27

preuzmi prezentaciju

  • Upload
    lyphuc

  • View
    248

  • Download
    0

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: preuzmi prezentaciju
Page 2: preuzmi prezentaciju

MIŠIĆNE DISTROFIJE- ETIOPATOGENEZA I DIJAGNOSTIKA U BiH –

Univerzitet u SarajevuMedicinski fakultetCentar za genetiku

dr. Nina Burina

Sarajevo, 20. juna 2013. godine

Page 3: preuzmi prezentaciju

DEFINICIJA

• Hereditarne, neinflamatorne, progresivne miopatije

Karakteristike:

• Slabljenje simetričnih grupa skeletnih i srčanog mišića

• Skeletni deformiteti

• Postepeno povećanje onesposobljenja

3

Page 4: preuzmi prezentaciju

Slika 1. Prikaz progresije bolesti. Najteži oblik - Duchenne mišićna distrofija.

Otežano kretanje

Vezanost za kolica – deformiteti skeleta

Ograničena pokretljivost ruku

Ventilacija noću

24h ventilacija

Smrt

4

Page 5: preuzmi prezentaciju

Klasifikacija

• Kliničke karakteristike (početak, tok, mišićne grupe)

• Obrazac nasljeđivanja

• Genetska mutacija i abnormalni genski produkt

5

Page 6: preuzmi prezentaciju

MKB 10: G 71.0

1. Autosomno recesivna, dječji tip, mišićna distrofija slična Duchenne ili Becker mišićnoj distrofiji

2. Benigna [Becker] mišićna distrofija

3. Benigna skapuloperonealna mišićna distrofija sa ranim kontrakturama [Emery-Dreifuss]

4. Kongenitalan mišićna distrofija NOS

5. Kongenitalna mišićna distrofija sa specifičnim morfološkim abnormalnostima mišićnog vlakna

6. Distalna mišićna distrofija

7. Facioscapulohumeralna mišićna distrofija

8. Udno-pojasna mišićna distrofija

9. Okularna mišićna distrofija

10.Okulofaringealna mišićna distrofija

11.Skapuloperonealna mišićna distrofija

12.Teška [Duchenne] mišićna distrofija

6

Page 7: preuzmi prezentaciju

EPIDEMIOLOGIJA

MIŠIĆNA DISTROFIJA INCIDENCA PREVALENCA

Duchenne 1: 3 500 30: 100 000

Becker 1: 30 000 2: 100 000

Facioscapulohumeralna 1: 7 500 9: 100 000

Miotona 1: 8 000 5: 100 000

Udno-pojasna 1: 50 000 6: 100 000

Tabela 1. Prikaz incidence i prevalence pojedinih tipova mišićnih distrofija na svjetskom nivou.

7

Page 8: preuzmi prezentaciju

Situacija u BiH

• Ne postoje adekvatni integrirani registri

• Neizdiferencirani tipovi mišićnih distrofija

Kontakirali smo:

• Zavod/Institut za javno zdravstvo FBiH/RS

• Federalni/Republički zavod za statistiku

• Agenciju za statistiku BiH

• Savez distrofičara FBiH

• Udruženje distrofičara KS

• Savez distrofičara RS

• KCUS

• UKC Tuzla

• SKB Mostar

• KC Banja Luka

• Banja Luka – Zavod za fizikalnu medicinu i rehabilitaciju „dr. Miroslav Zotović“

8

Page 9: preuzmi prezentaciju

Broj oboljelih

od mišićne

distrofije*

Očekivana prevalenca

DMD BMD FSH Miotona MD

LGMD

Federacija BiH(populacija: 2 867 000)

1200 353 23 258 143 172

Republika Srpska(populacija: 973 000)

350 121 8 87 48 58

Bosna i Hercegovina(populacija: 3 840 000)

1550474 31 345 191 230

1271

Tabela 2. Prikaz trenutnog stanja broja oboljelih od mišićne distrofije u BiH te očekivane prevalence na osnovu svjetske statistike.

*Podaci dobiveni od kontaktiranih zavoda i udruženja te medicinskih ustanova.9

Page 10: preuzmi prezentaciju

ETIOLOGIJA

• Abnormalnost u genetičkom kodu za specifični mišićni protein

• Mutacija nasljeđena od roditelja:

o X-vezano recesivno

o Autosomno dominantno

o Autosomno recesivno

• Spontana “de novo” mutacija

10

Page 11: preuzmi prezentaciju

Duchenne

Becker

Emery-Dreifuss

X- vezano recesivno nasljeđivanje

Slika 2. shematski prikaz X-vezanog recesivnog nasljeđivanja.

