PREDNÁŠKA Č. 5

KARBONYLOVÉ ZLÚČENINY

REAKCIE II.

1

2

Reakcie aldehydov a ketónov – Klasifikácia

REAKCIE KARBONYLOVEJ SKUPINY

REAKCIE NA a-UHLÍKU

REAKCIE KARBONYLOVEJ SKUPINY:

S kyselinami

Adície

Oxidácie

3

Reakcie karbonylovej skupiny – Oxidácie Oxidácie aldehydov

• Aldehydy je možné transformovať 2-elektrónovou oxidáciou na príslušné karboxylové kyseliny.

• Najčastejšie sa ako oxidačné činidlá používajú Cr6+-soli vo vodnom prostredí – Jonesova oxidácia.

• Mechanisticky sa pravdepodobne jedná o oxidáciu intermediárne vzniknutého geminálneho diolu.

R

O [O]

H2O R

O

OH

Furán-2-

karbaldehyd

(Furfural)

Kyselina furán-

2-karboxylová

(Kys. furoová)

O

OO

O

OHK2Cr2O7

H2SO4

H2O, 75%

Aplikácia

R

O [O]H2O

R

O

OH+

R

OH

OH

Aldehyd Geminálny

diol

Karboxylová

kyselina

Mechanizmus:

4

Reakcie karbonylovej skupiny – Oxidácie – Baeyer-Villiger

Johann Friedrich Wilhelm

von Baeyer (1835-1917)

University of Münich

Nobelova cena 1905

Viktor Villiger

(1868-1934)

University of Münich

• Oxidácia ketónov peroxokyselinami poskytuje ako produkty príslušné estery alebo laktóny.

• Ako oxidant sa najčastejšie používa stabilná kryštalická kyselina m-chlórperbenzoová (m-CPBA).

• Prvým krokom je AdN peroxo aniónu na C=O ketónu za vzniku tetraédrického intermediátu.

Následne dochádza k prešmyku najlepšie migrujúcej skupiny a finálnej deprotonácii na produkt.

Preferencia migrácie: tertalkyl > sekalkyl, aryl > primalkyl > metyl

e-caprolactone cyclohexanone

- RCO2

Criegee intermediate

5

Reakcie karbonylovej skupiny – Oxidácie – Baeyer-Villiger

• Prečo z alkylových skupín najlepšie migrujú práve viac-substituované?

Tranzitný stav Baeyer-Villigerovej oxidácie zahŕňa elimináciu karboxylátového aniónu, pričom

vznikajúci kladný náboj je následne rovnomerne distribuovaný po celej reakčnej časti molekuly.

Ak migrujúca skupina môže napomôcť vzniku kladného náboja, tranzitný stav bude stabilnejší.

Čím stabilnejší náboj, tým výhodnejší tranzitný stav a v konečnom dôsledku rýchlejší prešmyk.

O

6

Reakcie karbonylovej skupiny – Na a-uhlíku

Vieme, že kyslík C=O skupiny môže ako Brönstedova / Lewisova báza atakovať elektrofily.

Vieme, že uhlík C=O skupiny môže byť ako Lewisova kyselina atakovaný nukleofilmi.

Pozrieme sa teraz na vlastnosti a reaktivitu a-uhlíka karbonylových zlúčenín...

b

g

ČÍM JE a-UHLÍK C=O SKUPINY ŠPECIÁLNY?

a-Vodíky na ňom naviazané sú kyslé.

Ich pKa sa pohybuje v rozmedzí 16-20.

(a-Vodíky C=O zlúčenín sú ~ kyslé ako alkoholy).

a

7

Reakcie C=O skupiny – Na a-uhlíku – Oxo-enolová tautoméria

• V princípe každá C=O zlúčenina obsahujúca a-vodíky môže enolizovať, kvantitatívnym vyjadrením

je rovnovážna konštanta oxo-enolovej tautomérie. Závisí od štruktúry molekuly a vlastností média.

