Prof. Andréa R. C. PiresProf. Andréa R. C. Pires

““Tudo o que é bom é ilegal, imoral ou engorda...”Tudo o que é bom é ilegal, imoral ou engorda...”

Roberto CarlosRoberto Carlos

... E dá câncer!!!... E dá câncer!!!

Epidemiologia do câncer

Causas de mortalidade no Brasil

Dados do INCa, 2000Dados do INCa, 2000www.inca.org.brwww.inca.org.br

Dados do INCa, 2000Dados do INCa, 2000www.inca.org.brwww.inca.org.br

Evolução das taxas de Evolução das taxas de incidência de câncer no incidência de câncer no Brasil para homens e Brasil para homens e mulheres.mulheres.

Epidemiologia do câncer

Bases moleculares do câncer Evento em múltiplas etapas:

Célulanormal

SEM correção

CarcinógenoCarcinógeno

Lesão do DNA

COM correção

Apoptose

Correção e apoptoseInibidas = mutação

Novas mutações + proliferação celular

CÂNCER

Bases moleculares do câncer

capacidade de proliferação, independente dos estímulos externos (auto-perpetuação, imortalidade celular)

Capacidade de migrar para outros órgãos (metástase)

Mutações cumulativas no DNA de uma célula, conferindo:

Bases moleculares do câncer

Evento em múltiplas etapas:

Mutação (“ativação”) de proto-oncogenes, levando ao surgimento de oncogenes

Inativação de genes supressores de tumores (antioncogenes)

Alterações em genes que regulam a apoptose (antioncogenes)

Bases moleculares do câncer

Proto-oncogenes: genes promotores do crescimento e diferenciação celulares, controlando a divisão celular de maneira ordenada.

Oncogenes: proto-oncogenes que sofreram qualquer alteração estrutural (mutação, rearranjo, translocação) levando à formação de uma proteína anormal, ou sofreram alteração na regulação da sua expressão (produção aumentada ou diminuída de uma proteína normal).

Anti-oncogenes: genes promotores da correção do DNA e/ou da indução da apoptose.

Tabela 1. Principais proto-oncogens, seus produtos, via de ativação e neoplasias humanas associadas. Adaptado de ROBBINS, S.L. et al. Pathologic basis of disease. 5 ª ed. Philadelphia, WB Saunders Co., 1994, p260.

Proto-oncogen

Síntese / Ação Mecanismo Neoplasias humanas associadas

Sis Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF)

Expressão aumentada Astrocitoma e osteossarcoma

Hst1 Fator de crescimento fibroblástico (FGF)

Expressão aumentada Câncer de estômago

erb-B1 Receptor para fator de crescimento epidérmico

Expressão aumentada Carcinoma de células escamosas do pulmão

erb-B2 Receptor para fator de crescimento epidérmico

Amplificação Cânceres de mama, ovário, estômago e pulmão

erb-B3 Receptor para fator de crescimento epidérmico

Expressão aumentada Câncer de mama

Fms Receptor para fator de estimulação de colônias (CSF)

Mutação puntiforme Leucemia

Ras Transdutores de sinal Mutação puntiforme Diveros, incluindo pulmão, cólon, pâncreas e leucemias

Abl Transdutores de sinal Translocação Leucemia mielóide crônica, leucemia linfoblástica aguda

Myc Ativação da transcrição Translocação Linfoma de Burkitt

N-myc Ativação da transcrição Amplificação Neuroblastoma e carcinoma de pequenas células do pulmão

L-myc Ativação da transcrição Amplificação Carcinoma de pequenas células do pulmão 

Tabela 2. Principais anti-oncogens e neoplasias humanas associadas de forma esporádica e familiar. Adaptado de ROBBINS, S.L. et al. Pathologic basis of disease. 5 ª ed. Philadelphia, WB Saunders Co., 1994, p268.

Anti-oncogen

Neoplasias associadas com mutações somáticas Neoplasias associadas com mutações herdadas

Rb Retinoblastoma, osteossarcoma, carcinomas de mama, próstata, bexiga e pulmão

Retinoblastoma e osteossarcoma

p53 A maioria dos cânceres humanos Síndrome de Li Fraumeni, carcinomas de mama e córtex supra-renal, sarcomas, leucemias e tumores cerebrais

APC Carcinomas do cólon, estômago e pâncreas Polipose colônica familiar, carcinoma de cólon

WT-1 Tumor de Wilms Tumor de Wilms

DCC Carcinomas do cólon e estômago Desconhecido

NF-1 Schwannomas Neurofibromatose tipo 1, tumores neurais

NF-2 Schwannomas e meningeomas Neurofibromatose tipo 2, schwannoma central e meningeomas

