talk uygulanımına bağlı birçok pnömonitis vakası bil-dirilmiştir(16, 80-85).

Maskell ve arkadaşları(86) bununla ilgili iki bölümden oluşan bir çalışma yapmıştır. İlk bölümde talk veya tetrasiklin kullanılan 20 olguda plörodezis sonrası 48.saatte karşı akciğerdeki dietilen triamin penta-a-

setik asit (DTPA) klirensi karşılaştırılmıştır. DTPA kli-rensinin talk grubunda yarım derece daha geç olduğu bununda talk uygulanan olgularda akciğer inflamas-yonunda artış olduğunu gösterdiğini belirtmişlerdir. Ayrıca talk uygulanan hastalarda daha fazla arteriyel desaturasyon oluştuğunu göstermişlerdir. Çalışma-nın ikinci kısmında partikül büyüklüğü 15 μm’den büyük ve küçük olan talk karşılaştırılmış, plörodezis sonrası 48.saatte alveoler-arteriyel oksijen gradiyen-tinin partikül büyüklüğü 15 μm’den küçük talk kul-lanılan grupta daha yüksek olduğunu belirtmişlerdir. Janssen ve arkadaşları(87) geniş olgu serili prospektif çalışmalarında da partikül büyüklüğü 15 μm’den bü-yük talk kullanılan olguların hiçbirinde pnömonitis gelişmediği bildirilmiştir. BTS rehberi de partikül büyüklüğü fazla olan talkın az olana göre her zaman tercih edilmesini, böylece talk plörodezis sonrası hi-poksemi riskinin azaltılabileceğini belirtmiştir (Öneri değeri=B)(2).

Diğer ajanlardan bleomisine bağlı yan etkilerde talk ile benzerdir(62, 88). Ayrıca bleomisinin intraplevral uygulanımı sonrasında %45’lik bir sistemik absorb-siyonu gösterilmiştir, ancak bunun hiç veya minimal miyelosupresyona sebep olduğu bildirilmiştir(89).

KALICI PLEVRAL KATETER

Viseral plevrası kalın veya akciğer parankimi tümör tarafından ileri düzeyde tutulmuş (trapped lung) veya endobronşiyal büyük tümörü olan hastalarda, solu-num sıkıntısı ve mediastinal şift bulguları varsa kalıcı plevral kateter veya plöroperitoneal şant düşünülme-lidir. MPE’nin drenajına rağmen akciğerin ekspanse olamadığı hastalarda, plöredezisin başarılı olmadığı semptomatik loküle efüzyonlarda, kısa hayat beklen-tisi olan ileri evre kanserlilerde veya hastanın tercihi-ne bağlı olarak da kalıcı kateter uygulamasına karar verilebilir(56, 90). BTS rehberi de kalıcı plevra kateterle-rin tekrarlayan MPE’de ve de seçilmiş olgularda semp-tomları azaltmada etkili olacağını belirtmiştir (Öneri değeri=B)(2). Aynı rehber hapsolmuş akciğeri (trapped lung) olup semptomları olan olgularda kalıcı plevral kateterin tekrarlayan aspirasyona göre daha iyi bir te-rapötik yaklaşım imkanı olduğunu belirtmektedir(2). Hapsolmuş akciğeri olan olgularla ilgili az olgulu ça-lışmalarda hissedilen dispne skorunda düşme olduğu, hatta kalıcı kateterle tedavi sonuna doğru tam reeks-pansiyon gelişebildiği de söylenmektedir(36, 91, 92).

Kalıcı plevral kateter 1997 yılında ABD’de üretil-miş ve FDA onayı almıştır(93). Herhangi bir kimyasal plörodezis gerekliliği olmaksızın sıvının sürekli ola-rak drenajını sağlar. Plevra boşluk içine yerleştirilen yabancı madde (silastik kateter) varlığı enflamatuvar bir reaksiyonu uyarır ve katetere bağlı vakumlu dre-naj şişeleri birkaç günde plevral boşluğun obliterasyo-



373

nuna ve akciğerin reekspansiyonuna yardımcı olur(2). Bu kateterler minimal invazif girişim ile etkili semp-tom kontrolü sağlaması açısından giderek daha fazla önem kazanmaya ve tercih edilmeye başlamış olsa bile ülkemiz için çok pahalı olduğundan alanlarda çok kullanılmamaktadır. Avantajları; kısa hastanede kalış süresi, MPE’nin ayaktan yönetimi için kolaylık sağlaması ve de günlük yatış ücreti yüksek ülkelerde maliyet etkinlik nedeniyle sağlık harcamalarında düş-medir(35). Hastanın beklenen yaşam süresi üç aydan kısa ise plevral kateterin daha maliyet-etkin olduğu ancak yaşam beklentisi daha uzun olan hastalarda ise talk plörodezisin daha makul olduğu gösterilmiş-tir(94). Drenden plöredezis ile kalıcı kateterin maliyet karşılaştırmasının yapıldığı bir çalışmada da hasta sağkalımının 6 haftadan uzun olduğu durumlarda drenden plörodezis uygulanmasının daha düşük ma-liyetli olduğu belirtilmiştir(95). Ancak bu konuda sa-dece bir çalışmanın olması nedeniyle kalıcı kateterin maliyet-etkinliği için kesin bir yargıya varılabilmesi zordur. Kaldı ki ülkemiz için kalıcı kateter ücretinin talk ücretinin yaklaşık 25 katı olduğu düşünülürse maliyet-etkinliğin sorgulanması kaçınılmaz olacaktır. Ancak kalıcı kateter ile zaten kısa yaşam beklentisi olan hastaların geri kalan ömürlerinin çoğunu hasta-ne de geçirmelerinin engellenmesi maliyet analizinin önüne geçebilir.

Halen kalıcı kateter ile kimyasal plörodezisi karşılaştı-ran prospektif randomize çalışma sayısının çok olma-ması nedeni ile hangi tedavi yönteminin sonuçlar ve sağkalım beklentisi açısından daha etkin olduğu ko-nusunda kesin sonuçlar mevcut değildir(96, 97). Putnam ve arkadaşları(96) tarafından yapılan çalışmada kalıcı kateter ve plörodezis (doksisiklin ile) karşılaştırılmış-tır. Hastanede kalış süresinin anlamlı düzeyde kalıcı kateter grubunda daha kısa olduğu (1 güne karşılık 6 gün), kateter grubunda spontan plörodezisin %46,1 oranında gerçekleştiği, geç başarısızlık oranının (ilk olarak sıvı görülmeden yapılan kontrol sonrası tekrar sıvı birikimi) doksisiklin grubunda %21 iken kateter grubunda %13 olduğu belirtilmiştir. Aynı çalışma da nefes darlığı skoru ve yaşam kalitesinin her iki grupta orta düzeyde iyileştiği görülmüştür.

İngiltere’de 2007 yılında başlanan ve 2011’de bitiri-len prospektif randomize TIME2 çalışmasında kalıcı kateter ile talk plörodezis karşılaştırlmıştır(97). Talk plörodezis grubunda 54, kalıcı kateter grubunda 52 olgunun yer aldığı çalışma da ilk 6 hafta vizüel analog skalası (VAS) dispne skoru, dispnede azalma, göğüs ağrısında azalma ve yaşam kalitesinde artmanın her iki grupta da farklı olmadığı, ancak kateter grubunun talk grubuna göre daha az hastanede yattığı saptan-mıştır. Yazarlar çalışmanın sonucunda daha önce plörodezis uygulanmamış olan MPE’li hastalarda nefes darlığını giderme konusunda kalıcı kateter ile

plörodezis arasında anlamlı bir fark olmadığını belirt-mişlerdir.

Zahid ve arkadaşları(98) yaptıkları derlemenin sonu-cunda MPE için en iyi tedavi seçeneğinin kimyasal plörodezis olduğunu ve kalıcı kateterin talk plörode-zis imkanı olmayan hastalarda kullanılmasını öner-mişlerdir. Bir başka derleme de kalıcı kateterin ilk seçenek olabilmesi için geniş olgulu prospektif ran-domize çalışmalara ihtiyaç olduğu belirtilmiştir(93). Retrospektif bir çalışmada 250 olgu değerlendirilmiş, %88 kısmi semptom kontrolü sağlanırken spontan plörodezis olguların %42’sinde gelişmiş ve olguların %45,8’inde kateter ölüme kadar kalmıştır(90).

Kateterin tıkanması, yerinden oynaması, semptom oluşturan lokülasyon, plevral ve subkutan infeksi-yon gibi komplikasyonlar gelişebilir, ancak bu komp-likasyonlar önemli bir mortalite veya morbiditeye yol açmaksızın kolaylıkla tedavi edilebilir(8, 99). Kalıcı plevral kateterlerle ilgili bir derlemede komplikas-yonların kateter malfonksiyonu (%9,1), tüp torakos-tomi gerektiren pnömotoraks (%5), ağrı ve kateter tıkanması (%3,7), ampiyem (%2,8), selülit (%3,4) ve kateter traktı boyunca tümör metastazı (%1) olduğu belirtilmiştir(93). Putnam ve arkadaşları(96) 100 olguluk prospektif serilerinde toplamda %19 komplikasyon oranı bildirilmiş olup, bunun çoğunluğunu kateterle ilgili sorunların oluşturduğu ve ampiyem oranının %5 olduğu bildirilmiştir. 418 olguluk retrospektif bir çalışmada kalıcı kateter ile ilişkili komplikasyon %4,8 bulunmuş ve bunların yarısının enfeksiyon kompli-kasyonu (selülit, ampiyem) olduğu belirtilmiştir(100). Kalıcı kateter ile talk plörodezisin istenmeyen etki-leri karşılaştırıldığında ciddi olmayan yan etkilerin istatistiksel olarak anlamlı düzeyde kalıcı kateter grubunda oluştuğu görülse bile (%40’a karşılık %13) ciddi olan yan etkilerde arada bir fark saptanmamıştır (%17’ye karşılık %9)(97).

PLÖROPERİTONEAL ŞANT

Yukarıda da belirtildiği gibi akciğer ekspanse olama-dığı için plöredezis uygulanamayan; visseral plevrası kalın, parankimi tamamen tümör tarafından tutul-muş veya endobronşiyal lezyonu bulunan hastalar-da, solunum sıkıntısı ve mediastinal kayma bulguları oluşmuş ise tedavide plöroperitoneal şantta akla ge-tirilmelidir(96). Ancak kalıcı plevral kateterin kullanıl-ması ile beraber bu yöntem çok ender kullanılmaya başlanmıştır.

Bu yöntem plevral sıvıyı peritoneal kaviteye aktaran ciltaltı bir pompa sisteminden oluşmaktadır. Böyle-ce kronik drenaj periton boşluğuna aktarılmaktadır. Bu işlemde pencereli plevral ve peritoneal kateterler arasında yerleşmiş tek yonlu valften ibaret pompa-


374


dan oluşan tek parça silikon kateter kullanılmaktadır. Proksimal ve distal kateterlerdeki baryum sülfat çiz-gisi göğüs radyografisinde veya floroskopide görül-mesini sağlar(101). Lokal veya genel anestezi altında uygulanabilir. Rektus kılıfına yapılan 3 cm’lik trans-vers bir insizyon sonrası peritoneal kaviteye ulaşılır. Kateterin pompa haznesi kotsal arkın üzerinde cilt altına yapılan bir cebe yerleştirilir. Göğüs kafesi ve abdomene doğru cilt altından tünel açılır. Plevral ve abdominal uçlar sırasıyla göğüs kafesi ve abdomene yerleştirilir ve işleme son verilir(102). Pompaya günde 150-200 defa elle basılması gerekir; her kompres-yonda 1,5 mL sıvı plevral boşluktan peritona taşınır. Pompalama tekniği ağrılı veya zor değildir(101). Ancak bu sistem ciddi hasta eğitimi gerektirmektedir. Hasta veya hemşire gün boyunca belli aralıklarla cilt altın-daki pompaya basarak toraks içi sıvıyı abdomene gön-derir. Bunun uygulanmaması şantın tıkanmasına ve genellikle revizyon veya şant çıkarılmasını gerektiren önemli komplikasyonlara sebep olabilir(103).

Bu teknik hakkında çok fazla çalışma yoktur. Yapılan sınırlı sayıda çalışmada başarı oranları %80-95 olarak bildirilmiştir(103-105). Plevral efüzyon için plöroperi-toneal şant yerleştirilen 17 hastalık bir seride bütün hastalarda istirahat dispnesinde düzelme bildirmiş-lerdir(102). Genç ve arkadaşları(103) serisinde ekspanse olmayan (trapped lung) 160 olguya plöroperitoneal şant uygulanmış, intraoperatif mortalite gelişmemiş ancak üç hastanın (%1,8) hastanede yatarken kaybe-dildiği bildirilmiştir.

Öncesinde yapılmış drenajlar veya aspirasyonlar ne-deniyle infeksiyon riski bulunduğundan, şant yerleş-tirilmeden önce efüzyondan gram boyama ve kültür incelemeleri yapılarak steril olduğundan emin olun-malıdır. Aksi halde batın boşluğunun da infekte sıvıy-la kontaminasyonu sonucu sepsis riski oluşur(101). En sık şant komplikasyonları, şantın tıkanması ve enfek-siyondur. Hastaların yaklaşık %10’unda şant tıkan-maktadır ve bu hastalarda şant değiştirilmelidir(106). Plöroperitoneal şant ile peritoneal tümör ekilmesi potansiyel bir risktir(106). Geniş serili bir çalışmada ol-guların %14,8’inde (n=21) şanta bağlı komplikasyon geliştiği, 12 hastada şantın tıkandığı (5’ine revizyon, 7’sine yeniden şant uygulanımı), cilt erozyonu görü-len bir hasta ve enfeksiyon gelişen yedi hastada şan-tın çıkarıldığı, şantın koptuğu bir hastada şantın de-ğiştirildği, bir hastada şant yolunda göğüs duvarında malign tümöral inokülasyon görülmüştü(103).

PLEVREKTOMİ/DEKORTİKASYON

Visseral plevrası peeling tabakası ile kaplı olan veya akciğer dokusu tümör tarafından tutulmuş bulunan ve bu yüzden tam reekspansiyon sağlanamayan has-talarda dispne bulguları varsa, ayrıca standart teda-

vilere rağmen sıvısı tekrarlayan hastaların tedavisi için iki seçenek vardır; yukarıda belirtildiği gibi kalıcı kateter veya plöroperitoneal şant veya hastanın genel durumu iyi ve yaşam beklentisi uzun ise plevrektomi/dekortikasyon. Ancak tekrarlayan efüzyonlarda veya hapsolmuş akciğer durumunda plöredezis veya kalıcı plevral katetere alternatif bir tedavi yöntemi olarak tavsiye etmek için yeterli kanıt yoktur(107). Bu işlem ile visseral plevra soyularak hapsolmuş akciğerin ser-bestlenmesi ve tam ekspansiyon elde edilmesi, pariye-tal plevra çıkarılarak da mekanik plörodezis amaçlan-maktadır. Yayınlanan çalışmalarda plörodezis sonrası tekrarlayan efüzyon olan olgulara pariyetal plevrek-tomi uygulanır iken akciğer tümörü ve/veya viseral plevra üzerindeki fibrin birikimi nedeniyle ‘‘hapsol-duğu’’ görüldüğünde dekortikasyon yapılmıştı (108, 109).

Malign plevral efüzyon için diğer yöntemlerin etkili pal-yasyon sağlaması ile birlikte plevrektomi / dekortikas-yon çok ender uygulanmaktadır(35). Bu yüzden MPE’li olgularda cerrahi plörodezisin rolü çok fazla çalışma ile araştırılmamıştır. Fry ve Khandekar(108) çalışmalarında MPE’li olgulara plevrektomi uygulamışlar ve hastaların %87,5’inde tam başarı elde ettiklerini belirtmişlerdir. Kalan olgular ise postoperatif komplikasyonlara bağlı olarak kaybedilmiştir. VATS ile dekortikasyon uygu-lanan bir başka çalışmada %30’a varan komplikasyon oranına rağmen tam başarı elde edilmiştir (110).

Meme kanseri nedeni ile MPE tedavisi olan 87 hasta-lık bir seride talk plörodezis ve genel anestezi altında yapılan torakoskopik mekanik plörodezis karşılaştı-rılmış ve her iki yöntemin de eşit etkinlikte olduğu gösterilmiştir. Genel başarı oranı %80 olarak verilir iken plevral sıvı pH’ı <7,3 olan hastalarda torakos-kopik mekanik plörodezisin talka göre daha başarılı olduğu gösterilmiştir(38). Aynı çalışmada torakoskopik plörodezis grubunda hem dren kalma süresi hem de hastanede kalış süresinin istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha az olduğu belirtilmiştir.

Plevrektomi veya dekortikasyon genel anestezi altın-da uygulanan ve önemli oranda morbiditelere sahip girişimlerdir(108). Bu cerrahi girişimler ve sonrasındaki tedavilerle birlikte morbidite ve mortalite yüksek ol-duğu için hasta seçimi çok önemlidir. Çünkü tekrar-layan MPE’si olan hastaların kötü akciğer fonksiyonu olması muhtemeldir, bu yüzden cerrahiye uygunluk-ları mümkün olmayabilir. Ameliyat sonrası ampiyem, cilt altı amfizemi, hemoraji, uzamış hava kaçağı ve kardiyopulmoner yetmezlik gelişebildiği belirtilmek-te ve operatif mortalite oranları %10-19 arasında ve-rilmektedir(108, 111). Talk ile mekanik plörodezisi karşı-laştıran bir çalışmada talk için morbidite ve mortalite oranları sırasıyla %26 ve %9 olarak verilir iken meka-nik plörodezis için bu oranlar %16 ve %0’dır(38). Ancak bu yargının genel bir yargı olabilmesi için geniş olgulu serilere ihtiyaç olduğu kesindir.



375

Malign plevral efüzyonda uygulanacak cerrahi uygula-malar sitoredüktif cerrahi olarak tanımlanmaktadır. Si-toredüktif cerrahi yaklaşımının hedefi geride makros-kopik tümör bırakmayacak şekilde tam sitoredüksiyon sağlanmasıdır. Tam plevra rezeksiyonu ile makrosko-pik tümör kalmamış olsa bile mikroskopik tümör ne-gatif sınırlara ulaşmak neredeyse imkansızdır. MPE için uygulanacak dekortikasyon/plevrektomi sonrası tamamlayıcı modaliteler (radyoterapi, hipertermik intraoperatif kemoterapi uygulaması ve fotodinamik tedavi) uygulanmadığında, yüksek oranda lokal rekür-rens görülür. Bu yüzden cerrahi uygulanan hastalara mutlaka tamamlayıcı tedaviler uygulanmalıdır.

SONUÇ

Malign veya benign plevral efüzyon birçok malign veya benign hastalığın tedavi seyri sırasında görü-lebilir. Benign hastalıklar için tedavi sebepe yönelik iken malign hastalıklarda semptomlara yöneliktir. Nefes darlığı en önemli semptomdur ve tedaviye yö-nelik girişimlerin de esası nefes darlığını düzeltmeye yöneliktir. Ancak semptomatik malign plevral efüz-yonda en iyi yönetim konusunda tam bir görüş birliği yoktur. Tedavi seçenekleri gözlem, terapötik plevral aspirasyon, tüp torakostomi, sklerozan madde veril-mesi, torakoskopi ile plörodezis, kalıcı plevral kateter veya plöroperitoneal şant yerleştirilmesi ve plevrek-tomi/dekortikasyonu içermektedir. Hangi yöntemin uygulanacağı semptom ve hastanın performans du-rumuna, primer tümörün tipine ve sistemik tedavi-ye yanıtına ve plevral drenaj sonrası akciğerin reeks-pansiyon derecesi gibi çeşitli faktörlere bağlıdır. MPE tedavisi efüzyonun tamamen drenajı, plörodezis için sklerozan madde verilmesi ve efüzyon tekrarının ön-lenmesini içermelidir. En uygun tedavi biçimine karar verirken en önemli kriterler; hastanın sürvi beklentisi ve yaşam kalitesidir.

KAYNAKLAR

1. Sahn SA, Heffner JE. Pleural fluid analysis. In: Light RW, Lee YCG, eds. Textbook of pleural diseases. 2nd edn. Lon-don: Arnold Press, 2008; 209: e26.

2. Roberts ME, Neville E, Berrisford RG, Antunes G, Ali NJ; BTS Pleural Disease Guideline Group. Management of a malignant pleural effusion: British Thoracic Society Pleu-ral Disease Guideline 2010. Thorax 2010; 65: ii32-40.

3. Burrows CM, Matthews C, Colt HG. Predicting survival in patients with recurrent symptomatic malignant pleural effusions: An assessment of the prognostic values of physi-ologic, morphologic, and quality of life measures of extent of disease. Chest 2000; 117: 73-8.

4. Koşar F. Malign plevral efüzyona yaklaşım. Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2013; 1: 108-14.

5. Laçin T, Topçu S. Malign plevral efüzyonların yönetimin-de cerrahi yöntemler. Eurasian J Pulmonol 2015; 17: 10-4.

6. Antunes G, Neville E, Duffy J, Ali N, Pleural Diseases Group, Standards of Care Committee, British Thoracic Society. BTS guidelines for the management of malignant pleural effusions. Thorax 2003; 58(Suppl 2): ii29-38.

7. Muduly DK, Deo SVS, Subi TS, Kallianpur AA, Shukla NK. An update in the management of malignant pleural effusion. Indian Journal of Palliative Care 2011; 17: 98-103.

8. Dresler CM, Olak J, Herndon JE 2nd, Richards WG, Scal-zetti E, Fleishman SB, et al; Cooperative Groups Cancer and Leukemia Group B; Eastern Cooperative Oncology Group; North Central Cooperative Oncology Group; Radi-ation Therapy Oncology Group. Phase III intergroup study of talc poudrage vs talc slurry sclerosis for malignant pleu-ral effusion. Chest 2005; 127: 909-15.

9. Feller-Kopman D, Walkey A, Berkowitz D, Ernst A. The relationship of pleural pressure to symptom development during therapeutic thoracentesis. Chest 2006; 129: 1556-60.

10. Leverenz A, Heckmayr M, Tischer-Neuhauss R, et al. Intrapleural palliative treatment of malignant pleural effusions with talcum versus placebo (pleural tube alone) [abstract data only]. Lung Cancer 2000; 29A; 274-5.

11. Boland GW, Gazelle GS, Girard MJ, et al. Asymptomatic hydropneumothorax after therapeutic thoracentesis for malignant pleural effusions. AJR 1998; 170: 943e6.

12. Lee YCG, Light RW. Pleural effusion: overview. In: Lau-rent GJ, Shapiro S, editors. Encyclopedia of respiratory diseases, 4th ed. Oxford, UK: Elsevier; 2006. pp. 353-8.

13. Batırel HF, Yüksel M. Plevral efüzyona yaklaşım: Cerrahi perspektif. Toraks Dergisi 2002; 3; 10-6.

14. Rodriguez-Panadero F, Montes-Worboys A. Mechanisms of pleurodesis. Respiration 2012; 83: 91-8.

15. Hausheer FH, Yarbro JW. Diagnosis and treatment of ma-lignant pleural effusion. Semin Oncol 1985;12: 54-75.

16. Kennedy L, Rusch VW, Strange C, Ginsberg RJ, Sahn SA. Pleurodesis using talc slurry. Chest 1994; 106: 342-6.

17. Robinson LA, Fleming WH, Galbraith TA. Intrapleural doxycycline control of malignant pleural effusions. Ann Thorac Surg 1993; 55: 1115-22.

18. Lee YC, Baumann MH, Maskell NA, Waterer GW, Eaton TE, Davies RJ, et al. Pleurodesis practice for malignant pleural effusions in five English-speaking countries: sur-vey of pulmonologists. Chest 2003; 124: 2229-38.

