Presentación de PowerPoint - seom.org · Vatalanib (PTK/ZK) TKI VEGFR-1, 2 Novartis/Schering AEE788 TKI VEGFR-2, EGFR Novartis ZD6474 TKI VEGFR-1, 2, 3, EGFR AstraZeneca

Desarrollo de terapias antidiana en cáncer de mama, la colaboración de los grupos

cooperativos Dra Eva Carrasco

Directora Científica de GEICAM

HER2 Microtúbulos

VEGF/VEGFR

Dianas moleculares clásicas en cáncer de mama

RE

doi:10.1038/nature11412

Terapias antidiana emergentes en cáncer de mama

Zardabas D, et al. Nat Rev Clin Oncol 2013

Histone deacetylases

CDK 4/6

PARP

IGF1R

cMET

HSP90

mTOR

Nuevas dianas en cáncer de mama

PI3K/AKT

FGFR

RANK-L

AR

HER3

PD-1/PDL-1

EGFR

Smoothened receptor

SRC

Fármacos antiVEGF/VEGF-R

Inhibidores de VEGF/VEGFR en investigación

Agent Class Target Company Bevacizumab MAB VEGF-A Genentech/Roche IMC-1121B (ramuzirumab) MAB VEGFR-2 ImClone Systems/Lilly CDP-791 Pegylated DiFab VEGFR-2 Celltech 2C3 MAB VEGF-A Peregrine Aflibercept (VEGF-trap) Soluble receptor VEGF-A, PlGF Aventis/Regeneron Vatalanib (PTK/ZK) TKI VEGFR-1, 2 Novartis/Schering AEE788 TKI VEGFR-2, EGFR Novartis ZD6474 TKI VEGFR-1, 2, 3, EGFR AstraZeneca AZD2171 TKI VEGFR-1, 2 AstraZeneca Sunitinib (SU11248) TKI VEGFR-1, 2, PDGFR Pfizer AG13925 TKI VEGFR-1, 2 Pfizer AG013736 TKI VEGFR-1, 2 Pfizer CEP-7055 TKI VEGFR-1, 2, 3 Cephalon CP-547632 TKI VEGFR-1, 2 Pfizer GW786024 TKI VEGFR-1, -2, -3 GlaxoSmithKline Sorafenib (Bay 93-4006) TKI VEGFR-1, -2, PDGFR Bayer/Onyx AMG706 TKI VEGFR-1, -2, -3 Amgen

Fármacos Anti-VEGF

VEGF

Anticuerpos que inhiben el VEGF

(p.ej., bevacizumab ramucirumab)

Receptores solubles de VEGF (VEGF-TRAP: aflibercet)

Moléculas pequeñas que inhiben los receptores de

VEGF (TKI) (p. ej. Motesanib, Sorafenib)

– P – P P–

P–

– P – P

P– P–

– P – P

P– P–

Migración, permeabilidad, síntesis de ADN, supervivencia

Linfangiogénesis Angiogénesis

Letrozol (2.5 mg/d) o Fulvestrant 250mg i.m. cada 28d

Letrozol (2.5 mg/d) o Fulvestrant 250mg i.m. cada 28d +

Bevacizumab (15 mg/kg cada 3 semanas)

R

Criterios de estratificación:

IA adyuvante (si/no)

Nº lesiones (una/múltiple)

Lesiones Medibles (si/no)

País (España/Alemania)

Hasta la progresión de la enfermedad

TE

TE-B

TE: Terapia Endocrina; B: Bevacizumab

Estudio Fase III que evalúa la adición de bevacizumab a la terapia endocrina como tratamiento de primera línea en cáncer de mama avanzado.

N= 380 Cáncer de

mama metastásico o

localmente avanzado

irresecable, RH+/HER2-

Martín M, et al. SABCS 2012

Supervivencia Libre de Progresión

19.3 months

14.4 months

HR: 0,83 (0.65-1,06)

Martín M, et al. SABCS 2012

BETH: quimioterapia adyuvante + trastuzumab ± bevacizumab en pacientes HER2-positivas con estadios precoces de la enfermedad

N= 3.509

Enfermedad HER2 positiva

(central) resecada. Ganglios

positivos o negativos de alto

riesgo

CT + T c3s x 6 ciclos

• TCH x 6 o • TH x 3 FEC x 3

CT + T + Bev c3s x 6 ciclos

• TCH-Bev x 6 o • TH-bev x 3 FEC x 3

T + Bev (total 1 año)

T (total 1 año)

Aleatorización 1:1

Objetivo principal: SLEI Objetivos secundarios: SLE, SG, ILR, ILR a distancia, seguridad cardiaca, seguridad no-cardiaca, predictores moleculares de eficacia

