Médecine des maladies Métaboliques - Décembre 2009 - Vol. 3 - N°6

614 Brèves

Risques cardio-métaboliques

Une nouvelle classe d’antihypertenseur

Les effets d’une nouvelle classe d’anti-hypertenseur viennent d’être publiés dans une étude multicentrique randomisée contre placebo, qui a inclus 380 sujets ayant une hypertension artérielle (HTA) réfractaire (HTA persistante malgré trois antihypertenseurs). La nouvelle molécule testée est le darusentan, un antagoniste sélectif du récepteur de l’endothéline, un puissant vasoconstricteur. Le darusentan a été employé à des doses comprises entre 50 et 300 mg/j. Le placebo a fait baisser les chiffres de pression artérielle systolique et diastolique respectivement de -9 et -5 mm Hg. Le darusentan a fait baisser ces chiffres respectivement de -17 et -10 mmHg sans effet dose, sug-gérant que la plus petite dose employée est suffisante. L’effet indésirable plus fréquent a été la rétention hydrosodée, qui a été contrôlée par l’augmentation de la dose de diurétique faisant partie du traitement de base de chaque patient. Cinq patients du groupe darusentan ont présenté un événement cardiaque grave et un patient du groupe placebo est décédé. Des études complémen-taires sont nécessaires pour préciser la place de cette nouvelle famille thérapeu-tique dans la prise en charge de l’HTA sévère.

F. A.

Weber MA, Black H, Bakris G, et al. A selective endothelin-receptor antagonist to reduce blood pressure in patients with treatment-resistant hyper-tension: a randomised, double-blind, placebo- controlled trial. Lancet 2009;374:1423-31.

Inhibiteur de la thrombine

L’anticoagulation orale pose le problème de sa tolérance et des difficultés d’emploi avec des risques importants de sous- ou surdosage. Le développement d’anticoa-gulants oraux plus simples d’utilisation s’avère nécessaire devant la multiplicité

des indications de cette classe théra-peutique. L’essai RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) a inclus 18 000 patients (moyenne d’âge : 70 ans) présentant une arythmie complète par fibrillation auriculaire et un facteur de risque supplémentaire d’ac-cident thrombo-embolique : accident ischémique transitoire, diabète de type 2, antécédent coronarien, hypertension arté-rielle. Ces patients ont été randomisés en trois groupes : warfarine, ou dabigatran 110 mg ou 150 mg deux fois par jour. Le dabigatran, inhibiteur de la thrombine, ne nécessite ni surveillance biologique ni ajustement de dose, et a peu d’inte-raction pharmacologique ou alimentaire (contrairement à la warfarine). La dose de 110 mg deux fois par jour de dabigatran a prévenu de manière similaire à la war-farine les risques d’accident vasculaire cérébral ou d’embolie, mais avec un ris-que hémorragique moindre. La dose plus forte de dabigatran a été plus efficace pour réduire le risque thrombo-embolique, sans augmentation du risque hémorragique. Le principal effet indésirable observé dans les groupes dabigatran était des troubles dyspeptiques. Néanmoins, même si cela n’était pas significatif, les deux groupes traités par dabigatran ont présenté un ris-que plus élevé d’infarctus du myocarde, sans que cela ne soit actuellement expli-qué. Ainsi, cette classe thérapeutique est prometteuse, car plus facile d’emploi que la warfarine et avec un risque hémorragi-que faible, en espérant que la commercia-lisation à grande échelle ne révèle pas un risque accru d’infarctus du myocarde.

F. A.

Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.

Prendre en charge l’hypertension artérielle pulmonaire

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une pathologie gravissime engageant le risque vital. Les théra-peutiques actuelles (peu efficaces) sont

basées sur la vasodilatation artérielle. Mais cette stratégie n’est pas suffi-sante, car l’HTAP est moins une vaso-constriction artérielle pulmonaire qu’un épaississement progressif et irréversible de la paroi artérielle par prolifération des cellules musculaires lisses. X. Li et al. ont étudié le rôle éventuel de Notch3, facteur connu pour promouvoir la prolifération des cellules musculaires lisses indifféren-ciées. Les auteurs montrent que l’HTAP, chez l’homme, s’accompagne d’une augmentation de la quantité de protéine Notch3 et que la pathologie est d’autant plus sévère que cette quantité est plus importante. Les souris KO pour Notch 3 ne développent pas d’HTAP lors d’une hypoxie (méthode habituelle d’induction de l’HTAP chez les rongeurs). Ces résul-tats montrent le rôle crucial de Notch 3 dans la genèse de l’HTAP. De plus, les auteurs montrent chez la souris avec HTAP secondaire à une hypoxie, qu’un inhibiteur de la gammasécrétase (enzyme connue pour inhiber l’activité de Notch 3) fait régresser l’HTAP de manière specta-culaire, même si l’exposition à l’hypoxie se poursuit. Ces données suggèrent que Notch 3 est une cible thérapeuti-que potentiellement importante dans la prise en charge de cette pathologie redoutable.

F. A.

Li X, Zhang X, Leathers R, et al. Notch3 signaling promotes the development of pulmonary arterial hypertension. Nat Med 2009;15:1289-97.

Obésité

Inflammation du tissu adipeux

Il est maintenant reconnu que l’obésité s’accompagne d’un processus inflam-matoire dont la base est une infiltration macrophagique du tissu adipeux. Ce pro-cessus est plus fréquent lors de l’obésité abdominale et est corrélé au développe-ment de l’insulinorésistance à l’ échelon