VHL Desconhecido Doença de Von Hippel-Lindau, carcinoma de células renais, hemangioblastomas cerebelar e retiniano, angiomas e cistos em múltiplos órgãos

 

Bases moleculares do câncer

Mecanismo de ação dos anti-oncogenes – ex.: p53

NeuroblastomaX

Antioncogen Rb

Mecanismos de proliferaçãoAumento da produção de fatores de crescimento

Concentração aumentadade fator de crescimento

Ativação do receptordo fator de crescimento

Transdutor de sinalintracitoplasmático

Sinalização +

Gen codificador do fatorde crescimento ativado(ex.: c-sis)

Mecanismos de proliferação

Aumento do n° de receptores para fatores de crescimentoConcentração aumentada de receptorpara fator de crescimento

Ativação do receptor e transdução do sinal

Sinaliza-ção +

Produção aumentada do receptor para fator de crescimento

Amplificação de gen que codifica receptor de fator de crescimento(ex.: c-erbB-2)

Mecanismos de proliferaçãoMutações no transdutor de sinal (ativação)

Receptor para fator de crescimento inativo

Transdutor continuamenteenviando sinal

Mutação no gen quecodifica o transdutorcitoplasmático(ex.: c-ras)

Transdutor de sinalproduzido na forma ativada

Mecanismos de proliferação

Mutação no fator de transcrição

Mutação no gen codificador de fator de transcrição,produzindo formas ativadas(ex.: c-myc)

Receptor para fatorde crescimento inativo

Proteínas nucleares de ativação da transcrição

Agentes oncogênicos

Químicos: Duas etapas: iniciação e promoção

Agentes oncogênicos

Químicos: Principais substâncias:

hidrocarbonetos policíclicos aromáticos - são os mais potentes. Derivam da combustão incompleta do carvão, petróleo, tabaco e gordura animal

aminas aromáticas - alguns derivados da anilina azocompostos - derivados do azobenzeno, são

cancerígenos indiretos; usados nas industrias de corantes alquilantes - são carcinogenos diretos de baixa potência.

Interagem com o DNA e e são usados no tratamento do câncer e como imunossupressores (quimioterapia; ex.: ciclofosfamida, clorambucil e bussulfan)

Agentes oncogênicos

Químicos Principais substâncias:

nitrosaminas - formadas a partir de nitritos e aminas ingeridos nos alimentos (conserva em salmoura; ex.: bacalhau, carne-de-sol, pickles)

aflatoxina - produzidas por algumas cepas do fungo Aspergillus flavus (fungo do amendoim, causa hepatocarcinoma)

asbesto - encontrado nas industrias de amianto. A inalação prolongada leva à asbestose pulmonar, mesoteliomas e câncer pulmonar

cloreto de vinil carcinogenos inorgânicos - arsênico (câncer de pele e

pulmão), cromo, cimento (pele e pulmão), ferro, níquel; ciclamatos e sacarina (câncer vesical em ratos, discutível em humanos)

Oncogênese química

Câncer de pulmão (fumo) Câncer de intestino (má alimentação)

Agentes oncogênicos

Físicos

radiação ultravioleta - depende da intensidade e do tempo de exposição à radiação; o alvo principal é o DNA, com a formação de dímeros de timina (mutação puntiforme)

radiação ionizante - podem ser eletro-magnéticas (raios X e gama) ou particuladas (partículas alfa e beta, prótons e neutrons); causam mutações de ponto, inversões, deleções, translocações

Oncogênese física

Tumores cerebrais Câncer de pele Linfomas e leucemias

Agentes oncogênicos

Biológicos

Vírus

EBVEBV: infecta células epiteliais da orofaringe e linfócitos B que possuem receptores específicos (CD21). O EBV permanece no estado epissomal (não integrado ao genoma), logo não há replicação. Ele produz proteínas importantes para a proliferação de células B, aumentando o risco de uma serie de mutações que são importantes para a imortalização das células

HTLV-1HTLV-1: infecta linfócitos T. Responsável pelo linfoma / leucemia de células T do adulto

Linfoma de Burkitt X vírus de

Epstein-Barr

Agentes oncogênicos Biológicos

Vírus HPV:HPV: infecta células epiteliais escamosas. Nos tipos

oncogênicos o DNA virótico está integrado ao genoma da células hospedeira. O vírus codifica varias proteínas entre elas E6 e E7. Estas se ligam às proteínas Rb e p53, importantes na regulação do ciclo celular, inativando-as e levando ao descontrole do ritmo de proliferação celular

HBV:HBV: seu efeito é indireto e multifatorial, pois causa hepatite crônica que leva a hiperplasia regenerativa. Mutações podem ocorrer espontaneamente ou induzidas pelo ambiente. Ainda codifica a proteína HBx que ativa a proteína C quinase (importante na transdução de sinais para o núcleo) e diversos proto-oncogenes.