Slamon D, et al. SABCS 2013

Supervivencia libre de enfermedad infiltrante

Tiempo (meses)

Prob

abili

dad

estim

ada

QT + T (n=1,757)

QT + T + Bev (n=1,752)

Eventos, n (%) 145 (8) 147 (8) HR estratificado (95% CI) P-valor (Log-rank)

1.00 (0.79–1.26)

0.9789 HR no estratificado (IC 95%) P-valor (Log-rank)

1.02 (0.81–1.28)

0.8791

No. a riesgo: QT + T + Bev 1,752 1,692 1,672 1,648 1,601 1,510 1,108 641 287 62 3 QT + T 1,757 1,717 1,690 1,657 1,607 1,518 1,106 642 282 57 1

No diferencias

en SLEI

100

0

80

60

40

20

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Slamon D, et al. SABCS 2013

ROSE / TRIO-12: estudio fase III controlado con placebo que evalua la adición de ramucirumab a docetaxel en primera línea de quimioterapia para el cáncer de mama mestastásico

Mackey JR, et al. SABCS 2013

N= 1140 Cáncer de mama

metastasico HER2-negativo

No quimioterapia previa para la enfermedad

metastásica

Docetaxel (6-8 ciclos)

Ramucirumab Ramucirumab

Docetaxel (6-8 ciclos)

placebo placebo

EP

Supervivencia libre de progresión medida por el investigador

RAM + DOC (n = 759)

PBO + DOC (n = 385)

Number of Events (%) 528 (69.6) 291 (75.6)

Median PFS, months (95% CI) 9.5 (8.3, 9.8) 8.2 (7.1, 8.5)

Hazard Ratio (95% CI) 0.88 (0.75, 1.01)

P value 0.077

759 591 439 313 211 151 86 47 21 12 6 4 3 3 1 1 0 RAM + DOC 385 284 219 140 96 61 39 27 16 11 6 1 1 0 0 0 0 PBO + DOC

Numero de pacientes a riesgo

00

00

00

00

00

01

01

01

01

01

01

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Prob

abili

dad

de S

uper

vive

ncia

libr

e de

pro

gres

ión

Meses

RAM + DOC

PBO + DOC

Mackey JR, et al. SABCS 2013

Fármacos Anti-VEGF

VEGF




VEGF (TKI) (p.ej. Motesabib, Sorafenib )

– P – P P–

P–

– P – P

P– P–

– P – P

P– P–



Receptores solubles de VEGF

(VEGF-TRAP: aflibercet)

En desarrollo clínico

Fármacos Anti-VEGF

VEGF



Receptores solubles de VEGF (VEGF-TRAP)


VEGF (TKI) (p. ej. Motesanib,

Sorafenib)

– P – P P–

P–

– P – P

P– P–

– P – P

P– P–



VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

Lymphangiogenesis Cell Proliferation/ Angiogenesis

PDGFR

VEGF-A

VEGF-D

VEGF-C VEGF-C

VEGF-D PDGF

VEGF-A

VEGF-B

PlGF

X X X

Angiogenesis X Motesanib Motesanib Motesanib

Motesanib: más de un mecanismo de tumorogénesis

PlGF, factor de crecimiento placentario; PDGF(R), factor de crecimiento derivado de plaquetas (receptor); VEGF(R), factor de crecimiento endotelial (receptor)

A L E A T O R I Z A C I ÓN

Brazo A

Paclitaxel 90mg/m² IV semanal 3/4 semanas Placebo (ciego) VO diario

Brazo B Motesanib (ciego) 125mg VO diario

Brazo C Bevacizumab (abierto) 10mg/kg cada 3 semanas

Paclitaxel 90mg/m² IV semanal 3/4 semanas

Motesanib (abierto) 125mg VO diario

N=282

Estratificación: - QT con taxano previo vs otra QT vs nada - Número de localizaciones metastásicas(<3 vs >3) - Estado de los receptores hormonales (+ vs -)

EP

Tratamiento hasta - Progresión de la enfermedad - Toxicidad inaceptable - Retirada del consentimiento

Opcional

Paclitaxel 90mg/m² IV semanal 3/4 semanas

Motesanib en combinación con paclitaxel en pacientes metastásicas o localmente avanzadas HER2-negativas

Martín M, et al. Lancet Oncol. 2011

Supervivencia libre de progresión

Martín M, et al. Lancet Oncol. 2011

Motesanib: 9,5 meses Placebo: 9,0 meses Bevacizumab: 11,5 meses HR: 0,79; p=0,24

HR: 0,95; p=0,79

Sorafenib en combinación con capecitabina: un régimen oral para pacientes metastásicas o localmente avanzadas HER2-Negativas