19. Cömert SŞ, Çağlayan B, Parmaksız ET, Fidan A, Saraç G, Salepçi B. Kimyasal plörodez: Göğüs hastalıkları ve göğüs cerrahisi uzmanı bakışı ile. Turk Gogus Kalp Damar 2013; 21: 408-15.

20. Villanueva AG, Gray AW Jr, Shahian DM, Williamson WA, Beamis JF Jr. Efficacy of short term versus long term tube thoracostomy drainage before tetracycline pleurode-sis in the treatment of malignant pleural effusions. Thorax 1994; 49: 23-5.

21. Parulekar W, Di Primio G,Matzinger F, Dennie C, Bociek G. Use of small-bore vs large-bore chest tubes for treatment of malignant pleural effusions. Chest 2001; 120: 19-25.


376


22. Clementsen P, Evald T, Grode G, HansenM, Krag Jacob-sen G, Faurschou P. Treatment of malignant pleural ef-fusion: pleurodesis using a small percutaneous catheter. A prospective randomized study. Respir Med 1998; 92: 593-6.

23. Caglayan B, Torun E, Turan D, Fidan A, Gemici C, Sarac G, et al. Efficacy of iodopovidone pleurodesis and compa-rison of small-bore catheter versus large-bore chest tube. Ann Surg Oncol 2008; 15: 2594-9.

24. Patz EF Jr, McAdams HP, Erasmus JJ, Goodman PC, Cul-hane DK, Gilkeson RC, et al. Sclerotherapy for malignant pleural effusions: a prospective randomized trial of bleo-mycin vs doxycycline with smallbore catheter drainage. Chest 1998; 113: 1305-11.

25. Vargas FS, Milanez JR, Filomeno LT, Fernandez A, Jatene A, Light RW. Intrapleural talc for the prevention of recur-rence in benign or undiagnosed pleural effusions. Chest 1994; 106: 1771-5.

26. Shaw P, Agarwal R. Pleurodesis for malignant pleural ef-fusions. Cochrane Database Syst Rev 2004; CD002916.

27. Kuzdzal J, Sladek K, Wasowski D, Soja J, Szlubowski A, Reifland A, et al. Talc powder vs doxycycline in the control of malignant pleural effusion: a prospective, randomized trial. Med Sci Monit 2003; 9: PI54-9.

28. Fentiman IS, Rubens RD, Hayward JL. A comparison of intracavitary talc and tetracycline for the control of pleu-ral effusions secondary to breast cancer. Eur J Cancer Clin Oncol 1986; 22: 1079-81.

29. Bethune N. Pleural poudrage: new technique for delibera-te production of pleural adhesions as preliminary to lobec-tomy. J Thorac Cardiovasc Surg 1935; 4: 251-61.

30. Yim AP, Chan AT, Lee TW, Wan IY, Ho JK. Thoracoscopic talc insufflation versus talc slurry for symptomatic malig-nant pleural effusion. Ann Thorac Surg 1996; 62: 1655-8.

31. Marom EM, Patz EF Jr, Erasmus JJ, McAdams HP, Go-odman PC, Herndon JE. Malignant pleural effusions: tre-atment with small-bore-catheter thoracostomy and talc pleurodesis. Radiology 1999; 210: 277-81.

32. Zimmer PW, Hill M, Casey K, Harvey E, Low DE. Prospec-tive randomized trial of talc slurry vs bleomycin in pleuro-desis for symptomatic malignant pleural effusions. Chest 1997; 112: 430-4.

33. Fysh ET, Tan SK, Read CA, Lee F, McKenzie K, Olsen N, et al. Pleurodesis outcome in malignant pleural mesotheli-oma. Thorax 2013; 68: 594-6.

34. Weissberg D, Ben-Zeev I. Talc pleurodesis. Experience with 360 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 106: 689-95.

35. Leung L, Hsin M, Lam KC. Management of malignant pleural effusion: Options and recommended approaches. Thoracic Cancer 2013; 4: 9-13.

36. Qureshi RA, Collinson SL, Powell RJ, Froeschle PO, Ber-risford RG. Management of malignant pleural effusion associated with trapped lung syndrome. Asian Cardiovasc Thorac Ann 2008; 16: 120-3.

37. Colt HG. Therapeutic thoracoscopy. Clin Chest Med 1998; 19: 383-94.

38. Crnjac A, Sok M, Kamenik M. Impact of pleural effusion pH on the efficacy of thoracoscopic mechanical pleurode-sis in patients with breast carcinoma. Eur J Cardiothorac Surg 2004; 26: 432-6.

39. Mager HJ, Maesen B, Verzijlbergen F, Schramel F. Distri-bution of talc suspension during treatment of malignant pleural effusion with talc pleurodesis. Lung Cancer 2002; 36: 77-81.

40. Kolschmann S, Ballin A, Gillissen A. Clinical efficacy and safety of thoracoscopic talc pleurodesis in malignant pleu-ral effusions. Chest 2005; 128: 1431-5.

41. Hartman DL, Gaither JM, Kesler KA, Mylet DM, Brown JW, Mathur PN. Comparison of insufflated talc under thoracoscopic guidance with standard tetracycline and bleomycin pleurodesis for control of malignant pleural ef-fusions. J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 105: 743-8.

42. Aelony Y, King RR, Boutin C. Thoracoscopic talc poudrage in malignant pleural effusions: effective pleurodesis despi-te low pleural pH. Chest 1998; 113: 1007-12.

43. Debeljak A, Kecelj P, Triller N, Letonja S, Kern I, Debevec L, et al. Talc pleurodesis: comparison of talc slurry instil-lation with thoracoscopic talc insufflation for malignant pleural effusions. J BUON 2006; 11: 463-7.

44. Foroulis CN, Kotoulas C, Konstantinou M, Lioulias A. The management of malignant pleural effusions: talc pleurodesis versus bleomycin pleurodesis. J BUON 2001; 6: 397-400.

45. Harley HR. Malignant pleural effusions and their treat-ment by intercostal talc pleurodesis. Br J Dis Chest 1979; 73: 173-7.

46. Jones GR. Treatment of recurrent malignant pleural effu-sion by iodized talc pleurodesis. Thorax 1969; 24: 69-73.

47. Viallat JR, Rey F, Astoul P, Boutin C. Thoracoscopic talc poudrage pleurodesis for malignant effusions. A review of 360 cases. Chest 1996; 110: 1387-93.

48. Tan C, Sedrakyan A, Browne J, Swift S, Trasure T. The evidence on the effectivenessof management of malignant pleural effusion: a systemic review. Eur J Cardiothorac Surg 2006; 29: 829-38.

49. Stefani A, Natali P, Casali C, Morandi U. Talc poudrage versus talc slurry in the treatment of malignant pleural effusion. A prospective comprative study. Eur J Cardiotho-rac Surg 2006; 30: 827-32.

50. Diacon AH, Wyser C, Bolliger CT, Tamm M, Pless M, Per-ruchoud AP, et al. Prospective randomized comparison of thoracoscopic talc poudrage under local anesthesia versus bleomycin instillation for pleurodesis in malignant pleural effusions. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1445-9.

51. Light RW. Counterpoint: should thoracoscopic talc pleuro-desis be the first choice management for malignant pleural effusion? No. Chest 2012; 142: 17-9.

52. Gravelyn T, Michelson M, Gross B, Sitrin RG. Tetracycline pleurodesis for malignant pleural effusions: a 10-year ret-rospective study. Cancer 1987; 59: 1973-7.

53. Oszko M. Pleural effusions: pathophysiology and mana-gement with intrapleural tetracycline. Drug Intel Clin Pharm 1988; 22: 15-9.



377

54. Zaloznik A, Oswald S, Langin M. Intrapleural tetracycline in malignant pleural efflisions: a randomized study. Can-cer 1983; 51: 752.

55. American Thoracic Society. Management of malignant plural effusions. Am J Respir Care Med 2000; 162: 1987-2001.

56. Heffner JE. Diagnosis and management of malignant pleural effusions. Respiralogy 2008; 13: 5-20.

57. Lynch TJ Jr. Optimal therapy of malignant pleural effusi-ons: Report of a randomized trial of bleomycin, tetracyc-line, and talc and a meta-analysis. Int J Oncol 1996; 8: 183-90.

58. Mansson T Treatment of malignant pleural effusion with doxycycline. Scand J Infect Dis 1988; 53: 29-3.

59. Wyckoff CC, Anderson ED, Read CA, Lee RE. The use of intrapleural doxycycline via pleurx catheter in the treat-ment of malignant pleural effusions: Preliminary report. Chest 2007; 132: 432S.

60. Haddad FJ, Younes RN, Gross JL, Deheinzelin D. Pleuro-desis in patients with malignant pleural effusions: talc slurry or bleomycin? Results of a prospective randomized trial. World J Surg 2004; 28: 749-54.

61. Emad A, Rezaian GR. Treatment of malignant pleural ef-fusions with a combination of bleomycin and tetracycline. A comparison of bleomycin or tetracycline alone versus a combination of bleomycin and tetracycline. Cancer 1996; 78: 2498-501.

62. Martinez-Moragon E, Aparicio J, Rogado MC, Sanchis J, Sanchis F, Gil-Suay V. Pleurodesis in malignant pleural effusions: a randomized study of tetracycline versus ble-omycin. Eur Respir J 1997; 10: 2380-3.

63. Noppen M, Degreve J, Mignolet M, Vincken W. A prospec-tive, randomised study comparing the efficacy of talc slur-ry and bleomycin in the treatment of malignant pleural effusions. Acta Clin Belg 1997; 52: 258-62.

64. Ong KC, Indumathi V, Raghuram J, Ong YY. A comparati-ve study of pleurodesis using talc slurry and bleomycin in the management of malignant pleural effusions. Respiro-logy 2000; 5: 99-103.

65. Kilic D, Akay H, Kavukcu S, Kutlay H, Cangir AK, Enön S, et al. Management of recurrent malignant pleural effusi-on with chemical pleurodesis. Surg Today 2005; 35: 634-8.

66. Agarwal R, Aggarwal AN, Gupta D. Efficacy and safety of iodopovidone pleurodesis through tube thoracostomy. Respirology 2006; 11: 105-8.

67. Agarwal R, Aggarwal AN, Gupta D, Jindal SK. Efficacy and safety of iodopovidone in chemical pleurodesis: a me-ta-analysis of observational studies. Respir Med 2006; 100: 2043-7.

68. Antony VB, Loddenkemper R, Astoul P, Boutin C, Goldst-raw P, Hott J, et al. Management of malignant pleural effusions. Eur Respir J 2001; 18: 402-19.

69. Yazkan R, Özpolat B, Duman L, Bircan S, Bozkurt KK, Güneş S. Identification of the concentration of iodopovido-ne pleurodesis in rats for the maximal effectiveness. Türk Göğüs Kalp Damar Cerrahisi Dergisi 2013; 21: 737-42.

70. Vargas FS, Teixeira LR, Vaz MA, Carmo AO, Marchi E, Cury PM, et al. Silver nitrate is superior to talc slurry in producing pleurodesis in rabbits. Chest 2000; 118: 808-13.

71. Lorch DG, Gordon L, Wooten S, Cooper JF, Strange C, Sahn SA. Effect of patient positioning on distribution of tetracycline in the pleural space during pleurodesis. Chest 1988; 93: 527-9.

72. Dryzer SR, Allen ML, Strange C, Sahn SA. A comparison of rotation and nonrotation in tetracycline pleurodesis. Chest 1993; 104: 1763-6.

73. Xie C, Teixeira LR, McGovern JP, Light RW. Systemic cor-ticosteroids decrease the effectiveness of talc pleurodesis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1441-4.

74. Hunt I, Teh E, Southon R, Treasure T. Using non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) following pleurodesis. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2007; 6: 102-4.

75. Lee YC, Light RW. Management of malignant pleural ef-fusions. Respirology 2004; 9: 148-56.

76. Spiegler PA, Hurewitz AN, Groth ML. Rapid pleurodesis for malignant pleural effusions. Chest 2003; 123: 1895-8.

77. Turan D, Aktürk ÜA, Çağlayan B, Fidan A, Cömert SŞ, Kıral N, et al. Malign plevral efüzyonlarda küçük çaplı kateter povidon İyot kullanılarak yapılan hızlı plöredezin etkinliği. Solunum 2011; 13: 14-20.

78. Goodman A, Davies CWH. Efficacy of short-term versus long-term chest tube drainage following talc slurry pleuro-desis in patients with malignant pleural effusions: a ran-domised trial. Lung Cancer 2006; 54: 51-5.

79. Pulsiripunya C, Youngchaiyud P, Pushpakom R, Maranet-ra N, Nana A, Charoenratanakul S. The efficacy of doxy-cycline as a pleural sclerosing agent in malignant pleural effusion: a prospective study. Respirology 1996; 1: 69-72.

80. Brant A, Eaton T. Serious complications with talc slurry pleurodesis. Respirology 2001; 6: 181-5.

81. Rinaldo JE, Owens GR, Rogers RM. Adult respiratory distress syndrome following intrapleural instillation of talc. J Thorac Cardiovasc Surg 1983; 85: 523-6.

82. Rehse DH, Aye RW, Florence MG. Respiratory failure fol-lowing talc pleurodesis. Am J Surg 1999; 177: 437-40.

83. Ferrer J, Villarino MA, Tura JM, Traveria A, Light RW. Talc preparations used for pleurodesis vary markedly from one preparation to another. Chest 2001; 119: 1901-5.

84. Kuzniar T, Mutlu GM. Post-talc pleurodesis acute lung injury: case report and review of literature. Adv Clin Exp Med 2004; 13: 367-70.

85. Bondoc AY, Bach PB, Sklarin NT, Vander Els NJ. Arteri-al desaturation syndrome following pleurodesis with talc slurry: incidence, clinical features, and outcome. Cancer Invest 2003; 21: 848-54.

86. Maskell NA, Lee YC, Gleeson FV, Tassi GF, Noppen M, Rod-riguez-Panadero F, et al. Randomized trials describing lung inflammation after pleurodesis with talc of varying particle size. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 377-82.

87. Janssen JP, Collier G, Astoul P, Tassi GF, Noppen M, Rod-riguez-Panadero F, et al. Safety of pleurodesis with talc


378


poudrage in malignant pleural effusion: a prospective co-hort study. Lancet 2007; 369: 1535-9.

88. Ruckdeschel JC, Moores D, Lee JY, Einhorn LH, Man-delbaum I, Koeller J, et al. Intrapleural therapy for ma-lignant pleural effusions. A randomized comparison of bleomycin and tetracycline [erratum appears in Chest 1993;103:1640]. Chest 1991; 100: 1528-35.

89. Alberts DS, Chen HS, Mayersohn M, Perrier D, Moon TE, Gross JF. Bleomycin pharmacokinetics in man. 2. Intra-cavitary administration. Cancer Chemother Pharmacol 1979; 2: 127-32.

90. Tremblay A, Michaud G. Single-center experience with 250 tunnelled pleural catheter insertions for malignant pleural effusion. Chest 2006; 129: 362-8.

91. Bazerbashi S, Villaquiran J, Awan MY, Unsworth-White MJ, Rahamim J, Marchbank A. Ambulatory intercostal drainage for the management of malignant pleural effu-sion: a single center experience. Ann Surg Oncol 2009; 16: 3482-7.

92. Sioris T, Sihvo E, Salo J, Räsänen J, Knuuttila A. Long-term indwelling pleural catheter (PleurX) for malignant pleural effusion unsuitable for talc pleurodesis. Eur J Surg Oncol 2009; 35: 546-51.

93. Van Meter ME, McKee KY, Kohlwes RJ. Efficacy and sa-fety of tunneled pleural catheters in adults with malig-nant pleural effusions: a systematic review. J Gen Inter-nMed 2011; 26: 70-6.

94. Puri V, Pyrdeck TL, Crabtree TD, Kreisel D, Krupnick AS, Colditz GA, et al. Treatment of malignant pleural effusi-on: a cost-effectiveness analysis. Ann Thorac Surg 2012; 94: 374-9; discussion 379-80.

95. Olden AM, Holloway R. Treatment of malignant pleural effusion: PleurX catheter or talc pleurodesis? A cost-effec-tiveness analysis. J Palliat Med 2010; 13: 59-65.

96. Putnam JB Jr, Light RW, Rodriguez RM, Ponn R, Olak J, Pollak JS, et al. A randomized comparison of indwelling pleural catheter and doxycycline pleurodesis in the mana-gement of malignant pleural effusions. Cancer 1999; 86: 1992-9.

97. Davies HE, Mishra EK, Kahan BC, Wrightson JM, Stan-ton AE, Guhan A, et al. Effect of an Indwelling Pleural Catheter vs Chest Tube and Talc Pleurodesis for Relieving Dyspnea in Patients With Malignant Pleural Effusion: The TIME2 Randomized Controlled Trial. Jama 2012; 307: 2383-9.

98. Zahid I, Routledge T, Billè A, Scarci M. What is the best treatment for malignant pleural effusions? Interact Car-diovasc Thorac Surg 2011; 12: 818-23.

99. Janes SM, Rahman NM, Davies RJ, Lee YC. Catheter-tra-ct metastases associated with chronic indwelling pleural catheters. Chest 2007; 131: 1232-4.

100. Suzuki K, Servais EL, Rizk NP, Kiernan ME, Toole AL, Stern H. Palliation and pleurodesis in malignant pleural effusion: the role for tunneled pleural catheters. J Thorac Oncol 2011; 6: 762-7.

101. Özkan B, Toker A. Malin efüzyonlarda plöro-peritoneal şant. TTD Plevra Bülteni. S: 20-2.

102. Ponn RB, Blancafl or J, D’Agostino RS, Kiernan ME, Too-le AL, Stern H. Pleuroperitoneal shunting for intractable pleural effusions. Ann Thorac Surg 1991: 51; 605-9.

103. Genc O, Petrou M, Ladas G, Goldstraw P. The long-term morbidity of pleuroperitoneal shunts in the management of recurrent malignant effusions. Eur J Cardiothorac Surg 2000; 18: 143-6.

104. Little AG, Kadowaki MH, Ferguson MK, Staszek VM, Skinner DB. Pleuroperitoneal shunting. Alternative the-rapy for pleural effusions. Ann Surg 1988; 208: 443-50.

105. Petrou M, Kaplan D, Goldstraw P. Management of recur-rent malignant pleural effusions. The complementary role talc pleurodesis and pleuroperitoneal shunting. Cancer 1995; 75: 801-5.

106. Al-Katten KM, Kaplan DK, Goldstraw P. The nonfuncti-oning pleuroperitoneal shunt: revise or replace? Thorac Cardiovasc Surg 1994; 42: 310-2.

107. Waller DA, Morritt GN, Forty J. Video-assisted thoracos-copic pleurectomy in the management of malignant pleu-ral effusion. Chest 1995; 107: 1454-6.

108. Fry WA, Khandekar JD. Parietal pleurectomy for malig-nant pleural effusion. Ann Surg Oncol 1995; 2: 160-4.

109. Harvey JC, Erdman CB, Beattie EJ. Early experience with videothoracoscopic hydrodissection pleurectomy in the tre-atment of malignant pleural effusion. J Surg Oncol 1995; 59: 243-5.

110. Yim APC, Chung SS, Lee TW, Lam CK, Ho JK. Thoracos-copic management of malignant pleural effusions. Chest 1996; 109: 1234-8.

111. Martini N, Bains MS, Beattie EJ Jr. Indications for pleu-rectomy in malignant effusion. Cancer 1975; 35: 734-8.



379

Derleme Review

Plevral Hastalıklarda Torakoskopi/TorakotomiThoracoscopy/Thoracotomy in Pleural Diseases

Dr. Fatih METEROĞLU

Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Kliniği, Diyarbakır


Doç. Dr. Fatih METEROĞLUDicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Kliniği, Diyarbakıre-posta: [email protected]: 10.5152/gghs.2015.074

ÖZET

Akciğer enfeksiyonlarına sekonder olarak plevral boşlukta biriken sıvı parapnömonik efüzyon olarak adlandırılır. Parapnömonik efüzyonlara sıklıkla bakteriyel ve viral pnömoniler neden olurlar ve bu efüzyonların komplike olması ile plevral boşlukta püy birikerek ampiyem ortaya çıkar. Plevral mayi drene edilmez ise gelişen ampiyem fizyopa-tolojik olarak üç aşamada kronik faza ilerler. Parapnömonik sıvıların erken tespit edilip, uygun antibiyoterapi ile ampiyem gelişiminin önlenmesi, daha invazif tedavilere gereksinimini azaltacaktır. Ampiyemin tedavisinde ise vi-deotorakoskopik delokülasyon/ dekortikasyon veya torakotomi ile dekortikasyon gibi cerrahi yöntemler gerekir. Tbc plorezi lenf bezinden sonra, ikinci sıklıkta karşılaşılan ekstrapulmoner tbc formudur ve insidansın yüksek olduğu bölgelerde plevral efüzyonun en önemli etkenlerindendir. Tüberküloz ampiyeminde tanı plevral sıvıdan aside rezis-tan bakterinin gösterilmesi veya kültürde üretilmesine dayanır. Tanı konulmayan bazı hastalarda plevral biyopsi ge-rekmektedir. Plevral biyopsi VATS (video-yardımlı torakoskopi) ile yapıldığında aynı seansta püyün tamamı drene edilebilir. Bunun sonucunda uygulanan tüp torakostomisi ile çoğu vaka gereksiz torakotomiden kurtulabilir. Ancak ileri derece plevral kalınlaşma mevcut ise tüberküloz tedavisinin 3. ayının sonunda dekortikasyon uygulanabilir. Malign plevral mezotelyoma (MPM) asbest inhalasyonuna bağlı gelişen ve plevral mezotelyal hücrelerden orijin alan torasik bir tümördür. Asbeste ilk maruziyet ile MPM’den ölüm arasındaki latent periyod tipik olarak çok uzun-dur. Mezotelyoma özellikle plevral ağrısı olup plevral sıvı veya plevral kalınlaşması olan hastalarda düşünülmelidir. Tanı konulan uzak metastazı olmayan operabl mezotelyoma vakalarında total plevrektomi uygulanabilir.

Anahtar Kelimeler: Ampiyem, plevral, torakoskopi, tüberküloz plevrit


380

GİRİŞ

Farklı plevral hastalıklarda torakoskopi/torakotomi uygulanabilmektedir. Tüberküloz (Tbc) bublardan biri olup mikrobik bir hastalıktır. Tedavisi anti-tü-berküloz ilaçlarla mümkündür. Ancak ilaç tedavisi ile tümüyle ortadan kaldırılamayan, ciddi semptomların devam ettiği, komplikasyonların oluştuğu hastalarda cerrahi tedaviyi tıbbi tedaviye yardımcı olarak kullan-mak mümkündür. Tbc plörezi 4’lü ilaç tedavisi ile geri-leyerek tamamen düzelir. Nadiren plevral kalınlaşma oluşturarak hastanın solunum fonksiyonlarını sınır-lar. Tbc ampiyemde klasik ampiyem kriterlerinden farklı tedavi algoritmaları uygulanır. Pnömotoraks veya bronkoplevral fistül oluşturmamış tbc ampiyem-de tedavi tekrarlayan torasentezler ve ilaç tedavisin-den ibarettir. Eğer ampiyem miks hale döner veya pnömotoraks, bronkoplevral fistül gelişirse önce tüp drenaj daha sonra gereksinime göre dekortikasyon, fistül tamiri, torakomyoplasti ameliyatları uygulanır.

