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UNIVERSITE MOHAMMED V - RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT- ANNEE: 2018 THESE N°: 05 L’autorisation de mise sur le marche des medicaments : EtudE du nouvEau cadrE juridiquE a la lumiere du droit compare THESE Présentée et soutenue publiquement le : …………………… PAR Mme. Nada NAJIH Née le 22 Avril 1989 à Tanger Pour l'Obtention du Doctorat en Pharmacie MOTS CLES : Décret n° 2-14-841 – AMM – OMS ICH Reconnaissance mutuelle. JURY Mr. J. EL HARTI PRESIDENT Professeur de Chimie Thérapeutique Mr. M. MEIOUET RAPPORTEUR Professeur de Droit Pharmaceutique Mr. M. BOUATIA Professeur de Chimie Analytique Mr. R. NEJJARI Professeur de Pharmacognosie Mr. W. ZERHOUNI Chef de la Division de la Pharmacie JUGES

Pour l'Obtention du Doctorat en Pharmacieao.um5s.ac.ma/jspui/bitstream/123456789/16340/1/P 05 2018.pdf · Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie Mars

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UNIVERSITE MOHAMMED V - RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT-

ANNEE: 2018 THESE N°: 05

L’autorisation de mise sur le marche des medicaments :

EtudE du nouvEau cadrE juridiquE a la lumiere du droit compare

THESE

Présentée et soutenue publiquement le : ……………………

PAR

Mme. Nada NAJIH Née le 22 Avril 1989 à Tanger

Pour l'Obtention du Doctorat en Pharmacie

MOTS CLES : Décret n° 2-14-841 – AMM – OMS – ICH – Reconnaissance mutuelle.

JURY

Mr. J. EL HARTI PRESIDENT Professeur de Chimie Thérapeutique Mr. M. MEIOUET RAPPORTEUR Professeur de Droit Pharmaceutique Mr. M. BOUATIA Professeur de Chimie Analytique Mr. R. NEJJARI Professeur de Pharmacognosie Mr. W. ZERHOUNI

Chef de la Division de la Pharmacie

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JUGES

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UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES : 1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI 1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI

ADMINISTRATION : Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Mohammed AHALLAT Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Taoufiq DAKKA Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK Secrétaire Général : Mr. Mohamed KARRA

1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET

PHARMACIENS

PROFESSEURS :

Décembre 1984 Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985 Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale Janvier, Février et Décembre 1987 Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1988 Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique Pr. DAFIRI Rachida Radiologie

Décembre 1989 Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

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Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie Janvier et Novembre 1990 Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation Février Avril Juillet et Décembre 1991 Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du

CEDOC Décembre 1992 Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale V.D Aff. Acad. et Estud Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994 Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique Pr. CAOUI Malika Biophysique Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la

FMPA Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

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Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS Pr. ESSAKALI Malika Immunologie Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne Pr. HASSAM Badredine Dermatologie Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994 Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique Pr. BELAIDI Halima Neurologie Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHAMI Ilham Radiologie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur HMI Med V Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996 Pr. AMIL Touriya* Radiologie Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie

Novembre 1997 Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

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Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie Pr. BIROUK Nazha Neurologie Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie Pr. FELLAT Nadia Cardiologie Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998 Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie

Janvier 2000 Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie- Dir. Hop. Av. Marr. Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Inspecteur du SSM Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hop. Chekikh Zaied Pr. EL KHADER Khalid Urologie Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie Décembre 2000 Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL

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Décembre 2001 Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie Pr. BENNANI Rajae Cardiologie Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie Pr. CHAT Latifa Radiologie Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hop.d’Enfants Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique Pr. AMEUR Ahmed * Urologie Pr. AMRI Rachida Cardiologie Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

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Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie Pr. IKEN Ali Urologie Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie Pr. RHOU Hakima Néphrologie Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation Pr. THIMOU Amal Pédiatrie Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale Janvier 2004 Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005 Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Pr. BARKAT Amina Pédiatrie Pr. BENYASS Aatif Cardiologie Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

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Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité) Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Décembre 2005 Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation

Avril 2006 Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie Pr. AKJOUJ Said* Radiologie Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie Pr. JROUNDI Laila Radiologie Pr. KARMOUNI Tariq Urologie Pr. KILI Amina Pédiatrie Pr. KISRA Hassan Psychiatrie Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie Pr. TELLAL Saida* Biochimie Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Octobre 2007 Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

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Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation Directeur ERSM Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale Pr. MAHI Mohamed* Radiologie Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie Pr. MASRAR Azlarab Hématologique Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène Pr. MRANI Saad* Virologie Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie Pr. RABHI Monsef* Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2007

Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie

Décembre 2008

Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale Mars 2009 Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne Pr. AGDR Aomar* Pédiatre Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale

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Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie Pr. ALLALI Nazik Radiologie Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation Pr. BJIJOU Younes Anatomie Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie Directeur Hôpital My Ismail Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale Pr. NASSAR Ittimade Radiologie Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie PROFESSEURS AGREGES : Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie Pr. BOUAITY Brahim* ORL Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

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Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale Pr. NAZIH Mouna* Hématologie Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr. BENKIRANE Souad Hématologie Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique 0. Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie Pr. CHAIB Ali* Cardiologie Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

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Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie Pr. ERRGUIG Laila Physiologie Pr. FIKRI Meryim Radiologie Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire Pr. IMANE Zineb Pédiatrie Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie Pr. LATIB Rachida Radiologie Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique Pr. RATBI Ilham Génétique Pr. RAHMANI Mounia Neurologie Pr. REDA Karim* Ophtalmologie Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie Pr. RKAIN Hanan Physiologie Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie Avril 2013 Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne

*Enseignants Militaires

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MARS 2014 ACHIR ABDELLAH Chirurgie Thoracique BENCHAKROUN MOHAMMED Traumatologie- Orthopédie BOUCHIKH MOHAMMED Chirurgie Thoracique EL KABBAJ DRISS Néphrologie EL MACHTANI IDRISSI SAMIRA Biochimie-Chimie HARDIZI HOUYAM Histologie- Embryologie-Cytogénétique HASSANI AMALE Pédiatrie HERRAK LAILA Pneumologie JANANE ABDELLA TIF Urologie JEAIDI ANASS Hématologie Biologique KOUACH JAOUAD Génécologie-Obstétrique LEMNOUER ABDELHAY Microbiologie MAKRAM SANAA Pharmacologie OULAHYANE RACHID Chirurgie Pédiatrique RHISSASSI MOHAMED JMFAR CCV SABRY MOHAMED Cardiologie SEKKACH YOUSSEF Médecine Interne TAZL MOUKBA. :LA.KLA. Génécologie-Obstétrique

*Enseignants Militaires DECEMBRE 2014 ABILKACEM RACHID' Pédiatrie AIT BOUGHIMA FADILA Médecine Légale BEKKALI HICHAM Anesthésie-Réanimation BENAZZOU SALMA Chirurgie Maxillo-Faciale BOUABDELLAH MOUNYA Biochimie-Chimie BOUCHRIK MOURAD Parasitologie DERRAJI SOUFIANE Pharmacie Clinique DOBLALI TAOUFIK Microbiologie EL AYOUBI EL IDRISSI ALI Anatomie EL GHADBANE ABDEDAIM HATIM Anesthésie-Réanimation EL MARJANY MOHAMMED Radiothérapie FE]JAL NAWFAL Chirurgie Réparatrice et Plastique JAHIDI MOHAMED O.R.L LAKHAL ZOUHAIR Cardiologie OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation Rami Mohamed Chirurgie Pédiatrique SABIR MARIA Psychiatrie SBAI IDRISSI KARIM Médecine préventive, santé publique et Hyg. *Enseignants Militaires

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AOUT 2015 Meziane meryem Dermatologie Tahri latifa Rhumatologie JANVIER 2016 BENKABBOU AMINE Chirurgie Générale EL ASRI FOUAD Ophtalmologie ERRAMI NOUREDDINE O.R.L NITASSI SOPHIA O.R.L 2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS / PRs. HABILITES Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique Pr. REDHA Ahlam Chimie Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique

Mise à jour le 14/12/2016 par le Service des Ressources Humaines

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Dédicace

A mes parents, Aucune dédicace ne saurait exprimer mon respect, mon amour éternel et ma considération pour les sacrifices que vous avez consentis pour mon instruction et mon bien être depuis mon

enfance.

A mes beaux-parents, Pour l’amour et le soutien que vous m’avez toujours portés.

A TOI, tu sauras pourquoi.

Et à toi.

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Remerciements

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À Notre Maitre et Président du jury

Monsieur ELHARTI JAWAD

Professeur de CHIMIE THERAPEUTIQUE

Vous nous faites un grand honneur en acceptant

de présider notre jury de thèse.

Voyez en ce travail, le fruit de tout ce que vous ainsi

que les autres maitres de cette faculté, nous avez enseigné.

Vos qualités humaines et professionnelles ont fait de vous un exemple à

suivre pour nous tout au long de notre formation. Veuillez accepter,

cher maître, l’expression de notre profonde gratitude, de notre grand

respect et de nos remerciements.

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À Notre Maitre et Rapporteur de

Thèse Monsieur MEIOUET MOHAMED

Professeur de DROIT PHARMACEUTIQUE

Vos compétences, vos qualités humaines et votre simplicité

ont toujours suscité une grande admiration.

Ce fut un honneur et un privilège de travailler avec vous.

Votre aide et votre disponibilité, dans l’élaboration de ce travail,

resteront à jamais gravés dans nos mémoires.

Veuillez voir à travers ce travail le témoignage notre profonde

gratitude et de notre grand respect. Nous vous remercions pour toute

la peine que vous vous êtes donné.

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À Notre Maître et Juge de thèse

Monsieur BOUATIYA MOSTAFA

Professeur de CHIMIE ANALYTIQUE

Nous vous remercions pour la spontanéité avec laquelle

vous avez accepté de juger notre travail, pour votre gentillesse et votre

compréhension. Votre savoir mis au jugement de thèse

ne pourra que lui donner plus de valeur.

Veuillez accepter notre haute considération et notre

profond respect.

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À Notre Maître et Juge de thèse

Monsieur NEJJARI RACHID

Professeur de PHARMACOGNOSIE

C’est pour nous un grand honneur que vous acceptiez

de siéger parmi notre jury.

Votre modestie, votre sérieux et votre compétence professionnelle

seront pour nous un exemple dans l’exercice de notre profession.

Permettez-nous de vous présenter dans ce travail, le témoignage de

notre grand respect.

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À Notre Juge de thèse

Monsieur ZERHOUNI WADII

Chef de la DIVISION DE LA PHARMACIE

C’est pour nous un grand honneur que vous acceptiez

de siéger parmi notre jury.

Nous vous remercions pour vos conseils et votre aide lors de notre

passage à la DMP, ainsi que pour votre participation en tant que

membre du jury.

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À Monsieur

LAMRINI RACHID,

Nous vous remercions pour votre aide lors des différentes phases de

l’élaboration de ce travail et pour vos conseils qui nous ont permis de

mieux comprendre le fonctionnement actuel et passé de ce secteur.

À Madame

LAZRAK ASMAE,

Nous vous remercions pour votre générosité et votre support permanent.

À Madame

BAGHDADI MERIEM,

Nous vous remercions pour le temps que vous nous avez accordé durant

notre stage à la DMP.

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Liste des abréviations

ADSP : Agrément De la Spécialité Pharmaceutique

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

ARP : Autorité de Réglementation Pharmaceutique

CS : Commissions Spécialisées

CTD : Document Technique Commun

CTSP : Comité Technique des Spécialités Pharmaceutiques

DMP : Direction du Médicament et de la Pharmacie

DP : Division de la Pharmacie

DPM : Direction de la Pharmacie et du Médicament

EDQM : Direction Européenne de la Qualité du Médicament et des produits de santé

EPI : Etablissement Pharmaceutique Industriel

ICH/CIH : Conseil International d'Harmonisation

LNCM : Laboratoire National du Control du Médicament

NRQ : Nouveau Renouvellement Quinquennal

OMS : Organisation Mondiale de la Santé

PCT : Pharmacie Centrale de la Tunisie

RQ : Renouvellement Quinquennal

SEGMA : Service d’Etat Géré de Manière Autonome

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Table des figures

Figure 1 : Les différentes étapes de l’évaluation d’une demande d’AMM selon les recommandations de l’OMS ................................................................................................. 12

Figure 2 : Représentation schématique de l'organisation du CTD .......................................... 15

Figure 3 : Organigramme de la direction du médicament et de la pharmacie ......................... 20

Figure 4 : Schéma de la procédure de demande de l’autorisation de mise sur le marché ........ 43

Figure 5 : Schéma montrant les différentes procédures de demande de renouvellement quinquennal .......................................................................................................................... 66

Figure 6 : Graphique montrant le nombre des EPI ayant déposé un dossier de demande d’AMM selon le nouveau décret ........................................................................................... 71

Figure 7 : Graphique montrant le taux de satisfaction des EPI concernant le nouveau décret . 71

Figure 8 : Graphique montrant les principaux points forts du décret relatif à l’AMM selon les EPI ....................................................................................................................................... 72

Figure 9 : Graphique montrant les difficultés rencontrées par les EPI dans le cadre de l’application du nouveau décret ............................................................................................ 72

Figure 10 : Graphique montrant l’avis des EPI sur les différentes rubriques du décret relatif à l’AMM ................................................................................................................................. 73

Figure 11 : Graphique montrant l’avis des EPI sur la complétude du décret relatif à l’AMM 73

Figure 12 : Graphique représentant le retour des EPI sur le respect des délais par le ministère ............................................................................................................................................. 74

Figure 13 : Graphique présentant le retour des EPI sur les délais fixés par le décret ............. 74

Figure 14 : Circuit de distribution des médicaments en Tunisie ............................................. 81

Figure 15 : Schéma général de la procédure d’octroi de l’AMM en Tunisie .......................... 88

Figure 16 : Disponibilité des rendez-vous sur le mois de septembre ...................................... 90

Figure 17 : Disponibilité des rendez-vous sur le mois d’octobre ............................................ 91

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Liste des tableaux

Tableau 1 : Tarifs des services rendus par la DMP ................................................................ 19

Tableau 2 : Composition du dossier de la demande d’AMM ................................................. 48

Tableau 3 : Constitution du dossier avant et après le nouveau décret ..................................... 58

Tableau 4 : Délais fixés par le nouveau décret ...................................................................... 62 Tableau 5 : Tableau comparatif des définitions du médicament............................................. 89

Tableau 6 : Tableau comparatif des dossiers CTD ................................................................ 95

Tableau 7 : Tableau comparatif des modules à déposer selon type d'extension ...................... 96

Tableau 8 : Pénalités appliquées en Tunisie en cas de retard du RQ ...................................... 98

Tableau 9 : Droits d'enregistrement en Tunisie ..................................................................... 99

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Table des matières

Introduction générale ..............................................................................................................1

Chapitre 1 : Fondements juridiques de l’autorisation de mise sur le marché ......................3

1 Approche institutionnelle de l’autorisation de mise sur le marché ..................................4

1.1 Institutions internationales .............................................................................................4

1.1.1 L’Organisation Mondiale de la Santé .............................................................................4

1.1.2 Le Conseil International d'Harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement des médicaments à usage humain ....................................................... 13

1.2 Institution nationale chargée de l’octroi de l’AMM ...................................................... 17

1.2.1 La Division de la Pharmacie ........................................................................................ 20

1.2.2 La Division du Laboratoire National du Contrôle du Médicament ............................... 25

2 Approche légale et règlementaire relative à l’autorisation de mise sur le marché .......... 26

2.1 Évolution historique de l’autorisation de mise sur le marché au Maroc ........................ 27

2.2 Les dispositions du Dahir portant loi n°1-59-367 de 1960 et du décret n°2-76-266 de 1977 relatives à l’AMM .............................................................................................. 28

2.3 Étude descriptive des dispositions relatives à l’autorisation de mise sur le marché selon la loi 17-04, le décret n°2-14-841 et la circulaire 15DMP/00 ....................................... 32

2.3.1 Loi 17-04 portant code du médicament et de la pharmacie ........................................... 32

2.3.2 Nouveau décret relatif à l’autorisation de mise sur le marché ....................................... 34

2.3.3 Circulaire 15 DMP/00 relative au dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché… ..................................................................................................................... 48

Chapitre 2 : Etude analytique du cadre juridique relatif à l’AMM ..................................... 52

1 Approche comparative et critique du cadre juridique relatif à l'autorisation de mise sur le marché des médicaments à usage humain ..................................................................... 53

1.1 Élargissement des définitions ...................................................................................... 54

1.2 Les nouveaux requis .................................................................................................... 54

1.2.1 Le format CTD unique ................................................................................................ 54

1.2.2 Particularité des produits fabriqués localement ............................................................ 57

1.2.3 Cas des changements d’indications thérapeutiques ...................................................... 57

1.3 La protection des données............................................................................................ 58

1.4 L’AMM Bis ................................................................................................................ 59

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1.5 La recevabilité ............................................................................................................. 59

1.6 Les délais .................................................................................................................... 60

1.6.1 Avant le décret ............................................................................................................ 61

1.6.2 Avec le décret.............................................................................................................. 61

1.7 Demande de complément d’informations ..................................................................... 64

1.8 Procédure accélérée ..................................................................................................... 64

1.9 Renouvellement quinquennal ....................................................................................... 65

1.10 Les variations .............................................................................................................. 67

1.11 La procédure de transfert ............................................................................................. 67

1.12 La procédure de demande d’arrêt d’un médicament ..................................................... 67

1.13 Commissions de l’AMM ............................................................................................. 68

1.14 Les modalités d’octroi de l’AMM à la fabrication ou à l’importation ........................... 69

1.15 Le dépôt de l’attestation de non changement ................................................................ 70

2 Questionnaire d’enquête concernant l’application du décret du 5 Aout 2015 auprès des établissements pharmaceutiques industriels .................................................................. 70

2.1 Introduction et objectifs de l’enquête ........................................................................... 70

2.2 Résultats et analyse du questionnaire ........................................................................... 71

2.2.1 Résultats ...................................................................................................................... 71

2.2.2 Analyse du questionnaire ............................................................................................. 75

Chapitre 3 : Etude comparative du cadre juridique de l’AMM entre le Maroc et la Tunisie…............................................................................................................................. 77

1 Étude du cadre administratif tunisien ........................................................................... 78

1.1 Les administrations de tutelle et de régulation du médicament en Tunisie .................... 78

1.2 Les structures de règlementation et de contrôle intervenant dans la demande d’autorisation de mise sur le marche ............................................................................ 81

1.2.1 La Direction de la Pharmacie et du Médicament .......................................................... 81

1.2.2 Les Commissions Spécialisées..................................................................................... 82

1.2.3 Le Laboratoire National de Contrôle des Médicaments (LNCM) ................................. 82

1.2.4 Le Comité Technique des Spécialités Pharmaceutiques (CTSP) ................................... 83

1.2.5 Le Ministre de la Santé Publique ................................................................................. 83

2 Étude du cadre juridique tunisien relatif à l’AMM ....................................................... 83

2.1 Cadre juridique pharmaceutique relatif à l’AMM en Tunisie ....................................... 83

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2.1.1 Lois…… ..................................................................................................................... 83

2.1.2 Décrets… .................................................................................................................... 84

2.1.3 Arrêtés… ..................................................................................................................... 84

2.1.4 Circulaires ................................................................................................................... 85

2.2 Procédure de demande d’autorisation de mise sur le marché en Tunisie ....................... 85

2.2.1 La prise de rendez vous ............................................................................................... 85

2.2.2 Le dépôt du dossier...................................................................................................... 85

2.2.3 L’évaluation des données cliniques et précliniques ...................................................... 86

2.2.4 L’évaluation des données relatives à la qualité du médicament .................................... 86

2.2.5 L’évaluation de la demande d’AMM par le CTSP ....................................................... 87

2.2.6 L’octroi de l’AMM ...................................................................................................... 87

3 Étude comparative de la procédure et des modalités de dépôt d’une demande d’AMM 89

3.1 Comparaison de la définition du médicament .............................................................. 89

3.2 Comparaison de la procédure de dépôt d’une demande d’AMM .................................. 90

3.2.1 Le dépôt de la demande d’AMM ................................................................................. 90

3.2.2 La commission spécialisée et la commission nationale ................................................ 91

3.2.3 La priorisation du traitement des dossiers d’AMM ...................................................... 92

3.2.4 Les délais .................................................................................................................... 92

3.2.5 Les différences relatives aux produits à l’importation .................................................. 93

3.2.6 La demande de prix ..................................................................................................... 94

3.3 Comparaison des modalités de dépôt entre le Maroc et la Tunisie ................................ 94

3.3.1 Le dossier CTD ........................................................................................................... 94

3.3.2 La procédure administrative ........................................................................................ 95

3.3.3 Les documents administratifs ...................................................................................... 96

3.3.4 La demande de renouvellement quinquennal ............................................................... 97

3.3.5 Les droits d’enregistrement ......................................................................................... 98

3.3.6 Les médicaments génériques ....................................................................................... 99

Conclusion générale ........................................................................................................... 101

Annexes ...................................................................................................................................

Bibliographie ............................................................................................................................ Résumés ............................................................................................................................ .…..

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1

Introduction générale

Le médicament est un produit à caractère spécial, sa commercialisation nécessite une

évaluation du rapport bénéfice risque, qui aboutit à l’octroi d’une autorisation de mise sur le

marché. Cette dernière représente la garantie que le médicament possède un profil de qualité,

de sécurité et d’efficacité satisfaisant, et qu’il peut être mis à disposition des pharmaciens

pour qu’il puisse être dispensé aux malades dans des conditions d’utilisations précises.

Cette autorisation de mise sur le marché est délivrée par l’autorité de réglementation

pharmaceutique compétente de chaque pays selon des modalités prédéfinies. Au Maroc les

dossiers de demande d’AMM sont évalués par la Direction du Médicament et de la

Pharmacie. Les modalités d’octroi, de suspension et de retrait de l’AMM sont encadrées par

des dispositions législatives et réglementaires strictes.

Au cours de ces dix dernières années, le ministère de la Santé a mis en place un cadre

juridique actualisé, propre au domaine pharmaceutique, par la publication de la loi 17-04

portant code du médicament et de la pharmacie ainsi que ses textes d’applications, abrogeant

par la même occasion le Dahir du 19 février 1960 qui constituait dans sa globalité une reprise

de la législation du protectorat en pareille matière.

En février 2016, le décret relatif à l’autorisation de mise sur le marché des médicaments à

usage humain est entré en vigueur, ce dernier a pour principale vocation de clarifier la

procédure de demande d’AMM et de raccourcir les délais de son obtention.

Le présent travail a pour objectif d’analyser le cadre législatif et réglementaire relatif à

l’autorisation de mise sur le marché, en étudiant son évolution historique, en analysant son

contenu et en le confrontant à un système juridique étranger selon une étude comparée par

rapport au droit Tunisien, et ce, en vue de rechercher les convergences juridiques, d’en

déceler les écarts en la matière, ce qui pourrait constituer une ébauche de réflexion sur une

éventuelle mise en place d’une procédure de reconnaissance mutuelle propre à l’AMM.

Ce travail est divisé en trois chapitres :

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2

- Fondement Juridique de l’AMM ; - Etude analytique du cadre juridique relatif à l’AMM ; - Etude comparative du cadre Juridique de l’AMM entre le Maroc et la Tunisie.

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3

Chapitre 1

Fondements juridiques de l’autorisation

de mise sur le marché

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4

1 Approche institutionnelle de l’autorisation de mise sur le marché

L’octroi de l’autorisation de mise sur le marché est une décision importante, qui nécessite

l’intervention d’un certain nombre d’autorités décisionnelles et consultatives.

1.1 Institutions internationales

Les institutions internationales telles que l’OMS et de l’ICH ont émis des recommandations,

sous forme de lignes directrices, afin d’encadrer la demande d’autorisation de mise sur le

marché. Ces recommandations sont appliquées dans plusieurs pays à travers le monde dont

l’Amérique et les pays de l’Europe.

1.1.1 L’Organisation Mondiale de la Santé L’Organisation Mondiale de la Santé est l’institution internationale du système des Nations

Unies spécialisée dans la santé. Elle compte 192 Etats membres et deux membres associés. [1]

L’OMS a été créée en 1945, et est entrée en vigueur le 7 avril 1948. Elle est chargée de diriger

l’action sanitaire mondiale, de définir les programmes de recherche en santé, de fixer des

normes et des critères, de présenter des options politiques fondées sur des données probantes,

de fournir un soutien technique aux pays et de suivre et d’apprécier les tendances en matière

de santé publique. [2]

Le médicament est défini par l‘OMS comme étant «toute substance ou composition présentée

comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou

animales ainsi que tout produit pouvant être administré à l’homme où à l’animal en vue

d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions

organiques».

L’OMS a développé des lignes directrices concernant l’autorisation de mise sur le marché des

médicaments à usage humain afin de guider les pays qui le souhaitent à améliorer leur

système d’évaluation. A cet effet, un manuel intitulé le Livre bleu a été publié par l’OMS et il

constitue une référence en matière de programme de pré-qualification.

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5

Dans ce livre, l’OMS a émis des recommandations concernant la structuration de l’autorité de

réglementation pharmaceutique et la procédure de traitement des dossiers de demande

d’enregistrement des médicaments.

1.1.1.1 Organisation de l’autorité de réglementation pharmaceutique selon les guidelines de l’OMS [3]

Le terme autorité de réglementation pharmaceutique est définit par l’OMS comme une

Institution ou un réseau d'institutions chargé des activités réglementaires administratives et

techniques relatives au médicament.

Le domaine d'intervention de la fonction d'attribution des AMM relève du gouvernement du

pays, les responsabilités et la capacité à agir assignée à l’ARP doivent être définies par la

législation. La liste des activités minima à envisager s’articule autour des points suivants :

- Etablir et mettre à jour une liste des médicaments autorisés et mis sur le marché

national ;

- Evaluer les médicaments avant leur mise sur le marché et réévaluer ces autorisations

de manière périodique ;

- S’assurer que toutes les données nécessaires sont fournies pour démontrer la qualité

des médicaments qu'ils soient d'origine multi source ou innovants ;

- S’assurer que l'ARP dispose pour les médicaments innovants, des informations

cliniques et non cliniques essentielles pour démontrer la sécurité et l'efficacité du

produit ;

- Evaluer selon le cas, les données de la qualité, de la sécurité, de l’efficacité, ou se

reporter à un certificat de produit pharmaceutique modèle OMS ou encore aux

évaluations faites par d’autres ARP ;

- S’assurer que les médicaments équivalents pharmaceutiques sont interchangeables

avec des médicaments déjà commercialisés dans le pays, et que les informations soient

cohérentes avec celles déjà agrées ;

- S'assurer que les informations fournies avec les médicaments sont précises et adaptées

au contexte local ;

- Accorder ou refuser une AMM écrite à la fin de la procédure d’évaluation ;

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- Evaluer les demandes de modifications des informations sur un produit ou ses

caractéristiques par rapport à l’AMM initiale ;

- Relever les infractions constatées à la législation sur l'AMM et les transmettre aux

services en charge des poursuites administratives ou pénales.

A cause de ses responsabilités d’ordre public dans la plupart des pays, l’ARP est rattachée au

Ministère de la santé, y est lié ou en dépend.

1.1.1.1.1 Le personnel de l’ARP Les ressources doivent permettre à l'ARP d’employer suffisamment de personnes avec les

compétences adéquates pour entreprendre les activités qui lui sont assignées.

Le personnel de l’ARP doit être qualifié, les qualifications des membres du personnel, leurs

compétences et leur nombre sont les déterminants de l’efficacité et de l’efficience de

l’autorité.

Il est souhaitable que les évaluateurs soient diplômés en pharmacie, chimie, biologie,

pharmacie clinique, médecine ou dans des disciplines similaires, avec une expérience pratique

d’une de ces disciplines au moins. Aussi, l'ARP doit définir et mettre en place un plan de

formation permettant de compléter ses besoins.

Le nombre de personnes à employer pour les activités d’AMM sera fonction des

responsabilités et de la charge de travail.

1.1.1.1.2 Les locaux Les données fournies par les demandeurs d’AMM doivent être conservées en lieu sûr afin

de s'assurer qu’elles ne peuvent être ni volées ni copiées ni consultées frauduleusement.