Baselga J, et al. J Clin Oncol 2012

Estudio fase I/II aleatorizado que evalúa la adición de nindetanib a paclitaxel en el tratamiento neoadyuvante de pacientes HER2-negativas

Quintela M, et al. BJC 2014

N= 130 Cáncer de mama precoz

HER2-negativo. T≥ 2 cm N= 0-3

Paclitaxel semanal 80mg/m² IV semanal 3/4

semanas x 4 ciclos

Nindetanib 150 mg VO diario

Paclitaxel semanal 80mg/m² IV semanal 3/4

semanas x 4 ciclos

C I R U G I A

RCp

Adyuvancia con

antraciclinas

Fase I: escalada a 200 mg, dosis recomendada 150 mg VO diaria

Fármacos que revierten la resistencia al tratamiento hormonal

Mecanismos de resistencia a hormonas

Pérdida de la expresión del RE REα truncado Activación de una vía de

señalización alternativa (del receptor de TK): • De HER2/EGFR • De PI3K/AKT/mTOR

Activaciones postranscripcionales: • Mutaciones de MYC • Sobreexpresión de ciclinas

Liberación de VEGF/angiogénesis






Fármacos inhibidores de CDK 4/6

25

Inhibidor de CDK 4/6 (Palbociclib) in vitro inhibe preferencialmente la proliferación de líneas de células tumorales humanas de cáncer de mama Luminal

Finn RS, et al. Breast Cancer Res. 2009

Subtipo Luminal No-luminal/tras TEM HER2 amplificadas Non-luminal Inmortales

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

MB-175

ZR75

-30

CAMA-1

MB134

HCC202

UACC-893

EFM19

SUM190

EFM19

2A

MB-361

HCC1500

HCC1419

HCC38

MB-415

MCF-10

A

UACC-812

HCC2218

ZR75

-1

MDAMB453

184A

1T4

7DMCF7

BT-20

MDAMB435

BT474

SKBR3

KPL-1

HCC1143

MDAMB231

HCC1395

SUM-225

HS578T

184B

5

UACC732

CAL-51

BT549

COLO82

4

DU4475

HCC1187

HCC1569

HCC1806

HCC1937

HCC1954

HCC70

MB-436

MB157

MDAMB468

IC50

, nM

PALOMA 1: de letrozol +/- palbociclib en pacientes con cáncer de mama avanzado RE+ HER2-

1:1

Parte 1, N = 66

1ª línea, cáncer de

mama ER+, HER2–

R A N D O M I Z A C I Ó N

Palbociclib 125 mg QD

(3/4 s) + Letrozol

2.5 mg QD

Letrozol 2.5

mg QD

Parte 2, N = 99

1:1

1ª línea, cáncer de

mama ER+, HER2– con

amplificación de CCND1

y/o pérdida de p16

R A N D O M I Z A C I Ó N

Palbociclib 125 mg QD

(3/4 s) + Letrozol

2.5 mg QD

Letrozol 2.5

mg QD

Estratos Localización de la enfermedad (Visceral vs sólo

hueso vs Otro) ILE desde adyuvancia (>12 vs ≤12 meses vs met de

novo) a Schedule 3/1. Finn RS, et al. SABCS. 2012


Finn RS, et al. SABCS. 2012

PALOMA 2: estudio fase III de letrozol +/- palbociclib en pacientes con cáncer de mama avanzado RE+ HER2-

1:1

N=450 Postmenopausicas

con cáncer de mama avanzado, RE+, HER2–,

1ª línea Estratos:

• Enf visceral (si vs no) • ILE (≤12 vs >12

meses) • Hormonoterapia

previa (si vs no)

Palbociclib 125 mg QD (3/4s) + Letrozol 2.5 mg QD

Letrozol 2.5 mg QD +

Placebo

a Schedule 3/1.

Objetivos primarios: SLP (revisión independiente). Análisis planeado Q1-2015 Objetivos secundarios: SG, seguridad, calidad de vida, PK y biomarcadores

Alea

toriz

ació

n 2:

1

Tratamiento hasta progresión de la

enfermedad, toxicidad inaceptable

o retirada del consentimiento

PEARL: estudio fase III de capecitabina vs exemestano + palbociclib en pacientes con cáncer de mama avanzado RE+ HER2- resistentes a IA

1:1

N=348 Postmenopausicas con

cáncer de mama avanzado, RE+, HER2–,

resistentes a IA (1ª, 2ª y 3ª línea) Estratos:

Enf visceral (si vs no) Sensibilidad previa a tto

hormonal QT previa para

enfermedad metastásica País

Palbociclib 125 mg QD + exemestano

25 mg QD

Capecitabina 1.250 mg/m2

BID (14/21)

