H D B M B – 4 0 G O D I N A

HRVATSKO PRIRODOSLOVNO DRU[TVO (OSNOVANO 1885.) Mjese~nik za popularizaciju

prirodnih znanosti

Godina 106., Broj 1049

25 KUNAPriroda izlazi od 1911. godine

ISSN 0351-0662

1–2/16.

Priroda

PRIRODA • SIJE�ANJ/VELJA�A • 2016. 49

F I Z I O L O G I J A

Prijenosnici glukoze i dijabetes

Glukoza je glavni izvor metaboli�ke energije potrebne za mno-gobojne funkcije stanice i tako ima važnu ulogu u održavanju stani�ne homeostaze. Glukoza se prenosi kroz stani�nu mem-branu posredstvom dvaju tipova specifi�nih prijenosnika:

1) prijenosnici glukoze neovisni o natriju, GLUT-ovi (engl. Glucose transporters), te

2) prijenosnici natrija i glukoze, SGLT-ovi (engl. Sodium-gluco-se cotransporters).

Do danas je u ljudi i životinja prona�eno 26 razli�itih prijeno-snika glukoze (14 GLUT-ova i 12 SGLT-ova). Fiziološko objaš-njenje za tako velik broj prijenosnika glukoze u stanicama sisa-vaca je nejasno; mogu�e je da se temelji na prirodi glukoze kao glavnom metaboli�kom gorivu i potrebi za više takvih prijeno-snika, od kojih je svaki specifi�an za odre�eni tip stanica u kojima postoje jedinstvena regulacijska svojstva.

Prijenosnici glukoze SGLT1 i SGLT2 imaju važnu ulogu u odr-žavanju normoglikemije, tj. normalne vrijednosti razine gluko-ze u krvi (GUK; do 6,1 mmol/L); prvi prijenosnik sudjeluje u procesu apsorpcije glukoze iz hrane u tankom crijevu (sl. 1.), a u bubrezima oba prijenosnika sudjeluju u procesu reapsorpcije glukoze i tako sprje�avaju gubitak glukoze urinom (sl. 2.).

Fiziološka važnost prijenosnika glukoze SGLT1 otkrivena je u pacijenata oboljelih od malapsorpcije glukoze i galaktoze (engl. Glucose Galactose Malabsorption, GGM). GGM je nasljedni metaboli�ki poreme�aj koji se o�ituje u�estalim dijarejama i dehidracijom ve� od prvog dana života. Može biti smrtonosan ako se laktoza, saharoza, glukoza i galaktoza ne uklone iz pre-hrane. U lumenu tankog crijeva laktoza se razgra�uje na gluko-zu i galaktozu, a saharoza na glukozu i fruktozu, a zatim protein SGLT1 prenosi glukozu i galaktozu iz lumena crijeva u epitelne

Ivana VRHOVAC MADUNI�, Dean KARAICA, Ivan SABOLI�,

Davorka BRELJAK, Zagreb

Stanice sisavaca obavijene su stani�nom membranom koja služi kao selektivna barijera ulasku razli�itih molekula u stanicu i njihovom izlasku iz stanice. Osnovnu strukturu

stani�ne membrane �ini fosfolipidni dvosloj, koji je propustan za nepolarne (O2, CO2, alkoholi, tvari topljive u mastima) i hidro-fobne molekule (kolesterol, masne kiseline), a slabo propustan za male polarne molekule (H2O). Za ve�inu u vodi topljivih mo-lekula, uklju�uju�i ione (organski anioni i kationi) i druge nabi-jene (aminokiseline) ili velike elektroneutralne molekule (glu-koza i drugi še�eri), stani�na membrana je nepropusna. Prolazak (ulazak i izlazak) tih molekula kroz stani�nu membranu posre-dovan je specifi�nim proteinima, tzv. prijenosnicima (transpor-teri), koji su smješteni u stani�nim membranama razli�itih orga-na sisavaca. Njihova osnovna funkcija je održavanje sastava citoplazme, tj. reguliranje ulaska i izlaska mnogobrojnih endo-genih (metaboli�ki produkti) i egzogenih tvari (hranjive tvari, toksini, lijekovi). Time se održava homeostaza u stanicama, tki-vima, organskim sustavima i organizmu u cijelosti. Do danas je u ljudi otkriveno 395 razli�itih membranskih prijenosnika koji su razvrstani u 52 obitelji otopljenih tvari. Poznate su i bolesti koje nastaju zbog poreme�aja aktivnosti ili genetskih pogrešaka pojedinih membranskih prijenosnika. Do sada su otkrivena 84 prijenosnika �ija je disfunkcija ili promjena povezana s razli�i-tim bolestima koje slijede Mendelove zakone naslje�ivanja. Neki membranski prijenosnici važni su za dijagnostiku i terapiju bolesti u ljudi i životinja te za razvoj novih lijekova. U da ljnjem tekstu ovog �lanka podrobnije �emo se osvrnuti na trenuta�ne spoznaje o fiziološkoj važnosti i ulozi prijenosnika glukoze u pa-tofiziologiji akutnog proljeva (dijareja) i še�erne bolesti (dijabe-tes) te prijenosnika oksalatnog iona u nastanku bubrežnih ka-menaca (nefrolitijaza).