1.1.1.1.3 Le système informatique Etant donné le nombre de demandes que l’ARP aura à évaluer ainsi que la quantité

d’informations associées à chaque demande, un système informatisé constitue le meilleur

moyen d’enregistrer et de suivre les données concernant les demandes et les attributions d'

AMM.

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On appelle « suivi » la procédure qui permet de savoir à tout moment l'état d'avancement de

l’évaluation d’une demande pour l'octroi d'une AMM. Voici quelques exemples

d’informations qui peuvent être informatisées :

- Les différentes étapes d’une évaluation d'une demande donnée ;

- La liste de tous les sites où une inspection BPF est prévue, ou dont le rapport

d’inspection est disponible ;

- La liste des demandes dont l’évaluation est en cours d'instruction ainsi que son délai

d'attente ;

- Les numéros de référence ou les dates d'attribution des autorisations ainsi que les

informations sur les médicaments ;

- Les informations sur des décisions déjà prises sur des médicaments contenant des

principes actifs semblables ou identiques ;

- Une liste des AMM qui vont expirer au cours des prochains douze mois ;

- Une liste des engagements à satisfaire au cours des prochains mois pris par les

titulaires d'AMM.

1.1.1.1.4 Les droits, taxes et redevances et recouvrement des coûts L’ARP peut faire payer des droits, des taxes ou des redevances pour les prestations fournies,

notamment pour les demandes d’autorisation de mise sur le marché.

Ces taxes contribuent au recouvrement des coûts supportés par l'ARP et ces prestations

réglementaires constituent des ressources financières qui sont susceptibles d'améliorer la

situation financière de l’autorité. Elles découragent aussi le dépôt de demande d'AMM de

médicaments qui ne seront jamais commercialisés.

L'OMS recommande que les taxes soient perçues par l’ARP ou qu'elles soient affectées à son

budget afin d'être utilisées par elle pour participer au financement de ses activités

réglementaires.

Il appartient à l'Etat de décider si les frais de fonctionnement de l’ARP doivent être couverts

totalement ou partiellement par les taxes perçues. Compte tenu de sa mission de service

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public, il est cependant recommandé de maintenir l'Etat en tant que financeur d'une partie de

ses ressources.

Le montant des droits et taxes pour chaque type de prestation fourni par l'ARP doit faire

l’objet d’une publication officielle afin de satisfaire aux obligations de transparence et de

démontrer que ces droits ne peuvent varier au cas par cas.

1.1.1.1.5 La transparence La transparence peut être considérée comme une stratégie proactive de communication mise

en œuvre par une organisation vis-à-vis de l'ensemble de ses partenaires pour afficher le

respect de ses objectifs, de ses engagements ou des exigences qui s'appliquent à elle.

Les avantages de la transparence sont :

- L'établissement de relations de confiance entre l'ARP, ses partenaires, sa tutelle et le

public ;

- Un gain de temps pour les demandeurs et les ARP qui n'ont pas à clarifier leurs

attitudes et leurs positions ;

- Une communication facilitée entre chaque partie dès le point de départ des

discussions;

La mise en œuvre de la transparence, permet également de communiquer les raisons justifiant

toutes les décisions positives et négatives prises. Cela veut dire que toutes les demandes

rejetées ou non doivent être justifiées au regard des éléments du dossier de demande d'AMM.

La mise en place d'une politique de transparence implique principalement la publication ou la

mise à disposition des partenaires des documents suivants :

- La législation, les lignes directrices, les guides de travail, les documents pour déposer

les demandes, les procédures opératoires standardisées, les décisions, etc. ;

- Les données requises pour enregistrer, leur format pour l’évaluation, et tous autres

rapports ;

- L’argumentaire des décisions réglementaires (récentes ou archivées) ainsi que les

différentes étapes du processus décisionnel ;

- Les conditions de dépôt d’un appel ou d’une réclamation ;

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- Les rapports d'activités ;

- Les procédures de recrutement du personnel, ainsi que les annonces publiques de

vacances de poste et les critères de recrutement ;

- Les modalités de gestion et les déclarations relatives aux conflits d'intérêts des experts

internes ou externes ;

- Les comptes rendus des réunions des comités d'experts ;

- Les codes de déontologie ou d'éthique suivis par les experts internes ou externes ;

- Les statistiques, relatives à la mesure des performances de l'ARP.

1.1.1.1.6 L’équité et l’impartialité Dans le domaine public, il est important que chaque administré et que chaque organisation

soit traité de manière équitable et impartiale sur la base des critères établis. Ainsi le personnel

de l'ARP ne doit pas agir en faveur où contre les intérêts de qui que ce soit, par rapport à un

tiers dans des circonstances semblables.

1.1.1.1.7 Le laboratoire de contrôle Quel que soit sa stratégie en matière d'évaluation il est conseillé à l'ARP de demander des

échantillons des produits faisant l'objet de la demande d’AMM.

1.1.1.1.8 Le comité d’experts Dans tous les pays, et même si l’ARP bénéficie de moyens importants, il y a de nombreux

avantages à utiliser les ressources humaines disponibles localement dans les universités, les

instituts de recherches, les centres hospitaliers universitaires et les centres de santé primaires.

Habituellement l’ARP crée un comité d’experts qui se réunissent régulièrement et donnent

leurs avis à cette autorité en ce qui concerne la qualité, la sécurité et l'efficacité des

médicaments.

Parmi les critères de recrutement de ces experts on veillera à employer des personnalités d'un

haut niveau de connaissances scientifiques, afin de faire en sorte que leurs avis soient bien

reconnus par le personnel de soins, la communauté et l’Etat. La nature des sujets à étudier

déterminera le profil des experts.

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La législation locale doit définir clairement le rôle du comité d’experts dans l'attribution de

l’AMM et notamment si la décision relève de l’ARP, avec ou sans avis du comité, si l’avis est

simplement consultatif ou si l'ARP devra justifier les cas où les avis ne sont pas suivis. De la

même façon la composition du comité doit être formellement précisée par des textes

réglementaires ou des lignes directrices internes.

L’ARP doit établir et mettre en œuvre des procédures écrites pour décrire les aspects relatifs à

la sélection des experts externes membres de ces comités, à leur appel à candidature, à leur

désignation et leur rémunération ainsi que leurs conditions de travail.

Les membres du comité doivent, avant d’être recrutés, signer une déclaration par laquelle ils

reconnaissent se soumettre aux dispositions qui gèrent les conflits d’intérêts et qui décrivent le

code de conduite des experts.

Les déclarations d'intérêt devront être rendues publiques par l'ARP afin de satisfaire aux

principes de transparence.

1.1.1.2 Procédure de demande d’autorisation de mise sur le marché selon les guidelines de l’OMS [3]

1.1.1.2.1 La réception des documents L'ARP doit posséder un système fiable d'enregistrement et de numérotation des demandes

réceptionnées.

1.1.1.2.2 La recevabilité de la demande L’étape suivante consiste pour l’ARP à vérifier la recevabilité administrative de la demande.

A cette étape on s’assure que toutes les informations exigées pour une demande d'AMM sont

incluses dans le dossier reçu et que les droits afférents à la demande, s’il y en a, ont été payés.

Cette vérification ne fait pas partie du processus d’évaluation lui-même.

1.1.1.2.3 La demande d’informations complémentaires Au cas où la demande serait incomplète, l'ARP peut se retourner vers le demandeur pour

demander des compléments.

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1.1.1.2.4 La décision concernant la recevabilité La décision de la recevabilité doit être envoyée au demandeur, que le dossier soit recevable ou

rejeté.

1.1.1.2.5 L’évaluation de la demande L’évaluation commence après l’acceptation de la demande et va demander d’apporter une

appréciation technique et professionnelle alors que lors de l'étape précédente il s'agissait d'une

appréciation administrative. Il est indispensable de préparer un rapport écrit quand on évalue

une demande.

1.1.1.2.6 Le passage en comité L’ARP peut faire appel ou non aux passages des dossiers de demande devant un comité

d'experts.

1.1.1.2.7 La décision de l’ARP La personne investie des pouvoirs décisionnels va octroyer ou non l'AMM, en fonction des

informations recueillies et sur la base des évaluations effectuées en interne, en externe et des

avis du comité. Cette décision doit être argumentée, documentée et basée sur l'ensemble de la

documentation concernant le médicament faisant l'objet de la demande.

1.1.1.2.8 La publication des décisions d’autorisation de mise sur le marché L’ARP doit publier la liste des médicaments nouvellement autorisés, à intervalles réguliers

ainsi qu'une liste consolidée des produits ayant reçu une AMM, sur son site Internet ou par

tout autre moyen permettant la circulation de l’information.

1.1.1.2.9 Les délais L’évaluation des demandes d'AMM d’un nouveau médicament doit être d’une durée

raisonnable. Quel que soit le type de produit, l’ARP doit conserver un équilibre entre garantir

qu’un produit est sûr, efficace et de qualité et ne pas retarder la mise sur le marché et la mise à

disposition pour les patients.

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Il est recommandé que les ARP publient leurs délais d’évaluation comme un élément de leur

transparence.

Les différentes étapes de l’évaluation d’une demande d’AMM sont présentées à la figure 1.

Figure 1 : Les différentes étapes de l’évaluation d’une demande d’AMM selon les recommandations de l’OMS

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1.1.1.2.10 Les cas particuliers L'enregistrement des médicaments jugés essentiels pour la population doit avoir la priorité. Le

dépôt de demandes de médicaments essentiels disposant d'un marché potentiel restreint doit

alors être encouragé. Des dispositions réglementaires sont généralement appliquées à ces

produits sous la forme de procédure d'enregistrement simplifiée.

Dans des cas particuliers, d’urgence ou de crise sanitaire, la législation doit permettre l’accès

à des médicaments n'ayant pas reçus préalablement leur AMM.

1.1.2 Le Conseil International d'Harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement des médicaments à usage humain

Le conseil international d'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement des

médicaments à usage humain est une structure internationale qui rassemble les autorités de

réglementation et les représentants de l'industrie pharmaceutique d'Europe, du Japon et des

États-Unis pour discuter des aspects scientifiques et techniques de l'enregistrement des

médicaments. [4]

La mission du CIH est de parvenir à l'harmonisation dans le monde entier des données et des

règlements et de s'assurer ainsi de la sûreté, de la qualité et de l'efficacité des médicaments

développés et enregistrés. [5]

Une telle harmonisation évite la duplication du travail requis pour l'enregistrement de

nouveaux médicaments dans plusieurs pays et réduit les coûts importants de la recherche et du

développement pour l'industrie pharmaceutique. En outre, elle peut permettre aux patients

d'accéder plus rapidement aux nouveaux médicaments tout en garantissant qu'ils soient sûrs,

efficaces et de qualité. [4]

Le CIH émet des lignes directrices dans 4 domaines : Qualité, Sécurité, Efficacité,

Multidisciplinaires.

Le Common Technical Document est le projet le plus ambitieux de la CIH. Définit par la

guideline M4 il vise à fournir une base à un exemple unique des documents d’enregistrement

servant à la soumission des demandes d'autorisation de mise sur le marché d'un médicament.

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1.1.2.1 Le document technique commun (CTD)

Le CTD est un format de dossier commun international servant à la soumission des demandes

d'autorisation de mise sur le marché d'un médicament, en adéquation avec les lignes

directrices du CIH en termes de qualité, sécurité et efficacité.

Le format CTD est obligatoire pour les nouvelles demandes d’enregistrement des

médicaments dans l'Union Européen et au Japon, et il est fortement recommandé par les

lignes directrices ‘’New Drug Application’’ aux États-Unis. [6]

Le CTD fournit des instructions détaillées sur le format d'un dossier d'enregistrement et la

nature du contenu pour accompagner la demande d'autorisation de mise sur le marché. Bien

que ces lignes directrices soient destinées à être appliquées à des nouveaux enregistrements de

médicaments, elles peuvent aussi être appliquées aux médicaments préexistants pour

maintenir et actualiser le dossier réglementaire. [4]

Les directives techniques sont généralement des recommandations et ne sont pas

juridiquement contraignant. Toutefois, tout écart par rapport aux lignes directrices devrait être

soigneusement expliqué et justifié aux autorités réglementaires par les demandeurs.

Le CTD a une structure modulaire représentée dans la figure 2, constituée de 5 modules :

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MODULE 1 : Information administrative et information sur la prescription [7]

Le module 1 contient des documents spécifiques à chaque région. Il ne fait pas partie du CTD

harmonisé. Le contenu et le format de ce module peut être spécifié par les autorités

réglementaires compétente de chaque pays.

Le Module 1 contient notamment :

- La lettre de demande d’autorisation de mise sur le marché ;

- Le formulaire de demande ;

- Le résumé des caractéristiques du produit ;

- La notice et l’étiquetage ;

- L’information sur les experts Qualité, Clinique et Non-clinique ;

- Les exigences spécifiques liées au statut de la demande ;

Figure 2 : Représentation schématique de l'organisation du CTD

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- L’évaluation du risque environnemental ;

- Le résumé du système de pharmacovigilance (SPS) du demandeur ;

- Le plan de gestion de risque.

MODULE 2 : Résumés du document technique commun [8]

Le module 2 résume le contenu des modules 3, 4 et 5. Il comporte 7 sections et de

nombreuses sous sections. Il est régi par les guidelines ICH M4Q(R1) au sujet de la qualité,

ICH M4S(R2) relative à la sécurité et ICH M4E(R2) relative à l’efficacité du médicament.

Les experts qui interviennent dans ce module sont ceux cités dans le module 1. Ils vont

analyser et juger la pertinence des différentes études.

En plus de répertorier les données de façon structurée, le module 2 du CTD permet également,

à travers les rapports d’expert inclus dans les sections 2.3, 2.4 et 2.5, de justifier les axes de

développement pharmaceutique non clinique et clinique mis en place par le laboratoire. Cela

va ainsi permettre aux autorités de santé de mieux comprendre la stratégie du laboratoire et

ainsi d’optimiser l’évaluation du rapport Bénéfice/Risque.

MODULE 3 : Qualité [8]

Le module 3 correspond au module Qualité. Il est découpé en plusieurs parties, une pour

chaque principe actif et une pour le produit fini. Sa structure est décrite dans la guideline ICH

M4Q(R1) MODULE 4 : Rapports d'études non cliniques.

Dans la section 3.2.S, relative au principe actif, on retrouve toutes les informations liées à la

substance active et à sa fabrication. Puis en 3.2.P, on retrouve les informations liées à la

qualité du produit fini.

L’objectif du module 3 est de présenter les données relatives à la qualité du médicament de

façon ordonnée et transparente. Ainsi, le laboratoire communiquera ces données aux autorités

selon le plan préétabli du module 3 du CTD et, si l’AMM lui est accordée, il devra fabriquer

le médicament de façon scrupuleusement identique à ce qu’il a décrit dans le dossier de

demande d’AMM afin de libérer exclusivement des lots de médicaments parfaitement

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conformes à l’AMM. Il devra également effectuer des contrôles des matières premières et du

produit fini identiques à ceux décrits dans le dossier.

MODULE 4 : Rapports d'études non cliniques [8]

Le module 4 est le module d'études non-cliniques, c’est-à-dire le module qui traite de

l’utilisation du médicament chez l’animal. Son plan est décrit dans la guideline ICH M4S(R2)

relative à la sécurité d’emploi du médicament. Il est constitué d’une table des matières du

module 4, de rapports d’études non cliniques et des références littéraires citées dans ce

module.

L’objectif des études insérées dans ce module est de prouver la sécurité d’emploi du

médicament avant la mise en place d’études chez l’Homme.

MODULE 5 : Rapports d'études cliniques [8]

Le module 5 est le module d'études cliniques. Il traite de l’utilisation du médicament chez

l’Homme. Le but des études insérées dans ce module est de prouver l’efficacité du

médicament. Le module 5 était au départ décrit par la guideline ICH M4E(R1) 9 relative à

l’efficacité du médicament qui a été depuis mise à jour et remplacée le 5 Août 2015 par la

guideline ICH M4E(R2).

L’objectif du laboratoire à travers ce module 5 est de prouver l’efficacité du médicament

grâce à des études cliniques qui comparent le médicament soit à un placebo soit à un

traitement de référence.

1.2 Institution nationale chargée de l’octroi de l’AMM

Au Maroc, l’autorisation de mise sur le marché est délivrée au demandeur par le Ministère de

la Santé, qui est le département ministériel chargé de veiller au bon fonctionnement du

système de santé. Il prépare et met en œuvre la politique du gouvernement dans le domaine de

la santé, et il exerce sa tutelle sur les établissements publics ainsi que sur les autres

organismes dépendant de son autorité, conformément aux textes législatifs et réglementaires

en vigueur. [9]

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La Direction du Médicament et de la Pharmacie constitue l’une des huit directions centrales

du Ministère de la Santé. Elle œuvre dans le déploiement de la politique nationale en matière

de médicaments et de produits de santé sur les plans techniques et réglementaires. [9]

La DMP a été créé en 1994, date de publication du décret portant organisation des attributions

du Ministère de la Santé. Elle est née de la fusion de la Division du médicament et du

Laboratoire national de contrôle des médicaments. Elle constitue l’outil technique, d’expertise

et d’appui aux décisions du Ministre de la Santé dans les domaines du médicament, des

produits de santé et de la gestion des risques sanitaires liés à ces produits. [9]

Fonctionnant sous la tutelle du Ministère de la Santé, la Direction du Médicament et de la

Pharmacie est chargée :

- D'arrêter les normes de fabrication, de conditionnement, de circulation, de vente et de

stockage des médicaments, produits pharmaceutiques et parapharmaceutiques ;

- De fixer le cadre des prix des médicaments et des spécialités pharmaceutiques,

conformément à la réglementation en vigueur ;

- D'assurer le contrôle technique et de qualité du médicament essentiels et en assurer le

contrôle de qualité ;

- D'établir et de mettre à jour la liste des médicaments essentiels et en assurer le contrôle

de qualité ;

- D'effectuer, dans le cadre du Laboratoire National de Contrôle des Médicaments et des

spécialités pharmaceutiques, les déterminations analytiques et les essais que

nécessitent le contrôle des médicaments, des spécialités pharmaceutiques, objets de

pansement et de tous autres articles destinés à l'usage de la médecine humaine et

vétérinaire, ainsi que des produits parapharmaceutiques ;

- D'effectuer l'inspection des officines de pharmacie, des grossistes répartiteurs et des

établissements pharmaceutiques industriels ;

- De délivrer les visas et autorisations de débit des produits pharmaceutiques ;

- De gérer une banque de données techniques et économiques sur les médicaments. [10]

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La Direction du Médicament et de la Pharmacie est érigée depuis l’année 2000 en Service

d’Etat Géré de Manière Autonome, ceci lui permet de disposer d’un cadre souple de gestion

budgétaire favorisant l’amélioration de ses prestations et ayant ses propres ressources.

La rémunération des services rendus par la Direction du Médicament et de la Pharmacie, au

titre des prestations dispensées dans l'exercice de ses attributions, est fixée par voie

règlementaire comme le montre le tableau 1. [11]

Nature de la Prestation Tarifs Agrément de débit d'une spécialité pharmaceutique 12.000 DH Rectification ou extension de l'agrément de débit 2.500 DH Visa de publicité pour les spécialités pharmaceutique 1.500 DH Délivrance de visa sanitaire 1.000 DH Autorisation d'importation de stupéfiants, de Substances psychotropes et de précurseurs chimiques 250 DH

Délivrance des carnets à souches pour la prescription des stupéfiants 100 DH Autorisation annuelle pour le transport des échantillons médicaux 200DH Certificat d'enregistrement d'un réactif à usage diagnostic in vitro 500 DH Certificat d'enregistrement d'un dispositif médical 1.000 DH Certificat d'enregistrement des produits cosmétiques et d'hygiène corporelle 500 DH

Homologation des biberons, tétines, sucettes, anneaux de dentition, tires lait 300 DH

Formation et assistance technique 500 DH/heure

Tableau 1 : Tarifs des services rendus par la DMP

La Direction est formée de deux divisions, la Division de la Pharmacie et la Division du

Laboratoire National de Contrôle des Médicaments, comme le montre l’organigramme de la

figure 3. [12]

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1.2.1 La Division de la Pharmacie [13] La Division de la Pharmacie est chargée d’appliquer la réglementation en vigueur en matière

d’enregistrement et d’évaluation des dossiers administratifs concernant les médicaments et les

produits de santé, tel que les dispositifs médicaux, les réactifs de diagnostic in vitro, les

compléments alimentaires ainsi que les produits cosmétiques et d'hygiène corporelle qui leur

sont soumis dans le cadre de ses prérogatives.

Elle comprend trois services et cinq unités qui assurent les activités d’évaluation de dossiers

d’enregistrement de médicaments et de produits de santé. Elle est également chargée de la

fixation des prix des médicaments et des dispositifs médicaux de classe III ainsi que du

Figure 3 : Organigramme de la direction du médicament et de la pharmacie

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contrôle et de la régulation des importations et des exportations des stupéfiants, des

substances psychotropes et des précurseurs chimiques.

La Division de la Pharmacie octroie aux sociétés pharmaceutiques les autorisations de mise

sur le marché des médicaments, les certificats d’enregistrement des produits de santé et les

autorisations nécessaires pour l’importation et l’exportation de ces produits ainsi que d’autres

types d’autorisations (Essais cliniques, Dons, Publicités, Visas sanitaires, Matières

premières,…).

Les différents services de la Division de la Pharmacie sont :

1.2.1.1 Service des Activités Economiques

Le service des activités économiques est chargé de :

- Etude pour la fixation des prix des médicaments après l’obtention de l’autorisation de

mise sur le marché ou d'une autorisation spécifique ;

- Etude pour la fixation des prix des dispositifs médicaux classe III après l’obtention

des certificats d’enregistrement ;

- Etude des demandes de révision de prix, des médicaments et des dispositifs médicaux

classe III ;

- Développement d’actions nécessaires à la maîtrise du coût des médicaments en rapport

avec l’intérêt économique et thérapeutique ;

- Constitution et gestion des informations sur les prix des médicaments ;

- Tenue des données en matière de prix des médicaments et les Dispositifs médicaux

classe III.

1.2.1.2 Service des Visas Homologations et Autorisation

- Etude des dossiers de demande d’autorisation de mise sur le marché des spécialités ;

- Enregistrement des médicaments à usage humain et vétérinaire ;

- Etude des dossiers de publicité destinée au professionnel de santé et au grand public ;

- Etude des demandes de retrait de l’AMM ;

- Préparation et secrétariat de la commission nationale ;

- Elaboration des AMM pour les spécialités pharmaceutiques à usage humain ;

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- Etude des dossiers administratifs de demande de renouvellement de mise à jour de

l’AMM ;

- Constitution et gestion d’une base de données sur les médicaments ;

- Instruction des demandes d’octroi des certificats d’importation des matières

nécessaires à la fabrication des médicaments et des échantillons ;

- Instruction des dossiers pour l’octroi d’autorisation de franchise des droits de douanes

pour les dons des médicaments ;

- Libération des lots des vaccins en collaboration avec la Division du LNCM ;

- Etude des dossiers de demande d’autorisation pour mener une étude clinique au Maroc

- Etude des dossiers de transfert de titularité des médicaments ;

- Délivrance des attestations d’exclusivité ;

- Délivrance des attestations de dépôt de renouvellement quinquennal ;

- Délivrance des visas sanitaires.

1.2.1.3 Service des Stupéfiants

Le Service des Stupéfiants constitue la structure spéciale prévue par les conventions

universelles de 1961, de 1971 et de 1988 et dédié à l’application des dispositions de ces

conventions. Il a à ce titre, pleine compétence au regard du mouvement licite des produits

placés sous contrôle international.

Il est chargé du suivi de l’importation, de la fabrication, de l’exportation, de la consommation

des stupéfiants et des psychotropes à travers :

- La délivrance des autorisations d’importation aux pharmaciens responsables des

établissements pharmaceutiques tout en veillant à satisfaire les besoins du Maroc en

ces produits ;

- Contribution à la disponibilité des stupéfiants, des psychotropes à des fins strictement

médicales et scientifiques en établissant et en assurant le suivi des besoins annuels du

Maroc en ces produits ;

- Contribution à l’usage rationnel des médicaments stupéfiants et psychotropes en

veillant sur l’utilisation par le corps médical des secteurs public et privé par l’octroi

des carnets à souches pour la prescription des stupéfiants (Tableau B) ;

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- Accompagnement du Plan National de Prévention et de Contrôle du Cancer :

Contribution à l’amélioration de la prise en charge de la douleur et à une meilleure

accessibilité aux opiacés ;

- Contribuer à l’élaboration et à la consolidation de la législation nationale en la

matière ;

- Le secrétariat de la commission nationale des stupéfiants, à travers la coordination des

actions de cette commission et le suivi de la mise en œuvre de la stratégie nationale de

lutte anti-drogue ;

- La collaboration avec les organes spécialisés des Nations Unies chargés du contrôle

des drogues, notamment, l’Office des Nations Unies contre la Drogue et le Crime et

l’Organe International de Contrôle des Stupéfiants à travers l’établissement de

rapports annuels sur l’application des traités internationaux relatifs aux drogues et de

rapports sur les saisies illicites de drogues.

1.2.1.4 Service du Suivi du Secteur

Le Service du Suivi du Secteur et de l’Inspection de la pharmacie, contribue à la régulation du

secteur des médicaments et des produits de santé à différentes échelles, par le suivi, le

contrôle et l’inspection des entités relevant de son champ d’action.

Ses missions consistent en :

- La coordination, l’exécution et le suivi des missions d’inspection relatives au secteur

pharmaceutique à l’échelle nationale et internationale ;

- L’instruction des demandes de création, d’extension de modification et/ou de transfert

des établissements pharmaceutiques industriels et grossistes répartiteurs ;

- Le suivi des créations des pharmacies d’officine ;

- Le suivi des remplacements des pharmaciens du secteur privé ;

- La cotation et la paraphe des registres réglementaires à savoir, les ordonnanciers et les

registres comptables des stupéfiants ;

- La coordination, l’exécution et le suivi des missions d’inspection relatives aux

établissements de fabrication, d’importation, de distribution, d’exportation, de

maintenance et de vente des dispositifs médicaux ;

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- La contribution à la préparation des textes législatifs et réglementaires régissant le

secteur des médicaments et des produits de santé, ainsi que les référentiels des bonnes

pratiques ;

- L’élaboration des attestations d’établissement pharmaceutique et des certificats des

bonnes pratiques ;

- La participation aux différentes sessions ordinales des conseils du secteur

pharmaceutique ;

- L’élaboration, des décisions de nomination des pharmaciens inspecteurs du Ministère

de la Santé;

- L’élaboration et le suivi des autorisations de transport d’échantillons médicaux.

1.2.1.5 Unité des Dispositifs Médicaux

Chargée principalement de l’évaluation des dossiers de demande d’autorisation des dispositifs

médicaux.

1.2.1.6 Unité des Réactif à Usage de Diagnostic in Vitro

Autres activités réalisées par l'unité des réactifs à usage de diagnostic in vitro :

- Évaluation des dossiers de demande d’autorisation des produits chimiques ;

- Évaluation des dossiers de demande d’autorisation des produits de recherche ;

- Évaluation des dossiers de demande d’autorisation des milieux de culture ;

- Évaluation des dossiers de demande d’autorisation des contrôles qualité externe.

1.2.1.7 Unité des Compléments Alimentaires

Cette unité est chargée de :

- L’évaluation technique et administrative des demandes d’enregistrement des

compléments alimentaires et des denrées alimentaires destinées à une alimentation

particulière ;

- Du secrétariat de la commission consultative d’enregistrement de ces produits ;

- L’élaboration des certificats d’enregistrements.

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1.2.1.8 Unité des Produits Cosmétiques et d'Hygiène Corporelle

Elle est chargée principalement de l’évaluation des dossiers de demande d’enregistrement des

produits cosmétique et d’hygiène corporelle.

1.2.2 La Division du Laboratoire National du Contrôle du Médicament [14] Le Laboratoire National du Contrôle des Médicaments a été créé en octobre 1969 suite au

décret n° 2-72-373 du (24 avril 1974) portant création d’un laboratoire national de contrôle

des médicaments et des spécialités pharmaceutiques. Puis en 1994, le LNCM est renommé «

Division du LNCM » par le Décret n°2-94-285 du 17 joumada I 1415 (21 novembre 1994)

relatif des attributions et à l’organisation du ministère de la Santé publique.