Objetivos primarios: SLP Objetivos secundarios: TRO, TBC, DR, SG, seguridad, calidad de vida, PK y biomarcadores

Ale

ator

izac

ión

1:1


enfermedad, toxicidad inaceptable

o retirada del consentimiento

PENELOPEb: estudio de palbociclin vs placebo en el tratamiento adyuvante de pacientes con RH- y HER2+ con persistencia de enfermedad tras quimioterapia neoadyuvante y alto riesgo

N=800 Puntuación CPS-EG ≥3

Palbociclib 125 mg una vez al día p.o. d1-21, c28d por 13 ciclos

Placebo d1-21, 28d por 13 ciclos

Todas las pacientes recibirán terapia endocrina concomitante de acuerdo a la práctica local

Quimioterapia neoadyuvante

Cirugía +/- Radioterapia

R






La vía de PI3K/AKT/mTOR

Es la vía con mutaciones más frecuentes en cáncer de mama

La activación de PI3K confiere resistencia endocrina mediante el crosstalk de ER/TKs así como a través de un ligando independiente del RE a través de mTORC1

Además: Pérdidas o mutaciones de PTEN

producen resistencia a terapias diana contra HER2 y bloqueadoras de la vía de PI3K

Algunos subtipos de TN (mesenquimales y luminales con recepto androgénico) son sensibles a bloqueos duales de PI3K/mTOR

Baselga J, et al. N Engl J Med 2012

Inhibidor de mTOR (Everolimus) en pacientes postmenopausicas con cáncer de mama avanzado RH +



Inhibidores de PI3K/mTOR en cáncer de mama

Eficacia de Buparlisib (BKM-120) como agente único en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama: estudio en fase I

N=20/21 pacientes evaluables

Respuesta radiográfica

20

Cam

bio

desd

e la

vis

ta b

asal

(lo

cal)

Pacientes con mutación o activación de PI3K y/o pérdida de expresión de PTEN

Pacientes con PI3K normal

0

–30

EP

EP EP EP EP

EE EP EE

EP EP EE EE

EE

RP no confirmada

RP

EE EP EE EE EP Desc

Rodon, et al. SABCS 2011

Desarrollo de Buparlisib (BKM-120)

Progresión previa a IA Progresión previa a IA

y a inhibidores de mTOR

FULVESTRANT +/- BKM-120

BELLE-2 BELLE-3

Cáncer de mama avanzado HER2– no previamente tratado con quimioterapia

Pre-cribado molecular (estado de PI3K)

Aleatorización Estratos: activación de PI3K y estado del RH

(~200 pacientes, al menos 80 pacientes con activación de PI3K)

SLP y SG

Paclitaxel (semanal) + Buparlisib (n~100 pacientes)

Paclitaxel (semanal) + Placebo (n~100 pacientes)

Consentimiento informado

BELLE-4: estudio fase II randomizado de Paclitaxel +/- Buparlisib in en cáncer de mama HER2–

Modificado protocolo, transformado en un fase III

Fármacos Anti-HER2

Fármacos Anti-HER2

Estrategias potenciales para pacientes con cáncer de mama resistentes a trastuzumab

Mukohara, et al; T. Cancer Sci 2011

Homodímeros Heterodímeros

Los dímeros HER2:HER3 tienen la capacidad de iniciar la señalización mitogénica más potente

HER1:HER1 HER2:HER2

HER3:HER3 HER4:HER4

HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4

HER2:HER4 HER3:HER4

Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996; Citri et al. Exp Cell Res 2003; Huang et al. Cancer Res 2010

Actividad de señalización

+ + + + + + + + + + + + + + + +

+

HER2:HER3

Trastuzumab y pertuzumab se unen en regiones diferentes del HER2 y tienen actividad sinérgica

Trastuzumab suprime de manera continua la actividad HER2 “Señala” a las células para su

destrucción por el sistema inmune No inhibe la dimerización

Pertuzumab inhibe la formación de dímeros con HER2 Suprime múltiples vías de señalización

de HER2 “Señala” a las células para su

destrucción por el sistema inmune

Receptor de HER2

Trastuzumab Pertuzumab

Sub-dominio IV del HER2 Dominio de dimerización del HER2

CLEOPATRA: estudio fase III de Trastuzumab + Docetaxel ± Pertuzumab en pacientes con CMM HER2+

Objetivo principal: SLP (evaluación independiente) Objetivos secundarios: SG, incidencia de fallo cardiaco congestivo y bajada de FEVI,

seguridad

N = 808

Pacientes con CMM HER2+ y sin tratamiento

previo para la enfermedad metastásica

Docetaxel 75 mg/m2 + Trastuzumab 8 mg/kg → 6 mg/kg

+ Placebo q3w

Docetaxel 75 mg/m2 + Trastuzumab 8 mg/kg → 6 mg/kg + Pertuzumab 840 mg → 420 mg q3w



enfermedad, toxicidad

inaceptable o retirada del

consentimiento



PHEREXA: estudio fase III de Trastuzumab + Capecitabina ± Pertuzumab en pacientes con CMM HER2+