Agentes oncogênicos

Biológicos

Bactérias: Helicobacter pylori. Efeito indireto e multifatorial, pois causa gastrite crônica, que leva a hiperplasia epitelial regenerativa e hiperplasia lifóide reacional, causando carcinomas e linfomas gástricos. Mutações podem ocorrer espontaneamente ou induzidas pelo ambiente.

Parasitas: Schistosoma hematobium. Efeito indireto e multifatorial, pois causa cistite crônica que leva a hiperplasia regenerativa. Mutações podem ocorrer espontaneamente ou induzidas pelo ambiente. Schistosoma mansoni (?)

Oncogênese virótica

Linfomas e leucemias

Linfoma de Burkitt (EBV) e leucemia / linfoma de células T do adulto (HTLV1)

Oncogênese virótica

HPV: câncer do colouterino e pênis

Bases moleculares do tratamento do câncer Causar mutações incompatíveis com a vida da célula

tumoral através de agentes químicos (drogas quimioterápicas) e de radiação (radioterapia)

Bases moleculares do câncer

Mutações do DNA (translocação, inverção, deleção, amplificação, mutação de ponto)

Cariograma de indivíduo exposto ao acidente nuclear com Césio137 em Goiânia, 1986

Agentes anti-oncogênicos

Como evitar o câncer Alimentação saudável, rica em fibras não

digeríveis e anti-oxidantes (vitaminas C, A e E e vegetais crus)

Evitar exposição à radiação UVB (sol de 11:00 às 15:00 h)

Utilizar proteção ao lidar com equipamentos / reagentes que emitam radiação ionizante (aparelhos de raio X, iodo radioativo etc)

Vacinas Bom senso

VERSOS NEGROS (MAS NEM TANTO)Carlos Drummond de Andrade

Ao levantar, muito cuidado, amigo.Não ponha os pés no chão. Corre perigoSe há nylon no tapete: ele dá câncer. Pise somente no ar, mas com cautela.Uma pesquisa nos revelaEsta triste verdade: o ar dá câncer. À hora do café, não seja pato,Pois tanto açúcar como ciclamatoE xícara e colher, sorry: dão câncer. O banho de chuveiro? Não tomá-lo.O de imersão, também. Sinto informa-loDo despacho londrino: água dá câncer. Não se vista, meu caro ou minha caraUm cientista famoso eis que declara:Na roupa, qualquer roupa, dorme o câncer. A nudez, por igual, não recomendo,A fim de prevenir um mal tremendo:Sábado se apurou que o nu dá câncer. Rumo ao batente, agora. Antes, porém, Permita que eu indague: o amigo temUm carrinho? Que azar. Carro dá câncer. E coletivo, nem se fala. Em massa Aumenta a perspectiva de desgraça.No ônibus, no avião, viaja o câncer. Invente um novo meio de transportePara ir ao trabalho, e não à morte....Mas não sabe que o trabalho já dá câncer?

Isso mesmo: afirmou-me com certeza Uma nega com o nome de TeresaQue dar duro é uma fábrica de câncer.

Pare de trabalhar enquanto é tempo!Mas evite o lazer, o passatempo,Que no jardim da folha nasce o câncer. Dormir? Talvez. Ou antes, nem pensar.Em sonho, pelo que ouço murmurar,É quando mais solerte chega o câncer. O amor, então, é a grande solução?Amor, fonte de vida...essa é que não.Amor, meu Deus, amor é o próprio câncer. Viva, contudo, sem ficar nervoso, Mas sabendo que é muito perigoso(lá disse o Rosa) e que viver dá câncer. Já que você nasceu...ah, não sabiaDeste resumo da sabedoria?Nascer, mero sinônimo de câncer. Resta morrer, por precaução? Nem isto.Veja, no céu, o aviso trismegisto:No mundo de hoje, até morrer dá câncer. Viva, portanto, amigo. Viva, vivaDe qualquer jeito, na esperança viva De que o câncer há de morrer de câncer. Ou morrerá – melhor – pela coragemDe enfrentarmos o horror desta linguagemQue faz do câncer dor maior que o câncer. Pois se souber do trágico brinquedoQue é ver câncer em tudo desta vida, O câncer vai morrer – morrer de medo.