Depuis sa création, le LNCM a connu un essor permanent caractérisé par son inscription sur

la liste des laboratoires officiels de l'Organisation Mondiale de la Santé pour la zone

européenne il est aussi reconnu comme laboratoire pré-qualifié par l’OMS et membre

observateur à la commission de la pharmacopée Européenne et Américaine, son accréditation

selon la norme ISO 17025 par la Direction Européenne de la Qualité du Médicament et des

produits de santé (EDQM) depuis 2007 lui permet de jouir d'une notoriété régionale et

internationale le positionnant parmi les laboratoires du réseau des OMLC du Conseil de

l'Europe.

Vu son rôle incontournable et déterminant dans le processus de qualité, d’évaluation

technique et d’expertise, le LNCM exerce les missions dont il s’acquitte en se référant et en

appliquant les standards et les référentiels techniques internationaux de contrôle de qualité,

notamment :

- Les pharmacopées en vigueur Européenne (EP) et Américaine (USP) ;

- Les directives de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) ;

- Les guidelines européennes de l’Agence Européenne pour l’Evaluation du

Médicament (EMEA) et de la Direction Européenne de la qualité du Médicament

(EDQM) ;

- Les guidelines de la Food and Drug Administration (FDA) ;

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- Les guidelines de la Conférence Internationale de l’Harmonisation des Techniques

d’Enregistrement des médicaments à usage humain ICH ;

- Ainsi que les Normes nationales applicables aux médicaments et produits de santé

dans le cadre de la Politique Nationale du Ministère de la santé (tutelle administrative

et technique). tenant compte de la politique pharmaceutique nationale du Ministre de

la santé.

Le LNCM a pour missions :

- De contrôler les médicaments, les spécialités pharmaceutiques, les dispositifs

médicaux et tout autre article destiné à l’usage de la médecine humaine et vétérinaire ;

- D’évaluer la documentation pharmaceutique ;

- De contribuer à l’enseignement médico-pharmaceutique.

La Division du LNCM est organisée au sein de la Direction du Médicament et de la

Pharmacie en services et unités :

- Service de l'assurance-qualité ;

- Service des essais physico-chimiques ;

- Service des essais biologiques ;

- Service des dispositifs médicaux ;

- Unité de métrologie ;

- Unité de réserve.

2 Approche légale et règlementaire relative à l’autorisation de mise sur le marché

L’autorisation de mise sur le marché d’un médicament constitue l’étape décisive dans la

commercialisation d’un médicament, reconnaissant ainsi son innocuité et son efficacité.

En raison de la particularité du médicament, la demande d’autorisation de mise sur le marché

est encadrée par un ensemble de lois et de règlements. La demande d’AMM est un processus

qui doit répondre à certaines exigences, administratives, réglementaires et techniques.

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2.1 Évolution historique de l’autorisation de mise sur le marché

au Maroc

Le premier texte législatif relatif à la pharmacie est le dahir du 8 joumada II 1334 (12 avril

1916) portant réglementation de l'exercice des professions de médecin, pharmacien, dentiste,

herboriste et sage-femme.

Plusieurs textes ont modifiés et complétés ce dahir à savoir :

- Le Dahir du 16 Juillet 1921 prescrivant l’affichage du diplôme ;

- Le Dahir du 30 Juillet 1921 recommandant le dépôt du diplôme entre les mains des

autorités locales pour visa (articles 2 et 3) ;

- Le Dahir du 19 Décembre 1922 complétant l’article 4 relatifs à l’exercice illégal de la

pharmacie;

- Le Dahir du 27 février 1923 sur l’exercice de la profession d’herboriste ;

- Le Dahir de 20 Avril 1926 qui aboutit à une refonte de la quasi-totalité des articles du

Dahir du 12 Avril 1916 ( 1,2,3,4,5,6,7,7 bis,8 bis,10 et 11), et introduit en outre la

notion de probité et moralité ;

- Le Dahir de 1926 complété par le Dahir du 07 Juillet 1938 qui a fixé les conditions de

la représentation médicale. Il interdisait le colportage et la recherche de la clientèle et

il définissait la dérogation accordée à l’Institut Pasteur et à ses filiales.

Par la suite le Dahir du 12 rabii II 1341 (02 décembre 1922) a vu le jour. Il a pour but de

contrôler l’usage, les conditions d’importation, les conditions de détention, et les conditions

d’emploi de toutes les substances, préparations ou plantes susceptibles d’avoir des effets

nocifs sur la santé humaine ou animale, que ces produits soient utilisés comme médicaments

ou en tant que produits domestiques ou industriels.

Après l’indépendance, le Dahir portant loi n°1-59-367 du 21 Chaabane 1379 (19 Février

1960) portant sur la réglementation de l’exercice des professions de médecin, pharmacien,

chirurgien-dentiste, herboriste et sagefemme, a régit le secteur pharmaceutique pendant 45

ans. Ce Dahir a connu plusieurs modifications au fil des années :

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- L’article premier est modifié par le Dahir portant loi n°1-93-139 du 22 Rabii I 1414

(10 septembre 1993) ;

- L’article 8 est modifié par le Dahir portant loi n°1-61-184 du 25 joumada II 1381 (04

décembre 1961) ;

- Les articles 3, 15 et 19 sont modifiés par le Dahir portant loi 1-76-432 du 25 Safar

1397 (15 février 1977) ;

- L’article 8 est modifié par le Dahir portant loi 1-75-449 (5 décembre 1975).

Le décret n°2-76-266 du 17 joumada I 1397 (6 mai 1977) relatif à l’agrément à l’autorisation

de débit des spécialités pharmaceutiques et à la publicité des médicaments spécialisés à

l’officine et des spécialités pharmaceutiques a été publié pour mettre en application le dahir 1-

59-357 en terme d’octroi de l’agrément de spécialité pharmaceutique et du visa de publicité

des médicaments.

Au fil des années la publication de plusieurs circulaires ont permis de combler les différentes

lacunes de la législation dont la circulaire 48/DMP/00 du 24 Aout 1999 relatif à la mise en

place d’un système de contrôle de qualité des principes actif et la circulaire 48 DMP/00 du 10

décembre 1998 telle que modifiée et complétée par la circulaire 49 DMP/00 du 16 juillet 2003

relative à la procédure de demande d’obtention et d’actualisation de l’autorisation de débit

d’une spécialité pharmaceutique.

2.2 Les dispositions du Dahir portant loi n°1-59-367 de 1960 et du

décret n°2-76-266 de 1977 relatives à l’AMM [15], [16]

L’article 9 du Dahir portant loi n°1-59-367 du 19 février 1960 dispose que l’ouverture des

établissements pharmaceutiques doit être subordonnée à une autorisation du secrétaire général

du gouvernement, accordée s’il y a lieu après avis du conseil national de la pharmacie et

enquête d’un inspecteur de la pharmacie.

L’établissement pharmaceutique doit appartenir soit à un pharmacien ou à une société à

condition que soient pharmaciens, outre les directeurs techniques et commerciaux :

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- Dans les sociétés anonymes : le président, certains membres du conseil

d’administration et la moitié des gérants ;

- Dans les sociétés à responsabilité limitée et celle en commandite : tous les gérants ;

- Dans les autres formes de sociétés tous les associés.

Les actes pharmaceutiques ont été définis par les activités d’achats et de contrôle des matières

premiers, de fabrication des médicaments, de conditionnement et de contrôle des produits

finis, d’achat, de vente et de magasinage des médicaments, à l’exclusion de la comptabilité,

de la publicité, de l’entretien et du contentieux. Ces actes pharmaceutiques ne peuvent

s’effectuer que sous la surveillance directe des pharmaciens, le nombre de pharmaciens

assistants est défini par nombre de personnel de l’établissement.

L’article 15 telle que modifié et complété par le Dahir du 15 février 1977 a défini le

médicament sur le plan juridique par : « toute substance ou composition présentée comme

possédant des propriété curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou

animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l’homme ou l’animal, en vue

d’établir un diagnostic médical ou restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions

organiques ».

« Sont notamment des médicaments, les produits hygiéniques contenant des substances

vénéneuses et les produits diététiques qui renferment dans leurs compositions des

substances chimiques ou biologiques, ne constituant pas par elles-mêmes des aliments,

mais dont la présence confère à ces produits soit des propriétés spéciales recherchées en

thérapeutique diététique, soit des propriétés de repas d’épreuves »

Le même dahir, dans son article 15 Bis a subordonné la commercialisation des spécialités

pharmaceutiques importés ou fabriquées par l’obtention préalable d’un agrément accordé pour

une période de cinq années.

L’article 15 cinquième dispose qu’« un décret précisera : les conditions d’octroi de

renouvellement, de suspension et de suppression de l’agrément des spécialités ainsi que le

montant des droits fixes applicables à l’agrément et au visa de la publicité » [15], [16]

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Le décret n°2-76-266 du 17 joumada I 1397 (6 mai 1977) relatif à l’agrément à l’autorisation

de débit des spécialités pharmaceutiques quant à lui traite de l’article 1 à l’article 17 les axes

suivants relatifs à l’agrément d’une spécialité pharmaceutique (ADSP) :

- La lettre de demande d’ADSP doit être adressée au Ministre de la Santé, et comme

défini par l’article 1 doit comprendre les informations suivantes : [17]

o Information sur le fabricant ou l’importateur et sur le pharmacien responsable ;

o Information produit : La dénomination spéciale du médicament, la forme

pharmaceutique, la formule de préparation de la spécialité et la composition,

l’indication des composants nocifs, les modes et voies d’administration, les

indications thérapeutiques, les précautions, la posologie, les contre-indications,

les effets secondaires et la durée présumée de stabilité ;

o L’objet de la demande : importation ou fabrication ;

o Indication des lieux de fabrication, de contrôle, de conditionnement et de

distribution ;

o Pour les spécialités admises dans un pays étranger : une attestation délivrée par

l’autorité compétente dudit pays précisant que le fabricant est autorisé dans ce

pays à produire les spécialités pharmaceutiques et que la spécialité proposée

est admise est utilisée dans ce pays ;

o Les prix proposés pour la vente au public et aux hôpitaux, et si il y’a lieu les

prix dans le pays d’origine de la spécialité ;

o Les maquettes du modèle-vente ;

o Cinq échantillons modèle-vente de la spécialité.

- Le dossier de demande d’agrément dans son article 2, contenant les éléments suivants :

o La description du mode et des conditions de fabrication de la spécialité ;

o La description des techniques de contrôle des matières premières et du produit

fini ainsi que si nécessaire celle des techniques de contrôle en cours de

fabrication et l’indication des résultats obtenus par l’application des résultats

obtenus par l’application de ces techniques ;

o Les comptes rendus des essais physicochimiques, toxicologiques et biologiques

signés par des experts ;

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o Le compte rendu des essais cliniques ;

o Le récépissé de droit fixe d’enregistrement.

- L’exonération des expertises pharmacologiques, toxicologiques et cliniques pour les

produits dont la préparation figure à la pharmacopée en vigueur au Maroc dans

l’article 3 ;

- L’examen du dossier par une commission technique dont les membres sont tenus au

secret professionnel et qui ne doivent avoir aucun intérêt financier pour la

commercialisation des produits sur lesquelles ils sont appelés à donner leur avis dans

son article 6 ;

- La décision de suspension et de retrait de l’agrément dans les articles 10,11, 12 et 13 ;

- Le transfert d’un agrément d’un laboratoire fabricant à un autre dans l’article 14. La

demande comprend :

o L’avis du titulaire actuel de l’autorisation ;

o L’engagement du pharmacien bénéficiaire de ‘autorisation du transfert de se

soumettre à l’ensemble des conditions auxquelles a été subordonnée

l’autorisation d’agrément et notamment de respecter les méthodes de

fabrication et de contrôle.

- Le renouvellement quinquennal de l’agrément sous demande du fabricant ou

importateur accompagné d’une demande de prix public Maroc qui doit se faire trois

mois avant l’expiration de l’agrément dans l’article 17.

La circulaire 48 DMP/00 du 10 décembre 1998 quant à elle, reprend d’une manière globale et

extensive les procédures : de demande d’ADSP, d’homologation du prix et la constitution du

dossier de demande d’agrément des médicaments princeps et générique, de demande

d’extension de forme et de présentation, de demande de renouvellement quinquennal, de

modification du dossier, de transfert de titularité et de révision du prix.

Certaines disposition du Dahir portant loi n°1-59-367 et du décret n°2-76-266 sont devenues

obsolètes devant le développement technologique et réglementaire des médicaments et ne

sont plus appliquées, pour cela une modernisation des textes règlementant pharmaceutique a

été entreprit.

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C’est le 07 décembre 2006, que fut publié le Dahir n°1-06- 151, portant promulgation de la loi

n°17-04 portant code du médicament et de la pharmacie. Enfin depuis le 20 février 2016, est

entré en vigueur le décret n°2-14-841 du 05 aout 2015 relatif à l’autorisation de mise sur le

marché et qui abroge partiellement le décret n°2-76-266 du 17 joumada I 1397 (6 mai 1977)

relatif à l’agrément à l’autorisation de débit des spécialités pharmaceutiques et à la publicité

des médicaments spécialisés à l’officine et des spécialités pharmaceutiques. Ce nouveau

décret a pour principale vocation de clarifier la procédure de demande d’AMM et de

raccourcir les délais d’obtention.

2.3 Étude descriptive des dispositions relatives à l’autorisation de

mise sur le marché selon la loi 17-04, le décret n°2-14-841 et la

circulaire 15DMP/00

Au Maroc, l’autorisation de mise sur le marché est régie par trois textes juridiques, la loi 17-

04, le décret 2-14-841 et la circulaire 15DMP/00, qui seront respectivement abordés et

présentés dans cette partie.

2.3.1 Loi 17-04 portant code du médicament et de la pharmacie Les médicaments destinés à l'usage humain, fabriqués industriellement, sont des produits de

santé essentiels et courants dans la prévention et le traitement des maladies. Ils peuvent avoir,

toutefois, des effets négatifs, gênants ou même dangereux sur le corps humain, pour plusieurs

causes, notamment si leur fabrication et commercialisation ne respectent pas les normes et

règles scientifiques et légales nécessaires.

En raison des considérations précitées, et étant donné que « l'autorisation de mise sur le

marché, d'un médicament » constitue l'étape décisive dans la commercialisation d'un

médicament, fabriqué localement ou importé, ainsi qu'une reconnaissance officielle de son

innocuité et efficacité par l'autorité publique compétente, la loi n°17-04 portant code du

médicament et de la pharmacie, l'a posée comme une règle de base et l'a entourée de certaines

conditions dans la section I, du Chapitre II du livre premier, tout en renvoyant à la voie

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réglementaire le soin de déterminer les modalités d'octroi de cette autorisation, de son

transfert, de sa suspension et de son retrait. [18]

La loi 17-04 de décembre 2006 est constituée de 159 articles dont 6 articles repris du Dahir de

1960, le texte est divisé en quatre titres d’importance inégale :

- Titre premier : Du médicament et des produits pharmaceutiques non médicamenteux ;

- Titre II : De l’exercice de la pharmacie ;

- Titre III : De l’inspection de la pharmacie ;

- Titre IV : Disposition transitoires et pénales.

Dans cette partie seule la section I « De l’autorisation de mise sur le marché » du chapitre II

« Dispositions relatives aux médicaments » sera traitée : [19] « cf. Annexe 1 »

L’article 7 de la loi 17-04 dispose que : « Tout médicament fabriqué industriellement,

importé ou exporté, même sous forme d’échantillons, doit faire l’objet avant sa

commercialisation ou sa distribution à titre gratuit ou onéreux, en gros ou au détail, d’une

autorisation délivrée par l’administration ».

Cet article a aussi défini les différents types d’autorisations dont fait l’objet le médicament :

- L’autorisation de mise sur le marché ;

- L’autorisation spécifique dans le cas d'échantillons pour l'enregistrement des produits,

pour essais cliniques ;

- L’autorisation d’utilisation temporaire de certains médicaments destinés à traiter des

maladies rares lorsqu'il n'existe pas de traitement approprié au Maroc.

Aussi l’article 8 de la loi 17-04 dispose que : « L’Autorisation de mise sur le marché ne peut

être délivrée que si le médicament a satisfait au préalable à une expérimentation appropriée

visant à :

1- mettre en évidence l’efficacité du médicament ;

2- garantir son innocuité dans des conditions normales d’emploi ;

3- démontrer son intérêt thérapeutique ;

4- établir la bioéquivalence lorsqu’il s’agit d’un médicament générique.

En outre, le fabricant ou l'importateur doit justifier :

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Qu'il a fait procéder à l’analyse qualitative et quantitative du médicament ;

Qu'il dispose effectivement d'une méthode de fabrication et de procédés de contrôle

de nature à garantir la qualité du produit au stade de la fabrication industrielle. »

L’autorisation de mise sur le marché d’un médicament importé peut être subordonnée à la

visite du site de fabrication par des inspecteurs de la pharmacie. L’objectif de cette visite est

de s’assurer du respect des bonnes pratiques de fabrication équivalentes à celles en vigueur au

Maroc.

L’accomplissement de ces formalités ne peut en aucun cas exempter le fabricant et/ou le

titulaire de l’AMM de la responsabilité que peuvent encourir l’un ou l’autre ou les deux, en

raison d’un défaut dans la fabrication du médicament ou de la constatation d’effets

imprévisibles après sa mise à la commercialisation.

Le changement de titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ne peut se faire qu’après

autorisation de transfert délivrée par l’administration.

Dans l’article 15, le législateur a défini les différents cas de figure où la décision de

suspension ou de retrait de l’AMM peut avoir lieu.

Pour ce qui est des modalités de dépôt, la circulaire 48 DMP/00 telle que modifiée par la

circulaire 49 DMP/00 a encadré la démarche de demande d’AMM, neuf ans après la

publication de la loi 17-04, et ce jusqu’à l’entrée en vigueur en février 2016 du décret relatif à

l’autorisation de mise sur le marché des médicaments et de la circulaire n°15 DMP/00 pour

mettre en application la loi 17-04 en terme d’octroi de l’autorisation de mise sur le marché.

2.3.2 Nouveau décret relatif à l’autorisation de mise sur le marché Le nouveau décret relatif à l’autorisation de mise sur le marché a été élaboré par le ministère

de la santé, en concertation avec les institutions nationales représentatives des établissements

pharmaceutiques industriels, conformément à la loi n°17-04 précitée et aux règles

internationales communément admises dans le domaine de l'enregistrement des médicaments,

en vue de leur commercialisation.

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Le nouveau décret regroupe 40 articles, le texte est divisé en six chapitres d’importance

inégale : « cf. Annexe 2 »

- Chapitre premier : Définition ;

- Chapitre II : De la demande d’autorisation de mise sur le marché ;

- Chapitre III : Du renouvellement de l’autorisation de mise sur le marché ;

- Chapitre IV : Du transfert de l’autorisation de mise sur le marché ;

- Chapitre V : De la suspension et du retrait de l’autorisation de mise sur le

marché ;

- Chapitre VI : De la commission nationale d’autorisation de mise sur le

marché des médicaments.

Une description des articles, constituant le décret, a été réalisée dans cette partie.

2.3.2.1 Chapitre premier [20]

L’article premier définit les termes suivants : Conditionnement primaire, Conditionnement

extérieur ou secondaire, Dénomination commune ou scientifique, Dosage du médicament,

Excipients, Lot pilote, Conférence Internationale sur l’Harmonisation et Notice.

2.3.2.2 Chapitre II : De la demande d’autorisation de mise sur le marché

Section première - Constitution et dépôt du dossier de la demande [20]

Dispositions générales

Le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché de des médicaments à usage

humain doit comporter les documents suivants :

- Une demande écrite dument signée par le pharmacien responsable de l'établissement

pharmaceutique industriel demandeur, répondant aux conditions prévues du présent

décret ;

- Le document technique commun pour l'enregistrement d'un médicament à usage

humain dont le contenu est défini par arrêté du Ministre de la santé;

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36

- La quittance de paiement de la rémunération du service rendu par la direction du

médicament et de la pharmacie conformément à la réglementation en vigueur, pour

l'obtention de l'autorisation.

Cas des médicaments importés, fabriqués dans le cadre de la sous-traitance ou fabriqués sous

licence

Le dossier de demande doit comporter en plus des éléments précités, les documents ci-

dessus :

- Le certificat de bonnes pratiques de fabrication délivré à l'établissement

pharmaceutique industriel producteur par les autorités compétentes du pays où le

médicament est fabriqué, lorsqu'il s'agit d'un médicament importé ;

- Le contrat de délégation d’une ou de plusieurs opérations de fabrication, de contrôle,

de conditionnement, de stockage, de vente ou de distribution à un autre établissement

pharmaceutique du médicament concerné ;

- Lorsqu’il s’agit d’un médicament sous licence :

L'autorisation de mise sur le marché dans le pays d'origine, accompagnée

du certificat de produit pharmaceutique ;

La décision de refus d'autorisation de mise sur le marché du médicament

intervenue éventuellement dans un ou plusieurs pays, autres que le pays

d'origine.

- Les copies certifiées conformes aux originaux des documents des précités sont

acceptées.

Le dossier est déposé à la DMP contre un accusé de réception.

Cas des médicaments radio-pharmaceutiques

Pour les médicaments radio-pharmaceutiques, le dossier de demande d'autorisation de mise

sur le marché doit comporter aussi les éléments suivants :

- Un document général concernant le générateur, la trousse ou le précurseur ou

l’ensemble de ces trois éléments, selon l’objet de la demande.

- Un document détaillé sur la dosimétrie interne des rayonnements.

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- Les instructions détaillées pour la préparation extemporanée et le contrôle de qualité

de cette préparation et, le cas échéant, la période maximum de stockage durant

laquelle toute préparation intermédiaire, telle que l'éluât ou le produit radio-

pharmaceutique prêt à l'emploi, répond aux spécifications prévues.

La protection des données

Pour toute nouvelle entité à structure chimique défini ayant reçu une AMM au Maroc l’article

4 du présent décret, fixe une durée de 5 ans pendant laquelle aucune AMM ne peut être

octroyé à un médicament similaire sans le consentement du laboratoire détenteur de l’AMM

initiale.

Les exonérations

Par dérogation à l’article 2, sont exonérés des essais précliniques et cliniques :

- Les génériques, qui sont tenus de se conformer à la règlementation relative à la

bioéquivalence en vigueur ;

- Les substances actives du médicament, pour lesquelles l’établissement pharmaceutique

a démontré qu’elles sont déjà utilisées à des fins thérapeutiques et présentent une

efficacité et un niveau de sécurité reconnus par référence détaillée à la littérature

scientifique publiée.

Cas de l’association de plusieurs substances actives

L’intérêt thérapeutique d’une association contenant pour la première fois des substances

actives entrant dans la composition des médicaments doit être démontré.

Cas des médicaments bio-similaires

La matière première, les procédés de fabrication, les essais précliniques et cliniques des bio

similaire doivent satisfaire aux essais de comparabilité des directives de l’OMS et de l’ICH

suivant :

- WHO guidelines on evaluation of similar bio therapeutic products (SBPs) ;

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- ICH guideline Q5E : Note for guidance on biotechnological/biological products

subjected to changes in their manufacturing process (CPMP/I CH/5721/03) ;

- ICH guideline Q5C : Note for guidance on quality of biotechnological products:

Stability testing of biotechnological/biological products (CPMP/ICH/138/95) ;

- ICH guideline Q6B : Note For Guidance on Specifications: Test Procedures and

Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products (CPMP/ICH/365/96).

Cas de l’AMM « Bis »

Est dispensé du contrôle analytique après vérification des documents nécessaires au contrôle

analytique, les médicaments de même composition qualitative et quantitative, de même forme

pharmaceutique, et qui sera produit dans le même site de fabrication qu'un médicament

disposant d'une autorisation de mise sur le marché.

Le dossier de la demande doit comporter :

- Une duplication du dossier de l'autorisation de mise sur le marché initiale ;

- Une attestation de consentement du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché

initiale permettant au demandeur d'utiliser son dossier.

Cas des médicaments homéopathiques

Pour les médicaments homéopathiques, le demandeur doit démontrer que l’usage

homéopathique dudit médicament ou des souches homéopathiques le composant, est bien

établi et présente toutes les garanties d’innocuité, à défaut il doit fournir les résultats des

essais précliniques et cliniques.

Authenticité et validité des documents fournis

Les documents et les données composant le dossier de demande doivent être à jour à la date

du dépôt, l’établissement pharmaceutique est tenu de transmettre sans délai tout éléments

nouveau entrainant ou susceptible d’entrainer une modification de l’évaluation du rapport

entre les bénéfices et les risques. L'établissement pharmaceutique industriel demandeur

demeure responsable de leur authenticité, de leur fiabilité et de leur actualisation.

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39

Section II du décret - Instruction du dossier de la demande d’AMM

La recevabilité

Le dossier de demande d’AMM est considéré recevable dans un délai de 60 jours, ceci après

vérification de sa complétude et de l’authenticité des documents le composant.

Si le dossier est jugé irrecevable, une lettre recommandée avec accusé de réception, exposant

les motifs de l’irrecevabilité est envoyé à l’établissement demandeur. Un recours peut être

introduit auprès du ministère par l’établissement dans un délai de 60 jours à compter de la

date de réception de la lettre précitée.

En cas de maintien de la décision d'irrecevabilité ou d'expiration du délai de recours,

l'établissement concerné est tenu de retirer le dossier dans un délai de 6 mois, à défaut il sera

procédé à la destruction dudit dossier.

L’intérêt thérapeutique

Le Ministère de la Santé dispose d'un délai de 45 jours, à compter de la date de notification de

la recevabilité, pour se prononcer sur l'intérêt thérapeutique, l'efficacité et l'innocuité du

médicament concerné, après avis de la commission nationale d'autorisation de mise sur le

marché. Pour les génériques dont le princeps dispose d’une AMM au Maroc le délai est réduit

à 15 jours.

Lorsque l’intérêt thérapeutique, l’efficacité et l’innocuité du médicament considéré sont

établis, le ministère de la santé notifie par écrit à l'établissement pharmaceutique industriel

concerné un accord de principe et l'invite à déposer :

- Les échantillons du médicament objet de la demande, la quantité est déterminée en

fonction des besoins du contrôle analytique ;

- les documents et l'ensemble des réactifs et moyens nécessaires au dit contrôle.

L'avis favorable de la commission peut être assorti de réserves à satisfaire dans un délai

maximum de 60 jours à compter de la date de notification desdites réserves.

Lorsque l'intérêt thérapeutique, l’efficacité ou l’innocuité du médicament objet de la demande

d’AMM n’est pas établi le ministère de la santé notifie à l'établissement pharmaceutique

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40

industriel concerné la décision motivée du refus de la demande par lettre recommandée avec

accusé de réception. L'établissement pharmaceutique industriel concerné peut introduire un

recours auprès du ministre de la santé, dans un délai n'excédant pas 60 jours à partir de la date

de notification de la décision de refus.

Evaluation et contrôle analytique

L’établissement pharmaceutique dispose d’un délai maximum de 90 jours à compter de la

date de la notification de l'accord de principe, pour déposer les échantillons, au cas contraire

ce dernier devient caduc.

A compter de la date de dépôt des échantillons avec les éléments nécessaires à l'analyse, le

ministère de la santé dispose d'un délai maximum de 180 jours pour se prononcer sur

l'évaluation du dossier d'autorisation de mise sur le marché et sur le contrôle analytique des

échantillons.

Si l'évaluation du dossier de mise sur le marché d'autorisation et/ou le contrôle analytique des

échantillons soulève des remarques, l'établissement pharmaceutique industriel demandeur en

est informé par écrit. L’établissement dispose d'un délai de 60 jours, à compter de la date de

son information, pour apporter les compléments requis, le délai de traitement du dossier

susmentionné est suspendu jusqu’à réception du complément.

Lorsque les résultats du contrôle analytique et de l'évaluation du dossier, sont probants,

l'établissement pharmaceutique industriel concerné est invité à fournir, dans un délai

maximum de 15 jours, une attestation certifiant qu'aucune modification n'est intervenue dans

les éléments produits à l'appui de la demande, sous réserve des modifications portées à la

connaissance du ministère entre temps.