Tüberküloz Ampiyemi

Akciğer tüberkülozunun plevraya yayılımı sık görülen bir durumdur. Tüberküloz ampiyem, plevra boşluğun-da tüberküloz basilinin görülmesi ile oluşur ve pulmo-ner lezyonunun rüptürüne sekonder olarak gelişir(1). Plevra boşluğundaki kronik ve akut tüberküloz enfek-siyonudur. Sıvı genellikle çok sayıda tüberküloz basili içerir(2). Tedavideki gecikmeler kronik ampiyeme ve sonuçta hasta için ciddi morbidite ve fatal komplikas-yonlara neden olabilir(1). Hastalarda plevral tipte göğüs ağrısı, ateş, dispne veya nadiren göğüs duvar kitleleri

ve plöro-kutanöz sinüs traktları (fistüller) vardır. Tü-berküloz plevra efüzyonları spontan gerileyebilseler de bu hastaların önemli bir kısmın da aktif akciğer has-talığı oluşur. Dolayısıyla efüzyonu erkenden tanımak ve tedavi etmek önemlidir. Hastaların üçte ikisin de tüberkülin deri testi pozitiftir. Plevra sıvısı eksüdatif olup limon suyu rengin de ve berraktır. Protein ve lak-tat dehidrogenaz artmıştır. Glukoz konsantrasyonu 60 mg/dL ve pH <7,4’dür. Toplam hücre sayısı <6000/μL ve ADA düzeyi artmıştır. Kolesterol düzeyi artmış olup plevra sıvısında süte benzer görünüm de olabilir (psö-doşilotoraks)(3). TB ampiyemi tanısı, toraks BT’ de lokü-le plevra sıvısı ve bunu çevreleyen kalın kalsifiye olmuş plevra izlenir. Plevra sıvısı pürülandır ve asite dayanıklı basiller içerir (ARB)(2). Tüberküloz ampiyem, akut ek-südatif fazda iken tedavi edilmelidir. Tüberküloz am-piyem teşhisi, plevral sıvıda aside rezistan bakterinin görülmesi veya kültürde üretilmesine dayanır. Tanı konamayan bazı hastalarda plevra biyopsisi gerekebi-lir(1). Hastalarda plevra biyopsisi ile tanı konulamazsa torakoskopi endikasyonu vardır. Açık biyopsi yapılan hastalar da granülomlar görülebilir ancak bunlar tüber-küloz için patognomonik değildir. Sarkoidoz, romatoid artrit ve mantar enfeksiyonlarında da olabilirler. Sade-ce efüzyonu büyük olan hastalarda cerrahi drenaj ya-pılmalıdır. Bunun dışında plevra efüzyonunun tedavisi medikaldır. Akciğer tuzaklanması gelişir ve akciğer eks-pansiyonu yetersiz kalırsa cerrahi girişim gerekir. Cer-rahi girişimin bir diğer endikasyonu da plevra sıvısında kontaminasyon sonucu ampiyem gelişmesidir(3). Teşhis sonrası tedavi iki amaca yönelik yapılır. Enfeksiyonun kontrolü için anti tüberküloz tedaviye ek olarak kültü-re uygun olarak antibiyotik verilmelidir. Sonrasında ise

SUMMARY

Fluid collection in pleural space following pulmonary infection is called parapneumonic effusion. Parapneumonic effusions are caused by viral and bacterial pneumonia and pus accumulates with complicating of these effusions in pleural space then empyema occurs. The occuring empyema proceeds into chronic phase in three stages paho-physiologically unless pleural fluid is not well draied. Prevention of empyema development with early diagnosing of parapneumonic effusions and appropriate antibiotherapy decrease the necessity of invasive managements. Surgical methods such as video assisted thoracoscopic deloculation/decortication or thoracotomy may be nec-essary in empyema treatment. Tuberculosis pleuresy (TBP) is the second most commonly seen form of extra pulmonary tuberculosis after lymph nodes and the most important cause of pleural effusions in regions where its incidence is high. Diagnosis of TBP is based on acid resistant bacteria seen in pleural collection or growth on cultures. Pleural biopsy is necessary in patients in whom the diagnosis is not made. All the pus in pleural cavity is draned at the same time when pleural biopsy is carried out through video assisted thoracoscopic surgery. Most cases avid unnecessary thoracotomy following tube thoracostomy at the end of the procedure. Therefore, pleural decortication at the end of the third month in anti tuberculosis treatment if advanced pleural thickening exists. Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a thoracic tumor originating from pleural mesothelial cells and occurs following asbestosis inhalation. The latent period between the deah from MPM and the first exposure to aspesto-sis is typically long. MPM is suspected suspected in patients with pleural pain having pleural effusion, or pleural thickening. Total pleurectomy can be made in operable mesothelioma cases without distant metastasis.

Keywords: Empyema, pleura, pleuritis, thoracoscopy, tuberculosis

Meteroğlu F.


381

püyün drene edilmesi ve oluşturduğu poşun obliteras-yonu gerekmektedir(1). Plevra boşluğunun drenajı ve anti tüberküloz ilaçlarla tedavisi sağlanır. Ancak hap-solmuş akciğer parankiminin yetersiz re-ekspansiyonu plevral sıvıdaki terapötik ilaç düzeylerinin başarısız olması ilaç direncine neden olabilir. Cerrahi tedavi sık-lıkla güçtür ve cerrahi deneyimli cerrahlar tarafından yapılmalıdır(1). Tedavi altta yatan akciğerin fonksiyon-ları iyileştirecek en az invaziv yöntemlerle yapılmalıdır. Parankim ve poşun durumunu en iyi gösteren toraks bilgisayarlı tomografisi (BT) erken dönemde çekil-melidir. Böyle bir komplikasyonun tedavisinde genel ampiyem prensipleri dâhilinde hareket etmek gerekir. Yani önce sıvıdan torasentezle sıvı almak, biyokimya-sal ve mikrobiyolojik incelemelerini yapmak gereklidir. Drenaj endikasyonu, Light kriterlerine göre konulma-lıdır(1). Transüdatif efüzyonlar medikal tedavi ve aspi-rasyonla izlenebilir. Makroskopik veya mikrobiyolo-jik olarak ampiyem tanısı konan olgular ile eksüdatif efüzyonlu olgular tespit edildiklerinde drene edilmeli-dirler. Drenaj ampiyem kesesinin en alt seviyesinden yapılmalıdır(4). Akciğer tuzaklanması gelişir ve akciğer ekspansiyonu yetersiz kalırsa cerrahi girişim gerekir. Cerrahi girişimin bir diğer endikasyonu da plevra sıvı-sında kontaminasyon sonucu ampiyem gelişmesidir(3). Yeterli drenaj için mediasten stabilizasyonundan sonra “Eloesser flep” uygulaması daha etkili ve başarılı sonuç verir. Bu tür olgularda %30-40 bilateral, hatta rezistan tüberküloz söz konusudur(5). Bu nedenle bunlarda en az 3 aylık anti tüberküloz tedavi sonrası kombine cer-rahi girişim (dekortikasyon ve gereğinde rezeksiyon), küçük poş halinde olanlara ampiyemektomi uygula-mak gerekir. Akciğerde operasyon sonrası ekspansiyon defekti olursa obliterasyon metotları (miyoplasti, tora-komiyoplasti) eklenebilir.

Tüberküloz Pakiplörit

Plevral efüzyonlar tüberkülozun doğal seyri esnasın-da herhangi bir zamanda görülebilir ve primer veya

reaktivasyon tüberkülozu ile ilişkili olabilir. Tipik ola-rak, hastalığın plevraya yayılımına bağlı semptomlar, plöritik göğüs ağrısı, ateş, dispne ve nadiren göğüs duvarı kitleleri ve plöro-kutanöz fistüller görülür. Tü-berküloza bağlı plevral sıvı berrak, sarımsı renkte ve eksüda karakterindedir. Protein ve laktat dehidroge-naz yükselmiş, ph 7,4’ün altında, glukoz konsantras-yonu ortalama 60 mg/dL civarındadır. Plevral sıvı ile serum adenozin deaminaz oranı hastaların %80’inde 1,5’in üzerinde bulunmuştur(6). Plevral sıvı kültürü ile hastaların sadece %50’sinde tanı konulabilmektedir. Bu nedenle teşhis plevral iğne biyopsisi ile doğrulan-malıdır. İğne biyopsisinin negatif kaldığı durumlarda VATS’la %90’ın üzerinde bir oranla tanı koyabilmek mümkün olmaktadır. Tüberküloz plörezinin doğal gi-dişi genellikle iyi huyludur. Genellikle anti tüberküloz tedavi ile spontan olarak rezorbe olur. Sıvı gerekirse terapötik olarak torasentezle boşaltılabilir. Terapötik torasentezin gerektiği durumlar ise mediastinal şift olması ve solunum sıkıntısı olması olarak tanımlanır. Ancak her şeye rağmen bazı kişilerde immünolojik durumla bağlantılı olduğu düşünülen bir reaksiyonla visseral plevrada diffüz kalınlaşma ortaya çıkmakta-dır. Bu kalınlaşmada akciğerin baskı altında kalması-na dolayısıyla solunumun kısıtlamasına yol açabilir. Dekortikasyon endikasyonunu ortaya koymak için hastaya solunum fonksiyon testi ve toraks BT ile bir-likte değerlendirmek gerekir (Resim 1). Özellikle genç hastalarda vital kapasitede restrüksiyon olması ve plevral kalınlaşmanın hemitoraksın dörtte birinden fazlasını kaplıyor olması dekortikasyonu gerektirir. Dekortikasyon tedavinin 3. ayından sonra planlamak uygun yaklaşımdır. Dekortikasyon ameliyatı sabır isteyen bir cerrahi müdahale olup visseral plevra ile birlikte kalınlaşmış olan pariyetal plevra da rezeke edilmelidir. Özellikle diyafragmatik yüzdeki plevral kalınlaşmaların rezeksiyonu diyafragma hareketle-rinin yeniden sağlanması ve dolayısıyla da solunum fonksiyonlarının düzelmesi açısından önemlidir.

Resim 1. a, b. Tüberküloz plörizide akciğerin tomografik görünümü.

a b


382 Plevral Hastalıklarda Torakoskopi/Torakotomi / Thoracoscopy/Thoracotomy in Pleural Diseases

Tüberküloz Ampiyeminde Cerrahi

Çok ilaca dirençli tüberküloz (ÇİD-TB) olgularında cer-rahinin katkısı göz ardı edilemez ancak cerrahi kesinlik-le ilaç tedavisini gereksiz kılan ya da süresinin kısaltıl-masına imkân veren bir faktör olarak görülmemelidir. Yazarlar postoperatif dönemde uygun ilaç tedavisinin 18-24 ay devam etmesi konusunda hem fikirdirler(7,8).

Fibrinopürülan dönemdeki olgularda VATS ile meka-nik debridman ve poşun temizlenmesi, akciğer eks-pansiyonunu sağlayarak, ampiyemi tedavi edebilir. Ampiyem nedeniyle VATS uygulanan 83 hastanın de-ğerlendirildiği bir çalışmada ülkemizde VATS ile %70 oranında kür sağlanmış ve erken dönem VATS kulla-nımının gereksiz torakotomileri önleyebileceği ifade edilmiştir(4). Ampiyemin son safhası olan organize dönemde, tüp torakostomi sonrası akciğer üzerinde ince bir korteks izlenen hastalarda tedavide fibrino-litik ajanlar kullanılabilir. Plevra kalınlığının 2 mm’ den az olduğu vakalarda, streptokinaz veya ürokinaz denenmelidir(9). Plevranın ciddi kalınlaştığı olgularda dekortikasyon planlanmalıdır.

Plevral efüzyon (PE)/Ampiyemli hastalarda düzenli medikal tedavi ve uygun drenaja rağmen plevral ka-lınlık (pakiplörit) meydana gelmekte, bu da akciğer de ekspansiyon kusuruna neden olmaktadır. Solunum fonksiyon testlerin de (SFT) bozulma, toraks hacmin-de azalma (fibrotoraks) ve göğüs duvarı hareketlerin de kısıtlanma meydana gelmektedir. Dolayısıyla akci-ğer de ventilasyon/perfüzyon bozukluları olabilmek-tedir(10, 4).

Kemoterapi ile birlikte bu hastalarda fizik durumu düzeltmek için gayret gösterilmelidir. Bu hastaların parankim durumları kötü olup, klinik olarak ta bazen toksik tabloda iken, ileri derecede zayıf, bakımsız, düşkün durumdadırlar. Protein ağırlıklı beslenme-nin büyük önemi vardır. Hastanın genel fizik durumu düzelmeden bir cerrahi girişime başvurmamak gere-kir(11). Bu aşama birkaç ayı alabilir. En az 3 ay düzenli TB tedavisi almış hastalar da SFT de kısıtlanma, ne-fes darlığı ve plevral kalınlık devam ediyorsa; Bozu-lan SFT’nin restorasyonu, diyaframa ve göğüs duvarı hareketlerinin sağlanması ve göğüs deformitesinin (fibrotoraks) yerleşmemesi için uygun hastalara cer-rahi yapılmaktadır(10, 4).

İkinci aşamada planlanması gereken mevcut ampi-yem poşunun büyüklüğüne, parankimin durumuna göre bir cerrahi girişimi seçmektir. Cerrahinin tipine ameliyat sırasında karar verilmelidir. Poş büyük olsa da, akciğer parankiminin iyi olduğu olgularda dekorti-kasyon genellikle yeterli ekspansiyonu sağlar(10). Özel-likle parankim hasarı da bulunan hastalarda visseral poş yaprağı sıyrılırken dikkat edilmesi gerekmektedir. Doğru plan bulunmalı, künt (fındık monte, parmak) ve keskin diseksiyonlarla minimal parankim hasarına

neden olunmalıdır. Çünkü TB nedeniyle dekortikas-yon uygulanmış hastalar da en sık görülen postopera-tif komplikasyon uzamış hava kaçağıdır(10, 4).

Dekortikasyon sırasında yeterli ekspansiyon sağlana-masa obliterasyon yöntemlerinden miyoplasti ve/veya torakomiyoplasti ilave edilebilir. Altta yatan akciğerin harap olduğu olgularda tedaviye akciğer rezeksiyonu, lobektomi veya pnömonektomi ilave edilmelidir. Tüber-küloza bağlı harap olmuş akciğer nedeniyle pnömonek-tomi yapılan 20 hastanın değerlendirildiği bir çalışmada mortalite izlenmeden %15 oranında morbidite verilse de, enfekte ortamındaki bu cerrahi girişimin beklenen morbidite ve mortalide oranı yüksektir(11). Rezeksiyon sonrası gelişebilecek ampiyem poşunu ortada kaldırabi-lecek torakoplasti veya torakomiyoplastidir.

Sonuç olarak tüberküloz ampiyem hem hekim hem hasta için son derece zahmetli, sabırlı ve iyi bakım ge-rektiren, her zaman belli algoritmalarla hareket ola-nağı bulunmayan bir tüberküloz komplikasyonudur.

Bugün için TB’ de cerrahi tedavi endikasyonlarını aşa-ğıdaki şekilde sayabiliriz(12-14,15).

a) Doğru ve uygun süre verilen tedaviye rağmen sebat eden akciğer lezyonları ile beraber basil (+) kalan hastalar (ÇİD-TB şüphesi)

b) Sekel cerrahisi: Kavite, bronşektazi, tahrip olmuş lob ve akciğer

c) Lokalize atipik tüberkülozd) Tüberküloz bronkostenozlare) Fistüllü veya fistülsüz tüberküloz ampiyemlerf) Aspergillomag) Abondan hemoptizilerh) Basil (-) kapanmayan kaviteler veya harap olmuş

lob veya akciğerı) Tüberkülomalark) Tüberküloz pakiplöritl) Kanser şüphesi gibi tanıda şüpheli durumlar

Parankimal hastalık olmaması durumun da cerra-hi tedavi sonuçları iyi iken parankimin hasta olması durum da komplikasyon gelişmesi olasılığı ve ikincil cerrahi gereksinimi yükselmektedir(13).

Tüberküloz nedeni ile uygulanan rezeksiyonlardan sonra en sık görülen komplikasyonlar(7).

1. Tüberküloz ampiyem2. Uzamış hava kaçağı (Fissürün inkomplet olduğu

hastalardaki parankimal hava kaçakları kastedil-mektedir)

3. Bronş fistüllü tüberküloz ampiyem4. Postpnömonektomik pulmoner ödem5. Atelektazi, pnömoni, ateş6. Kesi yeri enfeksiyonları7. Postoperatif kanama

Meteroğlu F.


383

SONUÇ

Sonuç olarak ÇİD-TB tüm dünyada giderek artmakta-dır ve sadece hastalığa yakalanmış kimseler için değil bu kimselerin çevreleri ve dolaylı olarak da tüm top-lum için önemli bir sağlık problemi oluşturmaktadır. Majör anti-tüberküloz ilaçlara olan direnç nedeni ile daha zor tolere edilen ve daha toksik ilaçların kulla-nılması zorunluluğu zaten problemli olan hasta uyu-munu daha da zorlaştırmaktadır. ÇİD-TB olgularında cerrahi girişimlerin önemli derecede etkili olduğu ortadadır, ancak bu hastalığın önüne geçilebilmesi için medikososyal sorunların çözülmesi ve daha etki-li ilaçların kullanıma sokulması şart görünmektedir. Kabul edilebilir bir mortalite ve morbidite ile tüber-küloz cerrahisi, günümüzde hala uygulanan bir yakla-şımdır. Özellikle, ÇİD-TB tüberkülozlu hastalarda ve abondan hemoptizili hastalarda en etkin tedavi şek-lidir. Dekortikasyon ve rezeksiyon yapılan olgularda da sonuçlar, morbidite nonspesifik olgulara göre daha yüksek olmasına rağmen, tedavi sağlayıcıdır.

Sonucun Özeti

a) Deneyimli cerrahb) Uygun preoperatif ve post operatif bakımc) Eğitimli yardımcı personeld) Güvenli transfüzyon olanaklarıe) İnfeksiyon kontrolü

AMPİYEM

Ampiyem plevral kavite de püy toplanması olarak ta-nımlanabilir. Plevral aralıkta yaygın olabileceği gibi, septalarla bölünerek lokalize de olabilir.

Ampiyem en sık pnömoni sonrası (%75’e kadar), ikinci sıklıkta da akciğer veya mediastene yönelik cerrahi gi-rişimler ile penetran göğüs travmalarında sonra ortaya çıkar(16). Ayrıca özofagus perforasyonu, torasentez, gö-ğüs tüpü yerleştirilmesi, subdiyafragmatik infeksiyon-lar, septisemi, göğüs duvarı enfeksiyonu, paravertebral apse, mediastinal süpürasyon ve yabancı cisim aspiras-yonuna bağlı da ortaya çıkabilir(17). Ampiyem her yaşta görülebilmekle birlikte, yaşlılarda ve erkeklerde daha sıktır. Bronşektazi, KOAH, malignite, alkolizm, diabe-tes mellitus, kardiyak hastalık ve nörolojik hastalıklar varlığında ampiyem riski artmaktadır. Ayrıca ağız ve diş bakımı kötü olan kişilerde de ampiyem riski fazla-dır(18). Cerrahi sonrası oluşan ampiyem mortalitesi en yüksek olan ampiyem tipidir(19).

Klinik görünüm sıklıkla nonspesifik olmakla birlik-te, ateş, öksürük, balgam çıkarma, göğüs ağrısı gibi pnömoni ve akciğer apsesi ile aynı bulguları verebilir. Ampiyemde acil tanı ve püy drenajı çok önemlidir. Kli-nik bulgular eşliğinde iki yönlü akciğer grafisi, toraks ultrasonografi ve bilgisayarlı tomografi (BT) (Resim

2) görüntüleme ile loküle efüzyon ve etiyolojik neden-ler ortaya çıkarılabilir(20). Torasentez ile püy alınması ampiyem tanısını koydurur ve drenaj uygulamasını gerektirir (Plevral sıvının; glukoz değeri 40 mg/dL al-tında olması, plevral sıvı pH’ının 7.00 altında olması, plevral sıvı laktat dehidrojenaz (LDH) değerinin 1000 IU/L üzerinde olması). Plevral sıvının görünümüne ve analizine dayandırılan tedavi yöntemi tüp torakosto-mi ve gerektiğinde intraplevral fibrinolitik tedavi veya video yardımlı cerrahi (VATS) eşliğinde debridman ve dekortikasyon, torakotomi ile dekortikasyon ya da açık drenaj olarak değişir.

Plevral boşluğun torakoskopik olarak görülerek, lavaj, irrigasyon ve debridmanı sağlar. Özellikle lokülasyon gösteren ampiyemlerde, plevral boşluktaki fibrin bant ve septalar forseps ile temizlenip tek poş haline geti-rilir. Seçilmiş olgularda dekortikasyon yapılabilir. Tüp en uygun alandan takılabilir ve tanının şüpheli oldu-ğu durumlarda tüm plevral yüzeyler gözlenerek direkt gözlem altında biyopsi alınabilir(21).

Ampiyem sıvısı mevcut drenaj yöntemleriyle boşaltı-lamıyor ve akciğer tam ekspanse olamıyorsa dekorti-kasyon endikasyonu doğar(21). Dekortikasyonun amacı, plevral aralıktaki püy ve debrislerin temizlenmesi ve kalınlaşmış pariyetal ve visseral kabuğun çıkarılması, böylece akciğer ekspansiyonunun sağlanmasıdır(22). Dekortikasyon sıklıkla torakotomi ile yapılmaktadır.

MALİGN MEZOTELYOMA

Plevra tümörleri en sıklıkla, metastazlara sekonder olarak görülürler. En sık görülen primer plevra tümö-rü malign plevral mezotelyomadır (MPM). MPM’li hastaların yaşam sürelerinde bir iyileşme olmakla be-raber, tedavi yöntemlerinin çeşitliliği ve karmaşıklığı yüzünden, hastalarının tanılarının konulup tedavile-rinin planlanması konuları toraks cerrahlarına zor bir görev olarak yansımaktadır.

Resim 2. Ampiyem vakasının lokalize sıvı görünümü.



MPM’li olgularda klinik değerlendirmede saptanan yakınmalar ve fizik muayene bulguları, tümörün yer-leştiği plevral boşluğun yapısal özelliği ve konumuna bağlı olarak farklılıklar gösterir. MPM’li olguların yaş-ları 40 ile 70 arasında değişmekte olup ortalama 60 civarındadır(23).

Klinik ilk değerlendirmede en sık rastlanan yakınma-lar “nefes darlığı”, çoğu olguda plöretik olmayan “gö-ğüs ağrısı” ve “öksürüktür.” Bunu, benzer oranda ateş, terleme, halsizlik, kilo kaybı gibi sistemik semptomlar izler. Olguların %95’inde başlangıçta plevral effüzyon vardır. Tümörün büyümesiyle plevral boşluk tama-men kaybolur, akciğerler tamamen tümöral doku ile çevrelenir ve sonuçta ekspanse olamaz duruma gelir. Benign mezotelyomanın aksine parmaklarda çomak-laşma olguların sadece %6’sında görülür. Mediastinal

invazyon sonucu disfaji, frenik sinir felci, perikardiyal effüzyon ve vena kava superior sendromu ortaya çıka-bilir. Göğüs duvarının progresif invazyonu dayanılmaz ağrılara neden olur. Hastalarda semptom başlangıcın-dan ilk başvuruya kadar geçen süre birkaç haftadan sekiz aya kadar değişmekle birlikte, genellikle iki-üç aydır(24-27). Fizik muayenede tümörün kendine özgü davranış biçimine bağlı olarak hareketsiz ya da hare-ketleri kısıtlanmış bir hemitoraksa ve bu tarafta plev-ral sıvı/plevral kalınlaşma muayene bulgularına (vib-

- Plevral effüzyon

- Hidropnömotoraks

- Hemitoraksda volüm kaybı

- Plevral kalınlaşma

- Nodüler veya lobüler plevral kitle

- Kalsifik plevral diafragmatik plaklar veya fibröz plaklar

- Kot destrüksiyonu

- Parankimal fıbrozis

- Kardiomegali

- Perikardial effüzyon

- Nodüler görünüm

- Mediastinal genişleme

Tablo 1. MPM’da Direkt akciğer grafileri (Resim 3).