Objetivo principal: SLP (evaluación independiente). Analisis previsto en Q1-2015 Objetivos secundarios: SG, TTP, TFT, TRG, DR, seguridad/tolerancia, biomarcadores

N = 450 Pacientes con CMM

HER2+ en segunda línea de tratamiento para la

enfermedad metastásica

Estratos: Metástasis en SNC

(sí/no). Enfermedad medible vs

no medible. Respuesta al tto previo

con H

Capecitabina 1250 mg/m2 + Trastuzumab 8 mg/kg → 6 mg/kg

Capecitabina 1250 mg/m2 + Trastuzumab 8 mg/kg → 6 mg/kg + Pertuzumab 840 mg → 420 mg q3w

Muñoz M, et al. SEOM 2013


enfermedad, toxicidad

inaceptable o retirada del

consentimiento

PERTAIN: estudio fase II randomizado de Trastuzumab + IA ± Pertuzumab en pacientes con CMM HER2+ y RH+

Objetivo principal: SLP. Análisis previsto en Q3-2016 Objetivos secundarios: SG, TRG, TBC, DR, THR, seguridad/tolerancia, calidad de vida

N = 450 Pacientes con CMM

HER2+ y HR+ sin tratamiento previo

para la enfermedad metastásica

Estratos:

QT inducción (sí/no). Tiempo desde QT

adyuvante (>12, <12, no QT)

Inhibidor de Aromatasa + Trastuzumab 8 mg/kg → 6 mg/kg

Inhibidor de Aromatasa + Trastuzumab 8 mg/kg → 6 mg/kg + Pertuzumab 840 mg → 420 mg q3w

Garcia-Sáenz JA, et al. SEOM 2013

Tratamiento hasta

progresión de la enfermedad,

toxicidad inaceptable o retirada del

consentimiento

Permitida la inducción previa con taxanos

APHINITY: quimioterapia adyuvante + trastuzumab ± Pertuzumab en pacientes HER2-positivas con estadios precoces de la enfermedad

Objetivo principal: SLEI. Análisis planeado en Q1-2016 Objetivos secundarios: SLE, SG, ILR, ILR a distancia, seguridad cardiaca y general y calidad de vida

Ruiz-Borrego M, et al. SEOM 2013

N= 4.805

Enfermedad HER2 positiva

(central) resecada. Ganglios

positivos o negativos de alto

riesgo

QT + T

TCH x 6 o A x 3-4TH x 3-4

QT + T + Pertuzumab (420 mg)

TCH-P x 6 o A x 3-4 TH-P x 3-4

T+P+ (total 1 año)

T (total 1 año)

Aleatorización 1:1

Segu

imie

nto

a 10

año

s

T-DM1 binds to the HER2 protein on cancer cells

Receptor-T-DM1 complex is internalised into HER2-positive cancer cell

Potent antimicrotubule agent is released once inside the HER2-positive tumour cell

T-DM1 produce una alta toxicidad a las células tumorales HER2 positivas de forma selectiva

• Actividad como la deTrastuzumab mediante la unión al HER2

• Suministro intracelular selectivo de un agente antimicrotubular potente, el DM1

MEA DUAL UNICO

MEA = mecanismo de acción

EMILIA: Estudio fase III de T-DM1 vs Lapatinib/Capecitabina en CMM HER2+

Objetivos primarios: PFS (revisión independiente), SG y seguridad Objetivos secundarios claves: PFS (por el investigador), TR, DR, tiempo a la progresión de los

síntomas

1:1

N = 980 Cáncer de mama avanzado

HER2+ (central) Taxano y trastuzumab

previos Progresión durante el

tratamiento previo o en los 6 meses tras la

adyuvancia Estratos:

Región del mundo Número de líneas previas

para enfermedad avanzada Enfermedad visceral

T-DM1 3.6 mg/kg c3s IV

Capecitabina 1000 mg/m2 oral BID los

días 1-14 c3s + Lapatinib

1250 mg/día oral QD

EP

Verna S, et al. N Engl J Med 2012

EMILIA: Supervivencia libre de progresión

Verna S, et al. N Engl J Med 2012

Tiempo (meses)

Pro

porc

ión

de p

acie

ntes

libr

es d

e pr

ogre

sión

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Numero de pacientes a riesgo T+D 70 66 63 53 43 27 12 4 2 2 0 T-DM1 67 60 51 46 42 35 22 15 6 3 0