• Typická koncentrácia enol-formy v roztoku je pre „normálne“ ketóny cca 10-6. Prečo je teda dôležitá?

• Nakoľko enolizácia je fakticky iba transfer protónu, deje sa neustále a veľmi rýchlo. A hoci často

nedokážeme enoly zachytiť a/alebo izolovať, ich existencia determinuje reaktivitu C=O zlúčenín.

= 10-6

• Hlavným dôvodom väčšej stability oxo-formy

v porovnaní s enol-formou je existencia

silnejšej C=O väzby voči slabšej C=C väzbe.

• Tento rozdiel (DE ~ 100 kJ/mol) nekompenzuje

ani silnejšia O-H väzba enolu v porovnaní so

slabšou C-H väzbou oxo-formy (DE ~ 60 kJ/mol).

8

Reakcie C=O skupiny – Na a-uhlíku – Stabilita enolov

9

Reakcie C=O skupiny – Na a-uhlíku – Katalýza enolizácie

• Enolizácia v neutrálnom prostredí je v skutočnosti značne pomalý proces a je nutné ju katalyzovať.

• Pri kyslo-katalyzovanej enolizácii dochádza najprv k protonácii C=O a následne deprotonácii C-H.

• Pri bázicky-katalyzovanej enolizácii dochádza najprv k deprotonácii C-H a následne k protonácii O-.

Oba typy enolizácii sú a priori katalytické reakcie!

10

Reakcie C=O skupiny – Na a-uhlíku – Stereochemické dôsledky enolizácie

• Pri bázicky-katalyzovanej enolizácii dochádza ku vzniku enolátu s planárnym usporiadaním C=C

väzby z dôvodu sp2-hybridizovaného uhlíka stereochemická informácia sa stráca v enoláte.

• Pri kyslo-katalyzovanej enolizácii dochádza k deprotonácii a-vodíka za vzniku enolu s planárnym

usporiadaním C=C väzby z dôvodu sp2-hybridizovaného uhlíka stereochemická informácia sa

stráca v enole.

11

Reakcie C=O skupiny – Na a-uhlíku – Vznik a vlastnosti enolátov

• Intermediátom bázicky-katalyzovanej enolizácie C=O zlúčenín je enolátový anión (enolát).

• Pripravuje sa buď C-H deprotonáciou aldehydu/ketónu alebo O-H deprotonáciou enolu.

• Enolát je alkoxidový anión, z dôvodu konjugácie je však stabilnejší ako jeho nasýtený analóg.

• Záporný náboj enolátu je totiž kompletne delokalizovaný medzi atómami kyslíka a a-uhlíka.

12

Reakcie C=O skupiny – Na a-uhlíku – Reaktivita enolátov

C- vs. O-protonation

C- vs. O-alkylation

13

Reakcie C=O skupiny – Na a-uhlíku – Alkylácia enolátov

• Nukleofilné enoláty ochotne reagujú s elektrofilnými alkyl halidmi SN reakciou za vzniku alkylovaných

C=O zlúčenín. Silná báza (LDA) zabezpečí úplnú deprotonáciu substrátu a následne sa pridá elektrofil.

• Reakcia sa obvykle uskutočňuje v bezvodom éterickom rozpúšťadle (THF) pri nízkej teplote (-78°C).

14

Reakcie C=O skupiny – Na a-uhlíku – Alkylácia enolátov

• Alkylácia ketónov cez Li-enoláty predstavuje jednu z najdôležitejších metód generovania C-C väzby.

• Z dôvodu značnej elektrofility C=O skupiny je alkylácia aldehydov cez Li-enoláty nevhodná, nakoľko za

reakčných podmienok dochádza aj ku konkurenčnej autokondenzácii za vzniku nežiaducich polymérov.

• Nezanedbateľným problémom je aj priama nukleofilná adícia LDA na karbonylovú skupinu aldehydov.

