doc. dr. sc. Mario Ćorić

Klinika za ženske bolesti i porode KBC Zagreb Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

POZICIONIRANJE MEDIKAMENTNOG LIJEČENJA MIOMA

MIOMI - SIMPTOMATOLOGIJA

IZBOR LIJEČENJA

CILJ LIJEČENJA

Smanjenje/ prestanak simptoma

Kvaliteta života

Plodnost

Kirurško liječenje?

Laparoskopska miomektomija: rizik se povećava s veličinom i brojem mioma

• Penetracija mioma u miometrij • Udio endometralne sluznice koji je deformiran

bazom mioma• Promjer mioma • Smještaj mioma

LPSC / HYSC – kako učiniti zahvat sigurnim i lakšim

LPSC - UPA

•Kontrola krvarenja

•Značajno smanjenje volumena mioma

•Kirurško liječenje se može izbjeći uz značajno smanjenje volumena mioma i ako nema deformacije endometrija, simptomi se povlače

Histeroskopska miomektomija - ciljevi

•Enukleacija mioma u cijelosti

•Očuvanje cjelovitosti stijenke maternice

Histeroskopska miomektomija - OGRANIČENJA

• Iskustvo kirurga

Histeroskopska miomektomija - OGRANIČENJA

•Patologija mioma : A. Veličina mioma B. Slobodni rubovi miometrija

C. Intramuralni udio miomaD. Debljina stijenke maternice

Histeroskopska miomektomija - OGRANIČENJA

•Patologija mioma : > 3 cm

tip 2 (1-2)

hipervaskularizacija

UPA 5mg 3 mjeseca

Histeroskopska miomektomija - OGRANIČENJA

• operacijske tehnike i instrumentarij i oprema

Histeroskopska miomektomija - OGRANIČENJA

• operacijske tehnike i instrumentarij i oprema

•Monopolarna – bipolarna tehnologija

•G1, G2 – 1 step procedure

2 step procedure

•Histeroskopska miomektomija - OGRANIČENJA

PEARL III PEARL IVUPA 10 mg UPA 5 mg & UPA 10 mg

Cilj studija bio je istražiti kliničku efikasnost i sigurnost dugotrajne intermitentne primjene UPA-e u liječenju simptomatskih mioma.

PEARL IV

Faza III kliničkog ispitivanja, multicentrična, randomizirana, dvostrukoslijepa klinička studija s ciljem istraživanja učinkovitosti i sigurnosti 12-tjedne ponavljajuće, dugotrajne, cikličke

primjene UPA 5 mg i UPA 10 mg dnevno u liječenju simptomatskih mioma maternice

Faza III kliničkog ispitivanja, multicentrična, randomizirana, dvostrukoslijepa klinička studija s ciljem istraživanja učinkovitosti i sigurnosti 12-tjedne ponavljajuće, dugotrajne, cikličke

primjene UPA 5 mg i UPA 10 mg dnevno u liječenju simptomatskih mioma maternice

Drugo kliničko ispitivanje faze III u indikaciji intermitentno liječenje ulipristal acetatomDrugo kliničko ispitivanje faze III u indikaciji intermitentno liječenje ulipristal acetatom

ESMYA: Ponovljena primjena maksimizira korist terapije

• više pacijentica postiže kontrolu krverenja ponavljanjem ciklusa liječenja

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

10092,5

98,1 98,0 95,4

96,7

98,695,1 94,3

UPA 5 mg

UPA 10 mg

• Većina pacijentica za vrijeme terapije je amenoroična

PEARL IVPEARL IV

ESMYA: Ponovljena primjena maksimizira korist terapije

• veće smanjenje volumena mioma ponovljanjem ciklusa liječenja

-80

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

-38,0

-54,1 -53,6

-60,8

-71,8

-67,0-65,0

-38,2

-58,0 -58,0

-64,4

-72,7-70,4

-67,4

UPA 5 mgUPA 10 mg

Med

ian

% c

hang

e fr

om s

cree

ning

PEARL IVPEARL IV

Učinkovitost: klinički značajno smanjenje volumena mioma

0

20

40

60

80

100

62,3

80,3

74,1

75,1 81

,3

78,1

76,6

66,5

83,0

79,3 83

,1 88,2

80,5 83

,1

UPA 5 mg UPA 10 mg

80%

Per

cen

tag

e o

f p

atie

nts

aVolume of 3 largest fibroids combined* After treatment course + 1 bleedN, number of patients with non-missing assessments; UPA, ulipristal acetate

Patients with clinically significant reduction in fibroid volumea (≥25%) [FAS1]