MEMBRANSKI PRIJENOSNICIU ZDRAVLJU I BOLESTI

PRIRODA • SIJE�ANJ/VELJA�A • 2016.50

Slika 1. Shematski prikaz apsorpcije glukoze u en-terocitima tankog crijeva. Glavnina glukoze (oko 80 %) apsorbira se u enterocitima tankog crijeva putem SGLT1 u �etkastoj/luminalnoj membrani i GLUT2 u kontraluminalnoj/bazolateralnoj membrani. U bazo-lateralnoj membrani stanica nalazi se Na+/K+-ATPa-za, stani�na crpka koja izbacuje 3 Na+ iz stanice u zamjenu za 2 K+ i tako uspostavlja i održava stalni gradijent Na+ (izvana > unutra) i membranski po-tencijal. Preuzeto i modificirano iz Wright i sur., 2011.

Slika 2. Shematski prikaz reapsorpcije glukoze u proksimalnim kanali�ima bubrega. Glavnina gluko-ze (oko 97 %) reapsorbira se u po�etnim odsje�ci-ma (S1/S2) proksimalnih kanali�a, putem SGLT2 u �etkastoj i GLUT2 u kontraluminalnoj membrani stanica. Preostalih 3 % glukoze reapsorbira se u dubljim odsje�cima (S3) proksimalnih kanali�a pu-tem SGLT1 u �etkastoj i GLUT1 u kontraluminalnoj membrani stanica. Na bazolateralnoj membrani stanica nalazi se Na+/K+-ATPaza, stani�na crpka koja izbacuje 3 Na+ iz stanice u zamjenu za 2 K+. Tako se uspostavlja i održava stalni gradijent Na+ i membranski potencijal. Preuzeto i modificirano iz Marsenic, 2009.

stanice. U osoba s GGM taj prijenos izostaje jer zbog mutacije gena SGLT1 nastaje skra�ena forma proteina SGLT1, koja se ne ugra�uje u �etkastu membranu te je stoga onemogu�en pri-jenos glukoze i galaktoze u stanice.

Nadalje, prijenosnik glukoze SGLT1 ima vrlo važnu ulogu u uspješnom lije�enju akutne dijareje terapijom oralne rehidraci-je (engl. Oral Rehydration Therapy, ORT). Ugledni svjetski �a-sopis The Lancet opisao je ORT kao najvažniji medicinski na-predak u 20. stolje�u. Procijenjeno je da ORT godišnje spasi više od milijun djece koja boluju od kolere, davanjem otopine glukoze i natrijeva klorida. Princip oralne rehidracijske terapije jest taj da, putem SGLT1, glukoza stimulira unos natrija kroz �etkastu membranu enterocita u crijevima i to dovodi do neto apsorpcije glukoze, soli i vode.

Jedan od važnih izazova u proteklom desetlje�u u podru�ju kli-ni�ke farmakologije bio je razvoj nove klase antidijabetskih li-jekova. Dijabetes (lat. diabetes mellitus) ili še�erna bolest je endokrina bolest kojoj je glavno obilježje povišena razina glu-koze u krvi (GUK > 6,1 mmol/L), a nastaje uslijed smanjene sekrecije inzulina ili otpornosti tkiva na inzulin. Jedna je od naj�eš�ih kroni�nih bolesti današnjice. Prema podatcima Me-�unarodne federacije za dijabetes, danas u svijetu od dijabetesa boluje oko 383 milijuna osoba, a prema procjenama broj obo-

