30
1 Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC

Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

  • Upload
    others

  • View
    38

  • Download
    0

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

1

Prikazivanje (predočivanje, prezentacija)

antigena i MHC

Page 2: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

2

Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility complex)

• Otkriven kao gen. lokus koji određuje da li će se transplantirano tkivo prihvatiti ili odbaciti

• Transplantacija organa nije prirodna biološka pojava – nije mogao evoluirati zbog te funkcije

• Danas se zna fiziološka funkcija MHC molekula • Poligenski - kodirani velikim brojem gena • Polimorfni – svaki gen ima mnogo alela -najneobičnija odlika MHC gena je njihova ogromna genetička

varijabilnost

Page 3: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

3

Adaptivni imuni odgovor

Dva različita tipa varijabilnih receptorskih molekula prepoznaju antigen:

• Antigenski receptori na B limfocitima (imunoglobulini) –

prepoznaju patogene ili njihove toksine u izvanstaničnoj tekućini

• Antigenski receptori na T limfocitima –prepoznaju samo one antigene koji su predočeni na površini stanica

Page 4: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

4

Antigeni koje prepoznaju T limfociti

Virusi ili intracelularne bakterije (repliciraju se unutar stanice)

Patogeni ili njihovi produkti koje stanice unose endocitozom iz izvanstanične tekućine

Page 5: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

5

• inficirane stanice na svojoj površini izlažu peptidne fragmente dobivene od proteina patogena

• te strane peptide na površini izlažu specijalizirani glikoproteini stanica domaćina – MHC molekule

• T-stanični receptori prepoznaju peptide vezane za MHC molekule

Kako T limoficiti otkrivaju intracelularne patogene?

Page 6: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

6

Funkcija MHC molekula

• Transport uzorka intracelularnih proteina na površinu stanica, gdje ih T stanice mogu pregledavati i po potrebi reagirati.

• Posljedice takvih prikazivanja su gotovo uvijek pogubne za patogen:

Stanice inficirane virusom budu ubijene

Makrofagi budu aktivirani da bi ubili bakterije u intracelularnim vezikulama

B stanice budu aktivirane da bi proizvele protutijela koja eliminiraju ili neutraliziraju ekstracelularne patogene

Page 7: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

7

MHC klase I i MHC klase II se razlikuju u putovima i mjestima unutar stanice gdje vežu peptide na MHC molekule

To odvajanje osigurava da molekule: klase I pokazuju (citotoksičnim T st.) što se zbiva unutar stanice klase II pokazuju (pomagačkim T st.) što se zbiva izvan stanica

Dva odvojena puta preradbe antigena

Page 8: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

8

Odvajanje putova preradbe antigena: MHC klase I i MHC klase II

Page 9: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

9

Page 10: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

10

Svaka MHC molekula je sposobna predočiti mnogo različitih peptida, no predočuje samo jedan peptid u određeno vrijeme (jer ima samo jedan utor).

Bitno je da peptidi pašu u utor, odn. da na ključnim mjestima imaju određene ak ostatke (koje usidruju peptid u utor).

MHC molekule se združuju s peptidima za vrijeme svoje biosinteze i sklapanja unutar stanice.

8 - 10 ak 13 i više ak

Page 11: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

11

MHC molekule klase I

• vežu / izlažu fragmente proteina (peptide) dobivene od proteina sintetiziranih i degradiranih u citoplazmi (endogeni proteini)

• ti proteini uključuju: normalne stanične proteine (enzimi, strukturalni proteini) proteine kodirane virusima i nekim bakterijama • prepoznaju ih citotoksični T limfociti

• nalaze se na svim stanicama s jezgrom

Page 12: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

12

MHC molekule klase II

• vežu / izlažu peptide dobivene od proteina degradiranih u staničnim vezikulama (egzogeni proteini)

• prepoznaju ih pomagački T limfociti

• nalaze se na samo nekim imunološkim stanicama – profesionalnim predočnim stanicama (makrofagi, dendritične stanice i B limfociti)

Page 13: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

13

Kuby: Immunology

Proteasom degradira endogeni antigen

Peptidi se pomoću TAP-a transportiraju u ER

MHC molekula klase I veže peptid uz pomoć molekula pratilja

MHC molekula klase I s vezanim peptidom se iz RER-a transportira preko Golgijevog aparata na staničnu membranu

MHC molekula klase II veže invarijantni lanac, čime je onemogućeno vezanje endogenog peptida

MHC kompleks se usmjerava preko Golgijevog aparata prema površini stanice

U jednom trenutku se vezikul s MHC kompleksom spaja s nadolazećim endosomima

Invarijantni lanac se razgrađuje, ostaje CLIP fragment

Egzogeni antigen se unosi u stanicu i razgrađuje u endosomu

HLA-DM molekula katalizira otpuštanje CLIP-a i vezanje antigenskog peptida

MHC molekula klase II s vezanim peptidom se transportira na staničnu membranu

Page 14: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

14

Geni za MHC molekule

• Poligenske - kodirani velikim brojem gena

• Polimorfni geni – svaki gen ima mnogo alela

Najneobičnija odlika MHC gena je njihova ogromna genetička varijabilnost

ZAŠTO???

