REGULACIN NUTRICIONAL

Dra. Vernica White

La epigentica es la forma de organizar la informacin gnica que va a generar una clula con determinado fenotipo.

La epigentica es una forma de ahorrar energa, ya que hay varios epigenomas para un determinado genoma y as, los organismos coordinan diferentes tipos celulares cada uno con distinta funcin.

Estructura de la cromatina: La cromatina es el elemento nuclear compuesto por ADN e histonas que se colorea en una tincin de Giemsa. La eucromatina es la que se colorea menos, la que est menos compactada y presenta menos accesibilidad a los factores de transcripcin. La heterocromatina est condensada, se colorea ms y presenta menor accesibilidad a los factores de transcripcin.

Los cromosomas componen fibras cromatnicas, que se componen de nucleosomas compactados. Cada nucleosoma se compone de dos unidades de cada una de las histonas del core: H2A, H2B, H3 y H4. La H1 sella cada nucleosoma.

Marcas epigenticas: Modificaciones sobre los elementos de la cromatina que regulan la transcripcin gnica, y as el fenotipo celular. Las marcas modulan la interaccin de diferentes factores con el ADN, as como los factores de transcripcin modulan la escritura y borrado de dicha marcas.

Marcas sobre el ADN: Metilacin en la citosina de dinucletidos CpG. Se asocia al silenciamiento de la transcripcin por generar inaccesibilidad.

Las DNMT utilizan a la SAM (S-adenosil metionina) como dadora de grupos metilo formando SAH(S-adenosil homocistena)

Marcas en las histonas: Las modificaciones en las histonas modulan la accesibilidad al ADN y la interaccin de los factores de transcripcin entre s y con el ADN. Son todas reversibles.

Metilacin: la metilacin de las histonas es frecuente y se asocia casi siempre con la represin de la transcripcin. Hay enzimas metilasas (HMT) y de-metilasas (DMT).

Acetilacin: La acetilacin se asocia con la activacin de la trancripcin y la de-acetilacin con la represin. Hay acetilasas (HAT) y de-acetilasas (HDAC).

Fosforilacin: La fosforilacin se asocia con la condensacin o decondensacin de la cromatina. Adems de la marcacin para la reparacin del ADN. Hay fosforilasas y fosfatasas.

Las marcas epigenticas en histonas

Modulan la accesibilidad al ADN.

Reclutan factores de transcripcin.

Interactan entre s para atraer lectores que las interpretan

y reclutan factores de transcripcin.

La HAT acetila las histonas, la combinacin entre las diferentes marcas (metilacin, ubiquitinacin y acetilacin) inducen una

conformacin laxa de la cromatina que permite la entrada del TF (factor de transcripcin).

Las metilaciones en histonas son ledas por HP1 que recluta DNMT, HMT y HDAC que interacta con el

represor de la transcripcin MeCP2. As la metilacin no solo induce condensacin de la cromatina,

dificultando la accesibilidad al ADN, sino que tambin interacta con represores de la transcripcin.

El patrn de metilacin de las clulas germinales se pierde para formar un embrin, cada uno de los complementos genmicos pierde de diferente manera su patrn germinal de metilacin y adquiere uno nuevo, el embrionario.

Con las dems marcas epigenticas pasa lo mismo, las clulas cambian sus marcas epigenticas desde clula germinal a cigota y luego a embrionario para despus adquirir el epigenoma caracterstico de su tipo celular.

Una vez que adquieren su patrn epigentico diferenciado las clulas deben garantizar la

transmisibilidad de su epigenoma a las clulas hijas. Para ello cuentan con enzimas que reconocen las

marcas de una hebra y las transfieren a la otra durante la replicacin del ADN.

UHRF1

HMT

La enzima UHRF1 reconoce las hebras hemimetiladas (puntos negros y blancos) a travs del dominio SRA y recluta a la DNMT1 y a la G9 (metilasa de histonas) y una deacetilasa (HDAC) de histonas que introducen las marcas epigenticas de una hebra anterior a la nueva.

Entonces, el desarrollo embrionario es un momento de amplia susceptibilidad a las modificaciones epigenticas por agentes externos, asimismo, las alteraciones del epigenoma, como tambin afectan las clulas germinales, alterarn la generacin sub-siguiente.

Aberraciones epigenticas asociadas a patologas metablicas

El pdx1, factor de transcripcin de la insulina, en condiciones de baja glucosa interacciona con HDAC inhibiendo la transcripcin de la insulina. En condiciones de alta glucosa se fosforila e interacciona con co-activadores, induciendo la transcripcin de la insulina.