50% M

Zdrav otac Majka nosilac

Zdravi sin Zdrava kćer

Kćer nosilac Oboljeli sin

Zdrav

Oboljeli

Nosilac 50% Ž

11

Page 12: preuzmi prezentaciju

Facioscapulohumeralna

Miotona MD(Steinerova bolest)

Udno-pojasna tip 1

Okulofaringealna MD

Distalne MD

Slika 3. Shematski prikaz autosomno dominantnog nasljeđivanja.

Autosomno dominantno nasljeđivanje

Oboljeli otac

Zdravi

Zdrava majka

Oboljeli

Zdrava kćerka Oboljeli sin Zdravi sin Oboljela

kćerka

50%

12

Page 13: preuzmi prezentaciju

Udno-pojasna tip 2

Kongenitalne MD

Distalne MD

Slika 4. Shematski prikaz autosomno recesivnog nasljeđivanja.

Autosomno recesivno nasljeđivanje

Otac nosilac Majka nosilac

Nosilac

Oboljeli

Zdravi

Zdravi sin

Kćerka nosilac

Sin nosilac

Oboljela kćerka

25%50%

13

Page 14: preuzmi prezentaciju

TIP LOKUS PROTEIN POČETAK KLINIČKA SLIKA DRUGI ORGANI

DUCHENNE (DMD) Xp21.2 DISTROFIN PRIJE 5. GODINE

BRZA PROGRESIJAŽIVOTNI VIJEK: 2./3. DEKADA

KARDIOMIOPATIJAMENTALNA OŠTEĆENJA

BECKER (BMD) Xp21.2 DISTROFIN 5.-25. GODINA SPORA PROGRESIJA ŽIVOT iza 4.DEKADE

KARDIOMIOPATIJA

EMERY-DREIFUSS (1-3) Xq281q21.2

EMERIN;LAMIN A/C

DJECA I ODRASLI

KONTKRAKTURA LAKTA

KARDIOMIOPATIJA

FSH AD: 4q35 TOKSIČNI DUX 4 PRIJE 20. SPORA PROGRESIJA 1.GLUHOĆA2.BOLEST OKA (Coat’s)

UDNO-POJASNA TIP 1 (A-G)UDNO-POJASNA TIP 2 (A-K)

AD:5q31; 1q11-21; 3p25;AR:15q15; 2p13; 13q12; 17q12; 9q33.1; 2q24.3; 9q34.1

MIOTILIN; LAMIN A/C;KAVEOLIN 3; KALPAIN 3; DISFERLIN; SAKROGLIKAN; TELETONIN; TRIM32; TITIN; O-MANOZIL TRANSFERAZA 1

DJECA I ODRASLI

SLABA PROGRESIJA KARDIOMIOPATIJA

OKULOFARINGEALNA AD: 14q11 POLI A VEZUJUĆI PROTEIN

5.-6. DEKADA SPORA PROGRESIJA ______

MIOTONA TIP 1MIOTONA TIP 2

AD: 19q13; 3q13.3-q24

PROTEIN KINAZA; “ZINC FINGER“ PROTEIN 9

2.DEKADA SPORA PROGRESIJA POREMEĆAJ SRČANE PROVODLJIVOSTI; CNS OŠTEĆENJA; KATARAKTA; FRONTALNAĆELAVOST; ATROFIJA GONADA

KONGENITALNE:1A-1DFUKUYAMAWALKER-WARBURG SY“MUSCLE-EYE-BRAIN”“RIGID SPINE” MDURLICH (1-3)

AR:6q22-q23; 22q12.3-q13.1; 9q31; 9q34; 1p35-36; 21q22.3; 2q37

MEROZIN(LAMININ α2-LANAC); ACETIL-GLUKOZAMINIL TRANSFERAZA; FUKUTIN; O-MANOZIL TRANSFERAZA 1; SELENOPROTEIN N1; KOLAGEN VI α1-3

NA ROĐENJU ILI TOKOM PRVIH MJESECI ŽIVOTA

HIPOTONIJA,KONTR-AKTURE, ODGOĐENI MILJOKAZI

1.ABNORMALNOSTI 2.CNSa I OKA

Tabela 3. Kasifikacija mišićnih distrofija sa prikazanim genskim abnormalnostima.

14

Page 15: preuzmi prezentaciju

The Lancet NeurologyVolume 2 • Number 5 • May 2003

Copyright © 2003 Elsevier

Slika 5. Distrofin-udruženi proteinski kompleks: distrofin, sarkoglikani (α, β, γ, δ), sarkospan, distroglikani (α, β), α-distrobrevin, sintrofin.

Kolagen tip IV i VI

PATOGENEZA

15

Page 16: preuzmi prezentaciju

Slika 6. Shematski prikaz patogeneze deficijencije distrofin-udruženog kompleksa. Smrt mišićnih stanica i zamjena fibroznim i masnim tkivom. (Steihardt et al.)