Page 15: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

15

Funkcija MHC molekula

Posljedice prikazivanja su gotovo uvijek pogubne za patogen:

Stanice inficirane virusom budu ubijene

Makrofagi budu aktivirani da bi ubili bakterije u intracelularnim vezikulama

B stanice budu aktivirane da bi proizvele protutijela koja eliminiraju ili neutraliziraju

ekstracelularne patogene

Page 16: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

16

Stoga

postoji snažan selekcijski pritisak za patogene da mutiraju svoje

strukturalne gene te na taj način izbjegnu predstavljanje pomoću

MHC molekula

No

2 odlike MHC-a im to otežavaju: POLIGENOST

POLIMORFNOST

Page 17: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

17

MHC

• Čovjek: HLA (Human leukocyte antigen) • Miš: H-2 (Histocompatibility 2) • Konj: ELA (Equine leukocyte antigen) • Govedo: BoLA (Bovine leukocyte antigen) • Ovca: OLA i CLA (Ovine leukocyte antigen) • Koza: CLA (Caprine leukocyte antigen • Svinja: SLA (Swine leukocyte antigen) • Pas: DLA (Dog leukocyte antigen) • Mačka: FLA (Feline leukocyte antigen) • Kokoš: B-kompleks

Page 18: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

18

MHC u ljudi

• Sustav MHC se sastoji od oko 4 x 106 pb • Sadrži više od 100 gena

• Vezani unutar kompleksa: α i β lanci MHC klase II α lanac klase I • Gen za β2-mikroglobulin na posebnom kromosomu

Page 19: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

19 HLA – na kromosomu 6

Organizacija MHC gena je slična u ljudi i miševa

Page 20: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

20

Page 21: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

21

Poligenost

• Određena jedinka na svojim stanicama ima nekoliko tipova MHC molekula klase I i nekoliko tipova molekula klase II

• Svaki određeni tip MHC molekule veže različiti set peptida

• Prisutnost nekoliko lokusa (gena) osigurava da svaka jedinka može predočiti puno širi raspon različitih peptida nego da svaka klasa ima samo jedan lokus

Page 22: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

22

Poligenost

• 3 gena kodiraju molekule MHC klase I: svaka jedinka će eksprimirati barem 3 različita proteina MHC klase I • 3 seta gena kodiraju 4 moguća seta molekula MHC klase II (DR α i

β i dodatni β, DP α i β,DQ α i β): svaka jedinka će eksprimirati barem 4 različita proteina MHC klase II

Page 23: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

23

Polimorfnost

• Broj različitih MHC proteina eksprimiranih na stanicama većine jedinki je veći

(od onog navedenog na prethodnoj slici)

• razlozi tome: izuzetno visoka polimorfnost ko-dominantna ekspresija MHC gena

Page 24: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

24

Polimorfnost HLA

u starijem izdanju udžbenika Janeway i Travers: Immunobiology

Page 25: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

25

Ko-dominantna ekspresija polimorfnih gena i poligenost

Page 26: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

26

Koliko različitih MHC molekula eksprimira tipičan čovjek?

Page 27: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

27

Koliko različitih MHC molekula eksprimira tipičan čovjek?

Page 28: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

28

• 6 različitih molekula MHC klase I

• barem 8 različitih molekula MHC klase II može nastati i više od 8 produkata, jer se mogu kombinirati

α i β lanci s različitih homolognih kromosoma (najčešće nastaje između 10 i 12)

Koliko različitih MHC molekula eksprimira tipičan čovjek?

Page 29: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

29

Gdje se nalazi većina varijacije alela MHC molekula?

Page 30: Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i …...Prikazivanje (predočivanje, prezentacija) antigena i MHC 2 Glavni sustav tkivne podudarnosti (Major histocompatibility

30

Problem homozigotnosti MHC lokusa

• Različite MHC molekule vežu različite peptide

• Ponekad će se dogoditi da određeni protein nema pogodnih peptida koji bi se vezali na neku od MHC molekula eksprimiranih na stanicama određene jedinke – tada jedinka ne može prepoznati antigen (takvi defekti su česti kod visokosrodnih životinja, koje su homozigoti za sve lokuse, uključujući i MHC lokuse)