N=207

N=206

N=198

N=200

N=189

N=193

N=166

N=170

N=173

N=177

N=160

N=159

N=158

N=160

PEARL IVPEARL IV

Učinkovitost: klinički značajno smanjenje volumena mioma

0

20

40

60

80

100

62,3

80,3

74,1

75,1 81

,3

78,1

76,6

66,5

83,0

79,3 83

,1 88,2

80,5 83

,1

UPA 5 mg UPA 10 mg

80%

Per

cen

tag

e o

f p

atie

nts

aVolume of 3 largest fibroids combined* After treatment course + 1 bleedN, number of patients with non-missing assessments; UPA, ulipristal acetate

Patients with clinically significant reduction in fibroid volumea (≥25%) [FAS1]

N=207

N=206

N=198

N=200

N=189

N=193

N=166

N=170

N=173

N=177

N=160

N=159

N=158

N=160

PEARL IVPEARL IV LOŠIJI KLINIČKI ODGOVORLOŠIJI KLINIČKI ODGOVOR

• Razine estradiola ostaju na razini sredine folikularne faze menstruacijskog ciklusa2

ESMYA: Niska incidencija klimakteričnih tegoba

Adapted from Supplementary Table 7, Donnez J. et al. N Engl J Med 2012; 366(5): 421-432

PEARL IIPEARL II

PEARL IV:

Najčešće prijavljena nuspojava u kliničkim ispitivanjima bila je amenoreja koja se smatra poželjnim ishodom liječenja.I u ponovljenim ciklusima liječenja sigurnosni profil lijeka je očuvan!

ESMYA: Dobro podnošljiva

AE, No. of patients (%)

Treatment course 1 Treatment course 2 Treatment course 3 Treatment course 4

UPA 5 mg

(N=230)

UPA 10 mg

(N=221)

UPA 5 mg

(N=215)

UPA 10 mg

(N=205)

UPA 5 mg

(N=193)

UPA 10 mg(N=188)

UPA5 mg

(N=180)

UPA 10 mg

(N=174)

Patients with ≥1 AE 47 (20.4) 43 (19.5) 28 (13.0) 22 (10.7) 9 (4.7) 12 (6.4) 11 (6.1) 14 (8.0)

Glavobolja 10 (4.3) 10 (4.5) 6 (2.8) 0 3 (1.6) 2 (1.1) 1 (0.6) 2 (1.1)

Valovi vrućine 12 (5.2) 14 (6.3) 8 (3.7) 6 (2.9) 3 (1.6) 5 (2.7) 5 (2.8) 7 (4.0)

Slabost / umor 2 (0.9) 5 (2.3) 2 (0.9) 1 (0.5) 0 1 (0.5) 0 1 (0.6)

Akne 4 (1.7) 4 (1.8) 2 (0.9) 1 (0.5) 1 (0.5) 0 0 0

PROMJENE ENDOMETRIJA I SIGURNOST

• Benigne i reverzibilne promjene endometrija, okarakterizirane kao PAEC** zapažene su u 60% pacijentica liječenih sa UPA kroz 3 mjeseca

• Ponavljanjem ciklusa liječenja udio pacijentica sa PAEC-om se smanjuje• Ove promjene ne smiju se zamijeniti s hiperplazijom endometrija• Tijekom kliničkih ispitivanja nisu zabilježeni slučajevi kompleksne hiperplazije

endometrija i maligniteta

* PRM – progesterone receptor modulators** PAEC, PRM-associated endometrial change;

PEARL IV REZULTATI, 4 CIKLUSA LIJEČENJA

ScreeningAfter treatment

course 2After treatment

course 4Follow Up

Histology, n (%)UPA 5 mg (N=230)

UPA 10 mg (N=221)

UPA 5 mg (N=230)

UPA 10 mg (N=221)

UPA 5 mg (N=230)

UPA 10 mg (N=221)

UPA 5 mg (N=230)

UPA 10 mg (N=221)

Number of diagnoses

219 203 178 182 148 145 144 142

Non-physiological changes

17 (7.8) 17 (8.4)29

(16.3)

35

(19.2)

24

(16.2)

15

(10.3)

13

(9.0)

9

(6.3)

*REZULTATI USPOREDIVI SA POČETNIM NALAZIMA !