Le transfert d’un dossier de demande d’AMM en cours de traitement

La demande de changement de l’établissement demandeur d’une AMM pour un dossier

déclaré recevable entraine le dépôt d’une nouvelle demande par le nouvel établissement. Ceci

et sous réserve du désistement express du demandeur initial et sans possibilité de réclamer la

restitution des frais d’enregistrement.

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Section III du décret - De l’octroi de l’autorisation de mise sur le marché

Octroi d’AMM

Le ministère de la santé s’engage à délivrer l’AMM à l’établissement pharmaceutique

demandeur dans un délai 15 jours à compter de la date de réception de l’attestation certifiant

qu'aucune modification n'est intervenue dans les éléments produits.

Une AMM est valable pour une durée de 5 ans renouvelable.

Délai de commercialisation

L’établissement pharmaceutique est tenu d’informer le ministère de la santé de la date

effective de la commercialisation du médicament. La commercialisation ne doit pas dépasser

le délai prévu par l’article 15 de la loi 17-04.

Cas des lots pilotes

Les lots pilotes d’un médicament ne doivent pas dépasser l’échelle industrielle de la

fabrication du médicament concerné.

Dans les cas des formes posologiques solides, cette échelle représente au moins 1/10ème de la

production réelle, ou 100.000 unités comprimés ou capsules, en prenant la valeur la plus

élevée.

Dans le cas d'un lot industriel de taille inférieure à 100.000 unités, la taille du lot pilote doit

être égale à la taille du lot industriel qui sera commercialisé.

Ces lots doivent être détruits conformément aux règles BPF prévus à l’article 20 de la loi

17-04.

Non-conformité du contrôle analytique ou de l’évaluation

Si les résultats du contrôle analytique ou de l’évaluation du dossier ne sont pas probants, le

ministre notifie la décision de refus motivé d’octroi d’autorisation de mise sur le marché à

l’établissement demandeur par lettre recommandée avec accusé de réception

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Le procès-verbal de destruction des lots destinés aux besoins de cette autorisation doit être

fourni au ministère de la santé, dans un délai n'excédant pas 365 jours.

L’établissement pharmaceutique demandeur n’a pas droit à un recours.

Cas de médicaments à base de nouvelles entités chimiques jamais évaluées

Le délai de traitement d’un médicament à base de nouvelles entités chimiques, n’ayant jamais

fait objet d’un enregistrement dans un pays dont la pharmacopée est rendue applicable au

Maroc en application de l’article 5 de la loi 17-04, est prolongé à 4 ans à compter de la date de

dépôt du dossier.

Cas de la procédure accélérée

La procédure accélérée de l’octroi de l’AMM est une décision ministérielle prise après avis de

la commission nationale d’AMM pour un médicament lorsque celui-ci présente un intérêt

majeur de santé publique lié à sa disponibilité et /ou son accessibilité.

Le dossier est traité de manière prioritaire avec application urgente de la procédure

d’évaluation et de contrôle analytique.

Toutefois lorsqu’il s’agit d’un médicament enregistré dans un pays dont la pharmacopée est

rendue applicable au Maroc en application de l’article 5 de la loi 17-04 il est procédé à

l’évaluation et au contrôle analytique postérieurement à l’octroi immédiatement de l’AMM au

médicament en question.

La figure 4 ci-dessous résume sous forme de schéma de la procédure de demande de

l’autorisation de mise sur le marché.

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43

2.3.2.3 Chapitre III : Du renouvellement de l’autorisation de mise sur le marché [20]

Toute demande de renouvellement de l’AMM doit être déposée 180 jours au moins avant

l’expiration de la date de validité de ladite autorisation. Le Ministre de la santé statue sur la

demande dans un délai maximum de 180 jours de la date de réception du dossier.

Figure 4 : Schéma de la procédure de demande de l’autorisation de mise sur le marché

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44

Cas du premier renouvellement

Le premier renouvellement de l'autorisation de mise sur le marché est effectué après dépôt et

évaluation d'un dossier répondant aux conditions prévues à la section I du chapitre II du

présent décret, à l'exception des documents relatifs aux essais précliniques et cliniques.

Cas des renouvellements ultérieurs

L’établissement pharmaceutique est exonéré du dépôt du dossier CTD. Le dossier doit

comporter :

- Une demande écrite et signée par le pharmacien responsable de l'établissement

pharmaceutique industriel demandeur ;

- Une déclaration certifiant qu'aucune modification, majeure ou mineure, n'est

intervenue dans les éléments du dossier de renouvellement précédent, sous réserve des

modifications déclarées au ministère de la santé et des modifications majeures

autorisées par celui-ci ;

- La quittance de paiement de la rémunération du service rendu par la direction du

médicament et de la pharmacie pour le renouvellement, conformément à la

réglementation en vigueur.

Cas des modifications

Par application des articles 10 et 13 de la loi 17-04 le ministre de la santé définit par arrêté :

- Les caractéristiques essentielles du conditionnement d’un médicament devant faire

l’objet d’une nouvelle AMM ;

- Les éléments entrainants ou susceptibles d’entrainer une modification des éléments

d’une AMM ainsi que les pièces justificatifs à fournir à l’appui de la déclaration les

concernant au ministre de la santé.

Le projet d’arrêté, relatif aux caractéristiques essentielles du conditionnement d’un

médicament ainsi que les éléments entrainant ou susceptibles d’entrainer une modification des

éléments du dossier d’AMM ainsi que les pièces justificatives à fournir à l’appui de la

déclaration les concernant, classe les modifications en 3 types :

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- Modifications mineures (type I) : Considérées comme mineurs, soumises à une

notification à l’administration ;

- Modifications majeures (type II) : Considérées comme majeurs, soumises à une

autorisation par l’administration ;

- Modifications nécessitant l’autorisation de l’administration (AA) : Sans répercussion

sur la qualité, la sécurité, et l’efficacité du médicament mais soumises à une

autorisation par l’administration.

2.3.2.4 Chapitre IV : Du transfert de l’autorisation de mise sur le marché [20]

Toute demande de changement de titulaire de l’AMM doit être déposée contre récépissé au

ministère de la santé (DMP) par l’établissement pharmaceutique industriel bénéficiaire du

transfert, le dossier doit comporter :

- Une demande écrite formulée par le bénéficiaire du transfert de l'autorisation de mise

sur le marché précisant les lieux de fabrication, de contrôle, de conditionnement et de

libération des lots du médicament concerné ;

- L'accord du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ;

- L'accord du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché dans le pays d'origine, s'il

s'agit d'un médicament sous licence ;

- Une copie de l'autorisation de mise sur le marché ;

- L'engagement du demandeur de se soumettre à l'ensemble des conditions auxquelles a

été subordonnée l'autorisation de mise sur le marché ;

- Le résumé des caractéristiques du produit ;

- Le projet du nouvel étiquetage sur le conditionnement primaire et le conditionnement

secondaire et de la nouvelle notice du médicament ;

- L'engagement des parties concernées à assurer l'approvisionnement normal du marché

dans la limite de leurs responsabilités respectives ;

- Une quittance de paiement de la rémunération du service rendu par la direction du

médicament et de la pharmacie pour le transfert de l'autorisation de mise sur le

marché ;

- Tout autre document ou information complémentaire en rapport avec le transfert.

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L'autorisation de transfert est délivrée dans un délai maximum de 30 jours à compter de la

date de dépôt du dossier

2.3.2.5 Chapitre V : De la suspension et du retrait de l’autorisation de mise sur le marché[20]

Le ministère de santé peut suspendre ou retirer l’AMM lorsque les situation visées aux

paragraphe 1, 2, 3, 4 et 6 de l’Article 15 de la loi 17-04 s’avère établie, à la suite d’une

réclamation, d’une inspection, d’une alerte ou de toute autre forme.

Le titulaire de ladite autorisation est invité à remédier à l’anomalie constatée, dans un délai de

6 mois de la notification de la suspension. En cas d’expiration du délai ou si les explications

fournies ou les mesures prises ne sont pas adéquates, le retrait de l’AMM devient définitif et il

n’est pas sujet à recours.

Si le retrait est à l’initiative du titulaire de l’AMM, un dossier doit être déposé à la DMP

comportant les éléments suivants :

- Une demande écrite, dûment signée par le pharmacien responsable de l'établissement

précisant les justificatifs du retrait ;

- Une copie de l'autorisation de mise sur le marché ;

- Tout autre document justifiant la demande de retrait.

La décision de retrait à la demande de l’établissement pharmaceutique industrielle ne peut être

prise qu’après avis de la commission nationale d’AMM.

En cas de refus de retrait d’AMM, le titulaire demeure tenu de maintenir le médicament

concerné sur le marché. Un recours peut être introduit par l’EPI dans un délai n’excédant pas

60 jours à partir de la date de notification de retrait. La réponse au recours est notifiée par le

ministre de la santé après avis de la commission nationale d’AMM.

La décision de retrait ou de suspension peut être assortie d’un rappel du ou des lots concernés.

Sont fixées par arrêté du ministre de la santé, les procédures de rappel de lots en cas de

suspension ou de retrait d’AMM.

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Sont également fixées par arrêté du ministre de la santé les procédures de déclaration d’un

incident ou accident conformément aux dispositions de l’article 119 de la loi 17-04 ainsi que

la procédure correspondante de rappel de lots.

2.3.2.6 Chapitre VI : De la commission nationale d’autorisation de mise sur le marché des médicaments [20]

Il est institué auprès du Ministre de la santé une commission nationale d’AMM des

médicaments à usage humain.

La commission est consultée par le MS sur l'intérêt thérapeutique, l'efficacité et l'innocuité

de :

- Tout médicament à base d'une ou plusieurs substances actives nouvelles qui sera

introduit sur le marché ;

- Toute modification ou extension de dosage, de forme pharmaceutique ou de

présentation d'un médicament ;

- Toute modification ou extension des indications thérapeutiques d'un médicament,

autre que les restrictions d'indications liées à un problème de sécurité et/ou d'innocuité

du médicament concerné ;

- Tout médicament biologique similaire.

Cette commission donne aussi son avis sur la demande de retrait de l’AMM.

Elle se compose, outre du directeur du médicament et de la pharmacie en qualité de président,

d’experts choisis parmi les médecins, les médecins dentistes et les pharmaciens en raison de

leur honorabilité et leur compétence scientifique notamment dans le domaine de la

toxicologie. La composition de la commission varie selon la ou les spécialités concernées par

la classe thérapeutique du médicament inscrit à l’ordre du jour pour fin d’AMM

expérimentale, de la pharmacologie clinique de la pathologie et de la thérapeutique. Son

secrétariat est assuré par la DMP et la liste de ses experts est fixée par le ministre de la santé.

Ses experts sont tenus au secret professionnel, et ne doivent avoir aucun intérêt direct ou

indirect, dans la fabrication ou la commercialisation des médicaments objets de la demande. A

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cet effet, ils sont tenus au début de chaque séance, de signer une déclaration d’absence de

conflits d’intérêts.

2.3.3 Circulaire 15 DMP/00 relative au dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché

La circulaire 15 DMP/00 définit les modalités de dépôt du dossier de demande d’AMM, dans

le cadre de l’application du décret n°2-14-841 du 5 aout 2015, relatif à l’autorisation de mise

sur le marché des médicaments à usage humain. Elle précise:

- La composition du dossier format CTD ;

- La présentation du dossier ;

- Les modèles des étiquettes d’identification ;

- Le tableau résumant les modalités du dépôt du dossier. [21]

Le tableau 2 ci-dessous résume la composition du dossier de la demande d’AMM :

Partie du dossier Composant

I

Lettre de demande En 6 exemplaires versions papier (1 Originale et 5 copies)

- Le nom ou raison sociale de l'établissement pharmaceutique industriel demandeur ainsi que son siège social ;

- Le nom du médicament, son dosage, sa forme pharmaceutique et sa ou ses présentations ; - La dénomination commune de la substance ou des substances actives du médicament ; - La précision que le médicament sera fabriqué localement ou importé sous forme de

produit fini, en vrac ou sous forme de produit intermédiaire.

Le formulaire annexe à la demande En un exemplaire version papier

- Identification de la spécialité pharmaceutique - Etablissement pharmaceutique demandeur - Type de demande - Type de produit - Statut demandé pour le produit - Nom et adresse du titulaire de l’AMM dans le pays d’origine (produit sous licence) - Nom et adresse fabricant de (s) la substance (s) active(s) - Site de fabrication, de contrôle, de conditionnement et de libération des lots du produit

fini - Liste des pays ou le médicament est commercialisé pour les produits importés - Intérêt thérapeutique ainsi qu’un résumé des études cliniques ou de la bioéquivalence

Formulaire de dépôt En un exemplaire version papier

Intitulé : Enregistrement Demande d’AMM d’une nouvelle spécialité pharmaceutique à usage humain

Dossier d’AMM Sur un CD ou DVD

Module 1 et les documents l’accompagnant Module 2 Module 3 Module 4 Module 5

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II

Module 1 En un exemplaire version papier

- Renseignements d’ordre administratif : - Table des matières - Formulaire de demande* - Information sur le produit - Résumé des caractéristiques du produit - Notice et Etiquetage** - Echantillons*** - Informations concernant les experts - Exigence spécifiques pour différents types de demande - Evaluation du risque pour l’environnement - Information sur la pharmacovigilance - Plan de pharmacovigilance - Plan de gestion de risque****

Document accompagnant le module En un exemplaire version papier

- La quittance de paiement de la rémunération du service rendu par la DMP, - Le certificat des Bonnes Pratiques de Fabrication pour les produits importés, - Le contrat de délégation d’une ou de plusieurs opérations de fabrication, de contrôle, de

conditionnement, - L’autorisation de mise sur le marché dans le pays d’origine pour les produits sous licence, - Le certificat de produit pharmaceutique pour les produits sous licence, - La traduction de tout document accompagnant le Module 1 rédigé dans une autre langue

que l’arabe ou le français. Module 2 En un exemplaire version papier

2.1. Table globale des matières 2.2. Introduction 2.3. Résumé global de la qualité 2.3.S. Substance Active 2.3.P. Produit fini 2.3.A. Annexes 2.3.R. Informations Régionales 2.4. Résumé non-clinique 2.5. Généralités Cliniques 2.5.1 Justification du développement du produit 2.5.2 Résumé des études biopharmaceutiques 2.5.3 Résumé de l’efficacité clinique 2.5.4 Résumé de la sécurité clinique 2.5.5 Résumé de la sécurité clinique 2.5.6 Conclusions sur les bénéfices et risques 2.5.7 Références dans la littérature 2.6. Résumé écrit non clinique et sous forme de tableaux 2.6.1 Introduction 2.6.2 Résumé écrit de la pharmacologie 2.6.3 Résumé de la pharmacologie sous forme de tableaux 2.6.4 Pharmacocinétique 2.6.5 Résumé de la pharmacocinétique sous forme de tableaux 2.6.6 Toxicité 2.6.7 Résumé de la toxicologie sous forme de tableaux 2.7 Résumé clinique 2.7.1 Résumé des études biopharmaceutiques et des méthodes analytiques associées 2.7.2 Résumé des études pharmacologiques cliniques 2.7.3 Résumé de l’efficacité clinique 2.7.4 Résumé de la sécurité clinique 2.7.5 Références bibliographie 2.7.6 Synopsis des différentes études

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50

Dossier d’AMM Sur un CD ou DVD

Module 1 et les documents l’accompagnant Module 2 Module 3 Module 4 Module 5

III

Partie commission nationales d’AMM

Format papier : 6 Formulaire de demande 6 Résumé de caractéristique produit 6 Module 2 non clinique 6 Module 2 clinique Format électronique : 1 DVD contenant Module 4 et Module 5 Module 4 : Rapport non cliniques : Module 5 : Rapport d’études cliniques : 4.1 Table des matières 5.1 Table des matières 4.2 Rapports d’études 5.2 Liste de toutes les études cliniques 4.2.1 Pharmacologie 5.3 Rapports d’études clinique 4.2.2 Pharmacocinétique 5.3.1 Rapports d’études biopharmaceutiques 4.2.3 Toxicologie 5.3.2 Rapport en matière de pharmacocinétique 4.3 Références bibliographiques 5.3.3 Rapport d’études pharmacocinétique chez l’homme 5.3.4 Rapports d’études de pharmacodynamie chez l’homme 5.3.5 Rapport d’études d’efficacité et de sécurité 5.3.6 Rapports sur l’expérience après mise sur le marché 5.3.7 Formulaires de rapport de cas et des listes individuelles de patients 5.7 Référence dans la littérature

IV

Module 3 En un exemplaire version papier

1.1. Table des matières 1.2. Corps de données 3.2.S Substance active 3.2.S.1 Information générale 3.2.S.2 Fabrication 3.2.S.3 Caractérisation 3.2.S.4 Contrôle de la substance active 3.2.S.5 Normes ou substances de référence 3.2.S.6 Conditionnement et système de fermeture 3.2.S.7 Stabilité 3.2.P Produit fini 3.2.P.1 Description et composition du produit fini 3.2.P.2 Développement pharmaceutique 3.2.P.3 Fabrication 3.2.P.4 Contrôle des excipients 3.2.P.5 Contrôle du produit fini 3.2.P.6 Norme des sustances de référence 3 .2.P.7 Conditionnement et système de fermeture 3.2.P.8 Stabilité 3.2.A Annexes 3.2 R Informations régionales 1.3. Référence bibliographique

Exemplaire de Module 2.3

-

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Dossier d’AMM Sur un CD ou DVD

Module 1 et les documents l’accompagnant Module 2 Module 3 Module 4 Module 5

V Partie contrôle qualité En un exemplaire version papier

- 3.2.S Substance active - 3.2.P.1 Description et composition du produit fini - 3.2.P.5 Contrôle de produit fini - 3.2.P.6 Normes ou substances de référence

Tableau 2 : Composition du dossier de la demande d’AMM

* En annexe : Copie des autorisations de fabrication pour les produits importés, liste des pays où une

AMM a été accordée, liste des pays où une demande d’AMM a été présentée.

** Selon la trame définit dans la circulaire en langue arabe et française.

*** Le demandeur fournit un échantillon ou des maquettes du conditionnement primaire, du conditionnement

extérieur, des étiquetages et des notices pour le médicament concerné.

**** Le PGR est exigé pour les molécules innovantes, les médicaments bio-similaire et les médicaments dont

la substance active a présenté auparavant un problème de sécurité d’emploi.

Il est important de souligner, que lorsque l’une des sections du dossier CTD n’est pas

applicable, il faut toujours le préciser au niveau du dossier de demande d’AMM.

Cette circulaire a été publiée dans l’attente de la publication de l’arrêté d’application. En effet

un projet d’arrêté du Ministre de la santé N° 1895-17 relatif au contenu du Document

Technique Commun pour l’enregistrement des médicaments à usage humain est élaboré et est

en attente d’être publié au Bulletin Officiel.

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Chapitre 2

Etude analytique du cadre juridique

relatif à l’AMM

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1 Approche comparative et critique du cadre juridique relatif à l'autorisation de mise sur le marché des médicaments à usage humain

L’objectif de ce chapitre est d’analyser le cadre juridique relatif à l’autorisation de mise sur le

marché des médicaments à usage humain en le comparant à l’ancienne règlementation.

Pour cela, nous nous sommes basés sur les textes réglementaires suivants :

- Le décret n°2-76-266 du 17 joumada I 1397 (6 mai 1977) relatif à l’agrément et à

l’autorisation de débit des spécialités pharmaceutiques ;

- La circulaire du Ministre de la Santé N°48/DMP 00 du 10 Décembre 1999 relative à la

procédure de demande de l’autorisation de débit d’une spécialité pharmaceutique en

pharmacie d’officine ou à l’hôpital et l’actualisation de l’autorisation telle que

modifiée par la circulaire N°49/DMP 00 du 16 juillet 2003 ;

- Le décret N°2-14-841 du 5 Aout 2015 relatif à l'autorisation de mise sur le marché des

médicaments à usage humain (entré en application en février 2016) ;

- Circulaire 15 DMP/00 relative au dossier de demande d’autorisation de mise sur le

marché.

La nécessité de la publication d’un décret relatif à l’AMM découle du besoin de mettre fin

aux multiples circulaires auxquelles les AMM ont été soumises jusqu’à présent. En effet les

circulaires sont non opposables et leurs autorité est inférieure à celle du décret. Aussi le décret

de 1977 relatif à l’agrément est devenu obsolète, devant les développements technologiques et

réglementaires propres aux médicaments.

Cette situation dérangeait à la fois les professionnels du secteur industriel pharmaceutique et

le Ministère de la Santé, car elle donnait lieu à plusieurs dysfonctionnements, irrégularités et

au traitement de nombreuses situations au cas par cas, dues pour la pluparts soit à une

insuffisance soit à un anachronisme du cadre juridique.

Ce décret vient donc pour clarifier la procédure de demande d’AMM, apporter transparence et

fluidité, formaliser les pratiques existantes et combler le vide réglementaire de certains

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aspects du domaine pharmaceutique. Tout cela, dans le but ultime de favoriser l’accès rapide

des patients marocains aux médicaments.

Vu l’impact important de ce décret, une analyse de ses avantages et de ses limites a été

réalisée dans les parties suivantes.

1.1 Élargissement des définitions

Le nouveau décret pose pour la première fois un cadre réglementaire pour des nouveaux

produits pharmaceutiques à savoir :

- Les médicaments d’origine biologique et leurs bio-similaires ;

- Les médicaments homéopathiques ;

- Les médicaments radio-pharmaceutiques ;

- La combinaison fixe.

Nous soulignons que les médicaments bio-similaires et les médicaments biologiques, n’ont

jamais été définis. Il sera donc utile de compléter ces textes par la publication d’arrêtés

d’application.

1.2 Les nouveaux requis

Le nouveau décret ainsi que la circulaire 15 DMP/00 ont définit la qualité du dossier de

demande d’enregistrement et des éléments de dépôt. Ils ont aussi apporté plusieurs

nouveautés menant à plus de transparence et d’égalité dans le traitement par l’administration

les dossiers déposés par les laboratoires.

1.2.1 Le format CTD unique Avant l’application du nouveau décret, le dossier de soumission se composait des données

d’expertises analytiques, toxicologiques, pharmacologiques et cliniques. Cependant, la

présentation du dossier n’a jamais été discutée.

Après l’application du nouveau décret, le dépôt d’un dossier technique en format CTD est

devenu une exigence. L’adoption du format CTD apporte plusieurs avantages :

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- La préparation des dossiers d’enregistrement par les laboratoires dans un format

unique ;

- La promotion de l’échange d’informations entre les autorités réglementaires ;

- Le traitement plus efficace et rapide des dossiers de demande par les évaluateurs ;

- L’harmonisation de la règlementation locale avec les normes internationales ;

- Tout cela dans le but ultime de rendre les médicaments facilement accessibles au

public.

Le dossier technique commun CTD contient 5 modules paginés. Les éléments suivants

constituent le dossier administratif et sont soit des nouveaux requis soit d’anciennes exigences

mises à jour :

- Nouveau format du formulaire annexé à la demande signé par le pharmacien

responsable, comprenant la note d’intérêt thérapeutique et le résumé des études

cliniques ;

- Plan de Gestion de Risque (M 1.7.2) signé par le pharmacien responsable ;

- Plan de pharmacovigilance Maroc (M 1.7.1) signé par le pharmacien responsable ;

- Evaluation du risque pour l’environnement (M 1.6) ;

- Trame officielle locale pour le résumé des caractéristiques du produit, la notice et

l’étiquetage signés par le pharmacien responsable ;

- Table des matières exhaustive et paginée ;

- CPP pour les médicaments importés ;

- Contrat de délégation d’une ou plusieurs opérations de fabrication, de contrôle, de

conditionnement, de vente ou de distribution à un autre EPI du médicament concerné ;

- AMM du pays d’origine qui doit être accompagné du CPP pour les produits sous

licence ;

- Décision motivée de refus d’autorisation de mise sur la marché du médicament

intervenue éventuellement dans un ou plusieurs pays, autres que le pays d’origine, le

cas échéant.

Tout le dossier administratif doit être en français, le cas échéant il doit être accompagné d’une

traduction.

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Etant donné que les originaux des documents suivants ne peuvent toujours être fournis, le

décret a apporté une flexibilité en acceptant des copies certifiées conformes :

- Certificat de bonnes pratiques de fabrication pour les produits à l’importation ;

- AMM pays d’origine ;

- Contrat de délégation ;

- Décision motivée de refus d’autorisation de mise sur le marché du médicament.

Toutefois l’AMM du pays d’origine peut comporter une centaine de pages, voire plus, ce qui

rend la certification des copies difficiles.

Suite au nouveau décret les exigences des dossiers de dépôt sont devenues élevées. Ceci

permet, d’un côté d’augmenter les standards et de s’aligner aux modalités de dépôt à l’échelle

internationale. D’un autre coté ceci à augmenter considérablement la charge de travail pour

les industriels surtout avec le nombre de traduction et de certification à faire. Le dépôt d’un

dossier d’AMM selon le nouveau décret est beaucoup plus lourd et nécessite un temps

important de préparation.

En effet, le dossier CTD doit être déposé en format électronique pour les modules 1 à 5 et en

format papier (pCTD) pour les modules 1,2 et 3. Sachant qu’un dossier CTD peut facilement

atteindre des milliers de pages, et que le module 2 clinique seul doit être imprimé en six

exemplaires pour la partie commission, la quantité de documents qu’il faut imprimer a

largement augmenté par rapport à l’ancienne règlementation. Egalement il est nécessaire de

suivre minutieusement la description de la présentation du dossier selon la circulaire 15

DMP/00 et élaborer les pages de garde selon un modèle prédéfinit.

Il est aussi important de signaler que l’archivage de tous les dossiers soumis par les

établissements pharmaceutiques industriels nécessite beaucoup d’espace et peut

éventuellement être difficile à gérer par l’administration.

Le passage au format électronique seul, à l’instar des pays de l’Europe, est une avancée

majeure. D’un côté ce format permet d’alléger la procédure de dépôt de demande d’AMM par

les laboratoires, et de l’autre, il permet un traitement rapide des dossiers par les évaluateurs

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car il est beaucoup plus facile à exploiter et enfin constitue une solution adéquate pour palier

au problème de stockage des dossiers.

1.2.2 Particularité des produits fabriqués localement Le dépôt du dossier pays d’origine n’est plus accepté en l’état pour la soumission. Les

fabricants locaux doivent obligatoirement présenter un dossier en format CTD sur la base des

données locales de fabrication.

Il est aussi nécessaire de fabriquer des lots de validation avant de soumettre le dossier

d’enregistrement au ministère. Le nouveau décret a bien défini la taille des lots mais n’a pas

précisé le nombre de lots de validation nécessaire pour l’enregistrement.

Le dépôt des validations se faisait séparément du dépôt du dossier initial, selon le nouveau

décret, le dossier CTD doit être déposé en entier ce qui permet son évaluation en un seul

temps et par un seul évaluateur.

1.2.3 Cas des changements d’indications thérapeutiques Du fait du passage à la commission nationale pour tout changement d’indication, de nouveaux

éléments sont demandés. Le tableau 3 ci-dessous résume les grandes lignes de la constitution

du dossier avant et après le nouveau décret.

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Anciens requis Requis actuels

Dossier administratif

• AMM pays d’origine

• RCP pays d’origine • Fiche Signalétique

• AMM Maroc • Articles de conditionnement anciens et nouveaux modèles en français et arabe

• Module 2.5 sur papier • Module 5 sur CD

• AMM pays d’origine

• RCP pays d’origine • Fiche Signalétique

• AMM Maroc • Articles de conditionnement anciens et nouveaux modèles en français et arabe

• Module 2.5 sur papier • Module 5 sur CD

• RCP adapté localement et formulaire annexé à la demande sur CD

Dossier commission nationale

Pas de requis 6 dossiers comprenant chacun :

• 1 formulaire annexé à la demande sur papier avec note d’intérêt thérapeutique • 1 RCP adapté à la trame locale

• 1 Module 2.5 et 2.7 sur papier • 1 Module 5 sur CD

Tableau 3 : Constitution du dossier avant et après le nouveau décret

1.3 La protection des données

En parallèle au système de protection juridique du médicament conféré par le système des

brevets, la protection des données est définie comme une période durant laquelle les autorités

réglementaires ne peuvent ni divulguer le dossier d’AMM, ni s'appuyer sur les résultats

d’essais cliniques ou d’autres essais d'une société, afin d'accorder une autorisation à une autre

société. Les dossiers d’AMM sont confidentiels et non divulgués au public pendant cette

période de protection des données.