F I Z I O L O G I J A

PRIRODA • SIJE�ANJ/VELJA�A • 2016. 51

F I Z I O L O G I J A

ljelih do 2035. godine mogao bi porasti na 592 milijuna. Godiš-nje u svijetu umre oko 5 milijuna osoba od posljedica dijabete-sa tako da ova bolest postaje glavni rastu�i zdravstveni i ekonomski problem. U Republici Hrvatskoj dijabetes se nalazi na osmom mjestu me�u vode�im uzrocima smrti. S obzirom na to da je dijabetes rastu�i svjetski zdravstveni problem te da pri-jenosnici glukoze (SGLT1 i SGLT2) imaju klju�nu ulogu u re-gulaciji homeostaze glukoze, posljednjih se godina intenzivno istražuju u�inci nove generacije antidijabetskih lijekova. Rije� je o tzv. inhibitorima prijenosnika glukoze SGLT1 i SGLT2. Prema hipotezi, inhibicija aktivnosti prijenosnika glukoze SGLT smanjit �e apsorpciju glukoze u tankom crijevu ili reap-sorpciju glukoze u bubrezima. U bubrezima bi se tako poja�alo izlu�ivanje glukoze urinom i snizio GUK na tašte i poslije obro-ka. Sadašnja konvencionalna terapija antidijabeticima oslanja se na sekreciju inzulina pa njihova u�inkovitost tijekom vreme-na može nestati zbog disfunkcije stanica koje lu�e inzulin u guštera�i (b-stanice) ili zbog pada osjetljivosti na inzulin (naro-�ito starenjem).

Terapija specifi�nim inhibitorima SGLT1/SGLT2 ne bi trebala imati takve nedostatke, jer bi njihovo djelovanje bilo neovisno o inzulinu. U okviru te problematike izuzetno je važno odredi-ti precizni stani�ni smještaj prijenosnika glukoze SGLT1 i SGLT2 u organima i tkivima kako bi se procijenila specifi�nost djelovanja takvih inhibitora. Dok se protein SGLT2 nalazi samo u bubrezima ljudi, naši najnoviji podaci ukazuju da se protein SGLT1 u �ovjeka, osim u bubrezima, nalazi i u tankom crijevu, jetri, plu�ima i srcu (sl. 3.). Novootkrivena prisutnost proteina SGLT1 u razli�itim organima ukazuju na neke nove uloge ovog prijenosnika, koje imaju fiziološku i biomedicinsku važnost. Potencijalni novi lijekovi, inhibitori SGLT1 mogli bi,

osim u bubrezima i tankom crijevu, inhibirati i prijenos glukoze u drugim, SGLT1-pozitivnim organima i tako dovesti do bitnih poreme�aja funkcije tih organa, pa �ak i do smrti �ovjeka.

Prijenosnici oksalatnog iona i bubrežni kamenci

Bolest bubrežnih kamenaca (nefrolitijaza) je sistemska bolest povezana s nizom patoloških stanja poput kroni�ne bolesti bu-brega, bolesti kostiju, povišenog krvnog tlaka, bolesti koronar-nih arterija, metaboli�kog sindroma, še�erne bolesti, pretilosti i dislipidemije. U svijetu se broj oboljelih od nefrolitijaze pove-�ava pri �emu je, u srednjoj životnoj dobi, njezina u�estalost 2-3 puta ve�a u muškaraca nego kod žena. Ako se ne lije�i, nakon stvaranja i uklanjanja prvog bubrežnog kamenca, nefrolitijaza postaje kroni�na bolest s vjerojatnoš�u ponovne pojave u više od 50 % slu�ajeva tijekom perioda od deset godina. Iako se struktura bubrežnih kamenaca razlikuje ovisno o razli�itim eg-zogenim (okolišnim) i endogenim (geneti�kim) �initeljima, najve�u u�estalost pojave (�80 %) imaju bubrežni kamenci gra�eni od kristala kalcijeva oksalata (sl. 4.) s manjim udjelom kalcijeva fosfata. Najmanje �esti kamenci gra�eni su od krista-la struvita (magnezijeva amonijeva fosfata), aminokiseline ci-stina, amonijevih soli i teško topljivih metabolita ili nekih lije-kova (npr. aciklovir, amoksicilin i sulfonamidi).