EJ. 1 Diabetes

Sin embargo en la diabetes, el promotor de pdx1 se encuentra hipermetilado. La falta de pdx1, causada por la actividad de DNMT1 y HDAC en la regin del promotor de pdx1, ocasiona la disminucin en la expresin de insulina.

Biochemical Journal (2008) 415, 1-10 - Sreenath S. Andrali, Megan L. Sampley and others.

De manera interesante estas alteraciones se encuentran en los animales que desarrollan diabetes tipo 2 desde estados fetales en los que sufran de retraso de crecimiento intrauterino y luego de manera post-natal.

Es decir que la falta de expresin de insulina en los animales con Diabetes tipo 2 se programa mediante una aberracin epigentica que altera la transcripcin de pdx1 y as disminuyen los niveles de insulina.

Programacin anmala

(RCIU)

Programacin Normal

Ej 2: Sindrome metablico

La falta de la histona demetilasa Jhdm2a genera sindrome metablico, deficiencia en la transduccin de las seales b-adrenrgicas, no presentan actividad de liplisis ni b-oxidacin en msculo ni en grasa parda.

Mecanismo: La Jhdm2a se une al sitio de unin de PPAR en el promotor del gen Ucp-1, lo demetila y permite la unin de PPARalfa, por eso la falla funcional de esta demetilasa conlleva las alteraciones del metabolismo de lpidos y su consecuente obesidad.

Ej. 3 La falta de vitaminas, de ciertos aminocidos y cofactores

Dietas pobres en metionina, folato o vitaminas se asocian con aberraciones epigenticas. En general con deficiencias en la metilacin.

La falta de metionina o aminocidos involucrados en su sntesis depleta a la clula de dadores de grupos metilo

citosina

Metil-citosina

La falta de folato tambin genera falta de grupos metilo y aberraciones en el epigenoma

Sustancias que modulan las marcas epigenticas

Farmacolgicos

Se han desarrollado varios inhibidores de todas las enzimas involucradas en el establecimiento de marcas epigenticas (DNMT, HMT, DHMT, HAT, HDAC, fosforilasas, etc).

Sin embargo, el accionar sobre un mecanismo tan general podra ser

nocivo para el organismo. Si uno introduce por ejemplo una acetilasa

para inducir la transcripcin gnica, estara induciendo la transcripcin

de los genes deseados pero tambin de otros no deseados. Es por eso

que slo en algunos casos, en los que se ha estudiado y hallado que las

causas de una patologa son originadas por una anomala epigenmica,

es que se utilizan los moduladores epigenticos de manera teraputica.

Naturales

cidos grasos de cadena corta (butirato): Son inhibidores naturales de las de-acetilacin.

Inhibe la proliferacin de clulas cancerosas y es protector del cncer colo-rectal

Folato: Son inductores de biodisponibilidad de grupos metilo.

Sin embargo, el exceso de folato consume vitamina B12, lo que podra exacerbar deficiencias de la dieta generando problemas cognitivos.

Fitoqumicos: Polifenoles: Varios compuestos vegetales poseen molculas con 1 o ms anillos fenlicos que presentan actividad inhibitoria de las DNMT y HAT.

El t verde ha sido utilizado como inmunomodulador epigentico en clulas T en procesos autoinmunes y en cncer de mama.

Polifenoles no flavonoides Curcumina: Se ha demostrado que este compuesto modula la actividad de HAT, HDAC, DNMTs y miRNA en asociacin con la regulacin de la expresin gnica. Inhibiendo la hipertrofia cardiaca inducida por hiperacetilacin.

En general, los flavonoides presentan propiedades antitumorales, proteccin cardiovascular y actividad antioxidante, al igual que los otros fitoqumicos.

La genistena inhibe la DNMT1.

Flavonoides: Son compuestos coloreados con propiedades antioxidantes.

La quercetina activa las HAT e inhibe a las HDAC, induciendo la acetilacin de histonas.

El campo de la epigentica est recin siendo explorado y parece ser un

campo de accin muy prometedor.

Las patologas metablicas parecen tener un correlato epigentico si bien

no est claro que las alteraciones del epigenoma sean la causa.

Est claro que alteraciones nutricionales durante el desarrollo dejan su

impronta epigentica en los diferentes tipos celulares, comprometiendo

su funcionalidad en el futuro.

Los alimentos con capacidad modulatoria del epigenoma que se han

utilizado presentan hasta ahora mecanismos de accin muy generales y

deben aplicarse con sumo cuidado como terapias.