- Plevral kalınlaşma (Bir cm’den daha fazla)

- Çepeçevre plevral tutulum

- Düzensiz plevral yüzey

- Plevral effüzyon (massif/loküle)

- Plevral nodüller

- Mediastinal plevral kalınlaşma

- İnterlober fissür kalınlaşma veya kitle

- Hemitoraks’da hacim kaybı

- Kalsifiye plevral plak

- Kosta destrüksiyonu

- Round atelektazisi

- Hemitorakal hipertrofı

- Vertebral korpus destrüksiyonu

- Pnömotoraks

MPM: malign plevral mezotelyoma; BTT: bilgisayarlı toraks tomografi

Tablo 2. MPM’da BTT bulguları (Resim 4).

Resim 3. Malign Plevral Mezotalyoma vakasının direkt akciğer grafiği (Tablo 1)

Resim 4. Malign Plevral Mezotelyoma vakasının Toraks Bilgisayarlı tomografiği (Tablo 2)

Meteroğlu F.


385

rasyon kaybı, matite, seslerin alınamaması) hemen her olguda rastlanabilir. Tümörün yerleşimi olguların %95-97’sinde tek taraflı, çoğu olguda (%65) sağ taraf-tır. Öte yandan, tümörün tüm plevral yüzeyler boyun-ca çepeçevre yayımı; torasik, diafragmatik ve medi-astinal plevranın tümörle tutulumu sonucu, serilere göre değişen oranda olmak üzere, olguların ortalama %40-50’sinde tutulan hemitoraksta kostaların birbiri-ne yaklaşması ve omuzun çökmesi ile “tek taraflı çökük hemitoraks” saptanır. Bu olguların çoğunda da medi-astinal plevranın tümöral tutulumu nedeniyle, sıvı ol-sun olmasın, mediasten (paradoks olarak) yerindedir. Tutulan hemitoraksta genişleme mümkündür. Ancak bu bulgu çok miktarda sıvısı olan ve plevral kitlenin büyük ya da yaygın olmadığı olgularda saptanabile-cek, dolayısıyla nadiren (%3-10 arasında) rastlanan

T1: 1a: Tümör aynı taraf mediastinal ve diafragmatik plevra da dâhil olmak üzere paryetal plevraya sınırlı-visseral plevra tutulumu yok.

T1: 1b: Tümör aynı taraf mediastinal ve diafragmatik plevra da dâhil olmak üzere paryetal plevrayı tutmuş ve aynı zamanda visseral plevrada seyrek tümör tutulumu var.

T2: Tümör aynı taraf plevral yüzeylerin birini tutacak (paryetal, mediastinal, diafragmatik ve visseral) ve aşağıdaki özelliklerden en az biriyle beraber olacak: Diafragma kasında tutulum, bir araya gelmiş bütünleşmiş visseral tümörler (fissürler dahil), tümörün visseral plevradan akciğer parankimine uzanması.

T3: Lokal ileri, ancak potansiyel rezektabl tümör: Tümör aynı taraf plevral yüzeyleri tutacak (paryetal, mediastinal, diafragmatik ve visseral) ve aşağıdaki özelliklerden en az biriyle beraber olacak:

Endotorasik fasia tutulumu,

Mediastinal yağ dokusuna yayılım,

Göğüs duvarı yumuşa dokularına yayılan ancak tam olarak rezektabl soliter tümör,

Perikardın transmural olmayan tutulumu

T4: Lokal ileri ve teknik olarak rezektabl olmayan tümör: Tümör aynı taraf plevral yüzeyleri tutacak (paryetal, mediastinal, diafragmatik, visseral) ve aşağıdaki özelliklerden en az biriyle beraber olacak:

Göğüs duvarına difüz yayılım veya multifokal tümör odakları (kosta destrüksiyonu var veya yok),

Peritona direkt transdiafragmatik yayılım,

Karşı taraf plevraya direkt yayılım,

Mediastinalorganlara direkt invazyon,

Perikard sıvısı ile birlikte ya da değil perikardın iç yüzeyine yayılım veya miyokart tutulum

Omuriliğe direkt invazyon

Nx: Bölgesel lenf bezleri değerlendirilemiyor,

N0: Bölgesel lenf bezi tutulumu yok

N1: Aynı taraf bronkopulmoner veya hiler lenf bezi metastazı.

N2: Subkarinal ya da aynı taraf mediastinal veya internal mammarian lenf bezlerine metastaz, peridiyafragmatik lenf nodları.

N3: Karşı taraf mediastinal, internal mammarian, aynı veya karşı taraf suprak- lavikular lenf bezlerine metastaz

Mx: Uzak metastaz değerlendirilemiyor, M0: Uzak metastaz yok. M1: Uzak metastaz var.

Tablo 3. International Mesothelioma Interest Grup (IMIG).

1. Epitelyal tip

2. Kadın cinsiyet

3. Erken evre

4. Karnofsky performans indeksi yüksek olanlarda

5. Az kilo kaybı (<%5)

6. Genç hastalarda (<50 yaş)

7. Düşük trombosit

8. PET scan de düşük SUV değeri

PET: pozitron emisyon tomografisi; SUV: standart tutulum değeri (standart uptake value)

Tablo 4. Prognozun değerlendirildiği sağ kalım üzerine olumlu etkiler(30, 31).



bir özelliktir. Ayrıca toraks içinde tümörün kendine özgü davranış biçimi/yayılımı nedeniyle, nadir olarak cilt altında nodüler patolojilerin palpasyonu, Vena Kava Superior Sendromu, Horner Sendromu, kord bası bulguları tanımlanmıştır(24-26). MPM’de metastaz nadir görülmekle birlikte hastalık ilerledikçe metastaz oranı artar. En sık metastaz alanları hiler, mediastinal, internal mamarya ve supraklaviküler lenf nodlarıdır. Kemik, karaciğer ve akciğer içinde multinodüler, mi-lier yayımlar da ileri olgularda görülebilir. MPM’de paraneoplastik sendromlardan en sık hematolojik bulgular ortaya çıkmaktadır. Trombositoz tanı anında %40, hastalığın seyri sırasında %90 oranında gözlenir.

Ayrıca lökomoid reaksiyon, pıhtılaşma anormallikleri (buna sekonder venöz tromboz ve pulmoner emboli), dissemine intravasküler koagülopati ve otoimmun he-molitik anemi ortaya çıkabilir. Nadiren uygunsuz anti-diüretik hormaon (ADH) sendromu, hiperkalsemi ve jinekomast gözlenebilmektedir(28).

Prognoz

Malign plevral mezotelyomanın prognozu, genel olarak kötüdür. Yaşam süresi serilerde değişmekle birlikte 6-17 ay arasında, ortalama 12 altında verilmektedir(29).

Preoperatif Değerlendirme

P/D veya Ekstraplevral Pnömonektomi (Ekstrap-levral pnömonektomi) uygulanacak tüm hastalara görüntüleme incelemesi ve kardiyopulmoner de-ğerlendirme uygulanmalıdır. Pulmoner fonksiyon testleri yapılmalıdır. Parankim rezeksiyonları uygu-lanacak hastalara ya da EPP olasılığını değerlendir-mede kanditatif ventilasyon/perfüzyon görüntü-lenmesi gerekli olabilir. Toraksın ve üst abdomenin BT incelemesi yapılmalıdır. Göğüs duvarı invazyon odaklarının ya da diyaframda kas tutulumunu de-ğerlendirmede MRG daha üstün olabilir(32). Ancak MRG sonuçları cerrahi müdahale şeklini değiştirir. PET-CT tümörüm yayılım derecesini belirlemede yardımcı olması yanında ayrıca %10’unda bulunan N3 ya da M1 hastalığı tespit etmede kullanılabi-lir(33). Mediastinoskopi çoğu hastanın N durumunu tespit etmede yararlıdır ve BT’den daha doğru so-nuçlar veriri(34). Ancak MPM’de peridiyafragmatik alan ve internal mamaryen bölgeleride N2 hastalık olduğundan ve mediastinoskopiyle ulaşma şansı olmadığından, bazı klinisyenler sadece N2’nin cer-

1. Serum LDH seviyesi >500 IU/L

2. Serum trombosit sayısı >400.000/mL

3. Göğüs ağrısı olma

4. Erkek cinsiyet

5. Yüksek kan beyaz küre sayısı

6. Epitelyal dışı hücre tipi

LDH: laktat dehidrojenaz

Tablo 5. Kötü prognostik değerler(30).

1. Akciğer parankiminin etkilenmediği,

2. Pariyetal plevra ile sınırlı evre Ia\Ib,

3. Pnömonektomiyi tolere edemeyen,

4. Düşük kardiyopulmoner rezervi olan olgulara uygulanması düşünülebilir.

P\D: plorektomi\dekortikasyon

Tablo 6. P\D Endikasyonları.

Karnofsky performans >70 skoru

Yaş <70

Böbrek fonksiyonu Kreatini <2

Karaciğer fonksiyonu AST<80 IU/L, total bilirubin <1,9 mg/dL, PT <15sn

Akciğer fonksiyonu Postoperatif FEV1 >0,8 L (SFT kantitatif ventilasyon/perfüzyon taramasına göre, FEV1 >2L)

Kardiyak fonksiyon EKG ve EKO (ejeksiyon fraksiyonu >%45)

Hastalığın yaygınlığı Aynı taraf hemitoraks ile sınırlı olup, transdiyafragmatik, transperikardiyal veya ilerlemiş göğüs duvarı tutulumu olmayan hastalık.

PCO2 <45 mmHg, PO2 >65 mmHg

AKG

AST: aspartat aminotranferaz; SFT: solunum fonksiyon testi; EKG: elektrokardiyografi; EKO: ekokardiyografi; AKG: arteryel kan gazı

Tablo 7. Hasta seçim kriteri(36).

Meteroğlu F.


387

rahiyi dışlamada bir gerekçe olmaması gerektiğine inanmaktadır.

Plorektomi/Dekortikasyon

P/D endikasyonları, hasta ile ilgili, ya da tümör ile ilgili olarak iki biçimde ele alınabilir. Bu konuda en az tartışmalı konu P/D’nın pnömonektomiyi tolere edemeyecek kadar düşük kardiyopulmoner rezervli hastalara önerilmektedir. Pnömonekto-miyi tolere edebilecek hastalar için bu tercih daha belirsizdir. Bazı merkezler erken dönem hastala-ra P/D uygulamayı tercih etmektedir. Örneğin akciğer parankiminin etkilenmediği, pariyetal plevraya sınırlı vakalarda (Butchart I, Internatio-nal Mesothelioma Interest Grup (IMIG), T1a yada T1b) pnömonektominin mortalite ve morbiditesi etkilenmek istenmemektedir. Diğerleri ise akciğer parankiminin olmaması ile birlikte postoperatif adjuvan radyoterapinin daha etkin olduğu fikrini kabul etmişlerdir.

Ekstraplevral Pnömonektomi

Pre-operatif mortalitedeki anlamlı iyileşme, tek-nikteki sürekli gelişmeler ve komplikasyonlara yönelik agresiv önleme ve tedavi stratejilerine bağlanmıştır(35).Bununla birlikte, hasta seçimi konusundaki tanımlanmış kriterler ve kapsamlı preopertif değerlendirme de cerrahi sonuçlardaki gelişmeye katkıda bulunmuştur. Bir hastanın EPP’ ye aday olarak kabul edilmesi için bir dizi preope-ratif kriteri karşılaması gerekmektedir (Tablo 1).

KAYNAKLAR

1. Light RW. Pleural disease. Dis Mon 1992; 38: 261-331.

2. Sahn SA, Iseman MD. Tuberculous empyema. Semin Res-pir Infect 1999; 14: 82-7.

3. Balcı AE. Tüberkülozda Cerrahi Tedavinin Endikasyonları. Tur-kiye Klinikleri J Thor Surg-Special 88 Topics 2012; 5: 88-97.

4. Eryiğit H, Örki A, Koşar A, Akın O, Kıral H, Ürek Ş, et al. Plevral ampiyemlerin tedavisinde video-yardımlı torakos-kopik cerrahinin rolü. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55: 71-6.

5. Çelik M. Plöropulmoner tüberkülozda cerrahi. Klinik Geli-şim 1998; 11: 647-52.

6. Mehran RJ. Deslauriers J. Tubrculosis and atypical myco-bacterial disease. In Pearson FG (ed). Thoracic and Esop-hageal Surgery. Churchill Livingston 2008; 499-524.

7. Pomerantz M. Surgery for the management of mycobacte-rium tuberculosis and nontuberculous mycobacterialinfec-tions of the lungs. . In: Shields TW, Lo Cicero III J, Ponn RB eds. General Thoracic Surgery 5th Edition Volume I. Phila-delphia: Lippincott Williams & Wilkins 2000; 1066-75.

8. Iseman MD. Treatment of multi-drug resistant tuberculo-sis. N Engl J Med 1993; 329: 784-91.

9. Al-Kattan KM. Management of tuberculusis empyema. Eur J Cardiothorac Surg 2000; 17:251-4.

10. Orki A, Kosar A, Demirhan R, Saygi A, Arman B. The value of surgical resection in patients with multidrug resistant tuberculosis.Thorac Cardiovasc Surg 2009; 57: 222-5.

11. Ashour M. Pneumonectomy for tubrculosis. Eur J Cardio-thorac Surg 1997; 12: 209-13.

12. Pezzala AT, Fanq W. Surgical aspects of thora cic tuber-culosis: a contemporary review part 1. Curr Probl Surg 2008; 45: 675-758.

13. Pezzala AT, Fanq W. Surgical aspects of thoracic tuber-culosis: a contemporary review part 2. Curr Probl Surg 2008; 45: 771-829.

14. Naidoo R. Surgery for pulmonary tuberculosis. Curr Opin Pulm Med 2008; 14: 254-9.

15. Çetin G: Akciğer tüberkülozunda cerrahi girişimler. Koca-baş A ed. Tüberküloz kliniği ve kontrolü. 1. Baskı Çukuro-va Üniversitesi Basımevi, Adana, 1991; 343-33.

16. Light RW, editor. Pleural disease. Fifthed. Philadelphia: Lippincott-williams-wilkins; 2007.

17. Alfageme I, Munoz F, Pena N, Umbria S. Empyema of the thorax in adults. Etiology, microbiologic findings, and ma-nagement. Chest 1993; 103: 839-43.

18. Wozniak CJ, Paull DE, Moezzi JE, Scott RP, Anstadt MP, York VV, et al. Choice of first intervention is related to out-comes in the management of empyema. Ann Thorac Surg 2009; 87: 1525-30.

19. Roberts JR. Minimally invasive surgery in the treatment of empyema: intra operative decision making Ann Thorac Surg 2003; 76: 225-30.

20. Neff CC, Van Sonnenberg E, Lawson DW, Patton AS. CT follow-up of empyema: Pleural peels resolve after percuta-neous catheter drainage. Radiology 1990; 176: 195-7.

21. Light RW. Parapneumonic effusions and empyema. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 75-80.

22. Thurer RJ. Decortication in thoracic empyema. Indicati-ons and surgical technique. Chest Surg Clin N Am 1996; 6: 461-90.

23. Light RW: Tumors of the pleura. Textbook of Respiratory Medicine. 2nd edition (Ed: Murray JF, Nadel JA). Phila-delphia, W.B Saunders Company 1994. 2222-35.

24. BarıG Y. Asbestos and erionite related chest diseases. An-kara: Semih; 1987: 8-139.

25. Metintaş M, Özdemir N, Solak M, Artan S, Ozdemir M, Başaran N, et al. Chromosome analysis in pleural effusi-ons. Respiration 1994; 61: 330-5.

26. Craighead JE, Kane AB. The pathogensis of malignant and nonmalignant serosal lesions in body cavities con-sequent to asbestos exposure. Jauren MC, Bignon J, eds. Mesothelial cell and mesothelioma. New York: Marcel Dekker, 1994: 79-101.



27. Harber P, Gee JBL. Clinicians’ approach to mesothelioma. In: Pass HI, Vogelzang N, Carbone M, eds. Malignant Me-sotehlioma. New York: Springer; 2005: 266-364.

28. Chahinlan AP, Rusch vw: Malignant mesothelioma. Can-cer Medicine. 4th edition. (Ed: Holland JF. Bast RC. Mor-ton DL. Frei E, Kufe DW, Weiehselbaum RR). Baltimore. Williams & Wilkins, 1997; 1805-27.

29. Vogelzang NJ. Maligant mesothelioma: diagnostic and management strategies in 1992. Semin Oncol 1992; 19(Suppl 11): 64-71.

30. Metintaş M. Mezotelyoma. Göksel T, Özlü T. Akciğer ve plevra MaligniteleriTe- davisi. Poyraz tıbbi yayıncılık, An-kara 2008; 78-111.

31. Metintaş M, Metintaş S, Uçgun İ, Gibbs AR, Harmanci E, Alatas F, et al. Prognostic factors in diffuse malignant pleural me sothelioma: effects of pretreatment clinical and laboratory characteristics. Respir Med 2001; 95: 829-35.

32. Heelan RT, Rusch VW, Begg CB, Panicek DM, Caravelli JF, Eisen C. Staging of malignant pleural mesothelioma:

Comparison of CT and MR imaging. AJR Am J Roentge-nol 1999; 172: 1039-47.

33. Flores RM,Akhurts T, Gonen M, Larson SM, Rusch VW. Positron emission tomography defines metastatic disea-sebut not locoregional disease in patients with malignant pleural mesothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg 2003: 126: 11-6.

34. Schouwink JH, Kool LS, Rutgers EJ, Zoetmulder FAN, van Zandwijk N, v.d. Vijver MJ, et al. The value of chest computer tomograpfy and cervical mediastinoscopy in the preoperative assesment os patients with malignant pleu-ral mesothelioma. Ann Thorac Surg 2003: 75; 1715-8.

35. Chang MY, Sugarbaker DJ. Extrapleural pneumonectomy for diffuse malignant pleural mesothelioma: Techniques and compllications. Thorac Surg Clin 2004; 14: 523-30.

36. Lee JM, Sugarbaker DJ. Diffüz Malign Plevral Mezotel-yoma ve Diğer Diffüz Plevral Malignitelere Yönelik Eks-traplevral Pnömonektomi. In: Sugarbaker DJ, eds. Erişkin Göğüs Cerrahisi. Yüksel M (Çeviri editörü). İstanbul: No-bel tıp kitap evi 2011; p. 868-9.

Meteroğlu F.


389

Derleme Review

PnömotoraksPneumothorax

Dr. Gersi ALİSHA1, Dr. Muzaffer METİN2

1Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul2Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, İstanbul


Prof. Dr. Muzaffer METİNFatih Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, İstanbule-posta: [email protected]: 10.5152/gghs.2015.074

ÖZET

Pnömotoraks plevral aralıkta serbest hava birikimi ile kendini gösteren bir akciğer hastalığıdır. Çoğu vakalar spon-tan olarak gelişmektedir ve bunlara spontan pnömotoraks denir. Bunlarda primer (PSP) ve sekonder spontan pnö-motoraks (SSP) şeklinde ikiye ayrılmaktadır. Hastaların büyük çoğunluğu ani göğüs ağrısı ve nefes darlığı şikayetle-ri ile başvururlar. Pnömotoraksın 3 önemli özelliği vardır; ölümcül olabilen respiratuar disfonksiyon, hava kaçağı ve sık rekürrens. Sigara kullanımı PSP için en önemli risk faktörüdür. Sigaranın bırakılması rutin olarak önerilmekte-dir. Bül rüptürünün hava kaçağı üzerindeki rolü hala bilinmemektedir. Spontan pnömotoraks patogenezini anlamak için ve tedavi stratejilerini planlamak için toraks bilgisayarlı tomografi (BT) artık eskisine göre daha çok kullanıl-maktadır. Acil tedavi kardiyo-respiratuar durum, semptomların derecesi ve pnömotoraksın büyüklüğüne bağlıdır. Spontan pnömotoraks tedavisi için yayınlanan birkaç rehber bulunmaktadır, fakat bu rehberler özellikle başlangıç tedavisinde ve birkaç konuda değişik öneriler sunmaktadır. İlk spontan pnömotoraks vakalarında aspirasyon sadece semptomatik hastalarda önerilmektedir. Rekürrens sonrasında cerrahi tedaviler ve plöridezis önerilmektedir. Video yardımlı torakoskopik cerrahi (VATS) nin yaygınlaşması minimal invaziv işlem olması ve yüksek başarı oranları göstermesi nedeniyle tedavi stratejilerini geliştirmiştir. Pnömotoraks tanımını daha iyi yapmak ve nüks insidansını azaltmak için daha fazla prospektif verilere ihtiyaç duyulmaktadır.

Anahtar Kelimeler: Pnömotoraks, spontan, cerrahi


SUMMARY

Pneumothorax is a disease of the lung, defined as the presence of air in the pleural space. Most cases of pneumo-thorax ocur spontaneously. A spontaneous pneumothorax can be defined as a primary (PSP) or secondary spon-taneous pneumothorax (SSP). The majority of patients will present with sudden onset of chest pain, dyspnoea or both. There are three important characteristics of pneumothorax: potentially lethal respiratory dysfunction; air leak, which is the obvious cause of the disease; frequent recurrence. Smoking remains the main risk factor of PSP. Routine smoking cessation is advised. The role of bullae rupture as the cause of air leakage remains unclear. The chest computed tomography (CT) has been more commonly used than before to help understand the pathogen-esis of spontaneous pneumothorax and plan further management strategies. İmmediate management depends on the extent of cardiorespiratory impairment, degree of symptoms and size of pneumothorax. There are some published guidelines for the management of spontaneous pneumothorax. However, they differ in some respects, particularly in initial management. In first episodes of spontaneous pneumothorax, aspiration is required only in symptomatic patients. After a persistent or recurrence, definitive treatment including pleurodesis is undertaken. The development of video-assisted thoracoscopic surgery (VATS) has changed the profiles of management strat-egies of pneomothorax due to its minimal invasiveness and high effectiveness for patients with these diseases. More prospective data are required to better define the peumothorax population and incidence of recurrence.

Keywords: Pneumothorax, spontaneous, surgery

390

TANIM

Pnömotoraks, plevral boşlukta (visseral ve pariyetal yapraklar arasında) serbest hava birikmesi olarak ta-nımlanır. Nispeten sık görülen, çeşitli klinik özellikleri olan ve herhangi bir yaşta ortaya çıkabilen solunum-sal bir bozukluktur. Pnömotoraksın klinik prezentas-yonu; minimal bir nefes darlığı ve göğüs rahatsızlı-ğından, hemen girişim gerektiren kardiyo-respiratuar kollapsa neden olan hayatı tehdit eden duruma kadar değişmektedir(1, 2). İlk kez 1724’te Boerhaave tarafın-dan tanımlanmıştır. Noble 1873 yılında göğüs dreni ve su altı drenaj sistemini kullanmıştır. Bigger 1937 yılında ilk torakotomi ve bül rezeksiyonunu gerçek-leştirmiştir.

Patofizyoloji

Bleb, visseral plevra ile normal akciğer dokusu ara-sındaki hava kabarcıklarıdır ve genelde 1 cm’den kü-çüktür. Bül ise akciğer parankimi içinde doku hasarı ile oluşan ve genelde 1 cm’den büyük hava keseleridir (Resim 1). Bül ve bleblerin distansiyonu ve intrap-levral boşluğa rüptürü sonucu pnömotoraks gelişir. Akciğerin kollabe olması sonucu vital kapasite azalır, oksijen parsiyel basıncı düşer(1-3).

Pnömotoraks bölgesinde atmosferdeki gazlar bulu-nur. İntraplevral alandan gaz reabsorbsiyonu boş-luktan venöz damarlara doğru basit diffüzyon ile sağlanır. Pnömotoraks alanı 24 saatte hemitoraks hacminin %1,25’i kadar absorbe olmaktadır. Oksijen azota kıyasla 62 kat, karbondioksit oksijene göre 23 kat daha hızlı absorbe olur. Bu sebeple pnömotoraks hastasına %100 oksijen verildiğinde plevral gazın ço-ğunu oksijen oluşturacak ve azot bulunmayacaktır. Pnömotoraks alanı daha çözünür olan oksijen ile do-lacak ve pnömotoraks alanı ile venöz kan arasındaki basınç farkı daha da büyük olacağı için pnömotoraks havası daha hızlı rezorbe olacaktır(3, 4).