Baseline After course 1* After course 2* After course 3* After course 4* Follow Up0

2

4

6

8

10

4,9

6,1

3,6 3,8

2,4

0,6

5,0

8,7

3,1

1,7

0,6

1,2

UPA 5 mg

UPA 10 mg

Per

cen

tag

e o

f p

atie

nts

* After treatment course + 1 bleedN, number of patients in whom endometrial thickness was measuredUPA, ulipristal acetate

Patients with endometrium thickness >16 mm (Safety population)

ZADEBLJENJE ENDOMETRIJA (>16 mm)

N=225

N=220

N=214

N=207

N=182

N=180

N=192

N=193

N=170

N=164

N=166

N=168

Procjena jačine krvarenja u pauzi uzimanja (PBAC score)

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

220

240

224,0

122,5

92,077,5

214,5

128,5

99,0

76,0

UPA 5 mg

UPA 10 mg

N=148

N=218 N=214 N=172 N=156 N=159 N=152

aOnly the first 8 days of menses are included in the total PBAC scorePBAC, Pictorial Bleeding Assessment Chart; UPA, ulipristal acetate

Med

ian

PB

AC

sco

re

N=143

PEARL IVPEARL IV

Obilna krvarenja

ESMYA: Smanjenje boli ponavljanjem ciklusa je veće

Baseline End of course 1 Start of course 2* End of course 2 Start of course 3* End of course 3 Start of course 4* End of course 4 After course 4** Follow Up0

10

20

30

40

50

60

70

39,0

6,0

22,5

6,0 15,0

6,010,0

7,0 13,09,0

43,0

6,0

22,5

5,0

19,0

6,0

16,0

6,0

15,5

11,0

UPA 5 mg UPA 10 mg

Less

pai

n

VAS: od 0 – nema bolido 100 – najveća

moguća bol

VAS: od 0 – nema bolido 100 – najveća

moguća bol

* During menses** at the start of the second menses after treatment course 4N, number of patients with non-missing assessments; VAS, visual analogue scale UPA, ulipristal acetate;

PAIN (VAS): Median VAS score (FAS1)

0

10

20

30

40

50

60

70

50,0

12,5

31,3

12,5

28,1

15,6

25,0

15,6

21,918,8

50,0

15,6

31,3

15,6

31,3

15,6

25,0

15,6

23,4 21,9

UPA 5 mg UPA 10 mg

Symptom severity score domene:1. Krvarenje2. Abdominalni pritisak3. Učestalost mokrenja4. Slabost

Symptom severity score domene:1. Krvarenje2. Abdominalni pritisak3. Učestalost mokrenja4. Slabost

Med

ian

sym

pto

m s

ever

ity

sco

re Level reported in UFS-QoL validation

study in patients with symptomatic

fibroids4444

Level reported in UFS-QoL

validation study for healthy subjects

2323

Few

er s

ymp

tom

s

1. Spies JB, et al. Obstet Gynecol 2002;99:290–300

UFS-QoL: Median symptom severity score (FAS1)

* During menses** at the start of the second menses after treatment course 4 N, number of patients with non-missing assessments; UFS-QoL, Uterine Fibroid Symptom and Quality of Life questionnaire; UPA, ulipristal acetate

N=202

N=197N=182

N=175

N=154

N=166

N=161

N=146

N=165

N=163

N=164

N=163

N=124

N=116

N=146

N=151

N=155

N=153

N=116

N=132

ESMYA: Kvaliteta života vraća se na razinu one kod zdravih žena

PEARL IVPEARL IV

Predloženi algoritam za pacijentice < 40 g sa simptomatskim miomima i željom za trudnoćom

Miomi tip 0 (i 1?) – histeroskopska miomektomija

Miomi tip 2-5 - 2 ciklusa UPA (2 x 3 mjeseca) pa reevaluacija:

• vrlo dobar odgovor (nema deformacije kavuma)– koncepcija ili IVF

• dobar odogovor na terapiju – koncepcija ako nema deformacije kavuma ili još 3+3 mj UPA ili miomektomija

• bez zadovoljavajućeg odgovora na terapiju - miomektomija

Predloženi algoritam za pacijentice sa simptomatskim miomima koje ne žele trudnoću, ali žele zadržati maternicu

Miomi tip 2-5 - 2 ciklusa UPA (2 x 3 mjeseca) pa reevaluacija:

• vrlo dobar odgovor – čekati do povrata simptoma pa ponoviti liječenje 3+3 UPA• dobar odgovor na terapiju - još 3+3 mj UPA

• bez značajnog smanjenja volumena ali kontrola krvarenja – KONTROLA SIMPTOMA (cilj liječenja?)

nastaviti UPA ili Histerektomija/Miomektomija – • Potpuni izostanak odgovora na terapiju – Histerektomija/ Miomektomija

Otvaraju se nove mogućnosti liječenja za žene s simptomatskim miomima maternice