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Ainsi, l’article 4 dudit décret confère au titulaire d’une AMM d’un médicament princeps, une

protection d’une durée de cinq ans, depuis l’obtention de l’AMM au Maroc, des données

cliniques et toxicologiques de son médicament.

De ce fait, les fabricants de génériques de ce même médicament, ne peuvent demander une

AMM et faire référence au dossier du médicament princeps pendant cette période sans le

consentement du titulaire de la première autorisation, retardant ainsi la mise sur le marché de

leur produit.

1.4 L’AMM Bis

L’AMM Bis est désormais possible pour dupliquer un dossier d’un médicament ayant une

AMM et d’enregistrer un médicament générique, de même composition qualitative et

quantitative, de même forme pharmaceutique, après le consentement du titulaire d’AMM

propriétaire du dossier. Le dossier est dispensé éventuellement des contrôles analytiques du

LNCM à condition que le même site fabrique impérativement les deux produits.

Cette mesure s’inscrit dans le cadre de la promotion des génériques par le gouvernement, Elle

permet d’accélérer les enregistrements des produits génériques dans le cadre de partenariats

entre établissements pharmaceutiques industriels et a aussi un impact business important.

Il est à souligner que le décret n’a pas statué sur les délais d’octroi de l’AMM selon cette

procédure ni s’il serait possible d’appliquer cette procédure dans le cas où le laboratoire lui-

même veut être le détenteur des deux AMM. Aussi serait-il possible d’aller plus loin qu’une

AMM Bis et qu’un seul médicament soit dupliqué plusieurs fois tout en respectant les

conditions définies par l’article 8.

1.5 La recevabilité

L’étape de recevabilité a été introduite par le nouveau décret. Durant cette étape,

l’administration vérifie la complétude et l’authenticité des éléments déposés sous un délai de

60 jours. Le niveau de qualité des dossiers de demande d’enregistrement c’est

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considérablement amélioré car l’introduction de cette étape a incité les EPI à fournir plus

d’effort pour déposer des dossiers conformes aux exigences et éviter leurs rejets.

Le rejet des dossiers oblige les EPI à retirer le dossier rejeté, le réviser, le compléter et le

redéposer tout en s’acquittant une nouvelle fois des frais d’enregistrement.

Dans une perspective de transparence et pour accompagner les laboratoires dans l’élaboration

de leurs dossiers, l’administration a publié les critères de recevabilité du dossier de demande

d’AMM, et sur quoi elle se base pour trancher sur la recevabilité. Sauf que 53% des dossiers

déposés durant la période allant de mars 2016 et mars 2017 ont été jugés irrecevables par

l’administration [22], ceci peut être expliqué par le fait que les laboratoires sont toujours en

phase d’adaptation à la nouvelle procédure et aussi par le fait que l’administration est

intransigeante sur les critères de recevabilité.

Toutefois et selon les recommandations de l’OMS, l’administration peut ajouter une sous

étape supplémentaire consécutive à l’étape de recevabilité dans laquelle elle demande des

compléments de dossier. Ceci permettra d’assouplir la procédure et de réduire le taux de rejet

des dossiers de demande d’AMM.

1.6 Les délais

La maitrise des délais pour chaque étape de demande d’AMM est l’apport le plus important

du nouveau décret. En effet l’administration s’est engagée sur des délais de traitement de la

demande d’AMM à condition d’avoir un dossier complet de la part de l’établissement

pharmaceutique industriel.

Ce nouvel élément, ayant pour finalité la disponibilité rapide du médicament aux patients

marocains, est une avancée très importante dans la réglementation pharmaceutique marocaine

par rapport à la situation antérieure où le délai de traitement excédait largement les deux ans.

Aussi la publication des délais d’évaluation du dossier d’enregistrement montre la volonté de

transparence de l’administration.

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1.6.1 Avant le décret Il y avait un vide règlementaire en termes de délais. En effet le décret de 1977 est resté

silencieux sur ce point, la circulaire 48/DMP/00 telle que modifiée par la circulaire 49

DMP/00 quant à elle n’a abordé que le délai de dépôt des échantillons et l’a fixé à 9 mois à

partir de la date de réception de l’accord de principe.

La note n° 1721 DMP/10/AQ du 13/12/2011, publiée par le LNCM, a augmenté le délai de

dépôt des échantillons à :

Pour les spécialités pharmaceutiques à la fabrication locale : 12 mois à compter de la date de l’accord de principe sur le prix.

Pour les spécialités pharmaceutiques à l’importation : 12 mois à compter de la date de l’accord de principe.

Des dérogations peuvent être accordées suite à des demandes argumentées et justifiées. Le

dépassement de délai ne pourra en aucun cas excéder les 24 mois.

En pratique le délai d’obtention d’AMM durait entre 24 et 48 mois répartis de la façon

suivante :

- Délai entre la commission et AP : 2 à 3 mois ;

- Délai pour répondre aux questions et déposer les échantillons : 12 à 24 mois ;

- Délai d’analyse Physicochimique : entre 12 et 15 mois ;

- Délai pour la rédaction d’AMM : entre 3 et 6 mois.

Ces délais importants rendaient la procédure d’enregistrement de médicament très longue et

retardaient la disponibilité du médicament sur le marché marocain.

1.6.2 Avec le décret Le nouveau décret a attribué des délais à chaque étape de la demande d’AMM pour les EPI

ainsi que pour l’administration, comme le montre le tableau 4 suivant :

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Pour l’administration (délai de traitement du dossier)

Pour l’EPI (délai de réponse)

60 jrs : Délai de recevabilité Pas de délai sur le retour du recours 45 jrs : Délai d’octroi d’un accord de principe pour un princeps 15 jrs : Délai d’octroi d’un accord de principe pour un générique Pas de délai : retour de l’administration après consultation de la commission nationale lors de sa plus proche réunion 180 jrs : Délai pour l’évaluation du dossier et contrôle analytique des échantillons 15 jrs : Délai de notification de l’AMM Délai global fixé à l’administration : 10 mois pour les princeps 9 mois et demi pour les génériques

60 jrs : Introduire un recours si dossier est jugé non recevable 90 jrs : Délai de dépôt des échantillons 60 jrs : Pour répondre aux réserves de la commission/Introduire un recours si refus de la part de la commission nationale 60 jrs : Pour dépôt des compléments demandés par le LNCM 15 jrs : Pour dépôt de l’attestation de non changement Délai fixé aux laboratoires : 3 mois et demi si dossier complet 9 mois et demi s’il y a des réserves

Tableau 4 : Délais fixés par le nouveau décret

La réduction des délais est un progrès considérable dans la procédure de traitement de

demandes d’autorisation de mise sur le marché, ainsi le délai de traitement de la demande

d’AMM par l’administration, selon le nouveau décret devient :

- Dix mois pour les princeps ;

- Neuf mois pour les génériques : dans un objectif de promotion des médicaments

génériques le délai de traitement est raccourci d’un mois du fait que le médicament

générique est exonéré du passage en commission.

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Le délai global minimum pour l’obtention d’AMM, selon le nouveau décret, quant à lui

devient :

- Treize mois et demi pour les princeps ;

- Douze mois et demi pour les génériques.

Si le dossier n’est pas complet ou si l’administration formule des réserves avant l’accord de

principe ou après réception des échantillons, les délais seront d’autant plus allongés, pouvant

aller jusqu’à 19 mois et demi pour un princeps. Une préparation adéquate du dossier

d’enregistrement est donc indispensable.

Le délai global de traitement peut aussi être optimisé et raccourci par les laboratoires

pharmaceutiques industriels en réduisant les délais qui leurs sont attribués et en anticipant les

demandes de l’administration (délai de dépôt des échantillons et de l’attestation de non

changement).

Les différents délais fixés aux EPI sont, d’une façon générale, raisonnables. Néanmoins, nous

avons soulevé lors de notre passage dans l’industrie pharmaceutique que le délai fixé pour le

dépôt des échantillons, raccourci à 90 jours par le nouveau décret, pose des problèmes aux

EPI pour les produits à l’importation, du fait que les délais d’approvisionnement, d’expédition

et de dédouanement sont très variables et peuvent parfois retarder involontairement la

réception des échantillons, d’autant plus que l’EPI doit gérer la durée de validité de ces

éléments. Il faut aussi souligner les difficultés rencontrées par les EPI pour le respect du délai

de dépôt d’échantillons pour les produits biologiques et biotechnologiques en raison de toutes

les exigences techniques pour le transport.

Aussi, que ce soit pour les produits importés ou les produits à la fabrication locale, certains

éléments requis pour le contrôle peuvent nécessiter plusieurs mois pour les commander, de

même qu’il est possible que des ruptures de stock transitoires occurrent sur certains standards,

références et réactifs. Tout cela est majoré par le fait qu’aucun recours de prolongation du

délai de dépôt d’échantillons n’est possible. L’accord de principe devient caduc à l’échéance

des 90 jours et un nouveau dépôt s’avère nécessaire.

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Il faut aussi noter que le délai de 60 jours fixé pour répondre aux demandes de complément

émises par le LNCM n’est pas toujours suffisant.

1.7 Demande de complément d’informations

Conformément à l’article 15, l’administration se réserve le droit de demander un complément

d’informations, et l’EPI dispose d’un délai de 60 jours pour répondre à cette demande.

Cependant, le décret n’a donné aucune précision sur le nombre de demandes de compléments

possibles, ce qui pourrait entrainer des demandes en cascade. Il serait intéressant de clarifier

d’avantage la procédure.

1.8 Procédure accélérée

Dans le but de répondre aux attentes des patients et de tenir compte de l’évolution rapide de la

science, une procédure accélérée d’octroi de l’AMM a été mise en place en vue de répondre à

un intérêt majeur de santé publique lié notamment à la disponibilité du médicament et à son

accessibilité.

En effet, cette procédure est une pratique qui existait déjà avant même la publication du

nouveau décret. Toutefois ce nouveau décret a donné pour la première fois un cadre juridique

à cette pratique.

La différence principale avec l’ancienne pratique c’est que la procédure accélérée de l’octroi

d’AMM selon le décret de 2015 est une décision ministérielle appliquée après avis de la

commission nationale, alors qu’avant le décret la demande pouvait émaner aussi de la part de

l’EPI.

Aussi, dans le but d’accélérer d’avantage cette procédure, et dans le cas des médicaments

enregistrés dans un pays dont la pharmacopée est rendue applicable au Maroc, l’article 24

reporte l’évaluation et le contrôle analytique après octroi de l’AMM.

Il faut noter que les délais de l’octroi de l’AMM selon la procédure accélérée, les modalités

et les critères d’éligibilité restent indéterminés.

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Et si cette procédure a comme principal intérêt la disponibilité rapide du médicament de santé

publique et de médicaments innovant et majeurs pour les patients marocains ne serait-il pas

plus judicieux de laisser aussi la possibilité aux EPI de demander le déploiement de cette

procédure. Car qu’elle que soit le niveau d’implication d’une autorité de réglementation

pharmaceutique, une synergie entre les laboratoires et l’administration serait toujours

bénéfique.

1.9 Renouvellement quinquennal

Le décret de 2015 a apporté une nouvelle démarche pour le renouvellement quinquennal de

l’AMM. En effet à partir du deuxième renouvellement, le dossier de soumission devient plus

léger avec exonération du dépôt du dossier technique. La procédure du RQ devient purement

administrative.

La figure 5 ci-dessous illustre les différentes procédures de demande de renouvellement

quinquennal.

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Cependant, le nouveau décret n’a pas statué sur les différents cas de figures possibles lors

d’un deuxième renouvellement et les critères d’éligibilité. Le cas le plus fréquent est le dépôt

du deuxième renouvellement en présence de variations déposées préalablement au ministère

et qui sont en cours de traitement. Dans ce cas-là l’administration ne se prononce pas par

Figure 5 : Schéma montrant les différentes procédures de demande de renouvellement quinquennal

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rapport à l’approbation du renouvellement quinquennal vu qu’elle ne peut octroyer le

renouvellement tant que les variations n’ont pas été approuvées.

Pour ce qui est du délai de traitement de la demande de renouvellement quinquennal, le décret

l’a fixé à 180 jours quel que soit le type de traitement de la demande de renouvellement. Il est

important de souligner que dans le cas du deuxième renouvellement le délai de 180 jours

semble trop long pour une procédure administrative.

1.10 Les variations

L’article 28 stipule qu’un arrêté sera publié afin de statuer sur les axes suscités dans le

premier chapitre relatif aux fondements juridiques de l’AMM.

En effet, un projet d’arrêté n°1895,17 en attente de publication, mis en annexe de ce travail, a

été élaboré pour traiter ces points et définir les documents requis pour le dépôt d’un

changement. Toutefois ce projet ne statue pas sur les délais de traitement des variations.

1.11 La procédure de transfert

L’article 29 précise les dispositions pour accorder le transfert d’AMM et l’article 30 définit le

délai d’obtention de l’approbation du transfert. Par contre le délai ainsi que la démarche à

suivre pour l’obtention de l’AMM au nom du nouveau titulaire ne sont pas définis.

Tout retard de l’obtention de l’AMM à ce stade risque de poser plusieurs problèmes aux EPI.

La publication d’un arrêté d’application est donc indispensable pour compléter le décret.

1.12 La procédure de demande d’arrêt d’un médicament

Le chapitre cinq du nouveau décret vient compléter l’article 14 et 15 de la loi 17-04 en

matière de suspension et du retrait de l’autorisation de mise sur le marché. Néanmoins, le

délai de traitement de la demande de retrait d’une AMM émanant du laboratoire lui-même n’a

pas été défini.

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68

1.13 Commissions de l’AMM

Alors que le décret de 1977 est resté très vague sur les attributions et la composition de la

commission technique des visas, que le législateur marocain a essayé de combler par une

simple circulaire, le nouveau décret de 2015, quant à lui, a dédié tout un chapitre à cette

commission vu l’importance du rôle qu’elle joue dans l’octroi de l’AMM.

Ce décret a apporté en premier lieu une définition claire des attributions de la commission

nationale, absente dans le décret de 1977, et a aussi élargi ses missions en incluant les

demandes d’extension et de modification des indications thérapeutiques d’un médicament

ayant déjà une AMM, ainsi que toute modification ou extension de dosage, de forme

pharmaceutique ou de présentation.

Il est important de noter que le délai de traitement par la commission nationale de la demande

d’extension ou de modification d’indications thérapeutiques n’a pas été défini par ce nouveau

décret.

Le législateur marocain a aussi défini d’une façon plus précise la composition de la

commission nationale et la qualité de ses experts :

- Directeur de la DMP en tant que président ;

- Experts choisis parmi les médecins, les médecins dentistes et les pharmaciens en

raison de leur honorabilité et leur compétence scientifique notamment dans le domaine

de la toxicologie, pharmacologie, et la thérapeutique ;

- Direction des médicaments et de la pharmacie qui assure le secrétariat.

Il est possible d’avoir plusieurs experts de spécialités différentes au sein d’une même

commission mais ces experts ne donnent leurs avis que sur les spécialités relevant de leurs

domaines d’expertise.

Ce nouveau décret exige aussi la signature d’une déclaration d’absence de conflit d’intérêts

par les experts membres de la commission.

La circulaire 48 DMP/00 telle que modifiée par la circulaire 49 DMP/00 impose que la

commission technique se réunit avec une périodicité de 3 mois donnant 4 commission par an

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69

avec des délais de traitement très variables. Cette disposition retardait considérablement le

traitement de la demande d’AMM.

Le nouveau décret a apporté une solution adéquate en supprimant la périodicité des

commissions et en fixant le délai du retour de l’administration sur l’intérêt thérapeutique à 45

jours à compter de la date de notification de la recevabilité, permettant ainsi la maitrise du

traitement des demandes d’enregistrement.

Ce chapitre reste à compléter par la publication des éléments suivants :

- Règlement intérieur de la commission d’AMM approuvé par le Ministre de la Santé ;

- Liste nominative des experts de la commission fixée par le Ministre de la Santé ;

- Déclaration d’absence de conflit d’intérêts, dont le modèle est fixé par le Ministre de

la Santé.

1.14 Les modalités d’octroi de l’AMM à la fabrication ou à

l’importation

Le Ministère de la Santé se réserve le droit de décider sur l’octroi de l’AMM soit à

l’importation ou à la fabrication locale. Cette décision est communiquée aux laboratoires

avant l’envoi de l’accord de principe.

Le décret ne précise pas la démarche à suivre dans le cas où l’administration décide que le

produit déposé doit être fabriqué localement et non importé comme demandé par l’EPI, la

question qui se pose est si l’analyse des échantillons et l’évaluation du dossier technique se

feront sur la base des documents du pays d’origine disponibles ou bien le dépôt d’un dossier à

la fabrication locale sera exigé.

Dans tous les cas et pour plus de transparence et d’égalité entre les demandeurs d’AMM, il

serait intéressant que l’administration publie par arrêté les critères d’éligibilité pour avoir une

AMM à l’importation ainsi que les critères imposant la fabrication locale.

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70

1.15 Le dépôt de l’attestation de non changement

Selon le nouveau décret et après notification de la demande de l’attestation de non

changement, l’administration à 15 jours pour octroyer l’AMM. Toutefois le décret ne prévoit

pas la démarche à suivre au cas où des changements ont impactés le produit durant la période

d’évaluation, sachant qu’une période de 15 jours peut ne pas être suffisante pour le traitement

par l’administration de certaines variations.

2 Questionnaire d’enquête concernant l’application du décret du 5 Aout 2015 auprès des établissements pharmaceutiques industriels

Afin d’apprécier l’avis des établissements pharmaceutiques industriels vis-à-vis de

l’application du nouveau décret relatif à l’autorisation de mise sur le marché une enquête a été

réalisée.

2.1 Introduction et objectifs de l’enquête

L’enquête en question vise à collecter les informations nécessaires pour estimer au mieux les

appréciations ainsi que les difficultés rencontrées lors de l’application de ce décret après dix-

huit mois de son entrée en vigueur.

Le questionnaire « cf. Annexe 3 » est constitué de neuf questions à choix multiples ou à

réponse libre. Il a été envoyé à une douzaine de laboratoires et nous avons reçu 11 réponses.

Ces laboratoires sont répartis de la manière suivante :

- Laboratoires nationaux ;

- Laboratoires multinationaux ;

- Laboratoires génériqueurs.

Les résultats sont représentés ci-dessous sous forme de graphiques.

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2.2 Résultats et analyse du questionnaire

2.2.1 Résultats Question N°1 : Avez-vous déposé une demande d’autorisation de mise sur le marché selon le

nouveau décret n°2-14-841 ?

Question N°2 : Globalement, êtes-vous satisfaits des nouvelles modalités de dépôt ?

Figure 6 : Graphique montrant le nombre des EPI ayant déposé un dossier de demande d’AMM selon le nouveau décret

Oui;91%

Non; 9%

Satisfait; 64%

Non satisfait; 36%

Figure 7 : Graphique montrant le taux de satisfaction des EPI concernant le nouveau décret

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72

Question N°3 : Quels sont à votre avis les principaux points forts de ce décret ?

Question N°4 : Avez-vous trouvé des difficultés à appliquer ce nouveau décret ?

0%20%40%60%80%

100%

Nom

re d

e la

bora

toire

Figure 8 : Graphique montrant les principaux points forts du décret relatif à l’AMM selon les EPI

Oui 100%

Difficultés

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

Titr

e de

l'ax

e

Figure 9 : Graphique montrant les difficultés rencontrées par les EPI dans le cadre de l’application du nouveau décret

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73

Question N°5 : Parmi les qualificatifs suivants, avec le(s) quel (s) êtes-vous d’accord ?

Question N°6 : A quel point pensez-vous que les rubriques suivantes sont complètes ?

Figure 10 : Graphique montrant l’avis des EPI sur les différentes rubriques du décret relatif à l’AMM

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

Textesimcomplets

Volumed'impression

important

Travail trèslourd

Recevabilitéserrée

D'accord 91% 100% 91% 91%Pas d'accord 9% 0% 9% 9%

Titr

e de

l'ax

e

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

Générique Commissionnationale

Biosimilaire Procédured'arret

Renouvellement

quiquennalComplete 55% 50% 9% 36% 36%Pas complete 45% 50% 91% 64% 64%

Titre

de

l'axe

Figure 11 : Graphique montrant l’avis des EPI sur la complétude du décret relatif à l’AMM

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74

Question N°7 : Les délais fixés par le décret pour le traitement des dossiers sont-ils respectés

par le Ministère ?

Question N°8 : Globalement, que pensez-vous des délais fixés par le décret aux laboratoires ?

82%

9%9%

Respecte Ne respecte pas Ne sait pas

Figure 12 : Graphique représentant le retour des EPI sur le respect des délais par le ministère

Réaliste ; 9%

Peu réaliste; 91%

-Réponse à la demande complément du LNCM

-Délai de dépot des

Figure 13 : Graphique présentant le retour des EPI sur les délais fixés par le décret

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75

2.2.2 Analyse du questionnaire L’analyse des informations récoltées suite aux réponses à notre questionnaire fait ressortir

quatre conclusions majeures.

Premièrement, 64% des laboratoires pharmaceutiques sont satisfaits du nouveau décret et

trouvent que les principaux points forts sont la réduction des délais d’obtention de l’AMM et

la transparence. Cependant tous les laboratoires questionnés ont déclaré qu’ils ont trouvé des

difficultés à appliquer certaines dispositions de la nouvelle réforme.

Les principales difficultés rencontrées par les laboratoires consistent en :

- Etape de recevabilité serrée ;

- Délai de dépôt d’échantillons insuffisant ;

- Délai de réponse aux demandes de compléments du LNCM insuffisant ;

- Volume d’impression important et travail lourd ;

- Certains laboratoires ont ajouté que le nombre de copies et fournitures est important,

l’élaboration du sommaire est difficile, les mesures d’instructions du LNCM ne sont

pas explicites, l’interprétation du texte diffère entre les évaluateurs de la DMP.

Deuxièmement, 91% des laboratoires trouvent que le texte reste incomplet par rapport à

certaines dispositions. Les parties concernées sont réparties comme suit :

- Renouvellement quinquennal 64% ;

- Procédure d’arrêt 64% ;

- Bio-similaires 91%.

Troisièmement, 82% des laboratoires trouvent que l’administration respecte les délais qui lui

sont fixés, 9% ne sont pas d’accord et ont précisé que le non-respect est dû au retard d’envoi

de la liste des échantillons à présenter après l’accord de principe.

Et enfin, certains laboratoires ont proposé des axes d’amélioration qui peuvent faciliter

davantage la procédure et se présentent comme suit :

- Afin d’éviter toutes confusions concernant l’interprétation des textes, prévoir une

formation ou juste une prise d’information sur le nouveau décret ;

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76

- Tenir des séances de travail afin d’expliquer la particularité de certains dossiers avant

de statuer sur la non-recevabilité ;

- Tenir des séances face à face pour présenter les dossiers contenant des particularités ;

- Introduire la possibilité d’échanges par voie électronique pour la soumission

électronique de certains compléments et réception de courriers et questions ;

- Possibilité de s’informer sur l’état d’avancement des dossiers (contact de ou des

personnes prenant en charge le dossier, disponibilité des décisions de

l’administration) ;

- Publier les arrêtés d’application du nouveau décret ;

- Donner la possibilité d’extension des délais pour répondre aux questions du ministère;

- Accélérer les délais d’enregistrement des médicaments orphelins, spécialités

innovantes utilisées en oncologie et les vaccins ;

- Considérer les extensions de forme, de dosage et de présentation comme variations

majeures non assujetties à une nouvelle demande d’enregistrement ;

- Simplifier les modalités de dépôt de dossier par une soumission électronique ;

- Accepter les documents officiels en anglais (GMP, AMM pays d’origine, Certificats

BPF…) ;

- Préciser les éléments nécessaires pour l’étape de contrôle (quantités estimatives pour

deux, trois, ou cinq contrôles) ;

- Définir un carde réglementaires complet pour les bio similaires ;

- Introduire la notion de laboratoire exploitant qui est en vigueur en Europe ;

- Introduire la notion de dérogation d’importation ;

- Définir les critères du statut à l’importation ou à la fabrication locale ;

- Donner accès à l’information des demandes d’AMM en cours de traitement de tous les

laboratoires ;

- Publier les délais concernant le traitement des variations et du renouvellement

quinquennal selon la procédure NRQ ;

- Donner plus de détail à propos de la procédure accélérée ;

- Préciser les informations sur l’établissement des PGR locaux.

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Chapitre 3

Etude comparative du cadre juridique de

l’AMM entre le Maroc et la Tunisie

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1 Étude du cadre administratif tunisien La Tunisie à l’instar du Maroc est l’un des premiers pays africains à se doter d’une industrie

pharmaceutique active, avec 50 laboratoires pharmaceutiques en 2011. La Tunisie applique un

cadre juridique qui a permis la mise en place d’un système national d’assurance qualité des

médicaments répondant aux normes internationales. En effet, les industries pharmaceutiques

marocaine et tunisienne sont aujourd’hui classées au sein de la zone Europe pour les standards

de qualité. [23], [24]

Les deux pays partagent plusieurs orientations stratégiques dans le domaine pharmaceutique.

On peut citer à ce sujet:

- L’encouragement de la production locale ;

- La promotion des médicaments génériques ;

- La mise en œuvre des mesures juridiques et financières pour promouvoir la recherche

et le développement des médicaments ;

- L’accès aux médicaments innovants par voie d’importation.

Ces choix stratégiques s’inscrivent dans le cadre de la baisse des coûts de soins afin de

permettre aux populations un meilleur accès aux médicaments et une autonomie du secteur

pharmaceutique national.

Le Maroc et la Tunisie ont développé chacun une législation spécifique relative au marché du

médicament. Dans ce présent travail, nous proposons une analyse comparative de la

procédure d’autorisation de mise sur le marché dans les deux pays.