Pnömotoraksın Sınıflandırması

Spontan pnömotoraks

Spontan pnömotoraks ilk defa 1819 yılında Laennec tarafından tanımlanmıştır. Primer (PSP) ve sekonder spontan pnömotoraks (SSP) şeklinde ikiye ayrılmak-tadır. Son zamanlarda spontan pnömotoraks tanı ve tedavisinde yeni gelişmeler meydana gelmiştir. Buna rağmen çoğu klinik uygulamada bu gelişmeler hala rutin kullanıma girmemiştir(3, 4).

Spontan pnömotoraks bimodal bir yaş dağılımı gös-termektedir. PSP 15-34 yaşlar arasında, SSP ise 55 yaş üzerinde pik yapmaktadır. Farklı yaş dağılımı ve değişen rekürrens oranları bu iki hastalığın farklı me-

kanizmalarla ortaya çıktığını ortaya koymaktadır(5, 6). PSP ile SSP arasındaki ayırım giderek zorlaşmaktadır, öyle ki bazı PSP hastaları ileri tetkik edildiğinde tanı almamış akciğer patolojileri bulunmaktadır(7, 8). Bu-nun için ileride bu ayırım için alternatif sınıflandırma sistemine ihtiyaç duyulmaktadır.

Primer pontan pnömotoraks

Altta yatan bir akciğer hastalığı olmayan insanlarda meydana gelmektedir, tüberküloza sekonder pnö-motorakstan ayırmak için 1932 yılında Kjargaard(9) tarafından tanımlanmıştır. O yıllarda bu ayırımı yap-mak önemliydi, çünkü bu hastaların hepsi tüberküloz düşünülüp gereksiz olarak bir sene senatoryumlarda izole ediliyordu(10). Erkeklerde her yıl 100.000’de 7,4-18 kadınlarda ise 100.000’de 1,2-6 oranında görül-mektedir(11). PSP daha sıklıkla genç, zayıf ve uzun erkeklerde meydana gelmektedir. Her ne kadar altta yatan akciğer hastalığı olmayan insanlarda meydana gelse bile bu hastaların çoğunda amfizem benzeri de-ğişiklikler, subplevral bleb ve büller gibi akciğer anor-mallikleri görülmektedir(12). Çoğu PSP vakalarında bleb, bül görülmesine rağmen, hastaların sadece kü-çük bir kısmında ameliyat veya torakoskopi zamanın-da bleb yırtığı tespit edilmiştir, bu yüzden bu lezyon-ların hangi oranda hava kaçağına neden oldukları net olarak bilinmemektedir(13, 14).

Yapılan otofloresan torakoskopi çalışmalarında diffüz plevral bozukluğun pnömotoraks gelişiminde önem-li rol oynadığı gösterilmiştir(15). Visseral plevradaki diffüz histolojik değişiklikler (plevral porozite), plö-ridezis yapılmadan sadece büllektomi yapılan PSP vakalarında %20 gibi yüksek oranlarda rekürrensi açıklayabilmektedir(16).

Amfizem benzeri değişiklikler ve plevral porozitenin; hastanın boyu, distal hava yolu inflamasyonu, heredi-ter predispozisyon, düşük BMI ve anormal bağ dokusu gibi çeşitli faktörlerle ilişkili olduğu ispatlanmıştır(17).

Resim 1. Büllöz akciğer.

Alisha G, Metin M.


391

PSP hastalarında görülen bu özellikler bu hastalığın normal akciğerlerde meydana geldiği kanısının yanlış olabileceğini göstermektedir.

Sonuç olarak bleb ve büllerin yırtılması spontan pnömotoraksta hava kaçağının üzerindeki rolü ke-sin değildir(18). Sigara PSP gelişiminde en önemli risk faktörüdür. Hastaların yaklaşık %90’ı sigara içmek-tedir. Sigara içenlerde PSP gelişme riski içmeyenle-re göre kadınlarda 9, erkeklerde 22 kat daha yüksek bulunmuştur. İçilen sigara miktarı ile pnömotoraks gelişme riski arasında ilişki bulunmuştur(19). Sigara-nın bırakılması ile pnömotoraksın tekrarlama riski belirgin azalmaktadır(20). PSP vakaları kümelenme sergiledikleri gösterilmiştir, bu özellik atmosferdeki basınç değişiklikleri ve hava kirliliği seviyeleri ile açık-lanmaktadır(21, 22). Vücut ağırlığı PSP gelişimi için bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir. Yapılan yeni çalış-malarda PSP hastalarında düşük vücut kitle indeksi (VKİ) prevalansı yüksek bulunmuştur(23).

Marfan sendromu(24), Birt-Hogg Dube sendromu(25), alfa 1 antitripsin eksikliği(26) ve homosistinüri(27) gibi genetik hastalıklar da pnömotoraks için yüksek risk faktörüdür.

PSP genellikle istirahat halinde meydana gelmektedir (%80) , en sık göğüs ağrısı ve nefes darlığı ile orta-ya çıkmaktadır(11). PSP için ilk yıl rekürrens oranları %17-54 arasındadır(3, 28).

Sekonder spontan pnömotoraks

Birçok respiratuar hastalık sekonder spontan pnömo-toraksa neden olabilir. Gelişmiş ülkelerde en sık SSP nedeni kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) iken(29), gelişmekte olan endemik bölgelerde en sık neden pulmoner tüberkülozdur(30). SSP’ye neden olan diğer parankimal akciğer hastalıkları arasında kistik fibrozis(31), akciğer malignitesi, interstisyel akciğer hastalıkları ve nekrotizan pnömoni(32, 33) yer almak-tadır. Akciğer fonksiyonları bu hastalarda azaldı-ğı için SSP hastaları PSP hastalarına göre daha ağır semptomlar ile başvurur ve mortalite oranları daha yüksektir, bu yüzden tedavi yaklaşımı değişmektedir. Rekürrens oranları %80’in üzerindedir, rekürrens için risk faktörleri arasında ileri yaş, pulmoner fibrozis ve amfizem yer almaktadır(34).

Sekonder pnömotoraks nedenleri:

• KOAH (büllöz veya diffüz amfizem)• Kistik fibrozis• Akut ağır astım• Alfa-1 antitripsin eksikliği• Enfeksiyöz akciğer hastalıkları (Tüberküloz,

Pneumocystis carinii pnömonisi, Bakteriyel-Pa-razitik-Mikotik enfeksiyonlar, AIDS)

• İnterstisyel akciğer hastalıkları (Sarkoidoz, İdi-yopatik Pulmoner Fibrozis, Histiyositozis X, Lenfanjiyomiyomatozis)

• Konnektif doku hastalıkları (Romatoid artrit, Ankilozan spondilit, Polimiyozit/Dermatomi-yozit, Skleroderma, Marfan sendromu, Eh-ler-Danlos sendromu)

• Maligniteler (Sarkomlar, Akciğer kanseri, Me-zotelyoma)

Katameniyal Pnömotoraks

Reprodüktif dönemdeki kadınları etkileyen ve mens ile ilişkisi olan nadir bir durumdur. Tekrarlayan pnömotoraks atakları menstürasyondan 72 saat önce veya sonra meydana gelmektedir. Genellikle torasik endometriyozis eşlik etmektedir. Son za-manlarda yapılan büyük retrospektif bir çalışmada spontan pnömotoraks nedeniyle ameliyat edilen pre-menopozal kadınların %30’unda pnömotoraks nedeni olarak tespit edilmiştir(35). Rekürrens %32 gibi yüksek oranda görülmektedir(36). Bu yüzden bazı araştırmacılar ameliyat sonrasında 6-12 ay süre ile gonadotrophin-releasing hormon tedavisini önermektedirler(37, 38).

Edinsel Pnömotoraks

Travmatik pnömotoraks

• Künt travma• Penetran travma• Barotravma

İyatrojenik pnömotoraks • Santral ven kateterizasyonu• Plevral biyopsi• Transbronşiyal biyopsi• Transtorasik biyopsi• Mekanik ventilasyon

Komplikasyonları

Daha çok SSP olgularında ve özellikle büllöz akciğeri olan hastalarda karşımıza çıkmaktadır. Bunlar;

1. Uzamış hava kaçağı2. Tansiyon pnömotoraks3. Mediastinal amfizem4. Subkutan amfizem5. Hemotoraks6. Reekspansiyon ödemi


392 Pnömotoraks / Pneumothorax

Tansiyon Pnömotoraks

Herhangi bir nedene bağlı gelişen, mediastinal shift ve kardiyovasküler kollapsa neden olan pnömoto-rakstır. Acil bir durumdur ve tanı klinik olarak konur. Karşılaşıldığında acil olarak dekomprese etmek gere-kir. 2. interkostal aralıktan iğne ile atmosfer basıncı-na açmak ve hızlıca su altı drenajı hayat kurtarıcıdır.

TEDAVİ

Tedavi, mevcut pnömotoraksın büyüklüğü ve hasta-nın semptomuna göre değişir. Ancak pnömotoraksın tüm çeşitlerinde tedavi prensibi aynıdır. Birincil amaç plevral aralıktaki serbest havayı boşaltmak ve akciğer ekspansiyonunu sağlamak, ikincil amaç ise bu duru-mun tekrarlama olasılığını en aza indirgemek olma-lıdır. Kullanılan yöntemlerde başarı oranı %60-100 arasında değişmektedir (Tablo 1)(39).

Gözlem ve Oksijen Tedavisi

Pnömotoraksta son yıllarda konservatif yaklaşım daha çok gündeme gelmeye başlamıştır. Tansiyon pnömotoraks ve bilateral pnömotoraks hariç her pnö-motoraks vakasında intraplevral havayı boşaltmaya yönelik terapötik girişim gerekmeyebilir(40).

Özellikle PSP olan olgularda hastalar asemptomatik ise herhangi bir invazif girişim yapılmadan akciğer grafileri ile takibe alınarak gözlenebilir. Bu tür has-talarda sadece gözlem ile takip yüksek başarı elde edilmektedir. Fakat buna rağmen yapılan çalışmalar gözlem hastalarında girişimsel tedavi uygulanan has-talara göre daha sonra rekürrens oranı daha yüksek olduğu saptanmıştır(41). 24 saat içinde hemitoraks hacminin %1,25’i kadar hava interplevral boşluktan rezorbe olur(42). Oksijen desteğinin pnömotoraks re-zorbsiyon hızını 4 kat arttırdığı gösterilmiştir(43).

British Thoracic Society (BTS) 2010 rehberinde, teda-vi seçiminde pnömotoraksın büyüklüğünden çok has-tanın semptomları belirleyici olmaktadır(40).

American College of Chest Physicians (ACCP) 2001 konsensusunda ise daha agresif bir yaklaşımla hasta-nın semptomları ne olursa olsun eğer pnömotoraks hemotoraksın %20’sinden daha büyükse interkostal tüp yerleştirilmesi önerilmektedir(1).

Girişimsel Tedavi Endikasyonları

Pnömotoraks genellikle iyi prognozu olan benign bir hastalıktır, buna rağmen pnömotoraksa bağlı ani ölümler rapor edilmiştir. Devamlı olan hava kaçağı ani ölüme yol açabilen tansiyon pnömotoraksa neden olmaktadır. Spontan pnömotoraks sonrası tansiyon pnömotoraks insidansı %1-5 arası bildirilmektedir(44).

Tansiyon pnömotoraksta acil olarak intraplevral ha-vayı boşaltmak gerekmektedir, bu yüzden tansiyon pnömotoraks acil girişim gerektiren bir durumdur. Diğer bir hayatı tehdit eden ve acil girişim endikas-yonu olan durum bilateral pnömotorakstır. Bilateral pnömotoraks insidansı %0,9-1,5 gibi düşük oranda-dır. Bu hastalarda en azından bir hemitoraksa tüp takmak hayat kurtarıcı olmaktadır.

Altta yatan hastalığı olan hastalarda küçük bir pnö-motoraks bile ağır respiratuar semptomlara yol açabi-lir bu yüzden bu hastalarda da girişimsel tedavi yapıl-ması gerekmektedir.

Sekonder spontan pnömotoraks hastalarında alt-ta yatan akciğer hastalığı olduğundan bu hastalarda semptomlar daha ağır ve mortalite daha yüksek sey-retmektedir. Bu hastalarda hava kaçağının spontan durması çok düşük bir olasılıktır bu yüzden girişimsel tedavi gerekmektedir.

İğne Aspirasyonu

Midklavikuler hattın 2. interkostal aralığı kestiği noktadan yapılması önerilmektedir. Hava gelişi son-lanana kadar aspirasyona devam edilmelidir. Spontan pnömotoraksta efektif bir başlangıç tedavi seçeneği olarak gösterilmektedir. Tüp drenajı ile hemen hemen aynı başarı oranları göstermekte, hastalar daha erken olarak hastaneden taburcu edilmektedir(45, 46) Birçok metaanalizde iğne aspirasyonunun göğüs drenajı ile kıyasla aynı başarı oranları gösterilmiştir(47). İğne as-pirasyonu %25-50 oranında başarısız olabilmektedir, aspirasyon sonrası akciğer ekspanse olmazsa tüp to-rakostomi uygulanmalıdır.

Yöntem Başarı oranı

Gözlem %60-%90

Aspiration %50-%83 (%60)

Küçük kateter %74-%100 (%80)

Göğüs tüpü %66-%97 (%70)

Göğüs tüpü ile kimyasal plöredezis %75-%85 (%80)

Bleb rezeksiyonu %68-%90 (%80)

VATS kimyasal plöredezis %90-%98 (%96)

VATS ile plevrektomi %95-%99 (%98)

VATS ile blebektomi, plevrektomi, %95-%100 (%98) plöredezis

Minitorakotomi ile blebektomi, %96-%100 (%98-%99) plevrektomi, plöredezis

VATS: video yardımlı torakoskopik cerrahi

Tablo 1. Pnömotoraks tedavi yöntemleri

Alisha G, Metin M.


393

Tüp Torakostomi

Orta ve büyük dereceli PSP, iğne aspirasyonu başarısız spontan pnömotoraks ve tüm SSP olgularında seçile-cek tedavi yöntemi tüp torakostomi olmalıdır. Gözlem altındaki küçük bir pnömotoraksta artış var ve hasta semptomatik olmuşsa, tansiyon pnömotoraks gelişmiş ya da karşı tarafta da hastalık oluşmuşsa acilen tüp to-rakostomi uygulanır. Genelde orta aksiller hatta 5-7. interkostal aralıktan yerleştirilmesi önerilir. Akciğer bu seviyeden rahatlıkla ekspanse olmaktadır. Tüp to-rakostomide distal uç su altı drenajına bağlanır. Bu sis-tem ile tek yönlü geçiş sağlanarak intraplevral negatif basınç korunarak mevcut hava ve sıvı drenajı sağlanır. İşlem sonrasında hastaların çoğunda akciğer hızla eks-panse olur ve genellikle 48 saat içinde hava kaçağı ta-mamen durur. Olguların çoğunda tüp torakostomi ve su altı drenajı yeterli olurken rutin olarak önerilmeyen negatif basınç uygulanması da akciğerin ekspanse ol-masına yardımcı olmaktadır(48). Hava kesilmesini taki-ben 24 saat sonra tüpün klemplenmesi ve sonra tüpün çıkartılmasını önerenler varsa da direkt olarak tüpü sonlandıranlar da mevcuttur (Resim 2, 3).

Cerrahi Tedavi

Pnömotoraksın cerrahi tedavisinde 2 amaç vardır; birincisi bleb ve bülleri rezeke etmek ve visseral plev-radaki amfizem benzeri değişiklikleri yok etmek; ikin-cisi ise rekürrensleri önlemek için plevral yapışıklığın sağlanması amacıyla plöridezis veya plörektomi uygu-lanmasıdır. Uygulanan cerrahi yöntemler torakotomi ve video yardımlı torakoskopik cerrahi (VATS)‘dir.

Endikasyonları:

1. Uzamış hava kaçağı (>5-7 gün)2. Nüks pnömotoraks 3. Hemopnömotoraks4. Bilateral pnömotoraks5. Diğer akciğerde pnömotoraks hikayesi olan pnö-

motoraks6. Pnömonektomili hastada ilk pnömotoraks 7. Risk altındaki mesleklerde ilk pnömotoraks (uçak

pilotları, dalgıçlar)8. Dev bül varlığı

Her iki yöntemle de görülen bleb ve büller rezeke edi-lir ve sonrasında plörektomi, plevral abrazyon veya sklerozan ajan (talc) uygulanır. Sadece büllektomi uy-gulandığı zaman rekürrens oranları yüksek kalmakta-dır (%6-14). Büllektomi + plörektomi veya plöridezis yapıldığı zaman sadece büllektomiye göre rekürrens oranları belirgin azalmaktadır (<%4)(49).

VATS torakotomiye göre daha az invaziv bir işlem olduğu için pnömotoraksın cerrahi tedavisinde ilk

tercih edilen yöntemdir. Hastalar tarafından VATS, torakotomiye göre daha iyi tolere edilir. 2010’da İngil-tere’de pnömotoraks ameliyatlarının %80 ‘i VATS ile yapılmıştır(50). Yapılan bir meta-analizde torakotomi sonrası rekürrens oranları %1, VATS sonrası ise %5 olarak bulunmuştur(51). Barker ve ark.(52) yayınladıkla-rı bir metaanalizde de VATS sonrası rekürrens oranla-rı açık torakotomiye göre 4 kat yüksek bulunmuştur.

Açık torakotomi ile yapılan plörektomi en düşük re-kürrens oranına sahip olmasına rağmen VATS’a göre hastanede daha uzun süre yatış, daha fazla postope-ratif ağrı ve daha yüksek maliyet gibi dezavantajları bulunmaktadır(53, 54). BTS rehberine göre ise cerrahi tedavi uygulanamayan hastalara kimyasal plöridezis uygulanması önerilmektedir.

SONUÇ

Spontan pnömotoraksın kesin insidansı bilinmemek-tedir. Literatürde ilk pnömotorkasta semptomatik

Resim 2. Primer spontan pnömotoraks.

Resim 3. Tüp torakostomi ve ekspanse olmuş akciğer.



hastalarda ilk tedavi seçeneği olarak iğne aspirasyonu önerilmektedir.

Cerrahi tedavi ilk seçenek olarak daha çok yüksek risk gruplarına önerilmektedir, diğer hastalar için ilk pnö-motoraks için çok gerekli değildir.

Sigaranın bırakılması şu an için rekürrensleri önle-mek için bilinen tek reverzibl risk faktörüdür.

Pnömotoraks konusunda birçok soru işareti ileri araş-tırmalar gerektirmektedir.

1. Spontan pnömotoraksın gerçek insidansı nedir?2. Rekürrens için yüksek riskli subgruplar var mıdır?3. Bütün PSP hastaları gözlem veya ambulatuar ola-

rak tedavi edilebilir mi?4. Genetik testlerin rolü var mıdır?5. Akciğer parankimi rezeksiyonunun spontan pnö-

motoraks rekürrenslerini önlemedeki rolü nedir?

KAYNAKLAR

1. Baumann MH, Strange C, Heffner JE, Light R, Kirby TJ, Klein J, et al. Management of spontaneous pneumotho-rax: an American College of Chest Physicians Delphi con-sensus statement. Chest 2001; 119: 590-602.

2. Ng CS, Lee TW, Wan S, Yim AP. Video assisted thoracic sur-gery in the management of spontaneous pneumothorax: the current status. Postgrad Med J 2006; 82: 179-85.

3. Chen JS, Chan WK, Tsai KT, Hsu HH, Lin CY, Yuan A, et al. Simple aspiration and drainage and intrapleural mino-cycline pleurodesis Versus simple aspiration and drainage for the initia ltreatment of primary spontaneous pneumo-thorax: an open-label, parallel-group, prospective, rando-mised, controlled trial. Lancet 2013; 381: 1277-82.

4. Bridevaux PO, Tschopp JM, Cardillo G, Marquette CH, Noppen M, Astoul P, et al. Short-term safety of thoracos-copic talc pleurodesis for recurrent primary spontaneous pneumothorax: a prospective European multicentre study. Eur Respir J 2011; 38: 770-3.

5. Gupta D, Hansell A, Nichols T, Duong T, Ayres JG, Strac-han D. Epidemiology of pneumothorax in England. Thorax 2000; 55: 666-71.

6. Guo Y, Xie C, Rodriguez RM, Light RW. Factors related to recurrence of spontaneous pneumothorax. Respirology 2005; 10: 378-84.

7. Donahue DM, Wright CD, Viale G, Mathisen DJ. Resec-tion of pulmonary blebs and pleurodesis for spontaneous pneumothorax. Chest 1993; 104: 1767-9.

8. Lesur O, Delorme N, Fromaget JM, Bernadac P, Polu JM. Computed tomography in the etiologic assessment of idio-pathic spontaneous pneumothorax. Chest 1990; 98: 341-7.

9. Kjaergaard H. Spontaneouspneumothorax in theappa-rentlyhealthy. Acta Med Scand 932; 43: 1-159.

10. Hyde B, Hyde L. Spontaneous pneumothorax—contrast of the benign idiopathic and the tuberculous types. Ann Intern Med 1950; 33: 1373-7.

11. Bense L, Wiman LG, Hedenstierna G. Onset of symptoms in spontaneous pneumothorax: correlations to physical ac-tivity. Eur J Respir Dis 1987; 71: 181-6.

12. Mitlehner W, Friedrich M, Dissmann W. Value of com-puter tomography in the detection of bullae and blebs in patients with primary spontaneous pneumothorax. Res-piration1992; 59: 221-7.

13. Randomsky JBH, Hartel W. Pleura porositat beim idiopa-tischen Spontan pneumothorax [Pleural porosity in idio-pathic spontaneous pneumothorax]. Pneumologie 1989; 43: 250-3.

14. Ohata M, Suzuki H. Pathogenesis of spontaneous pneu-mothorax. With special reference to the ultratsructure of emphysematous bullae. Chest 1980; 77: 771-6.

15. Noppen M, Dekeukeleire T, Hanon S, Stratakos G, Amjadi K, Madsen P, et al. Fluorescein-enhanced autofluorescence thoracoscopy in patients with primary spontaneous pneu-mothorax. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 26e30.

16. Nakanishi K. Long-term effect of a thoracoscopic stapled bullectomy alone for preventing the recurrence of primary spontaneous pneumothorax. Surg Today 2009; 39: 553-7.

17. Noppen M, De Keukeleire T. Pneumothorax. Respiration 2008; 76: 121-7.

18. Haynes D, Baumann MH. Pleural controversy: aetiology of pneumothorax. Respirology 2011; 16: 604-10.

19. Bense L, Eklund G, Wiman LG. Smoking and the increa-sed risk of contracting spontaneous pneumothorax. Chest 1987; 92: 1009-12.

20. Sadikot RT, Greene T, Meadows K, Arnold AG. Recurrence of primary spontaneous pneumothorax. Thorax 1997; 52: 805-9.

21. Alifano M, FortiParri SN, Bonfanti B, Arab WA, Passini A, Boaron M, et al. Atmospheric pressure influences the risk of pneumothorax: beware of thestorm! Chest 2007; 131: 1877-82.

22. Bertolaccini L, Alemanno L, Rocco G, Cassardo C. Airpol-lution, weather variations and primary spontaneous pneumothorax. J Thorac Dis 2010; 2: 9-15.

23. Marquette CH, Marx A, Leroy S, Vaniet F, Ramon P, Caus-sade S, et al. Simplified step wise management of primary spontaneous pneumothorax: a pilot study. Eur Respir J 2006; 27: 470-6.

24. Dyhdalo K, Farver C. Pulmonary histologic changes in Marfan syndrome: a case series and literature review. Am J Clin Pathol 2011; 136: 857-63.

25. Toro JR, Pautler SE, Stewart L, Glenn GM, Weinreich M, Toure O, et al. Lung cysts, spontaneous pneumothorax, and genetic associations in 89 families with Birt-Hogg-Dubé syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 1044.