Trastuzumab + docetaxel (n=70) T-DM1 (n=67)

Mediana de SLP, mos

Hazard ratio

95% CI

Log-rank P valor

9.2 14.2

0.594

0.364– 0.968

0.0353

TDM4450g: Supervivencia libre de progresión

Hurvitz SA, et al. Journal of Clin Oncol 2013

TH3RESA: Supervivencia libre de progresión

198 120 62 28 13 6 1 0 404 334 241 114 66 27 12 0

TPC T-DM1

No. a riesgo: Tiempo (meses)

14 12 10 8 6 4 2 0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0

Prop

orci

ón d

e pa

cien

tes

libre

s de

pro

gres

ión

TPC (n=198)

T-DM1 (n=404)

Mediana (meses) 3.3 6.2 No. de eventos 129 219

HR=0.528 (IC 95%, 0.422, 0.661) P<0.0001

Krop IE, et al. Lancet Oncol 2014

ALEATORIZACIÓN

C I R U G Í A

SEGUIMIENTO

6 ciclos de tratamiento neoadyuvante

Brazo A (TCH + P)

Brazo B (T-DM1 + P)

N=432

Pacientes con cáncer de mama HER2

positivo operable, localmente avanzado

o inflamatorio

Estratos: RH Loc. geográfica Estadio (II-IIIa vs

IIIb-c)

La terapia dirigida contra el HER-2 hasta 18 ciclos, recidiva de la enfermedad, toxicidad inaceptable o finalización del estudio

Los pacientes tratados en el Brazo B, podrán recibir QT adyuvante a criterio del médico (recomendado un tratamiento de 4 ciclos con antraciclinas)

Radioterapia adyuvante acorde a la práctica local de cada centro.

Los pacientes con tumores con receptores hormonales positivos recibirán terapia hormonal adyuvante estándar de acuerdo a la práctica local de cada centro

KRI5TINE: TCHP vs trastuzumab emtansina en el tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer de mama HER2+

Objetivo principal: RCp. Fin de reclutamiento previsto en Agosto-2015

KAREN: Fase III TCHP vs trastuzumab emtansina + terapia endocrina en el tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer de mama HER2+ y HR+

Brazo A: T(+G-CSF)CHP

R

Brazo B (KP+TE)*: trastuzumab emtansina + P + terapia

endocrina *

CIRU

GÍA:

RCp

N=378 Cáncer de mama

precoz HER2 + y RH+ > 2cm

Estratos: Subtipo intrínseco

por PAM50 (HER2-enriquecido s vs no) Estadio (II-IIIA vs IIIB-

C) Estado menstrual País

* If Marianne study is negative for the pertuzumab+TDM1 arm, pertuzumab will be dropped from the experimental arm and maybe the assumptions will be modified.

Fármacos Anti-HER2

N=102 Cáncer de mama

HER2+ en estadio I-IIIB

Estratos:

T1-2 vs T3-4 RE (+ vs -)

Brazo A:

(E90+C600) x 4 → (H6+D100) x 4

Brazo B:

(E90+C600) x 4 → (L1.250+D100) x 4

C I R U G I A

RCp

Fase II aleatorizado de Lapatinib o Trastuzumab en combinación con QT estándar (EC→Docetaxel) en el tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer de mama HER2+

Alba E, et al. BJC 2013

Respuesta patológica

Alba E, et al. BJC 2013

N=233 Phase 2, open-label trial in HER2+ locally

advanced or metastatic BC

patients Estrato:

Región geográfica

Neratinib : 240 mg/día VO

L (1,250 mg/día VO) + C (2,000 mg/m2/día VO)

R A N D O M I Z E

Fase II aleatorizado de Neratinib Versus Lapatinib y Capecitabina en 2ª y 3ª línea del cáncer de mama avanzado HER2 positivo

Martin M, et al. Eur J Cancer 2013

EP

0 30 5 10 15 20 25 0

10 20 30 40 50 60 70 80 90

100


n Mediana de SLP IC 95% P valor

Neratinib 117 4.5 mo 3.1–5.7 meses 0.231

L + C 116 6.8 mo 5.9–8.2 meses L, lapatinib; C, capecitabine; PFS, progression-free survival; CI, confidence interval.