Oksalatni ion jedan je od glavnih �initelja koji doprinosi razvo-ju nefrolitijaze u ljudi i nalazi se u sastavu naju�estalijeg krista-la bubrežnih kamenaca (kalcijeva oksalata). Endogeni ioni ok-salata nastaju kao krajnji produkti metabolizma glioksilata u stanicama jetre. Egzogeni izvor oksalatnih iona, koji može uzrokovati pove�anu razinu oksalata u urinu (hiperoksaluriju),

Slika 3. Stani�na lokalizacija proteina SGLT1 u tankom crijevu, jetri, plu�ima i srcu �ovjeka. Protein se nalazi u �etkastoj membrani enterocita u tankom crijevu, u luminalnoj membrani žu�nih kanali�a u jetri, u Clara stanicama bronhiola u plu�ima i u krvnim kapilarama u srcu (ozna�eno stre-licama).

PRIRODA • SIJE�ANJ/VELJA�A • 2016.52

F I Z I O L O G I J A

je biljna hrana bogata oksalatom poput špinata i ostalog lisna-tog povr�a. Ostali zna�ajni izvori egzogenog oksalata su �oko-lada, �aj i sokovi od vo�a (brusnice, naran�e), te za�ini kao što su cimet i kurkuma. Spomenuti endogeni i egzogeni �initelji podjednako su važni u podizanju razine oksalatnog iona u krv-noj plazmi i urinu te u stvaranju uvjeta za formiranje kristala kalcijeva oksalata u bubrežnim kanali�ima. Mnogobrojna istra-

živanja ukazuju na to da i okolišni �initelji, poput lokalne kli-me, godišnjeg doba, zanimanja i izloženosti stresu, tako�er mogu doprinijeti pove�anom riziku od razvoja nefrolitijaze. Ži-vot i rad u vru�oj okolini te prakticiranje redovitog napornog vježbanja mogu dovesti do dehidracije organizma te tako i do koncentriranog urina smanjenog volumena, pove�avaju�i rizik od stvaranja bubrežnih kamenca.

Stvaranju kalcijevih oksalatnih bubrežnih kamenaca doprino-se razli�iti patofiziološki mehanizmi koji, osim op�e dehidracije organizma, uklju�uju poreme�aje pH-vrijednosti urina, pove-�anu razinu mokra�ne kiseline u urinu, smanjeno izlu�ivanje citrata u urinu, pove�anu razinu kalcija u urinu i pove�anu razinu oksalata u urinu. Me�u navedenim poreme�ajima, po-ve�ana razina oksalata u urinu zastupljena je u 10 do 50 % svih osoba s kalcijevim bubrežnim kamencima. Dosadašnja istraži-vanja ukazuju na to da su kalcijevi ioni uz oksalatne ione po-djednako važni u procesu zasi�enja i kristalizacije soli kalcijeva oksalata u urinu. Patofiziološki mehanizmi koji dovode do po-jave oksalatnih kamenaca u urinu uklju�uju:

1) pove�anu sintezu oksalata kao posljedicu uro�ene po-greške u metabolizmu glioksilata,

2) pove�ani unos oksalata hranom i osiguravanje njegove biodostupnosti u organizmu i

3) pove�anu apsorpciju iona oksalata u crijevima.

Za uro�ene pogreške u metabolizmu glioksilata (prete�a oksala-ta), koje vode pove�anom stvaranju oksalata u stanicama jetre, te nastanku primarne hiperoksalurije tipa I i II, odgovorne su mutacije u genima za enzime alanin-glioksilat-aminotransferazu i glioksilat/hidroksipiruvat-reduktazu. Procjenjuje se da �80 % oksalata u krv dospijeva kao nusprodukt endogenog metaboliz-ma u stanicama jetre, dok je preostalih 10 do 15 % oksalata ap-sorbirano iz hrane u gastrointestinalnom traktu. Tako su otkri-veni proteini koji imaju sposobnost vezanja i prijenosa oksalatnih iona kroz stani�nu membranu epitelnih stanica u razli�itim orga-nima sisavaca. Rije� je o trima membranskim prijenosnicima:

1) Sat-1 (engl. Sulfat anion transporters),2) DRA (engl. Down regulated in adenoma) i3) Cfex (engl. Chloride/formate exchanger).