26. Daniel R, Teba L. Spontaneous pneumothorax and alpha 1-antitrypsin defi ciency. Respir Care 2000; 45: 327-9.

27. Bass HN, LaGrave D, Mardach R, Cederbaum SD, Fuster CD, Chetty M. Spontaneous pneumothorax in association with pyridoxine-responsive homocystinuria. J Inherit Me-tab Dis 1999; 20: 831-2.

Alisha G, Metin M.


395

28. Massongo M, Leroy S, Scherpereel A, Vaniet F, Dhalluin X, Chahine B, et al. Outpatient management of primary spontaneous pneumothorax: a prospective study. Eur Res-pir J 2014; 43: 582-90.

29. Weissberg D, Refaely Y. Pneumothorax: experience with 1,199 patients. Chest 2000; 117: 1279-85.

30. Shamaei M, Tabarsi P, Pojhan, Ghorbani L, Baghaei P, Marjani M, et al. Tuberculosis-associated secondary pneumothorax: a retrospective study of 53 patients. Res-pir Care 2011; 56: 298-302.

31. Flume PA. Pneumothorax in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2011; 17: 220-5.

32. Zhang W, Hu Y, Chen L, Gao J, Xie L. Pleural aspergillosis complicated by recurrent pneumothorax: a case report. J Med Case Rep 2010; 4: 180.

33. Murry CE, Schmidt RA. Tissue invasion by Pneumocystis carinii: a possible cause of cavitary pneumonia and pneu-mothorax. Hum Pathol 1992; 23: 1380-7.

34. Lippert HL, Lund O, Blegrad S, Larsen HV. Independent risk factors for cumulative recurrence rate after first spon-taneous pneumothorax. Eur Respir J 1991; 4: 324e31.

35. Rousset-Jablonski C, Alifano M, Plu-Bureau G, Camil-leri-Broet S, Rousset P, Regnard JF, et al. Catamenial pneumothorax and endometriosis-related pneumothorax: clinical features and risk factors. Hum Reprod 2011; 26: 2322-9.

36. Alifano M, Jablonski C, Kadiri H, Falcoz P, Gompel A, Camilleri-Broet S, et al. Catamenial and noncatamenial, endometriosis-related or non endometriosis-related pneu-mothorax referred for surgery. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 1048-53.

37. Visouli AN, Zarogoulidis K, Kougioumtzi I, Huang H, Li Q, Dryllis G, et al. Catamenial pneumothorax. J Thorac Dis 2014; 6(Suppl 4): S448-60.

38. Alifano M. Catamenial pneumothorax. Curr Opin Pulm Med 2010; 16: 381-6.

39. Light RW. Diseases of the pleura. Curr Opin Pulm Med 1995; 1: 313-7.

40. MacDuff A, Arnold A, Harvey J. Management of sponta-neous pneumothorax: British Thoracic Society pleural di-sease guideline 2010. Thorax 2010; 65(Suppl 2): ii18-31.

41. Chen JS, Hsu HH, Kuo SW, Huang PM, Lee JM, Lee YC. Management of recurrent primary spontaneous pneumo-thorax after thoracoscopic surgery: should observation, drainage, redo thoracoscopy, or thoracotomy be used? Surg Endosc 2009; 96: 1302-6.

42. Kelly AM, Loy J, Tsang AYL, Graham CA. Estimating the rate of re-expansion of spontaneous pneumothorax by a formula derived from computed tomography volumetry studies. Emerg Med J 2006; 23: 780e2.

43. Northfield TC. Oxygen therapy for spontaneous pneumot-horax. BMJ 1971; 4: 86e8.

44. Leigh-Smith S, Harris T. Tension pneumothorax–time for a re-think? Emerg Med J 2005; 22: 8-16.

45. Ho KK, Ong ME, Koh MS, Wong E, Raghuram J. A ran-domized controlled trial comparing minichest tube and needle aspiration in outpatient management of primary spontaneous pneumothorax. Am J Emerg Med 2011; 29: 1152-7.

46. Kaneda H, Nakano T, Taniguchi Y, Saito T, Konobu T, Saito Y. Three-step management of pneumothorax: time for a re-think on initial management. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2013; 16: 186-92.

47. Chan SS. The role of simple aspiration in the management of primary spontaneous pneumothorax. J Emerg Med 2008; 34: 131e8.

48. Reed MF, Lyons JM, Luchette FA, Neu JA, Howington JA. Preliminary report of a prospective, randomized trial of underwater seal for spontaneous and iatrogenic pneu-mothorax. J Am Coll Surg 2007; 204: 84e90.

49. Horio H, Nomori H, Kobayashi R, Naruke T, Suemasu K. Impact of additional pleurodesis in video-assisted thora-coscopic bullectomy for primary spontaneous pneumotho-rax. Surg Endosc 2002; 16: 630-4.

50. UK: Society for Cardiothoracic Surgery in Great Britain and Ireland, 2011.

51. Bille A, Barker A, Maratos EC, Edmonds L, Lim E. Surgi-cal access rather than method of pleurodesis (pleurectomy or pleural abrasion) infl uences recurrence rates for pneu-mothorax surgery: systematic review and meta-analysis. Gen Thorac Cardiovasc Surg 2012; 60: 321-5.

52. Barker A, Maratos EC, Edmonds L, Lim E. Recurrence ra-tes of video-assisted thoracoscopic versus open surgery in the prevention of recurrent pneumothoraces: a systematic review of randomised and non-randomised trials. Lancet 2007; 370: 329-35.

53. Al-Tarshihi MI. Comparison of the efficacy and safety of video-assisted thoracoscopic surgery with the open met-hod for the treatment of primary pneumothorax in adults. Ann Thorac Med 2008; 3: 9-12.

54. Tschopp JM, Bintcliffe O, Astoul P, Canalis E, Driesen P, Janssen J, et al. ERS task force statement: diagnosis and treatment of primary spontaneous pneumothorax. Eur Respir J 2015; 46: 321-35.



Derleme Review

Karbon Nanotüpler ve Pulmoner ToksisiteleriCarbon Nanotubes and Pulmonary Toxicity

Dr. Mehmet BAYRAM

Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul


Doç. Dr. Mehmet BAYRAMBezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbule-posta: [email protected]: 10.5152/gghs.2015.075

ÖZET

Karbon nanotüpler birçok yeni ve faydalı özellikleri nedeniyle teknolojide ve endüstride kullanım alanına sahiptir. Karbon nanotüplerin kullanım alanındaki hızlı genişleme aynı zamanda bu maddelere insanların maruziyetinin de artışını birlikte getirmektedir. Bu nedenle de potansiyel toksik etkileri nedeniyle yakından izlenmektedirler. Bu derlemede nano boyutta ve lifsi yapıda olan karbon nanotüplerin akciğere olan toksik etkileri nanopartiküllerin ve mineral veya insan yapımı lifsi materyallerin toksik etkileri ile ilgili literatürler de göz önünde bulundurularak irdelenecektir. Şu ana kadarki literatür karbon nanotüplerin akciğere toksik etkilerinin olduğu yöndedir. Özellikle karbon nanotüpler mezenkimal hücre çoğalmasını uyarabilir ve granülom ve fibroz oluşumuna neden olabilir. Birçok çalışmada karbon nanotüplerin aynı miktardaki basit karbon ve kuvarstan daha fazla toksik olduğu gösterilmiş-tir. Çalışmalar karbon nanotüplerin bazı etkilerini oksidatif stres ve inflamasyon üzerinden yaptığını göstermiştir. Ancak şu ana kadarki çalışmalar yine de gerçek yaşamdaki inhalasyonu yansıtmaktan uzaktır ve hava yolları ve parankimde yapay agregat birikiminin olmadığı maruziyet yöntemleri olan çalışma yoktur. Üretimde ve tüketimde hızla artan karbon nanotüpler hakkında toksisite ve güvenli kullanım yolları açısından çok daha fazla araştırma gerektiği açıktır. Şu ana kadarki literatürler doğrultusunda aksi gösterilene kadar karbon nanotüpler biyopersistan toksik fiberler gibi kabul edilmeli ve aynı kontrol, güvenli kullanım prosedürleri uygulanmalıdır.

Anahtar Kelimeler: Karbon nanotüpler, nanofiberler, pulmoner toksisite


397

SUMMARY

Carbon nanotubes (CNT) are an important new class of technological materials that have numerous novel and useful properties. The forecast increase in manufacture makes it likely that increasing human exposure will occur, and as a result, CNT are beginning to come under toxicological scrutiny. In this review we aimed to discuss the toxicity of inhaled CNT, building on the toxicological database on nanoparticles (NP) and fibers. CNT could have features of both NP and conventional fibers, and so the current paradigm for fiber toxicology, which is based on mineral fibers and synthetic vitreous fibers, is discussed. The available literature suggests that CNT may have un-usual toxicity properties. In particular, CNT seem to have a special ability to stimulate mesenchymal cell growth and to cause granuloma formation and fibrogenesis. In several studies, CNT have more adverse effects than the same mass of NP carbon and quartz. There is, however, no definitive inhalation study available that would avoid the potential for artifactual effects due to large mats and aggregates forming during instillation exposure proce-dures. Studies also show that CNT may exhibit some of their effects through oxidative stress and inflammation. CNT represent a group of particles that are growing in production and use, and therefore, research into their toxicology and safe use is warranted.

Keywords: Carbon nanotubes, nanofibers, pulmonary toxicity

GİRİŞ

Nanoteknoloji global multidisipliner bir alan olup günlük hayatımızda dramatik değişiklik ve iyişmelere neden olan ürünlerin ortaya çıktığı yüzyılın yeni sa-nayi alanını oluşturmaktadır. Birçok yeni teknolojide olduğu gibi yaşamımıza getirdiği kolaylıklar kadar nanoteknolojinin potansiyel zararı ve güvenirliği de tartışılmaktadır. Mesleki tıp alanı solunabilir toz par-tikül nedeniyle oluşan hastalıklarla doludur, bu ne-denle nanopartiküllerin güvenirliliği oldukça yoğun incelenmektedir. Nanopartiküller genellikle uzunlu-ğu 100 nm’den küçük partiküllere verilen isim olup, daha önceleri toksikolojide bu maddeler akciğerler, deri veya barsaklar yoluyla vücuda girebildiği için “ultrafine partikül” olarak adlandırılırdı. Halihazırda ultrafine partikül toksikolojisi literatür verileri na-noteknolojiyle üretilen nanopartiküllerin inhalasyon yoluyla verecekleri potansiyel zarar hakkında ipuçları vermektedir.

Bu yazıda yeni majör nanopartikül gruplarından olan karbon nanotüplerin toksikolojik etkileri değerlendiri-lecektir. Karbon nanotüplerin güvenirliliği üzerindeki endişenin temelinde bu maddelerin üç özelliği yatmak-tadır; 1: Nanopartikül olmaları, 2: Lifsi yapıda olama-maları ve asbest benzeri şekilde olmaları, 3: Temelde grafitik yapıları nedeniyle biyopersistan olmaları.

KARBON NANOTÜPLER

Esasında karbon nanotüpler bir sayfa şeklindeki kar-bon grafitini katlanarak silindir haline getirilmesi ile oluşmaktadır. Karbon nanotüpler 2 grupta sınıflandı-rılmaktadırlar; 1- Tek duvarlı karbon nantüpler 2- Çok duvarlı karbon nanotüpler. Çok duvarlı karbon nano-tüpler birden fazla tek duvarlı karbon nanotüplerin iç içe geçmiş halidir. Karbon nanotüpler çelikten 10 kat güçlü ve elmastan 1,2 kat daha serttirler(1-3). Karbon nanotüplerin kullanım alanları Tablo 1’de verilmiştir.

Karbon nanotüplerin sentezinde genel olarak 3 yön-tem kullanılmaktadır: 1- Ark-deşarj, 2- Kimyasal bu-har depozisyonu ve 3- Lazer ablasyon. Ticari amaçla üretilen karbon nanotüplerin çoğu kimyasal buhar depozisyonu yöntemi ile sentezlenir. Katalizör ola-rak demir kullanılan yüksek basınç karbon monoksit yönteminde karbon kaynağı karbon monoksittir(4), 2004 yılında tüm dünyada üretilen tek duvarlı karbon nanotüp miktarı 9 ton saptanmıştır(5). Çok duvarlı karbon nanotüpler de ticari olarak üretilmekte olup, plastik kompozitleri içerisinde kullanılmaktadırlar. Çok duvarlı karbon nanotüplerin 2004’deki üretim miktarı 100 ton olarak tahmin edilmektedir(5). Sen-tezlendikten sonra karbon nanotüpler, amorf karbon ve katalizör olarak kullanılan metal ve diğer destek maddelerinden saflaştırma işlemine tabii tutulurlar.

Karbon nantüpler sentezlenme prosedürüne bağlı olarak oldukça değişken boy ve çapta olabilirler. Boy olarak genellikle 10 mikron civarında üretilirler. Yine de çok uzun ve çok kısa nanotüpler olabilmektedir(6). Temizlenmiş ve işlenmiş karbon nanotüpler pürifi-kasyon işleminin destrüktif şartları nedeniyle ham karbon nanotüplerden daha kısadırlar(7). Tek duvarlı karbon nanotüpler üzerinde yerleştikleri metal nano-partikülün boyuna bağlı olarak 0,7 ila 3 nm boyun-da olmaktadırlar(8). Çok duvarlı karbon nantüpler genellikle 10 ila 200 nm boyutundadırlar(9). Karbon nanotüplerin örülmesi ile oluşan iplerin dayanıklılı-ğı van der Waals kuvvetlerinin de katkısı ile çok daha fazla olmaktadır(10). Bu örgüler tipik olarak onlarca nanotüp içerebilmekte ve sonuçta kendisini oluştu-ran nanotüplerin boyundan çok uzun boyutlara olu-şabilmektedir. Karbon nanotüpler büyük agregatlar halindeyken sürfaktan maddelerin yardımı olmadan tek lif haline ya da küçük kümeler haline gelemezler ve suda çözünmezler. Boyutlarının küçük olmasından dolayı oldukça geniş yüzey alanına sahiptirler ve yü-zey alanları; uzunuluk, çap ve kümeleşme derecesine bağlı olarak değişkendir. Teorik olarak ayrık tek du-varlı karbon nantotüpün yüzey alanı ∼1300 m2/g, ve çok duvarlı karbon nanotüplerin yüzey alanı birkaç yüz m2/g kabul edilir(11). Kümeleşmenin sonucu ola-rak genellikle çok duvarlı karbon nanotüplerin yüzey alanı ∼300 m2/g, veya daha azı kabul edilir ki bu değer bile oldukça yüksektir(12).

Karbon Nanotüplerle İlişkili Partikül Toksikolojisi

Partiküller zararlı etkilerini iki faktörün sonucu ola-rak gösterirler: yüzey alanları ve reaktivite(13). Küçük partiküller birim kütle başına daha fazla yüzey alanı-na sahiptirler. Bu nedenle herhangi bir partikül yü-zeyi ile ilişkili toksisite daha belirgin olmaktadır(14). Bu nedenle partiküller küçüldükçe akciğere verdikleri zarar olasılığı artmaktadır. Bu yüzden göreceli olarak inert yüzeyi olan partiküllerin bile yüzey alanının art-ması ile hücreye olan etkileri artabilmektedir. Yüksek reaktif yüzey alanına sahip partiküller geniş yüzey alanı olmadan da hücreleri etkileyebilmektedirler.


398 Karbon Nanotüpler ve Pulmoner Toksisiteleri / Carbon Nanotubes and Pulmonary Toxicity

• Enerji Depolama o Hidrojen depolama, lityum iyon pillerde

o Elektrot, elektrokimyasal süperkapasitörler

• Elektronik o Manyetik alan yayma cihazları,

o Transistörler

• Nano-Cihazlar o Nano-proplar, nano-sensörler, Nano-yatak ve dişliler

Tablo 1. Karbon nano tüplerin uygulamaları.

Bayram M.

Halihazırda çok basit formlardan [pür karbon veya titanyum dioksit (TiO2)] yüzeyi modifiye edilmiş veya kaplanmış kompleks yapılara kadar nanopartiküller mevcuttur. Nanoteknoloji endüstrisi her an yeni tür nanopartikül geliştirmektedir ve bu materyallerin toksikolojik özellikleri bilinmemektedir.

Çevre kirliliğinin sonucu olarak oldukça yüksek mik-tarda nanopartiküllere maruz kalındığı uzun zamandır bilinmektedir(15). Bu doğrultuda içten yanmalı motor-lardan çıkan egzoz nanopartiküllerinin hava yolu has-talıkları alevlenmesi, hatta kardiyovasküler hastalıklar-dan hastaneye yatış ve ölüm gibi istenmeyen etkileri gösterilmiştir. Egzoz nanopartiküllerine bağlı akciğer hasarı oksidatif stres aracılığıyla partikül yüzeyinin etkisiyle oluşan hücre hasarı ve akciğer inflamasyon şeklinde olmaktadır(16). Oksidatif stres; egzoz nanopar-tiküllerinin geniş yüzey alanı, metal ve organik mole-kül içermeleri nedeni ile olmaktadır. Oksidatif stresin sonucunda pro-inflamatuar proteinler salınmakta ve inflamasyon ise uzun dönemde hava yolu hastalığı, kardiyovasküler hastalık, fibrozis ve kanser gibi patolo-jilere neden olmaktadır(17). Rat akciğerinin düşük tok-site etkisine sahip ultrafine karbon ve TiO2 gibi düşük toksisite etkisine sahip partiküllere bile yüksek derece-de maruziyete bağlı nonspesifik cevap görülmüştür(18). Yakın zamanlarda rat akciğerlerinde karbon nanopar-tiküllere düşük konsantrasyonda (1000 mg/m3) ve kısa sürede (7 saat) maruziyette de orta düzeyde inflama-tuar yanıt geliştiği gösterilmiştir(19). Çok küçük parti-küller ve yapılar konvansiyonel partiküllerden farklı olarak çok daha farklı etkilere sebep olabilmektedir. Örneğin bu nanopartiküller normal fagositik savunma mekanizmalarınca yok edilmeyip kan ve beyin bariyer sistemini geçebilmektedirler. Bazı partiküller o kadar küçüktürler ki protein yapıları modifiye olmuş hap-tenler gibi davranırlar ve bu proteinlere karşı antijenik veya otoimmün reaksiyon gelişebilmektedir(20).

Lif toksikolojisi ile ilgili bilgilerin çoğu asbestten üre-tilmiş olup ayrıca sentetik vitröz fiberler de liflerin uzunluğu, biyopersistansı ve patojenitesi hakkında-ki bilgilere katkıda bulunmuştur(21); lifsi materyalle-rin akciğer kanseri ve mezotelyomaya neden olduğu uzun yıllar önce gösterilmiştir. Birçok ülkede asbest kullanımındaki azalmaya rağmen mezotelyoma ile ilişkili ölümlerde (bu hastalığın yegane nedeni asbest ve diğer lifsi doğal minerallere maruziyet kabul edil-mektedir) artış devam etmektedir. Liflerin akciğerde-ki hastalıkları yapmasında öngörülen patolojiler oksi-datif stres, inflamasyon, direkt veya indirekt yoldan geno-toksisitedir(21).

Eğer yeterince ince ise çok uzun lifler akciğerin dis-taline ulaşabilirler. Karbon nanotüplerin akciğerde birikmesi alındığı forma göre değişkenlik göstermek-tedir. Agregat formunda karbon nanopartiküllerin akciğerde birikme olasılığı yüksektir.

Uzunluk liflerin önemli bir özelliği olup patojenitele-rini belirler. Bir grup rat uzun amozit liflerine diğer grup ise aynı amozit liflerinini öğütülerek kısaltılmış hallerine maruz bırakılmışlardır (Davis 1996)(22). Aynı miktardaki inhalasyon maruziyeti ile uzun fiberlerde belirgin olarak daha fazla fibrozis ve kanser saptan-mıştır. Yine uzun grupta mezotelyoma görülürken kısa amozit grubunda mezotelyoma görülmemiştir(22).

Uzun lifler genellikle makrofajların boyutlarından daha büyük olup 10-20 mm’ye kadar çıkabilmekte-dir. Bu nedenle alveoler makrofajlar bu lifleri fagosi-te edemezler. Sonuçta büyük lifler küçük liflere göre akciğerden daha uzun sürede temizlenirler(23, 24). Bu nedenle de uzun süren maruziyette uzun liflerin dozu giderek artar. Lifsi yapıların kimyasal olarak çözün-memesi, kırılmaması, bozulmaması durumunda ak-ciğerde kalmaları ile biyopersistanstan söz edilir. Bir lif yapının biyopersistansı ne kadar yüksekse akciğere olan toksisitesi de o kadar çok olacaktır.

Asbest lifleri silikat kristalleri şeklinde olup bu kris-tal yapıların şekline göre amfibol veya krizotil olarak sınıflandırılırlar. Amfibol lifleri düz, krizotil ise dal-galı yapıda olup amfibollerin biyopersistansı krizotile göre oldukça yüksektir. Kanada’da krizotil madeninde çalışan asbest işçilerinde tremolit (amfibol)/krizotil oranının zamanla arttığı gösterilmiştir(25). Aynı şekil-de sentetik vitröz fiberlerde de biyopersistansın en önemli patojenik faktör olduğu gösterilmiştir(26). Bu nedenle daha az biyopersistan fiber üretim konusun-dan endüstriye zorlamalar getirilmektedir.

Karbon Nanotüplerin Toksikolojik Etkileri

Karbon nanotüplerin yukarıda bahsedilen sentezi, boyutu, kompozisyonu sonucunda hem nanoparti-kül olmaları hem de lifsi yapıda olmaları nedeni ile patolojik etkileri katlanmaktadır. Karbon nanotüpler 20 μm’den daha uzunsa sentetik vitröz fiber olarak adlandırılırlar ve inhale edilmeleri durumunda rat ve insanlarda uzun biyopersistan fiberler gibi davra-nacağı beklenebilir. Bu durumda oluşacak patolojiler fibrozis, akciğer kanseri ve mezotelyomadır. Tek du-varlı karbon nanotüpler ince olmakla birlikte; ancak krizotil asbest liflerinden daha ince değildirler(27). Krizotil lifleri insan akciğerlerinde non-biyopersis-tan kabul edilirler(28). In vivo hayvan çalışmalarında nihai olarak karsinogenez ve özellikle mezotelyoma gelişimini incelenmektedir. Bu çalışmalarda genel olarak pozitif kontrol olarak amfibol tipi asbest kul-lanılmaktadır. Karbon nanotüplerin mezotelyoma ile olan ilişkisi ilk defa 2008 yılında yapılan p53 geni baskılanmış hayvanlarda intraperitoneal çok duvarlı karbon nanotüp verilmesiyle mezotelyoma geliştiği gösterilmiştir(29). Bu çalışmadan bir yıl sonra genetik olarak sağlam ratlarda intraskrotal çok duvarlı karbon


399

nanotüp verilmesinden 40 hafta sonra mezotelyoma geliştiği gösterilmiştir(30). Poland ve arkadaşları(31) uzun çok duvarlı karbon nanotüplerin (>15 μm) ab-domen içine püskürtülmesi sonucu karın duvarında asbest benzeri inflamasyon ve granülom formasyonu oluştuğu ancak kısa boylu çok duvarlı karbon nano-tüplerle bu reaksiyonların oluşmadığını bildirmişler-dir. Yakın zamanda yapılmış bir çalışmada yine p53 geni baskılanmış ratlarda abdominal kaviteye farklı konsantrasyonda çok duvarlı karbon nanotüp veril-miş, doz arttıkça mezotelyoma nedeniyle ölüm ora-nın arttığı gösterilmiştir. Yine bu çalışmada ratlarda mezotelyomaya neden olan en düşük konsantrasyon 106 lif/rat olarak bildirilmiştir(32). Lam ve arkadaşla-rı(33) farelerde tek seferde trakeaya tek duvarlı karbon nanotüplerin püskürtülmesinin doza bağımlı olarak epiteloid granülomlara ve ve interstisyel inflamasyo-na neden olduğunu göstemişlerdir. Yine bu çalışmada bir grup fareye aynı miktarda kuvarz diğer bir gruba aynı miktarda saf karbon partikülleri verilmiş ve ya-zarlar eşit miktardaki saf karbon ve kuvarz partikül-lerine nazaran tek duvarlı karbon nanotüplerin daha toksik olduğunu belirtmişlerdir.