Tiempo desde la randomización (meses)

Prob

abili

dad

de S

LP (%

) Neratinib L + C

Martin M, et al. Eur J Cancer 2013

Objetivo primario: SLE [HR= 0.713, α= 0.025 (1-sided), 1-β=0.90]

Placebo diario x 1 año

Neratinib 240 mg al día po x 1 año

N= >4300 Cáncer de mama HER2 + en

estadio II-IIIc Menos de un año desde la última dosis de trastuzumab adyuvante Ganglios positivos o enfermedad

residual tras neoadyuvancia

Estratos: Receptores hormonnales QT+trastuzumab concurrente

(si vs no) Ganglios: 3 vs ≥ 4

Ale

ator

izac

ión

1:1

3300 pts under amendment 3 and up*

ExteNet: Extended Adjuvant Therapy with Neratinib after Trastuzumab

Widakowich C, et al. Clin Cancer,2009.

mTOR

AKT

AMPK TSC1 TSC2

PTEN LKB1

PI3K

RHEB

IGF-1R EGFR/HER2 Aumento de la señal a través del receptor de IGF-1

Activación constitutiva de la vía PI3K/AKT

Elevación de AKT or pAKT

Pérdida de PTEN

HER2 Truncado

Nutrientes

Inhibidor de mTOR Crecimiento y proliferación

Angiogénesis Metabolismo celular

La inhibición de la parte final de la vía con un inhibidor de mTOR puede contrarrestar el mecanismo de resistencia Hay sinergia in vitro e in vivo entre

la inhibición de mTOR y trastuzumab

La inhibición de mTOR puede revertir la resistencia a trastuzumab

BOLERO-3: inhibición de MTOR para revertir la resistencia a trastuzumab

André F, et al. Lancet Oncol 2014


André F, et al. Lancet Oncol 2014

Inhibidores de PARP

Mecanismos de reparación del ADN

DAÑO DEL ADN

MUERTE CELULAR

VIAS PRINCIPALES DE REPARACION DEL ADN

Helleday T, et al. Nat Rev Cancer. 2008. O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2009

BRCA1/BRCA2 Roturas de la doble cadena

Unión de extremos no homólogos

Recombinación homóloga

PARP1 Roturas de una cadena por lesiones

en la replicación Reparación de la escisión del nucleótido

Reparación de la escisión de la base

Radiación UV, químicos Quimioterapia, radioterapia Fisiología normal, duplicación de errores

CANCER

Se puede aprovechar la debilidad de los mecanismos de reparación del AND en los tumores con mutaciones de BRCA1/BRCA2?

BRCA1/BRCA2 carrier normal tissue cells

Portadores de BRCA1/BRCA2 en las células de tejidos normales

Reparación del ADN Reparación de la

escisión de la base del DNA

Reparación por recombinación homologa (RH)

Inhibidor de PARP. Reparación de la escisión de la base

Repa

raci

ón

por R

H

Pocos efectos en tejidos normales

Reparación del ADN

Repa

raci

ón

por R

H

Tutt A, et al. J Clin Oncol. 2009

Se puede aprovechar la debilidad de los mecanismos de reparación del AND en los tumores con mutaciones de BRCA1/BRCA2?

BRCA1/BRCA2 carrier normal tissue cells

Portadores de BRCA1/BRCA2 en las células de tejidos normales

Reparación del ADN Reparación de la

escisión de la base del DNA

Reparación por recombinación homologa (RH)


Repa

raci

ón

por R

H

Pocos efectos en tejidos normales

Portadores de BRCA1/BRCA2 en células tumorales Muerte celular específica

Tutt A, et al. J Clin Oncol. 2009

Reparación del ADN

Repa

raci

ón

por R

H

Repa

raci

ón

por R

H

Repa

raci

ón

por R

H


Inhibidores de PARP en desarrollo

Estudio Fase III de Iniparib en combinación con Gemcitabina y Carboplatino en pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo

Estudio fase II de Olaparib en cáncer de mama metastásico BRCA1/2+

Tutt A, et al. Lancet 2009

EMBRACA: Estudio fase III de BMN 673 vs mejor tratamiento a decisión del investigador en cáncer de mama avanzado BRCA+

BRAVO: Estudio fase III de Niraparib vs mejor tratamiento a decisión del investigador en cáncer de mama avanzado BRCA+

Cáncer de mama avanzado pretratadas con antraciclinas y/o taxanos, HER2

negativas con aumento de las posibilidades de tener mutaciones de

BRCA1/2 según los criterios de la NCCN. Registro Test central de

BRCA

gBRCAmut + No Si No elegible

Aleatorización

Niraparib 300 mg qd

Tratamiento a elección del investigador (eribulina,

vinorelbina, gemcitabina o capecitabina)

Randomización 2:1 No permitido cruzamiento

Tratamiento hasta la

progresión

Tratamiento hasta la

progresión

Máximo 2 semanas

Cribado completo Objetivo primario:

SLP son revisión centralizada

Objetivos secundarios

SG, Seguridad , TFT, TR , QoL,

concordancia del test CD

Estudio co-liderado (EORTC, BIG) / TESARO

OlympiA: Olaparib en el tratamiento adyuvante de pacientes con mutaciones germinales de BRCA y alto riesgo de recurrencia

