Préservation de la fertilité

N Chabbert-Buffet

Service de Gynécologie Obstétrique, Médecine de la Reproduction

Centre de suivi des femmes à haut risque de cancer du sein

Réseau cancer lié à la grossesse Hôpital Tenon Paris

Une question longtemps ignorée…

• Plus connue en pédiatrie• Amélioration des pronostics• Premier enfant plus tardivement (29

ans)

Préserver la fertilité lors d’un traitement pour cancer

(exposition in utero jusqu’à…40-45 ans ?)

Traiter un cancer pendant une grossesse

Autoriser une grossesseaprès un cancer,Recours à l’AMP

Evolution de la mortalité par cancer du sein(Europe)

La Vecchia 2009

-17%

-13%

35-44 ans : -25%

34-65 ans

Tous ages

INVS 2010

Impact du cancer sur la fertilité• Chirurgie

– Cancers gynécologiques

• Chimiothérapie– Dépend de l’âge au cancer– Type de chimiothérapie– Déterminisme génétique ?

• Radiothérapie– Champ et doses

• Autres ttt prolongés– Ex: Hormonothérapie 5 ans après cancer du sein

• Psychologique– Grossesse= Sortir de la maladie

Fertilité après cancer

• Chute rapide de la fertilité avec les années

• Seule mesure utilisée: aménorrhée! (Les données disponibles ne sont pas des données de fertilité

mais des données de fonction ovarienne évaluée par les règles)

• Dépend du type de chimiothérapie

Stearns et al Nature Treatments Reviews, Nov 2006

Fertilité après cancer

Stearns et al Nature Treatments Reviews, Nov 2006

Techniques de chirurgie conservatrice

• Cancer du col: Conisation, Trachélectomie– In situ, Stade IA1– Stade IA2, IB1 <2 cm, absence d’emboles, N-

• Cancer de l’ovaire: Kystectomie, Annexectomie– Tumeurs Borderline– Tumeurs épithéliales Stade IA grade 1 (grade 2 ?

Grade 3 Non)

• Cancer de l’endomètre: Hystéroscopie, Progestatif– Hyperplasie atypique et stades localisés

Règles de la chirurgie conservatrice

• Développement de la cœlioscopie– Limiter adhérences++– Ne doit pas être moins radicale (curages,

omentectomie…)– Règles rigoureuses (ensachage, exsufflation trocarts

en place, éviter rupture)– Connaître les limites (taille lésion, carcinose…)

• Informer loyalement la patiente– Risque de reprise chirurgicale– Risque de récidive– Risque survie– Chances de grossesse, de naissance vivante

• Surveillance rapprochée, +/- complément de chirurgie à l’obtention grossesse(s)

Ex 1: TrachélectomieTechnique de DargentCombinaison -d’une paramétrectomie proximale (1)-et d’une résection du col (2) au moins à 5 mm sous l’isthme utérin (3)-Voies:

-Vaginale exclusive-Coeliovaginale-Voie laparotomique-Robot assistée (Nezhat 08; Persson 08; Burnett 09)

Plante, Roy EMC 2006

Centre Nb G Naissance vivante

<32SA

Récidive

Décès

Londres (Shepherd)

158 88 44 10 4 4

Toronto (Covens) 121 45 34 7 4

Québec (Plante/Roy)

106 69 49 6 3 1

Jena/Berlin/Cologne (Schneider/ Hertel)

100 18 12 3 4 2

Lyon (Dargent/ Mathevet)

118 61 34 3 7 5

Los angeles (Roman/ Burnett/ Schlaert)

69 8 6 5 2 0

New York (Abu Rustam)

41 3 3 1 0 0

Toulouse (Querleu)

29 4 4 0 1 0

Copenhagen (Svane)

24 NA NA NA 0 0

Beijing 16 NA NA NA 1 0

Stocklom (Hellberg)

18 6 4 0 0 0

Total 790 302 190 28 29 16

10% 3.7% 2%

Shepherd et al, Clin Oncol 08

Ex 2: Tumeurs borderline de stade avancé

Uzan, Morice, Annals of Oncology, 2010

Risque récidive élevé mais pas d’impact sur survieRisques avec implants invasifs contre-indiquant ttt conservateur ?

Impact de la radiothérapie

• Impact endometrial +++

• Impact ovarien : transposition ovarienne ne règle pas forcément le problème Vieillissement prématuré de la vascularisation tubo ovareinne issue de l’atère utérine comparée à la vascularisation par l’artère ovarienne issue de l’aorte

Impact des traitements médicaux

• Chimiothérapie

• Traitement anti hormonal : décalage du projet de grossesse dans le temps = vieillissement ovarien physiologique surajouté

Prédiction de l’insuffisance ovarienne chimio-induite : importance de l’âge au

moment du traitement A

mén

orrh

ée

Lutchman Singh K et al. 2005

Number of studies

> 40 years

< 40 years

Aménorrhée (%)

Protocole

Prédiction de l’insuffisance ovarienne chimio-induite : importance du schéma

Rouzier et al 2009

Marqueurs de la réserve ovarienne

Génétique ? Tabac ?

Anders Cancer invest 2008

Prédiction de l’insuffisance ovarienne chimio-induite ??

Prédiction de l’insuffisance ovarienne chimio-induite : marqueurs de la réserve

ovarienne ?