Sentezin tipine bağlı olarak karbon nanotüpler as-lında işlevlerinde çok da gerekli olmayan kontami-ne halde metaller barındırırlar. Kobalt, demir, nikel ve molibden gibi toksik etkileri gösterilmiş metaller sık bulunur. Bu metallerin özellikle redoks tepkimesi üzerine etkileri vardır ve oksidatif strese neden olur-lar(34). Bu nedenle karbon nanotüplerin toksik etkile-rinden bahsedilirken bu solubl metallerin de toksik etkileri göz önünde bulundurulmalıdır.

Bazı nanopartiküller biriktiği akciğerden kana ve be-yine göç edebilmektedirler, uğrayabilmektedirler(35,

36). Karbon nanotüplerin bu özelliğe sahip olduğunu gösteren henüz bir çalışma bulunmamakla birlikte, bu partiküllerin plevraya göç edebilecekleri düşünülebilir.

Karbon naotüplerin toksisiteleri üzerine yapılan in vivo çalışmalarda gerçek yaşama en yakın olan inhalasyon tekniği kullanılmamakta genellikle trakeal instillasyon yöntemi kullanılmaktadır. Ayrıca bu çalışmalarda nor-malden daha yüksek dozlar kullanılmaktadır. Oysaki gerçek yaşamda çoğunlukla asbest liflerine olduğu gibi bu partiküllere maruziyet inhalasyon yoluyla ve uzun dönemde düşük konsantrasyonlarda olmaktadır. Tüm bu çalışmalar değerlendirilirken bu metodolojik biaslar da göz önünde bulundurulmalıdır.

SONUÇ

Karbon nanotüpler kendine has özellikleri nedeni ile teknoloji ve endüstride pek çok kullanım alanın giren teknoloji ürünü materyallerdirler. İmalat ve kullanımdaki artış tahmini aynı zamanda maruziyet olasılığını da arttırmaktadır. Bu nedenle de toksikolo-

ji camiası tarfından oldukça yakından takip edilmek-tedir. Şu ana kadarki literatür karbon nanotüplerin hem nanopartikül özellikleri hem de konvansiyonel fiber özelliklerine sahip olduğunu göstermiştir. Kar-bon nanotüpler kitle etkisinden daha ötede toksik et-kilerinini olabileceğini göstemektedir. Örneğin aynı miktardaki karbon nanopartiküllerinin kuvarzdan daha fazla istenmeyen yan etkileri olduğu gösteril-miştir. Mezenkimal hücre çoğalmasını uyarabileceği görülmektedir. Ancak şu ana kadarki çalışmalar yine de gerçek yaşamdaki inhalasyonu yansıtmaktan uzak olup, hava yolları ve parankimde yapay agregat biri-kiminden uzak maruziyet yöntemleri olan çalışma yoktur. Karbon nanotüpler etkilerini oksidatif stres ve inflamasyon yolu ile de göstermektedirler. Şu ana kadarki çalışmalar granüloma, fibrozise ve mezotelyo-maya da yol açabileceğini göstermektedir. Yeni litera-tülerle aksi gösterilene kadar karbon nanotüpler biyo-persistan fiberler gibi kabul edilmeli ve aynı kontrol, güvenli kullanım prosedürleri uygulanmalıdır.

KAYNAKLAR

1. Donaldson K, Aitken R, Tran L, Stone V, Duffin R, Forrest G, et al. Carbon Nanotubes: A Review of Their Properties in Relation to Pulmonary Toxicology and Workplace Sa-fety. Toxicol Sci 2006; 92: 5-22.

2. Walters D, Ericson L, Casavant M, Liu J, Colbert D, Smith K, et al. Elastic strain of freely suspended single-wall car-bon nanotube ropes. Appl Phys Lett 1999; 74: 3803-5.

3. Yu MF, Files BS, Arepalli S, Ruoff RS. Tensile loading of ro-pes of single wall carbon nanotubes and their mechanical properties. Phys Rev Lett 2000; 84: 5552-5.

4. Nikolaev P. Gas-phase production of carbon single-walled nanotubes from carbon monoxide via the HiPco process: A parametric study. J Vac Sci Technol 2001; 19: 1800-5.

5. Cientifica (2004). Nanotubes Report 2004. Cientifica.

6. Motta M, Li, Kinloch I, Windle A. Mechanical Properties of Continuously Spun Fibers of Carbon Nanotubes. Nano Lett 2005; 5: 1529-33.

7. Liu J, Rinzler AG, Dai H, Hafner JH, Bradley RK, Boul PJ, et al. Fullerene Pipes. Science 1998; 280: 1253-6.

8. Jorio A, Saito R, Hafner JH, Lieber CM, Hunter M, McC-lure T, et al. Structural (n, m) determination of isolated single-wall carbon nanotubes by resonant Raman scatte-ring. Phys Rev Lett 2001; 86: 1118-21.

9. Hou PX, Xu ST, Ying Z, Yang QH, Liu C, Cheng HM. Hyd-rogen adsorption/desorption behavior of multi-walled carbon nanotubes with different diameters. Carbon 2003; 41: 2471-6.

10. Thess A, Lee R, Nikolaev P, Dai H, Petit P, Robert J, et al. Crystalline Ropes of Metallic Carbon Nanotubes. Science 1996; 273: 483-7.

11. Peigney A, Laurent C, Flahaut E, Bacsa RR, Rousset A. Specific surface area of carbon nanotubes and bundles of carbon nanotubes. Carbon 2001; 39: 507-14.


400 Karbon Nanotüpler ve Pulmoner Toksisiteleri / Carbon Nanotubes and Pulmonary Toxicity

Bayram M.

12. Ye Y, Ahn CC, Witham C, Fultz B, Liu J, Rinzler AG, et al. Hydrogen adsorption and cohesive energy of single-walled carbon nanotubes. Appl Phys Lett 1999; 74: 2307-9.

13. Tran CL, Buchanan D, Cullen RT, Searl A, Jones AD, Donaldson K. Inhalation of poorly soluble particles. II. Influence Of particle surface area on inflammation and clearance. Inhal Toxicol 2000; 12: 1113-26.

14. Duffin R, Tran CL, Clouter A, Brown DM, MacNee W, Stone V, et al. The Importance of Surface Area and Specific Reactivity in the Acute Pulmonary Inflammatory Respon-se to Particles. Ann Occup Hyg 2002; 46(Suppl 1): 242-5.

15. Howard CV. Particulate Aerosols, Incinerators and He-alth. In: Nicolopoulou-Stamati P, Hens L, Howard CV, edi-tors. Health Impacts of Waste Management Policies. En-vironmental Science and Technology Library. 16: Springer Netherlands; 2000. p. 155-74.

16. Donaldson K, Tran CL. An introduction to the short-term toxicology of respirable industrial fibres. Mutat Res 2004; 553: 5-9.

17. Mauderly JL, Snipes MB, Barr EB, Belinsky SA, Bond JA, Brooks AL, et al. Pulmonary toxicity of inhaled diesel ex-haust and carbon black in chronically exposed rats. Part I: Neoplastic and nonneoplastic lung lesions. Res Rep Health Eff Inst 1994; 68: 1-75; discussion 7-97.

18. Lee KP, Henry NW 3rd, Trochimowicz HJ, Reinhardt CF. Pulmonary response to impaired lung clearance in rats fol-lowing excessive TiO2 dust deposition. Environ Res 1986; 41: 144-67.

19. Gilmour PS, Ziesenis A, Morrison ER, Vickers MA, Drost EM, Ford I, et al. Pulmonary and systemic effects of short-term inhalation exposure to ultrafine carbon black partic-les. Toxicol Appl Pharmacol 2004; 195: 35-44.

20. Borm PJ, Kreyling W. Toxicological hazards of inhaled na-noparticles--potential implications f for drug delivery. J Nanosci Nanotechnol 2004; 4: 521-31.

21. Bernstein D, Castranova V, Donaldson K, Fubini B, Had-ley J, Hesterberg T, et al. Testing of fibrous particles: short-term assays and strategies. Inhal Toxicol 2005; 17: 497-537.

22. Davis JM, Brown DM, Cullen RT, Donaldson K, Jones A, Miller BG, et al. A comparison of methods for determining and predicting the pathogenicity of mineral fibres. Inhal Toxicol 1996; 8: 747-70.

23. Coin PG, Roggli VL, Brody AR. Persistence of long, thin chrysotile asbestos fibers in the lungs of rats. Environ He-alth Perspect 1994; 102(Suppl 5): 197-9.

24. Searl A, Buchanan D, Cullen RT, Jones AD, Miller BG, Soutar CA. Biopersistence and durability of nine mineral

fibre types in rat lungs over 12 months. Annals of Occupa-tional Hygiene 1999; 43: 143-53.

25. McDonald JC. Mineral fibre persistence and carcinogeni-city. Ind Health 1998; 36: 372-5.

26. Kamstrup O, Davis JM, Ellehauge A, Guldberg M. The biopersistence and pathogenicity of man-made vitreous fibres after short- and long-term inhalation. Ann Occup Hyg 1998; 42: 191-9.

27. Roggli VL, and Coin, PG. Mineralogy of asbestos. In: V. L. Roggli TDO, and T. A. Sporn, editor. Pathology of Asbes-tos-related Diseases. 2nd ed. New York: Springer; 2003. p. 1-16.

28. Bernstein DM, Chevalier J, Smith P. Comparison of Ca-lidria chrysotile asbestos to pure tremolite: inhalation biopersistence and histopathology following short-term exposure. Inhal Toxicol 2003; 15: 1387-419.

29. Takagi A, Hirose A, Nishimura T, Fukumori N, Ogata A, Ohashi N, et al. Induction of mesothelioma in p53+/- mouse by intraperitoneal application of multi-wall carbon nanotube. J Toxicol Sci 2008; 33: 105-16.

30. Sakamoto Y, Nakae D, Fukumori N, Tayama K, Maekawa A, Imai K, et al. Induction of mesothelioma by a single int-rascrotal administration of multi-wall carbon nanotube in intact male Fischer 344 rats. J Toxicol Sci 2009; 34: 65-76.

31. Poland CA, Duffin R, Kinloch I, Maynard A, Wallace WA, Seaton A, et al. Carbon nanotubes introduced into the ab-dominal cavity of mice show asbestos-like pathogenicity in a pilot study. Nat Nanotechnol 2008; 3: 423-8.

32. Takagi A, Hirose A, Futakuchi M, Tsuda H, Kanno J. Do-se-dependent mesothelioma induction by intraperitoneal administration of multi-wall carbon nanotubes in p53 he-terozygous mice. Cancer Sci 2012; 103: 1440-4.

33. Lam C-W, James JT, McCluskey R, Hunter RL. Pulmo-nary Toxicity of Single-Wall Carbon Nanotubes in Mice 7 and 90 Days After Intratracheal Instillation. Toxicol Sci 2004; 77: 126-34.

34. Ghio AJ, Stonehuerner J, Dailey LA, Carter JD. Metals associated with both the water-soluble and insoluble frac-tions of an ambient air pollution particle catalyze an oxi-dative stress. Inhal Toxicol 1999; 11: 37-49.

35. Nemmar A, Hoet PHM, Vanquickenborne B, Dinsdale D, Thomeer M, Hoylaerts MF, et al. Passage of Inhaled Par-ticles Into the Blood Circulation in Humans. Circulation 2002; 105: 411-4.

36. Oberdorster G, Sharp Z, Atudorei V, Elder A, Gelein R, Kreyling W, et al. Translocation of inhaled ultrafine par-ticles to the brain. Inhal Toxicol 2004; 16: 437-45.


401

Derleme Review

Sistemik Hastalıklara Bağlı Plevral EfüzyonlarPleural Effusion Due to Systemic Diseases

Dr. Dorina ESENDAĞLI, Dr. Emin MADEN

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara


Doç. Dr. Emin MADENHacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankarae-posta: [email protected]: 10.5152/gghs.2015.076

ÖZET

Plevral efüzyon sık rastlanan bir klinik bulgudur. Birçok pulmoner ve ekstrapulmoner hastalığa bağlı olarak gelişe-bilir. Plevral efüzyon birçok sistemik hastalığa bağlı ortaya çıkar. Kardiyovasküler sistem, gastrointestinal sistem, genitoüriner sistem, endokrin sistem ve konnektif doku gibi hemen hemen tüm sistem patolojileri plevral efüzyona neden olmaktadır. Kalp yetmezliği en sık transudatif efüzyon nedenidir. Romatoid artrit, sistemik lupus eritema-tozis gibi konnektif doku hastalıkları sıklıkla eksudatif efüzyona neden olurlar. Kesin bir tanı koymak için plevral efüzyonlu bir hastayı değerlendirirken sistemik hastalıklar göz önüne alınmalıdır. Bu makalede plevral efüzyona neden olan sistemik hastalıklar derlenmiştir.

Anahtar Kelimeler: Plevral efüzyon, konnektif doku hastalıkları, vaskülit


SUMMARY

Pleural effusion is a frequently encountered clinical presentation. It is seen in various pulmonary and extrapul-monary diseases. Pleural effusion also develops due to many systemic diseases. Nearly all system pathologies cause pleural effusion including cardiovascular system, gastrointestinal system, genitourinary system, endocrine system and connective tissue. Heart failure is the most common cause of transudative effusion. Connective tissue diseases such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosis usually cause exudative effusion. Sytemic diseases should be taken into account while evaluating patients with pleural effusion in order to make a definite diagnosis. In this article systemic diseases causing pleural effusion are reviewed.

Keywords: Pleural effusion, connective tissue disease, vasculitis

402

GİRİŞ

Plevral efüzyon pariyetal ve visseral plevra arasındaki potansiyel boşlukta (plevral boşluk) sekresyon-absorp-siyon dengesinin bozulması sonucu sıvı birikimidir. Plevral efüzyonun oluşmasında rol oynayan mekaniz-malar sıvı yapımının artışı veya emiliminin azalması ile ilgilidir. Kapiller damar duvarlarındaki geçirgenlik artı-şı, damar içi hidrostatik basınç artışı, plevral basıncının azalması ve plevral onkotik basıncının azalması plevral boşlukta sıvı birikimini arttırmaktadır(1). Plevral sıvı-nın emiliminin azalmasına neden olan sitokin ve inf-lamatuar mediatörlerin salınımı, endokrin anormallik-ler, radyasyon ya da ilaç hasarı, anatomik anormallikler ve lenfatiklerin tümörle infiltrasyonu gibi intrensek nedenler ve solunum hareket kısıtlılığı, lenfatik bloka-jı, plevra içi basınç azalması ve artmış sistemik venöz basınç gibi ekstrensek nedenler de plevral efüzyon olu-şumuna neden olmaktadır.

Plevral efüzyon akciğer ve plevranın farklı hastalıkla-rına bağlı gelişebildiği gibi pulmoner sistem dışında kardiyovasküler sistem (KVS) gastrointestinal sistem (GIS), genitoüriner sistem hastalıkları (GÜS), kon-nektif doku hastalıkları gibi ekstrapulmoner sistem patolojilerine bağlı olarak da plevral efüzyon gelişe-bilmektedir. Plevral efüzyonlu hastaya yaklaşımda farklı sistem hastalıklarına bağlı efüzyonun tanı ve yönetimi konusunda da bilgi sahibi olmak gereklidir. Bu bölümde KVS, GIS, GÜS ve konnektif doku hasta-lıklarına bağlı gelişen plevral efüzyonların özellikleri değerlendirilecektir.

KARDİYOVASKÜLER HASTALIKLARA BAĞLI GELİŞEN PLEVRAL EFÜZYONLAR

Plevral efüzyonun geliştiği en sık kardiyak patolojiler arasında konjestif kalp yetmezliği, postkardiyak ha-sar sendromu, kalp cerrahisi sonrası ve perikard has-talıkları yer almaktadır.

Konjestif Kalp Yetmezliği

Kalp yetmezliğinde pulmoner kapiler basınç artışı nedeniyle akciğerde interstisyel sıvı birikimine bağlı olarak plevral efüzyon (PE) gelişmektedir. Kalp yet-mezliğine bağlı PE genellikle bilateral olmakla birlikte tek taraflı da olabilir. Unilateral PE daha çok sağ he-mitoraksta görülür. Dispne varlığı, periferik ödem ve altta yatan kalp yetmezliği tablosunun mevcut oldu-ğu durumlarda özellikle bilateral PE varlığında tanısal torasentez yapılması gerekli değildir; ancak göğüs ağ-rısı, ateş gibi atipik semptom varlığında, akciğer gra-fisinde kardiyomegali yokluğunda ve tedaviye rağmen

gerilemeyen PE gibi bazı durumlarda tanısal torasen-tez yapmak gereklidir(2).

Kalp yetmezliğinde PE çoğu zaman transuda vasfın-dadır ancak %25 oranda eksuda da olabilir. Diüretik tedavi ve uzun süreli PE durumlarında plevra laktat de-hidrojenaz (LDH) ve protein düzeyleri yükselebilir ve Light kriterlerine göre sıvı biyokimyası eksuda vasfın-da olabilir. Bu durumlarda albümin gradienti ve prote-in düzeyi transuda eksuda ayrımı için kullanılmalıdır. Serum albümin eksi plevral sıvı albümin değeri >1,2 g/dL veya serum protein eksi sıvı protein >3,1 g/dL ol-ması transudatif efüzyonu düşündürür. Kardiyak vent-riküllerin akut distansiyonu sonucu ventriküllerden salgılanan bir molekül olan N-terminal pro-brain nat-riüretik peptid (NT-proBNP) düzeylerindeki artış kalp yetmezliğine bağlı PE tansında yararlıdır(2, 3).Efüzyon-daki brain natriüretik peptid (BNP) düzeyinin yüksek saptanması da tanıda oldukça yol gösterici olabilir(4).

Kalp yetmezliğindeki PE tedavisi diüretikler ve dijital gibi diğer kalp yetmezliği tedavileridir, ancak nadiren solunum sıkıntısına yol açan masif efüzyonlarda bo-şaltıcı torasenteze ihtiyaç duyulabilir.

Post-Kardiyak Hasar Sendromu (Dressler Sendromu)

Miyokard veya perikard hasarı sonrası haftalar içinde perikardit bulguları eşliğinde ateş, lökositoz, plevral infiltrasyon ve efüzyon varlığında Dressler sendromu akla gelmelidir. Bu sendrom miyokardiyal enfarktüs, kalp cerrahisi, künt göğüs travması, pacemaker imp-lantasyonu, anjiyoplasti gibi durumlar sonrası geli-şebilir. Sendromun nedeni bilinmemektedir ancak immünolojik kaynaklı olduğu düşünülmektedir(5). Sık-lıkla manyetik görüntüleme (MI) veya cerrahi sonrası 2. veya 3. haftalarda göğüs ağrısı ve ateş şikâyetleri şeklinde ortaya çıkar. Ancak bu sendromun ortaya çı-kış zamanı 3. günden 1 yıla kadar bir aralıkta gerçek-leşebilir. Perikardit eşlik eder ve hemen hemen tüm hastalarda fizik muayenede perikardiyal sürtünme sesi duyulur ve perikardiyal efüzyon vardır(5). PE eksuda vasfındadır. Sıvıda pH ve glukoz düzeyleri normaldir. Hastaların %30’unda plevral mayi hemorajik olabilir.

Tedavide aspirin, indometasin gibi antiinflamatuvar ilaçlar ilk tercihtir, ancak şiddetli olgularda steroid te-davisi uygulanabilir. Hastalığının gelişmesini engelle-mek için profilaktik amaçla kolşisin verilebilir.

Perikard Hastalıkları

Perikard hastalıklarına genellikle sol taraflı transuda vasfında PE gelişebilir(6). Perikardiyal hastalığa bağ-

Esendağlı D, Maden E.


403

lı gelişen efüzyonun pulmoner ve sistemik kapiller basınç artışına bağlı olduğu düşünülmektedir(5). PE ‘nin sıklıkla sol taraflı olması nedeniyle perikardiyal boşluktan plevral boşluğa direkt sıvı geçişi olabileceği düşüncesini de ortaya çıkarmıştır. Tedavi altta yatan perikard hastalığının tedavi edilmesidir.

GASTROİNTESTİNAL HASTALIKLARA BAĞLI GELİŞEN PLEVRAL EFÜZYONLAR

Hepatik Hidrotoraks

Hepatik hidrotoraks altta yatan kardiyak, pulmoner veya plevral hastalık yokluğunda karaciğer sirozu ve portal hipertansiyonu olan hastalarda ortaya çıkan PE olarak tanımlanır. Portal hipertansiyonun nadir bir bulgusudur, sirozlu hastaların %4-6’sında görülür ve genellikle asidi olan hastalarda sıvının transdi-yafragmatik geçişi sonucu oluşur(2). Hastaların %20’sinde ultrasonografik incelemeye rağmen asit izlene-meyebilir. Sıvı %80’ e yakın hastada sağ taraflıdır, bi-lateral veya sol taraflı da olabilir. Masif PE gelişebilir. Bu hastalarda dispne, non-prodüktif öksürük, plevri-tik göğüs ağrısı, yorgunluk ve hipoksemi görülebilir(7).

Efüzyonun nedeni azalmış plazma onkotik basıncı-dır. Efüzyon genellikle transuda vasfındadır. Sirozlu hastalarda artmış spontan bakteriyel plörit riski ne-deniyle ve diğer kardiyak ve pulmoner hastalıkları dışlamak için bu hastalara mutlaka tanısal torasentez yapılmalıdır. Rutin sıvı biyokimyasal analizler yanın-da amilaz düzeyi de pantreatik asit ve malign hasta-lıkları dışlamak için ölçülmesi önerilir(8).

Hepatik hidrotoraks tedavisi asit tedavisine yönelik olmalıdır. Asit tedavi edilmediğinde transdiyafrag-matik geçiş nedeni ile hidrotoraks devam edecektir. Tuzdan fakir diyet ve diüretik tedavi ilk seçeneklerdir. Karaciğer transplantasyonu, trans jugular intra hepa-tik portal sistemik şant (TIPS) diğer tedavi alterna-tifleridir(8).

Pankreatite Bağlı PE

Akut pankreatitte gelişen plevral efüzyon genelde az miktarda olup, primer hastalığın tedavisi ile gerilebi-lir. Ancak kronik pankreatitlerde pankreas duktusun plevral boşluğuna bir fistül aracılığı ile açılması veya pankreatit komplikasyonu olan psödokistin rüptü-rünü takiben pankreatik sıvıların plevral boşluğuna dökülmesine sekonder olarak masif plevral efüzyon gelişebilir. Bu tip efüzyonlarda amilaz seviyesinin çok yüksek olması (genelde 1000 IU/L üzerinde) tanı koy-durucudur(9). Amilaz yüksekliği özofagus perforasyo-

nunu takiben gelişen plevral efüzyonlarda da sapta-nabilir. Ayrıca eğer alınan örnekte besin partikülleri görülürse ilk olarak özofagus rüptürü akla gelmelidir.

Karaciğer Transplant Sonrası Gelişen PE

Karaciğer transplantı olan hastalarda plevral efüzyon genelde post-op ilk haftada gelişir(10). Transuda vas-fında olup, sağ hemitoraksta yerleşir ve az miktarda olması nedeniyle spontan olarak geriler. Eğer plevral efüzyon sebat ederse veya artarsa biloma, hematoma veya abse gibi komplikasyonlar akla gelmelidir.