1.1 Les administrations de tutelle et de régulation du médicament

en Tunisie

En Tunisie, le marché du médicament est réglementé par plusieurs départements

administratifs. Il s’agit des structures publiques de réglementation et de contrôle suivantes :

- La Direction de la Pharmacie et du Médicament (DPM) : Chargée de l’élaboration, de

l’application et du suivi de la politique pharmaceutique nationale. Elle délivre

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79

l’ensemble des autorisations nécessaires pour la pharmacie et le médicament,

notamment les autorisations de mise sur le marché de tous les médicaments et les

autorisations de dédouanement des lots importés. Elle gère l’installation des officines

en fonction d’une liste d’attente. Elle organise de manière synergique, la collaboration

entre les différents organismes du ministère de la Santé publique. Elle joue également,

le rôle d’interface pour toutes les questions inhérentes au médicament entre le

ministère de tutelle et les autres ministères (Commerce, Finances et Industrie) ;

- Le Centre National de Pharmacovigilance (CNPV) : Collecte et exploite, à l’échelle

nationale, les données de pharmacovigilance et alerte en cas de découverte de

problèmes sanitaires liés à l’usage des médicaments. Il assure également des activités

de veille sanitaire au niveau international et réalise des recherches dans la littérature

sur les effets indésirables des médicaments ;

- La Direction de l’Inspection Pharmaceutique (DIP) : Gère toutes les inspections

concernant les fabricants, les grossistes-répartiteurs, les officines, et tous les

établissements sanitaires disposant d’un service de pharmacie ou simplement

détenteurs de stocks de médicaments ;

- Le Laboratoire National de Contrôle des Médicaments (LNCM) : Contrôle la qualité

des médicaments, des dispositifs médicaux et des produits cosmétiques, d’hygiène

corporelle et diététique disponibles en Tunisie. Il participe aussi à l’évaluation des

dossiers de demande d’AMM ;

- L’Agence Nationale de Contrôle Sanitaire et Environnemental des Produits

(ANCSEP) : Récemment créée, elle coordonne les activités de contrôle sanitaire et

environnemental des produits exercées par les différentes structures publiques

concernées ;

- Les douanes : Constituent la porte d’entrée du médicament en Tunisie. Elles vérifient

le caractère légal de toutes les importations de médicaments et de produits de santé et

ne permettent le dédouanement des marchandises qu’après obtention d’une

autorisation unique et spécifique pour chaque livraison qui est émise par la DPM dite

bon de dédouanement [24] ;

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80

- La Pharmacie centrale de la Tunisie : Etablissement public à caractère industriel et

commercial, doté de la personnalité civile et de l’autonomie financière, et placé sous la

tutelle du ministère de la santé. Elle est chargée :

o D’assurer le monopole de l’importation des médicaments et de tous autres

produits déterminés par arrêté conjoint du ministre chargé du commerce et du

ministre chargé de la santé publique ;

o S’approvisionner en médicaments, produits chimiques et pharmaceutiques,

objets de pansement, instruments, accessoires et autres fournitures nécessaires

à la médecine humaine et vétérinaire ;

o D’assurer le monopole de l’importation des médicaments et de tous autres

produits déterminés par arrêté conjoint du ministre chargé du commerce et du

ministre chargé de la santé publique.

o De conditionner tout médicament spécialisé ou non et tous autres produits ou

fournitures en rapport avec son objet ;

o De ravitailler en médicaments et produits entrant dans le cadre de son objet, les

formations sanitaires et hospitalières, les services techniques relevant du

ministère de la santé publique, les agences pharmaceutiques, les différents

services publics ainsi que les organismes d’utilité publique ;

o De ravitailler les organismes répartiteurs, les laboratoires et les officines en

tous produits en rapport avec son objet ;

o D’informer par les moyens les plus appropriés, le corps médical et

pharmaceutique de tous les produits et articles en rapport avec son objet, et ce

conformément aux lois et règlements en vigueur. [25]

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81

1.2 Les structures de règlementation et de contrôle intervenant

dans la demande d’autorisation de mise sur le marche

De même que le Maroc, la Tunisie suit les directives de l’OMS en termes d’organisation et de

structuration de l’autorité réglementaire pharmaceutique. Les intervenants principaux dans la

demande de l’autorisation de mise sur le marché d’un médicament sont :

1.2.1 La Direction de la Pharmacie et du Médicament La Direction de la Pharmacie et du Médicament est un département technico-administrative

du Ministère de la Santé Publique créée par décret en 1981. Elle est chargée entre autre de

l’évaluation de la conformité des dossiers de demande d’autorisation de mise sur le marché à

la règlementation en vigueur en matière d’enregistrement des médicaments à usage humain,

de la gestion et du suivi du dossier tout au long de la procédure d’enregistrement et de

l’organisation des commissions spécialisées et du comité technique des spécialités

pharmaceutiques. [26], [27]

Les réalisations de la DPM ont été reconnues à l’échelle internationale par l’OMS qui lui a

accordé, le 17 mai 1998, le statut de Centre Collaborateur en matière d’enregistrement des

Figure 14 : Circuit de distribution des médicaments en Tunisie

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82

médicaments et de réglementation pharmaceutique. Dans ce cadre, la DPM a développé un

réseau d’appui et coopère avec les principaux pays de la Méditerranée Orientale et ceux

d’Afrique Francophone dans le domaine du médicament.

De même, et dans un cadre de coopération internationale, la DPM a signé un protocole

d’arrangement avec l’Agence Française de Sécurité des Produits de Santé (AFSSAPS). [27]

1.2.2 Les Commissions Spécialisées Les CS sont constituées par des experts nommés par le Ministre de la Santé Publique, qui

évaluent les données précliniques et cliniques des dossiers notamment l’efficacité et la

sécurité des médicaments. [27]

1.2.3 Le Laboratoire National de Contrôle des Médicaments (LNCM) Le Laboratoire National de Contrôle des Médicaments est un outil technique du système

national d’assurance qualité pharmaceutique. Il a été créé suite à la promulgation de la loi 90-

79 du 7 août 1990. Néanmoins cette loi n’a fait qu’officialiser une structure créée en 1979 au

sein de l'Institut National de Nutrition.

Le LNCM est un établissement public à caractère administratif placé sous la tutelle du

Ministère de la Santé Publique. Il jouit d’une autonomie financière et son budget est rattaché

au budget général de l’Etat.

Les ressources du Laboratoire National de Contrôle des Médicaments sont constituées selon

la loi par les crédits alloués du budget de l’Etat, les recettes provenant des services rendus, le

produit de toute taxe ou redevance qui serait instituée à son profit, les dons et legs et des

ressources diverses. Il perçoit en outre à son profit, pour toute demande d’autorisation de mise

sur le marché de médicaments humains ou vétérinaires, les droits d’enregistrement prévus par

la réglementation. Toutefois, demeure assuré par l’Institut Pasteur de Tunis, le contrôle des

vaccins, sérums et allergènes, même si les droits sont perçus par le Laboratoire National de

Contrôle des Médicaments. [26]

En ce qui concerne l’autorisation de mise sur le marché, le LNCM intervient sur deux

niveaux :

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- L’évaluation de la partie pharmaceutique du dossier d’AMM dans le cadre de la

procédure d’enregistrement gérée par la DPM ;

- Le contrôle des échantillons médicaux fournis lors du dépôt de la demande d’AMM.

[27]

1.2.4 Le Comité Technique des Spécialités Pharmaceutiques (CTSP) Les membres de ce comité sont nommés par décision ministérielle, leur rôle est de transmettre

au Ministre de la Santé Publique l’avis final sur la demande d’AMM suite aux avis de la CS et

du LNCM. [27]

1.2.5 Le Ministre de la Santé Publique Le Ministère de santé décide de l’octroi de l’AMM ou non après avis du CTSP.

2 Étude du cadre juridique tunisien relatif à l’AMM Dans cette partie, nous allons présenter les différents textes juridiques qui régissent

l’autorisation de mise sur le marché en Tunisie, ainsi que la procédure de demande de

l’AMM.

2.1 Cadre juridique pharmaceutique relatif à l’AMM en Tunisie

L’autorisation de mise sur le marché des médicaments à usage humain en Tunisie est régie par

plusieurs textes de loi listés ci-dessous : [28]

2.1.1 Lois - Loi N°73-55 du 3 Août 1973, organisant les professions Pharmaceutiques telle que

modifiée par la Loi N°76-31 du 4 Février 1976, par la Loi N°76-62 du 12 Juillet 1976,

par la Loi N°89-24 du 27 Février 1989 par la Loi N°89-101 du 11 Décembre 1989, par

la Loi N°89-46 du Mars 1989, par la Loi N°92-75 du 3 Août 1992 et par la Loi n°

2008-32 du 13 mai 2008 ;

- Loi n°85-91 du 22 novembre 1985, réglementant la fabrication et l’enregistrement des

médicaments destinés à la médecine humaine ;

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84

- Loi n°99-73 du 26 juillet 1999, portant modification de la loi n°85-91 du 22 novembre

1985 réglementant la fabrication et l’enregistrement des médicaments destinés à la

médecine humaine.

2.1.2 Décrets - Décret n°99-2362 du 27 octobre 1999, déterminant l’organisme chargé de donner son

avis conforme concernant l’octroi du visa et son refus pour la distribution des

spécialités pharmaceutiques sur le marché (abrogé par le décret n°2001-789 du 29

mars 2001) ;

- Décret n°2001-789 du 29 mars 2001, déterminant l’organisme chargé de donner son

avis conforme concernant l’octroi du visa et son refus pour la distribution des

spécialités pharmaceutiques sur le marché.

2.1.3 Arrêtés - Arrêté du Ministre de la Santé Publique du 9 juin 1987, fixant la composition et le

fonctionnement du comité technique des spécialités pharmaceutiques, en vue de

l’autorisation de mise sur le marché ;

- Arrêté du Ministre de la Santé Publique du 27 juillet 1989, modifiant l’arrêté du 9 juin

1987 fixant la composition et le fonctionnement du comité technique des spécialités

pharmaceutiques, en vue de l’autorisation de mise sur le marché ;

- Arrêté du Ministre de la Santé Publique du 6 juin 1990, modifiant l’arrêté du 9 juin

1987 fixant la composition et le fonctionnement du comité technique des spécialités

pharmaceutiques, en vue de l’autorisation de mise sur le marché ;

- Arrêté du Ministre de la Santé Publique du 15 décembre 1990, fixant les modalités

d’octroi d’une autorisation de mise sur le marché des médicaments à usage humain,

son renouvellement et sa cession (abrogé par l’arrêté du 10 septembre 1996) ;

- Arrêté des Ministres des Finances et de la Santé Publique du 25 janvier 1993, fixant

les modalités de versement et le taux du droit d’autorisation de mise sur le marché des

médicaments destinés à la médicine humaine (abrogé par l’arrêté du 22 février 1997) ;

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- Arrêté des Ministres des Finances et de la Santé Publique du 25 janvier 1993, fixant

les modalités de versement et le taux du droit d’autorisation de mise sur le marché des

médicaments vétérinaires (abrogé par l’arrêté du 22 février 1997) ;

- Arrêté du Ministre et de la Santé Publique du 10 septembre 1996, fixant les modalités

d’octroi d’une autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain, son

renouvellement et sa cession ;

- Arrêté des Ministres des Finances et de la Santé Publique du 22 février 1997, fixant le

taux et les modalités de recouvrement du droit d’autorisation de mise sur le marché

des médicaments destinés à la médecine humaine.

2.1.4 Circulaires - Circulaire n°11/2001 du 2 février 2001, rappelant et complétant certaines dispositions

relatives à l’enregistrement des médicaments.

2.2 Procédure de demande d’autorisation de mise sur le marché

en Tunisie

Selon l’article 5 de la Loi n°85-91 (modifié par la loi 99-73 du 26 juillet 1999) aucune

spécialité pharmaceutique ne peut être débitée à titre gratuit ou onéreux, sans qu’une

autorisation de mise sur le marché n’ait été préalablement délivrée par le Ministère de la Santé

Publique.

La demande de l’autorisation de mise sur le marché passe par six étapes principales :

2.2.1 La prise de rendez vous Pour toute demande d’enregistrement le laboratoire pharmaceutique souhaitant déposer une

demande d’AMM doit prendre un rendez-vous au niveau de la DPM via le site internet,

suivant un calendrier prédéfini. [26]

2.2.2 Le dépôt du dossier Le dossier de demande doit être déposé auprès du Ministère de la Santé Publique à la DPM.

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L’évaluation de la recevabilité administrative et technique du dossier se fait à la DPM lors du

dépôt. Une décharge est remise au demandeur, uniquement pour les dossiers jugés recevables,

pour permettre l’enregistrement officiel de la demande au niveau du bureau d’ordre central du

Ministère de la Santé Publique.

Pour les dossiers jugés non recevables, la liste des éléments à compléter sera remise au

demandeur à la fin de la séance d’évaluation et sera envoyée par courrier au laboratoire

demandeur d’AMM. [26]

2.2.3 L’évaluation des données cliniques et précliniques [26] L’évaluation des données cliniques et précliniques se fait par la commission spécialisée qui

étudie les dossiers en tenant compte notamment de l'intérêt thérapeutique et des effets

indésirables constatés ainsi que du rapport coût - efficacité.

Conformément à l’article 4 de l’arrêté du Ministre de la Santé Publique du 15 octobre 2002,

des commissions spécialisées sont constituées pour les différentes classes thérapeutiques. Les

membres de ces commissions spécialisées sont nommés par le Ministre de la Santé Publique

parmi les spécialistes des disciplines de santé.

Un calendrier prévisionnel des réunions des commissions spécialisées est publié chaque année

sur le site web de la DPM, afin de permettre aux laboratoires demandeurs de déposer leurs

dossiers dans les délais.

Les dossiers de demande d’enregistrement doivent être déposés au plus tard trois mois avant

la date de la réunion de la commission spécialisée concernée.

Il est prévu deux commissions par an pour les médicaments de cardiologie, d’hématologie et

d’oncologie et une commission par an pour chaque autre aire thérapeutique.

2.2.4 L’évaluation des données relatives à la qualité du médicament [26] L’évaluation du dossier pharmaceutique et chimique, ainsi que le contrôle analytique et

microbiologique sont réalisés au niveau du LNCM. L’avis de ce dernier est transmis à la

DPM qui se charge de l’adresser au demandeur d’AMM.

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2.2.5 L’évaluation de la demande d’AMM par le CTSP [26] Le CTSP étudie les conclusions des CS ainsi que celles du LNCM et le prix proposé des

spécialités faisant l’objet d’une nouvelle demande d’AMM et propose au Ministre de la Santé

Publique, selon le cas, d'accepter l'enregistrement du médicament, de le rejeter ou de procéder

à son expertise médicale ou scientifique. Le rejet doit être motivé.

Le comité technique se réunit une fois par mois et chaque fois qu’il est jugé nécessaire.

2.2.6 L’octroi de l’AMM [26] L’AMM est délivrée par le Ministre de la Santé Publique après avis du CTSP pour une

période de 5 ans.

Le demandeur de l’AMM doit informer le Ministère de la Santé Publique de la date effective

de la commercialisation du médicament, date de première livraison client, en adressant un

courrier d’information à la DPM et en fournissant un échantillon modèle vente.

La figure 15 ci-dessous résume la procédure d’octroi de l’AMM en Tunisie sous forme de

schéma.

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Figure 15 : Schéma général de la procédure d’octroi de l’AMM en Tunisie

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3 Étude comparative de la procédure et des modalités de dépôt d’une demande d’AMM

3.1 Comparaison de la définition du médicament

Tableau 5 : Tableau comparatif des définitions du médicament

Article 1 et 2 de la loi 17-04 Article 21 de la loi n°73-55 On entend par médicament, toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l'homme ou à l'animal en vue d'établir un diagnostic médical restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques. Aux fins d'application de l’article premier ci-dessus, sont considérés comme des médicaments : 1 La préparation magistrale ; 2 La préparation officinale ; 3 Le médicament spécialisé de l’officine ; 4 La préparation hospitalière; 5 La spécialité pharmaceutique ; 6 La spécialité générique; 7 Le médicament immunologique; 8 Le médicament homéopathique ; 9 Le médicament radio pharmaceutique ; 10 Les produits d’hygiène corporelle et les produits

cosmétiques renfermant dans leur composition une substance ayant une action thérapeutique à des doses et concentrations supérieures à celles fixées par voie réglementaire ;

11 les produits diététiques qui renferment dans leur composition des substances chimiques ou biologiques Les médicaments dérivés du sang ;

12 Les dérivés stables du sang ; 13 Les produits présentés comme supprimant l’envie

de fumer ou réduisant l’accoutumance au tabac ; 14 Les concentrés pour hémodialyse ; 15 Les solutés pour dialyse péritonéale ; 16 Les gaz médicaux ; 17 Les insecticides et acaricides destinés à être

appliqués sur l’homme ou sur l’animal ; 18 Les préparations à base de plantes médicinales

inscrites à la pharmacopée ; 19 Le produit officinal divisé.

On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l’homme ou l’animal en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques. Sont notamment considérés comme médicaments : 1 Les produits d’hygiène contenant une substance

ayant une action thérapeutique au sens de l’alinéa premier ci-dessus.

2 Les produits d’hygiène contenant des substances vénéneuses à doses égales ou supérieures à celles fixées pour chaque type de produit, par arrêté conjoint du Ministre de l’Economie Nationale et du Ministre de la Santé Publique.

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D’après une simple lecture, nous pouvons dire que les deux législations reprennent la

définition officielle du médicament de l’OMS. Toutefois le législateur marocain a donné une

définition plus large au médicament en incluant les produits suscités.

3.2 Comparaison de la procédure de dépôt d’une demande

d’AMM 3.2.1 Le dépôt de la demande d’AMM Contrairement à la Tunisie le dépôt des dossiers d’AMM ne nécessite pas la prise préalable de

rendez-vous au Maroc.

3.2.1.1 Inconvénients de la prise de rendez-vous - Nombre limité de rendez-vous par rapport au nombre de laboratoire : dix rendez-vous

pour les produits fabriqués et quatre pour les produits importés par semaine ;

- Planning chargé : Nous avons essayé de prendre un rendez-vous au niveau du site web

de la DPM en date du 16 septembre 2017, aucun rendez-vous n’était disponible sur la

plage horaire proposée de deux mois (septembre et octobre). Les figures 16 et 17 ci-

après montrent le calendrier saturé au moment de la prise de rendez-vous ;

- Si le dossier est jugé non recevable il faut prendre un nouveau rendez-vous pour un

deuxième dépôt.

Figure 16 : Disponibilité des rendez-vous sur le mois de septembre

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3.2.1.2 Avantage de la prise de rendez-vous - Entretien de trois heures : évaluation complète de la recevabilité du dossier et envoi

d’un courrier avec les éléments manquants ;

- Certitude de déposer le dossier.

3.2.2 La commission spécialisée et la commission nationale Conformément aux directives de l’OMS les deux pays désignent des commissions constituées

d’experts qui évaluent l’intérêt thérapeutique des spécialités objet de la demande d’AMM.

Toutefois, l’organisation de ces commissions diffère d’un pays à l’autre.

En Tunisie les commissions spécialisées se réunissent selon un calendrier prédéfini publié

annuellement, en conséquent les laboratoires sont contraints à planifier les demandes d’AMM

selon l’aire thérapeutique et de soumissionner trois mois avant la commission spécialisée

correspondante, mais ceci permet à la DPM une meilleure gestion et planification des

commissions.

Figure 17 : Disponibilité des rendez-vous sur le mois d’octobre

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Au Maroc les dépôts ne sont pas limités par un agenda de la commission, d’autant plus que le

Ministère de la Santé dispose d’un délai de 45 jours, à compter de la date de notification de la

recevabilité, pour se prononcer sur l’intérêt thérapeutique, l’efficacité et l’innocuité du

médicament. La fréquence de ces commissions n’est pas prédéfinie ce qui donne plus de

liberté aux laboratoires pour le dépôt, en revanche la planification et la gestion de ces

commissions peut s’avérer complexe pour la DMP.

3.2.3 La priorisation du traitement des dossiers d’AMM En Tunisie, les laboratoires pharmaceutiques peuvent demander une priorisation du traitement

de la demande d’AMM dans des cas prédéfinis :

- Produits d’appel d’offres ;

- Nouveau produit présentant un intérêt de santé publique majeur ou médicament

orphelin ;

- Premier générique d’un princeps ;

- Transfert en fabrication locale ;

- Lancement d’un nouveau fabricant local (durant sa première année) ;

- Extension de gamme.

Le nombre de dossiers priorisés est fixé à quatre par année par laboratoire,

Au Maroc, la priorisation est une décision ministérielle et ce conformément au nouveau décret

relatif à l’autorisation de mise sur le marché.

3.2.4 Les délais La maitrise des délais est l’un des plus importants apports du nouveau décret au Maroc, en fait

le législateur a fixé des délais pour chaque étape de la demande d’AMM.

En Tunisie, les seuls délais fixés pour une nouvelle demande d’autorisation de mise sur le

marché sont :

- Douze mois pour une première réponse après évaluation du dossier qualité par le

LNCM ;

- Deux mois pour le traitement des réponses aux réserves émises par le LNCM.

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Les délais des autres étapes n’ont pas été définis par le législateur Tunisien, le délai moyen

d’obtention d’AMM en Tunisie varie de vingt-deux à vingt-quatre mois contre douze à dix-

neuf mois au Maroc.

Soulignons que pour une demande d’extension de présentation en Tunisie sans changement

du conditionnement primaire le délai de réponse à la demande d’AMM est raccourci à deux

mois.

Pour ce qui est de la demande de renouvellement d’AMM le délai de réponse de la DPM

tunisienne est fixé à quinze jours, pour sa part le législateur Marocain l’a fixé à six mois.

3.2.5 Les différences relatives aux produits à l’importation Au Maroc le titulaire de l’AMM doit être un établissement pharmaceutique industriel autorisé

par le secrétariat général du gouvernement ayant un site de fabrication local que ce soit pour

les produits importés ou fabriqués localement. Au contraire de la Tunisie où le titulaire

d’AMM des produits importés est le laboratoire pharmaceutique dans le pays d’origine, la

demande d’AMM se fait au nom du pharmacien responsable de ce laboratoire.

Cette politique a été instaurée par le gouvernement marocain dans le souci de préserver la

pérennité des laboratoires nationaux et pour assurer le contrôle des flux des médicaments.

En Tunisie, les produits à l’import doivent être commercialisés dans le pays d’origine selon la

même présentation, packaging et nom de spécialité. Le Maroc est plus flexible sur ces points :

le produit peut ne pas être commercialisé dans le pays d’origine, ou être commercialisé sous

un packaging différent et avec un nom de spécialité différent.

Il est possible en Tunisie d’enregistrer un médicament à la fois à l’importation et à la

fabrication locale, ceci permet notamment d’assurer l’approvisionnement normal du marché

en cas d’arrêt de la fabrication locale.

L’importation des médicaments est le monopole de l’Etat exercé par la Pharmacie Centrale de

Tunisie (PCT) ceci confère à la PCT un pouvoir très avantageux de négociation des prix des

médicaments importés car elle agit en tant que partenaire obligatoire pour les laboratoires

étrangers. [24]

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Ce monopole permet aussi d’assurer la maîtrise des coûts (les acquisitions se font par appel

d’offre), l’uniformité et le contrôle des prix, la régularité de l’approvisionnement du pays.

Le secteur pharmaceutique marocain quant à lui est entièrement contrôlé par le secteur privé,

aux différents stades, de l’importation à la distribution de détail, en passant par la production

et la distribution de gros. [24]

3.2.6 La demande de prix En Tunisie la demande de prix se fait au moment de la demande d’AMM. En plus de la

proposition de prix, cette demande contient le coût de traitement journalier et par cure.

Il est possible de négocier le prix avec la commission technique et la Pharmacie Centrale de la

Tunisie avant obtention de l’AMM. Toutefois et du fait que l’attribution d’AMM en Tunisie

est lié au prix, l’administration peux ne pas vouloir délivrer l’AMM tant que le prix ne lui

convient pas.

Au Maroc la demande de prix se fait après obtention de l’AMM. Le service des activités

économiques de la DMP est chargé d’évaluer la demande des laboratoires pharmaceutique.

Les modalités de fixation des prix et leurs révision sont défini par le décret n°2-13-852 relatif

aux conditions et aux modalités de fixation du prix public de vente des médicaments fabriqués

localement ou importés par conséquence le prix attribué à une spécialité n’est pas négociable.

3.3 Comparaison des modalités de dépôt entre le Maroc et la

Tunisie

3.3.1 Le dossier CTD Le Maroc et la Tunisie sont alignés en termes de qualité du dossier pharmaceutique, qui doit

être soumis selon le Format CTD (Common Technical Document) tel que décrit dans la ligne

directrice ICH M4 intitulée ‘Organisation of the Common Technical Document For The

Registration Of Pharmaceuticals For Human Use’.

Le module 1 est spécifique à chaque pays tandis que les modules 2, 3, 4 et 5 sont communs à

tous les pays :

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Maroc Tunisie

Module 1

• Table des Matières • Formulaire de demande • Résumé des caractéristiques produit • Notice et Etiquetage • Maquettes des articles de conditionnement • AMM pays d’origine (produit à l’importation ou sous licence) • Certificat de produit pharmaceutique (produit à l’importation ou sous licence) • Certificat de bonne pratique de fabrication • Statut des demandes d’autorisation déposées dans le monde • Plan de gestion de risque • Information sur la pharmacovigilance • Contrat de sous-traitance (si existe) • Information concernant les experts • Evaluation du risque pour l’environnement • La décision motivée de refus d’autorisation de mise sur le marché du médicament intervenue éventuellement dans un ou plusieurs pays, autre que le pays d’origine

• Echantillons matière première et produit fini • Contrat de fabrication sous licence • Information sur le prix • Licence d’exploitation d’un établissement pharmaceutique

Module 2 • Lignes directrices M4Q, M4S et M4E des ICH Module 3 • Lignes directrices M4Q des ICH Module 4 • Lignes directrices M4S des ICH Module 5 • Lignes directrices M4E des ICH

Tableau 6 : Tableau comparatif des dossiers CTD

Cependant il existe des différences au niveau des modalités de dépôt :

3.3.2 La procédure administrative Autre que le nombre d’exemplaires et types de supports le législateur marocain a aussi définit

-via la circulaire N°15 DMP/00- la présentation du dossier, le moyen d’assemblage des

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documents, les modèles et couleurs des étiquettes d’identification papier et CD et le nombre

de boites d’archive utilisées.

Le dossier d’AMM marocain est constitué de plus d’éléments à déposer sous format papier tel

que le Module 2 (Tunisie sur CD), Partie commission nationale en 6 exemplaire, Partie

contrôle qualité.

En cas d’extension de gamme en Tunisie et au contraire du Maroc, le dossier de demande

d’AMM est beaucoup plus allégé, le tableau ci-dessous résume les modules à déposer selon le

type d’extension :

Maroc Tunisie

Nouvelle forme pharmaceutique

Même composition qu’un nouveau dossier :

*M1-M2-M3-M4-M5 *Partie commission nationale

*Partie contrôle qualité

Nouvelle forme pharmaceutique

M1-M2-M3-M5

Nouveau dosage Nouveau dosage M1-M2-M3-M5

Nouvelle présentation

Avec changement de conditionnement

primaire

Nouvelle présentation

Avec changement de conditionnement

primaire

M1-M2-M3

Nouvelle présentation

Sans changement de conditionnement

primaire

Nouvelle présentation

Sans changement de conditionnement

primaire

M1

Tableau 7 : Tableau comparatif des modules à déposer selon type d'extension

3.3.3 Les documents administratifs Le certificat des bonnes pratiques de fabrication (BPF) est un requit au Maroc pour

l’établissement pharmaceutique producteur, lorsqu’il s’agit seulement d’un médicament

importé. En Tunisie une copie du certificat de BPF est systématiquement demandée pour tous

les produits, le législateur Tunisien a fixé la durée de validité de ce document à trois ans à

partir de la dernière date d’inspection et a même listé les sites sujets à cette demande :

- Le laboratoire titulaire de l’AMM ;

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- Les établissements assurant la dernière étape de fabrication de la substance active

(SA) ;

- Les établissements participant à la fabrication du produit fini ;

- Les établissements participant au conditionnement primaire et secondaire ;

- Les établissements participant au contrôle ;

- Les établissements participant à la libération des lots de la spécialité.

En Tunisie, les documents sont acceptés en arabe, français et anglais, alors qu’au Maroc les

documents administratifs ne sont acceptés qu’en arabe ou en français sinon ils doivent être

accompagnés d’une traduction.

De même, en Tunisie, les articles de conditionnement peuvent être rédigés en arabe et/ou en

français, tandis qu’au Maroc les articles de conditionnement doivent être rédigés en arabe et

en français, facilitant ainsi l’accès à l’information médicale.

L’original du CPP est un requis en Tunisie alors qu’au Maroc une copie certifiée conforme est

acceptée

3.3.4 La demande de renouvellement quinquennal L’AMM d’un médicament est délivrée pour une période de cinq ans et renouvelable par

périodes quinquennales.

La demande de renouvellement doit être déposée six mois avant l’expiration de l’AMM.

Le dossier pharmaceutique n’est pas un requit en Tunisie, seul le dossier administratif est

déposé et traité par la DPM, ce qui permet un traitement rapide de la demande dans un délai

de quinze jours. Au Maroc ceci n’est possible qu’après un premier renouvellement

quinquennal.

En Tunisie des pénalités pécuniaires sont appliquées en cas de retard du renouvellement

quinquennal, elles sont définies selon le statut du produit :

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Statut Type de renouvellement Frais LNCM

Princeps à l’importation

Renouvellement avant péremption de l'AMM 2500 TND

Renouvellement à péremption 5000 TND

Générique à l’importation

Renouvellement avant péremption de l'AMM 1500 TND

Renouvellement à péremption 2500 TND

Princeps à la fabrication locale

Renouvellement avant péremption de l'AMM 1500 TND

Renouvellement à péremption 2500 TND

Générique à la fabrication locale

Renouvellement avant péremption de l'AMM 800 TND

Renouvellement à péremption 1500 TND

Tableau 8 : Pénalités appliquées en Tunisie en cas de retard du RQ

3.3.5 Les droits d’enregistrement Les droits d’enregistrement des nouveaux médicaments sont prévus par la réglementation

marocaine et tunisienne, il existe 3 principales différences :

Au Maroc le droit d’enregistrement est perçu par la DMP et est fixé à 12 000 Dhs pour toutes

spécialités confondues. En cas de non recevabilité du dossier le laboratoire demandeur doit

procéder à un nouveau payement pour le nouveau dépôt.