Ovisno o razini njihove ekspresije te afinitetu za vezanje i pri-jenos oksalatnog iona, ovi prijenosnici imaju zna�ajnu fiziološ-ku ulogu u regulaciji razine oksalatnog iona u sisavaca. U miše-va s inaktiviranim genom za Cfex razvija se pove�ana razina oksalata u krvi i urinu te pojava kristala kalcijeva oksalata u urinarnom traktu. Naime, u tankom crijevu normalnih miševa Cfex posreduje izlu�ivanje oksalata, a pri nedostatku proteina Cfex, to izlu�ivanje bude smanjeno, a apsorpcija oksalata u krv pove�ana, te se filtriranjem takve krvi u bubrezima pove�ava mogu�nost zasi�enja ultrafiltrata (prve teku�ine koja nastaje

Slika 4. Kristali kalcijeva oksalata u urinu štakora

Slika 5. Lokalizacija proteina Cfex i Na+/K+-ATPaze u hepatocitima šta-kora. Cfex u kanalikularnim membranama hepatocita obojen je crveno, a sinusoidalne membrane hepatocita obojene su zeleno na Na+/K+-ATPa-zu. Sli�na sinosoidalna lokalizacija postoji i za Sat-1 (Brzica i sur., 2009).

PRIRODA • SIJE�ANJ/VELJA�A • 2016. 53

F I Z I O L O G I J A

filtriranjem plazme u bubrezima) oksalatnim ionima. Tako za-si�ena otopina predstavlja pogodan medij za stvaranje kristala soli kalcijeva oksalata koji, ako se »usidre« na površini epitel-nih stanica u bubrežnim kanali�ima, mogu izrasti u bubrežne kamence ve�ih dimenzija (nefroliti). Navedena istraživanja tako ukazuju na zaštitnu ulogu prijenosnika Cfex u regulaciji razine oksalata i stvaranju bubrežnih kamenaca u organizmu sisavaca. Rezultati naših istraživanja pokazuju da su proteini, koji prenose oksalatne ione (Cfex i Sat-1), smješteni u razli�itim membranskim domenama polarnih epitelnih stanica tankog crijeva i bubrega (Cfex u luminalnoj, a Sat-1 u bazolateralnoj membrani) i jetre (Cfex u kanalikularnoj, a Sat-1 u sinusoidal-noj/bazolateralnoj membrani hepatocita) (sl. 5.).

Takav smještaj prijenosnika oksalatnih iona u navedenim or-ganima sisavaca upu�uje na mogu�nost njihova zajedni�kog djelovanja u izlu�ivanju oksalatnih iona iz stanica jetre u krv i žu�, te kona�nom izlu�ivanju iz organizma putem bubrega i cri-jeva. Suprotno tome, analiza miševa s inaktiviranim genom DRA, pokazala je da istoimeni protein u crijevima ima ulogu u transepitelnoj apsorpciji oksalata te u odre�enoj mjeri doprino-si pove�anju razine ovog iona u krvi, a potom i u urinu. Unato� ovim saznanjima, to�an mehanizam ulaska oksalata iz lumena crijeva u krv još uvijek nije poznat. Stoga su neophodna budu-�a istraživanja koja bi u potpunosti objasnila taj fenomen. Po-datci iz naših i nedavno objavljenih istraživanja na štakorima pokazuju da bi se razlika u u�estalosti pojave bubrežnih kame-naca me�u spolovima (mužjaci > ženke) mogla objasniti u�in-kom spolnog hormona testosterona na ekspresiju proteina Cfex, ali i drugih �imbenika koji doprinose stvaranju kristala kalcijeva oksalata u urinu. Uo�eno je da testosteron uzrokuje:

1) pove�anje ekspresije enzima glikolat-oksidaze u jetri što pove�ava sintezu glioksilata (prete�e oksalata),

2) pove�anje aktivnosti enzima NADPH-oksidaze, što po-ve�ava razinu oksidacijskog stresa i ošte�enja epitela bu-brežnih kanali�a i

3) pove�anje ekspresije prijenosnika Cfex u bubrežnim ka-nali�ima.

Dakle, iz dosadašnjih podataka razvidno je da bolest bubrežnih kamenaca u sisavaca ima složen patofiziološki mehanizam u koji su nedvojbeno uklju�eni i prijenosnici oksalatnih iona po-put proteina Cfex i Sat-1.

Dio istraživanja opisanih u ovom �lanku sponzoriran je sredstvima Hrvatske zaklade za znanost u okviru projekta IP-2013-11-1481

Literatura 1. Balen D. i sur. (2008) Revised immunolocalization of the Na+-D-

glucose cotransporter SGLT1 in rat organs with an improved anti-body. Am J Physiol Cell Physiol 295: C475–C489.

2. Marsenic O. (2009) Glucose control by the kidneys- an emerging target in diabetes. Am J Kidney Dis 53: 875–883.

3. Saboli� I. i sur. (2012) Expression of Na+-D-glucose cotransporter SGLT2 in rodents is kidney-specific and exhibits sex and species diffe-rences. Am J Physiol Cell Physiol 302: C1174–C1188.