KONNEKTİF DOKU HASTALIKLARINA BAĞLI GELİŞEN PLEVRAL EFÜZYONLAR

Konnektif doku hastalıklarında plevrayı tutan im-mün veya nonimmün inflamasyona bağlı artan kapil-ler geçirgenliğine ikincil olarak plevral efüzyon geli-şebilir(11).

Romatoid Artrit (RA)

Romatoid artritli hastalarda ortaya çıkan PE genellik-le az miktarda ve asemptomatiktir. Semptomatik PE romatoid artritli hastaların yaklaşık %3-5’inde görü-lür. Efüzyon genellikle tek taraflıdır (yaklaşık %70) ve sol tarafta görülür(12). Bilateral veya gezici de olabilir. Plevral efüzyon akciğerdeki nodüllerin nekroza uğra-yıp kaviteleştikten sonra plevraya açılması ve böylece bronkoplevral fistülün oluşması ile ortaya çıkmakta-dır. RA hastalarında PE genellikle RA tanısından yıllar sonra ortaya çıkar ancak %25 hastada eklem hastalığı ile birlikte eş zamanlı görülebilir. PE geçici, tekrarla-yan veya kronik karakterde olabilir. Hastalarda göğüs ağrısı, ateş ve masif efüzyonlarda nefes darlığı belirti-leri ortaya çıkabilir.

Torasentez ile alınan plevral sıvı seröz, sarı-yeşil renkte, süt gibi veya hemorajik vasıflarda olup eksu-da vasfındadır. Kimyasal analizinde sıvı protein kon-santrasyonu yüksek, pH düşük, LDH yüksek ve glu-koz düşüktür. Kronik PE‘lerde pH <7,20, glukoz <40 mg/dL, LDH >700U/L, romatoid faktör (RF) titresi >1/320 şeklinde sıvı biyokimyasal özelliği gözlenir (12). Düşük kompleman seviyeleri ve uzun süreli efüzyon-larda kolesterol düzeyi yüksek saptanabilir (>200 mg/dL). Sitoloji incelemesinde beyaz küre sayısı <5000/mm3, lenfosit hâkimiyeti görülür ancak akut dönem-de nötrofil ve eozinofil hücreler de bulunabilir(13). Adenozin deaminaz (ADA) değeri artmış tespit edile-bilir. Düşük glukoz düzeyi kalınlaşmış plevradan plev-ral boşluğa azalmış glukoz geçişi veya iltihaplı plev-rada artmış glukoz tüketimi nedeniyle olabilir. Uzun


404 Sistemik Hastalıklara Bağlı Plevral Efüzyonlar / Pleural Effusion Due to Systemic Diseases

süre bekleyen PE’lerde süt görünümlü sıvı izlenebilir. Nötrofil lizizi nedeniyle plevral boşluğa salınan koles-terol ve lesitin-globulin komplekslerinin kalınlaşmış plevradan parietal lenf nodlarına drene olamaması nedeniyle psödoşilatoraks gelişebileceği gibi nadiren RA’da ortaya çıkan sekonder amiloidozis nedeniyle lenfatik obstrüksiyona bağlı şilotoraks da gelişebilir. Tanıda plevra biyopsisi tanısal değildir. Normal mezo-tel hücrelerinin yerini almış dev multinukleer hücreli epiteloid hücreler görülür.

Romatoid artritte plevral efüzyonun özellikleri ampi-yemde de benzer şekilde görülmesi nedeniyle ayırıcı tanıda yayma ve kültür tetkiklerinin de yapılması ol-dukça önemlidir. Yayma ve kültür nagatiftir ve steril ampiyematöz PE şeklinde tanımlanır.

Romatoid artrit hastalarında PE tedavisi için sistemik steroid tedavisinin yanında intraplevral steroid enjek-siyonu ve intraplevral fibrinolitik tedavisi kullanılma-sını öneren araştırmalar vardır, ancak intraplevral KS ve fibrinolitik tedavinin yararı tartışmalıdır(12). Plöre-dez ve ileri derece plevral kalınlaşması olan olgularda dekortikasyon tedavisinin yararı da tartışmalıdır.

Sistemik Lupus Eritematozus

Hastaların %30-50 oranında hastalığın seyri sırasın-da semptomatik plevral enflamasyon plevra bulguları saptanabilir ve %5-10 hastada hastalığın ilk belirtisi olabilir(11, 14). Hastalığın plevra tutulumunun tipik bul-guları plöritik göğüs ağrısı, dispne, öksürük ve ateş-tir(13).

Plevral efüzyon genelde bilateraldir ve eksuda vas-fındadır. Plörit kompleman sistemin aktivasyonuyla lokalize immün inflamasyon sonucu gelişir. Plevral sıvının LDH düzeyi (<500 U/L) ve protein düzeyi (>3,5 g/dL) yüksektir. Lökosit sayısı 500-15000 mL arasında değişir(15). Glukoz düzeyi düşüktür ancak romatoid artrit vakalarındaki kadar düşük değildir. Sitolojik incelemede hücre sayısı artmış bulunur. Plevral sıvıda bakılan antinükleer antikorlar (ANA) düzeyi >1/160 veya sıvıdaki ANA/serum ANA >1 oranında yüksek saptanabilir(2). Ancak neoplastik efüzyonlarda, özellikle lenfomalarda da artabildiği için tanısal değildir(11). LE hücrelerin gösterilmesi oldukça tanısal bir yöntemdir ancak uzun hazırlık zamanı gerektirdiğinde günümüzde yaygın kullanıl-mamaktadır(12-16).

Sistemik lupus eritematozusdaki (SLE) plevral bulgu-lar NSAİİ’lere ve düşük doz steroidlere oldukça iyi ya-nıt verir ancak bazı olgularda daha yüksek doz steroid kullanımı da gerekebilir. İlaçlara bağlı gelişen lupusta da PE geliştiği unutulmamalıdır.

Sjögren Sendromu (SS)

Ekzokrin bezlerin ve akciğer, tiroid, böbrek ve hepa-tobiliyer kanal gibi birçok ekstraglandüler bölgelerin lenfosittik infiltrasyonu ile karakterize olan primer Sjögren Sendromunda PE nadirdir(17). PE daha çok RA veya SLE’ye sekonder SS hastalarında gözlenir. Plev-ral sıvı eksuda vasfında olup yüksek B lenfosit içeriği-ne (özellikle CD3 ve CD20+) sahiptir(11). Plevral sıvıda pH ve glukoz düzeyi normal, ADA düzeyi düşüktür. RF ve ANA titreleri ile birlikte anti SS-A/anti SS-B an-tikorları genellikle pozitiftir. Efüzyon spontan olarak veya steroid tedavisi ile geriler.

Eozinofilik Granülomatöz Polianjit (Churg Strauss sendromu)

Astım, eozinofili (>%10), paranazal sinüzit, pulmo-ner infiltrasyon, mononöritis multiplex ve vaskülit ile seyreden bu nadir sendromda da plevral efüzyona oldukça sık (%30 oranında) rastlanmaktadır. PE pa-togenezinde vaskülit nedeni ile mikro sirkülasyonda geçirgenlik artışı ve alttaki akciğer parankiminde in-farkt oluşumunun rol oynadığı düşünülmektedir. Bir başka teori interlobar konnektif dokunun eozinofil il-filtrasyonu nedeni ile lenf nodlarının tıkanıklığı ve di-latasyonuna bağlı PE geliştiği varsayımıdır(11). Plevral sıvı genellikle hemorajiktir ve yüksek oranda eozinofil içermektedir. Steroid tedavisine iyi cevap verir.

Granülomatöz Polianjit (Wegener granülomatozu)

Üst ve alt solunum yollarını ve böbrekleri etkileyen bir küçük damarların nekrotizan granülomatöz vas-küliti olan Wegener’ granülomatoziste PE insidansı %5-55 arasında değişir(11, 18). Patogenez tam olarak bi-linmemektedir. Akciğer parankim enfarktı, hipertan-siyona bağlı kalp yetmezliği veya böbrek yetmezliği nedeniyle geliştiği düşünülmektedir. PE genellikle tek taraflı, az miktarda ve eksuda vasfındadır. Plevra bi-yopsisinde nekrozlu granülomatöz inflamasyon sap-tanabilir(11). PE genellikle klinik sorun oluşturmaz ve kendiliğinden veya immün süpresif tedavi ile geriler.

Behçet Hastalığı

Tekrarlayan oral ve genital aftöz ülserler, üveit ve cilt lezyonları ile karakterize sebebi bilinmeyen bir infla-matuvar hastalık olan Behçet Hastalığında akciğer tu-tulumu nadirdir ve PE da nadir olarak görülür. PE ge-lişiminde patolojik mekanizma süperiyor vena kava, subklaviyan ve internal jugular ven gibi büyük santral venlerin trombozuna sekonder ortaya çıkan obstrük-



405

siyondur(11). PE transuda veya şilotoraks vasfında olabilir(19, 20). Şilotoraksın subklavian venin trombo-zunun torasik kanal girişini tıkamasına bağlı geliştiği düşünülmektedir. Şilotoraksın tedavisi güçtür. Bazı hastalar steroid tedavisine iyi yanıt verebilir. Göğüs tüpü drenajı ve plöredez düşünülebilir.

Sarkoidoz

Sarkoidozda plevra tutulumu sık değildir. İnsidan-sı %0,7-10 arasında değişir(11). Bir araştırmada to-raks ultrasonografi (USG) ile sarkoidoz hastalarının %2,8’inde PE saptanmış(21). PE gelişen sarkoidozlu hastalar genellikle yaygın parankim tutulumu ve ekstrapulmoner tutulumu olan hastalardır. PE ge-nellikle az miktarda ve sağ taraflıdır (%45). Sıvı sık-lıkla serözdür, ancak kanlı, bulanık veya şilöz olabi-lir(22). Genellikle eksuda vasfındadır, ancak transuda vasfında da olabilir. Yaygın parankim tutulumu ve PE olan hastalarda sarkoidoza bağlı PE’den şüphe-lenilmelidir. Kesin teşhis plevra biyopsisinde non-kazeifiye granülomatöz iltihap tespiti ile konur. PE 1-3 ayda kendiliğinden geriler. Semptomatik veya tekrarlayan efüzyonlarda steroid tedavisi düşünül-melidir.

PE Görülen Diğer Konnektif Doku Hastalıkları

Daha önce bahsedilen konnektif doku hastalıkları dı-şında polimyozit- dermatomyozit, sistemik skleroz, mikst konnektif doku hastalığı, ankilozan spondilit, dev hücreli artrit, Kawasaki hastalığı gibi hastalıklar-da da nadiren plevral efüzyon izlenebilir(11, 23).

GENİTOÜRİNER HASTALIKLARA BAĞLI GELİŞEN PLEVRAL EFÜZYONLAR

Periton Diyalizi

Hem akut hem kronik periton diyalizinde erken veya geç dönemde plevral efüzyon gelişebilir. Periton diya-lizi yapılan hastalarda PE insidansı %1,6 olarak bil-dirilmiştir ve genellikle diyalize başlandıktan sonra 1-8 günlerde ortaya çıkar(2, 24). Çoğu zaman (%90) sağ hemitoraksta gelişir ve az miktardadır. Diyalizat sıvı-nın transdiyafragmatik geçişine bağlı plevral boşlukta sıvı birikmektedir. LDH ve protein düşük iken glu-koz düzeyi serum ve diyalizattaki glukoz seviyesinin arasındadır. Periton diyalizine bir süre ara verilmesi plevral sıvının azalmasına neden olacaktır ancak bazı olgularda diyafragmanın onarımı için cerrahi girişim gerekmektedir.

Nefrotik Sendrom

Nefrotik sendromlu hastalarda aşırı plazma protein kaybına bağlı olarak hipoalbüminemi ortaya çıkması sonucu hastalarda PE gelişir. PE genellikle bilateral ve transuda vasfındadır. PE sıklığı %0,1-1 arasındadır(2). Tanı transudatif efüzyona eşlik eden hipoalbümine-mi ve proteinüri varlığı ile konur. Nefrotik sendrom-lu hastaların 3 te 1’lik kısmında renal ven trombozu saptanmıştır ve PE ile hastalarda pulmoner emboli varlığı dışlanmalıdır(25). Altta yatan renal problemin düzelmesi ile PE geriler. Tekrarlayan torasentez pro-tein kaybına yol açacağından dolayı kaçınılmalıdır.

Ürinotoraks

Üriner obstrüksiyon, travma, başarısız nefrostomi, retroperitoneal inflamasyon ve böbrek biyopsi son-rasında retroperitoneal bölgeden idrarın plevral ara-lığa geçip birikmesi ürinotoraks olarak tanımlanır(2). Plevral sıvı idrar gibi görünümündedir ve idrar gibi kokar(26). Sıvıda bakılan kreatin düzeyi kandaki değe-rinden yüksek ise kesin tanı konur. Obstrüksiyona se-bep olan nedeni ortadan kalkmasıyla birlikte plevral sıvı hızla gerilemektedir.

Meigs’ Sendromu

Benign solid over tümörleri ile birlikte asit ve PE var-lığı Meigs sendromu olarak tanımlanmıştır. En sık Meigs sendromuna neden olan tümörler over fibro-ması, over kisti, tekoma, uterus leiomyomudur(27). Primer tümörden aşırı sıvı salgılanmasına bağlı asit ve PE geliştiği düşünülmektedir. Asit gelişimi sonrası transdiyafragmatik geçiş ile PE ortaya çıkmaktadır. Meigs Sendromlu hastalarda artmış serum CA 125 düzeyi görülebilir(27, 28). PE %70 sağda, solda (%10) veya bilateral (%20) de olabilir(2). Plevral sıvı eksuda vasfındadır. Batında kitle, asit ve PE saptanan tüm bayanlarda bu sendromdan şüphelenilmelidir. Tümör çıkarıldığında asit ve PE kaybolur. Bu durum aynı za-manda tanıyı da kesinleştirir.

Overyan Hiperstimülasyon Sendromu (OHSS)

Özellikle human koryonik gonadotropin (hCG) ile ovülasyon indüksiyonu sonuç ortaya çıkan ciddi bir komlikasyondur. Over büyümesi, asit, PE, hipovole-mi, hemokonsantrasyon ve oligüri ile karakterizedir. Günümüzde invitro yardımcı fertilizasyon yöntemle-rinin kullanımındaki artış ile birlikte daha sık görül-meye başlanmıştır. Invitro fertilizasyon ile ovulasyon yapılan hastaların yaklaşık %3’ünde ortaya çıkmak-



tadır(27). Hamilelik ile sonuçlanan durumlarda daha sıktır. Over tarafından periton boşluğuna salınan bir vazoaktif peptid veya sitokin sonucu asit ve PE oluş-tuğu düşünülmektedir. En fazla suçlanan maddeler interleukin-6 (IL-6) ve vascular endothelial growth factor (VEGF) dür. OHSS hastalarının serum VEGF düzeyleri artmaktadır. OHSS nedenli PE genellikle hCG enjeksiyonu sonrası 7-14. günlerde görüldüğü ve daha çok sağ tarafta ortaya çıktığı (%53) bildirilmiştir, bilateral ve sol taraflı da olabilir(2). Sıvı eksuda vasfın-dadır. Sıvıda artmış IL-1, IL-6, IL-8 ve tümör nekroz faktör alfa düzeyleri bulunabilir(2). OHSS insidansı se-rum östrojen düzeyi ve over folikül sayısı takip edile-rek önlenebilir. Over folikül sayısı 15’in üzerine çıktı-ğında hCG kesilmelidir. Tedavi hemokonsantrasyonu ve böbrek yetmezliğini düzeltmek için sıvı replasmanı ve terapötik torasentezdir(27).

ENDOKRİNOLOJİK HASTALIKLARA BAĞLI GELİŞEN PLEVRAL EFÜZYONLAR (HİPOTİROİDİ/MİKSÖDEM)

Miksödeme bağlı PE nadirdir. Ancak ağır seyreden hipotiroidi vakalarında plevral, perikardiyal ve peri-toneal sıvıya sık rastlanmaktadır. Sıvı artmış vasküler geçirgenliğine bağlı oluşur ve genelde eksuda vasfın-dadır(29).Ancak perikardiyal efüzyon ile eş zamanlı oluşursa plevral sıvı genellikle transudadır. Sıvı mik-tarı az ve inflamatuvar özellikleri taşımaz. Miksö-demle ilişkili plevral efüzyonların tedavisi tiroid hor-mon replasmanıdır(8).

İlaç Kullanımına Bağlı Plevral Efüzyon

Çeşitli ilaçların kronik kullanımı plevranın inflamas-yonuna ve plevral sıvı birikimine yol açabilir(30). Şüphe edildiği zaman ayrıntılı öykü alınması sonrasında ör-nekleme yapılıp kimyasal analizi yapılması gerekmek-tedir. Plevral sıvı uni- veya bilateral olabilir, eksuda vasfındadır ve bol eozinofil lökositler içermektedir. Hastanın periferik kanında da eozinofili görülebi-lir. Çeşitli kemoterapötikler (metotreksat, busulfan, melfalan...) antimikrobikler (INH, nitrofurantoin, tetrasiklin), kardiyovasküler ilaçlar (amiodaron, var-farin, prokainamid...) antiinflamatuar ilaçlar (NSAİD, penisilamin), SLE benzer sendrom yapanlar (INH, kinidin, hidantoin, hidralazin...) gastrointestinal ilaç-lar (meselamin) nöromuskuler ilaçlar (bromokriptin, pergolid...) ve psikiyatride kullanılan ilaçlar (klozapin, prozac, NSAİD) plöreziye yol açabilirler. Altta yatan mekanizma: ilaçlara bağlı hücre ve dokularda oksidan hasar veya endotel hücrelerine direk sitotoksik etki göstermelerine bağlı olur. İlaç tedavisinin kesilmesi plevral efüzyonun da gerilemesine yardımcı olacaktır.

SONUÇ

Sonuç olarak akciğer ve plevranın enfeksiyon, malig-nite ve diğer hastalıklarının yanında birçok sistemik hastalık plevral efüzyona neden olmaktadır. PE ayı-rıcı tanısında hastaların tüm sistemlerinin ayrıntılı değerlendirilmesi gereklidir. Ayrıntılı bir ön değer-lendirme PE ayırıcı tanısında birçok gereksiz işlemin yapılmasını engelleyecek, erken tanı ve tedavi imkanı sağlayacaktır.

KAYNAKLAR

1. Lai-Fook SJ. Pleural mechanics and fluid exchange. Physi-ol Rev 2004; 84: 385-410.

2. Sahn SA, Huggins JT, San Jose E, San Jose E, Alvarez-Do-bano JM, Valdes L. The art of pleural fluid analysis. Clin Pulm Med 2013; 20: 77.

3. Liao H, Na MJ, Dikensoy O, Lane KB, Randal B, Light RW. Diagnostic value of pleural fluid N-terminal pro-bra-in natriuretic peptide levels in patients with cardiovascu-lar diseases. Respirology 2008; 13: 53-7.

4. Porcel JM. Utilization of B-type natriuretic peptide and NT-proBNP in the diagnosis of pleural effusions due to heart failure. Curr Opin Pulm Med 2011; 17: 215-9.

5. Light RW. Pleural effusion secondary to diseases of the he-art. Pleural Diseases. 5th ed. Wolters Kluwer 2007; 265-7.

6. Maisch B, Seferović PM, Ristić AD, Erbel R, Rienmüller R, Adler Y, et al. Guidelines n the diagnosis and management of pericardial diseases executive summary; The Task force on the diagnosis and management of pericardial diseases of the European society of cardiology. Eur Heart J 2004; 25: 587-610.

7. Cardenas A, Kelleher T, Chopra S. Review article: hepatic hydrothorax. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 271-9.

8. Light RW. Transudative pleural effusion. Pleural Disea-ses. 5th ed. Wolters Kluwer 2007; 120-32.

9. Joseph J, Viney S, Beck P, Strange C, Sahn SA, Basran GS. A prospective study of amylase-rich pleural effusions with special reference to amylase isoenzyme analysis. Chest 1992; 102: 1455-9.

10. Paolo Feltracco, Cristiana Carollo, Stefania Barbieri, Tom-maso Pettenuzzo, Carlo Ori. Early respiratory complica-tions after liver transplantation. World J Gastroenterol 2013; 19: 9271-81.

11. Ferreiro L, Alvarez-Doba-o JM, Valdés L. Systemic disea-ses and the pleura. Arch Bronconeumol 2011; 47: 361-70.

12. Balbir-Gurman A, Yigla M, Nahir AM, Braun-Moscovici Y. Rheumatoid pleural effusion. Semin Arthritis Rheum 2006; 35: 368-78.

13. Avnon LS, Abu-Shakra M, Flusser D, Heimer D, Si-on-Vardy N. Pleural effusion associated with rheumatoid arthritis: what cell predominance to anticipate? Rheuma-tol Int 2007; 27: 919-25.



407

14. Kamen DL, Strange C. Pulmonary manifestation of syste-mic lupus erythematosis. Clin Chest Med 2010; 3: 479-88.

15. Keane MP, Lynch JP 3rd. Pleuro pulmonary manifesta-tions of systemic lupus erythematosus. Thorax 2000; 55: 159-66.

16. Sushma Gulhane, Nitin Gangane. Detection of lupus er-ythematosus cells in pleural effusion: An unusual presen-tation of systemic lupus erythematosus J Cytol 2012; 29; 77-9.

17. Teshigawara K, Kakizaki S, Horiya M, Kikuchi Y, Hashida T, Tomizawa Y, et al. Primary Sjogren’s syndrome compli-cated by bilateral pleural effusion. Respirology 2008; 13: 155-8.

18. Polychronopoulos VS, Prakash UB, Golbin JM, Edell ES, Specks U. Airway involvement in Wegener’s granulomato-sis. Rheum Dis Clin North Am 2007; 33: 755-75.

19. Cöplü L, Emrí S, Selçuk ZT, Kalyoncu F, Balkanci F, Sahín AA, et al. Life threatening chylous pleural and pericardial effusion in patient with Behçet Syndrome. Thorax 1992; 47: 64-5.

20. Husain SJ, Sadiq F, Zubairi AB, Khan JA. Massive unila-teral chylous pleural effusion: a rare initial presentation of Behçet’s Syndrome. Singapore Med J 2006; 47: 978-80.

21. Huggins JT, Doelken P, Sahn SA, King L, Judson MA. Pleural effusions. In series of 181 outpatients with sarcoi-dosis. Chest 2006; 129; 1599-604.

22. Kumar S, Verma SK, Singh R, Prasad R. Hemorrhagic pleural effusion due to sarcoidosis: a brief review. Ann Thorac Med 2009; 4: 27-31.

23. Kanathur N, Lee-Chiong T. Pulmonary manifestations of ankylosing spondylitis. Clin Chest Med 2010; 31; 547-54.

24. Lew, Susie Q. Hydrothorax: pleural effusion associated with peritoneal dialysis. Peritoneal Dialysis International 2010: 13-8.

25. Light RW. The undiagnosed pleural effusion. Clin Chest Med 2006; 27: 309-19.

26. Garcia-Pachon E, Padilla-Navas I. Urinothorax: case re-port and review of the literature with emphasis on bioche-mical diagnosis. Respiration 2004; 71: 533-6.

27. Light RW. Pleural effusion in obstetrics and Gynecology. Pleural Diseases. 5th ed. Wolters Kluwer 2007; 272-7.

28. Patsner B. Meigs syndrome and false positive preoperative serum CA-125 levels: analysis of ten cases. Eur J Gynecol Oncol 2000; 21: 362-3.

29. Gottehrer A, Roa J, Stanford GG, Chernow B, Sahn SA. Hypothyroidism and pleural effusions. Chest 1990: 1130-2.

30. Morelock SY, Sahn SA. “Drugs and the pleura.” Chest 1999; 116: 212-21.



Documents

Prof. Dr. Mehmet KARADAĞ PLEVRA HASTALIKLARI · Plevral sıvılara yaklaşım, transüda, eksuda, şilotoraks, psödoşilotoraks ayırıcı tanısı, biyolojik belirteçler, immünolojik