15

Reakcie C=O skupiny – Na a-uhlíku – Kyslo-katalyzovaná halogenácia

Mechanizmus kyslej katalýzy:

Aplikácia:

• C=O zlúčeniny môžu byť halogenované v kyslých alebo

bázických podmienkach.

• Po iniciálnej H+-enolizácii dochádza k nukleofilnému ataku

na elektrofilný Br2 a po deprotonácií vzniká a-haloketón.

• Kyslý katalyzátor sa regeneruje a namiesto protónu je

možné použiť aj Lewisovu kyselinu.

Nedochádza k SEAr benzénového kruhu, nakoľko enol je oveľa reaktívnejším nukleofilom ako arén!

16

Reakcie C=O skupiny – Na a-uhlíku – Bázicky-katalyzovaná halogenácia

• Bázicky-katalyzovaná halogenácia C=O zlúčenín sa obvykle nezastaví na monohaloketóne.

• Jeho následnou deprotonáciou totiž vzniká reaktívnejší enolát, ako z východiskového ketónu.

• Ten poskytne dihaloketón, ktorého deprotonáciou vzniká ešte reaktívnejší enolát. Prechodne

vzniknutý trihaloketón podlieha AdN hydroxylového aniónu. Tetraédrický intermediát eliminuje

CBr3- (pKa = 9 (CHBr3) vs. pKa = 15.7 (H2O)) a jeho protonáciou vzniká konečný produkt haloform.

17

Reakcie C=O skupiny – Na a-uhlíku – Prírodný výskyt a biosyntéza halokarbonylových zlúčenín

Limu kohu (Asparagopsis taxiformis)

Jedlá morská riasa (Oahu, Hawai)

Obsahuje >100 (!) organohalogénov

Mäta dlholistá (Mentha longifolia)

Aromatická bylina (Pakistan)

Prísada do čajových zmesí

OCl

HO

LongifónCHBr3

Cl Cl

O

ClCl

ClCl

Br

O

Br

I

O

I

OHCH2I2

Biosyntetická haloformová reakcia:

O

+ Cl- + 1/2 O2

chlórper

-oxidáza

O

Cl

+

O

Cl

ClCl

HO-

H2O

+

MeCO2-

CHCl3

HO-

18

Reakcie C=O skupiny – Na a-uhlíku – Aldolová adícia (a kondenzácia)

• Enoláty generované v bázickom prostredí z C=O zlúčenín podliehajú AdN s elektrofilmi. Samotné

aldehydy/ketóny sú molekuly obsahujúce elektrónovo-deficitný karbonylový uhlík - sú elektrofilmi.

• Reakciou aldehydu/ketónu s bázou dochádza k jeho rýchlej a reverzibilnej (auto)kondenzácii.

• Produktom rovnovážnej reakcie je aldol (aldehyd+alkohol), čiže b-hydroxykarbonylová zlúčenina.

• Distribúcia reaktantu a produktu je závislá od štruktúry substrátu a reakčných podmienok. V prípade

aldehydov je rovnováha posunutá skôr v prospech aldolu, u ketónov naopak v prospech substrátu.

Alexander P. Borodin

(1833-1887)

Skladateľ a chemik

19

Reakcie C=O skupiny – Na a-uhlíku – Aldolová (adícia a) kondenzácia

• Aldoly podliehajú termickej alebo kyslo-/bázicky-katalyzovanej dehydratácii za vzniku a,b-nenasýtenej

karbonylovej zlúčeniny. Zatiaľ čo vznik aldolu je rovnovážny proces, eliminácia vody je ireverzibilná.

• Bázicky-katalyzovaná dehydratácia aldolov prebieha ťažšie, nakoľko HO- je oveľa horšie odstupujúcou

skupinou (pKa (H2O) = 15.7) ako H3O+. Je teda nutné použiť koncentrovanú bázu pri zvýšenej teplote.

• Hnacou silou kondenzácie je vznik konjugáciou stabilizovanej a,b-nenasýtenej karbonylovej zlúčeniny.