4. Vrhovac I i sur. (2014) Glucose transporters in the mammalian blo-od cells. Per Biol 116: 131–138.

5. Vrhovac I. i sur. (2015) Localizations of Na+-D-glucose cotranspor-ters SGLT1 and SGLT2 in human kidney and of SGLT1 in human small intestine, liver, lung, and heart. Pflügers Arch 467: 1881–1898.

6. Wright E. (2013) Glucose transport families SLC5 and SLC50. Mol Aspects Med 34: 183–196.

7. Wright E. i sur. (2011) Biology of human sodium glucose transpor-ters. Physiol Rev 91: 733–794.

8. Alper S.L. i Sharma A.K. (2013) The SLC26 gene family of anion transporters and channels. Mol Aspects Med 34: 494–515.

9. Aronson P.S. (2006) Essential roles of CFEX-mediated Cl--oxalate exchange in proximal tubule NaCl transport and prevention of urolit-hiasis. Kidney Int 70: 1207–1213.

10. Brzica H. i sur. (2013) Oxalate: from the environment to kidney sto-nes. Arh Hig Rada Toksikol 64: 609–630.

11. Johri N. i sur. (2011) Renal stone disease. Medicine (Baltimore) 35: 415–419.

12. Liang L. i sur. (2014) AR enhances kidney stone-CaOx crystal for-mation via modulation oxalate biosynthesis/oxidative stress. Mol En-docrinol 28: 1291–1303.

13. Lin L. i sur. (2015) SLC transporters as therapeutic targets: emerging opportunities. Nat Rev Drug Discov 14: 543–560.

14. Ramaswamy K. i Shah O. (2014) Metabolic syndrome and nephroli-thiasis. Transl Androl Urol 3: 285–295.

15. Romero V. i sur. (2010) Kidney stones: a global picture of prevalence, incidence, and associated risk factors. Rev Urol 12: e86–e96.

16. Sakhaee K. (2009) Recent advances in the pathophysiology of nep-hrolithiasis. Kidney Int 75: 585–595.

17. Sakhaee K. i sur. (2012) Clinical review. Kidney stones 2012: patho-genesis, diagnosis, and management. J Clin Endocrinol Metab 97: 1847–1860.

18. Brzica H. i sur. (2009) The liver and kidney expression of sulfate anion transporter sat-1 in rats exhibits male-dominant gender diffe-rences. Pflugers Arc – Eur J Physiol 457:1381–1392.

TKO SU AUTORI OVOG �LANKA

Dr. sc. Ivana Vrhovac Maduni�, dr. sc. Dean Karaica, dr. sc. Ivan Saboli� i dr. sc. Davorka Breljak su suradnici u Jedinici za molekulsku toksiko-logiju Instituta za medicinska istraživanja i medicinu rada. Njihovi istra-živa�ki interesi su a) lokalizacija i regulacije ekspresije mRNA i proteina razli�itih membranskih prijenosnika za organske anione i katione, glu-kozu, vodikove ione i vodu, koji su smješteni u epitelnim stanicama sekrecijskih i (re)apsorpcijskih (bubrezi, jetra, gastrointestinalni trakt) te drugih organa pokusnih životinja (miševi i štakori) i �ovjeka, b) spol-ne i vrsne razlike u ekspresiji tih prijenosnika i c) odnos razine ekspre-sije tih prijenosnika i funkcije organa.

KAKO ]ETE POSTATI PRETPLATNIK »PRIRODE«?

1. Po{aljite nam svoju adresu obi~nom po{tom (̂ asopis Priroda, Hrvatsko prirodoslovno dru{tvo, Trg žrtava fašizma 10, 10000 Zagreb), telefo-nom (01-468-0240) ili elektroničkom po{tom (priroda hpd.hr).

2. ̂ ekajte da vam do|e prvi broj Prirode s uplatnicom. Kada je uplatite, postali ste na{ pretplatnik!

ŽELITE LI KUPITI OVAJ BROJ »PRIRODE« JAVITE NAM SE TELEFONOM (01-468-0240)

ILI ELEKTRONIČKOM POŠTOM (priroda hpd.hr). POŽURITE BROJ PRIMJERAKA JE OGRANIČEN.

ŽELITE LI PODRŽATI ČASOPIS »PRIRODA«, JEDAN OD STARIJIH ČASOPISA ZA POPULARIZACIJU

ZNANOSTI U SVIJETU, POSTANITE NAŠ PRETPLATNIK!