Aleatorización 1:1 Doble ciego

N=1320

Olaparib 300 mg bd

Durante 12 meses

Placebo durante 12 meses

SLEI

Pacientes con cáncer de mama TN con mutación de gBRCA con enfermedad

residual tras neoadyuvancia , Asunciones: - Brazo control SLE a 3 años ~ 60%

Pacientes con cáncer de mama TN con mutación de gBRCA tras adyuvancia ,

Pacientes con ganglios positivos (cualquier tamaño) o ganglios negativos,

con un tumor primario > 2cm Asunciones: -Estimada una SLE a tres años del 75%

SLE a distancia, SG

Otros

Smo regula positivamente la vía de Hedgehog (Hh) activando la familia de factores de transcripción Gli.

La activación de la señalización de Gli puede producir proliferación celular y diferenciación Ptch inhibe la actividad de Smo. La familia de las proteínas ligando de Hh se pueden unir a Ptch produciendo la represión de

Smo.

Inhibidores de Smo

La hiperregulación de la vía de Hh juega un papel crucial en el mantenimiento de las células madres y la reparación de tejidos y está implicada en la génesis de muchos tumores, incluyendo el cáncer de mama triple negativo.

LDE225 es un inhibidor potente y selectivo oral de Smo y está actualmente en desarrollo en varias enfermedades incluyendo la mielofibrosis, laucemias y tumores sólidos.

Cáncer de mama TN,

menos de 3 líneas previas

de quimioterapia

Docetaxel IV

C3s

LDE225 Oral diario

Diseño 3+3

LDE225 400 mg

Docetaxel 75 mg/m2

Docetaxel 75 mg/m2

Docetaxel 75 mg/m2

LDE225 400 mg

LDE225 400 mg

ND1 (3-6 pacientes)

Vent

ana

para

TLD

42

días

(2 c

iclo

s)

LDE225 400 mg

Docetaxel 60 mg/m2

ND -1

Trat

amie

nto

hast

a pr

ogre

sión

, tox

icid

ad

inac

epta

ble

o re

tirad

a de

l con

sent

imie

nto

ND3 (3-6 pacientes)

ND2 (3-6 pacientes)

Estudio fase I de combinación de LDE225 con docetaxel en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo

Martín M, et al. ESMO 2014

c-Src es una proteína no-receptor de la familia de la tirosina quinasa, que es una diana importante en cáncer de mama:

• Produce crecimiento celular, proliferación y supervivencia de las células

• Involucrado en el desarrollo de resistencia a terapia endocrina

• Regula el recambio óseo mediada por osteoclastos

Dasatinib, es un inhibidor oral de kinasa cuya diana es c-Src y otras tirosina kinasas.

Está aprobado para el tratamiento de la LMC y es seguro.

Inhibidores de C-SRC: dasatinib

´ñgjapgjq+prjkqjrepqjr+pjqr+pjpqerjpjg

Letrozole más dasatinib en el tratamiento de pacientes postmenopausicas con cáncer de mama metastásico RH + HER2-negativo

Paul D, et al. SABCS 2013

La adición de dasatinib a letrozol no mejoró la tasa de beneficio clínico (71% vs 66%).


Paul D, et al. SABCS 2013

GEICAM 2014-04: Estudio fase I/II de dasatinib en combinación con paclitaxel y trastuzumab en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de mama HER2 positivas

N = 48

Pacientes con CMM HER2+ y sin tratamiento

previo para la enfermedad metastásica

Paclitaxel IV semanal 80 mg/m2 Trastuzunab (3/4 semanas)

Tratuzumab IV 2 mg/kg semanal

Dasatinib VO, escalada de dosis

Nivel 1 Nivel 2 Nivel -1

100 mg 140 mg 70 mg

Dosis recomendada para la fase II 100 mg de dasatinib. Fase II en reclutamiento

Gil-Martin M, et al. EBCC 2014

Conclusiones

Hay numerosas dianas terapéuticas en cáncer de mama

Varios fármacos de diana han mostrado recientemente su eficacia y muchos se encuentran actualmente en desarrollo

La heterogeneicidad tumoral condiciona que dichos fármacos deban ser combinados entre sí o con quimioterapia para obtener el máximo beneficio

GEICAM está contribuyendo a definir el verdadero papel de muchos de estos fármacos en cáncer de mama

GRACIAS

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Presentación de PowerPoint - seom.org · Vatalanib (PTK/ZK) TKI VEGFR-1, 2 Novartis/Schering AEE788 TKI VEGFR-2, EGFR Novartis ZD6474 TKI VEGFR-1, 2, 3, EGFR AstraZeneca