H H

H

H

H

H

H

H

20

Reakcie C=O skupiny – Na a-uhlíku – Aldolová reakcia nesymetrických ketónov

• Pokiaľ je nesymetrický ketón enolizovateľný iba jedným spôsobom, vzniká len jeden aldol ako produkt.

• Jedná sa o substráty s arylovým alebo terc-butylovým substituentom: napr. benzaldehyd, tBu(C=O)Me.

Mechanizmus:

21

Reakcie C=O skupiny – Na a-uhlíku – Skrížené aldolové reakcie

• V prípade aldolovej reakcie 2 rôznych karbonylových zlúčenín je možné získať v princípe až 4 produkty.

• Pre efektívne syntetické využitie je nutné skombinovať enolizovateľnú C=O zlúčeninu (= nukleofil) a

neenolizovateľnú C=O zlúčeninu (= elektrofil). Výhodné je tiež použitie ketónov, nakoľko tie neochotne

podliehajú autokondenzácii. Skrížené aldolové reakcie s aromatickými aldehydmi prakticky vždy končia

dehydratáciou za vzniku extra stabilizovanej a,b-karbonylovej zlúčeniny (C=C konjugovaná s C=O a Ar).

Rainer Ludwig Claisen

(1851-1930)

University of Bonn

J. Gustav Schmidt

(?)

ETH Zürich

22

Reakcie C=O skupiny – Na a-uhlíku – Skrížené aldolové reakcie

Mechanizmus:

19 (Elimination Unimolecular conjugate Base)

23

Reakcie C=O skupiny – Na a-uhlíku – Retrosyntéza skríženej aldolovej kondenzácie

• Zo štruktúry (medzi)produktu je možné spätne (retrosynteticky) identifikovať východiskové substráty.

Identifikuj karbonylovú zlúčeninu, ktorá slúžila ako zdroj nukleofilného enolátu, resp. enolu.

Identifikuj karbonylovú zlúčeninu, ktorá bola ako elektrofil atakovaná enolátom, resp. enolom.

Je ich vzájomná reakcia možná? Ak áno, nakoľko komplexná bude reakčná zmes?

24

Reakcie C=O skupiny – Na a-uhlíku – Intramolekulová aldolová reakcia

• Intramolekulové reakcie sú z dôvodu nižšej entropie vo všeobecnosti rýchlejšie ako intermolekulové.

• Ak je možná cyklizácia substrátu na 5- alebo 6-článkový kruh, transformácia je značne favorizovaná.

• Intramolekulová aldolová reakcia cyklodeka-1,6-diónu dáva aj napriek prítomnosti 4 enolizovateľných

pozícií iba jediný bicyklický produkt. Prečo? Nakoľko substrát je symetrický, vzniká vždy identický enol.

Následne dochádza k jeho AdN na priestorovo blízky ketón za vzniku stabilného 5-článkového cyklu.

Reakcie C=O skupiny – Na a-uhlíku – Intramolekulová aldolová reakcia

• Kyslo-katalyzovaná rovnovážna enolizácia symetrického nona-2,8-diónu poskytne dva rôzne enoly.

• Jeden z nich bude v princípe cyklizovať aldolovou reakciou na 8-článkový, druhý na 6-článkový kruh.

• V skutočnosti vzniká výlučne 6-článkový cyklický produkt, nakoľko jeho TS má nižšiu celkovú energiu.

25

Kinetic enol Thermodynamic enol

Thermodynamic enol

26

Reakcie C=O skupiny – Na a-uhlíku – Priemyselné využitie aldolovej kondenzácie TECHNOLOGICKÝ PROCES „ALDOX“ (Royal Dutch Shell & Exxon)

• Propén a syntézny plyn (CO/H2) sú ALDOX procesom priamo transformované na 2-etylhexanol.

• Hydroformyláciou propénu („OXO“ proces) vzniká n-butanal, ktorý aldolovou kondenzáciou

poskytne 2-etylhexenal, ktorého finálnou hydrogenáciou sa získa cieľový komerčný produkt.