En Tunisie, le payement du droit d’enregistrement ne se fait qu’une fois le dossier est jugé

recevable lors du rendez-vous de dépôt. Ce droit est perçu par le LNCM et est fixé selon le

statut du produit :

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Statut du produit Frais LNCM

Frais LNCM 5000 TND

Générique à l’importation 2500 TND

Princeps à la fabrication locale 2500 TND

Générique à la fabrication locale 1500 TND

Tableau 9 : Droits d'enregistrement en Tunisie

3.3.6 Les médicaments génériques Les médicaments génériques sont dispensés du passage à la commission spécialisée sauf si le

produit de référence n’est pas enregistré en Tunisie. Pour les médicaments fabriqués

localement, les études de bioéquivalence sont actuellement exigées pour :

- Les formes à libération prolongée (LP). Il est à noter que lorsque le procédé de

fabrication, d’une spécialité à LP fabriquée localement, se limite à une mise en gélule

ou à une compression d’un vrac qui présente des propriétés de LP, l’étude de

bioéquivalence d’une autre spécialité fabriquée à partir du même vrac peut être

acceptée ;

- Les médicaments à marge thérapeutique étroite ;

- Les médicaments immunosuppresseurs ;

- Les spécialités qui correspondent à un premier générique (une étude justifiant

l’exonération des études de bioéquivalence peut être fournie).

Il est à noter que le CTSP reste souverain pour exiger les études de bioéquivalence lorsqu’il le

juge nécessaire.

Au Maroc, l’établissement pharmaceutique demandeur de l’AMM est exonéré du dépôt du

dossier clinique et préclinique et il est tenu de se conformer à la réglementation de

bioéquivalence en vigueur.

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Le Maroc dispose d’un centre de bioéquivalence implémenté dans l’hôpital Cheikh Zayd de

Rabat, ce centre dispose de 17 lits d’hospitalisation, du matériel technique d’investigation

avec des personnel médical qualifié dans la recherche clinique, des techniciens de

laboratoires, encadrer par des hospitalo-universitaire.

Il est à noter que la Tunisie n’a pas un centre de bioéquivalence, les études de bioéquivalence

sont sous-traitées à l’étranger.

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Conclusion générale

Le nouveau décret relatif à l’AMM constitue une évolution majeure dans le secteur

pharmaceutique national, d’où l’intérêt que nous avons porté à son étude.

En premier lieu, l’analyse institutionnelle nous a permis de réaliser que ce dernier vient en

application des lignes directrices de l’OMS et de l’ICH. N’ayant pas force de loi, ces lignes

directrices constituent des recommandations permettant aux médicaments disponibles sur le

marché national de répondre aux standards internationaux. Nous trouvons ainsi que le

gouvernement marocain a bien défini les attributions de la DMP, à travers les dispositions le

décret n° 2-94-285t du 17 joumada II 1415 (21 novembre 1994) relatif aux attributions et à

l’organisation du Ministère de la Santé, en incluant la liste minima des responsabilités de

l’ARP recommandées par l’OMS. Par ailleurs, et pour assurer que les redevances perçues

soient utilisées pour son propre financement, la DMP est considérée comme un SEGMA ce

qui lui confère une indépendance financière. De même, et dans le cadre du respect des

recommandations de l’OMS et pour mettre tous les laboratoires sur un pied d’égalité et

empêcher le traitement de cas par cas, le nouveau décret est venu pour fixer à chaque étape

son délai et raccourcir le délai global d’obtention de l’AMM, nous sommes donc passés d’un

délai global variant entre 24 et 48 mois à un délai entre 13 mois et demi et 19 mois et demi.

De plus, le nouveau décret définit clairement le rôle de la commission d’experts dans

l’attribution de l’AMM, et met les membres de cette commission dans l’obligation de signer

une déclaration par laquelle ils reconnaissent se soumettre aux dispositions qui gèrent les

conflits d’intérêts. L’OMS insiste également sur l’importance de la qualification du personnel,

nous trouvons donc que les évaluateurs de la DMP sont des pharmaciens et des docteurs

scientifiques.

Aussi et selon les guidelines de l’OMS, le nouveau décret définit une procédure

d'enregistrement simplifiée qui permet l'enregistrement des médicaments jugés essentiels pour

la population.

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Conformément aux guidelines de l’ICH, le dossier sous format CTD est dorénavant une

exigence, obligeant l’ensemble des laboratoires à déposer les dossiers d’enregistrement sous

le même format. Aussi, la DMP respecte, tout au long de la procédure d’évaluation des

dossiers de demande d’AMM, les recommandations internationales à savoir : pharmacopée

européen en vigueur, USP en vigueur, guidelines OMS, guidelines ICH.

Outre la réduction du délai, le dossier CTD unique et la définition claire des attributions de la

commission nationale le nouveau décret a apporté plusieurs autres avantages :

- Dossier allégé pour le deuxième renouvellement quinquennal ;

- Elargissement des définitions pour des nouveaux produits ;

- Protection des données cliniques du princeps, 5 ans à partir de la date d’obtention de

l’AMM ;

- Procédure accélérée d’octroi d’AMM ;

- Notion d’AMM Bis.

Cependant, et pour faciliter encore plus la procédure d’octroi de l’AMM, les dispositions du

présent décret peuvent être complétées par les éléments suivants :

- Assouplir l’étape de recevabilité, en intégrant la possibilité de demande de

compléments ;

- Publier le règlement intérieur de la commission d’AMM approuvé par le Ministre de

la Santé ;

- Publier la liste nominative des experts de la commission fixée par le Ministre de la

Santé ;

- Publier la déclaration d’absence de conflit d’intérêts, dont le modèle est fixé par le

Ministre de la Santé.

En deuxième lieu, l’analyse juridique du décret nous a permis de ressortir certaines de ses

limites à savoir :

- Certaines dispositions sont à clarifier d’avantage : AMM bis, renouvellement

quinquennal ;

- Certaines dispositions sont à compléter : procédure accélérée, procédure de transfert,

étape de recevabilité, commission nationale ;

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- Certains sujets non pas été abordés : modalité d’octroi d’AMM à l’importation ou à la

fabrication locale, définition de quelques produits ;

- L’ancien décret n°2-76-266 de 1977 portait également sur la publicité des

médicaments, chose qui a été écartée par le nouveau décret de 2015, laissant ainsi la

publicité sous le champ du décret de 1977, et donc la dualité d’existence de deux

textes d’application alors que la tendance serait pour l’unification des textes en termes

de réglementation.

Et enfin, pour ce qui est de l’étude comparative entre la législation marocaine et tunisienne,

nous avons pu relever qu’il existe plusieurs points de différence entre la procédure de

demande de mise sur les marchés des deux pays, cependant il existe aussi des similitudes. La

plus importante des ressemblances est l’application des directives de l’OMS et de l’ICH dans

la composition du dossier pharmaceutique de demande d’enregistrement. Il est donc très

intéressant d’établir, à l’instar de l’Europe, une procédure de reconnaissance mutuelle, et ce, à

condition d’harmoniser les législations des deux pays dont les avantages ne seraient pas

négligeables, et on peut citer entre autres :

- Promouvoir un meilleur accès aux médicaments pour les populations ;

- Accompagner l’émergence d’une communauté scientifique et technique de haut niveau

au travers du partage de la connaissance et des savoirs en termes d’évaluation et de

réglementation des médicaments entre les pays concernés ;

- Donner plus de poids dans les négociations internationales ;

- Développer l’industrie pharmaceutique locale en facilitant l’accès aux marchés du

médicament ;

- Diminuer les délais et les couts des procédures d’enregistrement. [24]

Le décret relatif à l’autorisation de mise sur le marché constitue donc une mesure

réglementaire importante pour la Direction du Médicament et de la Pharmacie et pour les

établissements pharmaceutiques industriels. Cette nouvelle réforme a certainement atteint ses

objectifs en termes de délais et de transparence. Cependant une implication des deux parties et

un respect des engagements sont nécessaires pour la réussite et le maintien de la fluidité de la

procédure d’enregistrement.

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Résumé Titre : L’autorisation de mise sur le marché des médicaments : Etude du nouveau

cadre juridique à la lumière du droit comparé.

Auteur : Nada NAJIH

Mots clés : Décret n°2-14-841, AMM, OMS, ICH, DMP, Reconnaissance mutuelle.

Le médicament est un produit à caractères spéciale qui nécessite avant sa commercialisation

une évaluation de son rapport bénéfice risque. Cette évaluation aboutie à l’octroi d’une

autorisation de mise sur le marché délivrée par l’autorité de réglementation pharmaceutique

compétente de chaque pays.

Cette thèse a pour objectif d’étudier la procédure d’obtention d’AMM au Maroc sur plusieurs

niveaux :

De point de vue institutionnel, en étudiant les institutions internationales émettrices de

recommandations relatives à la demande d’AMM ainsi que les institutions marocaines

chargées de l’évaluation et de l’octroi de l’AMM.

De point de vue historique, pour connaitre l’évolution d’un texte règlementaire il est

nécessaire d’étudier l’ancienne réglementation.

De point de vue juridique, par le biais d’une étude descriptive des différents articles

concernant l’AMM contenus dans la loi 17-04 portant code du médicament et de la pharmacie

et de son texte d’application, notamment le nouveau décret relatif à l’autorisation de mise sur

le marché des médicaments à usage humain, ainsi que la procédure de demande d’AMM.

De point de vue analytique, en étudiant les avantages ainsi que les limites de la nouvelle

réglementation et en collectant, par le biais d’un questionnaire, l’appréciation des industriels

concernant le nouveau décret d’AMM.

Et finalement, de point de vue comparatif, entre les cadres juridiques Marocain et Tunisien de

l’obtention d’AMM, ce qui pourrait constituer une ébauche de réflexion sur une éventuelle

mise en place d’une procédure de reconnaissance mutuelle propre à l’AMM.

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Abstract Title : The marketing authorization of drugs: Study of the new legal framework in

the light of comparative law.

Author : Nada NAJIH

Keywords : Decree No. 2-14-841, MA, WHO, ICH, DMP, And Mutual Recognition.

The drug is a very special product that requires, before marketing, an evaluation of its

risk/benefit ratio. This evaluation leads to a Marketing Authorization issued by the regulatory

pharmaceutical authority in each country.

The purpose of this thesis is to study, on many levels, the procedure for obtaining MA in

Morocco:

From an institutional perspective, by studying international institutions that issue

recommendations related to the MA, as well as the Moroccan institutions responsible of the

MA evaluation and granting.

From a historical perspective, because the study of a regulatory text’s old version helps to

define its evolution.

From a legal perspective, by a descriptive study of the MA’s related articles of the 17-04 law

concerning the code of the drug and pharmacy, and its bye-law which is the new decree

concerning the marketing authorization of drugs for human use as well as the MA application

procedure.

From an analytical perspective, by studying the benefits and limits of the new regulation, and

also by collecting, using a survey, the opinion of industry professionals about the new MA

decree.

And finally, from a comparative perspective, between the Moroccan and Tunisian MA’s legal

frameworks, which could constitute a preliminary reflection to establish a mutual recognition

procedure.

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ملخص

دراسة اإلطار القانوني الجدید على ضوء :لألدویة السوق في بالعرض اإلذن : العنوان

القانون المقارن.

ندى ناجح: الكاتب

، منظمة الصحة العالمیة، السوق في بالعرض اإلذن، 841-14-2المرسوم : الكلمات الرئیسیة

العتراف المتبادل.، االصیدلة و األدویة مدیریة، للتنسیق الدولي المؤتمر

في طرحھ قبل مخاطره و لمزایاه دقیقا تقییما یستوجب فھو لذا خاص، طابع ذا منتوجا الدواء یعتبر

بالعرض اإلذن منح إلى بلد، كل في الصیدلیة التنظیمیة الھیئة تنجزه الذي التقییم، ھذا یؤدي و. األسواق

.السوق في

وذلك بالمغرب، السوق في بالعرض اإلذن على ولالحصإجراءات دراسة إلى األطروحة ھذه تھدف

:مختلفة بمقاربات

بالعرض باإلذن متعلقة لتوصیات المصدرة الدولیة اتسسالمؤ دراسة خالل من ذلك و ة،مؤسساتی مقاربة

.اإلذن ومنح تقییم عن المسؤولة المغربیة اتسسالمؤ عن فضال السوق، في

.السابقة نسختھ دراسة و القانوني لنصا تطور على للوقوف ذلك و تاریخیة، مقاربة

17-04 بالقانون الواردة السوق في بالعرض باإلذن المتعلقة المواد مختلف جرد خالل من قانونیة، مقاربة

المتعلق 841-14-2 المرسوم في الكامن التطبیقي ونصھ والصیدلیة، األدویة مدونة بمثابة یعتبر الذي

تقدیمإجراءات دراسة خالل من كذلك و السوق، في البشري عماللالست المعدة األدویة بعرض باإلذن

.اإلذن طلب

الصناعیین للمھنیین قدمت استمارة خالل من المحصلة المعلوماتء ضو على وذلك تحلیلیة، مقاربة

.الجدید القانون حدود و مزایا لدراسة الصیادلة

قد مما السوق، في بالعرض اإلذن على حصوللل والتونسیة المغربیة القانونیة األطر بین مقارنة وأخیرا،

.البلدین بین المتبادل لالعتراف إجراء وضع إلمكانیة تمھیدا یشكل

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Annexes

Annexe 1 : Section I du chapitre II de la loi 17-04 portant code du médicament et de la

pharmacie.

Annexe 2 : Décret n° 2-14-841 du 19 chaoual 1436 (5 août 2015) relatif à l’autorisation de

mise sur le marché des médicaments à usage humain.

Annexe 3 : Enquête auprès des établissements industriels pharmaceutiques sur le décret

n°2-14-841 relatif à l’autorisation de mise sur le marché des médicaments à usage humain.

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Annexe 1 : Section I du chapitre II de la loi 17-04 portant code du médicament et de la pharmacie

Dahir n° 1-06-151 du 30 chaoual 1427 (22 novembre 2006) portant promulgation de la loi n° 17-04 portant code du médicament et de la pharmacie.

Loi n° 17-04 portant code du médicament et de la pharmacie.

TITRE PREMIER DU MEDICAMENT ET DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES NON MEDICAMENTEUX

Chapitre II Dispositions relatives aux médicaments

Section I De l’autorisation de mise sur le marché

Article 7

Tout médicament fabriqué industriellement, importé ou exporté, même sous forme d’échantillons, doit faire l’objet avant sa commercialisation ou sa distribution à titre gratuit ou onéreux, en gros ou au détail, d’une autorisation délivrée par l’administration dans les formes ci-après : - soit sous la forme d'une autorisation de mise sur le marché dont le numéro doit être porté sur le conditionnement secondaire de tout médicament destiné à être commercialisé ; - soit sous la forme d'une autorisation spécifique dans le cas d'échantillons pour l'enregistrement des produits, pour essais cliniques, ou dans le cas des médicaments prescrits et non enregistrés au Maroc, ou dans le cas d’une utilisation temporaire de certains médicaments destinés à traiter des maladies graves ou rares lorsqu’il n’existe pas de traitement approprié au Maroc.

Article 8 L’autorisation de mise sur le marché ne peut être délivrée que si le médicament a satisfait au préalable à une expérimentation appropriée visant à : 1. mettre en évidence l’efficacité du médicament ; 2. garantir son innocuité dans des conditions normales d’emploi ; 3. démontrer son intérêt thérapeutique ; 4. établir la bioéquivalence lorsqu’il s’agit d’un médicament générique. En outre, le fabricant ou l'importateur doit justifier : - Qu'il a fait procéder à l’analyse qualitative et quantitative du médicament ; - Qu'il dispose effectivement d'une méthode de fabrication et de procédés de contrôle de nature à garantir la qualité du produit au stade de la fabrication industrielle.

Article 9 L’autorisation de mise sur le marché d’un médicament importé peut être subordonnée à la visite du site de fabrication par des inspecteurs de la pharmacie. Cette visite a pour objet de s’assurer que le médicament dont l’importation est envisagée est fabriqué en conformité avec des règles de bonne pratique de fabrication équivalentes à celles en vigueur au Maroc.

Article 10 Tout changement dans la formule d'une spécialité pharmaceutique et/ou des caractéristiques essentielles de son conditionnement doit faire l'objet d’une nouvelle autorisation de mise sur le marché. Toute modification de la publicité auprès du public et des professionnels de santé portant sur ce changement doit faire l’objet, selon le cas, d’un nouveau visa ou d’un nouveau dépôt auprès de l’administration conformément aux dispositions des articles 42 et 44 de la présente loi.

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Article 11

L’accomplissement des formalités prévues à l’article 8 ci-dessus n’a pas pour effet d’exempter le fabricant et/ou le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, de la responsabilité que peut encourir l’un ou l’autre ou les deux à la fois selon le cas, en vertu de toute autre législation en vigueur en raison d’un défaut dans la fabrication du médicament ou de la constatation à court, moyen ou long terme d’effets délétères imprévisibles du médicament après sa mise à consommation.

Article 12 Tout changement du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est subordonné à une autorisation de transfert délivrée par l’administration. Les modalités de constitution du dossier de demande de l’autorisation de mise sur le marché ou de son transfert ainsi que le délai d’octroi de l’autorisation sont fixés par voie réglementaire.

Article 13 Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est tenu de faire connaître, sans délai, à l'administration, tout élément nouveau entraînant ou susceptible d'entraîner une modification ou un complément aux éléments d'une autorisation de mise sur le marché et notamment toute interdiction ou restriction imposée par les autorités compétentes du pays d'origine.

Article 14 Dans le cas où l'usage d'une spécialité autorisée est susceptible de présenter un danger pour la santé publique, le ministre de la santé peut, à titre préventif et par décision motivée, suspendre l'autorisation et interdire la vente de la spécialité jusqu'à décision définitive. Celle-ci doit intervenir dans un délai de six mois et après que le titulaire ait été invité à fournir ses explications, faute de quoi l'autorisation est retirée de plein droit. La décision de suspension ou de retrait de l'autorisation peut faire l'objet de toutes mesures de diffusion jugées nécessaires par l'administration. Lorsque l'autorisation est suspendue ou retirée, le fabricant ou l'importateur doit prendre toutes les dispositions, notamment auprès des détenteurs de stocks, en vue de faire cesser la distribution et la dispensation de sa spécialité.

Article 15 L’autorisation est retirée ou suspendue par L’administration, selon les modalités prévues par voie réglementaire, lorsqu’il est établi : 1. Que l'effet thérapeutique fait défaut ou que la spécialité ne permet pas d'obtenir les résultats thérapeutiques escomptés ; 2. Que la spécialité n'a pas la composition qualitative ou quantitative déclarée sans préjudice de l'application des sanctions prévues par les textes en vigueur relatifs à la répression des fraudes ; 3. Que les contrôles sur les matières premières ou les produits en cours de fabrication ou, le cas échéant, sur la spécialité finie ne sont pas effectués ; 4. Que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché n'assure plus l'approvisionnement normal du marché pendant une durée continue de 6 mois ou ne respecte pas les dispositions législatives et réglementaires en vigueur en matière de stocks de sécurité ; 5. Que le retrait de l’autorisation a été prononcé comme peine accessoire à une condamnation judiciaire pour infraction aux dispositions de la présente loi ; 6. Que le titulaire de l'autorisation n'a pas procédé à la commercialisation du produit dans un délai de 12 mois à partir de la date d’obtention de l’autorisation. Ce délai peut être prorogé exceptionnellement par l’administration sur justificatifs ; 7. L'autorisation peut être également retirée par l’administration sur la demande justifiée du titulaire. Le retrait est effectué après appréciation des justificatifs produits et évaluation de l’impact du retrait sur l’approvisionnement du marché.

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Article 16 Nonobstant toutes les dispositions législatives et réglementaires instituant un système de protection de quelque nature qu’il soit relatif à une spécialité pharmaceutique, l’administration est habilitée à prendre toutes les mesures nécessaires pour faciliter l’accès aux soins, pour des raisons de santé publique dans les cas d’épidémie grave ou en cas de situation d’extrême urgence ou de calamité nationale. Le recours à ces dispositions ne peut avoir lieu que lorsque la spécialité pharmaceutique concernée est mise à la disposition du public en quantité ou en qualité insuffisante ou à un prix anormalement élevé. Les mesures sont prises conformément à la procédure prévue au paragraphe 2 de l’article 67 de loi n° 17- 97 relative à la protection de la propriété industrielle. Conformément aux dispositions de l’article 55 de la loi n° 17-97 précitée, un établissement pharmaceutique industriel désirant mettre sur le marché un médicament générique, peut se livrer à tout essai ou expérimentation sur la spécialité pharmaceutique de référence avant l’échéance du brevet protégeant cette dernière et ce, afin de constituer le dossier de mise sur le marché. La commercialisation du médicament générique ne peut intervenir qu’après échéance du brevet protégeant la spécialité pharmaceutique de référence.

Article 17 Nonobstant toutes dispositions législatives et réglementaires contraires, le prix public de vente des médicaments fabriqués localement ou importés continue à être réglementé par l’administration selon les conditions et modalités définies par voie réglementaire.

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Annexe 2 : Décret n° 2-14-841 du 19 chaoual 1436 (5 août 2015) relatif à l’autorisation de mise sur le marché des médicaments à usage humain

LE CHEF DU GOUVERNEMENT, Vu la loi n° 17-04 portant code du médicament et de la pharmacie, promulguée par le dahir n° 1-06-151 du 30 chaoual 1427 (22 novembre 2006); Après délibération en Conseil du gouvernement, réuni le 29 ramadan 1436 (16 juillet 2015).

DECRETE:

Chapitre I Définitions

Article 1

Pour l’application du présent décret, on entend par: 1- Conditionnement primaire : le récipient ou toute autre forme de conditionnement avec lequel le médicament se trouve en contact direct ; 2- Conditionnement extérieur ou secondaire : l’emballage dans lequel est placé le conditionnement primaire ; 3- Nom du médicament : le nom commercial attribué au médicament objet de la demande d’autorisation de mise sur le marché ; 4- Dénomination commune ou scientifique : la dénomination commune internationale «DCI» recommandée par l’organisation Mondiale de la Santé, ou la dénomination figurant dans la Pharmacopée en vigueur ou la dénomination commune usuelle ; 5- Dosage du médicament : la teneur du médicament en substance active, exprimée en quantité par unité de prise ou par unité de volume ou de poids en fonction de sa présentation ; 6- Etiquetage : les mentions portées sur le conditionnement extérieur ou secondaire, ou le conditionnement primaire ; 7- Excipients : les substances sans activité pharmacologique, incorporées au médicament afin de faciliter sa mise en forme. Les excipients peuvent jouer un rôle dans l’absorption du médicament, sa stabilité et son acceptabilité (la couleur, le goût, la consistance,...) ; 8- Lot pilote : le lot du médicament fabriqué en vue de la demande de l’autorisation de mise sur le marché, par un procédé en tous points représentatif et simulant celui appliqué à l’échelle industrielle réelle ; 9- Conférence Internationale sur l’Harmonisation : l’entité internationale d’harmonisation des exigences techniques relatives à l’homologation des médicaments ; 10- Notice : le document d'information accompagnant le médicament et qui est destiné à l’utilisateur.

Chapitre II

De la demande de l'autorisation sur le marché

Section I Constitution et dépôt du dossier de la demande

Article 2

Sous réserve des dispositions particulières aux médicaments visés aux articles 3 à 8 ci-après, le dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché d’un des médicaments figurant aux points 5 à 18 de l'article 2 de la loi précitée n° 17-04, doit comporter les documents suivants :

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- une demande écrite dûment signée par le pharmacien responsable de l’établissement pharmaceutique industriel demandeur, établie conformément à l’annexe du présent décret ; - le document technique commun pour l’enregistrement d’un médicament à usage humain dont le contenu est défini par arrêté du ministre de la santé ; - la quittance de paiement de la rémunération du service rendu par la direction du médicament et de la pharmacie conformément à la réglementation en vigueur. En application des dispositions de l’article 8 de la loi susvisée n° 17-04, le dossier doit comporter les résultats des essais précliniques et cliniques du médicament objet de la demande. Il doit comporter en outre : - le certificat de bonnes pratiques de fabrication délivré à l’établissement pharmaceutique industriel producteur par les autorités compétentes du pays où le médicament est fabriqué, lorsqu’il s’agit d’un médicament importé ; - le contrat de délégation d’une ou de plusieurs opérations de fabrication, de contrôle, de conditionnement, de stockage, de vente ou de distribution à un autre établissement pharmaceutique du médicament concerné ; - lorsqu’il s’agit d'un médicament sous licence : ° L’autorisation de mise sur le marché dans le pays d’origine, accompagnée du certificat de produit pharmaceutique ; ° La décision motivée de refus d’autorisation de mise sur le marché du médicament intervenue éventuellement dans un ou plusieurs pays, autres que le pays d’origine. Le dossier de demande de l’autorisation de mise sur le marché doit être déposé auprès du ministère de la santé (Direction du médicament et de la pharmacie), contre accusé de réception. Les copies certifiées conformes aux originaux des documents prévus au 3ème alinéa ci-dessus sont acceptées dans le dossier.

Article 3 Lorsqu’il s’agit d’un médicament radio-pharmaceutique, le dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché doit comporter outre les pièces prévues à l’article 2 ci-dessus : - la description générale concernant le générateur, la trousse ou le précurseur ou l’ensemble de ces trois éléments, selon l’objet de la demande ; - un document détaillé sur la dosimétrie interne des rayonnements ; - les instructions détaillées pour la préparation extemporanée et le contrôle de qualité de cette préparation et, le cas échéant, la période maximum de stockage durant laquelle toute préparation intermédiaire, telle que l’éluât ou le produit radio-pharmaceutique prêt à l’emploi, répond aux spécifications propres audit médicament.

Article 4

Lorsqu’une première autorisation de mise sur le marché est octroyée au Maroc pour un médicament comportant une nouvelle entité à structure chimique définie, autre que les excipients, colorants, correcteurs de goût, stabilisants, tampons et conservateurs, un tiers ne peut demander une autorisation de mise sur le marché pour un médicament similaire et faire référence, sans le consentement du titulaire de la première autorisation, aux données fournies par ce titulaire et ayant permis d’établir l’innocuité et l’efficacité du médicament autorisé et ce, pour une durée de 5 ans à partir de la date d’obtention de l’autorisation initiale de mise sur le marché au Maroc.

Article 5 Par dérogation aux dispositions du 2ème alinéa de l’article 2 ci-dessus, l’établissement pharmaceutique industriel demandeur n’est pas tenu de fournir les résultats des essais précliniques et cliniques : - si le médicament objet de la demande est un générique. Dans ce cas, l’établissement est tenu de se conformer à la réglementation relative à la bioéquivalence en vigueur ;

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- ou si l’établissement démontre que les substances actives du médicament objet de la demande sont déjà utilisées à des fins thérapeutiques et présentent une efficacité et un niveau de sécurité reconnus par référence à la littérature scientifique publiée.

Article 6 Lorsque la demande porte sur un médicament associant pour la première fois des substances actives entrant dans la composition des médicaments, le dossier fourni à l’appui de la demande doit comporter les données démontrant l’intérêt thérapeutique de l’association de ces substances.

Article 7

Lorsque la demande porte sur un médicament biologique similaire à un médicament biologique de référence, la matière première, les procédés de fabrication dudit médicament et les essais précliniques et cliniques doivent satisfaire aux essais de comparabilité selon les directives de l’Organisation Mondiale de la Santé et de "la Conférence Internationale sur l’Harmonisation" concernant les bio-similaires.

Article 8 Lorsque la demande porte sur un médicament qui sera produit dans le même site de fabrication qu’un médicament disposant d’une autorisation de mise sur le marché ayant la même composition qualitative et quantitative, la même forme pharmaceutique et le même procédé de fabrication, le dossier de la demande doit comporter : - une duplication du dossier d’autorisation de mise sur le marché du médicament autorisé ; - une attestation de consentement de l’établissement pharmaceutique industriel titulaire de l’autorisation de mise sur le marché permettant au demandeur d’utiliser son dossier. Ce médicament peut être dispensé du contrôle analytique prévu à la section II du présent chapitre, après vérification des documents prévus à l’article 14 ci-dessous.