Hansen Fertil Steril 2010

Recommandations ASCO pour préserver la fertilité chez les patients atteints de cancer

Prévoir le risque d’infertilitéInformer le patient

Traitement à risque d’infertilitéPatient désireux d’une préservation de la fertilité

Patient éligible pour une technique établieHomme: - préservation de sperme (CECOS)Femme: -Préservation embryonnaire-Techniques de chirurgie conservatrice-Transposition ovarienne

Méthodes en cours d’étude (accord comité d’éthique)-Cryopréservation de tissu ovarien ou testiculaire-Cryopréservation d’ovocytes-Suppression ovarienne-Autres ?

Référer à un spécialiste en médecine de la reproduction

Comité d’Ethique de l’AmericanSociety for Reproductive Medicine , 2005 et de l’American Society of Clinical Oncology en 2006)

En FranceRecommandations de St Paul de Vence 2009 (cancer du sein) pas d’attitude

spécifique dans ce domaine

Recommandations de l’INCA 2010: proposition systématique d’une stratégie de préservation de la fertilité pour les adolescents (www.ecancer.fr)

Lois de Bioéthique révisées le 6 août 2004(décret d’application du 22 décembre 2006): « en vue d’une réalisation d’aide médicale à la procréation, toute personne peut bénéficier du recueil et de la conservation de ses gamètes ou de tissu germinal […] lorsqu’une prise en charge médicale est susceptible d’altérer sa fertilité ou lorsque sa fertilité risque d’être prématurément altérée ».

La cryopréservation embryonnaire ne préserve pas la fertilité de la femme mais de son couple.

Stratégies de préservation de la fertilité

Cryopréservation Blocage ovarien

Blumenfeld H R U 2008Jeruss and Woodruff NEJM 2009

A Gougeon

Blocage ovarien : principe et avantages

Traitement antigonadotrope : GnRH analogues

• Pas de délai à la prise en charge

• Pas de stimulation hormonale

• Pas d’intervention additionnelle

Etude n suivi GnRHa Chimio Marqueur Effet GnRHa

p

Badawy2009

78 8 Gosereline FAC Dosages Hxaménorrhée

++

<0,009<0,001

ZIPP2006

123 36 Gosereline CMF aménorrhée + <0,006

Ismael Khan2008

49 6 Triptoreline NA Dosages Hxaménorrhéegrossesses

- NS0,79

ZORO2009

60 24 Gosereline FEC/FAC/TAC/EC

amenorrhée - 0,302

NCI 416

400

60

60

Gosereline

Gosereline

Cyclopho

Cyclopho et/ou anthra

amenorrhée

aménorrhéeDosages Hx Grossesses

En cours

En cours

Blocage ovarien : études prospectives randomisées GnRH analogues

F 5-Fluoro-uracyl, A Doxorubicine, C Cyclophosphamide, M Méthotrexate, E Epirubicine, T Taxanes

Etude ZORO

Cuzick Lancet 2007

Impact des analogues de la GnRH sur la survie?

Blocage ovarien inconvénientsCarence estrogénique

• Retentissement à court terme :

bouffées de chaleur, sécheresse vaginale

• Retentissement osseux

Blocage ovarien : autres pistes d’avenir…

Cryopréservation embryonnaire

Cryopréservation ovocytaire ± MIV

Partenaire

Stimulation ovarienne : DélaiHyperestrogénie

20% de naissances/embryon

2% / ovocyte (congélation lente) Sonmezer M. and Oktay K. 2006

4% / ovocyte (vitrification)Minasi M. et alESHRE 2009 (O-221)

Cryopréservation de cortex

Pas de délaiInterventions Micrométastases Arpino G., Bardou V. J. et al. 2004.

17 naissances publiées dans le monde Donnez J., Dolmans M. M. et al. 2004 Piver P et al

2009

Cryopréservation

Protocoles de stimulation (pathologie hormonodépendante)

• Séquence : – chirurgie– stimulation– tmt complémentaire

• Protocole – Antagonistes– Tam FSH?– Inhibiteurs de

l’aromatase?

Perspectives : maturation in vitro de follicules immatures (cortex)

• Pas encore de follicules matures humains

• Anomalies de l’empreinte?

Woodruff et al 2009

culture 2D

culture 3D

Organiser la prise en charge en d’oncofertilité

Préop

Post op

Lee JCO 2010

Temps d’information ++++ Cohérence du discours des intervenants (Letourneau 2010)

Circuit réactif et fonctionnel

Qu’en pensent les femmes (et leur conjoint)?

• Env 50% des femmes reçoivent une information

(F Poisot 2009)

• Auriez vous accepté de faire une FIV ou de cryopréserver un ovaire?

42% oui

1/3 non

1/3 ne sait pas ou non répondu F Poisot 2009

La consultation « oncofertilité »

• 1) risque de réduction de la fertilité

• Impact du traitement sur la fonction ovarienne

• Solutions y compris don et adoption

• Impact d’une grossesse future sur le cancer

• Impact du cancer sur la grossesse future (prématurité et hypothrophie)

• 2) contraception..;• 3) gestion de l’aménorrhée chimioinduite et

des signes du climatère• 4) avant la grossesse • Bilan oncologique (TEPscan)

cardiologique NPO sérologie rubeole, acide folique

etc! comme une grossesse tout venant

La consultation « oncofertilité »