1. krok: CH3-CH=CH2 : CO/H2 (1:2), 0.1-1% Co(CO)8, 130°C, 350 barov (35000 kPa).

2. krok: n-butanal, 2% aq. NaOH, 80°-130°C, 3-10 atmosfér (300-1000 kPa).

3. krok: 2-etylhex-2-én-1-al, H2/Ra-Ni, 99% konverzia 2-etylhexanol.

2-etylhexanol 2-etylhex-2-én-1-al n-butanal

27

Reaktivita a,b-nenasýtených C=O zlúčenín – Vplyv konjugácie

• Aldolová kondenzácia je efektívny spôsob prípravy a,b-nenasýtených karbonylových zlúčenín.

• Dochádza u nich ku konjugácii C=C a C=O väzieb za vzniku stabilného delokalizovaného p-systému.

• Distribúcia elektrónovej hustoty zapríčiňuje jednak zníženú nukleofilitu C=C väzby v AdE porovnaní s

alkénmi a zároveň je dôvodom zvýšenej elektrofility b-uhlíka a,b-nenasýtených karbonylových zlúčenín.

28

Reakcie a,b-nenasýtených C=O zlúčenín – Priama vs. konjugovaná AdN

• a,b-Nenasýtené karbonylové zlúčeniny majú 2 elektrofilné centrá: uhlík C=O a uhlík C=C.

• Termodynamicky je preferovaný produkt 1,4-adície, lebo je stabilnejší (C=O je silnejšia ako C=C).

• Kineticky je síce 1,2-adícia na C=O rýchlejšia, ak je však reverzibilná, „vyhráva“ termodynamika.

• V prípade, že 1,2-adícia je ireverzibilná alebo prebieha pri nízkej teplote, dominuje kinetický produkt.

1,2 1,4

29

Reakcie a,b-nenasýtených C=O zlúčenín – Priama vs. konjugovaná AdN

Mechanizmus

1,2- Adícia (priama):

1,4- Adícia (konjugovaná):

30

Reakcie a,b-nenasýtených C=O zlúčenín – Konjugované AdN heteroatómov • Amíny sú dobrými nukleofilmi pre konjugované adície a poskytujú b-aminokarbonylové zlúčeniny.

• Alkoholy sú slabšími nukleofilmi a pre ich konjugované (Michaelove) adície je nutná bázická katalýza.

Arthur Michael

(1853-1942)

Harvard University

31

Reakcie a,b-nenasýtených C=O zlúčenín – Konjugované AdN – Cu+-soli

Mechanizmus konjugovanej adície:

• Reakcia Grignardových činidiel s a,b-nenasýtenými C=O zlúčeninami dáva produkt 1,2-adície.

• Avšak analogická reakcia v prítomnosti Cu(I)-solí už poskytuje produkt konjugovanej adície.

• Rozdiel reaktivity má pôvod v elektronegativite kovov: meď (1.9) je „mäkšia“ako horčík (1.3).

• Transformácia je katalytická na meď, nakoľko „RCu“ vznikajú in situ transmetaláciou RMgX.

32

Reakcie a,b-nenasýtených C=O zlúčenín – Využitie konjugovaných AdN

Fotochrómne plastové šošovky

• Expozícia fotochrómneho farbiva naftopyránu ÚV žiareniu (<400 nm) spôsobí intramolekulový prešmyk

za vzniku a,b-nenasýteného ketónu, ktorý absorbuje svetlo už aj vo viditeľnej oblasti spektra (>400 nm).

• Reakcia je rýchla a reverzibilná, pričom v závislosti od typu a intenzity dopadajúceho ÚV/VIS žiarenia

dochádza k automatickému stmavovaniu resp. zosvetľovaniu fotochrómnych šošoviek s ÚV filtrom.

O

O

Absorbuje

ÚV svetlo

Absorbuje ÚV aj

viditeľné svetlo