ABNORMALNOST DISTROFIN-UDRUŽENOG KOMPLEKSA

AKTIVACIJA PROTEAZA

NARUŠENA HOMEOSTAZA

IZMJENJENA AKTIVNOST KANALA ZA KALCIJ; POVEĆAN ULAZAK KALCIJA U STANICU

APOPTOZA I NEKROZA

LOKALNA DISRUPCIJA STANIČNE MEMBRANE I NARUŠAVANJE INTEGRITETA

16

Page 17: preuzmi prezentaciju

Sl. No. Mikroskopski nalaz biopsije mišića. • Normalno su mišićne stanice jednake veličine, gusto

pakovane sa nešto masnih između njih.• DMD oštećeni mišić ima nejednake stanice, zamjenjene

ožiljnim i masnim tkivom.

Slika 7. Mikroskopski prikaz zdravog i promijenjenog mišića u Duchenne mišićnoj distrofiji.

kk

ZDRAVI MIŠIĆ DISTROFIČNI MIŠIĆ

17

Page 18: preuzmi prezentaciju

KLINIČKA SLIKA

• Slabost mišića

• Kašnjenje u razvoju motornih funkcija

• Kasno prohodavanje

• Teškoće korištenja jedne ili više mišićnih grupa (ovisno o tipu distrofije)

• Pseudohipertrofija

• Hipotonija

• Kontrakture zglobova

• Skolioza kičme

• Kardiomiopatija

• Mentalna retardacija ( samo u nekim tipovima MD)

18

Page 19: preuzmi prezentaciju

MIOTONA MD

FSHDKONGENITALNA

UDNO-POJASNA MDKONGENITALNA DMD/BMD EMERY-

DREIFUSSLGMD FSHD OKULOFARINGEALN

ASlika 8. Glavne mišićne grupe pogođene u različitim mišićnim distorfijama.

19

Page 20: preuzmi prezentaciju

Slika 9. Pseudohipertrofija listova; hod na vrhovima prstiju, kompenzatorna lumbarna lordoza.

20

Page 21: preuzmi prezentaciju

Slika 10. Karakterističan Gowerov znak.

21

Page 22: preuzmi prezentaciju

Bez porodične anamneze: • Ako ne prohoda do >16-18 mj.• Gowerov znak (spec.< 5 god. )

Pozitivna anamneza: • Abnormalna funkcija

mišića

Neobjašnjen porast AST/ALT

Screening:CPK >20 - 100x

Velike delecije/duplikacije • PCR • Southern blot

Biopsija mišića:• Imunocitohemija• Western blot

Alternativna dijagnoza

Tačkaste mutacije:• Sekvencioniranje• Resekvencioniranje

Potvrđena dijagnoza mišićne distrofije

Kada posumnjati?

Biopsijom potvrđena dijagnoza -> neophodno dalje genetičko testiranjeUrađeno genetsko testiranje - >biopsija diferencira DMD/BMD (Western blot)Uputa u specijalno multidisciplinarno i genetičko savjetovalište

Šta poslije dijagnoze?

Potvrda dijagnoze

Slika 11. Shematski prikaz dijagnostičkog algoritma.

hhh

22

Page 23: preuzmi prezentaciju

Plan testiranja u porodici sa nepoznatom mutacijom

1. Velike delecije/duplikacije (multiplex PCR, Q-PCR, MLPA, MAPH, SCAIP, Southern blot)

2. Tačkaste mutacije; male delecije/duplikacije (Sanger sekvencioniranje, Resekvencioniranje, Linkage analiza)

3. Biopsija mišića i biohemijsko testiranje (Imunohistohemija, Western blot)

4. Određivanje statusa nosioca i prenatalno testiranje

23

Page 24: preuzmi prezentaciju

Dijagnostika u BiH

• Anamneza (lična, porodična)

• Fizikalni pregled

• Laboratorijske analize

• Elektromiografija (ddg. neurogena miopatija)

• Biopsija m.vastus lateralis

24

Page 25: preuzmi prezentaciju

Molekularna dijagnostika u BiH

• KCUS - Odjeljenje za molekularnu dijagnostiku i citogenetiku :

- nema podataka o genetskom testiranju

- ima opremu, nema kadar

• UKC Tuzla - Odjeljenje za medicinsku genetiku :

- 6 potvrđenih pacijenata

- trenutno bez kitova;

• KC Banja Luka – Klinika za dječje bolesti:

- šalju u Beograd za molekularno-genetičke pretrage (sekvencioniranje 79 egzona)

- imaju genetičko savjetovalište

25

Page 26: preuzmi prezentaciju

Mišićne distrofije – Etiopatogeneza i dijagnostika u

BiH

PITANJA?

Page 27: preuzmi prezentaciju

HVALA

27