Article 9 Lorsque la demande porte sur un médicament homéopathique, le demandeur doit démontrer que l’usage homéopathique dudit médicament ou des souches homéopathiques le composant, est bien établi et présente toutes les garanties d’innocuité par référence à la littérature scientifique publiée et reconnue dans la tradition de la médecine homéopathique. A défaut, le demandeur doit fournir les résultats des essais précliniques et cliniques dudit médicament.

Article 10 Les documents et données fournis dans le dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché doivent être à jour à la date de leur dépôt. L’établissement pharmaceutique industriel demandeur demeure responsable de leur authenticité, de leur fiabilité et de leur actualisation. A cet effet, l’établissement doit transmettre sans délai au ministère de la santé (Direction du médicament et de la pharmacie) tout élément nouveau entraînant ou susceptible d’entrainer une modification de l’évaluation du rapport entre les bénéfices et les risques liés au médicament objet de la demande.

Section II

Instruction du dossier de la demande

Article 11 Le dossier est considéré recevable dans un délai maximum de 60 jours après vérification de sa complétude et de l’authenticité des documents le composant.

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Article 12 Lorsque le dossier de demande est jugé irrecevable, l’établissement pharmaceutique industriel en est informé dans le délai prévu à l’article 11 ci-dessus, par lettre recommandée avec accusé de réception, exposant les motifs de l’irrecevabilité. L’établissement peut introduire un recours auprès du ministre de la santé contre la décision d’irrecevabilité, dans un délai n’excédant pas 60 jours à compter de la date de réception de la lettre précitée. En cas de maintien de la décision d’irrecevabilité ou d’expiration du délai de recours, l’établissement concerné est appelé à retirer le dossier dans un délai de 6 mois, à défaut il sera procédé à la destruction dudit dossier.

Article 13 Lorsque le dossier de demande est jugé recevable, l’établissement pharmaceutique industriel en est informé par écrit. Le ministère de la santé dispose d’un délai de 45 jours, à compter de la date de notification de la recevabilité, pour se prononcer sur l’intérêt thérapeutique, l’efficacité et l’innocuité du médicament concerné, après avis de la commission nationale d’autorisation de mise sur le marché prévue au chapitre VI du présent décret. Toutefois, lorsqu’il s’agit d’un médicament générique dont le médicament de référence dispose d’une autorisation de mise sur le marché au Maroc, le délai de 45 jours est réduit à 15 jours.

Article 14 Lorsque l’intérêt thérapeutique, l’efficacité et l’innocuité du médicament concerné sont établis, le ministre de la santé notifie par écrit à l’établissement pharmaceutique industriel demandeur son accord de principe et l’invite à déposer : - les échantillons du médicament objet de la demande dont la quantité est déterminée en fonction des besoins du contrôle analytique du médicament ; - les documents et l’ensemble des réactifs et moyens nécessaires audits contrôles. Si le dépôt n’est pas effectué dans un délai maximum de 90 jours à compter de la date de la notification de l’accord de principe, ce dernier devient caduc. L'accord de principe peut être assorti de réserves à satisfaire par l’établissement pharmaceutique industriel demandeur dans un délai maximum de 60 jours à compter de la date de leur réception.

Article 15 Le ministre de la santé se prononce sur l’évaluation du dossier d’autorisation de mise sur le marché et sur le contrôle analytique des échantillons dans un délai maximum de 180 jours à compter de la date de dépôt des échantillons et des éléments visés à l’article 14 ci-dessus. Si l’évaluation du dossier d’autorisation de mise sur le marché soulève des remarques, l’établissement pharmaceutique industriel concerné en est informé par écrit. Il dispose d’un délai de 60 jours, à compter de la date de son information, pour apporter les compléments requis.

Article 16 Lorsque l’intérêt thérapeutique, l’efficacité ou l’innocuité du médicament objet de la demande d’autorisation de

mise sur le marché n’est pas établi, le ministre de la santé notifie à l’établissement pharmaceutique industriel concerné la décision de refus motivé de la demande, par lettre recommandée avec accusé de réception.

L’établissement pharmaceutique industriel concerné peut introduire un recours auprès du ministre de la santé, dans un délai n’excédant pas 60 jours à partir de la date de notification de la décision de refus. La réponse au recours est notifiée par le ministre de la santé à l’établissement pharmaceutique industriel après consultation de la commission nationale d’autorisation de mise sur le marché qui doit donner son avis lors de sa plus proche réunion.

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En cas de maintien de la décision de refus ou d’expiration du délai de recours, l’établissement concerné est appelé à retirer le dossier dans un délai de 6 mois, à défaut il sera procédé à la destruction dudit dossier.

Article 17 Lorsque les résultats du contrôle analytique et de l’évaluation du dossier sont probants, l’établissement pharmaceutique industriel concerné est invité à fournir dans un délai maximum de 15 jours, une attestation certifiant qu’aucune modification n’est intervenue dans les éléments produits à l’appui de la demande sous réserve des modifications portées à la connaissance du ministère de la santé au cours de l’évaluation.

Article 18 Le changement de l’établissement demandeur d’une autorisation de mise sur le marché pour un médicament dont le dossier a été déclaré recevable entraine le dépôt d’une nouvelle demande d’autorisation pour ledit médicament par le nouvel établissement, sous réserve du désistement express de l’établissement ayant effectué la demande initiale. Le désistement ne donne pas lieu à la restitution des frais perçus au titre de la rémunération des services rendus par le ministère de la santé.

Section III De l’octroi de l’autorisation de mise sur le marché

Article 19

L’autorisation de mise sur le marché est délivrée par le ministre de la santé dans un délai maximum de 15 jours à compter de la date de réception de l’attestation prévue à l’article 17 ci-dessus. Pour l’application des dispositions du deuxième alinéa de l’article 42 de la loi précitée n° 17-04, la durée de validité de l’autorisation de mise sur le marché est fixée à 5 ans, renouvelable conformément aux dispositions du chapitre III du présent décret.

Article 20 L’établissement pharmaceutique industriel titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit informer le ministre de la santé de la date effective de commercialisation du médicament. Cette date ne peut dépasser le délai prévu au paragraphe 6 du premier alinéa de l’article 15 de la loi précitée n° 17-04, éventuellement prorogé conformément audit article.

Article 21 Les lots pilotes d’un médicament ne doivent pas dépasser l’échelle industrielle de la fabrication du médicament concerné. Lorsqu’il s’agit de formes posologiques solides, cette échelle représente au moins 1/10ème de la production réelle ou 100.000 comprimés ou capsules en prenant la valeur la plus élevée. Dans le cas d’un lot industriel de taille inférieure à 100.000 unités, la taille du lot pilote est égale à la taille du lot industriel qui sera commercialisé. Les lots pilotes doivent être détruits conformément aux règles de bonnes pratiques de fabrication prévus à l’article 20 de la loi précitée n° 17-04.

Article 22 Lorsque les résultats du contrôle analytique ou de l’évaluation du dossier ne sont pas probants. le ministre de la santé notifie à l’établissement pharmaceutique industriel concerné la décision de refus motivé d’octroi de l’autorisation de mise sur le marché par lettre recommandée avec accusé de réception et l’invite à procéder à la destruction des lots destinés aux besoins de cette autorisation, conformément aux règles de bonnes pratiques de fabrication.

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Le procès-verbal de destruction doit être fourni au ministère de la santé dans un délai n’excédant pas 365 jours.

Article 23 Lorsqu’il s’agit d’un médicament à base de nouvelles entités chimiques, n’ayant jamais fait l’objet d’un enregistrement dans un pays dont la pharmacopée est rendue applicable au Maroc en application de l’article 5 de la loi précitée n° 17-04, le ministre de la santé se prononce sur la demande d’autorisation de mise sur le marché dudit médicament dans un délai de 4 ans à compter de la date de dépôt du dossier par l’établissement pharmaceutique industriel demandeur. Dans le cas où il est demandé à l'établissement concerné des informations complémentaires, le délai susmentionné est suspendu jusqu’à réception desdites informations.

Article 24 Sous réserve des dispositions de l’article 23 ci- dessus, le ministre de la santé peut après avis de la commission nationale d’autorisation de mise sur le marché, appliquer une procédure accélérée pour l’octroi d’une autorisation de mise sur le marché pour un médicament lorsque ce dernier présente un intérêt majeur de santé publique lié à sa disponibilité et /ou à son accessibilité. Dans ce cas, le dossier est traité de manière prioritaire avec application urgente de la procédure d’évaluation et du contrôle analytique. Toutefois, lorsqu’il s’agit d’un médicament enregistré dans un pays dont la pharmacopée est rendue applicable au Maroc en application de l’article 5 de la loi précitée n°17-04, il est procédé à l’évaluation et au contrôle analytique postérieurement à l’octroi immédiat de l’autorisation de mise sur le marché dudit médicament. Dans tous les cas, la décision du ministre de la santé doit être motivée.

Article 25 Le ministre de la santé peut demander au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de lui communiquer, à tout moment, les données complémentaires afférentes à la qualité, à la sécurité et à l’efficacité du médicament dont l’examen s’avère nécessaire.

Chapitre III Du renouvellement de l’autorisation de mise sur le marché

Article 26

Toute demande de renouvellement de l’autorisation de mise sur le marché doit être déposée par l’établissement pharmaceutique industriel concerné au ministère de la santé (Direction du médicament et de la pharmacie) 180 jours au moins avant l’expiration de la date de validité de ladite autorisation. Le premier renouvellement est effectué après dépôt et évaluation d’un dossier répondant aux conditions prévues à la section première du chapitre II du présent décret, à l’exception des documents relatifs aux essais précliniques et cliniques. A partir du deuxième renouvellement, le dossier doit comporter : 1- une demande écrite et signée par le pharmacien responsable de l’établissement pharmaceutique industriel concerné ; 2- une déclaration certifiant qu’aucune modification n’a affecté les éléments du dossier de renouvellement précédent, sous réserve des modifications déclarées au ministre de la santé ; 3- la quittance de paiement de la rémunération du service rendu par la direction du médicament et de la pharmacie, conformément à la réglementation en vigueur.

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Article 27 Le ministre de la santé statue sur la demande dans un délai maximum de 180 jours à compter de la date de réception du dossier.

Article 28 Pour l’application des dispositions des articles 10 et 13 de la loi précitée n° 17-04, le ministre de la santé définit par arrêté : - les caractéristiques essentielles du conditionnement d’un médicament devant faire l’objet d’une nouvelle autorisation de mise sur le marché ; - les éléments entraînants ou susceptibles d’entraîner une modification des éléments d’une autorisation de mise sur le marché ainsi que les pièces justificatives à fournir à l’appui de la déclaration les concernant au ministère de la santé.

Chapitre IV

Du transfert de l'autorisation de mise sur le marché

Article 29 En application des dispositions de l’article 12 de la loi précitée n° 17-04, tout changement du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché d’un médicament est subordonné à une autorisation de transfert délivrée par le ministre de la santé, après examen d’un dossier comportant les documents suivants: 1- une demande écrite formulée par le bénéficiaire du transfert de l’autorisation de mise sur le marché précisant les lieux de fabrication, de contrôle, de conditionnement et de libération des lots du médicament concerné ; 2- l’accord du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ; 3- l’accord du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché dans le pays d’origine, s’il s’agit d’un médicament sous licence ; 4- une copie de l’autorisation de mise sur le marché ; 5- l’engagement du demandeur de se soumettre à l'ensemble des conditions auxquelles est subordonnée l’autorisation de mise sur le marché ; 6- le résumé des caractéristiques du produit ; 7- le projet du nouvel étiquetage sur les conditionnements primaire et secondaire et de la nouvelle notice du médicament ; 8- l’engagement des deux parties concernées d’assurer l’approvisionnement normal du marché dans la limite de leurs responsabilités respectives ; 9- une quittance de paiement de la rémunération du service rendu par la direction du médicament et de la pharmacie ; 10- tout autre document ou information complémentaire en rapport avec le transfert.

Article 30 Le dossier de demande de transfert d’autorisation de mise sur le marché doit être déposé contre récépissé au ministère de la santé (direction du médicament et de la pharmacie) par l’établissement pharmaceutique industriel bénéficiaire du transfert. L’autorisation de transfert est délivrée dans un délai maximum de 30 jours à compter de la date de dépôt du dossier.

Chapitre V De la suspension et du retrait de l’autorisation de mise sur le marché

Article 31

Lorsque l’une des situations visées aux paragraphes 1, 2, 3, 4 et 6 de l’article 15 de la loi précitée n° 17-04 s’avère établie, à la suite d’une réclamation, d’une inspection, d’une alerte ou de toute autre forme d’information parvenue au ministre de la santé. Ce dernier suspend ou retire l’autorisation de mise sur le marché en fonction de la gravité du fait relevé.

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En cas de suspension d’autorisation de mise sur le marché, le titulaire de ladite autorisation est invité à remédier à l’anomalie constatée, dans un délai maximum de 6 mois. Si à l’expiration dudit délai, l’établissement concerné n’obtempère pas ou que les explications fournies ou les mesures prises ne sont pas adéquates, il est procédé au retrait de l’autorisation de mise sur le marché.

Article 32 Tout retrait d’une autorisation de mise sur le marché à la demande de l’établissement pharmaceutique industriel qui en est titulaire, doit faire l’objet d’un dossier déposé auprès du ministère de la santé (direction du médicament et de la pharmacie) comportant les documents suivants : - une demande écrite, dûment signée par le pharmacien responsable de l’établissement précisant les justificatifs du retrait ; - une copie de l’autorisation de mise sur le marché ; - tout autre document justifiant la demande de retrait. Le ministre de la santé peut requérir de l’établissement toute information complémentaire qu'il estime nécessaire.

Article 33 La décision de retrait en application de l’article 32 ci-dessus, ne peut être prise qu’après avis de la commission nationale d’autorisation de mise sur le marché, qui apprécie les justificatifs présentés et évalue l’impact de ce retrait sur la prise en charge des patients. En cas de refus de retrait d’autorisation de mise sur le marché, l’établissement qui en est titulaire demeure tenu de maintenir le médicament concerné sur le marché. L’établissement pharmaceutique industriel concerné peut introduire un recours auprès du ministre de la santé, dans un délai n’excédant pas 60 jours à partir de la date de notification de la décision de refus. Le recours, accompagné de l’argumentaire nécessaire, est soumis à la commission pour examen, lors de sa plus proche réunion. La réponse au recours est notifiée par le ministre de la santé à l’établissement pharmaceutique industriel concerné, après avis de la commission nationale d’autorisation de mise sur le marché qui doit examiner le recours lors de sa plus proche réunion.

Article 34 La décision de suspension ou de retrait de l’autorisation de mise sur le marché peut être assortie d’un rappel du ou des lots concernés. Dans ce cas, l’établissement pharmaceutique industriel concerné est tenu de fournir au ministère de la santé, dans un délai ne dépassant pas 365 jours, le procès-verbal de destruction des lots ayant fait l’objet de rappel. Sont fixées par arrêté du ministre de la santé, les procédures de rappel de lots en cas de suspension ou de retrait de l’autorisation de mise sur le marché et dans les cas prévus au premier alinéa de l’article 119 de la loi précitée n° 17-04. Sont également fixées par arrêté du ministre de la santé, les modalités de déclaration d'un incident ou accident conformément aux dispositions de l’article 119 de ladite loi ainsi que les procédures de rappel de lots auxquelles le pharmacien responsable est tenu à la suite dudit incident ou accident.

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Chapitre VI De la commission nationale d'autorisation de mise sur le marché des médicaments

Article 35

Il est institué auprès du ministre de la santé une commission nationale d’autorisation de mise sur le marché des médicaments à usage humain, désignée ci-après par «la commission». La commission est consultée par le ministre de la santé sur l’intérêt thérapeutique, l’efficacité et l’innocuité : - de tout médicament à base d'une ou de plusieurs substances actives nouvelles qui sera introduit sur le marché, de toute extension ou modification des indications thérapeutiques dudit médicament, autre que les restrictions d’indications liées à un problème de sécurité et/ou d’innocuité dudit médicament: ainsi que de toute modification ou extension de dosage, de forme pharmaceutique ou de présentation du médicament précité ; - de tout médicament biologique similaire.

Elle donne également son avis sur le retrait de l’autorisation de mise sur le marché de tout médicament suite à une demande justifiée d'un établissement pharmaceutique industriel titulaire de ladite autorisation et peut être consultée par le ministre de la santé sur toute autre question en rapport avec la mise sur le marché des médicaments.

Article 36 La commission nationale d’autorisation de mise sur le marché se compose, outre le directeur du médicament et de la pharmacie en qualité de président, d’experts choisis parmi les médecins, les médecins dentistes et les pharmaciens en raison de leur honorabilité et de leur compétence scientifique notamment dans le domaine de la toxicologie expérimentale, de la pharmacologie clinique, de la pathologie et de la thérapeutique. La liste de ces experts est fixée par le ministre de la santé. La commission peut faire appel à toute personne en raison de ses compétences. La composition de la commission varie selon la ou les spécialités concernées par la classe thérapeutique du médicament inscrit à l’ordre du jour aux fins d’autorisation de mise sur le marché. Lors de sa première réunion plénière, toutes spécialités confondues, la commission établit son règlement interne qu’elle soumet à l’approbation du ministre de la santé. Le secrétariat de la commission est assuré par la Direction du médicament et de la pharmacie. Il est chargé de fournir les informations scientifiques et administratives en vue de faciliter le déroulement des travaux de ladite commission.

Article 37 Les experts, membres de la commission, sont tenus au secret professionnel, en ce qui concerne les informations contenues dans les dossiers soumis à l'avis de la commission. Ils ne doivent avoir aucun intérêt direct ou indirect, même par personne interposée, dans la fabrication ou la commercialisation des médicaments objets desdits dossiers. A cet effet, ils sont tenus au début de chaque séance, de signer une déclaration d’absence de conflits d’intérêts, dont le modèle est fixé par le ministre de la santé. Tout membre ayant un intérêt direct ou indirect concernant un dossier inscrit à l’ordre du jour de la commission doit s’abstenir d’y siéger et doit en aviser le président.

Article 38 Au sens des articles 14, 16, 118 et 119 de la loi précitée n° 17-04, on entend par «administration », le ministre de la santé.

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Article 39 Le présent décret prend effet six mois à compter de la date de sa publication au «Bulletin officiel» et abrogé à compter de la même date, en ce qui concerne les médicaments à usage humain, les dispositions du titre premier du décret n° 2-76-266 du 17 joumada I 1397 (6 mai 1977) relatif à l’agrément, à l’autorisation de débit des spécialités pharmaceutiques et à la publicité des médicaments spécialisés à l’officine et des spécialités pharmaceutiques, tel qu’il a été modifié et complété. Toutefois, les dossiers de demande d’agrément de débit des spécialités pharmaceutiques déposés au ministère de la santé antérieurement à la date d’entrée en vigueur du présent décret demeurent soumis à la procédure prévue au décret précité n° 2-76-266.

Article 40 Le ministre de la santé est chargé de l’exécution du présent décret qui sera publié au Bulletin officiel.

Fait à Rabat, le 19 chaoual 1436 (5 août 2015).

ABDEL-ILAH BENKIRAN.

Pour contreseing:

Le ministre de la santé, EL HOUSSAINE LOUARDI.

ANNEXE Conditions relatives à la demande d’autorisation de mise sur le marché d’un médicament

La demande doit comporter : 1- Le nom ou raison sociale de l’établissement pharmaceutique industriel demandeur ainsi que son siège social ; 2- Le nom du médicament, son dosage, sa forme pharmaceutique et sa ou ses présentations. Dans le cas où le nom proposé pour la commercialisation du médicament, est un nom de fantaisie, la dénomination commune du médicament inscrite à la ou les pharmacopée (s) en vigueur au Maroc doit figurer en caractères apparents en dessous du nom de fantaisie. Ce dernier ne doit pas se confondre avec la dénomination commune. Sans préjudice des dispositions législatives et réglementaires relatives à la propriété industrielle et commerciale, le nom de fantaisie ne doit susciter aucune confusion avec d’autres médicaments, et ne doit pas induire en erreur sur la qualité ou les propriétés du médicament. Lorsqu’une dénomination commune internationale de la substance active du médicament est recommandée par l’Organisation Mondiale de la Santé, elle doit être utilisée. S’il s’agit d’un médicament homéopathique, le nom commercial doit être la dénomination usuelle de la ou des souches homéopathiques, en se référant à la ou aux pharmacopées en vigueur, lorsque cette dénomination y figure, suivie du degré de dilution. Si le médicament homéopathique est composé de plusieurs souches, la dénomination scientifique des souches dans l’étiquetage peut être complétée par un nom de fantaisie : 3- La dénomination commune de la substance ou des substances actives du médicament ; 4- La précision que le médicament sera fabriqué localement ou importé sous forme de produit fini*, en vrac** ou sous forme de produit intermédiaire***. * Produit fini: médicament qui a subi toutes les étapes de la fabrication, y compris le conditionnement.

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** Produit en Vrac: médicament qui a subi toutes les étapes de fabrication à l’exclusion du conditionnement primaire et secondaire. *** Produit intermédiaire: médicament partiellement fabriqué qui doit encore subir d’autres étapes de fabrication avant de devenir un produit en vrac. La demande doit également indiquer s’il s’agit : 1- d’un médicament de référence, d’un médicament générique, d’un médicament biologique, d’un médicament biologique similaire, d’un médicament immunologique, d’un médicament homéopathique ou radio pharmaceutique ; 2- d’une modification d’un dosage, d’une forme ou d’une présentation d’un médicament déjà autorisé ;

3- d’un recours suite à un premier refus d’octroi de l’autorisation de mise sur le marché.

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Annexe 3 : Enquête auprès des établissements industriels pharmaceutiques sur le décret n°2-14-841 relatif à l’autorisation de mise sur le marché des médicaments à usage humain

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[14] Direction du médicament et de la pharmacie présentation laboratoire national de contrôle

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[15] Ministère de la santé, Dahir n° 1-59-367 portant réglementation de l’exercice des

profession de pharmaciens, chirurgien-dentiste, herboriste et sage-femme, bulletin officiel

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[16] Royaume du Maroc, Dahir portant loi n° 1-76-432 modifiant et complétant le dahir n° 1-

59-367 portant réglementation de l’exercice des profession de pharmaciens, chirurgien-

dentiste, herboriste et sage-femme, bulletin officiel 3369, Rabat, 1977.

[17] Royaume du Maroc, Décret n°2-76-266 relatif à l’agrément à l’autorisation de débit des

spécialités pharmaceutiques et à la publicité des médicaments spécialisés à l’officine et

des spécialités pharmaceutiques, bulletin officiel 3369 , Rabat,1977

[18] Ministre de la santé, note de présentation du projet du décret n° 2-14-841 relatif à

l’autorisation de mise sur le marché des médicaments à usage humain. [En ligne]

http://www.sgg.gov.ma/portals/0/avantprojet/120/avp_decret_2.14.841_fr.pdf. Consulté

en Octobre 2017.

[19] Royaume du Maroc, Loi n°17-04 portant code du médicament et de la pharmacie,

promulguée par le Dahir n° 1-06-151, bulletin officiel 5480, Rabat, 2006.

[20] Royaume du Maroc, Décret n° 2-14-841 relatif à l’autorisation de mise sur le marché

des médicaments, bulletin officiel 6388, Rabat, 2015.

[21] Ministère de la santé, Circulaire 15 DMP/00 relative au dossier de demande

d’autorisation de mise sur le marché, Rabat, 2016.

[22] Mohammed Wadie Zerhouni, chef de Division de la pharmacie, 8e édition du Congrès

annuel de l’association A3P, Marrakech, 2017.

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[23] Laboratoire Unimed, prospectus d’introduction unimed 2015, industrie pharmaceutique

en Tunisie. [En ligne] http://lecercle.webmanagercenter.com/wp-content/uploads/2016/03/

industrie-pharmaceutique-tunisie-2015.pdf. Consulté en Octobre 2017.

[24] Mohamed Wadie Zerhouni & Asma El Alami El Fellousse, vers un marché maghrébin

du médicament (Algérie, Libye, Maroc, Mauritanie, Tunisie), IPEMED, 2015. 144 p.

[25] Ministère de la santé, loi n°90-105 relative à la pharmacie centrale de Tunisie, 1990.

[26] OMS, le secteur pharmaceutique tunisien son organisation, son fonctionnement et ses

performances par rapport à la disponibilité et l’accessibilité financière des médicaments,

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[27] DPM, Guide de l’enregistrement des médicaments en Tunisie, 2016. 104 p.

[28] Direction de la pharmacie et du médicament, [En ligne] http://www.dpm.tn/Francais/

ind_med.html. Consulté en Septembre 2017.

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SSeerrmmeenntt ddee GGaalliieenn

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أن أراقب اهللا في مهنتيأن أراقب اهللا في مهنتي --أن أبجل أساتذتي الذين تعلمت على أيديهم مبادئ مهنتي وأعترف لهم أن أبجل أساتذتي الذين تعلمت على أيديهم مبادئ مهنتي وأعترف لهم --

بالجميل وأبقى دوما وفيا لتعاليمهم.بالجميل وأبقى دوما وفيا لتعاليمهم.

أن أزاول مهنتي بوازع من ضميري لما فيه صالح الصحة العمومية، وأن أن أزاول مهنتي بوازع من ضميري لما فيه صالح الصحة العمومية، وأن -- ال أقصر أبدا في مسؤوليتي وواجباتي تجاه المريض وكرامته اإلنسانية.ال أقصر أبدا في مسؤوليتي وواجباتي تجاه المريض وكرامته اإلنسانية.

م أثناء ممارستي للصيدلة بالقوانين المعمول بها وبأدب السلوك م أثناء ممارستي للصيدلة بالقوانين المعمول بها وبأدب السلوك أن ألتزأن ألتز -- والشرف، وكذا باالستقامة والترفع.والشرف، وكذا باالستقامة والترفع.

أن ال أفشي األسرار التي قد تعهد إلى أو التي قد أطلع عليها أثناء القيام أن ال أفشي األسرار التي قد تعهد إلى أو التي قد أطلع عليها أثناء القيام --بمهامي، وأن ال أوافق على استعمال معلوماتي إلفساد األخالق أو تشجيع بمهامي، وأن ال أوافق على استعمال معلوماتي إلفساد األخالق أو تشجيع

األعمال اإلجرامية.األعمال اإلجرامية.

قدير الناس إن أنا تقيدت بعهودي، أو أحتقر من طرف زمالئي إن قدير الناس إن أنا تقيدت بعهودي، أو أحتقر من طرف زمالئي إن ألحضى بتألحضى بت -- أنا لم أف بالتزاماتي.أنا لم أف بالتزاماتي.

""شهيدشهيد "واهللا على ما أقول"واهللا على ما أقول

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UNIVERSITE MOHAMMED V - RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT-

ANNEE: 2018 THESE N°: 05

L’autorisation de mise sur le marche des medicaments :

EtudE du nouvEau cadrE juridiquE a la lumiere du droit compare

THESE

Présentée et soutenue publiquement le : ……………………

PAR

Mme. Nada NAJIH Née le 22 Avril 1989 à Tanger

Pour l'Obtention du Doctorat en Pharmacie

MOTS CLES : Décret n° 2-14-841 – AMM – OMS – ICH – Reconnaissance mutuelle.

JURY

Mr. J. EL HARTI PRESIDENT Professeur de Chimie Thérapeutique Mr. M. MEIOUET RAPPORTEUR Professeur de Droit Pharmaceutique Mr. M. BOUATIA Professeur de Chimie Analytique Mr. R. NEJJARI Professeur de Pharmacognosie Mr. W. ZERHOUNI

Chef de la Division de la Pharmacie

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NEE: 2018 N

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ARCHE DES MEDICAM

ENTS :

ETUDE DU NO

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e. Nada NAJIH

الرباط - امسخلا دمحم عةماج صيدلة بالرباطلاو بطلا ةيلك

2018 05

وحةرطأ

طرف نم بطنجة 1989أبريل 22 يف ةاملزداد

– منظمة الصحة العالمیة – اإلذن بالعرض في السوق – 2- 14- 841المرسوم :ةلمات األساسیكلا االعتراف المتبادل –المؤتمر الدولي للتنسیق

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